Odiseea genomului: Mistere medicale și aventura incredibilă a dezlegării lor

Prefață

Nu-mi amintesc exact când a început fascinația mea pentru genom, dar știu destul de bine de ce nu m-a părăsit niciodată: deslușirea genomului, a „codului vieții", este captivantă. Zi de zi, încercăm să descifrăm acest cod care ne dezvăluie, pe de o parte, esența umanității noastre și, pe de altă parte, destinația aventurii noastre de căutare a unor soluții pentru familiile afectate de bolile genetice grave. Pur și simplu, nu există o satisfacție mai mare în viață.

Am copilărit în vestul Scoției, în anii 1970, și toate acestea erau de neimaginat pentru mine. Era în perioada în care a fost decodat primul genom al unui organism mic¹. De atunci, am aflat că genomul uman este un cod care ne leagă de toate ființele de pe pământ; un cod care încorporează istoria speciei noastre; un cod în care este întipărită istoria familiei fiecăruia dintre noi, începând de acum câteva sute sau chiar mii de ani. Este un cod unic: nimeni în viață și nimeni care a trăit vreodată nu are același cod (nici măcar geamănul tău identic)². Codul tău conține informații despre orice, de la înălțimea pe care, foarte probabil, o vei avea, la greutatea ta, culoarea părului, culoarea ochilor și până la predispoziția la una dintre miile de boli posibile. Totodată, codul tău îți poate prezice viitorul: cum vei trăi și cum s-ar putea să mori.

Toate aceste informații sunt înscrise de o moleculă, acidul dezoxiribonucleic — ADN —, care a intrat în vocabularul nostru în așa măsură, încât s-a transformat din moleculă în metaforă. Spunem că o anumită trăsătură se găsește „în ADN-ul" unei companii sau al unei instituții, în ciuda faptului că niciuna dintre ele nu este o ființă organică. Prin aceasta, vrem să spunem că o trăsătură este întipărită atât de profund, atât de strâns legată și de ireversibil legitimă, încât reprezintă, de fapt, însăși esența existenței sale. Când spunem despre un seamăn de-ai noștri că anumite caracteristici par a fi înscrise „în ADN-ul său", transmitem ideea că aceste trăsături sunt implicite, înrădăcinate și naturale.

Împărțit în două lanțuri care alcătuiesc o elice spiralată spre dreapta³, ADN-ul este alcătuit din doar patru baze, aranjate în diferite tipare pe toată lungimea sa. Aceste nucleotide sunt alfabetul vieții: A, T, G și C — patru litere care alcătuiesc un cod unic, încuiat în seiful aproape tuturor celulelor din corpul tău. Genomul conține trei miliarde de perechi de litere, șase miliarde de unități de informație, doi metri de moleculă compactați în douăzeci și trei de perechi de cromozomi care, dacă i-ai pune cap la cap cu ADN-ul din cele treizeci de bilioane de celule din corpul tău, ar acoperi de câteva mii de ori distanța de la Lună și înapoi⁴: o parte materializată a ceea ce înseamnă să fii om.

Prima descifrare (secvențiere) a genomului uman — Proiectul Genomului Uman — a fost o inițiativă multinațională care a durat zece ani și a costat mai multe miliarde de dolari, în efortul de a decoda o combinație ADN de la zece oameni (de fapt, până la urmă, s-a descifrat ceva mai mult de o jumătate de genom de la vreo două persoane, dar mai multe despre aceasta mai târziu). Iar dacă primul genom a costat câteva miliarde, iată că, după nici douăzeci de ani, putem secvenția un genom uman la un preț mai mic decât cel al bicicletei cu care merg la serviciu în fiecare zi. Această reducere uimitoare a costurilor a alimentat un tsunami de descoperiri științifice și a oferit profesiei medicale ocazia de neegalat de a schimba în bine viețile oamenilor. Iată un instrument pentru redefinirea bolii, pentru rezolvarea misterelor medicale, pentru a oferi speranță familiilor care au pierdut pe cineva drag și a-i proteja pe cei rămași în viață. Acest microscop molecular ne-a permis să înțelegem boala la un nivel mai profund și să începem să personalizăm practica medicinei.

Descoperirile spectaculoase despre care vei citi în această carte — care ne-au condus de la o înțelegere teoretică a ADN-ului la primul genom uman și la o schimbare de paradigmă în medicină, devenită posibilă prin secvențierea a milioane de genomuri — se datorează progreselor revoluționare înregistrate în privința capacității noastre de a descifra ADN-ul, evoluției programelor informatice și colaborării dintre oamenii care ne-au ajutat să înțelegem acest proces.

Cred că în copilărie aș fi fost surprins să aflu că îmi voi dedica viața înțelegerii genomului uman, deși, într-o anumită măsură, mi-am dorit întotdeauna să fiu medic. Până pe la vârsta de zece ani, eu eram tipul pe care colegii de școală îl rugau să le șteargă sângele de pe genunchii juliți (eu eram alegerea logică, întrucât tatăl meu era medicul local, în vreme ce sora mea, care declarase că vrea să devină medic veterinar, se alegea cu toate păsările moarte). Dar mi-a plăcut acest rol. Am învățat pe la doisprezece ani să acord primul ajutor și am devenit expert printre cei de vârsta mea, la capito­lul funcții corporale. Mi-am consolidat cunoștințele vizitând cabinetul medical al tatălui meu, analizându-i instrumentarul și învârtindu-mă pe scaunul de doctor. Eram fascinat de trusa lui medicală. Era o cutie neagră, care îmi ajungea până la genunchi și mi se părea ca un spital în miniatură — un cufăr cu tot felul de sertărașe care conțineau ace, suturi și instrumente metalice ciudate, despre care nu-mi puteam imagina la ce folosesc. Îmi amintesc că, odată, tata a cusut fruntea unui prieten în bucătăria noastră. A fost ceva extrem de interesant. Uneori, mă lua în consultațiile la domiciliu. Țin minte că, într-o zi de Crăciun, a petrecut ore întregi alimentând cu oxigen un pacient bolnav de plămâni, ca să nu ajungă la spital. Mama era moașă și uneori mă lua și ea la intervenții. Am învățat de la amândoi ce înseamnă dăruirea, compasiunea și că medicina nu este o meserie și nici măcar o „simplă" profesie. Este un mod de viață, o stare de a fi. Acest lucru m-a atras într-un mod visceral: a avea grijă de oameni mi s-a părut destinul meu pe această planetă.

Dar pe de altă parte eram, fără discuție, un împătimit al tehnologiei. Îmi amintesc că, pe la vârsta de zece ani, am câștigat 150 de dolari și am fost obligat, în buna tradiție a zgârceniei scoțiene, să „investesc banii într-un cont de economii, în loc să-mi cumpăr o pereche de ochelari cu ștergătoare. Legătura dintre mine și tata s-a consolidat în jurul vârstei de doisprezece ani, când am învățat să rezolv un cub Rubik (cred că recordul meu a fost de treizeci de secunde, dar deși s-ar putea acum să văd detaliile un pic în roz). Îmi amintesc limpede acea vară în care, în loc să ies afară, să mă bucur de „vremea bună scoțiană, m-am concentrat pe scrierea unui program informatic cu care să calculez impozitele pe salarii la cabinetul medical al tatei. Evident, în anul următor, s-a modificat codul fiscal și am învățat astfel o lecție importantă despre administrație și impozite. Oricum, nu aveam vocație de contabil (fratele meu este genul de om căruia poți să-i încredințezi banii), dar mi-am imaginat că mă voi îmbogăți din profitul unui joc cu curse de cai pe care l-am programat la paisprezece ani pentru computerul Sinclair ZX Spectrum. Trebuia să faci calul să alerge mai tare, apăsând alternativ tastele de cauciuc cât mai repede posibil. Nu m-am îmbogățit, dar prietenilor mei tocilari li s-a părut un joc minunat. Sau cel puțin așa mi-au spus.

În adolescență, la școală, tocilarul de mine a fost atras nu numai de fizică și matematică, ci și de lingvistică și muzică. La șaisprezece ani, profesorul de biologie, care le-a spus o dată părinților mei că eram un bufon, a aprins în mine fără să vrea pasiunea pentru genetică în momentul în care mi-a dat un exemplar din Gena egoistă de Richard Dawkins.⁵ (Același profesor m-a întrebat odată, glumind doar pe jumătate, dacă nu cumva scăpasem pe jos aparatul experimental înainte să-l desenez în caietul științific. În apărarea lui, desenul nu a fost niciodată punctul meu forte.) Noua mea distracție au devenit cărțile de popularizare a științei — Dawkins, Gould, Lewontin, Sacks, Diamond, Pinker și, desigur, Darwin. Am continuat această pasiune și la facultatea de medicină. Unul dintre primele cursuri de fiziologie mi-a pecetluit soarta. Împărțiți în grupuri de patru, stăteam într-un laborator în dreptul unor bănci joase, pe niște scaune incomode din lemn, așteptând cu nerăbdare să primim încă o inimă de iepure abia excizată, care încă mai bătea. O împungeam, îi simțeam moliciunea, o ridicam, ne minunam de bătăile ei spontane și o atârnam cu un ac de aortă, vasul de sânge din partea superioară. Sarcina noastră era să o alimentăm, să o îngrijim și să o menținem în viață cât mai mult posibil. Mă uitam la acea inimă ore întregi. Eram transfigurat de frumusețea ei — o mașinărie biologică elegantă, minunat sincronizată. Acest miracol al evoluției avea o calitate magică. Avea ritm și, prin sunetele sale, crea muzică. Eram fascinat.

Și așa mi-am descoperit vocația medicală. Cardio­logia era o specializare plină de vitalitate, entuziasmant de actuală: administrarea de șocuri electrice pacienților cu stop cardiac mi s-a părut un mod de mare impact de a-ți petrece ziua. Și, în plus, mulți membri ai familiei mele aveau boli de inimă. Poate că urma să-i ajut într-o zi.

Mulți ani mai târziu, printr-o mare doză de noroc, mi s-a ivit șansa să combin aceste pasiuni în calitate de cardiolog practician și director fondator al Centrului pentru Boli Cardiovasculare Ereditare al Universității Stanford din California. Tocilarul din mine se bucură să conducă un laborator care se axează, în înțelegerea biologiei, pe computere puternice și pe experimente de laborator, având norocul, alături de colegi talentați, să întemeiez mai multe companii de biotehnologie. Pe lângă start-up-uri, am avut șansa să colaborez cu companii precum Google, Apple, Amazon și Intel, precum și cu guverne din mai multe țări, consiliindu-le în privința locului genomului în medicină. Mă consider privilegiat că trăiesc într-o eră de transformări tehnologice în genetică și sănătate.

În prezent, secvențierea genomului se poate face cu doar câteva sute de dolari. În urmă cu câțiva ani, am hotărât să mă dedic cauzei înțelegerii genomului. Mi s-a părut că, dacă putem analiza semnificația acestuia, atunci poate că vom putea începe să decodificăm viitorul nostru genetic — să prezicem și să prevenim bolile înainte să se producă. M-am întrebat dacă acest demers îmi va dezvălui, într-un fel, ce înseamnă cu adevărat să fii om.

În cartea de față, voi povesti aventura primilor ani care au urmat acestei decizii. Te voi plimba prin paginile sale într-o călătorie în știința și medicina genomului uman. Îți voi dezvălui istoria pacienților a căror îngrijire s-a schimbat grație cunoașterii genomului lor. Îți voi face cunoștință cu echipele științifice pe care le-am condus și le-am admirat și voi urmări traseul de la informațiile conținute în genom la acțiunea medicală.

În capitolele de început („Primele genomuri") îți voi prezenta echipa și eforturile noastre de a decoda din punct de vedere medical primele genomuri care au fost secvențiate. Voi povesti despre cum, într-o zi a anului 2009, am intrat în biroul unui coleg de la Stanford și l-am găsit studiindu-și atent propriul genom și despre importanța acelui moment edificator, care ne-a determinat să folosim toate metodele cunoscute de observare genetică pentru a-i analiza genomul și a înțelege care erau factorii lui de risc. Voi povesti despre fiul vărului său, care a murit brusc în adolescență, și despre modul în care am folosit post-mortem secvențierea genetică a țesutului său cardiac pentru a încerca să oferim răspunsuri familiei lui. Voi vorbi despre originile secvenței umane de referință din Buffalo, New York și despre elevul de liceu care a adus la școală pentru un proiect științific secvențele genetice ale întregii familii. Voi descrie modul în care am extins aceste eforturi la clinicile noastre din Stanford și cum am întemeiat o companie pentru a duce impactul dincolo de aceste ziduri.

În a doua parte a cărții („Detectivii bolilor), voi încerca să te conving că medicina genomică seamănă foarte mult cu activitatea de detectiv. Vom începe cu locul „crimei, observând cu atenție indiciile și strângând dovezi cu ajutorul tehnicilor medicinei tradiționale, așa cum se practică de mii de ani: vom observa, consulta, documenta, analiza. La aceasta, vom adăuga cea mai nouă tehnică a noastră: descifrarea genomului. Voi spune povestea unor pacienți cu boli nediagnosticate, care au petrecut ani de zile căutând răspunsuri pe care le-am găsit prin miracolul științei genomului. Voi vorbi despre o rețea națională de detectivi ai bolilor a căror misiune este să pună capăt sistematic acestor „odisee" ale diagnosticului.

În a treia secțiune a cărții („Problemele inimii"), voi povesti despre cei mai dragi pacienți cardiaci pe care i-am avut. Voi vorbi despre o stea în devenire de pe Broadway, care, printr-un accident genetic, a fost nevoită să se confrunte cu consecințele unei inimi mărite și cu perspectiva unui transplant cardiac. Voi descrie cum am încercat să batem recordurile de viteză din istoria genomului pentru a diagnostica și trata o fetiță nou-născută, a cărei inimă s-a oprit de cinci ori în prima zi a fragedei ei existențe. Voi povesti cum am întâlnit un tânăr cu un zâmbet generos și cu multiple tumori ale inimii și cum am identificat cauza bolii într-o secvență lipsă a genomului său. Voi povesti cum am descoperit o fetiță care s-a născut nu cu unul, ci cu două genomuri diferite. În această parte, voi prezenta, de asemenea, evoluția înțelegerii bolilor de inimă și a morții subite, a condițiilor care le favorizează și a activității unor personaje pline de culoare, grație cărora avem astăzi cunoștințele necesare pentru a le trata.

În partea a patra și ultima a cărții („Medicina de precizie), voi privi către viitor. Voi discuta despre modul în care analiza supraoamenilor — oameni ale căror genomuri îi protejează de boli — ne poate ajuta să devenim cu toții un pic mai „supra. Voi descrie câteva dintre demersurile inedite și interesante de a obține informații despre secvențierea genetică a milioane de oameni, inclusiv despre Inițiativa Președintelui Obama pentru Medicina de Precizie și despre UK Biobank. Voi vorbi despre progresele în vindecarea și tratarea bolilor genetice, inclusiv despre terapia genetică, precum și despre metodele de a dezvolta medicamente tradiționale, mult îmbunătățite grație cunoștințelor genomice.

Nicio carte nu ar trebui să încerce de una singură să acopere totul și, prin urmare, există câteva domenii importante ale medicinei despre care nu vei afla prea multe din această carte. De exemplu, nu ne vom ocupa prea detaliat de cancer. Pe lângă faptul că există alții care au scris elocvent despre acest subiect, uimitoarea activitate de testare genetică a pacienților cu cancer și a tumorilor acestora a implicat în mică măsură secvențierea întregului genom (majoritatea testelor oncologice implică secvențierea în detaliu a unui subset al genomului). Deci, subiectul cancerului l-am lăsat pentru o altă ocazie. De asemenea, nu am inclus discuții despre testele genetice din timpul sarcinii. Capacitatea noastră de a preleva fragmente ale ADN-ului bebelușului din fluxul sangvin matern a schimbat spectaculos modul de abordare a acestor testări, însă aceste fragmente nu alcătuiesc un genom întreg, așa că nu mă voi ocupa deocamdată de aceste exemple. În cele din urmă, există multe progrese importante și povești impresionante ale colegilor mei din întreaga lume, pe care nu am reușit să le relatez în carte. Încerc să redau într-o lumină corectă poveștile pacienților proprii și eforturile noastre de a-i ajuta, dar există multe alte persoane fără de care demersurile noastre ar fi fost imposibile.

Eroii acestei cărți sunt pacienții mei și familiile lor. Ei cară împreună povara eredității lor: copii mici, care zâmbesc și râd sau plâng în timpul programărilor clinice; adolescenți curajoși, care acceptă diagnosticele și își duc existența într-o realitate impredictibilă; părinți care se trezesc zi de zi pentru a îngriji nevoile co­piilor lor cu dizabilități. Ei umblă de la un medic la altul, trăind în fiecare zi cu grija unui viitor necunoscut. Ei sunt motivul pentru care mă ridic din pat în fiecare dimineață. Pacienții noștri și familiile lor nu vor scăpa niciodată de ceea ce le-a oferit genomul în viață și noi nu avem dreptul să obosim în efortul nostru de a le înțelege cât mai deplin genomul, de a găsi modalități mai eficiente de a-i trata, iar atunci când tentativele noastre eșuează, de a-i îmbrățișa mai strâns și de a le promite că nu ne vom lăsa până când nu vom descoperi împreună niște zori mai luminoși.

Partea I

Primele genomuri

capitolul 1

Pacientul Zero

Învățăm astăzi limba în care Dumnezeu a creat viața.

— BILL CLINTON, PREȘEDINTELE STATELOR UNITE ALE AMERICII

Împărtășim 51% din genele noastre cu drojdia și 98% cu cimpanzeii — nu genetica ne face oameni.

— DR. TOM SHAKESPEARE, UNIVERSITATEA DIN NEWCASTLE

Lui Lynn Bellomi îi era limpede că ceva nu era în regulă. Se întâmpla în august 2011, iar Lynn, din orașul Arroyo Grande de pe coasta pitorească a Californiei, tocmai născuse un băiețel frumos pe nume Parker. La început, totul părea normal, dar după câteva săptămâni, a intrat la bănuieli. Parker avea în continuare probleme cu lucrurile pe care majoritatea copiilor le învață destul de repede, cum ar fi hrănirea și somnul. Dormea doar câteva ore pe noapte. Plângea mult. În martie 2012, la vârsta de șase luni, încă îi lipseau reperele — nu manifesta curiozitate față de obiectele din jurul său și nu se întorcea singur pe spate, darămite să stea așezat. A fost consultat de un specialist în dezvoltare, apoi de un oftalmolog, apoi de un neurolog, apoi de un genetician. La nouă luni, situația s-a agravat și crizele lui Parker au devenit regulate. A trecut prin mai multe scanări și zeci de analize, inclusiv prelevări dureroase de sânge. Nimeni nu și-a dat seama care era problema.

— Consulturi după consulturi, veșnic pe drumuri, își amintește mama lui.¹ Și simțeam că facem toate astea fără niciun scop.

Lunile s-au transformat în ani.

În 2016, i-am întâlnit pentru prima dată pe Lynn și pe Parker, pe atunci în vârstă de cinci ani, după ce fuseseră trimiși la Centrul pentru Boli Nediagnosticate de la Stanford, care face parte dintr-o rețea națională de medici-detectivi al căror scop este să rezolve cele mai dificile cazuri din medicină. De cele mai multe ori, avem succes în urma analizei genomului unei familii, acele instrucțiuni ADN care sunt ca o carte de rețete pentru toate celulele și sistemele noastre. Așadar, pe 28 iunie 2016, i-am luat sânge lui Parker, ca să putem astfel extrage ADN-ul din celulele sale albe și să explicăm fiecare literă a genomului său. Am făcut același lucru și pentru mama și tatăl lui.

Trei luni mai târziu, pe 4 octombrie, consilierii genetici Chloe Reuter și Elli Brimble au sunat-o pe Lynn și au informat-o că descoperiserăm o modificare genetică la Parker care, aparent, nu fusese moștenită nici de la ea, nici de la tatăl lui. Era o mutație genetică nouă-nouță apărută la Parker și care îi afecta funcționarea normală a unei gene numită FOXG1. Alți pacienți cu variante nocive ale aceleiași gene aveau probleme de sănătate remarcabil de asemănătoare cu cele ale lui Parker. Acesta trebuia să fie răspunsul. Pentru prima dată de la detectarea problemei de creștere a lui Parker, după cinci ani de zile, Lynn a înțeles amploarea și forma inamicului. Ea a primit imediat susținerea unui grup de sprijin al familiilor celor care suferă de sindromul FOXG1² din întreaga lume (650 de părinți, după ultima numărătoare, din grupul de Facebook FOXG1). Mai mult decât atât, faptul că am înțeles în sfârșit cauza bolii lui Parker ne-a permis să îl trimitem la un specialist în tulburări motorii, care i-a schimbat imediat tratamentul medicamentos într-un mod care i-a redus semnificativ simptomele.

— Încă mai are crize, dar mult mai rar, mi-a spus mama lui recent. Încă trebuie să meargă regulat la medic, dar, în rest, este un băiat foarte fericit.

Parker și părinții lui pot visa acum plini de speranță la o lume de noi posibilități: să se alăture medicilor, oamenilor de știință și sutelor de familii din întreaga lume ca să atace această boală din toate unghiurile, ca să-și împărtășească trăirile, ca să disemineze ideile și, să sperăm, ca să găsească un leac într-o zi. Acest viitor ar fi arătat foarte diferit dacă nu ar fi existat progresele în înțelegerea genomului — descoperiri făcute în ultimele decenii de oamenii de știință a căror activitate a avut un impact profund asupra modului în care diagnosticăm și tratăm bolile. Pentru a examina aceste descoperiri, să ne întoarcem mai întâi în anul 2009.

Era o zi ca oricare alta. Îmi încheiasem ședințele de dimineață și, în loc să iau prânzul, m-am îndreptat spre biroul unui viitor prieten, Stephen Quake, profesor de fizică și bioinginer în cadrul Universității Stanford. Steve era recunoscut pentru activitatea sa de pionierat în microfluidică. Inventase niște plăcuțe de circuite biologice cu comutatoare, un fel de „macazuri" asemenea celor feroviare, ca să direcționeze celulele sau moleculele către o microdestinație specifică, pentru a fi analizate. Trebuia să mă văd cu Steve ca să planificăm simpozionul de după-amiază pentru profesorii de genetică din cadrul Universității Stanford. Biroul lui se află într-o clădire a Universității, numită în onoarea lui James H. Clark, inginer electronist și fondator al unor companii din Silicon Valley, cum ar fi Silicon Graphics și Netscape. Proiectată de celebrul arhitect britanic Norman Foster, clădirea Clark are forma unui rinichi cu linii roșii pronunțate și multă sticlă. Noaptea, este puternic luminată și arată ca o navă spațială extraterestră care tocmai a aterizat în mijlocul campusului. Într-un fel, ăsta este adevărul. Scopul clădirii era să găzduiască o nouă specialitate — bioingineria — copilul rezultat din dragostea dintre biologie și inginerie. Situată în campus, chiar între facultățile de medicină și inginerie, în mijlocul unui peisaj californian cu cer albastru, soare și palmieri, clădirea este la o aruncătură de băț de spitalele din Stanford. Pe ferestrele clădirii, când treci pe lângă ea, poți vedea șiruri întregi de mese puternic luminate, pline de instrumente de inginerie, alături de bancurile de lucru specifice biologiei moleculare — roboți încrucișați cu pipete. Iar în timpul zilei, după ce treci printr-un sistem ciudat și inutil de complicat de numerotare a sălilor, vei găsi, cu puțin noroc, biroul lui Steve de la etajul al treilea.

Steve este un profesor de fizică arhetipal — școlit la Stanford și Oxford, este un iconoclast strălucit. Amploarea și diversitatea intelectului său provin dintr-un creier înconjurat de un craniu cu o chică de profesor, care, într-o epocă anterioară, ar fi crescut dezlănțuit, pe măsura imaginației sale. De fapt, biroul lui Steve este aranjat așa cum îmi imaginez că este și creierul lui — munți de lucrări științifice „organizate" haotic, stivuite pe toate laturile și în fiecare colțișor. El stă în mijloc, cocoșat, ciocănind în tastatură, fiind sursa de energie creativă care alimentează totul în jur. Într-un campus plin de oameni foarte realizați, Steve este o figură aparte. M-am dus în acea zi să vorbesc cu el despre un seminar pe care îl organizam împreună pentru geneticienii din întregul campus. Dar nu am mai ajuns niciodată la acest subiect.

— Vino să vezi asta, mi-a zis.

Am găsit un loc unde să mă așez, printre teancurile de reviste de specialitate, și mi-a făcut semn să mă uit la ecran. La început, nu mi-a fost clar ce îmi arăta. Avea deschis un browser de internet și un tabel cu cuvântul Trait-o-matic³ în partea de sus, care umplea tot ecranul. Era o foaie de calcul elementară, neformatată, așa cum se găseau pe primele pagini de internet — deloc frumoasă, dar nu estetica m-a atras; ci conținutul. Avea o mulțime de coloane de date. Numele genelor, simbolurile genetice, A, T, G și C, elementele de bază ale genomului.

— Și ce-i asta? am întrebat.

Răspunsul lui avea să marcheze un moment de cotitură pentru amândoi. Pe un ton degajat, în stilul său eufemistic, a rostit o bagatelă și totodată ceva complet revoluționar:

— Este genomul meu.

Pentru a integra povestea în context, trebuie spus că ne aflam la începutul anului 2009 și oamenii al căror genom fusese secvențiat, în toată lumea, puteau fi numărați pe degetele de la o mână. La fiecare nouă secvențiere, costurile scădeau de cel puțin zece ori. Proiectul Genomului Uman fusese finanțat cu 3 miliarde de dolari⁴ de către Departamentul Energiei și Institutul Național de Sănătate (NIH). Și, cu toate că fiecare demers ulterior dusese la o scădere accentuată a costurilor, prețurile erau încă uluitoare. Craig Venter, antreprenorul rebel care preluase proiectul public al genomului, încercând să fie primul care reușește secvențierea unui genom uman⁵, își secvențiase propriul genom pentru un cost de aproximativ 100 de milioane de dolari. Genomul unui chinez han anonim⁶ fusese secvențiat în 2008 pentru aproximativ două milioane de dolari. Iar genomul lui James Watson, care a împărțit premiul Nobel cu Francis Crick și Maurice Wilkins și, împreună cu Rosalind Franklin, a elucidat structura ADN-ului, a fost secvențiat⁷ la începutul anului 2008 de un grup de la Baylor College of Medicine pentru suma relativ modestă de doar un milion de dolari. Fiecare proiect implicase sute de oameni de știință și mii de ore de muncă, precum și mult sânge, sudoare și lacrimi. Apoi, în 2009, Steve și-a secvențiat propriul genom⁸ în laboratorul său, folosind o tehnologie inventată de el împreună cu cercetătoarea postdoctorală Norma Neff și doctorandul Dmitry Pushkarev, pentru suma de doar 40 000 de dolari. Într-o săptămână.

Eram familiarizat cu procesul de secvențiere, atât în laboratorul de cercetare, cât și în clinica mea. Trimiteam probe de sânge de la pacienții noștri pentru secvențierea ADN în cadrul unui test medical genetic, încercând să descoperim cauza bolilor lor cardiace ereditare. Aceste teste descifrau literele ATGC ale unui număr de cinci până la zece gene care bănuiam că reprezintă cauza afecțiunii cardiace și descopeream (de obicei) că vinovată era modificarea unei singure litere. În acel moment, costul pentru secvențierea acestui set de cinci până la zece gene era de aproximativ 5 000 de dolari, iar rezultatele le primeam după două până la patru luni. Testul oferea un răspuns doar la circa o treime dintre cazuri, având în vedere că eram încă la începutul determinării legăturii între gene și boli. Așadar, acesta era contextul. Să ne fi imaginat că vom putea avea acces cândva la un genom întreg — nu la cinci, cinci sute, cinci mii de gene, ci la toate cele douăzeci de mii, precum și la restul de 98% din compoziția genomului… ei bine, acest lucru era pur și simplu uluitor.

La acea vreme, odată cu scăderea accentuată a costului secvențierii genomului, unii dintre noi s-au întrebat dacă într-o zi pacienții vor putea intra în cabinetele noastre, la propriu și la figurat, „cu genomul în mână. În Silicon Valley, ne place să comparăm totul cu computerele, dar paralela dintre scăderea rapidă a costului secvențierii și diminuarea rapidă a costului puterii de calcul a fost o metaforă atrăgătoare pentru mulți oameni chiar și din afara Bay Area, California. În rândul oamenilor de știință, comparația dintre scăderea costului secvențierii și legea lui Moore⁹ a devenit ceva obișnuit. Gordon Moore era originar din Bay Area — era fizician și, împreună cu Robert „Bob Noyce, a avut contribuții fundamentale la dezvoltarea circuitului integrat, nu în ultimul rând prin fondarea companiei Intel, una dintre firmele fundamentale în domeniul semiconductorilor din Silicon Valley. Într-un articol din 1965, referitor la ritmul rapid al progresului tehnologic, Gordon Moore observa că ritmul în care puteau fi adăugate componente circuitelor integrate se dubla aproximativ în fiecare an, ceea ce însemna că prețul puterii de calcul se înjumătățea în același interval de timp. Ulterior, a decis că doi ani era un termen mai realist, dar, în orice caz, această „lege" a devenit sinonimă cu progresul tehnologic rapid. A devenit ceva firesc să se vorbească despre faptul că prețul secvențierii scădea într-un ritm la fel de spectaculos, cel puțin până în 2008, când viteza de reducere a costurilor secvențierii a făcut legea lui Moore să fie desuetă. Institutul Național de Cercetare a Genomului Uman a ilustrat acest lucru printr-un grafic¹⁰ în care scăderea era bruscă, precum o cădere în prăpastie. Mi-a plăcut graficul și, la fel ca mulți cercetători din domeniul genomului, l-am inclus în prezentările mele. Pe de altă parte, am descoperit în curând o modalitate mai concretă, mai plastică, de a ilustra contextual scăderea prețului. La acea vreme, în drum spre serviciu, treceam pe lângă reprezentanța Ferrari–Maserati de lângă Atherton — o zonă a miliardarilor din inima Silicon Valley. Trăgeam des cu ochiul la acele mașini în timp ce așteptam în trafic. Într-o zi, pe când stăteam la semafor făcându-mi tot felul de calcule în minte, ca tot omul, mi-am dat seama că, dacă prețul Ferrari-ului din vitrină ar fi scăzut în ultimii opt ani la fel de mult ca și cel al secvențierii din momentul lansării Proiectului Genomului Uman, mașina ar fi costat mai puțin de patruzeci de cenți, și nu 350 000 de dolari. Un Ferrari de patruzeci de cenți! O reducere de un milion de ori a prețului. Părea un lucru fără precedent. Așa că l-am inclus în prezentarea mea. Uneori, oamenii îmi spun că este singurul aspect pe care și-l mai amintesc.

La drept vorbind, în 2009, la costul obținut de Steve, de 40 000 de dolari, ideea că pacienții vor veni la clinică cu genomul lor părea încă un scenariu absurd, futurist, la fel ca deținerea unui Ferrari. Dar futurismul este un puternic motor al ideației creative. Nu ar trebui să ne pregătim pentru acea zi? Da, vom întâmpina probleme de calcul și vom avea lacune imense de cunoaștere. Dar dacă vom putea decoda în mod judicios genomul, nu doar secvențierea sa, dacă vom putea să-i și înțelegem cartea, nu doar să o citim și dacă vom putea transforma datele în cunoștințe, atunci vom putea să le punem în slujba pacienților? Uau!

Iată-mă, așadar, în biroul lui Steve, care mă întreba despre tot felul de gene și îmi arăta pe ecran locurile în care literele sale ADN erau diferite de cele din secvența de referință (vom discuta secvența de referință și proveniența sa în Capitolul 6).

— Vezi ceva ce ți se pare cunoscut? m-a întrebat.

Am verificat numele și am observat o genă pe care o cunoșteam destul de bine: proteina C de legare a miozinei cardiace. Această genă codifică o proteină care este o parte importantă a motorului molecular al inimii. Adevărata sa funcție a scăpat din vedere oamenilor de știință timp de ani de zile, dar acum știm că variantele acestei gene reprezintă cea mai comună cauză a cardiomiopatiei hipertrofice, o boală cardiacă ereditară, asociată cu insuficiența cardiacă și moartea subită. Și iată-l pe Steve care tocmai îmi arăta prezența acelei variante a genei în cadrul genomului lui. Exista riscul ca varianta să fie fatală. Așa că, în mod firesc, în calitatea mea de cardiolog, l-am întrebat despre istoricul lui medical. Suferea de vreo afecțiune? Avea vreun simptom? Dureri în piept? Probleme cu respirația? Palpitații? Nu mai eram un om de știință care intrase în biroul unui coleg, ci un medic care vorbea cu pacientul său: un cu totul alt fel de cercetător, care căuta să afle un adevăr foarte personal. Spre ușurarea mea, Steve nu simțise astfel de simptome și nu avea nicio afecțiune medicală cunoscută.

Așa că am trecut la istoricul familiei lui. Istoricul familiei înseamnă lucruri foarte diferite de la un medic la altul. Pentru unii, este o întrebare care trebuie bifată: „Nicio boală în familie?" Și trec mai departe. Dar pentru un genetician sau un diagnostician al bolilor rare, istoricul familiei este o comoară, o cutie cu indicii care trebuie parcurse, separate, analizate și deconstruite. Diagnosticienii tratează istoria familiei așa cum Sherlock Holmes procedează cu scena unei crime: o examinează în cele mai mici amănunte, din toate unghiurile, interogând activ și apoi reflectând. Cu toate acestea, puțini dintre noi cunoaștem cu adevărat istoricul medical al familiei noastre. Încearcă să faci asta chiar acum. Alcătuiește o listă a bolilor care apar în familia ta și încearcă apoi să stabilești vârsta la care au fost diagnosticate pentru prima dată rudele tale cu boala de care suferă. Nu este deloc ușor. I-am pus aceeași întrebare lui Steve și, la fel ca majoritatea pacienților, mi-a răspuns repede:

— Nu, nu am antecedente de boală în familie. Apoi însă, ca și cum ar fi scos un dosar prăfuit din fundul unui sertar… Dar stai puțin, tatăl meu are ceva la inimă, o problemă de ritm… ventricular…

— Tahicardie? i-am sugerat eu, fără să mă aștept să fie răspunsul corect, ci, mai degrabă, gândindu-mă instinctiv la cel mai rău scenariu posibil (reflex de doctor). Tahicardia ventriculară este un ritm cardiac anormal, care poate apărea, de exemplu, în cardiomiopatia hipertrofică.

— Da, sună cunoscut.

Ei bine, în acel moment, curiozitatea mea s-a transformat în îngrijorare. În tahicardia ventriculară, activitatea coordonată normală a camerelor superioare și inferioare ale inimii este înlocuită de un ritm rapid, riscant de necoordonat, care poate fi ineficient în pomparea sângelui. Fluxul sangvin scăzut către creier poate duce la pierderea cunoștinței și la un deces rapid. Ritmul este un prilej de îngrijorare pentru majoritatea medicilor, fiindcă este aproape întotdeauna o urgență medicală. Medicii dau năvală de fiecare dată când sunt chemați pentru un pacient cu tahicardie ventriculară. Denumirea propriu-zisă pare să exprime ritmul staccato care amintește de semnalul electric extins, neregulat, afișat pe monitoarele spitalului. Este un ritm care urlă: „Acționează acum!" Rapid, înfricoșător și, uneori, fatal.

Să recapitulăm așadar: intrasem acolo cu gândul să vorbim despre organizarea unui seminar de genetică și, când colo, noul meu prieten Steve, un om de știință de renume mondial, mi-a spus că tatăl său suferea probabil de tahicardie ventriculară, o afecțiune asociată cu moartea subită. Iar eu, un cardiolog specializat în boli cardiace moștenite care provoacă decesul subit, am observat în genomul lui o variantă a genei asociate cu cardiomiopatia hipertrofică, o cauză ereditară a morții subite.

— Așadar, ai pe cineva în familie care a murit brusc? l-am întrebat.

Această întrebare este, fără discuție, cel mai puternic instrument al nostru. Aceste întrebări și răspunsurile lor sunt pentru un medic la fel ca instrumentarul de operație pentru un chirurg. Toți chirurgii au instrumentele lor preferate, unele chiar create personal. Ca să le simtă ușor în mână. Să dețină echilibrul. Chirurgii știu cum reacționează instrumentul lor preferat, cum taie. Înțeleg reacția naturală a țesutului. Folosite corect, aceste întrebări sunt bisturiul diagnosticianului.

— Păi, să vezi… fiul vărului meu a murit de curând brusc și nimeni nu știe de ce.

Bum.

Poftim: un istoric în familie de moarte subită inexplicabilă. Un steag roșu, fluturat chiar în fața ochilor mei. Încercând să par degajat, am calculat în minte, într-un mod deloc degajat, care era probabilitatea ca Steve să aibă aceeași afecțiune ca și fiul vărului lui.

— O, serios, ce vârstă avea?

— Of, avea doar nouăsprezece ani, centura neagră la karate, parcă, și n-a fost niciodată bolnav.

Acum, îmi captase atenția. Cele mai frecvente cauze ale morții subite la tineri sunt bolile cardiace moștenite, cum ar fi cardiomiopatia sau cardiomiopatia hipertrofică. Și, din clipa în care l-am invitat pe Steve la clinica mea pentru un consult cardiac, a devenit nu doar colegul meu și prietenul meu, ci și pacientul meu. Aproximativ o nanosecundă mai târziu, timp în care m-am gândit iute cum să rezolv situația — cât de repede și la ce favoruri trebuia să apelez pentru a-i monitoriza inima fără întârziere — mi-am dat seama că era pe punctul de a deveni primul pacient din lume care avea să se prezinte în cabinetul unui doctor pentru un control, „cu genomul în mână".

Întregul său genom.

Și acel doctor eram eu.

M-am întors în biroul meu, gândindu-mă la tot felul de posibilități și imposibilități. Până la urmă, cum putea fi analizat un genom? La acea vreme, ideea de a interpreta un întreg genom uman părea prematură și, totodată, absurdă. Pe atunci, puținele genomuri analizate și făcute publice ofereau în cea mai mare parte date statistice — de exemplu, câte variante cu o singură literă fuseseră descoperite. Echipa de la Baylor mersese mai departe și analizase variantele genelor relevante din punct de vedere medical din genomul lui Jim Watson. Dar abordarea medicală a unui genom întreg, inclusiv toate variantele fiecărei gene, era un demers pentru care nu venise încă nimeni cu o soluție viabilă.

Așa l-am descoperit pe unul dintre stagiarii mei în cardiologie, în prezent un colaborator și prieten vechi, un clinician și om de știință extrem de talentat, pe nume Matthew Wheeler. Matt este originar din nordul statului New York și a studiat la Chicago înainte să vină la Stanford. Este înalt, suficient de puternic încât să conducă cu viteză o ambarcațiune cu vâsle și de agil încât să se descurce mult mai bine decât mine la schiul alpin. Întâlnirea noastră a fost de fapt pusă la cale de soțiile noastre la o petrecere pentru echipa de canotaj a clubului lor și am descoperit că aveam în comun pasiunea pentru cardiologie, genetică, sport și boli cardiovasculare moștenite. În ziua aceea, am vorbit despre ambiția de a construi un Centru pentru Boli Cardiovasculare Ereditare. În acea clipă, cinci ani mai târziu, când ne-am întâlnit în biroul meu (care a devenit ulterior biroul lui), i-am povestit despre Steve, genomul său, istoria familiei sale și ideea care mi se formase în minte de când mă întorsesem de la acea întrevedere: și anume, de a analiza clinic un genom uman întreg, fiecare poziție, fiecare genă, fiecare variantă. Răspunsul său a fost, ca de obicei, minimalist, cu un umor sec, pe o voce scăzută, prevestind aventura în care urma să