Sunteți pe pagina 1din 11

PAPILOMAVIRUSURILE UMANE I CANCERUL DE COL UTERIN

Incidena cancerului de col uterin este cuprins n rile estice ale UE, ntre 8.0-29.9 la 100 000 femei (de toate vrstele), pe an. Prin analiza mortalitii datorate cancerului de col uterin n UE, au fost evideniate ri cu un nivel sczut (Finlanda) i de asemenea ri cu o mortalitate ridicat (Romnia, Lituania). Riscul dezvoltrii acestui tip de cancer de col crete cu vrsta, atingnd un maxim n jurul vrstei de 35-55 ani. Dei incidena i mortalitatea au sczut n Europa n ultimele decenii, un trend ascendent a fost remarcat la femeile tinere din numeroase ri, ca urmarea a stilului de via (sexual, n principal). Fig. 1. Incidena tipurilor HPV n cancerul cervical genotipuri fr potenial oncogenic, numite HPV cu risc redus (low risk): 6 i 11; infecteaz de asemenea mucoasele, cauz a: condiloamelor (Condyloma acuminatum) n zona anogenital, la nivelul laringelui i a conjunctivei verucilor genitali plate. genotipuri ce produc infecii cutanate: 2, 3, 7, 10, 28, 57, 63 negi cutanai comuni (Verrucae vulgaris) localizai la nivelul minilor, degetelor i genunchilor negi la nivel plantar (Myrmecias) negi plai (Verrucae plana), la nivelul minilor i a feei. Pentru celelalte genotipuri de HPV a fost semnalat o distribuie limitat, doar n anumite zone geografice. Marea diversitatea genetic a HPV i incidena crescut n Africa a genotipului HPV 16, a stat la baza unor speculaii conform crora HPV a aprut cu 200.000 ani n urm, pe teritoriul Africii i a coevoluat cu rasa uman.

Papilomavirusurile umane
Familia Papovaviridae, genul Papilomavirus cuprinde peste 100 genotipuri, din care aproximativ 30 de tipuri au fost detectate la nivelul aparatului genital. Genul a fost mprit n 5 grupe mari ce reflect patogenitatea i afinitatea diverselor genotipuri pentru anumite esuturi.

Clasificarea HPV
Supergrupa A cuprinde marea majoritate a tipurilor de Papilomavirus ce produc infecii la om i pot fi clasificate astfel: genotipuri cu potenial oncogenic, numite HPV cu risc nalt (high-risk): 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 69, 73. sunt tipuri cu muco-tropism, ce induc neoplazia cervical intraepitelial (CIN), carcinom cervical, vulvar, vaginal, anal, penian, dar i la nivelul cavitii bucale, a gtului, esofagului, laringelui. dintre cele 15 tipuri HPV cu risc nalt cunoscute, genotipul 16 i 18 sunt cauza a 64% din cazurile de cancer al colului uterin.
alte tipuri 23%

Morfologie
Papilomavirusul uman este un ADN-virus. Caracteristic pentru acest virus este capsida, cu diametrul de 52-55nm, compus din 72 capsomere pentagonale, dispuse din punct de vedere geometric dup o structur icosaedric, avnd 7 axe de simetrie (T=7) (fig. 2. A, B). Dintre capsomere 60 sunt hexonice (mrginite de 6 capsomere vecine) i doar 12 sunt capsomere pentonice (mrginite doar cu 5).

HPV-31 5%

HPV-16 50% HPV-18 14%

HPV-45 8%

Fig. 2. Capsida papilomavirusurilor Grosimea nveliului proteic este de aproximativ 8nm i nu prezint un nveli lipidic, ca majoritatea ADN-virusurilor.

Fig. 4. Incidena infeciei cu HPV pe categorii de vrst Rezultatele studiului relev faptul c infecia cu HPV este mai frecvent n rndul tinerelor de 20-24 de ani. Deoarece HPV se transmite prin contact sexual, riscul infeciei crete la persoanele care i ncep viaa sexual mai timpuriu i crete cu numrul de parteneri sexuali. Riscul cel mai mare l prezint femeile infectate cu virusul imunodeficienei umane (HIV), al cror sistem imunitar nu este capabil s lupte mpotriva infeciei i la care HPV provoac modificri la nivelul cervixului. Prin studiul realizat de NHANES s-a demonstrat c 3,7% din femeile participante la studiu erau infectate cu HPV de tipul 6 i 11 (low-risk), respectiv HPV de tipul 16 i 18 (high-risk): HPV-6 (1,3%), HPV-11 (0,1%), HPV-16 (1,5%), HPV-18 (0,8%).

Epidemiologie
Cancerul de col uterin este al doilea n lume ca frecven, n patologia canceroas la femei (primul loc fiind ocupat de cancerul de sn). n ceea ce privete Europa, aproximativ 60.000 de femei dezvolt anual forme de cancer cervical (de col uterin), n timp ce aproximativ 25.000 mor n fiecare an ca urmare a acestei maladii. De o egal importan este faptul c exist mai mult de 175.000 de femei cu cancer cervical, aflat sau nu n tratament.

Factori de risc
Infecia cu tipurile HPV oncogene este un factor determinant, dar nu suficient pentru apariia cancerului de col uterin. n majoritatea cazurilor de infecie cu HPV, sistemul imunitar este capabil s stopeze i s elimine virusul. Co-factorii joac un rol n progresia infeciei cu HPV spre leziuni cervicale. Un risc crescut de apariie a cancerului de col la femeile HPV pozitive sunt: debut sexual precoce, numr mare de sarcini, fumatul, folosirea pe termen lung a contraceptivelor orale, bolile cu transmitere sexual. Majoritatea factorilor de risc favorizeaz transformarea malign, n special prin suprimarea sistemului imunitar.

Fig. 3. Distribuia cumulativ a cancerului de col uterin n Europa, n funcie de tulpinile de HPV implicate. n Romnia situaia este cu att mai grav, cu ct cazurile de cancer sunt descoperite n stadii avansate, n acest sens fiind incriminai factorii socioeconomici i de asemenea existena unor programe ineficiente de screening populaional. Astfel, ara noastr se afl pe primul loc n Europa, n ceea ce privete mortalitatea cauzat de cancerul de col uterin. n rile dezvoltate, ca urmare a controalelor periodice, infecia cu HPV este depistat n faze incipiente, mult mai rar ajungndu-se pn la stadiul de cancer de col uterin. n prezent se estimeaz c infecia cu HPV este cea mai comun infecie cu transmitere sexual. Un studiu statistic realizat de The National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) din Statele Unite, n perioada 2003-2004, a avut ca eantion de studiu, femei cu vrst cuprins ntre 14 i 59 de ani.

Mod de transmitere
Infecia cu HPV este considerat ca fiind cea mai rspndit boal cu transmitere sexual n ntreaga lume. Se estimeaz c mai mult de 50% din populaia globului activ sexual, este sau a fost infectat cu cel puin un tip de HPV. HPV poate infecta att femeile ct i brbii, n mod egal, ns femeile sunt mai predispuse n a dezvolta o simptomatologie specific i a evolua spre afeciuni maligne. Virusurile HPV sunt uor transmisibile, infecia poate avea loc prin contactul pielii din regiunea genital, penetrarea n cursul actului sexual nefiind o condiie necesar. Astfel, prezervativele reduc riscul infeciei, dar nu sunt 100% eficiente. Transmiterea de la mama gravid la ft este neobinuit. Totui, transmiterea la nou-nscui n timpul naterii normale se crede c reprezint cauza papiloamelor laringiene i poate s contribuie la unele din cazurile de infecie genital ntlnite la copiii mai mari. Infecia cu HPV nu poate fi transmis prin alptare.

Fig. 5. Metode de transmitere HPV

Patogenez
Papilomavirusul uman infecteaz stratul epitelial al pielii i este reinut la acest nivel. Faptul c se multiplic n keratinocitele aparent moarte reprezint o caracteristic, fa de mecanismul de replicare al celorlalte virusuri cunoscute. HPV este un ADN-virus nenvelit, astfel n cazul infeciei virale, genomul viral ptrunde n interiorul genomului celular, iar ADN-ul viral este

integrat i meninut indefinit n genomul celulei gazd pe care o transform. Tipurile HPV cu risc crescut, "hight risk" codific dou oncoproteine, E6 i E7 (early). Funcia acestor oncoproteine este de a stimula proliferarea celular prin interferarea cu funcia celular ce previne multiplicarea celular excesiv. n plus, s-a demonstrat c proteinele E6 i E7 leag o varietate de alte proteine celulare, putnd contribui la transformarea celular.

Fig. 6. Infectarea celulelor epiteliale cu HPV

Complicaii
Infecia cu HPV determin o serie de complicaii, manifestate prin leziuni epiteliale, i care variaz de la condiloamele benigne, la carcinomul in situ. Aproximativ 40 % din leziunile preinvazive netratate degenereaz n cancer ntr-o perioad medie de 10 ani, aceasta fiind cea mai grav consecin a HPV. Cea mai frecvent leziune genital produs de infecia cu HPV este veruca genital benign, condyloma acuminatum, determinat predominant de HPV 6 i 11.

La femei, verucile provocate de HPV sunt localizate la nivelul cervixului, pe pereii vaginului, vulv i n regiunea perianal, iar la brbai leziunile apar pe penis, n regiunea perianal i mai puin frecvent pe scrot. Leziunile precanceroase asociate cu HPV pot s apar n aceleai zone ca i verucile, att la femei, ct i la brbai, ns cele mai frecvente sunt cele de la nivelul cervixului. Celulele int o reprezint celulele imature, foarte sensibile, ce formeaz aa numita zon de transformare. Aceast zon apare la pubertate i dispare, sau devine foarte redus dup menopauz. La nivelul epiteliului matur celulele infectate sunt mult mai puin sensibile la conversia malign. 3

Fig. 7. Evoluia infeciei virale cu HPV Boala malign a penisului, rar n rile industrializate, este mult mai frecvent n zonele srace ale lumii, cum ar fi America de Sud i Africa. Virusurile asociate n mod frecvent cu cancerul cervical, ca HPV 16 i 18 sunt depistate n peste 50% din cazurile de cancer penian. Testul Babe-Papanicolau - reprezint examinarea citologic a unor probe prelevate de la nivelul cervixului. Tabel I. Rezultatele testului Babe-Papanicolau
Clasificare Papanicolau Clasa I Clasa II Clasa III Clasa IV Clasa V Rezultat normal inflamaie displazie celular carcinoma in situ cancer invaziv Interpretare celule epiteliale normale esut epitelial cervical inflamat anomalii celulare minore celule precanceroase tumoare malign

Msurile de prevenie a cancerului de col uterin i a infeciilor cu HPV


n Europa, principala msur de prevenie a cancerului de col uterin implic examinarea ginecologic periodic, precum i examenul microscopic al celulelor cervicale epiteliale (screening citologic), n scopul detectrii celulelor anormale. Aceast form de screening a debutat dup anul 1960, avnd ca i rezultat scderea semnificativ a incidenei cancerului de col uterin. n prezent programele de screening sunt recomandate n toate rile UE. n cazul detectrii de celule anormale, se recomand efectuarea unei colposcopii, cu examinarea cervixului i efectuarea unei biopsii. n afara screeningului citologic, un loc important n reducerea infectrii cu HPV i implicit de scdere a numrului de cazuri de cancer de col uterin, l ocup metodele primare de prevenire: utilizarea prezervativului i reducerea numrului de parteneri sexuali. n prezent un accent deosebit este pus pe prevenia primar prin vaccinarea mpotriva HPV 16/18 ( 6, 11).

Metode de diagnostic a cancerului de col uterin a infeciei cu HPV


Depistarea precoce a infeciei genitale cu HPV este o modalitate eficient de prevenire a cancerului de col uterin. 4

La fel ca i alte teste de screening, testul Babe-Papanicolau are limitrile lui, rezultatele fiind dependente de recoltarea adecvat a probelor, prepararea i interpretarea corect a frotiurilor. Sistemul Bethesda (TBS) este un sistem standardizat de raportare, ce propune o terminologie a citologiei cervico-vaginale mult mai detaliat. Astfel, anomaliile celulare pot fi clasificate n urmtoarele categorii: A. ASC (celule scuamoase atipice; atypical squamous cells) indic prezena, la suprafaa cervixului a celulelor epiteliale aplatizate i deshidratate. Sistemul Bethesta mparte aceast categorie de celule n dou grupe: a. ASCUS = celule scuamoase atipice cu semnificaie nedeterminat. Uneori aceste modificri sunt cauzate de infecia cu HPV. b. ASCH = celule scuamoase atipice cu risc crescut de a deveni pre-canceroase.

B. AGC (celule glandulare atipice) indic prezena celulelor glandulare, celule productoare de mucus, la nivelul canalului endocervical. Celulele glandulare prezint modificri privind forma i dimensiunile, ns exist o incertitudine privind semnificaia acestora. C. AIS (carcinom endocervical in situ) indic prezena celulelor pre-canceroase la nivelul esutului glandular. D. LSIL (leziuni scuamoase intraepiteliale cu grad sczut) indic mici zone, la nivelul esutului

intraepitelial, ce prezint anomalii celulare uore, modificri privind forma i dimensiunea celulelor, cauzate de infecia cu Papilomavirus uman. E. HSIL (leziuni scuamoase intraepiteliale cu grad ridicat) indic prezena celulelor precanceroase, cu modificri marcante n ceea ce privete forma i dimensiunea lor. Astfel de leziuni prezint un risc crescut n progresia spre cancer invaziv.

Fig. 8. Proliferarea celular Testul ADN pentru depistarea HPV (Digenes Hybrid Capture II), detecteaz proteinele virale. Un test HPV pozitiv nu indic prezena cancerului cervical. El indic prezena unuia, sau mai multor tipuri de HPV cu risc cancerigen crescut (tipurile 16, 18, 31 i 45), ceea ce crete riscul de a avea modificri precanceroase ale celulelor cervicale. n aceste situaii se recomand colposcopia sau biopsia, pentru obinerea unui diagnostic de certitudine. Testul HPV are o fiabilitate crescut pentru a depista prezena agentului infecios. Cu toate acestea, testul HPV poate avea rezultate fals-pozitive. Factorii care pot interfera cu rezultatele testului: splturile intravaginale, folosirea tampoanelor interne i a cremelor vaginale n ultimele 48 de ore dinaintea efectuarii testului probele insuficiente de celule cervicale menstruaia tratamentul cu digoxin sau tetraciclin. Testul HPV nu este utilizat pentru diagnosticarea de rutin a verucilor genitale, el fiind folosit pentru a evalua dac rezultatul anormal al 5 testului Papanicolau este determinat de unul dintre tipurile cu risc cancerigen crescut de HPV.

Vaccinul antipapillomavirus
n infecia natural, HPV stimuleaz n organismul uman att imunitatea umoral (mediat de anticorpi monoclonali) ct i imunitatea mediat celular (mediat de limfocitele T). Organismul sintetizeaz anticorpi fa de proteinele de suprafa L1 i L2, ns intensitatea rspunsului imun variaz de la individ la individ i depinde de tipul HPV care produce infecia i de persistena acesteia. Astfel, dezvoltarea vaccinurilor anti-HPV are la baz observaii atente despre modul n care organismul uman reacioneaz ca urmare a infectrii cu HPV. Obiectivele vaccinrii anti-HPV Din punct de vedere terapeutic, prin administrarea unui vaccin anti-HPV sunt urmrite 2 obiective majore, care pn n acest moment nu au putut fi pe deplin atinse. Primul obiectiv este acela de a asigura profilaxia unei infecii cu HPV, iar n acest scop vaccinul trebuie s stimuleze imunitatea mediat

umoral, pentru a mpiedica virusul s ajung la int (keratinocite). Cel de-al doilea obiectiv se refer la aciunea terapeutic i anume c vaccinul ar trebui s stimuleze imunitatea mediat celular (limfocite T helper i citotoxic) pentru ca odat infecia produs, organismul s distrug keratinocitele anormale i s elimine leziunile produse. Clasificarea vaccinurilor anti-HPV n funcie de scopul urmrit, vaccinurile HPV pot fi mprite n 2 mari categorii: profilactice i terapeutice. Vaccinurile profilactice, sunt singurele tipuri de vaccinuri anti-HPV existente n acest moment, pe piaa de medicamente. Ele vor face subiectul unei ample dezvoltri pe parcursul acestui capitol. Vaccinurile terapeutice, n funcie de tip, se gsesc n diferite stadii de cercetare. Obinerea de vaccinuri terapeutice ar putea fi util n cazul pacienilor infectai cu una sau mai multe tulpini HPV, sau n cazul pacienilor la care kertinocitele au suferit deja o transformare tumoral. Ele ar trebui s stimuleze sistemul imunitar celular specific (limfocite T helper i citotoxic) pentru a opri evoluia bolii. Vaccinurile terapeutice se ncadreaz n categoria vaccinurilor de generaia a doua, a cror eficacitate urmeaz a fi demonstrat.

induc un rspuns imun mediat att celular (CD4+, limfocite Tc) ct i umoral (anticorpi monoclonali). Particulele astfel obinute, sunt aproape identice cu virionii, att din punct de vedere morfologic (Fig.9), dar i din punct de vedere al potenialului antigenic. VLP pot avea mrimi diferite, majoritatea sunt aproximativ de mrimea unui virion complet (4050nm). Acestea nu conin n interior informaia genetic, fiind fr risc patogenic.

a.

b.

Fig. 9. Imaginea microscopic a particulelor virale (a) i a particulelor virus-like (b) Cu ajutorul microscopului crioelectronic s-a obinut imaginea tridimensional a unor astfel de particule, obinute dintr-o singur protein structural, L1. Acestea prezint simetrie cubic, de tip T=1, formnd un dodecaedru cu un singur ax de simetrie. Cele 12 capsomere pentamerice care formeaz pseudocapsida se gsesc toate n poziie pentavalent (fiecare se nvecineaz cu alte 5 capsomere) i formeaz legturi prin intermediul captului C-terminal.

Vaccinul profilactic
Scopul unui astfel de vaccin este de a neutraliza particulele virale ct mai rapid dup ptrunderea acestuia n organism i de a mpiedica legarea lor de celulele int, n scopul replicrii. Aceast neutralizare viral se face prin intermediul anticorpilor specifici formai mpotriva proteinelor virale de suprafa: L1 i L2. Modul de obinere al vaccinului anti-HPV n ultimele 2 decenii s-au fcut numeroase ncercri n vederea obinerii unei soluii pentru prevenirea, sau chiar vindecarea afeciunilor cauzate de HPV, ce afecteaz un numr att de mare de persoane. Observaii privind proteinele structurale virale, capabile de auto-ansamblare i de formarea unor particule ce mimeaz structural un virus fr s conin materialul genetic infecios, i obinerea cu ajutorul ingineriei genetice a acestor particule virus-like (VLP) au stat la baza obinerii primului vaccin profilactic anti-HPV. Tehnica de obinere (ADN recombinant) const n identificarea, izolarea i inducerea n plasmide a unui segment genic care controleaz sinteza epitopilor imunogeni eseniali din structura virusului. Prin aceast metod, pornind de la proteinele structurale (L1 i L2) ale HPV i folosind fie culturi de baculovirus inactivat chimic, exprimat n celule de insecte (Lepidopter sp.), fie culturi de celule de Saccharomyces cerevisiae (drojdie de bere), s-au obinut astfel de particule virus-like, capabile s 6

Fig. 10. Modul de asamblare al HPV L1 [17] Particulele virus-like obinute prin tehnica recombinrii genetice, urmeaz un proces de izolare folosind tehnici standard, rezultnd VLP de puritate > 97%. n momentul de fa exist cercetri privind obinerea VLP in vitro, fapt ce ar putea duce la obinerea unor particule cu puritate mai mare, fr s existe riscul erorilor de ncorporare a mici fragmente de proteine membranare din celula gazd.

Mecanism de aciune
Particulele virus-like ce intr n compoziia vaccinului anti-HPV sunt foarte asemntoare virionului, fr s aib proprieti infecioase. Ele induc un puternic rspuns imun mediat celular (stimuleaz receptorii celulari CD4 de la suprafaa limfocitelor T helper, ce activeaz mai departe limfocitele T

citotoxice), precum i un rspuns umoral (anticorpi specifici capabili s recunoasc proteinele virale L1 de la suprafaa HPV). Astfel, n cazul unei infecii ulterioare, anticorpii se fixeaz de proteinele L1 de la suprafaa virusului i impiedic eliberarea materialului genetic viral din interiorul capsidei.

profilactic de care s beneficieze fete i adolescente (9-17 ani), precum i tinere (19-26 ani), nainte de nceperea vieii sexuale. Mod de administrare
Vaccinul profilactic anti-HPV se administreaz prin injectare intramuscular, n regiunea deltoid a braului sau n regiunea antero-lateral superioar a coapsei. Schema de vaccinare Schema de vaccinare este uor diferit n funcie de produsul vaccinal utilizat. Astfel, pentru vaccinul tetravalent, schema de vaccinare recomandat este reprezenat de 3 doze a cte 0,5mL, administrate intramuscular la 0, 2 i 6 luni. n cazul vaccinului bivalent, schema de vaccinare recomandat este reprezentat tot de 3 doze a cte 0,5mL, ns administrate la 0, 1 i respectiv 6 luni. Grupurile int Agenia European pentru Evaluarea Medicamentelor (EMEA), recomand vaccinarea antiHPV la fete cu vrsta de 11-12 ani (titru crescut de anticorpi). Vaccinarea se poate ncepe de la vrsta de 9 ani. Adolescentele i femeile cu vrsta mai mare de 13 ani pot beneficia de vaccin, dac rezultatele analizei unei eventuale infecii cu tulpinile vaccinale s-au dovedit negative. Imunizarea la brbai Deoarece infectarea cu HPV se face prin transmitere sexual, se consider c vaccinarea brbailor ar putea ajuta n prevenirea transmiterii infeciei la femei. Studii clinice n vederea stabilirii eficienei acestui tip de protejare indirect au avut ca rezultate scderea riscului de infectare cu nc aproximativ 10%. Deoarece rezultatele nu sunt suficient de concludente i avnd n vedere costul ridicat al imunizrii se consider c imunizarea fetelor i tinerelor este prioritar. Cel mai mare obstacol n stabilirea eficacitii vaccinrii la brbai a constat n absena unei metode simple de evaluare a rezultatului.

Fig. 11. Aciunea anticorpilor n infeciile cu HPV Datorit diferenelor serologice dintre tipurile de HPV (chiar i ntre acelea foarte apropiate), este indicat utilizarea de vaccinuri polivalente, ce conin VLP, provenite de la mai multe genotipuri virale, din moment ce un singur tip nu induce protecie ncruciat.

Indicaii
Vaccinul profilactic bivalent conine VLP purificate obinute prin recombinarea genetic pornind de la proteinele structurale L1 i L2, ale HPV tip-16 i 18, iar cel tetravalent conine VLP corespunztoare HPV tip 6, 11, 16 i 18. Studii epidemiologice au demonstrat c genotipurile HPV 6 i 11 sunt cauza a 90% din verucile genitale, iar HPV 16 si 18 sunt responsabile, de 50% din cazurile de neoplasm cervical intraepitelial (CIN 1) i peste 64% din cazurile de cancer de col uterin (CIN 2 i 3). Utilizarea vacinului profilactic este indicat pentru prevenirea infeciei cu HPV. De reinut ns faptul c, imunizarea prin vaccinare ofer protecie mpotriva genotipurilor HPV din care a fost obinut vaccinul, nu i a altor genotipuri i n nici un caz nu protejeaz mpotriva bolilor cauzate de alte virusuri. Prin vaccinarea anti-HPV pot fi prevenite numeroase afeciuni cauzate de acesta: verucile genitale (Condyloma acuminatum) neoplasmul cervical intraepitelial (de grad 1, 2 i 3) adenocarcinomul cervical in situ cancerul cervical invaziv neoplasmul vulvar intraepitelial (grad 2-3) neoplasmul vaginal intraepitelial (grad 2-3). De menionat faptul c aceste vaccinuri sunt vaccinuri profilactice, ele nu trateaz aceste afeciuni, doar previn infecia cu HPV, virusul cauzator.

Rspunsul imun
Rspunsul imun consecutiv administrrii vaccinului anti-HPV se estimeaz pe baza titrului de anticorpi specifici. Concentraia maxim (Cmax) a fost atins la 1 lun dup administrarea celor 3 doze vaccinale. Concentraia anticorpilor ncepe s scad la 7 luni de la administrarea dozelor vaccinale i intr ntr-un declin vizibil dup 18 luni, urmnd apoi o alt perioad de stabilizare. Au fost realizate studii clinice randomizate, privind tolerana vaccinal i capacitatea de inducere a rspunsului imun, pe o perioad medie de 4 ani, n mai multe centre, pe femei cu vrsta cuprins ntre 18-55 ani. S-a mai urmrit i specificitatea vaccinurilor asupra anumitor genotipuri, dar i eventuala eficien asupra altor tipuri de HPV i a leziunilor asociate. 7

Deoarece infectarea cu HPV are loc n principal prin transmitere sexual i afecteaz ndeosebi persoanele de sex feminin, este necesar implementarea unui program de vaccinare

Parametri, caracteristici Tip de vaccin VLP L1 Modul de obinere Concentraie Adjuvant Doza Schema de vaccinare Amploarea studiului Intervalul de vrst Criterii de includere n studiu Durata Eficacitate fa de infeciile persistente

Eficacitate fa de leziunile preinvazive Toleran Seroconversie Nivelele anticorpilor, comparativ cu infecia natural * AN: anticorpi neutralizani,

Tabel IV. Rezultatele principalelor 3 studii clinice pentru vaccinul HPV Studiul Merck GSK Tetravalent Bivalent HPV 6, 11, 16, 18 HPV 16, 18 Saccharomyces cerevisiae Baculovirusuri, (Lepidopter sp.) 20gHPV6 / 40gHPV11 20g HPV16 / /40gHPV16 / 40gHPV18 20g HPV18 Fosfosulfat de hidroxi-aluminiu Hidroxid de aluminiu i 3-Odesacil-4'-monofosforil lipidul A IM: 0,5mL IM: 0,5mL 0, 2 i 6 luni 0, 1 i 6 luni 239 vaccinri / 560 vaccinri / 242 placebo 553 placebo 16-23 ani 15-25 ani PCR +/- , serologic +/PCR, serologic negativ > 48 luni. > 27 luni. 36 luni AN 18 luni AN ~ 89% : 100% HPV6-100%, HPV11necunoscut, HPV16-89%, HPV18-89% 100% 100% Acceptabil 100% HPV6-18 x Pl, HPV11nemodificat, HPV16-2 x Pl, HPV18-1,5 x Pl Pl: placebo Acceptabil 100% 80 x mai mare HPV16 50 x mai mare HPV18

Referitor la durata proteciei antivirale conferite de vaccinul anti-HPV, nu se cunosc date suficiente, elementul cheie l reprezint limfocitele B cu memorie, care asigur memoria imunologic. Acestea sunt n general celule cu via lung. Ele exprim pe suprafaa lor receptori pentru antigene, n special de tip IgG i IgA, astfel la un nou contact cu antigenul, se activeaz rapid i se transform n plasmocite, care secret anticorpii de mare afinitate. Activarea celulelor B este un proces complex i este controlat de ctre limfocitele Th (helper), prin intermediul citokinelor, ex: IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 etc. Existena limfocitelor de memorie este condiionat de ctre celulele dendritice, care joac un rol important n inducerea rspunsului imun. Acestea au capacitatea s rein pe suprafaa lor diferite antigene, pe care apoi le prezint limfocitelor T ntr-o manier amplificat. Rezultatele studiilor efectuate pentru vaccinul profilactic anti-HPV, indic faptul c nivelul anticorpilor rezultai dup imunizarea prin vaccinare scade progresiv ajungnd n final s se menin n platou la un nivel semnificativ mai ridicat dect cel indus prin imunizarea natural. Se cunoate c anticorpii indui prin infecia natural sunt stabili, iar persoanele astfel infectate prezint rezultate pozitive la testul serologic i dup 10 ani. 8

Studiile efectuate pn n prezent nu au reuit s dea un rspuns exact privind durata proteciei antivirale induse, sau necesitatea unor doze rapel, de aceea se recomand controlul ginecologic periodic i efectuarea testului serologic pentru depistarea concentraiei de anticorpi.

Reacii adverse
La studiile clinice desfurate pentru vaccinul profilactic anti-HPV, au participat 21.464 paciente cu vrsta cuprins ntre 9 i 26 ani, crora li s-au administrat fie vaccinul bivalent, cel tetravalent sau un placebo. S-a urmrit sigurana i tolerabilitatea acestor produse, iar monitorizarea pacientelor (follow up) s-a fcut timp de 5 ani de la vaccinare. Rezultatele au artat c vaccinul anti-HPV a fost n general bine tolerat de adolescente i femei tinere. Reaciile adverse semnalate dup administrarea vaccinului sunt n general reaciile obinuite postvaccinale. Reaciile adverse au determinat oprirea administrrii rapelurilor n puine cazuri (0,1%).

n timpul studiilor clinice efectuate, urmtoarele reacii adverse au fost observate dup administrarea vaccinului. Aceste reacii sunt prezentate pe aparate, sisteme i organe i n funcie de frecven (foarte frecvente ( 1/10),

frecvente ( 1/100 i < 1/10), mai puin frecvente (1/1.000 i < 1/100), rare ( 1/10.000 i < 1/1000), foarte rare (< 1/10.000) sau frecven necunoscut). Tulburri generale i la nivelul locului de administrare: Foarte comune: pirexie; reacii la locul injectrii: eritem, durere, inflamaie Comune: reacii la locul injectrii: prurit Tulburri respiratorii, toracice i mediastinale: Foarte rare: bronhospasm Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat: Rare: urticarie n cursul monitorizrii siguranei vaccinului, dup punerea pe pia a acestuia, au fost raportate prin Sistemul de Raportare Spontan urmtoarele reacii adverse care nu sunt menionate mai sus: Tulburri hematologice i limfatice: limfadenopatie Tulburri ale sistemului imunitar: reacii de hipersensibiliate, inclusiv reacii anafilactice Tulburri ale sistemului nervos: Sindrom Guillain-Barr, ameeli, dureri de cap, sincop Tulburri gastro-intestinale: grea, vrsturi Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv: mialgie, artralgie Tulburri generale i la nivelul locului de administrare: astenie, oboseal, ameeli, stare general de ru n cadrul Sistemul de Raportare a Evenimentelor Adverse la Vaccinuri din Statele Unite (VAERS- Vaccine Adverse Event Reporting System) au fost semnalate, la nivelul lunii august 2008, 27 de evenimente adverse finalizate cu deces, care implicau paciente crora, n antecedente, li se administrase vaccinul. n toate aceste cazuri nu s-a putut stabili relaia de cauzalitate ntre decesele raportate i administrarea vaccinului. Dintre cele 27 de cazuri raportate, 3 cazuri au fost relaionate cu diabet i insuficien cardiac, alte 3 cazuri au fost relaionate cu infecii virale i meningit, n 2 dintre cazuri pacienii erau consumatori de droguri, n 2 dintre cazuri pacienii aveau probleme trombotice, n alt caz pacientul avea un istoric de convulsii, n 3 dintre cazuri nu se cunoate cauza morii, 7 cazuri nu au putut fi evaluate deoarece nu existau suficiente date sau nu s-a putut identifica persoana a crui deces a fost semnalat, iar restul de 6 raportri sunt n proces de evaluare.
9

Contraindicaii la administrare
Administrarea vaccinului anti-HPV este contraindicat la persoanele care prezint alergie (hipersensibilitate) la oricare dintre substanele active sau la oricare dintre celelalte componente ale vaccinului. De asemenea este containdicat la persoanele care au prezentat o reacie alergic dup administrarea primei doze de vaccin. Nu se recomand utilizarea vaccinului la pacienii cu imunodeficien, deoarece la acetia exist riscul absenei rspunsului imun. Utilizarea vaccinului anti-HPV bivalent / tetravalent este contraindicat la persoanele care sufer de o tulburare hematologic (ex: hemofilie, trombocitopenie). Administrarea vaccinului profilactic nu se recomand la persoanele infectate cu tulpinile HPV vaccinale. Nu se cunoate dac antigenele din vaccinul anti-HPV sau anticorpii rezultai n urma vaccinrii traverseaz, sau nu bariera placentar. Studii efectuate pe animale, n care s-au utilizat doze de vaccin de pn la 300 de ori mai mari dect doza recomandat, nu au demostrat un risc fetal la administrare. Deoarece nu sau realizat studii controlate pe femei nsrcinate, pentru evaluarea riscului asupra sarcinii, administrarea vaccinului este contraindicat la femei nsrcinate.

Precauii
La persoanle infectate cu HIV, cei care sufer de imunodeficien de cauz genetic, sau indus de medicaie (corticosteroizi), exist riscul absenei rspunsului imun. Se recomand precauie la pacienii aflai sub tratament cu anticanceroase (ciclofosfamida, doxorubicin), sau anticoagulante ( warfarina). La pacienii cu infecii acute, se recomand amnarea vaccinrii. Nu exist nici o informaie care s sugereze c administrarea vaccinului poate afecta capacitatea de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Nu se cunoate dac antigenele din vaccinul anti-HPV, sau anticorpii rezultai n urma vaccinrii sunt excretai sau nu prin lapte, totui se recomand precauie la femei care alpteaz. Vaccinul nu este un substitut pentru controlul medical cervical de rutin. Trebuie respectat n continuare sfatul medicului cu privire la efectuarea periodic a testului Papanicolau i la msurile de prevenire i protecie.

Forme farmaceutice. Specialiti


Vaccinul anti-Papilomavirus uman este condiionat sub form de suspensie injectabil ce conine n funcie de preparat: 2 antigene (Cervarix), Glaxo Smith Kline, Inc. HPV tip 16, proteina L1 20 micrograme i HPV tip 18, proteina L1 20 micrograme 4 antigene (Gardasil, Silgard), Merck & Company, Inc. HPV tip 6, proteina L1 20 micrograme, HPV tip 11, proteina L1 40 micrograme, HPV tip 16, proteina L1 40 micrograme,HPV tip 18, proteina L1 20 micrograme Adjuvantul folosit n Cervarix, este un adsorbant complex format din: hidroxid de aluminiu (0,5 mg) i 3-O-desacil-4'-monofosforil lipidul A (50 g), iar n Gardasil, adjuvantul cu rol de adsorbie pentru VLP este fosfosulfatul de hidroxi-aluminiu (225g Al). Excipienii folosii la obinerea vaccinului antiHPV sunt: Clorur de sodiu (9,56 mg) rol izotonizant L-histidin (0,78 mg) rol de tampon Polisorbat 80 (50 g) rol umectant Tetraborat de sodiu (35 g) stabilizator de pH Ap pentru preparate injectabile vehicul Condiionare: flacon unidoz cu 0,5 mL suspensie sering preumplut cu suspensie Conservare: Vaccinul anti-HPV se pstreaz la frigider, la temperaturi ntre +2C i +8C, ferit de nghe. Se recomand pstrarea n ambalajul original, ce are i rolul de protejare fa de lumin. Valabilitate: Vaccinul anti-HPV pstrat n condiii corespunztoare are o valabilitate de trei ani de la data fabricaiei, care obligatoriu trebuie s fie menionat pe ambalaj. Vaccinul pstrat la temperaturi de pn la +37C este stabil pentru o perioad de o sptmn.

Bibliografie selectiv
1. Centers for Disease Control and Prevention, www.cdc.gov/cancer/cervical/ 2. European Cervical Cancer Association, www.ecca.info/webECCA/ 3. U.S. Food and Drug Administration, www.fda.gov/cber/products/gardasil.htm 4. European Medicines Agency, www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/si lgard.pdf 5. European Medicines Agency, www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/c ervarix/cervarix.pdf 6. Granoff A., Webster R., Encyclopedia of Virology, Second Edition, Academic Press, 1999, 2: 11051120 7. zur Hausen H., Infections Causing Human Cancer, WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim 2006, 1-16 8. Leggatt G.R., Frazer I.H., HPV vaccines: the beginning of the end for cervical cancer, Current Opinion in Immunology 2007, 19: 1-7 9. Greenblatt R.J., Human Papillomaviruses: Diseases, Diagnosis and a Possible Vaccine, Clinical Microbiology Newsletter, 2005, 18 (27): 139-145 10. Hagensee M.E., Baker T.S., Galloway D.A., ThreeDimensional Structure of Vaccinia Virus-Produced Human Papillomavirus Type 1 Capsids, Journal of Virology, 1994, 68 (7): 4503-4505 11. Munoz N., Castellsague X., et al., HPV in the etiology of human cancer, Vaccine, 2006, S3 (24) 110 12. Einstein M.H., Goldberg G.L., Human Papillomavirus and Cervical Neoplasia, Cancer Investigation, 2002, 7-8 (20): 1080-1085 13. Baseman J.G., Koutsky L.A., The epidemiology of human papillomavirus infections, The Journal of Clinical Virology, 2005, S1 (32): 16-24 14. Castellsagne X., Munoz N., Cofactors in human, papillomavirus carcinogenesis - rote of parity, contraceptives and tabaco smoking, Journal of National Cancer Institute, 2003, 31: 20-28 15. Saslow D., Castle P.E., Cox J.T., et al., American Cancer Society Guideline for Human Papillomavirus Vaccine, A Cancer Journal for Clinicians, 2007, 57: 7-28 16. Rintala M.A., Grenman S.E., Puranen M.H., et al., Transmission of High-Risk Human Papillomavirus (HPV) between Parents and Infant, Journal of Clinical Microbiology, 2005, 1 (43): 376-381 17. Lowy D.R., Schiller J.T., Prophylactic human papillomavirus vaccines, The Journal of Clinical Investigation, 2006, 5 (116): 1167-1173 18. Bachmann M.F., Jennings G.T., Virus-like Particles: Combining Innate and Adaptive Immunity for Effective Vaccination, Novel Vaccination Strategies, Weinheim, 2004, 415-425 10

19. Haaheim L.R., Pattison J.R., Whitley R.J., A Practical Guide to Clinical Virology, Second Edition, John Wiley & Sons LTD, 1994, 251-256 20. Koutsky L.A., Harper D.M., Current findings from prophylactic HPV vaccine trials, Vaccine, 2006, S3 (24): 114-121 21. Kaufmann S.H., Novel Vaccination Strategies, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, 2004, 415-432 22. Bougault-Villada I., Vaccination antiPapillomavirus Humanins: principes et tat davancement, La Revue de mdicine interne 2007, 28: 22-27 23. Roden R.B., Ling M., Vaccination to Prevent and Treat Cervical Cancer, Human Pathology, 2004, 8 (35): 971-982 24. Stanley M., Lowy D.R., Frazer I., Prophylactic HPV vaccines: underlying mechanisms, Vaccine, 2006, 24: 106-113 25. Schiller J.T., Nardelli-Haefliger D., Second generation HPV vaccines to prevent cervical cancer, Vaccine 2006, 24: 147-153 26. Kerrigan D., Kelly J., Understanding Cancer and Related Topics: HPV Vaccine to Prevent Cervical Cancer, National Cancer Institute, 2006 27. Arbyn M., Dillner J., Review of current knoledge on HPV Vaccination: An Appendix to the European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening, Journal of Clinical Virology 2007, 38: 189-197 28. Vaccine Adverse Events Reporting System (VAERS), www.vaers.hhs.gov

Autori: ef lucrri Dr. Codrua Maier Farmacist Anamaria Ziller CS Drd. Andreea Farca

11