GHIDUL PENTRU MANAGEMENTUL HIPERTENSIUNII ARTERIALE RESPONSABIL: Prof. Dr.

Drago Vinereanu Preedinte Comisia de Cardiologie a Ministerului Sntii Grupul de lucru pentru managementul hipertensiunii arteriale al Societii Europene de Hipertensiune (ESH) i al Societii Europene de Cardiologie (ESC) Autori: Giuseppe Mancia (Italia), Guy De Backer (Belgia), Anna Dominiczak (Marea Britanie), Renata Cifkova (Cehia), Robert Fagard (Belgia), Giuseppe Germano (Italia), Guido Grassi (Italia), Anthony M. Heagerty (Marea Britanie), Sverre E. Kjeldsen (Norvegia), Stephane Laurent (Frana), Krzysztof Narkiewicz (Polonia), Luis Ruilope (Spania), Andrzej Rynkiewicz (Polonia), Roland E. Schmieder (Germania), Harry A.J. Struijker Boudier (Olanda), Alberto Zanchetti (Italia) Comitetul pentru ghiduri al Societii Europene de Cardiologie: Alec Vahanian (Frana), John Camm (Marea Britanie), Raffaele De Caterina (Italia), Veronica Dean (Frana), Kenneth Dickstein (Norvegia), Gerasimos Filippatos (Grecia), Christian FunckBrentano (Frana), Irene Hellemans (Olanda), Steen Dalby Kristensen (Danemarca), Keith McGregor (Frana), Udo Sechtem (Germania), Sigmund Silber (Germania), Michal Tendera (Polonia), Petr Widimsky (Cehia), Jose Luis Zamorano (Spania) Consiliul tiinific al Societii Europene de Hipertensiune: Sverre E. Kjeldsen, Preedinte (Norvegia), Serap Erdine, Vice-Preedinte (Turcia), Krzysztof Narkiewicz, Secretar (Polonia), Wolfgang Kiowski, Trezorier (Elveia), Enrico Agabiti-Rosei (Italia), Ettore Ambrosioni (Italia), Renata Cifkova (Cehia), Anna Dominiczak (Marea Britanie), Robert Fagard (Belgia), Anthony M. Heagerty (Marea Britanie), Stephane Laurent (Frana), Lars H. Lindholm (Suedia), Giuseppe Mancia (Italia), Athanasios Manolis (Grecia), Peter M. Nilsson (Suedia), Josep Redon (Spania), Roland E. Schmieder (Germania), Harry A.J. Struijker Boudier (Olanda), Margus Viigimaa (Estonia) Supervizorii documentului: Gerasimos Filippatos (Grecia), Stamatis Adamopoulos (Grecia), Enrico Agabiti-Rosei (Italia), Ettore Ambrosioni (Italia), Vicente Bertomeu (Spania), Denis Clement (Belgia), Serap Erdine (Turcia), Csaba Farsang (Ungaria), Dan Gaita (Romnia), Wolfgang Kiowski (Elveia), Gregory Lip (Marea Britanie), JeanMichel Mallion (Frana), Athanasios Manolis (Grecia), Peter M. Nilsson (Suedia), Eoin O'Brien (Irlanda), Piotr Ponikowski (Polonia), Josep Redon (Spania), Frank Ruschitzka (Elveia), Juan Tamargo (Spania), Pieter van Zwieten (Olanda), Margus Viigimaa (Estonia), Bernard Waeber (Elveia), Bryan Williams (Marea Britanie), Jose Luis Zamorano (Spania). Traducerea: Alina Pascale, Ileana Crciunescu, Corina Mirea, Rzvan Ticulescu, Sorin Giuc, Victor Iorga, Mihaela Slgean, sub coordonarea Grupului de Lucru de Hipertensiune Arterial - Preedinte: Eduard Apetrei, secretar: Roxana Darabont 1. INTRODUCERE I OBIECTIVE Timp de civa ani, Societatea European de Hipertensiune (ESH) i Societatea European de Cardiologie (ESC) au decis sa nu elaboreze propriile lor ghiduri privind diagnosticul i tratamentul hipertensiunii arteriale, ci s susin ghidurile Organizaiei Mondiale a Sntii (WHO) i ale Societii Internaionale de Hipertensiune (ISH) [1, 2], adaptndu-le pentru a reflecta situaia din Europa. Cu toate acestea, n 2003 s-a luat decizia de a publica ghiduri specifice ESH/ESC [3], bazndu-se pe faptul c, deoarece ghidurile WHO/ISH se adreseaz unor ri care difer considerabil ca dezvoltare a sistemelor sanitare i disponibilitate a resurselor economice, aceste ghiduri conin recomandri diagnostice i terapeutice care nu sunt complet adecvate rilor europene. n Europa, resursele sanitare permit adesea o evaluare diagnostic mai aprofundat a riscului cardiovascular i a leziunilor organice ale pacienilor

hipertensivi, precum i o palet mai vast a tratamentului antihipertensiv. Ghidurile ESH/ESC elaborate n 2003 [3] au fost bine primite de lumea medical i au fost cele mai citate n literatura medical n ultimii 2 ani [4]. Totui, din 2003 s-au acumulat numeroase informaii suplimentare referitoare la atitudinea diagnostic i terapeutic n hipertensiunea arterial, ceea ce a fcut necesar revizuirea ghidurilor precedente. n elaborarea noilor ghiduri, Comitetul desemnat de ESH i ESC a stabilit s adopte principiile care au stat la baza ghidurilor din 2003, i anume: 1) s ncerce s ofere recomandarea cea mai bun existent i cea mai echilibrat tuturor furnizorilor de ngrijiri medicale implicai n managementul hipertensiunii; 2) s realizeze acest obiectiv printr-o trecere n revist pe larg a informaiilor, acompaniat de o serie de casete n care sunt date recomandri specifice, ca i de un set de recomandri practice pe scurt, care urmeaz s fie publicat n curnd, aa cum s-a realizat i n 2003 [5]; 3) s ia n considerare n primul rnd datele din trialuri randomizate mari, dar s utilizeze, acolo unde este necesar, i studiile observaionale i alte surse de informaii, cu condiia ca acestea s fie obinute n studii cu un nalt standard tiinific; 4) s accentueze faptul c ghidurile se refer la situaii generale i, ca urmare, rolul lor trebuie s fie educaional, nu prescriptiv sau coercitiv n ceea ce privete managementul pacienilor individuali, care pot fi foarte diferii din punct de vedere personal, medical i cultural, necesitnd de aceea atitudini diferite de cele recomandate de ghiduri; 5) s evite o clasificare rigid a recomandrilor n funcie de valoarea datelor disponibile [6]. Comitetul a sesizat c acest lucru este adesea greu de realizat, c el se poate aplica numai aspectelor terapeutice i c puterea unei recomandri poate fi judecat n funcie de modul n care este formulat i de referinele la studii relevante. Totui, contribuia trialurilor randomizate, a studiilor observaionale, a meta-analizelor i analizelor critice sau opiniile experilor au fost identificate n text i n lista bibliografic. Membrii Comitetului stabilit de ESH i ESC au participat independent la elaborarea acestui document, utilizndu-i experiena clinic i academic i examinnd obiectiv i critic ntreaga literatur disponibil. Majoritatea au fost i sunt implicai n proiecte n colaborare cu industria i cu furnizori de servicii medicale guvernamentali sau privai (studii de cercetare, conferine educaional, consultaii), dar toi cred c aceste activiti nu le-au influenat discernmntul. Cea mai bun garanie a independenei lor const n calitatea muncii lor tiinifice trecute i prezente. Cu toate acestea, pentru a asigura transparena, legturile lor cu industria, cu furnizorii de servicii medicale guvernamentali i privai sunt afiate pe websiteurile ESH i ESC (www.eshonline.org i www.escardio.org). Cheltuielile pentru Comitetul de elaborare i pentru pregtirea acestor ghiduri au fost suportate integral de ESH i ESC. 2. DEFINIIA I CLASIFICAREA HIPERTENSIUNII ARTERIALE De-a lungul timpului, s-a pus mai mult accentul pe tensiunea arterial diastolic comparativ cu tensiunea arterial sistolic, ca factor predictiv al morbiditii cardiovasculare i evenimentelor fatale [7]. Acest fapt s-a reflectat n ghidurile iniiale ale Joint National Committee, care nu luau n considerare tensiunea sistolic i hipertensiunea sistolic izolat n clasificarea hipertensiunii [8, 9]. De asemenea, s-a reflectat mai trziu n designul primelor trialuri clinice randomizate, ale cror criterii de recrutare a pacienilor se bazau numai pe valorile tensiunii diastolice [10]. Cu toate acestea, un mare numr de studii observaionale a demonstrat c morbiditatea i mortalitatea cardiovascular se afl ntr-o relaie continu att cu tensiunea diastolic, ct i cu cea sistolic [711]. S-a raportat c aceast relaie este mai puternic pentru accidental vascular cerebral (AVC) dect pentru evenimentele coronariene, AVC fiind astfel considerat cea mai important complicate "legat de hipertensiune" [7]. Totui, n anumite zone ale Europei, dei nu n toate, riscul atribuit, adic numrul de decese atribuite tensiunii arteriale crescute, este mai mare pentru evenimentele coronariene

dect pentru AVC, deoarece boala cardiac rmne cea mai frecvent afeciune cardiovascular n aceste zone [12]. Mai mult dect att, att tensiunea sistolic, ct i cea diastolic prezint o relaie independent cu insuficiena cardiac, boala periferic arterial i boala renal terminal [13 - 16]. Ca urmare, hipertensiunea trebuie considerat un factor de risc major pentru o gam larg de boli cardiovasculare i afeciuni asociate, ca i pentru acele afeciuni care determin creterea marcat a riscului cardiovascular. Aceasta, ca i prevalena crescut a hipertensiunii n populaia general [17 - 19], explic de ce hipertensiunea a fost clasat ca prima cauz de mortalitate la nivel mondial, n raportul WHO20. 2.1 Tensiunea sistolic versus tensiunea diastolic i presiunea pulsului n ultimii ani, relaia direct aparent simpl dintre riscul cardiovascular i tensiunea sistolic i diastolic s-a complicat prin rezultatele studiilor observaionale care arat c la pacienii vrstnici riscul este direct proporional cu tensiunea sistolic i, pentru orice nivel dat al tensiunii sistolice, prognosticul este invers proporional cu tensiunea diastolic [21 - 23], cu o valoare predictiv puternic a presiunii pulsului (sistolic minus diastolic) [24 - 27]. Valoarea predictiv a presiunii pulsului poate varia n funcie de caracteristicile clinice ale subiecilor, n cea mai mare meta-analiz a studiilor observaionale disponibil la ora actual (61 studii pe aproape 1 milion de subieci fr boal cardiovascular franc, dintre care 70% sunt din Europa) [11], att tensiunea sistolic, ct i cea diastolic au avut valoare predictiv similar i independent pentru mortalitatea prin AVC sau boal coronarian, n timp ce contribuia presiunii pulsului a fost mic, mai ales la pacienii cu vrsta sub 55 ani. Dimpotriv, la pacienii hipertensivi de vrst mijlocie [24, 25] i la cei n vrst [26, 27] cu factori de risc cardiovasculari sau condiii clinice asociate, presiunea pulsului a demonstrat o puternic valoare predictiv pentru evenimente cardiovasculare [24 - 27]. Trebuie recunoscut faptul c presiunea pulsului reprezint o metod de evaluare derivat, care combin imperfeciunile celor originare. Mai mult dect att, nu au fost stabilite valori cut-off pentru a separa presiunea pulsului normal de cea patologic, pentru diferite vrste, dei valori de 50 sau 55 mmHg au fost sugerate [28]. Aa cum se va discuta n capitolul 3.1.7, presiunea pulsului central, care ia n calcul "fenomenul de amplificare" dintre arterele periferice i aort, este o metod mai precis de evaluare i ar putea mbunti aceste neajunsuri. n practic, clasificarea hipertensiunii i evaluarea gradului de risc (vezi capitolul 2.2 i 2.3) ar trebui s se bazeze n continuare pe tensiunea sistolic i diastolic. Astfel, ar trebui s se procedeze pentru deciziile privind valoarea prag a TA de la care se iniiaz tratamentul, deoarece acestea au fost criteriile utilizate n trialurile controlate randomizate privind hipertensiunea sistolic izolat i hipertensiunea sistolo-diastolic. Totui, presiunea pulsului poate fi utilizat pentru identificarea pacienilor vrstnici cu hipertensiune sistolic, care prezint un grad de risc foarte nalt. La aceti pacieni, presiunea pulsului crescut reprezint un marker al creterii accentuate a rigiditii arterelor mari i ca urmare al leziunilor organice avansate [28] (vezi capitolul 3.6). 2.2 Clasificarea hipertensiunii Tensiunea arterial are o distribuie unimodal n populate [29] i o relaie continu cu riscul cardiovascular, pn la valori ale tensiunii sistolice i diastolice de 115 - 110 mmHg i, respectiv, 75 - 70 mmHg [7, 11]. Acest fapt face ca termenul de hipertensiune s fie discutabil din punct de vedere tiinific, iar clasificarea sa, bazat pe valori cut-off, arbitrar. Totui, modificarea unei terminologii bine cunoscute i acceptate ar putea genera confuzie, iar pe de alt parte, utilizarea valorilor cut-off simplific diagnosticul i abordarea terapeutic n practica zilnic. Ca urmare, clasificarea hipertensiunii utilizat n Ghidul ESH/ESC 2003 a fost meninut (Tabelul 1), cu urmtoarele precizri:

- cnd tensiunea sistolic i diastolic a unui pacient se ncadreaz n categorii diferite, categoria mai nalt se va aplica pentru cuantificarea riscului cardiovascular total, decizia de tratament i estimarea eficienei tratamentului; ______________________________________________________________________
________ | Tabelul 1. Definiia i clasificarea nivelurilor tensiunii arteriale (mmHg) | |______________________________________________________________________________| | Categoria | Sistolic | | Diastolic | |_________________________________|______________|______________|______________| | Optim | < 120 | i | < 80 | |_________________________________|______________|______________|______________| | Normal | 120 - 129 | i/sau | 80 - 84 | |_________________________________|______________|______________|______________| | Normal nalt | 130 - 139 | i/sau | 85 - 89 | |_________________________________|______________|______________|______________| | Hipertensiune grad 1 | 140 - 159 | i/sau | 90 - 99 | |_________________________________|______________|______________|______________| | Hipertensiune grad 2 | 160 - 179 | i/sau | 100 - 109 | |_________________________________|______________|______________|______________| | Hipertensiune grad 3 | > 180 | i/sau | > 110 | |_________________________________|______________|______________|______________| | Hipertensiune sistolic izolat | > 140 | i | < 90 | |_________________________________|______________|______________|______________|

- hipertensiunea sistolic izolat va fi clasificat (grad 1, 2 i 3), corespunztor cu aceleai valori ale tensiunii sistolice indicate pentru hipertensiunea sistolo-diastolic. Totui, aa cum s-a menionat anterior, asocierea cu o tensiune diastolic sczut (de exemplu 60 - 70 mmHg) trebuie considerat un factor de risc adiional; - valoarea prag pentru hipertensiune (i necesitatea terapiei medicamentoase) trebuie considerat flexibil, n funcie de gradul i profilul riscului cardiovascular total. De exemplu, o anumit valoare a tensiunii arteriale poate fi considerat ca nalt i necesitnd tratament la pacienii cu grad de risc nalt, n timp ce la pacienii cu risc sczut aceeai valoare poate fi acceptabil. Dovezi care s sprijine aceast afirmaie vor fi prezentate n capitolul rezervat abordrii terapeutice (capitolul 5). Hipertensiunea sistolic izolat trebuie gradat (1, 2, 3) n concordan cu valorile tensiunii sistolice n limitele indicate, cu condiia ca tensiunea diastolic s fie < 90 mmHg. Gradele 1, 2 i 3 corespund cu clasificarea n hipertensiune uoar, moderate i respectiv sever. Aceti termeni nu au fost folosii aid pentru a evita confuzia cu cuantificarea riscului cardiovascular total. Ghidurile de hipertensiune ale USA Joint National Committee (JNC 7) publicate n 2003 [30] au reunit categoria tensiunii arteriale normale cu cea a tensiunii normal nalte ntr-o singur entitate intitulat "pre-hipertensiune". Aceasta s-a bazat pe dovezi obinute din studiul Framingham [31, 32], conform crora la aceti indivizi posibilitatea de a dezvolta hipertensiune este mai mare comparativ cu cei care au TA < 120/80 mmHg (intitulat tensiune arterial "normala") pentru toate vrstele. Comitetul ESH/ESC a decis s nu utilizeze aceast terminologie din urmtoarele motive: 1) chiar i n studiul Framingham riscul de a dezvolta hipertensiune a fost net mai mare la subiecii cu TA normal nalt (130 - 139/85 - 89 mmHg) comparativ cu cei cu TA normal (120 - 129/80 - 84 mmHg) [32, 33] i ca urmare nu exist suficiente motive pentru a reuni cele dou grupe; 2) dat fiind semnificaia amenintoare a cuvntului hipertensiune pentru profani, termenul "prehipertensiune" ar putea crea anxietate i o cerere crescut pentru consultaii inutile n cazul multor subieci; 3) cel mai important, dei modificarea stilului de via recomandat de Ghidurile JNC 7 din 2003 pentru toi subiecii prehipertensivi ar putea fi o strategie populaional valoroas [30], n practic aceast categorie este una nalt difereniat, ale crei extreme sunt reprezentate pe de o parte de subieci la care nu este necesar nici o intervenie (de exemplu, persoanele vrstnice cu TA de 120/80 mmHg), iar pe de alt parte de cei care prezint un profil de

risc foarte nalt sau nalt (de exemplu, cei post AVC sau cu diabet), la care este necesar tratamentul medicamentos. n concluzie, ar putea fi adecvat utilizarea clasificrii tensiunii arteriale fr termenul "hipertensiune". Totui, acest termen a fost meninut n Tabelul 1 din motive practice, cu rezerva c valoarea prag pentru hipertensiune trebuie considerat flexibil, fiind mai nalt sau mai sczut, n funcie de riscul cardiovascular total al fiecrui individ. Aceasta este ilustrat mai departe n capitolul 2.3 i n Figura 1. 2.3 Riscul cardiovascular total (Caseta 1) 2.3.1 Concept Pentru o lung perioad de timp, ghidurile de hipertensiune au considerat valorile TA ca singurele sau principalele variabile determinante pentru necesitatea i tipul tratamentului. Dei aceast abordare s-a meninut n Ghidurile JNC 7 din 2003, Ghidurile ESH-ESC din 2003 au subliniat faptul c diagnosticul i managementul hipertensiunii ar trebui legat de cuantificarea riscului cardiovascular total (sau global). Acest concept se bazeaz pe faptul c doar o mic parte a populaiei hipertensive prezint HTA izolat, marea majoritate prezentnd factori de risc cardiovascular adiionali, existnd o relaie ntre severitatea HTA i cea a alterrilor metabolismului glucidic i lipidic. Mai mult dect att, atunci cnd sunt prezeni concomitent, HTA i factorii de risc metabolici se poteneaz reciproc, determinnd un risc cardiovascular total mai mare dect suma componentelor sale individuale. n sfrit, sunt disponibile dovezi conform crora, la pacienii cu risc nalt, valorile prag i obiectivele tratamentului antihipertensiv, ca i alte strategii terapeutice, ar trebui s fie diferite de cele utilizate pentru pacienii cu risc mai sczut. n scopul de a maximiza raportul cost-eficien al managementului hipertensiunii, intensitatea abordrii terapeutice ar trebui gradat n funcie de riscul cardiovascular total. ______________________________________________________________________
________ | Tensiunea arterial (mmHg) | |______________________________________________________________________________| |Ali factori de risc, |TA normal|TA normal |HTA grad 1|HTA grad 2|HTA grad 3| |leziuni organice |TAs |nalt |TAs |TAs |TAs | |subclinice sau |120 - 129 |TAs |140 - 159 |160 - 179 |>/= 180 | |afeciuni |sau TAd |130 - 139 |sau TAd |sau |sau TAd | | |80 - 84 |sau TAd |90 - 99 |TAd |>/= 110 | | | |85 - 89 | |100 - 109 | | |_______________________|__________|__________|__________|__________|__________| |Nici un alt factor de |Risc mediu|Risc mediu|Risc |Risc |Risc | |risc | | |adiional |adiional |adiional | | | | |sczut |moderat |nalt | |_______________________|__________|__________|__________|__________|__________| |1 - 2 factori de risc |Risc |Risc |Risc |Risc |Risc | | |adiional |adiional |adiional |adiional |adiional | | |sczut |sczut |moderat |moderat |foarte | | | | | | |nalt | |_______________________|__________|__________|__________|__________|__________| |3 sau mai muli factori|Risc |Risc |Risc |Risc |Risc | |de risc, sindrom |adiional |adiional |adiional |adiional |adiional | |metabolic, leziuni |moderat |nalt |nalt |nalt |foarte | |organice subclinice | | | | |nalt | |sau diabet | | | | | | |_______________________|__________|__________|__________|__________|__________| |Boal cardiovascular |Risc |Risc |Risc |Risc |Risc | |sau renal constituit |adiional |adiional |adiional |adiional |adiional | | |foarte |foarte |foarte |foarte |foarte | | |nalt |nalt |nalt |nalt |nalt | |_______________________|__________|__________|__________|__________|__________|

Figura 1. Stratificarea riscului cardiovascular n patru categorii. Riscul sczut, moderat, nalt i foarte nalt se refer la riscul de evenimente cardiovasculare fatale i non-fatale la 10 ani. Termenul "adiional" indic faptul c pentru toate categoriile riscul este mai mare dect media. Linia punctat indic faptul c definirea hipertensiunii poate fi variabil, n funcie de nivelul riscului cardiovascular total.

2.3.2 Evaluare Estimarea riscului cardiovascular total este simpl n cazul unor subgrupuri particulare de pacieni, cum ar fi cei cu 1) diagnostic anterior de boal cardiovascular, 2) diabet zaharat tip 2, 3) diabet zaharat tip 1, 4) un singur factor de risc sever crescut, n toate aceste situaii riscul cardiovascular total este nalt, necesitnd msuri intensive de reducere a riscului cardiovascular, care vor fi sublimate n capitolele urmtoare. Totui, un mare numr de pacieni hipertensivi nu aparine nici uneia dintre categoriile de mai sus, iar identificarea celor cu risc nalt necesit utilizarea modelelor de estimare a riscului cardiovascular total, astfel nct s fim capabili s ajustm n mod adecvat intensitatea abordrii terapeutice. Au fost dezvoltate cteva metode computerizate pentru estimarea riscului cardiovascular total, adic probabilitatea absolut de a avea un eveniment advers cardiovascular de obicei pe o perioad de 10 ani. Totui, unele dintre acestea se bazeaz pe datele din studiul Framingham [45], care pot fi aplicate numai anumitor populaii europene, datorit diferenelor importante n ceea ce privete incidena evenimentelor coronariene i AVC [12]. Mai recent, a devenit disponibil un model european, rezultat din marea baz de date furnizat de proiectul SCORE [46]. Sunt disponibile grafice SCORE pentru rile europene cu risc nalt i risc sczut. Acestea estimeaz riscul de deces prin afeciuni cardiovasculare (nu numai coronariene) pe o perioad de 10 ani i permit adaptarea graficelor pentru fiecare ar, cu condiia s fie cunoscute statisticile naionale de mortalitate i estimrile privind prevalena factorilor majori de risc cardiovascular. Modelul SCORE a fost, de asemenea, utilizat n HeartScore, instruments oficial al ESC pentru managements implementrii preveniei afeciunilor cardiovasculare n practica clinic. Acesta este disponibil pe ESC Web Site (www.escardio.org). Ghidul ESH/ESC din 2003 [3] clasific riscul cardiovascular total bazndu-se pe schema propus de Ghidul de hipertensiune WHO/ISH din 1992, extinzndu-l la subiecii cu TA "normal" sau "normal nalt". Aceast clasificare se menine n ghidul actual (Figura 1). Termenii de risc "sczut", "moderat", "nalt" i "foarte nalt" sunt utilizai pentru a indica un risc aproximativ de morbiditate i mortalitate cardiovascular n urmtorii 10 ani, care este ntructva analog cu nivelul crescut al riscului cardiovascular total estimat prin modelul Framingham [45] sau SCORE [46]. Termenul "adiional" este folosit pentru a accentua faptul c, pentru toate grupele, riscul relativ este mai mare dect riscul mediu. Dei utilizarea unei clasificri pe categorii furnizeaz date care sunt n principal mai puin precise dect cele obinute din ecuaii bazate pe variabile continue, aceast abordare are meritul de a fi simpl. Ghidul WHO/ISH din 2003 [47] a simplificat i mai mult abordarea, prin reunirea grupelor de risc nalt i foarte nalt, care au fost considerate similare din punct de vedere al deciziilor terapeutice. Distincia dintre grupele de risc nalt i foarte nalt a fost meninut n actualul ghid, pstrnd ca urmare un loc special pentru prevenia secundar, adic prevenia la pacienii cu afeciune cardiovascular constituit. La aceti pacieni, comparativ cu grupa de risc nalt, nu numai c riscul total poate fi mult mai mare, dar poate fi necesar terapia combinat, pentru tot intervalul de valori TA, de la normale la crescute. Linia punctat din Figura 1 ilustreaz cum evaluarea riscului cardiovascular total influeneaz definiia hipertensiunii, cnd aceasta este corect considerat ca valoarea TA peste care tratamentul are mai mult beneficii dect dezavantaje [48]. Tabelul 2 indic cele mai frecvente variabile clinice care ar trebui utilizate pentru stratificarea riscului. Acestea se bazeaz pe factorii de risc (date demografice, antropometrice, istoric familial de boal cardiovascular prematur, tensiunea arterial, fumat, nivelurile glicemiei i lipidelor), cuantificarea afectrii organelor int i diagnosticul de diabet i al altor condiii clinice asociate, aa cum este subliniat n ghidul din 2003 [3].

Urmtoarele noi precizri trebuie evideniate: Tabelul 2. Factori care influeneaz prognosticul
________________________________________________________________________________ Factori de risc Afectare subclinic de organ ________________________________________________________________________________ Nivelul TA sistolice HVS electrocardiografic (Sokolow-Lyon i diastolice > 38 mm; Corneli > 2440 mm * ms) sau: Nivelul presiunii pulsului (la vrstnici) Vrsta (B > 55 ani; F > 65 ani) Fumatul Dislipidemia - Colesterol total > 5 mmol/l (190 mg/dl) sau: - LDL-colesterol > 3 mmol/l (115 mg/dl) sau: - HDL-colesterol: B < 1 mmol/l (40 mg/dl), F < 1,2 mmol/l (46 mg/dl) sau: - Trigliceride > 1,7 mmol/l (150 mg/dl) HVS ecocardiografic^0) (LVMI B > 125 g/mp, F > 110g/mp) Dovezi ultrasonografice de ngroare a peretelui carotidian (IMT > 0,9 mm) sau plac aterosclerotic Velocitatea carotido-femural a undei pulsului > 12 m/s Indicele tensional glezn/bra < 0,9 Creterea uoar a creatininei plasmatice: B: 115 - 133 umol/l (1,3 - 1,5 mg/dl); F: 107 - 124 umol/l (1,2 - 1,4 mg/dl) Rata estimat a filtrrii glomerulare sczut+ (< 60 ml/min/1,73 mp) sau clearance-ul creatininei sczut* (< 60 ml/min) Microalbuminuria 30 - 300 mg/24 h sau raportul > 22 (B); sau > 31 (F) mg/g creatinin

Glicemia a jeun 5,6 - 6,9 mmol/l (102 - 125 mg/dl) albumin/creatinin:

Testul de toleran la glucoza alterat Obezitatea de tip abdominal (circumferina abdominal > 102 cm (B), > 88 cm (F)) Istoric familial de afeciune cardiovascular prematur (B < 55 ani; F < 65 ani) ________________________________________________________________________________ Diabet zaharat Afeciune cardiovascular sau renal constituit ________________________________________________________________________________ Glicemia a jeun >/= 7 mmol/l Afeciune cerebrovascular: AVC ischemic; (126 mg/dl) la msurtori hemoragie cerebral; AIT repetate, sau Glicemia postprandial > 11 mmol/l (198 mg/dl) Afeciune cardiac: infarct miocardic; angin; revascularizare coronarian; insuficien cardiac Afeciune renal: nefropatie diabetic; disfuncie renal (creatinina seric B > 133, F > 124 mmol/l); proteinurie (> 300 mg/24 h) Arteriopatie periferic Retinopatie avansat: hemoragii sau exsudate, edem papilar

_____________________________________________________________________ ___________ NOT: Prezena a trei din cinci factori de risc printre care obezitatea de tip abdominal, glicemia a jeun alterat, TA > 130/85 mmHg, HDL-colesterol sczut i hipertrigliceridemie (conform definiiei de mai sus) indic prezena sindromului metabolic

IMT: intima - media thickness; # formula Cockroft Gault; + formula MDRD; o riscul maxim pentru HVS: LVMI (index masa ventricular stng) crescut, cu un raport grosimea peretelui/raz > 0,42. 1. Sindromul metabolic [49] a fost menionat pentru c reprezint un grup de factori de risc asociat adesea cu HTA, care crete marcat riscul cardiovascular. 2. S-a pus accentul pe identificarea afectrii organelor int, deoarece leziunile subclinice la nivelul anumitor organe, legate de hipertensiune, indic o progresie n continuum-ul afeciunii cardiovasculare [50], care crete considerabil riscul dincolo de el dat de simpla prezen a factorilor de risc. Un capitol separat (3.6) este dedicat cercetrii leziunilor subclinice de organ, n care sunt discutate dovezile privind riscul adiional al fiecrei afectri subclinice de organ i n care sunt justificate valorile cut-off propuse. 3. Lista markerilor de afectare renal a fost extins, incluznd estimarea clearanceului creatininei prin formula Cockroft-Gault [51] sau a ratei filtrrii glomerulare prin formula MDRD [52], datorit dovezilor c aceste valori estimate reprezint un indice mai precis al riscului cardiovascular care se asociaz cu disfuncia renal. 4. Microalbuminuria a fost considerat acum o component esenial n evaluarea leziunilor de organ, deoarece detectarea sa este uoar i relativ ieftin. 5. Hipertrofia ventricular stng concentric a fost identificat ca fiind parametrul structural cardiac care crete marcat riscul cardiovascular. 6. Atunci cnd este posibil, se recomand cuantificarea leziunilor la nivelul mai multor organe (de exemplu cord, vase sangvine, rinichi i creier), deoarece afectrile multiorganice se asociaz cu un prognostic mai prost [53]. 7. Velocitatea crescut a undei pulsului este adugat pe lista factorilor care influeneaz prognosticul ca un indice precoce al rigiditii arterelor mari [54, 55], cu obiecia c are o disponibilitate limitat n practic. 8. Un indice glezn-bra sczut (< 0,9) este considerat un marker relativ uor de obinut de boal aterosclerotic i risc cardiovascular total crescut [56]. 9. Evaluarea afectrii organice este recomandat nu numai pre-tratament (pentru a stratifica riscul), dar i n cursul terapiei, deoarece exist dovezi c regresia hipertrofiei ventriculare stngi i reducerea proteinuriei indic protecia cardiovascular indus de tratament [57 - 61]. 10. Ar exista motive pentru a include frecvena cardiac crescut printre factorii de risc, datorit dovezilor care se acumuleaz, conform crora frecvena cardiac crescut se coreleaz cu riscul de morbiditate i mortalitate cardiovascular, ca i de mortalitatea general [62 - 65]. De asemenea, exist dovezi c frecvena cardiac crescut crete riscul HTA nou instalate [66, 67] i este asociat frecvent cu anomalii metabolice i sindromul metabolic [67 - 69]. Totui, datorit intervalului larg al valorilor normale ale frecvenei cardiace de repaus (60 - 90/minut), nu se poate stabili n prezent o valoare cut-off a frecvenei cardiace, pentru a crea acurateea stratificrii riscului cardiovascular total. 11. Principalele elemente diagnostice pentru clasificarea pacienilor n grupele de risc nalt i foarte nalt sunt expuse n Tabelul 3. Merit subliniat c prezena factorilor de risc multipli, diabetului sau a afectrilor organelor int plaseaz invariabil un subiect cu HTA i chiar cu TA normal nalt n grupul de risc nalt. 2.3.3 Limite Toate modelele disponibile la ora actual pentru evaluarea riscului cardiovascular prezint dezavantaje care trebuie prezentate. Modelele de risc cardiovascular global nu iau n considerare durata expunerii la un anumit factor de risc sau afeciune i cuantificarea lor se bazeaz de obicei doar pe civa factori de risc, acordnd puin atenie altor variabile legate de prognosticul cardiovascular (de exemplu activitatea

fizic i stresul) [70], n plus, semnificaia afectrii organelor int n determinarea riscului global depinde de ct de riguroas este evaluarea acesteia, n funcie de metodele disponibile. De asemenea, exist civa markeri adiionali ai afectrii organelor int care nu au fost listai n Tabelul 2 datorit dificultii cuantificrii lor, a importanei prognostice mai puin bine stabilite sau a unor probleme practice (disponibilitate redus, dependen crescut de calitile operatorului, lipsa standardizrii, necesarul de timp, procedee invazive, costuri etc). Totui, deoarece aceti markeri sunt n prezent obiectul unor cercetri asidue, care ar putea s i fac mai utili n viitorul apropiat, au fost discutai n capitolul 3.6 i listai n Tabelul 4, mpreun cu evaluarea importanei lor clinice i a limitelor lor. Subiectul este discutat mai departe n capitolul 3.6. Tabelul 3. Subiecii cu risc nalt/foarte nalt ______________________________________________________________________
__________ - TAs > 180 mmHg i/sau TAd > 110 mmHg - TAs > 160 mmHg cu TAd sczut (< 70 mm Hg) - Diabet zaharat - Sindrom metabolic - > 3 factori de risc cardiovascular - Unul sau mai multe dintre urmtoarele afectri subclinice ale organelor int: - HVS electrocardiografic (n special cu "strin") sau HVS ecocardiografic (n special concentric) - Prezena ultrasonografic a ngrorii peretelui arterelor carotide sau a plcii aterosclerotice - Rigiditatea arterial crescut - Creterea moderat a creatininei serice - Reducerea ratei filtrrii glomerulare sau a clearance-ului creatininei estimate - Microalbuminuria sau proteinuria - Afeciune cardiovascular sau renal constituit ________________________________________________________________________________

Limitele conceptuale trebuie, de asemenea, menionate. Nu trebuie uitat c raiunea de a estima riscul cardiovascular total este aceea de a da cea mai bun utilizare resurselor limitate pentru a preveni afeciunile cardiovasculare, adic de a grada msurile preventive n funcie de riscul crescut, n plus, stratificarea riscului absolut este adesea utilizat de furnizorii privai sau publici de servicii medicale pentru a stabili o barier sub care tratamentul este descurajat. Pragul de 20% pentru riscul de afeciuni cardiovasculare la 10 ani este arbitrar i simplist, iar utilizarea unei valori cut-off care determina intervenii intensive peste acest prag i nici un fel de aciune sub el nu poate fi tolerat. Trebuie s fim contieni de impactul puternic al vrstei asupra riscului cardiovascular total. Acesta este att de puternic nct adulii mai tineri (n special femeile) este puin probabil s ating niveluri de risc nalt, chiar atunci cnd au mai mult de un factor de risc major i o cretere clar a riscului relativ. Dimpotriv, majoritatea brbailor n vrst (de exemplu > 70 ani) vor atinge adesea un nivel de risc total nalt, avnd un risc relativ foarte puin crescut. Consecina este c majoritatea resurselor sunt concentrate pe pacienii vrstnici, a cror speran de via este relativ scurt n ciuda msurilor aplicate, n timp ce subiecilor tineri cu risc relativ nalt li se acord puin atenie, n ciuda faptului c, n absena oricrei msuri, expunerea lor pe termen lung la un risc crescut poate duce ulterior la situarea lor ntr-un grup de risc nalt i parial ireversibil, cu scurtarea potenial a speranei de via. Aa cum s-a sugerat n Ghidul ESH-ESC din 2003 [3], aceste dezavantaje pot fi evitate prin utilizarea riscului relativ ca ghid pentru necesitatea i intensitatea interveniilor terapeutice la subiecii tineri. Aceasta este posibil cu ajutorul HeartScore (www.escardio.org), actualizat prin ghidurile de prevenie a afeciunilor cardiovasculare n practica clinic, elaborate de Fourth Joint European Task Force [11]. Este important

de amintit c la pacienii tineri, care au un risc absolut sczut doar din cauza vrstei lor, dar care prezint factori de risc importani, intervenia non-farmacologic i, dac este necesar, cea farmacologic ar trebui implementate, pentru a mbunti profilul de risc i pentru a preveni dezvoltarea unui risc nalt mai trziu. n absena tratamentului, aceasta se poate produce mai devreme dect este indicat n graficele de risc, deoarece factorii de risc tind s devin mai accentuai o dat cu vrsta, iar tensiunea arterial crescut pe perioade mari e acompaniat frecvent de dezvoltarea leziunilor n organele int. Tabelul 4. Disponibilitatea, valoarea prognostic i costul unor markeri ai afectrii organelor int (scor de la 0 la 4 plusuri) ______________________________________________________________________
__________ Valoarea predictiv Disponibilitate Cost cardiovascular ________________________________________________________________________________ Electrocardiografia ++ ++++ + Ecocardiografia +++ +++ ++ Grosimea intim - medie +++ +++ ++ carotidian Rigiditatea arterial +++ + ++ (velocitatea undei pulsului) Indice glezn - bra ++ ++ + Coninutul coronarian n calciu + + ++++ Compoziia esutului ? + ++ cardiac/vascular Markeri colagenici circulatori ? + ++ Disfuncia endotelial ++ + +++ Lacunele cerebrale/leziunile ? ++ ++++ substanei albe Rata estimat a filtrrii +++ ++++ + glomerulare/clearance-ul creatininei Microalbuminuria +++ ++++ + ________________________________________________________________________________ Markeri

3. EVALUAREA DIAGNOSTIC Procedurile diagnostice au ca scop: 1) stabilirea nivelurilor tensiunii arteriale; 2) identificarea cauzelor secundare de hipertensiune; 3) evaluarea riscului cardiovascular global prin identificarea altor factori de risc, a afectrii organelor int i a comorbiditilor. Procedurile diagnostice cuprind: - msurtori repetate ale tensiunii arteriale - anamneza - examenul clinic - investigaiile de laborator i paraclinice. Unele dintre acestea ar trebui considerate parte a abordrii de rutin la toi pacienii cu HTA; unele sunt recomandate i pot fi utilizate extensiv n sistemele de sntate dezvoltate din Europa; unele sunt indicate doar n cazurile n care sunt sugerate de examinarea de baz sau de evoluia clinic a pacientului. 3.1 Msurarea tensiunii arteriale Tensiunea arterial se caracterizeaz prin importante variaii spontane att pe parcursul aceleiai zile, ct i ntre zile, luni i anotimpuri [72 - 74]. De aceea, diagnosticul de hipertensiune trebuie s se bazeze pe multiple msurtori ale tensiunii arteriale, n diferite situaii, de-a lungul unei perioade de timp. Dac tensiunea arterial este doar uor crescut, trebuie efectuate msurtori repetate de-a lungul unei perioade de cteva luni, pentru a defini tensiunea arterial "obinuit" a pacientului ct mai riguros posibil. Pe de alt parte, dac pacientul prezint o cretere mai marcat a

tensiunii arteriale, dovezi de afectare a organelor legat de hipertensiune sau un profil de risc nalt sau foarte nalt, msurtorile repetate trebuie efectuate pe perioade mai scurte de timp (sptmni sau zile). n general, diagnosticul de hipertensiune trebuie s se bazeze pe cel puin 2 msurtori ale tensiunii arteriale pe consultaie i pe minimum 2 - 3 consultaii, dei n cazurile extrem de severe diagnosticul se poate baza pe msurtorile efectuate ntr-o singur consultaie. Tensiunea arterial poate fi msurat de ctre medic sau asistent n cabinet sau n spital (tensiunea arterial de cabinet sau spital), de ctre pacient sau o rud la domiciliu, sau automat pe o perioad de 24 ore. Bazndu-se pe recomandrile specifice ale Societii Europene de Hipertensiune [75], aceste proceduri pot fi sintetizate dup cum urmeaz: 3.1.1 Msurarea TA n spital sau cabinet TA poate fi msurat cu ajutorul unui sfigmomanometru cu mercur ale crui componente (tuburi de cauciuc, valve, cantitate de mercur etc.) trebuie pstrate n condiii corespunztoare de funcionare. Alte dispozitive non-invazive (dispozitive ascultatorii sau oscilometrice semiautomate) pot fi de asemenea folosite i vor deveni din ce n ce mai importante datorit interzicerii progresive a utilizrii medicale a mercurului. Totui, aceste aparate ar trebui validate n funcie de protocoale standardizate ([76] i website: www.dableducational.org), iar acurateea lor trebuie verificat periodic prin comparaie cu sfigmomanometrul cu mercur. Instruciunile pentru msurarea corect a tensiunii arteriale n cabinet sunt sintetizate n Caseta 2. 3.1.2 Msurarea TA n ambulator (Caseta 3) Sunt disponibile cteva dispozitive (majoritatea oscilometrice) pentru msurarea automat a tensiunii arteriale la pacienii la care este permis un stil de via aproape normal. Acestea furnizeaz informaii despre tensiunea arterial medie pe 24 ore, ca i despre valorile medii pe perioade mai restrnse, ca ziua, noaptea sau dimineaa. Aceste date nu trebuie considerate ca substitueni ai informaiei obinute n urma msurrii convenional a tensiunii arteriale. Totui, aceste date pot avea o valoare clinic suplimentar important, deoarece studiile transversale i longitudinale au artat c tensiunea arterial msurat n cabinet are o relaie limitat cu tensiunea arterial pe 24 ore i, ca urmare, cu tensiunea arterial din viaa de zi cu zi [77 - 79]. Aceste studii au artat, de asemenea, c tensiunea arterial ambulatorie 1) se coreleaz mai bine dect tensiunea arterial de cabinet cu afectarea organelor int i cu modificrile ei post-terapeutice, 2) este n relaie mai puternic cu evenimentele cardiovasculare dect tensiunea arterial de cabinet, cu o predicie a riscului cardiovascular mai mare dect i adiional prediciei furnizate de tensiunea arterial de cabinet la nivelul populaiei generale, ca i la pacienii hipertensivi netratai i tratai [86 - 96], i 3) msoar mai riguros dect tensiunea arterial de cabinet gradul reducerii presiunii arteriale indus de tratament, datorit unei reproductibiliti mai mari de-a lungul timpului i unui efect "de halat alb" i placebo absent sau neglijabil. Dei unele dintre avantajele de mai sus pot fi obinute prin creterea numrului de determinri ale tensiunii arteriale n cabinet, monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale pe 24 ore poate fi util n momentul diagnosticului i la intervale variabile n cursul terapiei. Ar trebui fcut un efort pentru a extinde monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale pe 24 ore, pentru a obine informaii despre profilul tensiunii arteriale n cursul zilei i al nopii, despre diferena de tensiune arterial zi - noapte, creterea matinal a tensiunii arteriale i variabilitatea tensiunii arteriale. Valorile tensiunii arteriale diurne i nocturne i modificrile lor post-terapeutice sunt legate unele de altele, dar valoarea prognostic a tensiunii arteriale nocturne s-a dovedit superioar celei a tensiunii arteriale diurne. n plus, s-a raportat c subiecii la care scderea nocturn a tensiunii arteriale este redus (non-dippers) [102] au o prevalen mai mare a afectrilor organelor int i un prognostic mai puin favorabil, dei n unele studii valoarea prognostic a acestui fenomen s-a pierdut atunci cnd analiza multivariat a inclus tensiunea arterial medie pe 24 ore. Exist, de asemenea, dovezi c evenimentele cardiace i cerebrovasculare

prezint o prevalen maxim dimineaa, posibil legat de creterea marcat a tensiunii arteriale la trezirea din somn, de agregarea plachetar crescut, de activitatea fibrinolitic sczut i de activarea simpatic [114 - 118]. Agravarea leziunilor organelor int i incidena evenimentelor adverse a fost pus n legtur cu variabilitatea tensiunii arteriale, cuantificat prin deviaia standard a valorilor medii. Dei n aceste studii rolul factorilor perturbatori nu a fost exclus ntotdeauna, rolul independent al variabilitii tensiunii arteriale a fost recent confirmat de un studiu observaional pe termen lung. Cnd se msoar presiunea arterial pe 24 ore [75] trebuie acordat atenie urmtoarelor aspecte: - Utilizai numai dispozitive validate prin protocoale internaionale standardizate. - Utilizai manete de dimensiuni adecvate i comparai valorile iniiale cu cele obinute cu ajutorul unui sfigmomanometru, pentru a verifica dac diferenele nu sunt mai mari de +/- 5 mmHg. - Setai citirea automat la intervale de maximum 30 minute pentru a obine un numr adecvat de valori i asigurai-v c avei ct mai multe ore reprezentate, n eventualitatea c unele nregistrri sunt respinse datorit artefactelor. - Dezumflarea automat a echipamentului ar trebui s se realizeze cu o rat de maximum 2 mmHg/s. - Instruii pacienii s desfoare o activitate normal, dar s evite efortul fizic extenuant i s menin braul n extensie i nemicat n momentele umflrii manetei. - Cerei pacientului s furnizeze informaii ntr-un jurnal asupra evenimentelor neobinuite, ca i asupra duratei i calitii somnului nocturn. - Efectuai o alt monitorizare ambulatorie, dac prima examinare are mai puin de 70% din numrul ateptat de valori valide datorit artefactelor frecvente. Asigurai-v c proporia valorilor valide este similar pentru perioada diurn i nocturn. - Reinei c tensiunea arterial ambulatorie este de obicei mai mic cu civa mmHg fa de cea msurat n cabinet [123 - 125]. Aa cum se arat n Tabelul 5, diferite studii populaionale indic faptul c valori ale TA de cabinet de 140/90 mmHg corespund cu valori medii pe 24 ore ale sistolicei de 125 - 130 mmHg i diastolicei de 80 mmHg, valorile medii corespunztoare diurne i nocturne fiind de 130 - 135/85 i, respectiv, 120/70 mmHg. Aceste valori pot fi considerate ca valori prag aproximative pentru diagnosticul hipertensiunii prin msurarea ambulatorie a tensiunii arteriale. - Raionamentul clinic ar trebui s se bazeze n principal pe valorile medii pe 24 ore, diurne i/sau nocturne. Alte informaii furnizate de tensiunea arterial ambulatorie (de exemplu saltul tensional matinal i deviaiile standard ale tensiunii arteriale) sunt promitoare din punct de vedere clinic, dar domeniul trebuie considerat nc n faza de cercetare. 3.1.3 Msurarea TA la domiciliu (Caseta 3) Automsurarea tensiunii arteriale la domiciliu nu poate furniza informaiile extensive despre valorile tensiunii arteriale cotidiene, care sunt asigurate de monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale. Totui, poate furniza valori pentru diferite zile, n situaii apropiate celor cotidiene. Atunci cnd se calculeaz o medie pe o perioad de cteva zile, aceste valori au unele dintre avantajele tensiunii arteriale ambulatorii, adic nu prezint un efect "de halat alb" semnificativ, sunt mai reproductibile i prezic prezena i progresia leziunilor organelor int, ca i riscul de evenimente cardiovasculare mai bine dect valorile determinate n cabinet. De aceea, msurarea tensiunii arteriale la domiciliu pe perioade corespunztoare poate fi recomandat nainte i n cursul terapiei deoarece, de asemenea, acest procedeu relativ ieftin poate mbunti compliana pacientului la tratament. Cnd se recomand auto-msurarea tensiunii arteriale la domiciliu: - Sugerai utilizarea dispozitivelor validate. Puine dintre dispozitivele pentru msurarea tensiunii arteriale la nivelul articulaiei pumnului, disponibile la ora actual,

au fost validate satisfctor [76]; la utilizarea acestor dispozitive, se recomand ca subiectul s menin braul la nivelul cordului n timpul msurrii. - Sunt de preferat dispozitivele semiautomate fa de sfigmomanometrul cu mercur, pentru a evita dificultile legate de necesitatea educrii pacientului asupra modului de utilizare, ca i erorile datorate problemelor auditive la vrstnici. - Instruii pacientul s realizeze msurarea n poziie eznd dup cteva minute de repaus, de preferat dimineaa i seara. Informai-l despre faptul c valorile pot s difere ntre determinri, datorit variabilitii spontane a tensiunii arteriale. - Evitai cererea msurrii unui numr excesiv de valori i asigurai-v c msurtorile includ intervalul anterior ingestiei medicamentelor, astfel nct s se obin informaii despre durata efectului tratamentului. - Reinei c, la fel ca i n cazul tensiunii arteriale ambulatorii, valorile normale sunt mai sczute pentru tensiunea arterial la domiciliu comparativ cu tensiunea arterial de cabinet. Considerai 130 - 135/85 mmHg ca valorile corespunztoare cu cele de 140/90 mmHg msurate n cabinet sau n spital (Tabelul 5). - Dai pacientului instruciuni clare cu privire la necesitatea de a furniza medicului valorile msurate i de a evita auto-modificarea regimurilor terapeutice. 3.1.4 Hipertensiunea izolat de cabinet sau hipertensiunea "de halat alb" La unii pacieni, tensiunea arterial de cabinet este crescut persistent, n timp ce tensiunea arterial pe 24 ore sau tensiunea arterial msurat la domiciliu sunt n limite normale. Aceast situaie este cunoscut sub numele de "hipertensiune de halat alb" [129]. Dei este de preferat termenul mai descriptiv de "hipertensiune izolat de cabinet (sau spital)", deoarece diferena dintre tensiunea arterial de cabinet i tensiunea arterial ambulatorie nu se coreleaz cu creterea tensiunii arteriale de cabinet indus de reacia la prezena unui medic sau a unei asistente [130], adic adevratul "efect de halat alb". Indiferent de terminologie, sunt disponibile acum dovezi c hipertensiunea izolat de cabinet ar fi prezent la aproximativ 15% din populaia general i c ar fi rspunztoare pentru o proporie notabil (o treime sau mai mult) dintre subiecii la care este diagnosticat hipertensiunea. Exist dovezi c la indivizii cu hipertensiune izolat de cabinet riscul cardiovascular este mai mic dect la cei cu tensiune arterial crescut att n cabinet, ct i n ambulatoriu. Totui, cteva, dei nu toate studiile, au raportat c aceast situaie se asociaz cu o prevalen mai mare a leziunilor organelor int i anomaliilor metabolice dect n cazul subiecilor normotensivi, ceea ce sugereaz c nu ar fi un fenomen clinic inocent. Dovezile privind semnificaia sa prognostic nefavorabil sunt mai puin evidente n studii, atunci cnd datele sunt adaptate pentru vrst i sex, dar exist un raport privind asocierea sa cu o frecven a evenimentelor cardiovasculare intermediar ntre cea a subiecilor cu tensiune arterial normal i hipertensiune att n, ct i n afara cabinetului [133]. _____________________________________________________________________ _________
| Tabelul 5. Valorile prag ale TA (mmHg) pentru definirea HTA n funcie de | | diferite tipuri de | |______________________________________________________________________________| | | TA sistolic | TA diastolic | |__________________________________|_____________________|_____________________| | n cabinet sau n spital | 140 | 90 | |__________________________________|_____________________|_____________________| | 24 ore | 125 - 130 | 80 | |__________________________________|_____________________|_____________________| | Ziua | 130 - 135 | 85 | |__________________________________|_____________________|_____________________| | Noaptea | 120 | 70 | |__________________________________|_____________________|_____________________| | La domiciliu | 130 - 135 | 85 | |__________________________________|_____________________|_____________________|

Este dificil de prezis care dintre pacienii cu hipertensiune de cabinet vor avea hipertensiune izolat de cabinet, dar aceast situaie este mai frecvent la femei cu hipertensiune grad 1 (uoar), la vrste mai avansate, la nefumtori, n hipertensiunea cu debut recent i cnd exist un numr limitat de determinri ale tensiunii arteriale n cabinet [75]. Hipertensiunea izolat de cabinet trebuie diagnosticat cnd tensiunea arterial msurat n cabinet este > 140/90 mmHg la minimum 3 determinri, n timp ce tensiunea arterial medie pe 24 ore i tensiunea arterial diurn sunt n limite normale. Diagnosticul su se poate baza, de asemenea, pe valorile tensiunii arteriale la domiciliu (cnd media ctorva nregistrri este < 135/85 mmHg i valorile la cabinet sunt > 140/90 mmHg), cu meniunea c subiecii cu hipertensiune izolat de cabinet diagnosticai prin monitorizarea tensiunii arteriale ambulatorii pot s nu fie chiar acelai grup cu cel identificat prin msurarea tensiunii arteriale la domiciliu [133139]. Unii indivizi pot avea o tensiune arterial crescut la domiciliu i o tensiune arterial ambulatorie normal i viceversa. Identificarea hipertensiunii izolate de cabinet ar trebui urmat de cutarea factorilor de risc metabolici i a leziunilor de organ. Tratamentul medicamentos ar trebui instituit cnd exist dovezi de afectare a organelor int sau un profil de risc cardiovascular nalt. Totui, modificarea stilului de via i urmrirea ndeaproape se recomand la toi pacienii cu hipertensiune izolat de cabinet, chiar dac se decide a nu se iniia terapia farmacologic. 3.1.5 Hipertensiunea ambulatorie izolat sau hipertensiunea mascat Fenomenul invers al "hipertensiunii de halat alb" a fost, de asemenea, descris: subiecii cu tensiunea arterial de cabinet normal (< 140/90 mmHg) pot avea valori crescute ale tensiunii arteriale n ambulatoriu sau la domiciliu, situaie denumit "hipertensiune ambulatorie izolat" sau, "hipertensiune mascat" [9295106132_134137139_141]. Prevalena n populaie este aproximativ aceeai cu cea a hipertensiunii izolate de cabinet i s-a calculat c aproximativ 1 din 7 sau 8 subieci cu tensiunea arterial de cabinet normal pot aparine acestei categorii. Dei exist informaii limitate referitoare la persistena n timp a acestei situaii, s-a artat c astfel de subieci au o prevalen mai mare a leziunilor organelor int, cu o prevalen crescut a factorilor de risc metabolici, comparativ cu subiecii cu tensiune arterial cu adevrat normal. Studiile prognostice au sugerat c hipertensiunea mascat crete riscul cardiovascular, care pare a fi apropiat de cel al subiecilor cu hipertensiune n i n afara cabinetului. n concluzie, studiile din ultimii ani au furnizat din ce n ce mai multe dovezi privind importana clinic a msurrii tensiunii arteriale n afara cabinetului, deoarece astfel se poate caracteriza mai precis severitatea hipertensiunii i se poate identifica un profil de risc mai nalt la unii indivizi aparent normotensivi. ntr-un studiu observaional recent pe termen lung, riscul de deces la 12 ani a crescut progresiv de la situaia de a fi normotensiv la cabinet, la domiciliu i pe 24 ore, la situaia de a fi diagnosticat hipertensiv prin una, dou sau toate cele trei modaliti de msurare a tensiunii arteriale 133. Msurarea tensiunii arteriale n ambulatoriu i la domiciliu poate furniza informaii utile, chiar atunci cnd nu exist creteri aparente ale tensiunii arteriale n spital, mai ales la subiecii cu multipli factori de risc i leziuni ale organelor int. 3.1.6 Tensiunea arterial n timpul exerciiului fizic i testelor de laborator Att stresorii fizici ct i psihici au fost utilizai n laborator pentru evaluarea rspunsului tensiunii arteriale la stimuli i poteniala sa utilitate clinic. Stresul fizic implic exerciiu fizic activ (efort dinamic sau static) sau stres fizic pasiv, cum ar fi testul presor la rece. Stresul psihic este dat de o problem matematic, tehnic sau de natur decizional [143]. Toi stresorii cresc tensiunea arterial i rspunsul tensional individual variabil a fost evaluat cu privire la predicia hipertensiunii cu debut recent, a leziunilor organelor int i afeciunilor cardiovasculare sau decesului.

Datele referitoare la predicia hipertensiunii sunt controversate [144]. Unele studii au raportat un risc semnificativ i independent pentru hipertensiune la subiecii care au prezentat rspunsuri disproporionate ale tensiunii arteriale la efort [145], iar la brbai rspunsurile tensiunii arteriale la stresul psihic au prezis valorile tensionale ulterioare i hipertensiunea la 10 ani de urmrire [146]. Totui, doar o mic parte din variaia valorilor tensionale ulterioare a fost explicat prin rspunsul diferit la stresul psihic, iar alte studii [147] au condus la rezultate negative. n ceea ce privete leziunile organelor int, majoritatea studiilor pe subieci normotensivi i hipertensivi nu au observat o relaie semnificativ ntre efectul presor al exerciiului fizic dinamic i hipertrofia ventricular stng dup adaptarea adecvat pentru tensiunea arterial de repaus [148 - 154], dar ntr-un raport recent, modificarea tensiunii arteriale sistolice de repaus la exerciiul fizic submaximal s-a dovedit a fi un predictor puternic al hipertrofiei ventriculare stngi la indivizii pre-hipertensivi [155]. Semnificaia reactivitii tensiunii arteriale la exerciiul static a fost rar explorat, dar nu a fost raportat o asociere semnificativ ntre rspunsul tensiuni arteriale la strngerea minii i masa ventriculului stng [156], n timp ce creterea tensiunii arteriale indus de testul presor la rece a prezis masa ventriculului stng [153] ntr-un singur raport [157]. Efectul asupra tensiunii arteriale al unei probleme aritmetice a fost ntr-o relaie semnificativ cu remodelarea concentric a ventriculului stng, dar nu cu masa ventriculului stng ntr-un studiu [158], n timp ce alte studii nu au reuit s descopere asociaii pozitive ntre structura ventriculului stng i acest tip de reactivitate a tensiunii arteriale. Exist dovezi contradictorii dac un rspuns exagerat al tensiunii arteriale la exerciiul pe biciclet poate prezice morbiditatea i mortalitatea cardiovascular independent de valorile de repaus [149159], dei rezultatele unui studiu pe 21 ani au artat recent c tensiunea arterial sistolic att n clinostatism, ct i n timpul unui exerciiu de 6 minute furnizeaz informaii predictive despre decesul cardiovascular, n special la subiecii cu creterea uoar a tensiunii arteriale [160]. Totui, situaia poate fi diferit n cazul unei hipertensiuni mai severe. Dac o cretere excesiv a tensiunii arteriale n cursul exerciiului fizic adaug date prognostice la tensiunea arterial de repaus, acest fapt poate depinde de efectul exerciiului asupra debitului cardiac. Dac creterea debitului cardiac indus de exerciiu este alterat, aa cum se observ n hipertensiunea sever, tensiunea arterial n timpul exerciiului nu mai prezint semnificaie prognostic independent. Exist unele dovezi c alterarea scderii rezistenei vasculare sistemice n cursul exerciiului fizic indic un prognostic prost 159 - 161. n concluzie, rezultatele privind relaiile independente dintre rspunsul tensiunii arteriale la stresori fizici i psihici, hipertensiunea viitoare i leziunile organelor int nu sunt consistente i, dac au o semnificaie, aceasta este mic, n ceea ce privete predicia evenimentelor cardio-vasculare, studiul pe 21 ani menionat mai sus [160] sugereaz c un test de efort poate furniza unele informaii prognostice suplimentare, cel puin la pacienii cu creteri uoare ale tensiunii arteriale, deoarece n absena altor factori de risc sau a leziunilor organelor int, decizia asupra necesitii interveniei terapeutice poate fi dificil. n sfrit, nu trebuie uitat c msurarea non-invaziv a tensiunii arteriale n timpul testului de efort se limiteaz la valorile sistolice, i c acurateea acestora este mult mai mic comparativ cu cea a valorilor de repaus. 3.1.7 Presiunea arterial central Datorit suprapunerii variabile a undelor directe i reflectate de-a lungul arborelui arterial, presiunea sistolic aortic i presiunea pulsului (adic presiunea exercitat la nivelul cordului, creierului i rinichiului) pot fi diferite fa de presiunea brahial msurat convenional [162]. Mai mult dect att, s-a emis de mult ipoteza c presiunea sistolic periferic i central i presiunea pulsului ar putea fi afectate n mod diferit de medicamentele antihipertensive [163]. Necesitatea msurrii invazive a

presiunii sangvine centrale a supus acest subiect cercetrii. Totui, recent, a fost descris o metod pentru estimarea non-invaziv a presiunii aortice, prin calcularea "indicelui de augmentare" pornind de la graficul presiunii undei pulsului nregistrat la nivelul unei artere periferice [164165]. Utilizarea acestei metode a confirmat c efectele medicaiei antihipertensive asupra presiunii sistolice centrale i asupra presiunii pulsului nu reflect invariabil pe cele de la nivelul arterei brahiale [166167]. Mai mult, rezultatele obinute ntr-un substudiu mare efectuat n cadrul unui trial randomizat au artat c presiunea pulsului central, evaluat prin "indicele de augmentare", se coreleaz semnificativ cu evenimentele cardiovasculare [166]. Totui, este necesar ca rolul prognostic al presiunii sangvine centrale versus presiunea sangvin periferic s fie confirmat prin studii observaionale i intervenionale pe scar mai larg. 3.2 Antecedentele personale i heredocolaterale (Caseta 4) Antecedentele heredocolaterale se vor obine amnunit, acordndu-se o atenie special existenei hipertensiunii, diabetului zaharat, dislipidemiei, bolii coronariene premature, accidentului vascular cerebral, afeciunilor arteriale periferice sau renale. Antecedentele personale trebuie s includ: a) existena i durata episoadelor hipertensive anterioare; b) simptomele sugestive pentru cauze secundare de hipertensiune i ingestia medicamentelor sau substanelor care pot determina creteri ale tensiunii arteriale, cum ar fi picturile nazale, cocaina, amfetaminele, contraceptivele orale, steroizii, antiinflamatoarele non-steroidiene, eritropoietina i ciclosporina; c) factori legai de stilul de via, cum ar fi ingestia de grsimi (n special grsimi animale), sare i alcool, fumatul, activitatea fizic, creterea n greutate de la vrste tinere; d) antecedentele sau simptomele actuale sugestive pentru boal coronarian, insuficiena cardiac, boal cerebrovascular sau afeciune vascular periferic, boal renal, diabet zaharat, gut, dislipidemie, astm bronic sau orice alt afeciune semnificativ, ca i medicamentele utilizate n tratamentul acestor afeciuni; e) terapia antihipertensiv anterioar, rezultatele acesteia i reaciile adverse; f) factori de ordin personal, familial i de mediu, care pot influena tensiunea arterial, riscul cardiovascular, ca i evoluia i rezultatul terapiei. De asemenea, medicul trebuie s se intereseze n legtur cu obiceiul pacientului de a sfori, care poate fi semn al sindromului de apnee n somn i de risc cardiovascular crescut. 3.3 Examenul clinic (Caseta 5) n plus fa de tensiunea arterial, frecvena cardiac trebuie msurat cu atenie (monitorizarea pulsului minimum 30 secunde sau mai mult dac sunt raportate aritmii), deoarece valorile crescute n mod repetat pot indica un risc mai mare, activitate simpatic crescut sau para-simpatic sczut [62 - 65], sau insuficien cardiac. Examenul fizic trebuie orientat ctre evidenierea factorilor de risc adiional, semnelor sugestive pentru hipertensiune secundar, ca i a leziunilor organelor int. Circumferina abdominal ar trebui msurat cu pacientul ridicat i ar trebui obinute greutatea i nlimea pentru a calcula indicele de mas corporal printr-o formul standard. 3.4 Investigaii paraclinice (Caseta 6) Investigaiile paraclinice au ca obiectiv furnizarea de dovezi privind factorii de risc adiional, identificarea hipertensiunii secundare i a prezenei sau absenei leziunii organelor int. Investigaiile ar trebui s progreseze de la cele mai simple la cele mai complicate. Cu ct pacientul este mai tnr, cu ct tensiunea arterial este mai nalt i cu ct dezvoltarea hipertensiunii este mai rapid, cu att mai minuios ar trebui s fie travaliul diagnostic. Totui, investigaiile minime necesare rmn un subiect de discuie. n contextul european, n care afeciunile cardiovasculare reprezint principala cauz de morbiditate i mortalitate, investigaiile de rutin ar trebui s includ: glicemie a jeun,

colesterol total, LDL-colesterol, HDL-colesterol, trigliceride (a jeun), acid uric seric, creatinin seric, potasiu seric, hemoglobin i hematocrit; analiza urinar prin metoda dipstick, care permite detecia micro-albuminuriei; examen microscopic urinar i o electrocardiogram. Determinarea creatininei serice reprezint o evaluare imprecis a funciei renale. Cu toate acestea, chiar o mic cretere a acesteia poate indica o leziune renal substanial i un risc crescut de afeciune cardio-vascular. Valorile creatininei serice ar trebui utilizate, de asemenea, pentru estimarea clearance-ului creatininei prin formula Cockroft-Gault sau a ratei filtrrii glomerulare prin formula MDRD [51, 52], procedee uoare care permit identificarea pacienilor cu reducerea filtrrii glomerulare i risc cardiovascular crescut, dar la care valorile creatinei serice sunt nc n limite normale (vezi i capitolul 3.6.3). Dac glicemia a jeun este > 5,6 mmol/l (100 mg/dl), se recomand efectuarea unui test de toleran la glucoz [168]. Valori repetate ale glicemiei a jeun > 7 mmol/l (126 mg/dl) i un test de toleran la glucoz anormal sunt considerate sugestive pentru diabet zaharat [168]. Dei s-a raportat c proteina C reactiv cu sensibilitate nalt (hsCRP) ar fi un factor predictiv al incidenei evenimentelor cardiovasculare n cteva situaii clinice [169], valoarea sa suplimentar n determinarea riscului cardiovascular global este nesigur, cu excepia pacienilor cu sindrom metabolic, la care s-a raportat c valorile hsCRP sunt asociate cu o cretere suplimentar marcat a riscului. Valoarea altor markeri ai inflamaiei (fibrinogen, citokine, homocistein i peptid natriuretic cerebral etc.) [173] pentru stratificarea riscului cardiovascular este obiectul unei cercetri active, dar n prezent nu se recomand msurarea lor n practica curent. 3.5 Analiza genetic Exist frecvent antecedente heredocolaterale de hipertensiune la pacienii hipertensivi, ceea ce sugereaz c ereditatea contribuie la patogeneza acestei afeciuni. Hipertensiunea esenial este o afeciune extrem de heterogen, care prezint o etiologie multifactorial i anomalii poligenice [174175]. Modificri la nivelul anumitor gene ar putea determina sensibilizarea individului la un anumit factor de mediu. A fost descris la om un numr de mutaii la nivelul genelor care codific principalele sisteme de control al tensiunii arteriale, dar rolul lor exact n patogeneza hipertensiunii eseniale rmne nc neclar. Totui, predispoziia genetic a pacientului ar putea influena enzimele implicate n metabolismul medicamentelor, iar acest fapt, n schimb, ar putea afecta att eficacitatea, ct i reaciile adverse ale agenilor antihipertensivi. Exist exemple de studii farmacogenetice i farmacogenomice, care abordeaz aceste subiecte. Mai mult, au fost descrise cteva forme monogenice rare de hipertensiune, cum ar fi aldosteronismul glucocorticoid-reversibil, sindromul Liddle i altele, n care o singur mutaie genic explic complet patogeneza hipertensiunii i dicteaz modalitatea de tratament. 3.6 Identificarea leziunilor subclinice ale organelor int (Caseta 7) Datorit importanei leziunilor subclinice de organ ca un stadiu intermediar n continuum-ul afeciunii vasculare i ca unul dintre determinanii riscului cardiovascular global, semnele afectrii organelor int ar trebui cutate cu atenie. Ar trebui subliniat c este acum disponibil un mare numr de dovezi referitor la rolul crucial al leziunilor subclinice de organ n determinarea riscului cardiovascular la indivizii cu i fr tensiune arterial crescut. 1. S-a artat n mod repetat c microalbuminuria se asociaz cu o inciden crescut a afeciunilor cardiovasculare, nu numai la subiecii diabetici, dar i la cei non-diabetici. n plus, a fost documentat un risc crescut pentru nivelurile proteinelor urinare mai sczute dect cele definite ca microalbuminurie. 2. Au existat confirmri suplimentare n ceea ce privete rolul prognostic nefast al hipertrofiei ventriculare stngi [187 - 189], ca i al ngrorii intim-medie carotidiene

[190 - 193], alturi de dovezi c prevalena acestora la subiecii hipertensivi obinuii este mult mai frecvent dect cea observat atunci cnd sunt practicate numai investigaii de rutin [194]. n absena investigaiilor ultrasonografice care s ateste hipertrofia ventricular stng i ngroarea vascular sau prezena plcilor aterosclerotice, pn la 50% dintre subiecii hipertensivi ar putea fi clasificai n mod greit n grupul de risc adiional sczut sau moderat, n timp ce prezena afectrii cardiace sau vasculare i introduce ntr-un grup de risc mai nalt [194]. 3. Analizele retrospective ale trialurilor prospective [57 - 61195] au artat c reducerea indus de tratament a nivelului proteinuriei i a hipertrofiei ventriculare stngi este nsoit de reducerea incidenei evenimentelor cardiovasculare, ceea ce sugereaz c evaluarea leziunilor de organ este recomandabil nu numai pentru a cuantifica riscul cardiovascular global iniial, ci i pentru a monitoriza protecia indus de tratament. Din aceast cauz, ghidul de fa, ca i cel din 2003 [3], dedic un capitol special dovezilor referitoare la riscul reprezentat de diferitele afectri ale organelor int i metodelor de detecie a acestora. n general, screening-ul pentru detecia microalbuminuriei ar trebui considerat acum un procedeu de rutin, care trebuie efectuat la toi pacienii hipertensivi, ca i la cei cu sindrom metabolic chiar n prezena tensiunii arteriale normal nalte. Ecocardiografia i ecografia vascular pot fi considerate teste recomandabile, mai ales la pacienii la care leziunile de organ nu sunt detectate prin investigaii de rutin cum ar fi electrocardiograma i la vrstnici, la care hipertrofia cardiac i boala arterial sunt frecvente. De asemenea, informaii utile despre afectarea vascular pot fi obinute msurnd compliana arterial prin velocitatea undei pulsului. Totui, la ora actual aceast metod nu este suficient de rspndit, i ca urmare informaiile furnizate de ea sunt de dorit, dar dificil de obinut. Metodele pentru evaluarea leziunilor de organ sunt menionate n detaliu n cele ce urmeaz. 3.6.1 Cordul Electrocardiograma ar trebui s fac parte din toate evalurile de rutin ale subiecilor cu hipertensiune arterial. Sensibilitatea sa pentru identificarea hipertrofiei ventriculare stngi este sczut, dar totui hipertrofia detectat prin indicele SokolowLyon (SV1 + RV5-6 > 38 mm) sau prin produsul voltaj - durata QRS Cornell (> 2440 mm * ms) este un predictor independent al evenimentelor cardiovasculare [187], iar utilizarea sa ca marker al afectrii cardiace i al regresiei ei indus de tratament pare s fie valoroas, cel puin la pacienii peste 55 ani. Electrocardiograma poate fi, de asemenea, utilizat pentru a detecta pattern-uri de suprasarcin ventricular sau "strin" (care indic un risc mai sever) [187], ischemie, tulburri de conducere i aritmii, inclusiv fibrilaia atrial, care nu sunt rare la pacienii hipertensivi vrstnici. Monitorizarea Holter electrocardiografic este indicat n hipertensiune atunci cnd trebuie detectate aritmii sau episoade ischemice. Aceasta poate, de asemenea, furniza dovezi referitoare la o variabilitate redus a frecvenei cardiace, care poate apare n hipertensiunea sever [72]. Totui, semnificaia prognostic negativ a acesteia nu este dovedit, dei a fost demonstrat pentru insuficiena cardiac i post infarct. Dei prezint o serie de limite tehnice (diferene ntre operatori, slaba calitate a imaginii la pacienii obezi i la cei cu pneumopatie obstructiv etc.), ecocardiografia are o sensibilitate mai mare dect electrocardiograma n diagnosticul hipertrofiei ventriculare stngi [200] i n predicia riscului cardiovascular [188] i poate ajuta n stratificarea mai precis a riscului global i n stabilirea terapiei. O evaluare adecvat include msurarea dimensiunilor septului interventricular, a grosimii peretelui posterior al ventriculului stng i a diametrului telediastolic ventricular stng, cu calcularea masei ventriculare stngi conform formulelor n vigoare. Dei relaia dintre indicele masei ventriculului stng i riscul cardiovascular este continu, sunt larg utilizate valorile prag de 125 g/mp la brbai i 110 g/mp la femei pentru estimrile hipertrofiei ventriculare

stngi. Hipertrofia concentric (raport perete/raz > 0,42, cu masa ventricular stng crescut) [202], hipertrofia excentric (raport perete/raz < 0,42, cu masa ventricular stng crescut) i remodelarea concentric (un raport perete/raz > 0,42, cu masa ventricular stng normal), toate acestea sunt factori predictivi pentru incidena crescut a afeciunilor cardiovasculare, dar s-a artat c hipertrofia concentric este condiia care crete cel mai mult riscul [203, 204]. n plus, ecocardiografia furnizeaz o metod de evaluare a funciei sistolice a ventriculului stng; fracia de ejecie, ca i scurtarea fracionat endocardial i medioparietal au fost propuse ca posibili predictori suplimentari ai evenimentelor cardiovasculare. Umplerea diastolic a ventriculului stng (o msur a aa-numitei "funcii diastolice") poate fi, de asemenea, evaluat Doppler prin msurarea raportului undelor E/A ale fluxului sangvin transmitral, a timpului de relaxare proto-diastolic i a fluxului venos pulmonar n atriul stng [207]. Se pot obine, de asemenea, informaii utile prin Doppler tisular la nivelul inelului mitral lateral [208]. Toate aceste determinri suscit un mare interes la ora actual, deoarece este recunoscut n prezent c o proporie considerabil (aproximativ 50%) din insuficienele cardiace pot fi explicate prin "disfuncia diastolic", cu o alterare a funciei sistolice minim sau absent, i c aanumita "insuficien cardiac diastolic" este o condiie cu prognostic nefast [209]. Alterrile funciei diastolice sunt frecvente la hipertensivi, iar la subiecii vrstnici cu hipertensiune cel puin unul din patru pacieni poate fi afectat [210]. Aceste modificri pot apare n absena alterrilor funciei sistolice i chiar n absena hipertrofiei ventriculare stngi. Exist dovezi c disfuncia diastolic crete riscul fibrilaiei atriale [211]. Mai mult, dou studii au raportat c disfuncia diastolic este factor predictiv pentru insuficiena cardiac consecutiv [206] i se asociaz cu o inciden crescut a mortalitii generate [212]. Dei ntr-un alt studiu a rezultat ca aceast asociere nu este independent de covariabile [213]. n sfrit, ecocardiografia furnizeaz unele informaii despre prezena i gradul dilataiei atriului stng, care se coreleaz cu riscul de fibrilaie atrial, afeciuni cardiovasculare i deces. De asemenea, pot fi obinute date despre anomalii segmentare de cinetic ale ventriculului stng datorate ischemiei sau unui infarct n antecedente. Alte procedee diagnostice, cum ar fi rezonana magnetic nuclear, scintigrafia cardiac, testul de efort i angiografia coronarian sunt rezervate unor indicaii specifice. Radiografia toracic poate fi o metod diagnostic suplimentar util, atunci cnd dispneea este simptomul principal sau cnd sunt cutate informaii despre arterele mari intratoracice sau despre circulaia pulmonar, dar n general, radiografia toracic este o metod standard demodat pentru identificarea bolii cardiace hipertensive. n ultimii ani, a crescut interesul pentru posibilitatea de a evalua gradul fibrozei cardiace, cu scopul de a mbunti capacitatea masei ventriculare stngi crescute de a prezice prognosticul. Au fost utilizate tehnici bazate pe ecoreflectivitate [217, 218]; metoda prin dispersia inversat (backscattering) a semnalului poate reflecta ntr-o anumit msur proprietile contractile ale miocardului mai mult dect coninutul colagenic, n timp ce ecoreflectivitatea se coreleaz mai direct cu fibroza cuantificat hitologic. Ecoreflectivitatea a artat c constituia tisular a hipertrofiei ventriculare stngi poate varia i c medicamentele care favorizeaz regresia ei pot s difere n ceea ce privete reducerea fibrozei [219]. Acum cea mai precis metod de evaluare a constituiei esutului cardiac este reprezentat de rezonana magnetic nuclear, al crei cost. Totui, mpiedic utilizarea sa pe scar larg. De asemenea, la ora actual sunt cercetai markerii componentei colagenice tisulare, dar acetia sunt doar parial derivai de la nivelul esutului cardiac. 3.6.2 Vasele sangvine Sunt disponibile o serie de teste de screening non-invazive pentru a identifica anomaliile structurale i funcionale ale arterelor mari n hipertensiune. Examenul

ecografic al arterelor carotide cu determinarea grosimii complexului intim-medie (DVIT) sau identificarea existenei plcilor aterosclerotice s-a artat c sunt factori de predicie att ai accidentului vascular cerebral, ct i ai infarctului miocardic [190 - 193]. Relaia dintre IMT carotidian i evenimentele cardiovasculare este continu, dar pentru arterele carotide comune un IMT >0,9 mm poate fi considerat ca valoare estimativ pentru existena unor anomalii. Este probabil ca examenul ultrasonografic limitat la artera carotid comun (sediu infrecvent de ateroscleroz) s msoare numai hipertrofia vascular, n timp ce evaluarea aterosclerozei necesit i examenul bifurcaiei i/sau al arterei carotide interne, unde plcile de aterom sunt mai frecvente [220 - 222]. Prezena unei plci atero-matoase poate fi identificat prin prezena DVIT > 1,3 sau 1,5 mm sau a unei creteri focale a grosimii de 0,5 mm sau de 50% din valoarea IMT nconjurtoare [220 - 222]. Exist dovezi c, la pacienii hipertensivi netratai, fr leziuni ale organelor int la examinarea de rutin, aceste alterri sunt frecvente i ca urmare examenul ultrasonografic carotidian poate adesea detecta leziuni vasculare i poate stratifica riscul mai precis [194]. De asemenea, existena leziunilor arteriale poate fi sugerat de un indice glezn-bra < 0,9 utiliznd examenul Doppler continuu i un manometru. Un indice glezn-bra sczut semnaleaz prezena unei afeciuni arteriale periferice i, n general, a aterosclerozei avansate [56], n timp ce msurarea IMT carotidian poate detecta modificri mai precoce [220]. Cu toate acestea, un indice glezn-bra redus se coreleaz cu dezvoltarea ulterioar a anginei, infarctului miocardic, insuficienei cardiace, necesitatea by-pass-ului coronarian, accidentului vascular cerebral, necesitatea interveniei chirurgicale la nivel carotidian i vascular periferic [15, 223 - 226], iar la pacienii cu afectare coronarian multivascular confer un risc adiional [227]. n ultimii 10 ani, s-a acumulat o mare cantitate de date referitoare la compliana arterelor mari i fenomenul de reflecie a undei pulsului, care au fost identificate ca cei mai importani determinani fiziopatologici ai hipertensiunii sistolice izolate i creterii undei pulsului [228]. Msurarea complianei arteriale prin modificrile diametrului vascular n relaie cu modificrile tensiunii arteriale este complex i nepotrivit pentru uzul clinic. Pe de alt parte, msurarea velocitii undei pulsului carotido-femurale furnizeaz o evaluare non-invaziv amnunit a complianei arteriale, care este simpl i suficient de riguroas pentru a fi considerat procedeu diagnostic [28]. Aceasta deoarece s-a artat c aceast determinare are o valoare predictiv independent pentru mortalitatea general i morbiditatea cardiovascular, evenimentele coronariene i accidente vasculare cerebrale la pacienii cu hipertensiune esenial necomplicat [54, 55, 229, 230]. Dei relaia dintre compliana aortic i evenimentele coronariene este continu, o valoare prag > 12 m/s a fost sugerat ca valoare estimativ a alterrilor semnificative ale funciei aortice, la hipertensivii de vrst medie. Dei o utilizare clinic mai larg a velocitii undei pulsului i msurrii indicelui de augmentaie poate aduce un plus de precizie n evaluarea leziunilor arteriale, disponibilitatea acestor tehnici este limitat la centrele de cercetare. Aa cum se arat n Tabelul 4, o serie de alte metode pentru detectarea leziunilor vasculare nu pot fi utilizate clinic dintr-o multitudine de motive. Creterea raportului perete/lumen la nivelul arterelor mici poate fi msurat n esutul subcutanat obinut prin biopsie gluteal. Aceste determinri pot demonstra modificri precoce n diabet i hipertensiune [231 234] i au valoare predictiv pentru morbiditatea i mortalitatea cardiovascular [235], dar invazivitatea metodei face aceast abordare nepotrivit pentru uzul general. Creterea coninutului n calciu al arterelor coronare cuantificat prin tomografie computerizat cardiac de nalt rezoluie a fost, de asemenea, validate prin studii prospective ca predictor al afeciunilor cardiovasculare [236], dar disponibilitatea sa limitat i costurile ridicate constituie probleme serioase. Disfuncia endotelial este factor predictiv ntr-o serie de afeciuni cardiovasculare [237, 238]. Dei datele

referitoare la hipertensiune sunt nc destul de srace [239]. Mai mult, tehnicile disponibile pentru investigarea rspunsului endotelial la diveri stimuli sunt invazive, laborioase i consumatoare de timp. n sfrit, metodele nu sunt nc standardizate i nu exist sigurana c funcia endotelial evaluat la nivelul unui organ este reprezentativ pentru alte teritorii vasculare. De aceea, evaluarea funciei endoteliale nu poate fi considerat util la ora actual n evaluarea clinic a pacientului hipertensiv. Totui, studiile actuale referitoare la markerii circulani ai activitii endoteliale i la progenitorii celulelor endoteliale sunt promitoare [240] i teste sau markeri mai simpli ai disfunciei endoteliale pot deveni disponibili n viitor. Aceasta ar putea favoriza evaluarea rolului lor prognostic pe o scar mai larg i o utilizare clinic mai rspndit. 3.6.3 Rinichii Diagnosticul de afectare renal indus de hipertensiune se bazeaz pe descoperirea unei funcii renale reduse i/sau pe detecia excreiei urinare de albumin crescute [241]. Insuficiena renal este acum clasificat n conformitate cu rata filtrrii glomerulare calculat prin formula MDRD care necesit vrsta, sexul, rasa i valoarea creatininei serice a pacientului [52]. Valorile ratei filtrrii glomerulare sub 60 ml/min/1,73 mp indic boal renal cronic stadiul 3, n timp ce valorile sub 30 i 15 ml/min/1,73 mp indic boal renal cronic stadiul 4 i, respectiv, 5242. Cealalt formul (aa-numita formul Cockroft-Gault) estimeaz clearance-ul creatininei i se bazeaz pe vrsta, sexul, greutatea corporal i valoarea creatininei serice a pacientului [51]. Aceast formul este valid n domeniul de valori > 60 ml/min, dar supraestimeaz clearance-ul creatininei n boala renal cronic stadiul 3-5242. Ambele formule sunt de ajutor n detecia funciei renale uor alterate, n situaia n care valorile creatininei serice sunt nc n limite normale [242]. Reducerea ratei filtrrii glomerulare i creterea riscului cardiovascular pot fi, de asemenea, sugerate de nivelurile serice crescute de cystatin C [243]. O uoar cretere a creatininei serice (pn la 20%) poate apare uneori la iniierea sau modificarea terapiei antihipertensive, dar aceasta nu trebuie considerat ca semn al deteriorrii renale progresive. Hiperuricemia este frecvent ntlnit la hipertensivii netratai (n special n pre-eclampsie) i s-a artat c se coreleaz cu un debit renal sczut i cu prezena nefrosclerozei. n timp ce concentraia creatininei serice crescut sau rata filtrrii glomerulare estimat sczut (sau clearance-ul creatininei) arat o rat a filtrrii glomerulare redus, creterea excreiei urinare de albumin sau proteine arat o alterare a barierei de filtrare glomerular. S-a artat c microalbuminuria (Tabelul 2) este predictor al dezvoltrii nefropatiei diabetice n diabetul de tip 1 i 2245, n timp ce prezena proteinuriei indic n general existena leziunilor parenchimatoase renale constituite. Att la pacienii hipertensivi diabetici, ct i la cei non-diabetici, microalbuminuria, chiar sub valorile prag utilizate n prezent, s-a artat c este predictor al evenimentelor cardiovasculare i a fost raportat n cteva studii o relaie continu ntre mortalitatea cardiovascular i non-cardiovascular i raportul proteine urinare/creatinin > 3,9 mg/g la brbai i 7,5 mg/g la femei. De aceea, termenul de microalbuminurie poate induce n eroare (pentru c sugereaz n mod fals o leziune minor) i ar trebui nlocuit cu cel de "grad sczut de albuminurie". Microalbuminuria poate fi msurat din spoturi urinare (probele urinare pe 24 ore sau cele nocturne trebuie descurajate datorit lipsei de acuratee), prin raportarea concentraiei albuminei urinare la concentraia creatininei urinare. Testele tip dipstick clasice detecteaz albuminuria peste 300 mg/g creatinin iar testul dipstick pentru microalbuminurie la valori de peste 30 mg/g creatinin. Teste dipstick sensibile pentru domenii mai joase ale albuminuriei sunt n cercetare. n concluzie, identificarea alterrii funciei renale la un pacient hipertensiv, exprimat prin oricare dintre anomaliile menionate mai sus, este frecvent i constituie un foarte puternic predictor al evenimentelor cardiovasculare ulterioare i al decesului, chiar la pacienii tratai [179, 249 - 253]. De aceea, se recomand estimarea ratei filtrrii

glomerulare i identificarea prezenei proteinuriei (prin metoda dipstick) la toi pacienii hipertensivi. La pacienii cu test dipstick negativ, albuminuria de grad sczut ar trebui, de asemenea, s fie determinat n urin, utiliznd una dintre metodele validate, cel puin de dou ori cu ocazii diferite. Albuminuria ar trebui corelat cu excreia urinar a creatininei, cu aplicarea criteriilor specifice n funcie de sexul pacientului. 3.6.4 Examenul fund de ochi Spre deosebire de anii 30, cnd Keith, Wagener i Barker au clasificat modificrile retiniene hipertensive n 4 stadii [254], astzi, majoritatea pacienilor hipertensivi se prezint precoce la medic, iar hemoragiile i exudatele (stadiul 3), ca s nu mai vorbim de edemul papilar (stadiul 4), sunt observate foarte rar. Dimpotriv, modificrile retiniene din stadiul 1 (ngustarea arteriolar focal sau difuz) i stadiul 2 ("nipping" arterio-venos - devierea venelor la intersecia cu arterele) sunt mult mai frecvent raportate, comparativ cu markerii leziunilor de organ cu semnificaie clinic dovedit (hipertrofia ventricular stng, plcile aterosclerotice carotidiene i microalbuminuria) [255], dar capacitatea acestor grade mai uoare de retinopatie de a fi folosite pentru evaluarea prognosticului a fost pus n discuie [255 - 257]. Aceasta deoarece aceste modificri par s fie alterri arteriolare nespecifice, cu excepia pacienilor tineri, la care orice modificare a retinei normale ar trebui s fie ngrijortoare. Spre deosebire de aceasta, modificrile retiniene din stadiile 3 i 4 se asociaz cu un risc crescut de evenimente cardiovasculare [258, 259]. Au fost studiate o serie de metode mai selective pentru a obiectiva leziunile oculare n hipertensiune [260]. De exemplu, fotografiile digitale retiniene pot fi analizate printr-un program semiautomat pentru a cuantifica caracteristicile geometrice i topografice ale arborelui arteriolar i venular. Aceast metod a identificat alterrile topografice ale vascularizaiei retiniene legate de hipertensiune [261] i a artat c ngustarea arteriolelor i venulelor retiniene poate preceda dezvoltarea hipertensiunii [262, 263]. Totui, utilizarea acestei metode este nc limitat n principal la cercetare. 3.6.5 Creierul La pacienii care au prezentat un accident vascular cerebral, tehnicile imagistice permit mbuntirea diagnosticului privind existena, tipul i localizarea unei anumite leziuni [264, 265]. Tomografia computerizat cranian (CT) reprezint procedeul standard pentru diagnosticul unui accident vascular cerebral dar, cu excepia recunoaterii prompte a hemoragiei intracraniene, CT este nlocuit progresiv de rezonan magnetic nuclear (RMN). RMN bazat pe difuziune poate identifica leziunea ischemic n cteva minute dup ocluzia arterial. Mai mult dect att, RMN, n special secvenele FLAIR (fluid attenuated inversion recovery), este superior fa de CT n identificarea infarctelor cerebrale silenioase, marea majoritate a acestora fiind mici i profunde (infarcte lacunare). Cteva studii au artat c infarctele cerebrale mici silenioase, microhemoragiile i leziunile substanei albe detectate prin RMN nu sunt rare n populaia general [266, 267], i c prevalena lor create cu vrsta i prezena hipertensiunii i se asociaz cu un risc crescut de accident vascular cerebral, alterri cognitive i demen [267 - 269]. Problemele legate de disponibilitate i costuri nu permit utilizarea larg a RMN n evaluarea hipertensivilor vrstnici, dar infarctele cerebrale silenioase ar trebui cutate la toi hipertensivii cu tulburri neurologice i, n special, cu tulburri de memorie. Deoarece tulburrile cognitive la vrstnici sunt, cel puin parial, legate de hipertensiune [270 - 272], teste adecvate de evaluare cognitiv ar trebui utilizate n evaluarea clinic a hipertensivului vrstnic. 4. DOVEZI PRIVIND MANAGEMENTUL TERAPEUTIC AL HIPERTENSIUNII ARTERIALE 4.1 Introducere

Recomandrile privind tratamentul hipertensiunii arteriale sunt precedate de cteva consideraii privind puterea dovezilor disponibile despre beneficiile asociate tratamentului antihipertensiv, precum i beneficiile comparative ale diferitelor clase de medicamente. Exist un consens c studiile mari randomizate care msoar evenimentele fatale i non-fatale reprezint cea mai puternic dovad disponibil. Totui, se recunoate i faptul c studiile randomizate bazate pe evenimente au limitele lor. Printre acestea se numr necesitatea de a selecta pacieni vrstnici sau ali pacieni cu risc crescut pentru a mri numrul de evenimente adunate i create, astfel, puterea studiului, ceea ce nseamn c populaia de pacieni tineri, fr complicaii, cu risc sczut, este rareori reprezentat, existnd n consecin puine informaii disponibile direct despre beneficiile tratamentului la o populaie larg de hipertensivi. Mai mult dect att, programele terapeutice ale studiilor deseori difer de practica terapeutic obinuit, deoarece medicamentele sunt randomizat alocate la nceputul studiului i sunt continuate chiar n absena unui efect hipotensor, n timp ce n practic doctorii nu continu s prescrie un medicament ineficient; astfel, n studii, dar nu i n practic, beneficiile aprute la subiecii responsivi atribuite tratamentului sunt micorate de lipsa beneficiilor la subiecii non-responsivi. Poate cea mai important limitare a studiilor este durata scurt a acestora (n majoritatea cazurilor 4 - 5 ani), n timp ce sperana de via, i n spe durata tratamentului ateptat, este, n mod real, pentru hipertensivii de vrsta medie, de 20 30 ani. Beneficiile terapeutice pe termen lung, precum i diferenele ntre beneficii ntre diferite clase de medicamente au fost recent investigate prelungind observaia pacienilor dup sfritul studiului, dar aceasta se poate face doar ntr-o manier necontrolat, ceea ce limiteaz valoarea acestor rezultate. O abordare suplimentar a evalurii beneficiilor unor tratamente este utilizarea unor obiective intermediare, cum este disfuncia subclinic de organ. Dovezile din studii utiliznd asemenea obiective nu au aceeai greutate ca cele bazate pe obiective "grele" (infarct miocardic fatal sau non-fatal, accident vascular cerebral, mortalitate de toate cauzele sau cardiovascular). Totui, exist multe dovezi care demonstreaz c anumite msurtori ale disfunciei subclinice de organ au valoare predictiv puternic pentru evenimente ulterioare fatale sau non-fatale i c modificri induse de tratament asupra proteinuriei sau hipertrofiei ventriculare stngi evaluate ecografic sau electrocardiografic sunt predictive pentru reducerea evenimentelor "grele" (vezi Capitolele 3.6 i 4.5). Aceste observaii, precum i simpla considerare c evenimentele nu pot apare ntr-un sistem cardiovascular sntos, ci sunt ntotdeauna precedate de alterri n structura sau funcia organului, face ca aceast abordare s fie valoroas, iar informaiile din studii utiliznd ca obiectiv afectarea organelor int s fie luate n considerare. Similar, o abordare valoroas cu scopul de a extinde dovezile beneficiului tratamentului pe o scal mai mare de timp, este de a utiliza ca obiectiv incidena agravrilor bolilor, cu un impact prognostic negativ dovedit, precum diabetul zaharat, dezordinile metabolice i boala renal n stadiul terminal. Boala renal n stadiul terminal este asociat cu o cretere important a riscului cardiovascular i a fost utilizat ca endpoint n cteva studii terapeutice. Diabetul nou instalat a fost de asemenea utilizat ca obiectiv intermediar, iar valoarea sa predictiv este discutat n amnunt n Capitolul 4.5.5. n final, de cte ori este util, informaiile furnizate de ctre meta-analize au fost analizate cu atenie, dei meta-analizele nu au fost considerate neaprat ca reprezentnd nivelul cel mai de sus al dovezilor. Dei meta-analizele au o putere statistic mai mare dect studiile individuale i pot furniza msuri medii ale efectelor terapeutice, ele au i cteva limitri. Prin definiie, ele sunt analize post-hoc, alegerea studiilor ce sunt incluse este adesea arbitrar, studiile incluse sunt deseori neomogene,

cu diferene ce nu ntotdeauna ar putea fi estimate de ctre testele statistice. De aceea, meta-analizele au fost privite critic, ca de altfel i alte surse de informaii. 4.2 Studii bazate pe eveniment care compar tratamentul activ cu placebo Studiile randomizate placebo-control, investignd beneficiile scderii tensiunii arteriale, au fost numeroase i au avut rezultate inechivoce. Ele au fost incluse n cteva meta-analize ce au determinat acumularea unui numr foarte mare de pacieni. Rezultatele pot fi rezumate n felul urmtor: 1) tratamentul antihipertensiv determin o reducere semnificativ a mortalitii i morbiditii cardiovasculare, cu un efect semnificativ mai mic pe mortalitatea de toate cauzele; 2) beneficiul este nregistrat de asemenea i la vrste naintate, inclusiv la pacienii cu hipertensiune sistolic izolat; 3) reducerea proporional a riscului cardiovascular este similar la brbai i femei, iar tratamentul are efecte benefice pe populaiile caucaziene, asiatice i negre, sugernd un efect pe grupuri etnice variabile; 4) analiznd evenimentele principale, tratamentul antihipertensiv s-a asociat cu o reducere major a riscului de accident vascular cerebral fatal sau non-fatal (aproximativ 30 - 40%), dar i evenimentele coronariene au fost reduse, la un nivel mai mic (aprox 20%). n sfrit, tratamentul pare s determine o reducere semnificativ a incidenei insuficienei cardiace. Meta-analizele studiilor placebo-controlate s-au adresat i efectelor terapeutice determinate de diferite medicamente, Dei comparative sunt dificile, ntruct diferenele de tensiune arterial ntre grupul placebo i cel cu tratament activ a diferit ntre diversele studii. Totui, rezultatele globale au artat un efect benefic pe mortalitatea i morbiditatea cardiovascular, precum i pe evenimente specifice, atunci cnd un diuretic tiazidic sau un beta-blocant au fost utilizate ca prim terapie. Efecte benefice, totui, au fost nregistrate i la iniierea tratamentului cu blocante ale canalelor de calciu sau cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Demonstrarea unor efecte benefice ale scderii valorilor tensiunii arteriale au fcut inacceptabile din punct de vedere etic continuarea studiilor placebo-control, n al cror design intr un grup placebo netratat. Din acest motiv, mai multe studii recente au comparat un anumit medicament cu un grup placebo aflat n tratament antihipertensiv cu alte clase de antihipertensive. Acest lucru a adus dovezi suplimentare asupra beneficiului diverselor medicamente antihipertensive, dovedind i faptul c beneficiile pot fi substaniate chiar i cnd reducerea tensiunii arteriale este mic i valoarea iniial a tensiunii arteriale este sub valoarea tradiional considerat ca definind hipertensiunea arterial. n studiul HOPE, la pacienii cu risc cardiovascular nalt (n special datorit istoricului de infarct miocardic) i cu terapie medicamentoas multipl, administrarea de ramipril a determinat o scdere modest a tensiunii arteriale (de aproximativ 3 mmHg a tensiunii arteriale sistolice) i o reducere clar (-22%) a incidenei evenimentelor cardiovasculare prin comparaie cu grupul placebo. n studiul FEVER, antagonistul de calciu felodipin a fost comparat cu placebo la pacieni hipertensivi cu risc moderat, a cror tensiune arterial a fost cobort sub 160/90 mmHg prin tratamentul de fond. n grupul cu felodipin tensiunea arterial a atins valori uor mai joase dect n grupul placebo (-3,5/-1,5 mmHg), iar incidena tuturor evenimentelor cardiovasculare a fost semnificativ redus cu aproximativ 28%. n studiul EUROPA, la pacieni cu boal coronarian (i deci cu medicaie de baz multipl), scderea tensiunii arteriale (-5/-2 mmHg) de ctre inhibitorul enzimei de conversie (perindopril, cu posibila adugare de indapamid) a fost acompaniat de efecte cardiovasculare benefice fa de placebo, independent de valoarea de baz a tensiunii arteriale. n studiul ACTION pe pacieni cu angin pectoral, o modest scdere a tensiunii arteriale, obinut prin adugarea de nifedipin cu eliberare prelungit peste restul medicaiei, a redus incidena evenimentelor cardiovasculare comparativ cu placebo, dei doar n subgrupul cu hipertensiune bazal. O reducere a evenimentelor cardiovasculare a fost observat i n studiul CAMELOT, efectuat pe pacieni

coronarieni tratai, la care adugarea de amlodipin a redus tensiunea arterial cu civa mmHg n comparaie cu placebo. Surprinztor, un alt studiu pe pacieni coronarieni cu diferene tensionale similare, n care un alt inhibitor al enzimei de conversie a fost comparat cu placebo, nu a fost capabil s arate vreun beneficiu. O abordare similar a fost utilizat pentru a studia noi medicamente, ca antagonitii receptorilor de angiotensin. n studiul SCOPE la pacieni hipertensivi vrstnici (peste 70 de ani), antagonistul receptorilor de angiotensin candesartan, deseori administrat asociat la un diuretic, a redus modest tensiunea arterial fa de placebo, administrat de asemenea peste un diuretic (diferena de 3,2/1,6 mmHg), dar cu o reducere semnificativ concomitent a accidentului vascular cerebral non-fatal. n studiile RENAAL i IDNT pe pacieni hipertensivi cu diabet zaharat i nefropatie, adugarea de antagonist de receptori de angiotensin, losartan i irbesartan peste o terapie antihipertensiv multipl a ncetinit progresia bolii renale (obiectivul primar), fr s arate un beneficiu semnificativ pe obiectivele cardiovasculare secundare, pentru a cror evaluare, totui, studiile nu au fost suficient de puternice. Totui, cnd aceste dou studii au fost combinate ntr-o meta-analiz, o reducere semnificativ a morbiditii cardiovasculare a fost identificat n grupul tratat cu antagoniti ai receptorilor de angiotensin [310]. Astfel, se poate concluziona c reducerea tensiunii de ctre receptorii de angiotensin este de asemenea benefic. 4.3 Studii bazate pe eveniment comparnd scderea tensional mai mult sau mai puin intens Majoritatea informaiilor disponibile nc se bazeaz pe cel mai mare studiu de acest tip, studiul HOT, dar date adiionale din studii mai mici, majoritatea pe pacieni diabetici, sunt de asemenea disponibile. Datele din 5 studii pe aproximativ 22.000 de pacieni au fost incluse n meta-analiza BPLTT (trialurile de tratament privind scderea tensiunii arteriale), rezultatele artnd beneficii semnificative din reducerea mai intens a tensiunii arteriale, mai ales asupra evenimentelor cardiovasculare majore i a accidentului vascular cerebral, i n mod deosebit la pacienii diabetici. Informaii suplimentare au provenit din studii recente placebo-control (vezi mai sus), n care grupul placebo a primit oarecum o terapie antihipertensiv mai puin intens, n final, dovezi indirecte au fost oferite i de studii precum HDFP, care au comparat regimuri de tratamente active de intensitate diferit i care nu au atins valori tensionale echivalente n cele dou brae. Aproape invariabil, o scdere mai mare a tensiunii arteriale a fost acompaniat i de un trend de scdere a accidentelor vasculare cerebrale (vezi Capitolul 4.4.). 4.4 Studii bazate pe eveniment ce compar diferite tratamente active Dup publicarea Ghidului ESH/ESC 2003, un numr mare de meta-analize comparnd regimurile active au fost publicate de colaborarea BPLTT292. Am luat aceste meta-analize ca baz pentru discuiile urmtoare. Totui, am discutat de asemenea i rezultatele studiilor mai recente care nu au fost incluse n meta-analizele BPLTT i am analizat critic unele probleme inerente din aceste studii i din diferitele tipuri de analize. ntr-adevr, aceste studii furnizeaz informaii importante asupra eficacitii relative a diverse clase de medicamente antihipertensive, dar interpretarea lor este deseori dificil datorit imposibilitii de a atinge valori tensionale comparabile cu diferite regimuri de tratament. Dei diferenele tensionale sunt de obicei mici, chiar i aceste diferene mici pot fi acompaniate de diferene mari n ceea ce privete evenimentele ulterioare, iar ajustrile statistice reprezint o modalitate imperfect de a minimaliza efectul incapacitii de a atinge cerinele protocolului. Analizele de meta-regresie pot furniza informaii ce iau n considerare diferenele n efectele tensiunii arteriale, dac se nelege c omogenitatea studiilor incluse ntr-o meta-regresie este chiar mai sczut

dect omogenitatea clasicelor meta-analize. n plus, studiile comparnd diveri ageni terapeutici compar astzi regimuri iniiate doar cu ageni diferii, n timp ce majoritatea subiecilor randomizai sfresc pe terapii de combinaie incluznd ageni similar distribuii ca n grupurile de comparaie. 4.4.1 Antagonitii de calciu versus diuretice tiazidice i beta-blocante O meta-analiz recent a 9 studii comparnd antagonitii de calciu cu medicamentele tradiionale a fost efectuat utiliznd datele a peste 68.000 de pacieni. Pentru reduceri ale tensiunii arteriale similare sau doar cu mici diferene ntre grupuri, odd ratio, exprimnd potenialul beneficiu al antagonitilor de calciu asupra medicamentelor convenionale, a fost unitar, fr a se nregistra diferene semnificative privind mortalitatea total, mortalitatea cardiovascular, toate evenimentele cardiovasculare i infarctul miocardic. Antagonitii de calciu au dovedit o uoar protecie contra accidentului vascular cerebral, dar au demonstrat o abilitate mai redus, comparativ cu medicaia convenional, n a proteja contra creterii incidenei insuficienei cardiace. Rezultatele au fost similare la pacienii diabetici i non-diabetici cnd acetia au fost analizai separat. Studiul ASCOT a furnizat recent noi informaii asupra eficacitii comparative a tratamentului iniializat cu antagonist de calciu (amlodipina) sau medicamente convenionale [330]. Studiul INVEST, neinclus n metaanaliz, a artat de asemenea incidene egale ale evenimentelor cardiovasculare la pacienii cu boal coronarian ischemic, la care tratamentul a fost nceput cu un antagonist de calciu (verapamil, deseori combinat cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei) sau cu un beta-blocant (atenolol, deseori combinat cu un diuretic) [331]. Tratamentul bazat pe amlodipin a determinat o uoar reducere a tensiunii arteriale fa de grupul control, acompaniat de o reducere semnificativ a accidentului vascular cerebral, a mortalitii cardiovasculare i de toate cauzele. Ca n majoritatea studiilor, majoritatea pacienilor din trialul ASCOT au primit terapie combinat (antagonist de calciu cu IEC versus beta-blocant cu diuretic tiazidic). 4.4.2 Inhibitori ai enzimei de convesie a angiotensinei versus diuretice tiazidice i beta-blocante Analiza BPLTT a inclus 6 studii cu un numr total de 47.000 de pacieni randomizai, la care s-au comparat inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IEC) cu diureticele i beta-blocante [292]. Odd ratio finale ce exprim posibilele beneficii ale IEC versus tratament convenional au fost foarte aproape de 1 i nu s-au gsit diferene semnificative privind mortalitatea total, evenimentele cardiovasculare totale, mortalitatea cardiovascular i boala coronarian ischemic. Totui, au existat tendine nesemnificative privind o protecie mai puin eficient a IEC fa de insuficiena cardiac congestiv i accidental vascular cerebral. Diferene nesemnificative ale odd ratio pentru evenimentele cardiovasculare totale sau specifice au fost de asemenea raportate de meta-analiza care a examinat separat pacienii diabetici de cei nondiabetici [296]. Trebuie menionat c studiile care au comparat IEC cu diureticele nu au furnizat ntotdeauna rezultate pe de-a ntregul consistente. n cel de-al doilea studiu australian privind tensiunea arterial [327], pacienii hipertensivi randomizai pentru a primi un IEC au avut un numr redus de evenimente cardiovasculare n comparaie cu cei randomizai pe diuretice tiazidice, dei diferena a fost mic, evident doar la brbai i semnificativ doar cnd i evenimentele recurente au fost incluse. n studiul ALLHAT [322], dimpotriv, pacienii hipertensivi tratai cu diureticul chlorthalidona au avut incidena similar a bolii coronariene ischemice (obiectiv primar) comparativ cu pacienii randomizai s primeasc IEC lisinopril, dar insuficiena cardiac i accidental vascular cerebral au fost semnificativ sczute n grupul tratat cu diuretice (care a avut de asemenea o reducere mai mare a tensiunii arteriale). 4.4.3 Inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei versus blocante ale canalelor de calciu

Comparaia acestor dou clase de medicamente efectuat n meta-analiza BPLTT se bazeaz pe un numr total de aproape 26.000 de pacieni n 6 studii [292]. Rezultatele arat odd ratio ce exprim beneficiile relative ale celor dou regimuri aproape de unitate i un numr nesemnificativ diferit de evenimente coronariene totale, mortalitate cardiovascular, mortalitate total i boal coronarian ischemic. Protecia mpotriva accidentelor vasculare cerebrale a fost pe de alt parte semnificativ mai mare la antagonitii de calciu, n timp ce protecia fa de insuficiena cardiac a fost mai eficient cu IEC. 4.4.4 Antagoniti ai receptorilor de angiotensin versus alte medicamente Cinci studii au comparat antagonitii receptorilor de angiotensin cu alte medicamente antihipertensive. Comparatorii diferii utilizai fac meta-analiza acestor studii dificil. n studiul LIFE [332], pe mai mult de 9000 pacieni hipertensivi cu criterii electrocardiografice de hipertrofie ventricular stng, tensiunea arterial medie a fost redus n acelai grad n grupul tratat iniial cu losartan sau cu beta-blocantul atenolol. Dup aproximativ 5 ani de urmrire, pacienii tratai cu losartan au artat o reducere semnificativ de 13% a evenimentelor cardiovasculare majore (obiectivul primar), fr diferena n incidena infarctului miocardic sau cu 25% diferena n incidena accidentului vascular cerebral. O reducere semnificativ a accidentului vascular cerebral non-fatal (Dei acesta nu a constituit obiectivul primar al studiului) s-a nregistrat i la pacienii vrstnici din studiul SCOPE, la care cande-sartanul a sczut tensiunea arterial puin mai mult dect placebo i tratamentele uzuale [307]. n studiul MOSES [333] pe aproximativ 1500 pacieni hipertensivi cu un eveniment cerebrovascular anterior, comparaia a fost fcut ntre tratament iniiat cu eprosartan i antagonistul de calciu nitrendipina. n timpul unei urmriri medii de 2,5 ani, pentru o scdere similar a valorilor tensiunii arteriale, s-au nregistrat semnificativ mai puine evenimente cardiovasculare la pacienii tratai cu eprosartan, n timp ce incidena accidentului vascular cerebral a fost sczut doar dac au fost luate n considerare i recurenele de accident vascular cerebral. n studiul JIKEY HEART [334] pe mai mult de 3000 de pacieni hipertensivi japonezi cu risc crescut datorit concomitenei bolii coronariene ischemice, insuficienei cardiace, diabetului sau multiplilor factori de risc, adugarea de valsartan a redus tensiunea de la 139/81 mmHg la 132/78 mmHg. Dup o perioad de tratament de 3 ani aceast scdere a tensiunii arteriale a fost acompaniat de o marcat scdere a incidental accidentului vascular cerebral (40%) n comparaie cu grupul la care s-a obinut o tensiune arterial doar puin mai mare (132/78 mmHg) prin adugarea altor medicamente la antagonitii receptorilor de angiotensin. n sfrit, n studiul VALUE mai mult de 15.000 de pacieni hipertensivi cu risc crescut au fost randomizai pentru a primi tratament cu valsartan versus antagonist de calciu amlodipin. Dup 5 ani de urmrire pacienii tratai cu amlodipin au avut o scdere uoar a tensiunii arteriale, mai mare dect pacienii tratai cu valsartan. Incidena deceselor i evenimentelor cardiace (principalul obiectiv) nu a diferit semnificativ ntre cele dou grupuri, dar a existat o reducere semnificativ a infarctului miocardic i o tendin nesemnificativ de scdere a incidenei accidentului vascular cerebral n grupul cu amlodipin; pe de alt parte, riscul de insuficien cardiac a artat o tendin n favoarea tratamentului cu valsartan. Datele au mai artat c beneficiul antagonitilor de receptori de angiotensin asupra preveniei apariiei insuficienei cardiace este n mod particular mai mare la pacienii diabetici, dar numrul acestor observaii este nc mic. Au fost fcute recent afirmaii asupra faptului c antagonitii receptorilor de angiotensin ar determina o protecie mai redus privind apariia infarctului miocardic fa de alte medicamente antihipertensive. Totui, aceste date nu au fost confirmate de o meta-analiz complex publicat recent, care arat o inciden a infarctului miocardic similar cu cea aprnd n cazul tratamentului cu alte medicamente. Comparaii directe ntre efectele benefice globale i specifice ale antagonitilor receptorilor de

angiotensin i IEC (clase ce se opun specific influenelor cardiovasculare ale sistemului renin-angiotensin) nu sunt disponibile n hipertensiunea arterial; aceasta face ca rezultatele studiului ONTARGET pe pacieni hipertensivi sau normotensivi cu risc crescut, randomizai pentru a primi ramipril sau telmisartan, s fie de maxim important. Studii comparative randomizate n insuficiena cardiac, sau la pacienii cu disfuncie ventricular stng post-infarct miocardic, nu au artat diferene semnificative ntre pacienii tratai cu IEC sau antagoniti ai receptorilor de angiotensin, n ceea ce privete incidena accidentului cerebral vascular, a insuficienei cardiace i a evenimentelor coronariene majore. O meta-regresie recent efectuat de BPLTT indic c antagonitii de receptori de angiotensin au acelai efect benefic dependent de tensiunea arterial ca i IEC. Dei acetia din urm pot exercita i un efect benefic mic independent de tensiunea arterial. 4.4.5 Studii cu beta-blocante Beneficiul beta-blocantelor comparativ cu alte clase de ageni antihipertensivi a fost pus recent la ndoial de ctre rezultatele a dou studii randomizate mari, studiul LIFE i studiul ASCOT, amndou artnd superioritatea antagonistului de receptori de angiotensin, respectiv a antagonistului de calciu, fa de beta-blocante, n ceea ce privete prevenia accidentului vascular cerebral (LIFE) sau a accidentului vascular cerebral i mortalitii (ASCOT). Aceste dou studii mari au influenat semnificativ o meta-analiz recent care a concluzionat c iniierea terapiei cu beta-blocante este inferioar altor medicamente pentru prevenia accidentului vascular cerebral, dar nu i n prevenia infarctului miocardic sau n reducerea mortalitii. Pe baza unei metaanalize similare, Institutul Naional de Sntate i Excelen Clinic din Marea Britanie (NICE) a recomandat utilizarea beta-blocantelor doar ca a patra linie de medicaie antihipertensiv. Aceste concluzii trebuie evaluate cu grij i cu o gndire critic. Ambele studii LIFE i ASCOT au fost caracterizate printr-o utilizare rapid de la iniierea studiului a terapiei combinate, astfel c marea majoritate a pacienilor randomizai pe beta-blocante au primit de fapt o combinaie beta-blocant - diuretic tiazidic. O combinaie asemntoare de tratament a fost utilizat n grupul de tratament cu chlorthalidon din studiul ALLHAT, care a euat n a dovedi inferioritatea acestei combinaii, chiar i n prevenia accidentului vascular cerebral. De asemenea, n studiul INVEST, o strategie de tratament bazat pe administrarea iniial a unui beta-blocant, urmat de adugarea, la majoritatea pacienilor, a unui diuretic tiazidic, a fost acompaniat de o inciden a evenimentelor cardiovasculare globale i specifice similar cu grupul a crei terapie a fost iniiat cu antagonistul de calciu verapamil i la care s-a adugat IEC trandolapril. n sfrit, o meta-analiz recent a artat c, n comparaie cu placebo, terapia bazat pe beta-blocante a redus ntr-adevr semnificativ accidentul vascular cerebral. Aceasta sugereaz c cel puin o parte din ferioritatea combinaiei beta-blocant - diuretic tiazidic raportat de studiul ASCOT s-ar putea datora unei reduceri mai mici a tensiunii arteriale, i n special a tensiunii arteriale centrale, ce a aprut n acest studiu cu acest regim terapeutic. Combinaii beta-blocant - diuretic tiazidic au fost n plus asociate cu tulburri metabolice i incidena crescut a diabetului nou descoperit (vezi Capitolul 4.5.5) i ar putea avea contraindicaii specifice la pacieni predispui la diabet. n orice caz, metaanaliza mai sus citat a studiilor cu tratament iniial cu beta-blocant a ilustrat dificultile inerente din multe studii recente, n care combinative de medicamente fac dificil atribuirea efectelor benefice sau duntoare uneia dintre componentele combinaiei. 4.4.6 Concluzii Studiile comparative randomizate au artat c pentru reduceri similare ale tensiunii arteriale, diferenele ntre diferite clase de medicamente privind incidenele mortalitii i morbiditilor cardiovasculare sunt mici, ntrind astfel concluzia c beneficiile lor se datoreaz n primul rnd reducerii tensiunii arteriale per se. Datorit nefericitei incapaciti a unora dintre studii de a atinge valori similare ale tensiunii arteriale ntre

cele dou brae de tratament activ, au aprut repercusiuni asupra meta-regresiilor n care diferenele de tensiune arterial au fost luate n considerare, n ciuda unor limitri determinate de acest tip de abordare, dup cum a fost menionat anterior, toate metaregresiile recente au subliniat rolul important al scderii tensiunii arteriale asupra incidenei tuturor evenimentelor specifice, cu excepia insuficienei cardiace: pentru fiecare scdere a tensiunii arteriale cu 10 mmHg, indiferent de medicamentul utilizat, att accidentul vascular cerebral, ct i evenimentele coronariene sunt marcat reduse. Aceste meta-regresii au sugerat de asemenea c anumii ageni terapeutici pot exercita un efect benefic specific independent de tensiunea arterial (o reducere a evenimentelor chiar i fr o diferen ntre valorile tensionale): antagonist de calciu asupra accidentului vascular cerebral, iar IEC asupra evenimentelor coronariene. Acest efect, totui, este evident mult mai mic (5 - 10%) dect efectul dominant protectiv exercitat de scderea tensiunii arteriale. Pe de alt parte, studii individuale i metaanalizele lor sunt n general concordante n a raporta o protecie mai sczut a antagonitilor de calciu, fa de diuretice - beta-blocante, IEC i antagoniti ai receptorilor de angiotensin, n prevenia apariiei insuficienei cardiace, independent de posibilele diferene n tensiunea arterial n funcie de tratament. S-a remarcat c instalarea insuficienei cardiace este deseori un diagnostic dificil, diagnostic ce poate fi confundat cu edemele gambiere dependente de vasodilataie. Medicamente ca diureticele pot s nu previn instalarea insuficienei cardiace, ci doar s-i ascund simptomele. Aceste observaii au determinat ca studii mai recente, precum VALUE, s considere doar spitalizrile pentru insuficiena cardiac ca un obiectiv potrivit, aducnd astfel dovezi mai convingtoare asupra efectelor protective limitate ale antagonitilor de calciu comparativ cu antagonitii de receptori de angiotensin asupra apariiei acestei condiii clinice. Este rezonabil supoziia ca, n prevenia insuficienei cardiace, efectele humorale, diferit influenate de medicamentele antihipertensive, pot juca un rol direct relevant. Chiar i n aceste circumstane, totui, scderea tensiunii arteriale rmne probabil de importan esenial, pentru ca la pacienii hipertensivi i coronarieni din studiul ACTION o reducere a tensiunii arteriale de 14,6/7,6 mmHg n grupul randomizat s primeasc nifedipin cu eliberare prelungit a fost asociat cu o reducere de 38% a incidenei insuficienei cardiace ce necesit spitalizare fa de grupul placebo. 4.5 Studii randomizate bazate pe obiective intermediare Posibilitatea unor diferene relevante clinic ntre efectele benefice ale variatelor clase de antihipertensive nu ar trebui explorat doar pe studii bazate pe evenimente cardiovasculare majore. Afectarea subclinic a organelor apare mult mai devreme dect astfel de evenimente, ntr-un continuum al bolilor cardiovasculare, i poate fi mai susceptibil la aciuni specifice, difereniale, ale claselor de medicamente antihipertensive [274]. Din aceast cauz, studiile randomizate utiliznd ca obiectiv afectarea organelor int sunt de asemenea discutate. 4.5.1 Inima Multe studii au continuat s testeze efectele diferitelor medicamente antihipertensive pe hipertrofia ventricular stng asociat hipertensiunii arteriale, n general evaluat prin msurarea ecocardiografic a masei ventriculului stng, dar doar puine dintre aceste studii au folosit criterii suficient de stricte pentru a oferi informaii pe care s te poi baza. ntruct studiile pe pacienii cu hipertensiune arterial i hipertrofie ventricular stng nu pot fi placebo-controlate, ci trebuie s compare medicamente active, 1) un numr mare de pacieni trebuie inclui pentru a avea suficient putere n a detecta diferenele probabil mici ntre cele dou tipuri de tratamente, 2) durata tratamentului trebuie s fie de cel puin 9 - 12 luni, 3) tensiunea arterial trebuie s fie egal redus de cele dou tratamente comparate i 4) precauii speciale trebuie luate pentru a evita regresia ctre medie i erorile de citire dac secvena de ecocardiografii

nu este fcut orb. Datorit limitrilor multor astfel de studii, meta-analizele nu pot oferi dovezi indiscutabile ale avantajelor unor clase de medicamente specifice. Informaii mai adecvate sunt oferite de un mare numr de studii mari, cu design adecvat. Trei dintre aceste studii au artat o regresie egal a masei ventriculului stng cu IEC (lisinopril, enalapril i respectiv fosinopril) i antagoniti de calciu (amlodipina, nifedipina i, respectiv, amlodipina); un studiu a artat regresie egal a hipertrofiei ventriculare stngi de ctre antagonistul receptorului de angiotensin (candesartan) i IEC (enalapril); i un alt studiu a artat regresie egal a masei VS de ctre un antagonist de calciu (lacidipina) i un beta-blocant (atenolol). Cteva studii au artat n mod repetat o regresie mai mare a hipertrofiei ventriculare stngi cu antagonist receptorilor de angiotensin (valsartan, irbesartan i, respectiv, losartan) dect cu un beta-blocant (atenolol n toate studiile), iar aceast concluzie a fost ntrit de substudiul ecocardiografic LIFE (pe 960 de pacieni) care a confirmat o reducere semnificativ mai mare a hipertrofiei ventriculare stngi de ctre losartan fa de atenolol [357]. Alte dou studii mari au comparat combinaia fix IEC - diuretic (perindopril indapamida) cu beta-blocant (atenolol) sau, respectiv, enalapril, dar reducerea mai mare a masei VS cu combinaia de medicamente a fost asociat cu o reducere mai mare a tensiunii arteriale [358, 359] i s-a corelat semnificativ cu reducerea presiunii centrale [360]. Alte informaii sunt furnizate de dou studii utiliznd rezonana magnetic pentru a evalua masa ventriculului stng, ntr-un studiu relativ mare [361] blocantul de aldosteron, eplerenone, i IEC enalapril au avut eficien similar, iar combinaia dintre ele a fost mai eficient ca fiecare agent n parte (dar cu o scdere mai eficient a tensiunii arteriale). Un studiu mai mic comparnd antagonistul de receptori de angiotensin telmisartan cu un beta-blocant (cu proprieti alfa-blocante), carvedilol, a raportat un efect semnificativ mai mare al telmisartanului, pentru o reducere similar a tensiunii arteriale pe 24 h [362]. n concluzie, informaiile din studii adecvate au artat c reducerea tensiunii arteriale, indiferent de medicamentul sau combinaia utilizat, este acompaniat de reducerea creterii masei ventriculare stngi; ca eficien echivalent n aceast privin par s aib IEC, antagonist de receptori de angiotensin i antagonist de calciu, precum i, probabil, antagonitii de aldosteron, n timp ce antagonitii receptorilor de angiotensin sunt superiori beta-blocantelor. n privina diureticelor, singurul studiu cu putere de predicie adecvat a artat eficiena semnificativ a indapamidei [363]; acelai studiu a artat superioritatea indapamidei fa de enalapril. ntruct acesta este singurul studiu care a artat c un IEC nu induce regresia masei VS, nu poate fi trasat nici o concluzie privind eficacitatea comparativ a diureticelor fa de IEC n regresia hipertrofiei VS. Studii recente au furnizat n continuare informaii clinice relevante: dou studii pe termen lung au artat c regresia hipertrofiei ventriculare stngi se menine pe termen lung (i atinge un maximum n 2 - 3 ani). Un studiu mare precum LIFE a fost capabil s arate c reducerea indus de tratament a masei ventriculare stngi este semnificativ i independent asociat cu reducerea evenimentelor majore cardiovasculare, accidentelor vasculare cerebrale i cu mortalitatea cardiovascular i de toate cauzele [57], ntregind informaiile oferite de alte studii observaionale pe termen lung [61, 364, 365]. Interesul asupra componentei fibrotice a hipertrofiei ventriculare stngi a fost ridicat de accesibilitatea unor metode de investigare non-invazive: dou studii recente randomizate, controlate, asupra regresiei hipertrofiei ventriculare stngi [347, 356], au fost reanalizate prin tehnici de eco-reflectivitate, evideniindu-se eficiena crescut a antagonistului de receptori de angiotensin, losartan, fa de beta-blocantul atenolol, n scderea indexului de eco-reflectivitate al fibrozei miocardice [217, 366], precum i a altui antagonist de receptori de angiotensin, candesartan, fa de IEC enalapril, prin scderea aceluiai index de eco-reflectivitate [367]. Indicii biochimici de fibroz, precum propeptidele procolagenului de tip I i III, s-au modificat n direcia scderii coninutului

de colagen la pacienii primind losartan, dar nu i la pacienii primind atenolol, ntr-un studiu [219], dar nu i n altul [368]. n dou studii comparative, peptidele natriuretice au sczut cu losartan i au crescut cu atenolol [356, 369], sugernd efecte opuse asupra complianei ventriculare stngi. Unele dovezi privind efectele diferite ale medicamentelor antihipertensive asupra hipertrofiei ventriculare stngi sunt de asemenea disponibile din studii electrocardiografice. Studiul LIFE a artat c losartanul a fost semnificativ mai eficient fa de atenolol n reducerea indicilor electrocardiografici de hipertrofie ventricular stng [370], n paralel cu informaiile oferite de substudiul ecocardiografic [357]. Scderea hipertrofiei ventriculare stngi electrocardiografic s-a asociat semnificativ cu reducerea ratelor de mortalitate i morbiditate cardiovascular [195]. n dou studii mai mici, un alt antagonist al receptorilor de angiotensin, irbesartan, s-a dovedit a fi mai eficient dect atenolol [371] n reducerea indicilor electrocardiografici de hipertrofie ventriculare stng, la fel precum i IEC enalapril fa de antagonistul de calciu nisoldipina [372]. Mai puine informaii sunt disponibile privind efectul comparativ al diferitelor medicamente antihipertensive asupra anomaliilor diastolice, frecvent aprute la pacienii hipertensivi, deseori, dar nu ntotdeauna, concomitente cu hipertrofia ventricular stng [210]. Dou studii care au artat o reducere mai mare a masei ventriculare stngi cu blocanii receptorilor de angiotensin (losratan, irbesartan) dect cu atenolol, nu au fost capabile s arate efecte diferite ale schemelor terapeutice asupra indicilor ecografici de funcie diastolic [356, 373], dar nici nu au recrutat special pacieni care s aib disfuncie diastolic. Studii mari avnd ca obiectiv primar disfuncia diastolic a ventriculului stng sunt n curs de desfurare n prezent. Atenie a fost acordat recent i msurrii atriului stng, a crui mrime se coreleaz frecvent cu hipertrofia ventricular stng [374], fiind i un predictor de evenimente cardiovasculare [375], n paralel cu creterea numrului de dovezi c medicamentele antihipertensive pot exercita un efect diferit asupra dezvoltrii fibrilaiei atriale [376]. Dou studii mari de hipertensiune [377, 378] au artat c blocanii receptorilor de angiotensin, losartan i valsartan, s-au asociat cu o inciden mai sczut a fibrilaiei atriale nou aprute dect beta-blocantul atenolol i, respectiv, antagonistul de calciu amlodipin. O inciden sczut a fibrilaiei atriale nou aprute a fost de asemenea observat n trei studii de insuficien cardiac, n care un IEC, enalapril [379], sau antagoniti de receptori de angiotensin, candesartan [380] i valsartan [381] au fost comparai cu placebo ca medicaie adugat la terapia de baz, n studiul LIFE, scderea incidenei fibrilaiei atriale s-a corelat cu regresia hipertrofiei ventriculare stngi [382]. Studii mai mici s-au adresat efectelor antagonitilor de receptori de angiotensin asupra fibrilaiei atriale recurente la pacieni cu antecedente de episoade aritmice. Aceste studii au raportat efecte favorabile att ale irbesartan versus placebo, ct i ale losartan versus amlodipin [384], medicamentele fiind adugate n ambele cazuri la amiodaron. Astfel, exist dovezi puternice n favoarea efectelor benefice ale antagonitilor de receptori de angiotensin comparativ cu beta-blocante, antagoniti de calciu sau placebo, privind fibrilaia atrial nou aprut, i dovezi mai puin puternice privind recurena fibrilaiei atriale. Nu exist date disponibile privind comparaia ntre blocante ale receptorilor de angiotensin i IEC. n acest domeniu, mai multe informaii ar putea veni din studii specifice n desfurare. 4.5.2 Peretele arterial i ateroscleroza Meta-analizele studiilor randomizate ce au folosit grosimea intim - medie la nivelul carotidei ca obiectiv principal [386] sunt dificile datorit diferenelor remarcabile dintre studii: o parte dintre ele nu au suficient putere statistic pentru a estima diferene mici ntre msurtori dificile, altele nu au folosit controale interne pentru a evita erorile de citire i regresia ctre medie, iar cele care au folosit doar carotida comun ca obiectiv primar (index de hipertrofie vascular) cu greu pot fi folosite mpreun cu cele care au

utilizat un obiectiv compozit, incluznd bifurcaia i/sau carotida intern (indici de ateroscleroz). n ceea ce privete carotida comun, trei studii de terapie activ versus placebo nu au fost capabile s evidenieze o eficacitate mai mare a IEC sau a beta-blocantului. Comparative ntre diverse regimuri de antihipertensive nu au artat efecte diferite ale IEC versus diuretic tiazidic [390] i un efect sensibil mai mare a diveri antagoniti de calciu fa de, respectiv, diuretic tiazidic, beta-blocant i IEC. Astfel, dovezile actuale sugereaz c antagonist de calciu pot avea un efect mai mare fa de ali ageni hipertensivi n ceea ce privete ngroarea arterei carotide (posibil hipertrofie) dependent de hipertensiune. Lundu-se n considerare un obiectiv compozit de ngroare carotidian intim medie, incluznd bifurcaia i/sau carotida intern (acesta fiind mai degrab un indice de ateroscleroza), studiile controlate versus placebo au artat un efect mai mare al tratamentului activ cu antagonist de calciu [393], IEC [394] i beta-blocant [389], indicnd posibil efectul antiaterosclerotic al scderii tensiunii arteriale. Comparaia ntre diferite regimuri antihipertensive atingnd acelai nivel al valorilor tensionale au artat de asemenea efecte consistent mai mari ale antagonitilor de calciu fa de hidroclorotiazide [395], clorthalidona [222] i atenolol, iar un studiu recent a artat un efect mai mare al IEC dect al diureticului tiazidic. Studiul ELSA a artat c scderea progresiv a grosimii intim - medie compozit este paralel cu regresia mai mare a numrului de plci, mai mare cu lacidipin dect cu atenolol. Totui, compoziia peretelui arterial, investigat prin ecoreflectivitate testat histologic, nu a artat modificri semnificative ntre lacidipin i atenolol. n concluzie, dovezi suficiente sunt disponibile pentru a spune c progresia aterosclerozei carotidiene poate fi ntrziat prin scderea tensiunii arteriale, iar antagonist de calciu au o eficacitate mai mare dect diureticele i beta-blocantele, iar IEC au o eficacitate mai mare dect diureticele. Dei velocitatea undei pulsului este recunoscut ca o metod clinic validat pentru a estima distensibilitatea arterelor mari, exist puine studii adecvate care au investigat efectul terapiei antihipertensive per se i a diferitelor regimuri antihipertensive asupra acestui parametru vascular. Multe dintre aceste studii sunt mici, necomparative i nerandomizate, astfel c e dificil de concluzionat dac scderea descris a velocitii undei pulsului (i deci a rigiditii arteriale) s-a datorat scderii valorilor tensionale, unor proprieti specifice ale agenilor implicai sau regresiei ctre medie. Un numr de studii mici, placebo-controlate, pe termen relativ scurt (doar cteva sptmni) au sugerat c anumii ageni antihipertensivi pot avea ntr-adevr un efect favorabil asupra velocitii undei pulsului, dar scderea observat ar putea fi de asemenea datorat reducerii tensiunii arteriale. Aceast concluzie este ntrit de un studiu recent de scdere tensional n grade diferite, n care o reducere semnificativ a velocitii undei pulsului s-a gsit doar n grupul tratat mai intens. Dac medicamente diferite exercit efecte diferite este nc neclar; patru studii recente comparative au avut rezultate opuse probabil datorit insuficientei puteri statistice a fiecruia. 4.5.3 Creierul i funcia cognitiv Un numr limitat de studii randomizate ale terapiilor antihipertensive au utilizat ca obiectiv leziunile cerebrale i disfuncia cognitiv. Un mic substudiu al trialului PROGRESS a explorat efectele scderii tensiunii arteriale asupra progresiei bolii substanei albe cerebrale (evaluat prin rezonan magnetic) i a artat o reducere semnificativ n volumul mediu total al noilor leziuni n grupul n care tratamentul cu perindopril i indapamid a redus tensiunea arterial cu 11/4 mmHg mai mult dect placebo [405]. Studiile utiliznd ca obiectiv msurtorile cognitive au fost obiectul unei recente meta-analize. Trei studii, pe 13143 pacieni, au utilizat Mini-testul de Evaluare a Statusului Mental pentru performana cognitiv i au gsit o mic, dar semnificativ mbuntire pentru o diferen de tensiune arterial versus placebo de -4,8/-2,6

mmHg. Cele cinci studii pe 717 subieci care au investigat efectul reducerii valorilor tensionale asupra testelor de memorie logic au gsit c o reducere a tensiunii arteriale de 3,2/1,5 mmHg (versus placebo) a fost asociat cu o performan semnificativ mai bun att pe rezultatele imediate ct i pe testrile tardive. Pe de alt parte, patru studii randomizate pe 2396 pacieni, care au analizat procesarea percepional i abilitile secveniale, au gsit c o reducere medie a tensiunii arteriale de 17,1/7,0 mmHg s-a asociat cu un declin la test, mic, dar semnificativ. Astfel, se pare c scderea tensiunii arteriale poate mbunti performana la testele screening de memorie i demen, susinnd beneficiile terapiei antihipertensive asupra morbiditii cerebrovasculare. Totui, procesele percepionale i capacitatea de nvare pot s nu beneficieze de scderea tensiunii arteriale, sugernd c diferite funcii cognitive pot fi influenate difereniat. Trebuie spus c studiile care nu au artat beneficiu asupra testelor de nvare i percepie au fost asociate cu o scdere mult mai mare a tensiunii arteriale, astfel c efectul de curba J nu poate fi exclus. n final, multe din studiile testnd funcia cognitiv au comparat medicamente antihipertensive active versus placebo, i foarte puine au comparat ntre ele regimuri de antihipertensive diferite. Astfel, nu exist o dovad ferm dac anumite medicamente antihipertensive sunt mai benefice dect altele n prezervarea sau mbuntirea funciei cognitive. Totui, trebuie menionat c doar un studiu placebocontrolat a raportat o reducere semnificativ a incidenei demenei, utiliznd antagonistul de calciu nitrendipin ca medicament activ. 4.5.4 Funcia renal i boala renal Un numr foarte mare de studii randomizate au investigat efectele terapiei antihipertensive asupra unei diversiti de obiective renale, precum microalbuminuria i proteinuria, rata de filtrare glomerular i boala renal n stadiul terminal, ntr-o varietate de condiii, precum diabetul, nefropatia diabetic, boala renal non-diabetic sau hipertensiunea arterial simpl. Datorit diversitii condiiilor clinice, a obiectivelor utilizate, a puterii statistice a studiilor, subiectul nu este ideal pentru meta-analize, aa cum a fost artat n dezbaterea intens ridicat de o recent meta-analiz. Probabil cea mai bun abordare este de a revizui datele disponibile ntr-o manier critic i selectiv. O mare problem este dac n prezena bolii renale, funcia renal este prezervat de o scdere a tensiunii arteriale mai mare dect n hipertensiunea arterial necomplicat, de exemplu sub 130/80 mmHg fa de 140/90 mmHg. Dei acest lucru este recomandat de ctre toate ghidurile curente [3, 30, 420], trebuie recunoscut c dovezile din studii care au randomizat pacieni cu boal renal pentru scdere tensional mai mic sau mai mare au consistent [^] redus. Dovezile se bazeaz n primul rnd pe urmrirea pe termen lung a studiului MDRD, artnd o reducere semnificativ a bolii renale n stadiul terminal la pacienii cu boal renal predominant non-diabetic, cnd au fost randomizai la o reducere a tensiunii arteriale medii < 92 mmHg (de exemplu sub 120/80 mmHg) fa de cei care au fost randomizai la o reducere < 107 mmHg (de exemplu sub 140/90 mmHg). Totui, randomizarea la aceste obiective n alte studii pe pacieni cu boal renal diabetic [422] sau non-diabetic nu a fost acompaniat de o prezervare mai mare a funciei renale dect randomizarea la orice tensiune arterial mare. ntr-un alt studiu pe pacieni normotensivi diabetici, la care tensiunea a sczut < 120/80 mmHg, valsartan nu a influenat semnificativ clearance-ul la creatinin, mai mult dect un tratament mai puin intens, care a atins valori tensionale uor deasupra valorii de 120/80 mmHg, n schimb, excreia proteinelor urinare a fost influenat favorabil de regimul de scdere tensional mai agresiv, ntr-un alt studiu asupra nefropatiei non-diabetice, scderea suplimentar a tensiunii arteriale prin adugarea unui antagonist de calciu la un IEC nu a redus suplimentar incidena bolii renale n stadiul terminal i a proteinuriei. Totui, datele pozitive din MDRD au fost ntrite de analize retrospective i observaionale asupra studiului IDNT i a 11 studii pe pacieni renali non-diabetici, care au artat c reducerea tensiunii arteriale sistolice la

cel puin 120 mmHg poate fi benefic. n final, disputa asupra intei de tensiune arterial necesar pentru prezervarea funciei renale la pacienii diabetici poate fi nenecesar n lumina nou a dovezilor disponibile despre beneficiile reducerii tensiunii arteriale intensiv la aceti pacieni, chiar mai jos de 130/80 mmHg, pentru reducerea evenimentelor cardiovasculare. Proprietile nefroprotectoare ale medicamentelor antihipertensive, n special ale IEC i antagonitilor de receptori de angiotensin, au fost investigate recent de un numr mare de studii randomizate. Cteva studii placebo-controlate au artat c antagonist receptorilor de angiotensin, IEC sau o doz mic de combinaie IEC - diuretic ntrzie boala renal n stadiu terminal i creterea semnificativ a creatininei serice i reduce sau previne microalbuminuria i proteinuria, la pacienii cu nefropatie diabetic i nondiabetic. Un efect antiproteinuric versus placebo a fost demonstrat i la utilizarea spironolactonei. Cu excepia unui singur studiu [430], n toate celelalte studii placebocontrolate efectele renale ale medicamentelor studiate au fost acompaniate de o scdere uor mai mare a tensiunii arteriale, care ar putea fi mcar n parte responsabil de efectele renale. n fapt, chiar i un antagonist de calciu (nitrendipina) a artat c prezerv funcia renal mai bine dect placebo, n studiul SYST-EUR. Compararea ntre diferite regimuri active a furnizat rezultate mai puin clare. Dou studii, unul pe pacieni cu nefropatie diabetic proteinuric [309] i altul pe nefropatie non-diabetic [317], au artat superioritatea antagonistului receptorului de angiotensin sau a IEC asupra antagonistului de calciu n ntrzierea bolii renale n stadiu terminal i a creterii semnificative a creatininei serice, dar o subanaliz post-hoc a studiului ALLHAT pe acei pacieni hipertensivi care aveau reducerea funciei renale bazal (dar proteinuria nu era cunoscut) au artat o inciden egal a acestor obiective la pacienii tratai cu diuretic, IEC sau antagonist de calciu [438]. Studii msurnd schimbrile n rata de filtrare glomerular au avut de asemenea rezultate inconsistente: doar un studiu a artat un declin semnificativ mai mic cu IEC fa de beta-blocant, n timp ce alte studii nu au fost capabile s demonstreze efecte diferite ale IEC fa de antagoniti de calciu, beta-blocante sau antagonist al receptorilor de angiotensin sau asocierii antagonist de calciu i diuretic; efecte egale ale antagonitilor de calciu i diureticelor au fost evideniate de ctre un alt studiu. Rezultate mai clare au fost obinute cnd au fost comparate efectele diferitelor regimuri antihipertensive asupra microalbuminuriei i proteinuriei. Blocanii receptorilor de angiotensin au fost cei mai eficieni n reducerea excreiei proteice urinare fa de beta-blocant, antagonist de calciu sau diuretic tiazidic, un antagonist de aldosteron s-a dovedit mai eficient dect un antagonist de calciu, i un IEC mai eficient ca un antagonist de calciu [432]. Rezultatele divergente ar trebui raportate, totui, ntruct IEC au fost raportai ca avnd eficien egal cu antagonitii de calciu n trei studii sau cu diureticul n alt studiu. De interes sunt cteva studii care au investigat combinaia ntre antagonitii receptorilor de angiotensin i IEC (comparativ cu monoterapia). Studiul COOPERATE a raportat reducerea progresiei nefropatiei non-diabetice de ctre combinaie versus componentele combinaiei n monoterapie, fr o diferen semnificativ a tensiunii arteriale n cele dou grupe de tratament [446]. Alte studii au artat o aciune antiproteinuric mai mare a combinaiei, asociat totui cu o reducere mai mare a tensiunii arteriale [447, 448]; ntr-adevr, cnd IEC a fost titrat pentru a obine aceeai scdere tensional ca i cu ajutorul combinaiei, nu s-a mai observat nici o diferen n privina efectului antiproteinuric [449]. Studiile disponibile au fost incluse ntr-o recent meta-analiz [450] care a confirmat aciunea antiproteinuric mai mare a combinaiei, asociat cu o scdere mai mare a tensiunii arteriale. Pe de alt parte, dou studii mici au sugerat c dozele foarte mari de antagonist de receptori de angiotensin pot exercita o aciune antiproteinuric semnificativ mai mare dect doza standard, fr o

cretere a efectului antihipertensiv [451, 452]. Aceste studii merit a fi confirmate de ctre studii mai mari. 4.5.5 Diabetul nou instalat Diabetul i hipertensiunea sunt deseori asociate [453], iar combinaia lor este cunoscut a avea consecine nefaste [454]. Grija c unele medicamente antihipertensive pot exercita efecte metabolice indezirabile a condus investigaiile (deseori post-hoc) ctre incidena diabetului nou aprut n studiile cu tratament antihipertensiv [455]. Aproape toate studiile cu terapie antihipertensiv utiliznd ca obiectiv diabetul nou aprut au artat o inciden semnificativ mai mare pentru diureticele tiazidice i/sau beta-blocante, n comparaie cu TTHC antagoniti ai receptorilor de angiotensin sau antagoniti de calciu. Recent, antagonist receptorilor de angiotensin i IEC s-au dovedit a fi asociai cu o inciden semnificativ mai mic a diabetului nou aprut fa de antagonist de calciu. Este dificil de concluzionat dac agenii care interfer cu sistemul renin-angiotensin exercit o aciune antidiabetogen real, sau pur i simplu nu au aciunea diabetogen a betablocantelor, diureticelor tiazidice i, ntr-un grad mai mic, a antagonitilor de calciu [455, 458]. Singurul studiu de terapie antihipertensiv placebo-controlat care a raportat cazurile de diabet nou aprut, studiul SHEP, a descris recent o inciden mai mare a diabetului n braul tratat cu medicaie activ (diuretic i deseori beta-blocant) [459]. Observaii similare au fost fcute i n studiul MRC la vrstnici, conform datelor oferite de o recent meta-analiz [460], care a raportat mai puine cazuri de diabet nou instalat la placebo fa de grupul tratat cu diuretice sau beta-blocante. Alte studii controlate placebo n condiii diferite de hipertensiune (risc cardiovascular crescut, insuficien cardiac cronic) au artat de asemenea o inciden mai sczut a diabetului nou aprut pe pacienii tratai cu IEC sau antagoniti de receptori de angiotensin [463] dect la pacienii tratai cu placebo, dar n toate aceste studii placebo i, respectiv, tratamentul activ au fost adugate la o terapie medicamentoas multipl, n care diureticele i beta-blocantele predominau la nceputul tratamentului i puteau varia pe o durat incert n timpul studiului. Acelai factor de confuzie face dificil interpretarea unor rezultate negative recente ale studiului DREAM: n acest studiu administrarea de ramipril la subieci cu toleran alterat la glucoz nu a fost asociat cu o scdere consecutiv a incidenei diabetului nou aprut fa de administrarea de placebo. Totui, mai mult de jumtate dintre subieci aveau hipertensiune i o treime aveau dislipidemie, un numr mare dintre ei primind i diveri ageni antihipertensivi i hipolipemiante. O foarte recent meta-analiz a 22 de studii cu peste 160.000 de participani a calculat c asocierea ntre diabetul nou aprut i agenii antihipertensivi este cea mai mic pentru antagonist receptorilor de angiotensin i IEC, urmai de antagonist de calciu i placebo, apoi betablocante i diuretice. S-a sugerat c diabetul nou aprut "indus de tratament" nu ar avea acelai efect prognostic advers ca i diabetul aprut "spontan". Aceast afirmaie s-a bazat pe observaii c n timpul studiilor controlate, pacienii dezvoltnd diabet nu au avut o morbiditate mai mare dect aceia fr diabet nou aprut. Totui, se tie c complicaiile cardiovasculare urmeaz instalrii diabetului dup un anumit interval de timp (mai mult de 10 ani), mai mare dect perioada de urmrire posibil n studii randomizate. Studii observaionale pe termen lung (16 - 30 de ani) au artat o inciden semnificativ mai mare a complicaiilor cardiovasculare la pacienii care au dezvoltat diabet n timpul tratamentului antihipertensiv, efectuat predominant cu diuretice i beta-blocante. O excepie notabil este studiul SHEP, cu o perioad de urmrire de 14 ani [459], n timpul cruia diabetul nou aprut la pacienii tratai activ (clortalidona plus, eventual, atenolol) nu s-a asociat cu o cretere a mortalitii. O limitare a acestor studii pe termen lung este ca obiectivele microvasculare, spre exemplu complicaiile legate de hiperglicemie, nu au fost evaluate. Mai mult, studiile de urmrire pe termen lung nu pot fi fcute n condiii controlate, iar factorii de confuzie pot fi frecveni i necunoscui.

Astfel, afirmaia c diabetul indus medicamentos i cel spontan pot avea prognostic diferit pare imposibil de a fi confirmat sau infirmat. n absena unor alte dovezi de siguran, incidena crescut a diabetului cu unele medicamente antihipertensive strnete ngrijorri de care ar fi imprudent s nu inem cont. 5. ABORDAREA TERAPEUTIC 5.1 Cnd trebuie iniiat tratamentul antihipertensiv Decizia de a ncepe tratamentul antihipertensiv ar trebui bazat pe dou criterii, i anume 1) nivelul tensiunii arteriale sistolice i diastolice conform clasificrii din Tabelul 1; 2) nivelul riscului total cardiovascular. Aceasta este ilustrat n Figura 2. ______________________________________________________________________
________ | Tensiunea arterial (mmHg) | |______________________________________________________________________________| |Ali |Normal |nalt normal|Hipertensiune|Hipertensiune|Hipertensiune| |factori |TAs |TAs 130 - 139|grad 1 |grad 2 |grad 3 | |de risc, |120 - 129 |sau |TAs 140 - 159|TAs 160 - 179|TAs 180 | |afectarea|sau |TAd 85 - 89 |sau |sau |sau | |organelor|TAd 80 - 84 | |TAd 90 - 99 |TAd 100 - 109|TAd 110 | |int sau| | | | | | |boal | | | | | | |_________|____________|_____________|_____________|_____________|_____________| |Nici un |Fr |Fr |Schimbarea |Schimbarea |Schimbarea | |alt |intervenii |intervenii |stilului de |stilului de |stilului de | |factor de|asupra TA |asupra TA |via pentru |via pentru |via | |risc | | |cteva luni |cteva |+ | | | | |i tratament |sptmni i |Tratament | | | | |medicamentos |tratament |medicamentos | | | | |dac TA nu e |medicamentos |imediat | | | | |controlat |dac TA nu e | | | | | | |controlat | | |_________|____________|_____________|_____________|_____________|_____________| |1 - 2 |Schimbarea |Schimbarea |Schimbarea |Schimbarea |Schimbarea | |factori |stilului de |stilului de |stilului de |stilului de |stilului de | |de risc |via |via |via pentru |via pentru |via | | | | |cteva |cteva |+ | | | | |sptmni i |sptmni i |Tratament | | | | |tratament |tratament |medicamentos | | | | |medicamentos |medicamentos |imediat | | | | |dac TA nu e |dac TA nu e | | | | | |controlat |controlat | | |_________|____________|_____________|_____________|_____________|_____________| |>/= 3 |Schimbarea |Schimbarea |Schimbarea |Schimbarea |Schimbarea | |factori |stilului de |stilului de |stilului de |stilului de |stilului de | |de risc, |via |via i |via |via |via | |sindrom | |luarea n |+ |+ |+ | |metabolic| |considerare a|Tratament |Tratament |Tratament | |sau | |tratamentului|medicamentos |medicamentos |medicamentos | |afectarea| |medicamentos | | |imediat | |organelor| | | | | | |int | | | | | | |_________|____________|_____________| | | | |Diabet |Schimbarea |Schimbarea | | | | |zaharat |stilului de |stilului de | | | | | |via |via | | | | | | |+ | | | | | | |Tratament | | | | | | |medicamentos | | | | |_________|____________|_____________|_____________|_____________|_____________| |Boal |Schimbarea |Schimbarea |Schimbarea |Schimbarea |Schimbarea | |cardio- |stilului de |stilului de |stilului de |stilului de |stilului de | |vascular|via |via |via |via |via | |sau |+ |+ |+ |+ |+ | |renal |Tratament |Tratament |Tratament |Tratament |Tratament | |stabilit|medicamentos|medicamentos |medicamentos |medicamentos |medicamentos | | |imediat |imediat |imediat |imediat |imediat | |_________|____________|_____________|_____________|_____________|_____________|

Figura 2. Iniierea tratamentului antihipertensiv

Toi pacienii la care msurtori repetate ale tensiunii arteriale au evideniat hipertensiune de gradul 2 sau 3 sunt candidai clari la tratamentul antihipertensiv, deoarece, dup cum s-a detaliat n Ghidul 2003 ESH/ESC [3], un numr mare de studii placebo-controlate au demonstrat fr echivoc c la pacienii cu aceste valori tensionale reducerea tensiunii arteriale scade incidena morbiditii cardiovasculare i a evenimentelor fatale, independent de nivelul de risc total (moderat, nalt sau foarte nalt) [10, 23, 292, 471]. Dovezile privind beneficiul tratrii hipertensiunii de gradul 1 sunt admise cu mai mult pruden, ntruct nu exist studii specifice adresate acestui obiectiv. Totui, rezultatele recente ale studiului FEVER asupra efectului protector al scderii tensiunii arteriale sistolice la < 140 mmHg fa de valori uor peste > 140 mmHg, chiar i la pacieni hipertensivi cu risc moderat [301], conduce la recomandarea de a lua n considerare intervenia antihipertensiv cnd tensiunea arterial sistolic este > 140 mmHg. La hipertensivii de orice grad de la 1 la 3, instruciuni privind schimbarea stilului de via ar trebui date imediat ce hipertensiunea arterial este diagnosticat sau suspectat, n timp ce promptitudinea iniierii terapiei farmacologice depinde de nivelul riscului total cardiovascular. La pacienii hipertensivi cu risc crescut, studiul VALUE a artat c braul de tratament la care controlul tensiunii arteriale a fost oarecum ntrziat s-a asociat cu un trend ctre mai multe evenimente cardiovasculare [335]. Mai mult dect att, la pacienii hipertensivi din studiul ASCOT (care au avut factori de risc adiionali, dei riscul total cardiovascular era mai mic ca n studiul VALUE), efectul benefic al tratamentului asociat cu un control tensional mai bun a fost evident n cteva luni [472]. Astfel, n Figura 2, timpul acceptabil de ntrziere a estimrii rezultatelor schimbrii stilului de via este mai scurt fa de ghidurile anterioare [3]. Tratamentul medicamentos ar trebui prompt iniiat n hipertensiunea arterial de gradul 3, precum i n gradul 1 i 2 cnd riscul cardiovascular total este nalt sau foarte nalt. La hipertensivii de gradul 1 sau 2 cu risc cardiovascular total moderat, tratamentul medicamentos poate fi ntrziat cteva sptmni, iar la hipertensivii grad 1 fr ali factori de risc (risc adiional sczut) cteva luni. Totui, chiar i la aceti pacieni lipsa controlului tensiunii arteriale dup o perioad potrivit de intervenii non-farmacologice ar trebui s conduc la instituirea tratamentului medicamentos n plus fa de modificrile stilului de via. Cnd tensiunea arterial iniial este normal nalt (130 - 139/85 - 89 mmHg), decizia de medicaie antihipertensiv depinde de nivelul de risc. n caz de diabet, istoric de boal cerebrovascular, coronarian sau arterial periferic, studii randomizate [283, 300, 302, 305, 319] au artat c tratamentul antihipertensiv s-a asociat cu o reducere a evenimentelor cardiovasculare fatale i non-fatale. Dei n alte dou studii pe pacieni coronarieni nu s-a raportat nici un beneficiu al reducerii tensiunii arteriale [306] sau reducerea evenimentelor cardiovasculare a fost vzut doar cnd valorile tensionale iniiale se ncadrau n aria de hipertensiune arterial [304]. Exist i dovezi c la diabeticii cu excreie urinar proteic crescut, reducerea tensiunii arteriale la valori foarte sczute (< 125/75 mmHg) se asociaz cu reduceri ale microalbuminuriei i proteinuriei (predictori ai deteriorrii renale i riscului cardiovascular) [473], precum i cu o reducere a ratei de progresie spre stadii cu proteinurie mai sever. Acesta este i cazul cnd valorile tensionale iniiale sunt sub 140/90 mmHg i sunt utilizate medicamentele cu un efect antiproteinuric direct, precum blocanii sistemului renin-angiotensin. Aceasta justific recomandarea de a ncepe administrarea de medicamente hipotensoare (mpreun cu modificri intense ale stilului de via) chiar i la pacienii la care tensiunea arterial nu este crescut sau e normal nalt (i uneori normal), dac este asociat cu boala cardiovascular sau diabet. Nu este sigur dac de abordri terapeutice similare (modificri intense ale stilului de via combinate cu medicaie antihipertensiv) ar putea beneficia i indivizi cu tensiune arterial normal nalt i cu risc crescut prin prezena a trei sau mai muli factori de risc,

a sindromului metabolic sau a afectrii de organe. Ar trebui spus c studii observaionale prospective au demonstrat c subiecii cu tensiune arterial normal nalt au o inciden mai mare a bolii cardiovasculare comparativ cu oamenii cu tensiune normal sau optimal. Mai mult dect att, riscul de dezvoltare a hipertensiunii arteriale este mai mare la subiecii cu tensiune arterial normal nalt dect la cei cu tensiune arterial normal sau optim, cu cretere suplimentar a riscului cnd, aa cum se ntmpla deseori, factori de risc multipli i sindrom metabolic sunt prezeni. n final, instalarea hipertensiunii arteriale poate fi ntrziat prin administrarea medicaiei antihipertensive. n contrast cu aceste argumente potenial favorabile stau rezultatele negative ale studiului DREAM, care a artat c administrarea de ramipril la subiecii cu tulburri metabolice (majoritatea cu tensiune arterial normal nalt sau hipertensiune grad 1 sau 2) nu a ntrziat semnificativ instalarea diabetului sau nu a redus evenimentele cardiovasculare, n ciuda scderii valorilor tensionale. Din pcate, studiul DREAM nu a avut putere suficient pentru estimarea evenimentelor cardiovasculare i sunt necesare n acest moment studii cu suficient putere predictiv pentru a lmuri acest aspect important. Pentru moment, subiecii cu un risc cardiovascular nalt datorit unor factori alii dect diabetul, dar cu tensiune arterial normal nalt ar trebui sftuii pentru implementarea schimbrii stilului de via (inclusiv oprirea fumatului), iar tensiunea arterial ar trebui strict monitorizat datorit ansei relativ mari a acestor pacieni de a progresa spre hipertensiune, ce va necesita tratament medicamentos. Totui, medicii i pacienii pot cteodat s ia n considerare medicaia antihipetensiv, n special cea mai eficient contra interesrii organelor int, hipertensiunii noi instalate i a diabetului nou instalat. Msurile privind stilul de via i monitorizarea atent a tensiunii arteriale ar trebui s constituie procedurile intervenionale la pacienii cu tensiune arterial normal i risc adiional sczut sau moderat. 5.2. Obiectivele tratamentului (Caseta 8) Principalul obiectiv al tratamentului la pacientul hipertensiv este de a atinge reducerea maxim a riscului total pe termen lung privind mortalitatea i morbiditatea cardiovascular. Aceasta presupune tratamentul tuturor factorilor de risc reversibili identificai, inclusiv fumatul, dislipidemia, obezitatea abdominal i diabetul, managementul adecvat al condiiilor clinice asociate, precum i tratamentul tensiunii arteriale ridicate per se. 5.2.1 Tensiunea arterial int n populaia hipertensiv general Ghidul ESH-ESC 2003 [3], cnd a recomandat scderea tensiunii arteriale sub 140/90 mmHg la toi pacienii hipertensivi, a admis c este doar o recomandare prudent, ntruct studiile privind beneficiul atingerii acestui obiectiv au fost limitate la pacieni cu diabet sau boal cardiovascular anterioar, analiza post-hoc a studiului HOT [311] indicnd incidena cea mai sczut a evenimentelor la tensiuni arteriale n jur de 138/83 mmHg. n plus fa de dovezile revizuite de ghidul 2003 [3], alte dovezi indirecte susinnd o int a tensiunii arteriale < 140 mmHg au fost furnizate de analizele post-hoc ale studiilor VALUE i INVEST. n studiul VALUE4 pacienii hipertensivi la care tensiunea arterial a fost "controlat" de tratament (< 140/90 mmHg) au avut o inciden semnificativ mai mic a accidentului vascular cerebral, infarctului miocardic, insuficienei cardiace, precum i a mortalitii i morbiditii cardiovasculare, fa de cei "necontrolai", independent de regimul de antihipertensive alocat. Rate sczute ale evenimentelor cardiovasculare fatale i non-fatale au fost raportate la pacieni hipertensivi "controlai" versus "necontrolai" n studiul INVEST [478]. Toate aceste dovezi sunt n concordan cu cele raportate de studii pe pacieni hipertensivi urmrii n clinic, aceia atingnd valori tensionale < 140/90 mmHg avnd rate de morbiditate i mortalitate cardiovasculare mai mici dect cei tratai dar necontrolai [479]. Datele obinute din afara analizelor de tip intenie de tratament ale

studiilor randomizate trebuie interpretate cu grij. Totui, trebuie subliniat c recomandarea de a atinge o tensiune arterial int sub 140/90 mmHg e fundamentat acum de date directe, de cnd recentul studiu FEVER [301] a artat c pacienii hipertensivi randomizai la tratament activ, care au atins valori tensionale de 138,1/82,3 mmHg, au avut o reducere de 28% a accidentului vascular cerebral, a evenimentelor coronariene, a mortalitii cardiovasculare, n comparaie cu cei randomizai la placebo, care au rmas la valori ale tensiunii arteriale de 141,6/83,9 mmHg. Exist de asemenea argumente n favoarea ncercrii de a atinge valori sub 90 mmHg diastolic i 140 mmHg sistolic, ct mai aproape de tensiunea arterial optim, dac este bine tolerat de pacient. 1) Rezultatele studiului HOT [311] au artat c nu exist creteri ale riscului cardiovascular la pacienii randomizai la inta cea mai joas a tensiunii arteriale, un rezultat relevant pentru practica clinic datorit faptului c stabilirea unei inte tensionale mai sczute ar permite unui numr mai mare de subieci s ndeplineasc mcar intele tradiionale. 2) Studiile observaionale au artat o relaie direct liniar ntre evenimentele cardiovasculare i valorile tensiunii arteriale sistolice i diastolice sczute la 115 - 110 i respectiv 75 - 70 mmHg, fr dovezi n acest interval de fenomen de curba J [711]. 3) Dovezile privind creterea proteciei prin atingerea unor valori tensionale int joase cu tratament la pacienii hipertensivi cu risc crescut sunt detaliate mai jos. 5.2.2 intele tensionale la pacienii diabetici sau cu risc nalt sau foarte nalt Pentru a maximiza protecia cardiovascular la pacienii diabetici, este recomandabil ca tratamentul s fie mai intens i o int tensional < 130/80 mmHg a fost propus. Exist dovezi foarte solide privind efectul benefic (reducerea complicaiilor macrovasculare i microvasculare) al unei scderi tensionale mai mari dect mai mici, n diabetul de tip 2, dup cum a fost demonstrat de studiul HOT, UKPDS [311, 427] i confirmat de studiile ABCD [319, 422]. O meta-analiz recent a studiilor disponibile la pacienii diabetici a calculat o inciden redus a evenimentelor cardiovasculare (n special a accidentului vascular cerebral) cu tratament mai intensiv, la o diferen medie a tensiunii arteriale sistolice i diastolice ntre cele dou grupuri n medie de 6,0 mmHg i respectiv 4,6 mmHg [296]. Totui, dovezile privind beneficiul unei inte tensionale stricte < 130/80 mmHg sunt mai limitate. Cteva studii randomizate au artat beneficiul reducerii tensiunii arteriale diastolice la valori foarte apropiate sau chiar sub 80 mmHg [311, 319, 422, 427], dar foarte puine date sunt disponibile privind efectul benefic al reducerii tensiunii arteriale sistolice < 130 mmHg. Totui, 1) n studiile ABCD [319, 422], pe hipertensivi i normotensivi diabetici, valori tensionale sistolice de 132 i 128 mmHg, respectiv, au fost asociate cu incidene mai sczute ale obiectivelor (mortalitate total i accident vascular cerebral, respectiv) dect n grupurile cu control mai puin riguros al tensiunii arteriale (tensiune arterial sistolic de 138 mmHg, respectiv 137 mmHg), i 2) un studiu prospectiv observaional n cadrul programului UKPDS a gsit o relaie semnificativ ntre urmrirea tensiunii arteriale sistolice i incidena complicaiilor macro i microvasculare la pacienii diabetici, cu o cretere continu a complicaiilor pentru valori > 120 mmHg [429]. Datele n favoarea unor inte tensionale mai sczute la pacienii cu risc nalt datorat altor factori de risc dect diabetul au putere variabil. Dovezile cele mai clare se refer la pacienii cu accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitor n antecedente, ntruct n studiul PROGRESS [283] subiecii cu istoric de boal cerebrovascular la care tratamentul a redus tensiunea arterial de la 147/86 mmHg la 138/82 mmHg au avut o reducere de 28% a recurenei accidentului vascular cerebral i de 26% a incidenei evenimentelor cardiovasculare majore, comparativ cu placebo, la care reducerea tensional a fost neglijabil. Au existat de asemenea beneficii cardiovasculare substaniale la pacienii normotensivi, la care valorile sub tratament au fost reduse la 127/75 mmHg. Mai mult dect att, ntr-o analiz recent post-hoc a

studiului PROGRESS, o reducere progresiv a incidenei recurenei accidentului vascular cerebral (n special a celui hemoragic) a fost raportat pn la reducerea valorilor tensiunii sistolice n jur de 120 mmHg [480]. Nivele mai sczute de evidene sunt disponibile pentru alte grupuri cu risc crescut, ntr-o analiz post-hoc a unui subgrup din studiul HOT [481], reduceri mai mari ale tensiunii arteriale diastolice i sistolice (82 versus 85 mmHg i 142 - 145 versus 145 - 148 mmHg) au fost asociate cu un beneficiu mare la pacienii cu risc cardiovascular nalt i foarte nalt (50% n populaia HOT), dar nu i la pacienii cu risc mai sczut, n studiile controlate placebo la supravieuitorii unui infarct miocardic, administrarea de beta-blocante sau IEC [482, 483] a redus incidena infarctului miocardic recurent i a mortalitii, chiar i cnd tensiunea arterial era normal. Totui, datorit presupunerii unui efect protector al acestor medicamente per se, tensiunea arterial a fost rareori considerat ca un mecanism posibil, i deseori neraportat, dei atunci cnd a fost menionat era mai sczut n grupul tratat activ dect n grupul placebo. Totui, a fost notat n capitolul 5.1 c majoritatea studiilor placebo-controlate la pacienii cu angin pectoral sau boal coronarian ischemic [302, 304, 305] au furnizat dovezi privind reducerea incidenei evenimentelor cardiovasculare prin aducerea tensiunii arteriale la nivele sczute (EUROPA: 128/78 fa de 133/80 mmHg; ACTION-hipertensivi: 137/77 fa de 144/81 mmHg; CAMELOT: 124/76 fa de 130/77 mmHg), dei ntr-un alt studiu pe pacieni anginoi inte tensionale asemntoare (129/74 mmHg fa de 132/76 mmHg) nu au furnizat beneficii suplimentare [306]. Nu exist date privind obiectivele cardiovasculare pe baza crora s se recomande valori int sczute ale tensiunii arteriale la pacienii cu boal renal non-diabetic, dar dovezi suficiente, dei neconcludente, sugereaz c valori sub 130/80 mmHg pot ajuta la prezervarea funciei renale, n special n prezena proteinuriei (vezi capitolul 4.5.4). 5.2.3 intele tensiunii arteriale la domiciliu i n ambulator Dovezile n cretere privind importana prognostic a tensiunii arteriale din ambulator i la domiciliu fac ca aceste msurtori s fie din ce n ce mai mult utilizate pentru evaluarea eficacitii tratamentului. Pentru tensiunea arterial din ambulator, aceast abordare este susinut de dovezi c pentru valori similare ale tensiunii arteriale de cabinet, tensiuni arteriale mai sczute n ambulator se asociaz cu o rat a evenimentelor cardiovasculare mai redus [88]. Totui, nu exist dovezi disponibile n acest moment care s stabileasc ce valori tensionale n ambulator sau la domiciliu ar trebui considerate optime. Tensiunile arteriale n ambulator i la domiciliu sunt cu civa mmHg mai sczute ca cele de cabinet (Tabelul 5), dar aceste diferene sunt proporionale cu nivelul tensiunii arteriale de cabinet, adic sunt de obicei mai mari cnd tensiunea de cabinet este mai mare i sunt mai mici la valori ale tensiunii arteriale de cabinet reprezentnd valorile int. Astfel, cu ct efectul hipotensor al tratamentului este mai mare n comparaie cu valorile tensionale pe 24 de ore, este cu att mai probabil ca tensiunea arterial optim int s nu fie foarte diferit cnd este msurat n cabinet sau n afara cabinetului. 5.2.4 Concluzii Pe baza dovezilor existente se poate recomanda ca tensiunea arterial s fie sczut cel puin sub 140/90 mmHg la toi pacienii hipertensivi, i c valoarea tensional cea mai joas tolerat trebuie urmrit. Tratamentul antihipertensiv ar trebui s fie mai agresiv la pacienii diabetici, la care inta tensiunii arteriale < 130/80 mmHg pare a fi una rezonabil. inte similare ar trebui adoptate i la indivizii cu istoric de boal cerebrovascular i ar trebui cel puin luat n considerare i la pacienii cu boal coronarian ischemic. Dei diferene individuale ntre pacieni pot exista, riscul de subperfuzie a unor organe vitale este foarte sczut, cu excepia perioadelor de hipotensiune postural, care ar trebui evitate n special la pacienii vrstnici i diabetici. Existena unei curbe de forma J privind evenimentele legate de o valoare tensional atins a fost suspicionat ca

rezultat al unor analize post-hoc, care au raportat o cretere a evenimentelor la tensiuni arteriale cu adevrat sczute. Dovezi suplimentare c inflexiunea curbei poate apare doar la valori tensionale mult mai sczute dect cele dorite cu terapia antihipertensiv au fost furnizate de studii randomizate la pacieni post-infarct miocardic sau cu insuficien cardiac cronic, la care beta-blocantele i IEC au redus incidena evenimentelor cardiovasculare, n ciuda scderii valorilor tensionale de la tensiuni sistolice i diastolice deja destul de sczute iniial. Ar trebui menionat c, n ciuda utilizrii pe scar larg a unui tratament polimedicamentos, n majoritatea studiilor tensiunea arterial sistolic medie atins a rmas deasupra valorii de 140 mmHg, i chiar n studiile ce au atins valori tensionale < 140 mmHg, rata de control a fost de 60 - 70% dintre pacieni. La subiecii diabetici, valorile medii cu tratament < 130 mmHg nu au fost niciodat obinute, cu excepia studiului ABCD pe normotensivi, care a recrutat pacieni cu tensiune arterial iniial normal sau normal nalt. Atingerea intelor tensionale recomandate mai sus poate fi astfel dificil, iar dificultatea este cu att mai mare cnd valorile tensionale iniiale sunt mari i la vrstnici, ntruct vrsta face creterea tensiunii arteriale strict dependent de fibroza i rigiditatea aortic. Dovezile studiilor au artat i c tensiunea arterial rmne mai crescut la diabetici fa de non-diabetici, utiliznd aceeai combinaie terapeutic sau chiar una mai puternic. 5.3 Cost - eficiena tratamentului antihipertensiv Cteva studii au artat c la pacieni cu risc nalt sau foarte nalt, tratamentul hipertensiunii este evident cost-eficient, prin faptul c reducerea incidenei bolilor cardiovasculare i a mortalitii scade impresionant costurile tratamentului, n ciuda duratei sale pe toat viaa [494]. ntr-adevr, este probabil ca beneficiul s fie cu att mai mare dac este calculat prin numrul de evenimente salvate pe an de tratament i exprimat prin aa numitul numrul necesar de tratat (number needed to treat sau 'NNT'). 1) n cteva studii placebo-controlate, un numr substanial de pacieni randomizai la placebo au primit tratament, iar un numr de pacieni alocai tratamentului activ s-a retras, n timp ce ei au fost luai n considerare n grupul original, conform principiului intenie de tratament. 2) Unele studii arat c diferena ntre incidenele evenimentelor ntre grupurile tratate i placebo create progresiv n civa ani de durat a studiului, ridicnd posibilitatea unui efect protectiv mai mare pe termen lung prin scderea valorilor tensionale; 3) La hipertensivii tineri cu risc sczut ce par a avea un beneficiu relativ mic calculat pe o durat a tratamentului de 5 ani, acesta se poate traduce ntr-un numr substanial de ani de via adugai, comparativ cu hipertensivii vrstnici cu risc crescut. Aceasta implic faptul c la subiecii mai tineri informaia clinic poate furniza o estimare mai bun a beneficiilor dect datele obinute din studii. La pacienii tineri, scopul tratamentului nu este de a preveni evenimente fatale sau morbide improbabile din urmtorii ani, ci de a preveni instalarea i/sau progresia afectrii organelor int care, pe termen lung, vor converti un pacient cu risc sczut ntrun pacient cu risc crescut. Cteva studii de terapie antihipertensiv, n special HDFP i HOT, au artat c n ciuda unei scderi tensionale intensive, incidena evenimentelor cardiovasculare rmne mult mai mare la pacienii hipertensivi cu risc nalt sau cu complicate, dect la pacienii cu risc iniial sczut sau moderat. Aceasta sugereaz c unele dintre evenimentele cardiovasculare sunt dificil de a fi combtute, i restrngerea terapiei antihipertensive strict la pacienii cu risc nalt sau foarte nalt este departe de a fi o strategie optim, n final, costul medicaiei antihipertensive este deseori pus n contrast cu msurile privind schimbarea stilului de via, care sunt considerate gratuite. Totui, implementarea real, i deci eficient, a schimbrilor n stilul de via necesit suport comportamental, consiliere i ncurajare, costuri ce pot s nu fie neglijabile. 6. STRATEGII DE TRATAMENT

6.1. Modificri ale stilului de via (Caseta 9) Msuri legate de stilul de via trebuie instituite oricnd este necesar, la toi pacienii, incluznd subiecii cu tensiune normal nalt i pacienii care necesit tratament medicamentos. Scopul este reducerea tensiunii arteriale, controlul altor factori de risc i condiii clinice, i reducerea numrului i dozelor de ageni antihipertensivi care ar putea fi folosii ulterior. Msurile legate de stilul de via care sunt larg acceptate ca scznd tensiunea arterial sau riscul cardiovascular, i care trebuie avute n vedere la toi pacienii sunt: 1) ncetarea fumatului, 2) reducerea greutii la cei supraponderali, 3) moderaie n consumul de alcool, 4) activitate fizic, 5) reducerea aportului de sare i 6) creterea aportului de fructe i legume i scderea aportului de grsimi saturate i totale [500]. Obiceiurile de alimentaie sntoas trebuie ntotdeauna promovate. Cu toate acestea, msurile legate de stilul de via nu au dovezi n prevenia complicaiilor cardiovasculare la pacienii hipertensivi, iar compliana pe termen lung n implementarea lor este cunoscut ca fiind sczut [J]. Acestea nu trebuie niciodat s ntrzie inutil instituirea tratamentului medicamentos, n special la pacienii cu nivele mai crescute de risc. 6.1.1. Oprirea fumatului Fumatul determin o cretere acut a tensiunii i frecvenei cardiace, modificri ce persist mai mult de 15 minute dup fumarea unei igarete [502]. Mecanismul este probabil o stimulare a sistemului nervos simpatic la nivel central i la nivelul terminaiilor nervoase, care este responsabil de o cretere a catecolaminelor plasmatice paralel cu creterea tensiunii arteriale [503, 504]. n mod paradoxal, mai multe studii epidemiologice au artat c nivelurile tensiunii arteriale printre fumtori au fost la fel sau mai mici dect la nefumtori [506 - 508], creterea fiind n mod special mai pronunat la marii fumtori [502]. Fumatul a fost de asemenea raportat ca prezicnd o cretere viitoare a tensiunii arteriale sistolice [509], dar nici un efect cronic independent al fumatului nu a fost gsit n toate studiile [510] i ncetarea fumatului nu scade tensiunea arterial [511]. Fumatul este un factor de risc cardiovascular puternic [512] i ncetarea fumatului este probabil singura cea mai eficace msur legat de stilul de via pentru prevenia unui mare numr de afeciuni cardiovasculare, incluznd accidentul vascular cerebral i infarctul de miocard [512 - 514]. Acest lucru este susinut de observaia c cei care renun la fumat naintea vrstei medii au tipic o speran de via care nu este diferit de a celor care nu au fumat niciodat [515, 516]. De aceea, hipertensivii fumtori trebuie sftuii cu privire la ncetarea fumatului. Cnd este necesar, terapia de substituie cu nicotin [517] sau terapia cu bupropion trebuie luate n considerare, de vreme ce ele par s faciliteze renunarea la fumat [518]. Vareniclina este un nou agonist parial al receptorului nicotinic de acetilcolina, dezvoltat special pentru renunarea la fumat, cu eficien documentat pe termen scurt i lung fa de placebo [519]. Fumatul pasiv a fost acum demonstrat ca producnd o cretere a riscului de boal coronarian i a altor boli legate de fumat [520, 521]. Expunerea la fumat pasiv poate s fi sczut n acele ri n care au fost introduse reguli pentru protecia non-fumtorilor i ex-fumtorilor de fumatul ambiental. Este de dorit ca acest lucru s devin obinuit n toat Europa. 6.1.2. Moderarea consumului de alcool Multe studii au artat o asociere n form de U sau de J a mortalitii cu nivelul consumului de alcool, n care consumul uor sau moderat a dus la o mortalitate redus comparativ cu non-consumatorii, n timp ce marii butori au o cretere a mortalitii [522], dar aceast relaie a fost recent pus la ndoial de o meta-analiz a datelor disponibile [523]. Relaia dintre consumul de alcool, nivelurile tensiunii arteriale i prevalena hipertensiunii arteriale este linear n populaie [524]. Dincolo de aceasta, niveluri mari ale consumului de alcool sunt asociate cu risc mare de accident vascular

cerebral [525]; aceasta este n mod special valabil pentru consumul necontrolat de alcool. Alcoolul atenueaz efectele terapiei medicamentoase antihipertensive, dar acest efect este mcar n parte reversibil n decurs de 1 - 2 sptmni prin moderarea consumului de alcool cu aproximativ 80% [526]. Marii butori (5 sau mai multe doze standard pe zi) pot avea o cretere a tensiunii arteriale dup oprirea brusc a alcoolului i pot fi mai degrab diagnosticai ca hipertensivi la nceputul sptmnii dac au un pattern de weekend al consumului de alcool. Trialurile de reducere a alcoolului au artat o reducere semnificativ a tensiuni sistolice i diastolice [500]. Brbaii hipertensivi consumatori de alcool trebuie sftuii s-i limiteze consumul la maxim 20 30 de grame de etanol pe zi i femeile hipertensive la maxim 10 - 20 de grame de etanol pe zi. Ei trebuie avizai asupra riscului crescut de accident vascular cerebral asociat consumului necontrolat de alcool. 6.1.3 Restricia de sodiu Studiile epidemiologice sugereaz c aportul de sare prin diet este un factor care contribuie la creterea tensiunii arteriale i la prevalena hipertensiunii [527 - 528]. Studiile randomizate controlate la pacienii hipertensivi [500] arat c reducerea aportului de sodiu cu 80 - 100 mmol (4,7 - 5,8 g clorur de sodiu) pe zi de la un aport iniial de aproximativ 180 mmol (10,5 g clorur de sodiu) pe zi scade tensiunea arterial n medie cu 4 - 6 mmHg [529 - 533], Totui cu o variabilitate mare interpacient. Restricia de sodiu poate avea un efect antihipertensiv mai mare dac este combinat cu alte indicaii dietetice [500] i poate permite reducerea dozelor i numrului de medicamente antihipertensive folosite pentru controlul tensiunii arteriale. Efectul restriciei de sodiu asupra tensiunii arteriale este mai mare la negri, persoane de vrst mijlocie i vrstnici ca i la indivizii cu hipertensiune, diabet sau boal cronic de rinichi, adic grupurile care au un sistem renin-angiotensin-aldosteron mai puin responsiv [534], a crui activare mpreun cu o activare a sistemului nervos simpatic [535 - 536] poate contracara efectul de scdere a tensiunii produs de restricia de sodiu, ntr-o diet cu restricie de sare pacienii trebuie sftuii s evite adaosul de sare i alimentele care sunt n mod evident foarte srate (n mod special alimentele procesate) i s mnnce mai ales mese gtite direct din ingrediente naturale coninnd mai mult potasiu [537]. Un aport excesiv de sare poate fi o cauz a hipertensiunii rezistente. Aportul zilnic de sare adecvat recomandat a fost recent redus de la 100 la 65 mmol/zi corespunznd la 3,8 g/zi de clorur de sodiu ceea ce poate fi dificil de atins n mod curent. O recomandare care poate fi atins este de mai puin de 5 g/zi de clorur de sodiu (85 mmol/zi) [538]. 6.1.4 Alte modificri ale dietei n ultima decad aportul crescut de potasiu i modelele de regim bazate pe dieta DASH (o diet bogat n fructe, legume i produse srace n grsimi cu un coninut redus de colesterol ca i grsimi saturate i totale) [539] au aprut ca avnd de asemenea efecte de scdere a tensiunii arteriale. Cteva mici trialuri clinice i metaanalizele lor au documentat faptul c doze mari de suplimente cu acizi grai omega 3 polinesaturai (obinuit denumite ulei de pete) pot scdea tensiunea arterial la indivizii hipertensivi, cu toate c efectul poate fi, de regul vzut doar la doze relativ mari (> 3 g/zi) [500, 540, 541]. La indivizii hipertensivi reducerea medie de tensiune sistolic i diastolic a fost de 4 respectiv 2,5 mmHg [542]. Ct despre creterea aportului exclusiv de fibre [543, 544] datele sunt insuficiente pentru a fi recomandat n vederea scderii tensiunii arteriale. Suplimentarea calciului i a magneziului [500, 545, 546] a fost propus ca mijloc de scdere a tensiunii arteriale dar datele nu sunt pe deplin convingtoare i sunt necesare studii adiionale nainte ca alte recomandri asupra altor diete specifice s poat fi fcute, inclusiv diete cu un coninut modificat n carbohidrai [500, 547, 548]. Ca msur general, pacienii hipertensivi trebuie sftuii s mnnce mai multe legume i fructe (4 - 5 porii sau 300 grame de legume pe zi)

[549], s mnnce mai mult pete [550] i s reduc aportul de grsimi saturate i colesterol. Consilierea din partea unor dieteticieni profesioniti poate fi util. 6.1.5 Reducerea greutii Un numr substanial de dovezi provenind din studii observaionale documenteaz faptul c greutatea corporal este direct asociat cu tensiunea arterial [551] i c excesul de grsime predispune la creterea tensiunii arteriale i hipertensiune [552]. Exist de asemenea dovezi convingtoare c reducerea greutii scade tensiunea arterial la pacienii obezi i are efecte benefice pe factorii de risc asociai cum ar fi: rezistena la insulin, diabetul, hiperlipidemia, hipertrofia ventricular stng i apneea obstructiv de somn. ntr-o meta-analiz a studiilor disponibile reducerea medie a tensiunii arteriale sistolice i diastolice asociat cu o reducere n medie, n greutate de 5,1 kg a fost de 4,4 respectiv 3,6 mmHg [553]. ntr-o analiz suplimentar de subgrup reducerea tensiunii arteriale a fost similar pentru indivizii non-hipertensivi i hipertensivi, dar a fost mai mare la cei care au pierdut n greutate. Analizele n cadrul trialurilor doz-rspuns [554, 555] i studiile prospective [556] au artat de asemenea c reducerea mai mare n greutate duce la o scdere mai mare a tensiunii arteriale. Scderi modeste n greutate, cu sau fr restricie de sodiu, pot preveni hipertensiunea la indivizii supraponderali cu tensiune arterial normal-nalt [557] i pot facilita scderea medicaiei i retragerea medicamentelor [558 - 559]. Deoarece la indivizii de vrst medie greutatea corporal prezint frecvent o cretere progresiv (0,5 - 1,5 kg/an) stabilizarea greutii poate fi considerat un scop util de urmrit. 6.1.6 Exerciiul fizic Lipsa de antrenament fizic este un predictor puternic de mortalitate cardiovascular, independent de tensiunea arterial i de ali factori de risc [560]. O meta-analiz a unor trialuri randomizate controlate [561] a concluzionat c antrenamentul de rezisten aerobic dinamic reduce tensiunea arterial sistolic i diastolic de repaus cu 3,0/2,4 mmHg i tensiunea ambulatorie din timpul zilei cu 3,3/3,5 mmHg. Reducerea tensiunii arteriale de repaus a fost mai pronunat la grupul hipertensiv (-6,9/-4,9 mmHg) dect la cel normotensiv (-1,9/-1,6 mmHg). Chiar nivele moderate de exerciiu au sczut tensiunea arterial [562] iar acest tip de antrenament a redus de asemenea greutatea corporal, grsimea corporal i circumferina taliei i a crescut sensibilitatea la insulin i nivelurile de HDL-colesterol. Antrenamentul de rezisten dinamic a sczut tensiunea arterial de repaus cu 3,5/3,2 mmHg [563]. Astfel pacienii sedentari trebuie sftuii s desfoare exerciii de intensitate moderat ntr-o manier regulat, de exemplu 30 - 45 de minute pe zi [564]. Tipul de exerciiu trebuie s fie n primul rnd activitate fizic de anduran (mers, jogging, not) suplimentat cu exerciii de rezisten. Gradul de evaluare a statusului cardiovascular naintea antrenamentului va depinde de extinderea exerciiului vizat i de semnele i simptomele pacientului, de riscul cardiovascular total i condiiile clinice asociate. Cu toate acestea exerciiul izometric intens, cum ar fi ridicarea de greuti mari, poate avea un efect presor marcat i ar trebui evitat. Dac hipertensiunea este slab controlat exerciiile fizice grele ca i testarea maximal de efort ar trebui descurajate i amnate pn cnd tratamentul medicamentos adecvat va fi fost instituit i tensiunea arterial sczut [566]. 6.2 Terapia farmacologic (Casetele 10 i 11) 6.2.1 Alegerea medicamentelor antihipertensive Numrul mare de trialuri randomizate privind terapia antihipertensiv, att cele comparnd tratamente active versus placebo, ct i cele comparnd regimurile de tratament bazate pe diverse componente, confirm concluzia ghidului ESH/ESC 2003 [3] c: 1) principalele beneficii ale tratamentului antihipertensiv sunt datorate scderii tensiunii arteriale per se, i sunt n mare msur independente de medicaia folosit, i 2) diureticile tiazidice (ca i clortalidona i indapamina), beta-blocantele, calciu antagoniti, inhibitorii ECA i antagonitii de receptori de angiotensin pot scdea

adecvat tensiunea arterial i pot reduce efectele cardiovasculare n mod semnificativ i important. De aceea toate aceste medicamente sunt potrivite pentru iniierea i meninerea tratamentului antihipertensiv, att ca monoterapie ct i n anumite combinaii ntre ele. Fiecare din clasele recomandate poate avea proprieti specifice, avantaje i limite, care sunt discutate n paragrafele urmtoare astfel nct medicii s poat face cea mai potrivit alegere pentru fiecare pacient individual. Am menionat n capitolul 4.4.5 c n dou studii mari i ntr-o recent meta-analiz, B-blocantele au avut o abilitate redus de a proteja mpotriva accidentului vascular cerebral, fiind n mod egal eficiente pentru protecia mpotriva evenimentelor coronariene i a mortalitii. Administrarea beta-blocantelor s-a dovedit benefic la pacienii cu angin pectoral, insuficien cardiac i infarct miocardic recent, complicaii importante legate de hipertensiune. Astfel, B-blocantele pot fi n continuare o alternativ pentru strategiile de tratament antihipertensiv iniiate i ulterioare. Deoarece favorizeaz creterea n greutate [568], au efecte adverse pe metabolismul lipidelor i cresc comparativ cu alte medicamente incidena diabetului nou-declanat, nu ar trebui alese totui la hipertensivii cu factori de risc metabolic multipli, incluznd sindromul metabolic i componentele sale majore, adic obezitatea abdominal, glicemia normal-nalt sau alterarea glicemiei a jeun i alterarea toleranei la glucoz, condiii care cresc riscul apariiei diabetului zaharat. Aceste lucruri sunt valabile i pentru diureticele tiazidice, care au efect dislipidemic i diabetogenic cnd sunt folosite la doze mari. Tiazidele au fost folosite alturi de beta-blocante n trialurile care au artat un exces relativ al diabetului nou aprut, ceea ce face dificil distincia ntre contribuia celor dou substane. Aceste aspecte pot s nu fie totui valabile n cazul B-blocantelor vasodilatatoare, cum ar fi carvedilolul sau nebivololul, care au aciune dismetabolic mai mic sau deloc, ca i o incidena redus a diabetului nou aprut comparativ cu Bblocantele clasice. B-blocantele, inhibitorii ECA i antagonitii de receptor de angiotensin sunt mai puin eficiente la negri, la care antagonitii de calciu i diureticele ar trebui preferate. Trialurile urmrind obiective intermediare (leziune subclinic de organ) sugereaz alte diferene ntre variantele componente sau ageni antihipertensivi: inhibitorii ECA i antagonitii de receptori de angiotensin au fost raportai ca fiind n mod special eficieni n reducerea hipertrofiei ventriculare stngi [349], incluznd componenta fibrotic [219, 367]; sunt de asemenea destul de eficiente n reducerea microalbuminuriei i proteinuriei i n prezervarea funciei renale i ntrzierea bolii renale; antagonitii de calciu, pe lng faptul de a fi eficieni pe hipertrofia ventricular stng, par a fi beneficii n ncetinirea progresiei hipertrofiei i aterosclerozei carotidiene. Evidena privind beneficiile altor clase de antihipertensive sunt mult mai limitate, alblocante, agenii centrali (agonitii de receptori a2 i modulatorii de receptorii de imidazolin) au artat ca scad adecvat tensiunea arterial i c au de asemenea efecte metabolice favorabile [574]. Un efect de scdere a tensiunii arteriale a fost demonstrat i la antagonitii de aldosteron [575]. Deoarece singurul studiu care a testat un alblocant (braul cu doxazosin al trialului ALLHAT), a fost ntrerupt nainte ca orice evidene importante s poat fi obinute [576], beneficiile complete sau efectele nocive ale terapiei antihipertensive cu al-blocante rmn nedovedite. Acesta este cazul i pentru drogurile cu aciune central i antagonitii de aldosteron. Totui, toi aceti ageni au fost frecvent folosii ca medicaie asociat n studii ce au documentat protecia cardiovascular, i pot fi astfel folosii n combinaii. al-blocanii au o indicaie specific n prezena hipertrofiei benigne de prostat. Aliskirenul, un nou medicament care are ca int sistemul reninic n punctul su de activare [577], este deja disponibil n SUA i poate deveni n curnd disponibil n Europa. Acest medicament s-a dovedit a scdea eficient tensiunea arterial n hipertensiune att singur ct i n combinaii cu un diuretic tiazidic [578, 580] i a avea de asemenea un efect antiproteinuric n studiile

preclinice [581]. S-a sugerat c renina poate avea efecte care nu sunt n legtur cu cascada clasic renin-angiotensin [577] i ar fi un factor de prognostic independent de producia de angiotensin II [582]. O dovad convingtoare n acest sens, la fel ca i date privind efectele protective cardiovasculare are inhibiiei reninei nu sunt nc disponibile. Identificarea primei clase de medicamente care s fie folosite n managementul hipertensiunii a fost mereu o problem dezbtut. Totui acum exist dovezi convingtoare din studii c tratamentul combinat este necesar pentru controlul tensiunii arteriale la majoritatea pacienilor [583]. Astfel dac dou sau mai multe medicamente sunt luate pentru durata ntregii viei a pacienilor este de o importan secundar care dintre ele este folosit singur pentru primele cteva sptmni de terapie. Cu toate acestea clasele de medicamente (i chiar componente n cadrul unei clase date) difer ca tip i frecven a efectelor adverse pe care le pot produce i indivizi diferii pot fi predispui diferit s dezvolte un anume efect advers. Mai mult medicamentele pot avea efecte diferite pe factorii de risc, leziunile de organ, evenimente specifice i pot dovedi influene protective specifice la anumite grupuri de pacieni. Aceasta face ca selecia unor anumii ageni singuri sau n asociaie cu ali ageni s fie obligatorie sau de preferat n funcie de circumstane. Ca un scenariu general alegerea sau evitarea medicamentelor trebuie s in cont de urmtoarele: 1) experiena favorabil sau nefavorabil a fiecrui pacient cu o anumit clas de componente att n legtur cu scderea tensiunii arteriale ct i cu efectele adverse; 2) efectele medicamentelor pe factorii de risc cardiovascular n legtur cu profilul de risc cardiovascular al fiecrui pacient; 3) prezena leziunii subclinice de organ, afeciunii clinice cardiovasculare, bolii renale sau diabetului care pot fi tratate cu anumite medicamente mai favorabil dect cu altele; 4) prezena altor dereglri ce ar putea limita folosirea anumitor clase de medicamente antihipertensive; 5) posibilitatea de interaciune cu medicamente folosite pentru alte condiii prezentate de ctre pacieni; 6) costul medicamentelor, fie pentru pacientul individual, fie pentru furnizorul de sntate. Consideraiile legate de cost nu trebuie totui niciodat s predomine asupra eficienei tolerabilitii i proteciei pacientului. Medicii trebuie s prefere drogurile cu durat lung de aciune i abilitatea dovedit de a scdea eficient tensiunea arterial pe 24 de ore cu o singur administrare pe zi. Simplificarea tratamentului mbuntete aderena la terapie [584], n timp ce controlul eficient timp de 24 de ore al tensiunii arteriale este important din punct de vedere prognostic alturi de controlul tensiunii arteriale la cabinet [88]. Medicamentele cu aciune lung fac de asemenea efectul antihipertensiv mai omogen pe 24 de ore, astfel minimiznd variabilitatea tensiunii arteriale [585]. Criteriile afiate n aceast seciune permit selecia unui anume medicament sau combinaii de medicamente la numeroi pacieni. Condiii favoriznd sau defavoriznd i uneori contraindicnd diveri ageni sunt cunoscute i afiate n detaliu n Tabelele 6 i 7, i n Caseta 11, n timp ce abordrile terapeutice specifice anumitor condiii i grupuri de pacieni sunt discutate n mai multe detalii n capitolul 7. n alegerea iniial a drogurilor, ca i n modificrile de tratament ulterioare, o atenie special trebuie acordat efectelor adverse, chiar i cnd acestea sunt de natur pur subiectiv, deoarece efectele adverse sunt cauza cea mai important de noncomplian [584, 586]. Efectele adverse n timpul tratamentului antihipertensiv nu sunt n ntregime evitabile deoarece pot avea n parte o natur psihologic, fiind de altfel raportate i n timpul administrrii de placebo [291]. Un efort considerabil trebuie dedicat totui limitrii efectelor secundare legate de medicaie i pstrrii calitii vieii, fie prin schimbarea tratamentului de la medicamentul responsabil la un alt agent sau prin evitarea creterii inutile a dozei medicamentului folosit. Efectele secundare ale diureticelor tiazidice, beta-blocantelor i antagonitilor de calciu sunt dependente de

doz n timp ce exist o cretere mic sau deloc a efectelor secundare ale antagonitilor receptorilor de angiotensin i inhibitorilor ECA legate de doz [587]. 6.2.2 Monoterapie (Caseta 12) Tratamentul poate fi nceput cu un singur medicament, care trebuie iniial administrat la o doz mic. Dac tensiunea arterial nu este controlat poate fi dat fie o doz plin a agentului iniial sau pacientul poate fi trecut pe un agent dintr-o clas diferit (care trebuie de asemenea administrat ntr-o doz mic i apoi ntr-o doz plin). Schimbarea pe un alt agent dintr-o clas diferit este obligatorie n cazul n care primul agent nu a sczut tensiunea arterial sau a indus efecte secundare importante. Aceast "monoterapie secvenial" poate permite gsirea drogului la care fiecare pacient rspunde cel mai bine, att ca eficien, ct i ca tolerabilitate. Totui, dei aa numita "rat de responderi" (reducerea tensiunii sistolice i diastolice > 20, respectiv 10 mmHg) la orice agent n monoterapie este aproximativ 50% [588], capacitatea oricrui agent folosit singur de a atinge valorile int ale tensiunii arteriale (< 140/90 mmHg) nu depete 20 - 30%) din populaia total de hipertensivi, exceptnd subiecii cu hipertensiune gradul 1 [589, 590]. Mai mult, procedura este laborioas i frustrant att pentru medici ct i pentru pacieni, ducnd la o complian sczut i ntrzierea necorespunztoare a controlului urgent al tensiunii arteriale la hipertensivii cu risc mare. Sperane sunt puse n farmacogenomic, care n viitor poate identifica medicamentele care au cele mai bune anse s fie eficiente i benefice la pacientul individual. Cercetri n acest domeniu ar trebui ncurajate. 6.2.3 Tratamentul combinat (Caseta 12) n cele mai multe studii combinaia a dou sau mai multe medicamente a fost regimul de tratament cel mai folosit pentru a reduce tensiunea arterial eficient i a atinge scopul. Folosirea terapiei combinate s-a dovedit a fi chiar mai frecvent necesar la diabetici, renali i pacieni la risc nalt i n general ori de cte ori sunt urmrite inte mai sczute ale tensiunii arteriale [311]. De exemplu, ntr-un studiu mare recent pe hipertensivi cu risc mare aproape 9 din 10 pacieni au primit dou sau mai multe medicamente antihipertensive pentru a reduce tensiunea la < 140/90 mmHg [330]. n Ghidul 2003 ESH/ESC [3] au fost date recomandri de a nu limita tratamentul cu dou medicamente ca un pas frecvent necesar dup ncercarea monoterapiei, dar i de a lua n considerare tratamentul cu dou medicamente ca o abordare terapeutic de prim alegere, ca o alternativ la monoterapie (Figura 3). Un dezavantaj evident a iniierii tratamentului cu dou medicamente este acela al expunerii poteniale a anumitor pacieni la un agent inutil. Avantajele totui sunt c: 1) prin folosirea unei combinaii att primul ct i al doilea drog poate fi dat n spectral de doz redus care este mai probabil de a nu avea efecte secundare comparativ cu monoterapia n doz plin; 2) frastrarea de a cuta n mod repetat i zadarnic monoterapia eficient la pacienii cu valori ale tensiunii arteriale foarte mari sau leziune de organ ar putea fi evitat; 3) combinative fixe n doz sczut sunt disponibile, permind celor doi ageni s fie administrai ntr-o singur tablet, simplificarea tratamentului optimiznd compliana; i 4) nceperea tratamentului cu o combinaie de 2 medicamente poate permite atingerea intelor de tensiune arterial mai frecvent dect n monoterapie. Aceasta poate fi de importan critic la pacienii cu risc nalt, pentru c n studiul VALUE o reducere mai mare a tensiunii arteriale (-3,8/2,2 mmHg), observat la pacienii tratai cu amlodipin versus valsartan n primele 6 luni, a fost nsoit de o diferen n rata evenimentelor cardiovasculare la grupul tratat mai eficient [335], n consecin, tratamentul n combinaie ar trebui considerat ca prim alegere, n special cnd exist un risc cardiovascular mare, adic la indivizii la care tensiunea arterial este crescut marcat peste pragul de hipertensiune (de exemplu mai mult de 20 mmHg sistolic sau 10 mmHg diastolic), sau cnd grade mai uoare de cretere a tensiunii arteriale sunt asociate cu factori de risc multiplii, leziune subclinic de organ, diabet, boal renal sau cardiovascular asociat, n toate aceste condiii este necesar s se obin o reducere

mare a tensiunii arteriale (datorit valorilor iniial mari sau a intelor joase urmrite), care este dificil de obinut cu monoterapie. Tabelul 6. Condiii care favorizeaz folosirea anumitor medicamente antihipertensive ______________________________________________________________________
__________ Diuretice tiazidice Antagoniti de calciu (verapamil/diltiazem) ________________________________________________________________________________ Hipertensiune Angin Hipertensiune sistolic Angin pectoral sistolic pectoral izolat (vrstnici) Ateroscleroz izolat Postinfarct Angin pectoral carotidian (vrstnici) de miocard Hipertrofie VS Tahicardie Insuficien Insuficien Ateroscleroz supraventricular cardiac cardiac carotidian/coronarian Hipertensiune la Tahiaritmii Sarcin negri Glaucom Hipertensiune la negri Sarcin ________________________________________________________________________________ ________________________________________________________________________________ Inhibitori ECA Blocani de Diuretice Diuretice de ans receptori de (antialdosteron) angiotensin ________________________________________________________________________________ Insuficien Insuficien Insuficien cardiac Boal renal cardiac cardiac Postinfarct de terminal Disfuncie VS Postinfarct miocard Insuficien Postinfarct de de miocard cardiac miocard Nefropatie Nefropatie diabetic diabetic Proteinurie/ Nefropatie micronon-diabetic albuminurie Hipertrofie VS Hipertrofie VS Ateroscleroz Fibrilaie carotidian atrial Proteinurie/ Sindrom microalbuminurie metabolic Fibrilaie atrial Tuse provocat Sindrom metabolic de IECA ________________________________________________________________________________ Beta-blocante Antagoniti de calciu (dihidropiridinici)

IECA inhibitori ECA; VS: Ventricul stng Medicamentele antihipertensive din clasele diferite pot fi combinate dac: 1) au mecanisme de aciune diferite i complementare, 2) exist dovezi c efectul antihipertensiv al combinaiei este mai mare dect cel al fiecrui component, 3) combinaia poate avea un profil de toleran favorabil, mecanismele complementare de aciune ale componentelor minimiznd efectele lor secundare individuale. Urmtoarele combinaii de dou medicamente s-au dovedit a fi eficiente i bine tolerate i au fost folosite favorabil n studii randomizate de eficien. Acestea sunt indicate cu o linie continu groas n diagrama din Figura 4: - Diuretic tiazidic i inhibitor ECA - Diuretic tiazidic i antagonist de receptor de angiotensin - Antagonist de calciu i inhibitor ECA - Antagonist de calciu i antagonist de receptor de angiotensin - Antagonist de calciu i diuretic tiazidic - beta-blocant i calciu antagonist (dihidropiridinic) Combinaia unui diuretic tiazidic i a unui (3-blocant este de asemenea o combinaie validat n timp care a fost cu succes folosit n multe studii controlate placebo sau cu substana activ, dar exist acum dovada c aceste droguri au efecte dismetabolice care pot fi chiar mai promulgate cnd sunt administrate mpreun (capitolele 4.4.5 i 4.5.5). Astfel aceast combinaie dei nc valid ca o alternativ terapeutic, ar trebui evitat la pacienii cu sindrom metabolic sau cnd exist un risc crescut al apariiei

diabetului. Combinaia unei tiazide i a unui diuretic ce economisete potasiul (amilorid, triamteren sau spironolacton) a fost folosit pe larg ani la rndul pentru a preveni pierderea potasiului asociat cu administrarea tiazidei, pentru reducerea posibil a incidenei morii subite [591], pentru prevenirea intoleranei la glucoza i scderea diabetului asociat cu hipokalemia indus de tiazid [592, 593]. Combinaia unui inhibitor ECA i a unui antagonist de receptor de angiotensin a devenit o preocupare a studiilor recente. Chiar dac drogurile incluse n aceast combinaie pot interfera. Dei la nivele diferite, cu acelai mecanism fiziologic, totui combinaia a fost raportat a exercita un efect oarecum mai mare de reducere a tensiunii arteriale i un efect antiproteinuric mai pronunat dect fiecare component n parte, att la nefropatia diabetic ct i nediabetic [446, 594]. Aceast combinaie s-a dovedit a mbunti supravieuirea n insuficiena cardiac [595]. Dei rmne neclar dac avantajele acestei combinaii pot fi reproduse prin simpla cretere de doz a oricrei componente n monoterapie [449, 596], mai multe dovezi asupra beneficiilor combinrii unui antagonist de receptor de angiotensin i a unui inhibitor ECA vor fi oferite de studiul ONTARGET [339]. Alte combinaii sunt posibile, dar sunt mai puin frecvent folosite i dovezile asupra eficienei lor terapeutice sunt mai limitate. O parte din aceste combinaii sunt indicate de linia punctat n diagrama din Figura 4. ______________________________________________________________________
________ | Alege ntre | | / \ | | HTA uoar __ / \ __ Cretere TA marcat | | Risc CV mic/moderat |-> / \ <-| Risc CV mare/foarte mare | | inte TA obinuite / \ inte TA mai sczute | | / \ | | / \ | | / \ | | / \ | | / \ | | v v | | Un singur agent Combinaie de dou | | n doz mic droguri n doz mic | | /\ /\ | | / \ / \ | | / \ Dac inta TA nu / \ | | / \ este atins / \ | | / \ / \ | | / \ / \ | | / \ / \ | | v v v v | | Primul agent Schimb cu alt agent Prima combinaie Adaug al 3-lea | | la doz maxim la doz mic la doz maxim agent n doz mic| | | /| \ / | | | / | \ / | | | / | Dac inta TA nu \ / | | | / | este atins \ / | | | / | \ / | | | / | \ / | | | / | \ / | | | / | \ / | | v<-------v vv | | Dou sau trei <---- Monoterapie Dou trei droguri | | droguri la doz la doz maxim n doz maxim | | maxim |______________________________________________________________________________|

Figura 3. Strategiile de monoterapie versus terapie combinat

______________________________________________________________________________ | _____________________ | | | Diuretice tiazidice | | | |_____________________| | | _______________ _______________________ | | | Beta-blocante | | Antagonist de receptor| | | | | | angiotensin | | | |_______________| |_______________________| |

| | | | | | | | | _______________ _______________________ | | | alfa-blocante | | Antagoniti de calciu | | | |_______________| |_______________________| | | | | _____________________ | | | ECA inhibitori | | | |_____________________| | |______________________________________________________________________________|

Figura 4. Combinaii posibile ntre anumite clase de medicamente antihipertensive. Combinaiile preferate n populaia general hipertensiv sunt reprezentate prin linii groase. Chenarele indic clasele de ageni dovedite a fi benefice n studiile controlate. Figura 1Lex: Figura 4 n cele din urm, combinaiile ntre 2 droguri ntr-o singur tablet, de obicei la doze mici, (dar uneori att la doze mici ct i la doze mari), sunt acum larg disponibile, n special un antagonist de receptor de angiotensin cu un diuretic tiazidic, sau a unui inhibitor ECA cu un diuretic tiazidic sau cu un antagonist de calciu, a unui (3-blocant cu un diuretic, i a unei tiazide cu un diuretic care economisete potasiul. Dei doza fix a componentelor combinaiei limiteaz flexibilitatea i strategiile de cretere sau scdere a tratamentului, combinaia fix reduce numrul de tablete ce trebuie luate de ctre pacient i aceasta are anumite avantaje pentru complian la tratament [584, 597]. Combinaiile n doz fix pot nlocui combinaiile extemporanee care au controlat cu succes tensiunea arterial, dar, cnd sunt la doze mici, pot fi de asemenea luate n considerare pentru primul pas al tratamentului, cu condiia ca folosirea iniial a dou medicamente mai degrab dect monoterapia s fie indicat. Trebuie subliniat c asocierea a dou medicamente nu este n mod invariabil capabil s controleze tensiunea arterial i folosirea a 3 sau 4 medicamente poate fi necesar la mai muli pacieni, n special la cei cu boal renal i alte tipuri complicate de hipertensiune. Informaii suplimentare asupra acestei abordri terapeutice vor fi disponibile dup terminarea studiului ACCOMPLISH [598], care compar efectul pe morbiditatea cardiovascular i mortalitate a tratamentului iniiat cu o combinaie de doze fixe de un inhibitor ECA cu un antagonist de calciu sau un diuretic. 7. ABORDAREA TERAPEUTIC N CONDIII PARTICULARE 7.1 Vrstnici (Caseta 13) Pacienii n vrst, fie c au hipertensiune sistolo-diastolic, fie hipertensiune sistolic izolat, beneficiaz de tratament antihipertensiv cu scopul de a reduce morbiditatea i mortalitatea cardiovascular [294, 471]. Acest fapt a fost demonstrat ntr-un numr larg de studii randomizate care au inclus pacieni n vrst de peste 60 sau 70 ani. O meta-analiz a acestor studii a artat o reducere a evenimentelor cardiovasculare fatale i non-fatale i a accidentului vascular cerebral pentru pacienii n vrst de peste 80 de ani, dei mortalitatea total nu a fost redus [599]. Efectele benefice pe morbiditate dar nu i pe mortalitate la pacienii foarte n vrst au fost confirmate recent n studiul pilot HYVET [600]. Studiile randomizate controlate care au artat beneficiul tratamentului antihipertensiv versus placebo sau nici un tratament la pacienii vrstnici cu hipertensiune sistolo-diastolic au utilizat fie un diuretic fie un beta-blocant ca prim linie de tratament [281, 282, 287, 288]. O meta-analiz recent sugereaz c la vrstnici beta-blocantele pot avea un efect preventiv mai puin pronunat pe evenimentele cardiovasculare dect diureticele, dar la muli din aceti pacieni diureticele i beta-blocantele au fost utilizate mpreun [601]. n studiile de

hipertensiune sistolic izolat, prima linie cuprinde un diuretic [280] sau un blocant de canal de calciu dihidropiridinic [284]. Tratamentul a fost iniiat cu beta-blocante deasemenea n dou trialuri chineze, unul cu hipertensiune sistolo-diastolic [285] i altul cu hipertensiune sistolic izolat [286], la care o alocare alternativ mai degrab dect randomizat a fost utilizat, n toate aceste studii terapia activ a fost superioar placebo-ului sau non-tratamentului. Alte clase de medicamente au fost utilizate n studii n care medicamentele "noi" au fost comparate cu medicamentele "vechi". Studiul STOP-2314 gsete c incidena evenimentelor cardiovasculare a fost similar la pacienii vrstnici randomizai cu antagoniti de calciu, inhibitor de enzim de conversie sau cu tratament convenional cu diuretic sau beta-blocant i ALLHAT [322] a artat c diureticul, antagonistul de calciu i inhibitorul de enzim de conversie influeneaz evenimentele cardiovasculare n aceeai msur n subgrupul pacienilor peste 65 de ani. Studiul LIFE [322] a artat c la pacienii n vrst de 55 - 80 de ani cu eviden de hipertrofie ventricular, antagonistul receptorului de angiotensin losartanul a fost mai eficient n reducerea evenimentelor cardiovasculare, n particular a accidentului vascular cerebral dect beta-blocantul atenolol, acest lucru fiind de asemenea adevrat pentru pacienii hipertensivi cu tensiune sistolic izolat [602]. SCOPE [307] a artat o reducere a accidentelor vasculare cerebrale non-fatale la pacienii hipertensivi n vrst de peste 70 de ani cu un regim coninnd antagonist receptorului de angiotensin candersartan, n comparaie cu pacienii care au primit un tratament fr candersartan. O analiz a unui subgrup din SCOPE a pacienilor cu hipertensiune sistolic izolat a artat o reducere semnificativ de 42% a accidentului vascular cerebral la pacienii tratai cu candesartan [603]. Oricum se pare c beneficiile au fost demonstrate la pacienii n vrst pentru cel puin un reprezentant al ctorva clase de medicamente, de exemplu diuretice, beta-blocante, antagoniti de calciu, inhibitor de enzim i antagoniti de receptor de angiotensin. Astfel exist date insuficiente pentru alegerea agenilor antihipertensivi n funcie de o strategie bazat pe vrst [344]. Iniierea unui tratament antihipertensiv la pacienii vrstnici trebuie s respecte ghidurile generale, naintea i n timpul tratamentului tensiunea arterial trebuie s fie msurat n poziie eznd i n ortostatism deoarece riscul de hipotensiune ortostatic poate fi mai exprimat de medicamentele antihipertensive [604]. Pacienii n vrst mai frecvent au ali factori de risc, atingerea organelor int i condiii clinice cardiovasculare i non-cardiovasculare asociate fa de pacienii mai tineri. Aceasta nseamn c alegerea primului medicament trebuie s fie mai precis corelat la caracteristicile individuale. Mai mult, muli pacieni vor avea nevoie de dou sau mai multe medicamente pentru a controla tensiunea arterial n timp ce la vrstnici este adesea dificil de a scdea tensiunea sistolic sub 140 mmHg [492, 605]. Tensiunea arterial diastolic optim care trebuie obinut prin tratament nu este clar definit. ntr-o analiz post-hoc investigatorii din SHEP au evaluat rolul tensiunii arteriale diastolice sub tratament la pacienii cu hipertensiune sistolic izolat [606]. Ei au concluzionat c obinerea unei tensiuni diastolice sub 70 mmHg i n special sub 60 mmHg, identific un grup la risc nalt care are un prognostic mai nefavorabil. Ei au sugerat c aceasta se poate datora excesului de tratament. Oricum n studiul Syst-Eur nu exist nici o eviden de efect negativ n cazul scderii tensiunii diastolice la 55 mmHg (valoare sub care datele sunt insuficiente), cu excepia istoricului de boal coronarian [607]. n acelai studiu o tensiune arterial diastolic joas a fost asociat cu o mortalitate non-cardiovascular mai mare i n grupul placebo, sugernd c riscul crescut al acestor pacieni nu este datorat excesului de tratament. O mortalitate cardiovascular i non-cardiovascular mai mare pentru valorile de tensiune diastolic i sistolic sub 60 i respectiv 120 mmHg a fost raportat ntr-o meta-analiz pe cteva mii de pacieni [487]. Aceasta sugereaz c un risc crescut iniial ar putea fi responsabil de o reducere tensional excesiv i nu invers. Sunt necesare alte studii pentru a

determina pn la ce nivel presiunea arterial poate fi sczut n sigurana la pacienii vrstnici, i mai ales ce nivel de tensiune arterial diastolic poate fi acceptat cu scopul de a obine un control optim al hipertensiunii sistolice izolate prin tratament. 7.2 Diabetul zaharat (Casetele 14 i 15) Diabetul prezint dou forme distincte, "tipul 1" care apare de obicei la subiecii mai tineri i este caracterizat prin distrugerea celulelor beta i un deficit absolut de insulin, i "tipul 2", care este tipic pentru pacienii mai n vrst i este caracterizat prin scderea capacitii insulinei de a transporta glucoza prin membrana celulelor musculare scheletice, dei deficiene ale secreiei de insulin pot fi prezente. De departe cea mai comun form de diabet este tipul 2 care apare de 10 - 20 ori mai frecvent dect diabetul de tip 1 insulino-dependent, i are o prevalen a hipertensiunii arteriale pn la 70 - 80%. Este bine stabilit c existena n acelai timp a hipertensiunii arteriale i a diabetului zaharat de orice tip create substanial riscul de afectare renal sau a altui organ, conducnd la o inciden mai mare a accidentului vascular cerebral, bolii coronariene, insuficienei cardiace congestive, bolii arteriale periferice i mortalitii cardiovasculare. Cum a fost descris n capitolul 3.6.3, prezena microalbuminuriei este un marker precoce de boal renal i un indicator al riscului cardiovascular crescut. Datele despre protecia cardiovascular prin tratamentul antihipertensiv sunt limitate n tipul 1 de diabet la care oricum exist evidena c tratamentul convenional i cu inhibitor ECA ntrzie progresia nefropatiei. Datele disponibile discutate n capitolul 4.4 sugereaz fr ndoial c n diabetul de tip 2 scderea tensiunii arteriale are un remarcabil efect protector cardiovascular indiferent de medicamentele utilizate [296, 609]. Studii placebo controlate cu rezultate pozitive au utilizat diuretice (adesea combinate cu beta-blocante), antagoniti de calciu i inhibitori ECA. Aceasta conduce la concluzia c i n diabet beneficiul cardiovascular este datorat n mare parte scderii tensiunii arteriale per se. O meta-analiz recent sugereaz c inte mai joase ale tensiunii arteriale pot s conduc la beneficii cardiovasculare mai mari la diabeticii de tip 2 dect la non-diabetici [296]. Recomandarea de a iniia tratamentul cnd presiunea arterial este normal nalt i aducerea ei la valori sub 130/80 mmHg este susinut de date discutate n capitolele 5.1 i 5.2. Este mai puin clar stabilit dac nivele mai mici de tensiune arterial ncetinesc i nefropatia diabetic (capitolul 4.5.4). Cteva studii randomizate au investigat dac n tipul 2 de diabet unele medicamente antihipertensive pot avea proprieti protectoare renale ce ar putea extinde protecia asigurat de scderea tensiunii arteriale ca atare. Cum s-a discutat n capitolul 4.5.4 exist o eviden a superioritii antagonitilor de receptor de angiotensin i al inhibitorilor ECA, n special n prevenia i reducerea microalbuminuriei i proteinuriei. n concluzie la pacienii cu diabet de tip 2 este recomandat scderea tensiunii arteriale pe ct posibil < 130/80 mmHg. Msuri importante de modificare a stilului de via ar trebui implementate cu accent particular pe intervenii care favorizeaz scderea n greutate (restricie caloric i activitate fizic susinut), deoarece supraponderabilitatea i obezitatea sunt comune n tipul 2 de diabet i reducerea greutii este asociat cu o uoar scdere a tensiunii arteriale i o ameliorare a toleranei la glucoz. Medicamentele antihipertensive trebuie s fie indicate cnd tensiunea arterial este normal nalt i n cazul microalbuminuriei. Toi agenii antihipertensivi pot fi n principal indicai sub rezerva c tensiunea arterial poate fi greu controlat n diabet i o combinaie de doi sau mai muli ageni poate fi frecvent necesar. Beta-blocantele i diureticele tiazidice nu trebuie s fie preferate ca prim linie deoarece pot agrava rezistena la insulin i duce la creterea dozelor sau a numrului de antidiabetice orale. Datele disponibile sugereaz c n prezena microalbuminuriei sau a nefropatiei diabetice tratamentul trebuie nceput cu sau s

includ un medicament acionnd pe sistemul renin-angiotensin. Datorit dovezilor recente care arat c n diabetul de tip 2 inhibiia ECA previne apariia microalbuminuriei, inhibitorii ECA pot fi recomandai n prevenia primar a nefropatiei. Agenii hipolipemiani ar trebui de asemenea recomandai datorit rezultatelor din studiul CARDS, care arat c pacienii diabetici beneficiaz de controlul strict al lipidelor. 7.3 Boala cerebrovascular (Caseta 16). 7.3.1 Accidental vascular cerebral i atacurile ischemice tranzitorii Ghidul ESH-ESC 2003 a prezentat deja dovezi c terapia antihipertensiv aduce beneficii la pacienii cu istoric de accident vascular cerebral sau atacuri ischemice tranzitorii. Acestea s-au bazat pe rezultatele a dou studii dublu-orb randomizate placebo-controlate (PATS utiliznd diureticul indapamid [289] i PROGRESS utiliznd inhibitorul ECA perindopril n asociere frecvent cu indapamid [283]), ambele artnd o reducere de aproximativ 30% a accidentului vascular cerebral recurent la pacienii tratai. Aceste dou studii au raportat beneficii att la pacienii hipertensivi ct i la cei normotensivi. Un efect benefic al inhibitorilor ECA versus placebo a fost de asemenea observat n subgrupul de pacieni cu istoric de accident vascular cerebral din studiul HOPE [611]. Astfel reducerea tensiunii arteriale reprezint o strategie de prevenie secundar la pacienii cu boal cerebrovascular chiar atunci cnd presiunea arterial iniial este sub 140/90 mmHg, aa cum s-a discutat n capitolul 5.1. Din momentul publicrii ghidului din 2003 s-au acumulat alte dovezi pentru a clarifica rolul terapiei antihipertensive la pacienii cu boal cerebrovascular. Analize adiionale a studiului PROGRESS arat c beneficiul este att pe accidental vascular cerebral ischemic ct i hemoragic, i c dimensiunea beneficiului este proporional cu magnitudinea reducerii tensiunii arteriale. n acest studiu tratamentul combinat cu perindopril i indapamid a sczut tensiunea sistolic cu 12,3 mmHg i incidena accidentului vascular cerebral cu 43% (36% ischemic i 76% > accident hemoragic), n timp ce perindoprilul singur a determinat doar o mic scdere a tensiunii sistolice i efect protector nesemnificativ (5%) pe accidental vascular cerebral. Nivelul la care ar trebui sczut tensiunea arterial pentru a obine beneficii maxime la supravieuitorii accidentelor vasculare cerebrale i atacurilor ischemice tranzitorii nu este precis cunoscut, chiar dac aceast analiz post-hoc a studiului PROGRESS sugereaz o int sub 130 mmHg pentru tensiunea sistolic. S-au acumulat date i n ceea ce privete utilizarea antagonitilor receptorilor de angiotensin. O analiz de subgrup din studiul SCOPE a artat o reducere semnificativ a accidentului vascular cerebral i a evenimentelor majore cardiovasculare la pacienii cu istoric de accident vascular cerebral care au fost randomizai la candesartan fa de cei cu tratament de control plus placebo. Cum s-a artat n capitolul 4.4.4, n studiul MOSES la pacieni hipertensivi cu evenimente cerebrovasculare anterioare, incidena evenimentelor cardiovasculare a fost cu 31% mai mic cu antagonistal de receptor eprosartan dect cu antagonistal de calciu nitrendipina, dar reducerea recurenei accidentului vascular cerebral (12%) nu a atins nivelul de semnificaie statistic. Dac rolul reducerii presiunii sangvine pare s fie foarte bine stabilit, n schimb eficacitatea comparativ a diferiilor ageni antihipertensivi n prevenirea recurenei accidentelor vasculare cerebrale necesit investigaii viitoare. Sunt disponibile informaii limitate privind gradul i cele mai bune metode de scdere ale tensiunii arteriale n accidental vascular cerebral acut. Dovezi izolate i date fiziopatologice sugereaz c deoarece n accidental vascular cerebral acut autoreglarea este afectat (n special n i n jurul zonei infarctate sau hemoragice), scderea rapid a tensiunii arteriale poate conduce la hipoperfuzia ariilor de penumbr i extensia leziunii [613]. Oricum ntr-un studiu recent pe 339 de pacieni hipertensivi, administrarea de cadesartan din prima zi dup accidental vascular a redus semnificativ

i marcat mortalitatea cumulat la 12 luni i numrul de evenimente cardiovasculare [614]. Cum cadesartanul a fost administrat ambelor grupe de tratament, cu excepia primelor zile n timpul crora doar un grup a primit antagonist de receptor de angiotensin, acesta poate exercita un efect protectiv independent de scderea tensiunii arteriale sau un efect protectiv datorat controlului prompt al tensiunii arteriale. Sunt necesare alte studii randomizate pe managemental tensiunii arteriale n timpul accidentului vascular cerebral acut pentru a clarifica aceast problem, i cteva sunt n desfurare. Pentru moment este nevoie de atenie n scderea tensiunii arteriale n primele ore dup accidental vascular cerebral, mai ales c aceste valori crescute tind s scad spontan n urmtoarele zile, pe de alt parte creteri importante ale tensiunii arteriale pot s fie amenintoare de via la aceti pacieni severi, i o reducere prompt a valorilor tensionale este necesar n prezena edemului pulmonar, diseciei de aort i infarctului miocardic recent. n toate cazurile tensiunea arterial trebuie s fie redus ncet n condiii controlate. 7.3.2 Disfuncia cognitiv i demen Cteva studii observaionale arat c presiunea arterial crescut este asociat cu disfuncia cognitiv i c la pacienii hipertensivi sau la subiecii cu istoric de hipertensiune, cteva forme de demen sunt mai frecvente dect la persoanele cu tensiune arterial normal. Tensiunea arterial nalt conduce la boala vaselor mici care este responsabil de infarcte lacunare i leziuni ale substanei albe, ambele fiind mult mai frecvente la indivizii hipertensivi i se asociaz cu deteriorare cognitiv. n timp ce exist dovezi inechivoce c reducerea tensiunii arteriale este asociat cu scderea riscului de accident vascular cerebral, formele mai subtile ale bolii cerebrovasculare cum ar fi leziunile substanei albe, disfuncia cognitiv i progresia demenei sunt influenate ntr-un mod mai puin clar. n capitolul 4.5.3 rezultatele stadiilor care au explorat efectele terapiei antihipertensive, majoritatea fa de placebo, pe variate funcii cognitive au fost discutate cu ajutorul unei recente metaanalize. n concluzie, scderea tensiunii arteriale a ameliorat uor performana cognitiv i memoria, dar nu i capacitatea de nvare, n prezent disfuncia cognitiv la hipertensivi poate fi considerat ca o indicaie de scdere a tensiunii arteriale, dar cercetri adiionale n aceast zon sunt necesare deoarece evidena este preliminar i disfuncia cognitiv este prezent n aproape 15% din indivizii n vrst > 65 de ani cu o prevalen de 5% a demenei crescnd pn la 25% la vrste > 85 de ani [621]. 7.4 Boal coronarian i insuficien cardiac (Caseta 17) Pacienii cu boal coronarian au adesea valori crescute ale tensiunii arteriale sau istoric de hipertensiune [622] i dup un infarct miocardic riscul de evenimente coronariene fatale sau non-fatale este mai mare dac tensiunea arterial este crescut [623, 624]. Imediat sau la puin timp dup un infarct miocardic cteva beta-blocante, inhibitori ECA i antagoniti de receptor de angiotensin au fost testai n studii randomizate placebo sau controlate activ frecvent cu reducerea semnificativ a morbiditii sau mortalitii cardiovasculare [340, 34, 482, 483, 625]. n multe cazuri designul studiului s-a concentrat pe investigarea proprietilor protectoare directe ale agenilor mai mult dect pe scderea tensiunii arteriale, punctnd c n cteva din aceste studii modificrile tensiunii arteriale nu au fost raportate. Cnd modificrile de presiune arterial au fost raportate, aproape invariabil presiunea arterial a fost mai mic la pacienii tratai, astfel nct nu a putut fi demonstrat importana relativ a efectului direct i a celui mediat prin tensiune arterial. Independent de aceste mecanisme exist o eviden clar n favoarea administrrii de ageni antihipertensivi cum ar fi beta-blocantele, inhibitorii ECA i antagonitii de receptor de angiotensin la pacienii cu un infarct miocardic recent, n mod particular dac este complicat de disfuncie sistolic.

Pentru pacienii cu boal coronarian cronic rezultatele a patru studii placebo controlate au fost sumarizate n capitolul 4.2, dintre care trei studii, dar nu i al patrulea au artat ameliorarea prognosticului asociat cu scderea tensiunii arteriale. Importana rolului scderii tensiunii arteriale la pacienii cu boal coronarian cronic este bazat pe analiza post-hoc a studiului INVEST, care a artat c, indiferent de tipul de tratament, la pacienii hipertensivi cu boal coronarian cunoscut, incidena evenimentelor cardiovasculare a sczut abrupt n relaie cu valorile de tensiune arterial obinute i c a fost mult mai mic la pacienii cu tensiune arterial controlat dect la cei fr control. Printre studiile care au comparat diferite regimuri antihipertensive, studiul INVEST a raportat incidena evenimentelor coronariene i cardiovasculare ca fiind similar la pacienii coronarieni hipertensivi tratai cu verapamil (plus eventual trandolapril) sau atenolol (plus eventual hidroclorotiazid) [330]. Aceste date au fost completate cu datele dintr-un subgrup mare de pacieni coronarieni hipertensivi din studiul ALLHAT care a artat o inciden similar a evenimentelor coronariene i cardiovasculare sub tratament cu clortalidon, lisinopril sau amlodipin. Astfel, pacienii cu boal coronarian beneficiaz de scderea tensiunii arteriale i nu conteaz foarte mult cu ajutorul cror medicamente este obinut aceasta, n particular afirmaia c blocanii de calciu pot fi periculoi la pacienii coronarieni a fost infirmat. Evident, la pacienii coronarieni este prudent s se scad progresiv tensiunea arterial pentru a evita tahicardia. Valori crescute ale tensiunii arteriale sunt rareori observate la pacienii cu insuficien cardiac clinic manifest datorit insuficienei de pomp i reducerii debitului cardiac. Un numr de studii randomizate au artat ameliorarea supravieuirii sau mai puine spitalizri prin administrarea de medicamente antihipertensive. Tratamentul poate utiliza diuretice tiazidice i de ans la fel ca i beta-blocante, medicamente antialdosteronice, inhibitori ECA i antagoniti de receptor de angiotensin administrai pe lng terapia diuretic (vezi capitolul 4). La pacienii cu insuficien cardiac, dac hipertensiunea persist dup utilizarea acestor ageni, antagonitii de calciu dihidropiridinici pot fi adugai, mai ales dac exist angin concomitent. Sunt dovezi din ce n ce mai numeroase c o proporie semnificativ a pacienilor cu insuficien cardiac cronic, n particular hipertensivii i vrstnicii, nu se prezint cu disfuncie sistolic, ci mai degrab cu disfuncie "diastolic" de ventricul stng (vezi capitolul 3.6.1). Un studiu recent a raportat c antagonitii de receptor de angiotensin au fost asociai cu un beneficiu modest la pacienii cu insuficien cardiac i funcie sistolic prezervat [626], dar dovezile sunt nc limitate i avantajul administrrii medicamentelor antihipertensive n aceast form comun de insuficien cardiac necesit confirmare prin studii n desfurare. 7.5 Fibrilaia atrial Hipertensiunea este cel mai important factor de risc pentru fibrilaia atrial la nivel populaional. Fibrilaia atrial crete riscul de morbiditate i mortalitate cardiovascular de aproximativ 2 pn la 5 ori cu o cretere marcat a riscului de accident vascular cerebral embolic [628]. Creterea masei ventriculare stngi i mrirea atriului stng au fost identificate ca determinani independeni ai apariiei fibrilaiei atriale [215]. Pacienii hipertensivi cu aceste modificri par s necesite terapie intensiv antihipertensiv. Tensiunea arterial necesit s fie strict controlat cnd se administreaz tratament anticoagulant deoarece accidentul vascular cerebral i episoadele hemoragice sunt mult mai frecvente cnd tensiunea arterial este > 140 mmHg [629]. n vederea acestor rezultate ale analizelor post-hoc ale dou studii recente [376 - 378] ce arat o incidena mai mic a fibrilaiei atriale sub tratament cu antagoniti de receptor de angiotensin (vezi capitolul 4.5.1), aceti ageni ar putea fi preferai. Dei se ateapt confirmarea din studii n desfurare.

La pacienii cu fibrilaie atrial n antecedente, dou studii au raportat o recuren mai mic prin adugarea antagonitilor de receptor de angiotensin la amiodaron [383, 384] (vezi capitolul 4.5.1). Ambele studii menionate au fost relativ mici, i confirmarea prin studii mai mari n curs este de dorit nainte ca administrarea acestor ageni s fie recomandat n prevenia secundar a fibrilaiei atriale. n prezent, antagoniti ai receptorilor de angiotensin ar putea fi preferai i la pacienii cu episoade anterioare de fibrilaie atrial care necesit terapie antihipertensiv. ntr-o metaanaliz implicnd date publicate pe prevenia primar i secundar a fibrilaiei atriale, inhibitorii ECA i antagonitii de receptor de angiotensin au redus incidena acestor episoade ntr-o manier similar la pacienii cu fibrilaie atrial paroxistic i insuficien cardiac [630]. Aceasta sugereaz c blocada sistemului reninangiotensin de ctre oricare din clasele de medicamente este benefic. La pacienii cu fibrilaie atrial permanent, beta-blocantele i antagonitii de calciu nondihidropiridinici (verapamilul i diltiazemul) rmn clase importante de medicamente pentru controlul frecvenei ventriculare. 7.6. Boal renal non-diabetic (Caseta 15). nainte ca tratamentul antihipertensiv s fie disponibil, implicarea renal era frecvent la pacienii cu hipertensiune. n 1955 Perera [631] descria proteinuria ca fiind prezent la 42%, i insuficiena renal cronic la 18%, ntr-o serie de 500 de pacieni pe care i-a urmrit pn la decesul acestora. n aceast serie sperana de via dup debutul afectrii renale nu a fost mai mare de 5 - 7 ani. Dup apariia agenilor antihipertensivi complicative renale ale hipertensiunii au fost considerate ca fiind relativ rare, dar odat cu introducerea formulelor ce estimeaz rata filtrrii glomerulare sau clearance-ul la creatinin s-a realizat faptul c o proporie semnificativ din pacienii hipertensivi au funcie renal alterat ceea ce reprezint un important factor de risc pentru boala cardiovascular [252]. Aa cum s-a sintetizat n capitolul 4.5.4 exist suficiente dovezi pentru a recomanda scderea presiunii tensiunii arteriale la cel puin 120/80 mmHg la aceti pacieni, n special dac proteinuria este prezent. n cteva studii blocada sistemului reninangiotensin s-a artat a fi superioar n ntrzierea apariiei bolii renale n stadiu final, creterea creatininei serice i n reducerea proteinuriei i microalbuminuriei [318, 330, 442]. Dimpotriv, acest lucru nu a fost evideniat n alte studii, de exemplu n ALLHAT [438], dar atingerea unei tensiuni arteriale foarte joase de regul necesit terapie combinat, i de aceea pare rezonabil sugestia ca orice combinaie s includ fie un inhibitor ECA, fie un blocant de receptor de angiotensin i n cteva cazuri n care un singur agent poate fi utilizat acesta trebuie s fie un blocant al sistemului reninangiotensin. Dac inta tensional este atins, dar proteinuria rmne mai mare de 1,0 g/zi (> 1 g/g creatinin) terapia trebuie s fie intensificat [632]. n aceast privin exist date promitoare privind utilizarea inhibitorilor ECA n combinaie cu antagonist receptorilor de angiotensin [446, 450] sau a dozelor mari de antagoniti de receptor de angiotensin [451, 452] acordnd o atenie special posibilei creteri a creatininei i a potasiului serice. Oricum n aceast zon studii adiionale sunt necesare nainte ca recomandri ferme s fie fcute. 7.7. Hipertensiunea la femei (Caseta 18). Femeile tipic au nivele mai joase de tensiune arterial dect brbaii n grupa de vrst de 30 pn la 44 de ani. Oricum tensiunea arterial sistolic crete mult mai accentuat cu vrsta la femei dect la brbai, ceea ce nseamn c la vrsta de 60 sau peste femeile au o tensiune arterial mai mare i o prevalen mai mare a hipertensiunii. Relaia continu ntre tensiunea arterial i boala cardiovascular este similar la femei i brbai, cu excepia unei incidene absolute mai joase a bolii coronariene la femei nainte de vrst avansat. ntr-o metaanaliz efectul benefic al

terapiei antihipertensive versus placebo a fost similar la ambele sexe. Pn n acest moment nu a fost fcut o metaanaliz a studiilor care s compare diferite regimuri terapeutice la cele dou sexe, dar majoritatea studiilor au artat o reducere de risc similar de ctre variate regimuri, n ambele grupuri, cu excepia studiului ANBP 2, care a raportat c beneficiul enalaprilului fa de hidroclorotiazid este limitat la brbai [327] i studiului VALUE care a artat c amlodipina este mult mai eficient dect valsartanul n scderea tensiunii arteriale i n reducerea evenimentelor cardiace la femei, dar nu la brbai [636]. O recomandare extrem de important n legtur cu tratamentul antihipertensiv la femei este evitarea medicamentelor teratogene la vrsta fertil. Printre antihipertensivele curente inhibitorii ECA i antagonitii de receptor de angiotensin ar trebui evitai la femeile n perioada fertil, sau oprite imediat n caz de sarcin. 7.7.1 Contraceptivele orale Contraceptivele orale determin o cretere uoar a tensiunii arteriale la majoritatea femeilor i hipertensiune la aproape 5%. Riscul de complicaii cardiovasculare este prezent n principal la femeile peste 35 de ani i la fumtoare [638]. Hipertensiunea indus de contraceptivele orale este de obicei uoar i tensiunea revine la normal n 6 luni de la ntrerupere. Exist date contradictorii asupra rolului contraceptivelor orale n inducia hipertensiunii accelerate n timp ce unele studii au fcut legtura ntre contraceptivele orale i afectarea renal la biopsie n absena bolii renale primitive. Se crede c estrogenii sunt principalul factor responsabil de creterea presiunii arteriale, dar mecanismele sunt necunoscute. Dei s-a artat c estrogenii amelioreaz funcia endotelial, administrarea lor poate stimula sinteza hepatic de angiotensinogen. Mai mult, distensibilitatea arterial fluctueaz n timpul ciclului menstrual n relaie cu schimbrile n concentraia de estrogeni, i utilizarea contraceptivelor orale a fost asociat cu albuminurie crescut. Preparatele cu un coninut de 30 micrograme estrogen i 1 mg sau mai puin de progesteron sunt privite ca fiind relativ sigure. Oricum, un studiu transversal pe femei din Anglia a artat c n ciuda faptului c majoritatea contraceptivelor orale utilizate n Anglia n 1994 conineau o doz sczut de estrogen, au existat valori tensionale ceva mai mari, dar semnificative (2,3/1,6 mmHg) la utilizatoarele de contraceptive orale [637]. ntr-un studiu de cohort prospectiv efectuat pe asistente medicale din America, a fost documentat o dublare a riscului relativ ajustat pentru hipertensiune la utilizatoarele de contraceptive orale [638]. Cteva studii caz-control efectuate la sfritul anilor 1960 au susinut o asociere ntre utilizarea contraceptivelor orale i accidental vascular cerebral [645 - 647]. n ciuda datelor recente [648] care chestioneaz n ce msur aceast asociere este clinic important cnd doze mici de contraceptive orale sunt utilizate, o revizuire recent a utilizrii contraceptivelor orale combinate la femei cu hipertensiune arat un risc mai mare pentru accident vascular cerebral i infarct miocardic acut la utilizatoarele de contraceptive faa de non-utilizatoare [649]. Accidental vascular trombotic a fost raportat mai frecvent la utilizarea contraceptivelor orale care este asociat cu o cretere de 2 pn la 6 ori a riscului relativ de boal tromboembolic venoas [650]. Pilula cu coninut exclusiv progesteronic este o opiune contraceptiv pentru femeile cu tensiune arterial nalt, indus fie de contraceptivele orale combinate fie de alte cauze. Pn acum nu a fost observat nici o asociere semnificativ ntre hipertensiune i utilizarea pilulelor cu progesteron pe o perioada de urmrire de 2 - 4 ani [651], dar acesta problem nu a fost evaluat n studii randomizate deoarece planningul familial este n mare parte o problem de alegere personal, ceea ce face alocarea randomizat la braul intervenional i de control s fie dificil i discutabil din punct de vedere etic. 7.7.2 Terapia de substitute hormonal

n societile vestice, femeile prezint o cretere abrupt a tensiunii sistolice dup menopauz, dar nc se dezbate dac acest efect se datoreaz vrstei sau menopauzei. Studiile care au explorat acest fapt au artat rezultate divergente fie o asociere a menopauzei cu valori mari de tensiune arterial [652 - 655], fie diferene nesemnificative de tensiune arterial [658 - 658]. Cel mai recent studiu transversal pe 18326 de femei [652] a artat c menopauza are un anumit efect hipertensiv, dar acesta este mic (n jur de 3/3 mmHg) i este n mare parte mascat de efectul presor al vrstei. Fr ndoial, femeile post-menopauz sunt la risc crescut de boal cardiovascular i menopauza are un impact asupra multor factori de risc cardiovasculari. Acest fapt a atras interesul asupra investigrii impactului cardiovascular al terapiei de substitute hormonal. Un numr de studii observaionale a artat c femeile care au urmat terapie de substituie hormonal au avut un profil de risc cardiovascular mai bun [659] i o prevalen redus a bolii coronariene [660] i a accidentului vascular comparativ cu cele care nu au urmat terapie de substituie hormonal. Mai mult la femeile care au luat terapie de substituie hormonal s-a raportat o cretere mai mic a tensiunii sistolice, comparativ cu subiecii de control [663]. n loc de confirmare a beneficiului cardiovascular, studii recente intervenionale mari au artat un risc crescut de cancer i boal cardiovascular n cazul administrrii terapiei de substituie hormonal [664, 665]. O analiz sistematic recent Cochrane a indicat c singurul beneficiu al acestei terapii a fost o inciden sczut a fracturilor de os i a cancerului de colon nsoit oricum de un risc crescut al evenimentelor coronariene, accident vascular cerebral, trombembolism, cancer de sn, boala vezicii biliare i la femeile peste 65 de ani demena [666]. De aceea, la momentul actual, terapia de substituie hormonal nu este recomandat pentru cardioprotecie la femeile postmenopauz [667]. 7.7.3 Hipertensiunea n sarcin Afeciunile hipertensive n sarcin sunt o important cauz de morbiditate i mortalitate matern, fetal i neo-natal n ntreaga lume. Tensiunea arterial n mod normal scade n al doilea trimestru, atingnd valori cu aproximativ 15 mmHg mai mici dect cele de dinaintea sarcinii, n cel de-al treilea trimestru valorile revin sau pot depi nivelele de dinainte de sarcin. Aceste fluctuaii apar la femeile normotensive la fel ca i la cele anterior hipertensive sau care dezvolt o hipertensiune de sarcin. Definiia hipertensiunii n sarcin nu este uniform [2, 668]. Oricum n timp ce n trecut definiia s-a bazat pe creterea tensiunii n timpul celui de-al doilea trimestru fa de nivelul din primul trimestru sau dinaintea sarcinii, o definiie bazat pe valorile absolute ale tensiunii arteriale (tensiunea arterial sistolic > 140 mmHg sau tensiunea arterial diastolic > 90 mmHg) este acum preferat [669]. Diagnosticul de hipertensiune n sarcin trebuie s se bazeze pe cel puin dou valori crescute ale presiunii arteriale n dou ocazii separate. Oricum valorile presiunii arteriale pe 24 de ore s-a artat a fi superioar msurtorilor convenional n prezicerea proteinuriei, riscului de natere prematur, greutii la natere i prognosticul general al sarcinii [670 - 672]. Att n scop diagnostic ct i terapeutic, poate fi util monitorizarea ambulatorie, n special la femeile hipertensive nsrcinate cu risc nalt, sau cele cu diabet sau afectare renal. Pn recent s-a recomandat identificarea tensiunii arteriale diastolice cu ajutorul fazei IV Korotkoff (asurzirea sunetului) care a fost raportat a fi mult mai apropiat de presiunea diastolic intraarterial n comparaie cu faza V (dispariia sunetului) despre care s-a crezut c indic valori prea joase [673]. Oricum faza IV este mult mai dificil n a fi detectat i are o reproductibilitate limitat [674]. Faza V Korotkoff este acum recomandat pentru msurarea presiunii arteriale diastolice n sarcin [675, 676], iar faza IV fiind indicat doar dac sunetele Korotkoff persist pn la presiunii ce se apropie de 0 mmHg. Hipertensiunea n sarcin cuprinde: - Hipertensiunea preexistent care complic 1 - 5% din sarcini i este definit ca o tensiune > 140/90 mmHg care fie precede sarcina sau se dezvolt nainte de 20 de

sptmni de gestaie, de obicei persistnd mai mult de 42 de zile postpartum. Poate fi asociat cu proteinuria. - Hipertensiunea gestaional care este hipertensiune indus de sarcin fr proteinurie. Hipertensiunea gestaional asociat cu proteinurie semnificativ (> 300 mg/l sau > 500 mg/24 de ore sau 2 + sau mai multe la testul dip-stick) este cunoscut ca i preeclampsie. Hipertensiunea apare dup 20 de sptmni de sarcin i n cele mai multe cazuri se rezolv pn n 42 de zile postpartum. Hipertensiunea de sarcin este caracterizat printr-o perfuzie deficitar de organ. - Hipertensiunea preexistent plus hipertensiune gestaional cu proteinurie supraadaugat. Hipertensiunea preexistent este asociat cu o agravare a tensiunii arteriale i o rat de excreie a proteinelor > 3 g/zi n urin pe 24 de ore colectat dup sptmn 20 de sarcin. Ea corespunde la anterioara definiie a "hipertensiunii cronice cu preeclampsie supraadaugat". - Hipertensiunea prenatal neclasificabil. Hipertensiunea cu sau fr manifestri sistemice bazat pe msurtoarea tensiunii arteriale dup 20 de sptmni de sarcin fr o confirmare a valorilor anterioare, n aceste condiii este necesar reevaluarea la sau dup 42 de zile postpartum. Dac hipertensiunea este rezolvat, condiia ar trebui reclasificat ca hipertensiune gestaional cu sau fr proteinurie. Dac hipertensiunea nu este rezolvat condiia ar trebui reclasificat ca hipertensiune preexistent. Edemele apar n pn la 60% din sarcinile normale i nu mai sunt utilizate n diagnosticul preeclampsie. Afeciunile hipertensive n sarcin, n particular hipertensiunea de sarcin cu sau fr proteinurie, poate produce alterri hematologice, renale i hepatice care pot afecta evoluia neo-natal i matern. Managementul non-farmacologic [677] trebuie s fie considerat pentru femeile nsrcinate cu tensiune arterial sistolic de 140 - 149 mmHg i/sau tensiune arterial diastolic de 90 - 95 mmHg msurat n condiii clinice, n funcie de nivelul tensiunii arteriale, vrstei gestaionale i prezenei factorilor de risc materni i fetali, managementul poate include supraveghere atent i limitarea activitilor. Este recomandat o diet normal fr restricie de sare. Interveniile cu scopul reducerii incidenei hipertensiunii gestaionale, n special a preeclampsiei, cum ar fi suplimentarea cu calciu (2 g/zi) [678], suplimentarea cu ulei de pete [679] i tratament cu acid acetilsalicilic n doze sczute [680] nu au produs beneficiile ateptate mai ales asupra feilor i astfel nu sunt recomandate. Oricum doze sczute de aspirin sunt utilizate profilactic la femeile care au un istoric de debut precoce (< 28 sptmni) al preeclampsiei. Dei de ajutor n reducerea presiunii arteriale, scderea n greutate nu este recomandat n timpul sarcinii la femeile obeze deoarece se poate asocia cu greutate redus la natere i o cretere mai lent a sugarului [681]. Continuarea administrrii medicamentelor antihipertensive la femeile nsrcinate cu hipertensiune arterial uoar sau moderat preexistent continu s fie o problem dezbtut. n primul rnd aceste femei au un risc sczut pentru complicate cardiovasculare n timpul sarcinii cu un bun prognostic matern i neonatal [682, 683]. n al doilea rnd dei poate fi benefic pentru mamele hipertensive, o reducere a presiunii poate altera perfuzia uteroplacentar punnd n pericol astfel dezvoltarea fetal [684, 685]. n final, date despre tratamentul farmacologic la femeile nsrcinate cu hipertensiune uoar sau moderat provin n mare parte din studii care au fost prea mici pentru a detecta o modest reducere predictibil a complicaiilor obstetricale. Oricum, pare rezonabil de a recomanda tratament medicamentos cnd tensiunea sistolic este > 150 mmHg sau tensiunea diastolic > 95 mmHg. Un prag mai sczut (140/90 mmHg) este indicat la femeile cu hipertensiune de sarcin (cu sau fr proteinurie), hipertensiune preexistent cu hipertensiune de sarcin supraadaugat sau hipertensiune cu afectare de organ subclinic sau simptome n orice moment n timpul sarcinii. O tensiune sistolic > 170 sau o tensiune arterial diastolic > 110 mmHg

trebuie s fie considerate o urgen care necesit spitalizare. n aceste situaii de urgen o reducere a tensiunii arteriale poate fi obinut cu labetalol intravenos, metildopa oral sau nifedipin oral. Hidralazina intravenoas nu mai trebuie luat n considerare deoarece se asociaz cu mai multe efecte adverse perinatale dect utilizarea altor medicamente. Perfuzia intravenoas cu nitroprusiat de sodiu rmne tratamentul de elecie n crizele hipertensive, dei administrarea prelungit duce la un risc crescut de intoxicaie fetal cu cianuri, deoarece nitroprusiatul este metabolizat n tiocianat [687]. n preeclampsia asociat cu edem pulmonar, nitroglicerina este medicamentul de elecie n hipertensiunea care nu este sever i n afara situaiilor de urgen metildopa, labetalolul i antagonist de calciu sunt medicamentele preferate. Atenololul trebuie administrat cu atenie n timpul sarcinii datorit raportrii asocierii cu ntrziere n creterea fetal care este legat de durata tratamentului [688]. Inhibitorii ECA i antagonitii de receptor de angiotensin nu trebuie s fie niciodat utilizai n timpul sarcinii. Cu excepia cazului n care exist oligurie terapia diuretic este inadecvat n preeclampsie, n care volumul plasmatic este redus. Sulfatul de magneziu i.v. s-a dovedit eficient n prevenia eclampsiei i n tratamentul convulsiilor [689]. Inducia naterii este indicat n hipertensiunea gestaional asociat cu proteinurie, afectare vizual, anomalii de coagulare sau afectare fetal. Toi agenii antihipertensivi administrai sunt excretai n laptele matern, oricum pentru majoritatea medicamentelor antihipertensive concentraia n laptele matern este foarte joas, cu excepia propranololului i nifedipinei ale cror concentraii sunt similare cu cele din plasm materni. Femeile cu hipertensiune gestaional de sarcin anterioar par s fie la risc crescut pentru boal cardiovascular mai trziu n timpul vieii [690, 691]. Aceasta poate s depind de un status relativ hiperandrogenic. El poate fi mai degrab dependent de alterrile funciei endoteliale, metabolismului glucidic i lipidic, care a fost demonstrat la femeile sntoase cu hipertensiune gestaional n antecedente. 7.8 Sindromul metabolic (Caseta 19) Sindromul metabolic include condiii caracterizate prin diferite combinaii ale anomaliilor n metabolismul glucozei, lipidic i tensiunea arterial, o definiie simpl i larg acceptat (dei nu universal) fiind cea propus de Programul Educaional al Tratamentului Colesterolului la Aduli. Cele mai comune trsturi ale sindromului metabolic sunt: 1) prevalena nalt (pn la 30 - 40%) la vrsta medie i populaia vrstnic; 2) morbiditate i mortalitate cardiovascular mult mai mare fa de cei fr acest sindrom; 3) o cretere de 3 pn la 6 ori a riscului de dezvoltare a diabetului la fel ca i o cretere a riscului de debut mai precoce al hipertensiunii i o frecvent asociere cu afectarea de organ subclinic cum ar fi microalbuminuria i reducerea ratei filtrrii glomerulare, rigiditate arterial, hipertrofie ventricular stng, disfuncie diastolic, dilatare atrial i n anumite studii ngroarea peretelui arterial carotidian, unele tipuri de alterri fiind detectabile indiferent de prezena sau absena hipertensiunii ca o component a sindromului metabolic. Prezena hipertrofiei ventriculare stngi confer un risc mai mare [69] ca i creterea nivelelor tensiunii arteriale la domiciliu i ambulator alturi de valorile de la cabinet [69]. Sindromul metabolic este de asemenea nsoit de creterea nivelului de makeri de inflamaie cum ar fi hsCRP care poate contribui la efectul sau aterogenic [706] i determin o cretere mai mare a riscului cardiovascular [172, 707]. Ghidurile curente consider o reducere a greutii prin diet hipocaloric i exerciiu fizic ca prima i principala strategie de tratament la subiecii cu sindrom metabolic. O int realist este reducerea greutii corporate cu 7 - 10% n 6 pn la 12 luni printr-o reducere relativ modest a aportului caloric (cu cte 500 - 1000 calorii/zi) care este de obicei mai eficient dect o abordare dietetic extrem. Terapia nutriional indic de asemenea un aport sczut de grsimi saturate, acizi grai trans, colesterol i

carbohidrai simpli cu o cretere a consumului de fructe, vegetale i cereale integrale [710]. Meninerea pe termen lung a pierderii n greutate poate fi cel mai bine realizat dac exerciiul fizic (minim de 30 minute de activitate fizic moderat zilnic) este de asemenea implementat n "Diabetic Prevention Program" i n "Finnish Diabetes Prevention Study", modificrile comportamentale au redus progresia la diabet tip 2 cu aproape 60%, efectul fiind mai mare dect cel obinut cu metformin. ntr-o analiz secundar a Diabetes Prevention Program prevalena sindromului metabolic a sczut n 3,2 ani de la 51 - 43% prin modificarea stilului de via n grupul intervenional n timp ce n grupul convenional, s-a observat o cretere de la 55 la 61% [714]. De aceea modificrile n stilul de via au un efect protector. La pacienii cu sindrom metabolic, administrarea adiional de antihipertensive, antidiabetice sau medicamente hipolipemiante este necesar atunci cnd exist hipertensiune arterial, diabet sau respectiv dislipidemie franc. Deoarece riscul cardiovascular este mare la pacienii hipertensivi cu sindrom metabolic, ar fi indicat s se obin un control riguros al tensiunii arteriale, de exemplu scderea tensiunii arteriale la valori mai mici dect cele normal nalte care sunt o component frecvent a sindromului [69]. Oricum, valorile de tensiune arterial optim care trebuie obinute la aceti pacieni nu au fost niciodat investigate. Cum s-a menionat n capitolele 4.4.5, 5.5 i 6.2.1, dac nu sunt cerate de indicaii specifice, beta-blocantele ar trebui evitate la subiecii cu sindrom metabolic datorit efectelor adverse pe debutul diabetului la fel ca i pe greutatea corporal [715], sensibilitatea la insulin i profilul lipidic [716]. Oricum, aceste efecte par s fie mai puin pronunate sau absente cu noile betablocante cu efecte vasodilatatoare cum ar fi carvedilolul i nebivololul [572, 717]. Diureticele tiazidice se caracterizeaz de asemenea prin aciuni diabetogene sau dismetabolice n special la doze mari [455], i de aceea utilizarea lor ca prim linie de tratament nu este recomandat la subiecii cu sindrom metabolic. Clasele luate n considerare sunt inhibitorii de receptor de angiotensin sau inhibitorii ECA care sunt asociai cu o inciden mai mic a diabetului comparativ cu alte medicamente antihipertensive i care pot avea i un efect favorabil pe afectarea de organ (vezi capitolul 4.5). Dac tensiunea arterial nu este controlat prin monoterapie cu unul dintre aceti ageni, un antagonist de calciu dihidropiridinic sau non-dihidropiridinic pot fi adugai, deoarece antagonist de calciu sunt neutri metabolic i au deasemenea efecte favorabile pe afectarea de organ (vezi capitolul 4.5). n plus, combinaia dintre un blocant al sistemului de renin-angiotensin i un antagonist de calciu a fost asociat cu o inciden mai mic a diabetului dect tratamentul convenional cu un diuretic i beta-blocant [330, 331]. Deoarece subiecii cu sindrom metabolic sunt frecvent obezi i au tensiune arterial sensibil la sare [719], o doz joas de diuretic tiazidic ar putea reprezenta de asemenea un al doilea sau al treilea pas n terapie. Diureticele tiazidice n doz mic dei pot avea un oarecare efect dismetabolic [331, 455, 720] scad concentraia seric de potasiu ntr-un grad mai mic, ceea ce atenueaz efectele adverse ale hipopotasemiei asupra rezistenei la insulin, toleranei la glucide i diabetului nou instalat [721]. Meninerea nivelului de potasiu s-a dovedit a preveni intolerana la glucide indus de tiazidice [592, 593] ceea ce sugereaz faptul c diureticul tiazidic n combinaie cu un diuretic ce economisete potasiul poate avea un avantaj metabolic comparativ cu diureticul tiazidic folosit singur. Lipsa de studii de intervenie specifice n sindromul metabolic previne orice recomandare ferm dac modificrile de stil de via trebuie s fie asociate cu tratamentul antihipertensiv la pacienii non-hipertensivi i non-diabetici cu sindrom metabolic, dei agregarea variailor factori de risc i prezena afectrii de organ face riscul cardiovascular al acestor pacieni mai degrab nalt. Argumente pro i contra ale administrrii unui blocant al sistemului reninangiotensin cnd aceti subieci au tensiune arterial la valorile superioare ale

normalului au fost sumarizate n capitolul 5. S-a concluzionat c, pentru moment, msurile intense de modificare a stilului de viaa rmn principala abordare terapeutic, dar c, n anumite cazuri, ar trebui considerate medicamente cum ar fi blocante ale sistemului renin-angiotensin pentru poteniate lor abilitate de a preveni debutul hipertensiunii i a diabetului i afectarea anumitor organe care este comun n aceast condiie cu risc crescut. Dovezile sunt deasemenea neconcluzive dac n absena diabetului, subiecii cu sindrom metabolic pot s beneficieze de pe urma utilizrii medicamentelor antidiabetice. ntr-o analiz a cinci studii prospective utiliznd inhibitori de alfa-glucozidaz la indivizii cu intoleran la glucoza, o inciden sczut a diabetului de tip 2 a fost raportat. Nici o diferen semnificativ nu a fost gsit ns pe mortalitate sau alte tipuri de morbiditi, hemoglobina glicozilat i tensiunea arterial. Sensibilizatorii de insulin tizolidindionele au primit aprobarea pentru a fi utilizate n tratamentul diabetului de tip 2 datorit capacitii de a stimula receptorii gama activatori ai proliferrii peroxizomilor (PPRy) care este de asemenea, ntr-o mai mic msur, o proprietate a ctorva antagoniti de receptor de angiotensin [723, 724]. Unul dintre aceti compui (rosiglitazona) a fost testat la pacienii cu toleran alterat la glucoz i s-a demonstrat a fi eficient n prevenirea debutului diabetului zaharat [725]. Oricum, aceti ageni cresc greutatea i induc retenia de fluide, ceea ce face ca echilibrat ntre beneficii i dezavantaje n absena diabetului franc s fie neclar. La pacienii diabetici, oricum, pioglitazona a indus o reducere semnificativ a evenimentelor cardiovasculare [726] i aceast clas de medicamente a fost raportat c exercit un efect mic, dar semnificativ de scdere a tensiunii arteriale [727]. Reducerea pe termen lung a greutii corporate i a circumferinei abdominale la fel ca i efectele favorabile pe ali factori de risc metabolici cum ar fi glucoza plasmatic, HDL-colesterol, trigliceridele serice i rezistena la insulin a fost raportat recent la utilizarea blocantului de receptor endocana-binoid Cl rimonabant n studii placebo controlate [728 - 731]. Exist de asemenea unele dovezi c administrarea medicamentului nu crete i poate chiar determina o reducere a tensiunii arteriale. Impactul rimonabantului pe riscul cardiovascular este investigat ntr-un studiu prospectiv n curs de desfurare [732]. n concluzie, la pacienii hipertensivi cu sindrom metabolic, procedurile diagnostice trebuie s fie mai extinse dect de obicei datorit prevalenei mai nalte a afectrii multiple de organ i nivelului crescut de markeri inflamatori. Msuri intense de modificare a stilului de via trebuie s fie adoptate i tratamentul antihipertensiv s fie instituit ori de cte ori tensiunea arterial este > 140/90 mmHg, de preferin prin blocarea sistemului renin-angiotensin cu adugarea dac este nevoie a unui antagonist de calciu sau a unei doze mici de diuretic tiazidic. Administrarea unui blocant al sistemului renin-angiotensin cnd tensiunea arterial este nc nalt cu scopul de a proteja mpotriva afectrii de organ i de a preveni debutul diabetului sau al hipertensiunii nu poate fi n general recomandat n prezent. Similar, tratamentul antidiabetic trebuie instituit la pacienii cu diabet de tip 2 cu sindrom metabolic, dar nu pot fi nc date recomandri ferme pentru utilizarea medicamentelor antidiabetice sau a sensibilizatorilor de insulin la subiecii care au doar toleran alterat la glucoza. O inciden mai mic a evenimentelor a fost raportat la subiecii care au primit o statin ceea ce sugereaz c tratamentul hipolipemiant trebuie de asemenea luat n considerare [733]. Abordri farmacologice ale subiecilor cu sindrom metabolic care nu sunt hipertensivi sau diabetici sunt nc insuficient investigate cu meniunea c n contrast cu rezultatele studiilor clinice, n viaa real compliana la modificrile stilului de via este sczut i persistena reducerii n greutate este rar. 7.9 Hipertensiunea rezistent Hipertensiunea este de obicei definit ca rezistent sau refractar la tratament cnd un plan terapeutic care s includ modificri de stil de via i prescripia a cel puin trei medicamente (incluznd un diuretic) n doze adecvate nu duce la scderea la valorile

int a tensiunii sistolice i diastolice. n acord cu aceast definiie prevalena hipertensiunii rezistente este nalt: pentru moment n cohorta ALLHAT 8% din pacieni au avut prescrise patru sau mai multe droguri i s-a calculat un minim de 15% din pacieni ca avnd hipertensiune rezistent [322]. n asemenea situaii adresarea la un specialist sau un centra de hipertensiune trebuie s fie luat n calcul, deoarece hipertensiunea rezistent este recunoscut a fi asociat cu afectare subclinic de organ i cu un risc cardiovascular adugat nalt [735]. Cauzele de hipertensiune rezistent sunt listate n Caseta 20. Una din cauzele cele mai comune de hipertensiune arterial este compliana sau aderena redus la tratamentul medicamentos sau la modificrile stilului de via recomandate (n particular eliminarea abuzului de alcool). n aceast situaie dou opiuni sunt posibile. Poate fi de ajutor oprirea tuturor medicamentelor sub observaie medical atent, i renceperea cu un nou regim mai simplu; sau de a planifica o scurt internare n spital pentru a administra terapie sub control n timp ce se monitorizeaz tensiunea arterial. AM cauz, nu rar de hipertensiune rezistent este apneea obstractiv de somn [736 739], posibil datorit efectelor pe termen lung ale hipoxiei nocturne i stimulrii chemoreceptorilor la fel ca i deprivarea de somn. n plus este imperativ excluderea cauzelor secundare de hipertensiune (vezi capitolul 9). De exemplu, o stenoz ocult de arter renal poate face ca tensiunea arterial s fie refractar la terapie i dei ansa de ameliorare a tensiunii arteriale este mai mare la pacienii tineri, este nc posibil de a reduce tratamentul ca urmare a unor intervenii cum ar fi procedurile de revascularizare de tipul angioplastiei cu balon sau stentrii. Dificultile n scderea tensiunii arteriale pn la int pot fi de asemenea datorate unei afectri cardiovasculare extensive sau foarte puin reversibile. ncrcarea de volum poate fi datorat progresiei insuficienei renale, aportului excesiv de sare, hiperaldosteronismului i cel mai frecvent terapiei diuretice insuficiente, n final trebuie luat n considerare posibilitatea unei false hipertensiuni cum ar fi o hipertensiune izolat de cabinet (halat alb) i imposibilitii folosirii de manete mari pentru brae groase (care poate duce la supraestimarea valorilor tensiunii arteriale). La pacienii vrstnici trebuie de asemenea exclus posibilitatea unei pseudohipertensiuni, o condiie n care rigiditatea extrem face dificil compresia peretelui vascular de ctre manet, cu obinerea unor valori tensionale fals mai mari dect cele intraarteriale. n consecin, primul pas n managementul hipertensiunii rezistente cuprinde o atent evaluare a istoricului, o meticuloas examinare a pacientului i un back-up investigaional bun, n primul rnd pentru a exclude cauzele secundare de hipertensiune. Investigarea trebuie s includ de asemenea o monitorizare ambulatorie a tensiunii arteriale, care poate caracteriza mai bine gradul de cretere al presiunii arteriale i o cretere a riscului cardiovascular [96]. Va fi necesar de testat dac compliana este bun sau nu, i un istoric atent poate demonstra cheia cauzei: consumul de alcool de exemplu, poate explica de ce presiunea arterial este dificil de controlat. n ultimul rnd, muli pacieni vor avea nevoie de administrarea mai mult de 3 medicamente, n prezent, alegerea optim a celui de-al treilea, al patrulea i al cincilea agent antihipertensiv nu a fost stabilit prin studii randomizate adecvate. Oricum studii observaionale recente sugereaz c antagonistul de aldosteron spironolactona dovedete o reducere adiional a tensiunii arteriale cnd este adugat la tratamentul cu multiple medicamente la pacienii cu hipertensiune rezistent [575, 740]. n singurul studiu randomizat placebo-controlat Saha i colaboratorii [741] au gsit un efect antihipertensiv adiional mai mare al amiloridului comparativ cu spironolactona. Spironolactona a determinat un rspuns antihipertensiv adiional cnd a fost administrat ntr-o doz relativ mic (25 - 50 mg/zi) [742]. A fost raportat un rspuns bun i la amilorid [743]. n ce msur rspunsul bun la agentul antialdosteronic la anumii hipertensivi este datorat unui hiperaldosteronism primar nedescoperit sau a

unui hiperaldosteronism secundar indus de terapia multipl este n prezent necunoscut. Eficacitatea raportat a dozelor mici din aceti ageni poate face ca efectele adverse ale spironolactonei s apar mai puin, dar o atenie la potasiul seric sau a concentraiei de creatinin este necesar deoarece muli din aceti pacieni au funcie renal proast i pot lua concomitent blocante ale sistemului reninangiotensin. Avantajul administrrii de antagonist de endotelin la pacienii definii ca avnd hipertensiune rezistent este n curs de cercetare. La aceti pacieni o reducere a presiunii arteriale a fost raportat prin stimularea cronic a sinusului carotidian cu ajutor al unor dispozitive electrice implantate [744]. 7.10 Urgenele hipertensive Urgenele hipertensive sunt observate cnd forme severe ale tensiunii arteriale nalte sunt asociate cu o afectare acut a organelor int. Creteri marcate ale presiunii arteriale asociate cu agravarea acut a funciei organelor afectate, cum ar fi aceea care apare uneori la vrstnici cu tensiune arterial sistolic izolat, este impropriu definit ca urgen i trebuie prompt tratat n aceeai msur ca i hipertensiunea arterial cronic. Cele mai importante urgene sunt listate n tabelul 8. Asemenea urgene sunt rare, dar pot fi amenintoare de via. n aceste condiii managementul hipertensiunii trebuie s fie rapid. Atenia este necesar, oricum fiindc reducerile rapide ale tensiunii arteriale pot duce la complicaii cum ar fi subperfuzia creierului i infarctul cerebral sau afectarea miocardului i a rinichilor. Reducerea excesiv sau rapid a tensiunii arteriale ar trebui evitat n accidentul vascular cerebral acut (vezi capitolul 7.3.1) 7.11 Hipertensiunea malign n timp ce exist o suprapunere ntre hipertensiunea malign i cea rezistent n cele mai multe societi vestice hipertensiunea malign este observat mai rar i cel mai des n mediile economice defavorizate. Hipertensiunea malign cuprinde un sindrom cu cretere sever a tensiunii arteriale (tensiunea diastolic de obicei, dar nu ntotdeauna > 140 mmHg) cu afectare vascular care poate fi manifestat mai ales ca hemoragii retiniene, exudate i/sau edem papilar [745]. Unii medici utilizeaz termenul de hipertensiune accelerat cnd apare un astfel de sindrom, n absena edemului papilar la examenul fundului de ochi. Hipertensiunea malign poate fi ntlnit ntr-o varietate de condiii. Hipertensiunea esenial sever sau insuficient tratat este cea mai obinuit form a hipertensiunii maligne dei n studii variate prezena de cauze secundare de hipertensiune a fost probabil subestimat [746]. Izolat s-a raportat c un mare numr de pacieni cu hipertensiune malign sunt fumtori i negri care sunt cunoscui de a fi mai frecvent afectai dect caucazienii [747]. Prevalena acestei condiii printre pacienii hipertensivi a diminuat n mod evident ca rezultat al tratamentului mai precoce al hipertensiunii i al programelor terapeutice mai eficiente la fel ca i o scdere a multora dintre cauzele predispozante. Ceea ce face ca hipertensiunea malign s fie o condiie cu un prognostic att de sinistru este alterarea autoreglrii ca rezultat al faptului c peretele arterial este continuu expus la nivele nalte ale tensiunii arteriale. Studii anatomo-patologice ale peretelui arterial au demonstrat c exist proliferare miointimal i necroz fibrinoid. Severitatea rspunsului proliferativ este paralel cu severitatea i timpul de expunere la tensiuni arteriale crescute [748]. Necroza fibrinoid reprezint spasmul i dilatarea forat a arteriolelor mici. Extravazarea lichidului n spaiul extracelular este asociat cu hemoragii mici i bineneles cu afectare de organ [748]. Cea mai periculoas condiie care este asociat cu hipertensiunea malign este encefalopatia hipertensiv [745, 747]. Este asociat cu alterri reversibile ale funciei neurologice i poate include cefalee, alterarea statusului mental i afectare vizual. De asemenea asociat cu aceast condiie este o deteriorare n funcia renal care a fost

descris ca fiind prognostic important, cele cu forme mai severe de insuficien renal fiind asociate cu o speran de via redus n ciuda managementului prompt i eficient al hipertensiunii. La civa pacieni exist o afectare renal ireversibil necesitnd terapie de substitute renal incluznd dializ permanent. Hipertensiunea malign este asociat i cu hemoliza, fragmentarea eritrocitelor i semne de coagulare intravascular diseminat. Cnd hipertensiunea malign nu este tratat prognosticul su este extrem de prost, 50% din indivizi decednd n 12 luni [254, 749]. Oricum, odat cu instituirea de programe de management eficiente incidena unor asemenea probleme iniiale a sczut [750, 751]. Supravieuirea este mai bun i reflect nu doar controlul ameliorat al tensiuni arteriale, dar i identificarea mai bun a cauzelor secundare i disponibilitatea mai larg a unor servicii precum dializa i transplantul renal. Hipertensiunea n faz malign trebuie privit ca o urgen hipertensiv. Medicaia oral poate fi utilizat dac tensiunea arterial rspunde, cu scopul de a aduce presiunea arterial diastolic pn la 100 - 110 mmHg n 24 de ore. 8. TRATAMENTUL FACTORILOR DE RISC ASOCIAI (CASETA 21) 8.1 Medicamente hipolipemiante Cteva studii randomizate de prevenie primar i secundar au permis analiza efectului de reducere a nivelului de lipide cu statine [752 - 754]. Dei datele epidemiologice arat c nivelul colesterolului seric se gsete n strns legtur cu evenimentele coronariene dar nu i cu accidental vascular cerebral [755], statinele s-au dovedit eficiente n prevenirea att a evenimentelor coronariene ct i a celor cerebrovasculare, prevenirea ambelor evenimente fiind similar la hipertensivi i normotensivi [752 - 754]. Cel mai mare studiu randomizat cu statine efectuat pn acum, the Heart Protection Study [156], a artat c administrarea de simvastatin la pacienii cu boal cardiovascular cunoscut a redus marcat riscul de apariie a evenimentelor coronariene i cerebrovasculare n comparaie cu placebo. Efectele s-au manifestat n populaia hipertensiv (41% din populaia total) indiferent de tratamentul antihipertensiv utilizat. Rezultate similare au fost obinute cu pravastatin administrat la pacienii vrstnici inclui n studiul PROSPER [757], 62% dintre acetia fiind hipertensivi. O prevenie eficient a fost descoperit i pentru o alt statin, atorvastatin, la pacienii cu un accident vascular cerebral n antecedente [758]. De aceea, pacienii cu vrsta peste 80 de ani care au o boal cardiovascular cunoscut precum boal coronarian, boal arterial periferic, accident vascular cerebral n antecedente sau diabet (de cel puin 10 ani) ar trebui s primeasc o statin. Pentru toi aceti pacieni inta pentru colesterol total i LDL colesterol ar trebui stabilit la < 4,5 mmol/l (175 mg/dl) i respectiv < 2,5 mmol/l (100 mg/dl), inte mai joase putnd fi luate n considerare, de exemplu < 4,0 i < 2 mmol/l (155 i 80 mg/dl). Dou studii, ALLHAT i ASCOT, au evaluat beneficiile asociate cu utilizarea statinelor n mod specific la pacienii hipertensivi, n studiul ALLHAT, administrarea de 40 mg/zi de pravastatin la 10.000 de pacieni hipertensivi (dintre care aproximativ dou treimi aveau boal vascular cunoscut) a determinat reducerea colesterolului total i a LDL colesterolului (cu 11% i respectiv 17%) comparativ cu terapia uzual, dar nu a avut nici un efect semnificativ asupra bolii coronariene, accidentului vascular cerebral i a mortalitii de toate cauzele [759]. Spre deosebire de acest studiu, n studiul ASCOT, administrarea de 10 mg/zi atorvastatin la peste 10.000 pacieni hipertensivi cu factori de risc cardiovasculari adiionali i un colesterol total < 6,5 mmol/l a determinat reducerea colesterolului seric total cu 19,9% comparativ cu placebo. Acest efect a fost nsoit de beneficii substaniate att n ceea ce privete evenimentele cardiovasculare (reducere de 36%) ct i accidental vascular cerebral (reducere de 27%). Diferena dintre efectul benefic nregistrat n studiul ASCOT i lipsa de beneficiu raportat de

studiul ALLHAT s-ar putea datora unei diferene relative mai mari dintre valorile obinute de colesterol total i LDL colesterol la pacienii ce au primit substana activ comparativ cu cei tratai cu placebo. _____________________________________________________________________ _________
| Tabelul 8. Urgenele hipertensive | |______________________________________________________________________________| | - Encefalopatia hipertensiv | | - Insuficiena ventricular stng hipertensiv | | - Hipertensiunea cu infarct miocardic | | - Hipertensiunea cu angina instabil | | - Hipertensiunea cu disecia de aort | | - Hipertensiunea sever asociat cu hemoragia subarahnoidian sau | | accidental cerebrovascular | | - Crizele asociate cu feocromocitomul | | - Utilizarea de droguri recreaionale cum ar fi amfetaminele, LSD, cocaina | | sau ecstasy | | - Hipertensiunea perioperatorie | | - Preeclampsia sau eclampsia sever | |______________________________________________________________________________|

Avnd n vedere rezultatele studiului ASCOT [760] pare rezonabil a se lua n considerare terapia cu statine la pacienii hipertensivi cu vrsta mai mic de 80 de ani ce au un risc cardiovascular estimat la 10 ani > 20% sau de deces de cauz cardiovascular (bazat pe modelul SCORE) mai mare sau egal de 5%. Exist raportri care susin c beneficiile administrrii statinelor la pacienii hipertensivi ar cuprinde i o oarecare reducere a tensiunii arteriale [761], Dei n studiile ASCOT [760] i PHYLLIS [390] asocierea statinelor la tratamentul antihipertensiv nu a fost nsoit de un efect evident de reducere a tensiunii arteriale. Nivelul int de colesterol total i LDL colesterol ar trebui s fie de < 5 mmol/l (190 mg/dl) i respectiv < 3 mmol/l (115 mg/dl). Majoritatea pacienilor vor atinge aceste inte cu o doz adecvat de statin n asociere cu msuri nefarmacologice de tratament. Pentru pacienii care nu ating aceste inte sau care menin nivele anormale de HDL colesterol sau trigliceride (de ex. < 1,0 mmol/l i respectiv > 2,3 mmol/l) ar putea fi indicate adugarea ezitimibe [762] la schema terapeutic sau instituirea altor terapii precum i direcionarea pacientului ctre alte servicii de specialitate. 8.2 Tratamentul antiplachetar S-a demonstrat c tratamentul antiplachetar reprezentat n special de doze mici de aspirin (75 - 100 mg/zi) reduce riscul de accident vascular cerebral i/sau infarct miocardic la cteva grupe populaionale, de la persoanele de vrst medie cu risc cardiovascular redus pn la pacienii cu boala cardiovascular cunoscut [763]. Riscul de producere a unui eveniment vascular sever este redus cu aproximativ 25%. Totui, terapia pe termen lung cu doze mici de aspirin crete de dou ori riscul de hemoragii majore extracraniene. Pentru pacienii cu boal cardiovascular cunoscut ce primesc doze mici de aspirin, numrul de pacieni protejai de un eveniment vascular major depete n mod clar numrul celor cu hemoragii majore [764, 765]. Nu este sigur dac beneficiile aspirinei depesc riscurile hemoragice la pacienii cu risc sczut. Astfel, decizia de a introduce aspirina n terapia pacienilor hipertensivi trebuie luat innd seama de riscul cardiovascular total i/sau de prezena afectrii de organ. Dovezi ale beneficiilor sau ale eventualelor efecte adverse ale administrrii de doze mici de aspirin la pacienii hipertensivi au fost obinute din studiul HOT [311]. Per total, studiul a artat o reducere de 15% a evenimentelor cardiovasculare majore i o reducere de 36% a infarctului miocardic acut, fr efect asupra accidentului cerebral vascular sau asupra riscului de hemoragie intracerebral, dar cu un risc crescut de 65% de evenimente hemoragice majore. Totui, analiza pe subgrupe a datelor studiului

HOT [764] a identificat subgrupe de pacieni hipertensivi care pot prezenta beneficii absolute superioare efectelor adverse. Pacienii cu creatinina seric > 115 imol/l (> 1,3 mg/dl) au prezentat o reducere semnificativ mai mare a evenimentelor cardiovasculare i a infarctului miocardic (-13 i -7 evenimente/1000 pacieni pe an) n timp ce riscul de sngerare nu a fost semnificativ mai mare. Un echilibru favorabil ntre beneficii i efecte adverse la administrarea aspirinei a fost demonstrat i la pacienii cu risc global crescut la includere i tensiune arterial sistolic sau diastolic la includere crescute (beneficiu -3,1 pn la -3,3 evenimente cardiovasculare/1000 pacieni - an versus dezavantaje: 1,0 pn la 1,4 hemoragii/1000 pacieni-an), n timp ce la pacienii cu risc la includere redus, efectele adverse ale aspirinei contrabalanseaz beneficiile. Aceste observaii concord cu cele a ctorva metaanalize legate de prevenia primar, care au inclus i pacieni normotensivi i cu rezultatele recente ale Women Prevention Study efectuat pe o cohort mare de pacieni cu risc foarte redus, artnd un beneficiu net sczut al aspirinei [766]. De aceea, tratamentul cu doz redus de aspirin are un raport risc/beneficiu favorabil numai dac este administrat pacienilor aflai deasupra unui anumit prag de risc cardiovascular (15 - 20% n 10 ani). Acetia sunt pacienii hipertensivi cu o cretere moderat a nivelului creatininei serice, pacienii hipertensivi n vrst de cel puin 50 de ani cu un risc cardiovascular total crescut sau foarte crescut sau cu valori iniiale ale tensiunii arteriale mai mari. Trebuie menionat faptul c n studiul HOT, administrarea aspirinei nu a interferat cu efectul de reducere a tensiunii arteriale al medicaiei antihipertensive concomitente. Beneficiile au fost observate la pacienii cu un control eficient al tensiunii arteriale (practic toi pacienii au avut tensiunea arterial diastolic < 90 mmHg) i este posibil ca acest control al tensiunii arteriale s fi jucat un rol esenial n prevenirea creterii numrului de hemoragii intracerebrale, cretere ce a fost raportat n anumite studii [311, 765, 766 - 769]. Astfel, pare rezonabil a se sugera ca aspirina s fie introdus n terapia pacienilor hipertensivi cu risc crescut sau foarte crescut doar atunci cnd este realizat controlul eficient al tensiunii arteriale. 8.3 Controlul glicemiei Diabetul zaharat, dar i tolerana alterat la glucoz sunt factori de risc cardiovasculari majori [771 - 773]. Aa cum a fost menionat n capitolul 7.2, hipertensiunea arterial se asociaz cu diabetul zaharat tip 2 i pacienii hipertensivi diabetici prezint o cretere marcat a riscului cardiovascular total. Mai mult, hipertensiunea arterial n sine se asociaz cu un risc de dou ori mai mare de dezvoltare a diabetului zaharat tip 2 [774]. Controlul eficient al glicemiei are o mare importan la pacienii cu diabet zaharat i hipertensiune arterial. n studiul UKPDS pacienii hipertensivi cu diabet zaharat tip 2 au beneficiat de un control riguros al glicemiei n special n ceea ce privete complicaiile microvasculare [775]. Totui, alte studii au artat c modificri riguroase ale stilului de via sau terapii medicamentoase pentru normalizarea tulburrilor metabolismului glucidic protejeaz i fa de complicaiile macrovasculare [776 - 778] i studiul EDIC a artat recent c acest lucru este valabil cel puin n cazul diabetului zaharat tip 1 [779]. Exist o asociere direct ntre complicaiile macro i microvasculare i valoarea medie a HbAlc, fr a exista date legate de un prag al valorilor HbAlc sub care riscul nu mai scade [778, 780]. Conform ghidului de management al diabetului zaharat intele de tratament sunt fixate la < 6,0 mmol (108 mg/dl) pentru glucoza a jeun plasmatic (media a mai multor msurtori) i de mai puin de 6,5% pentru hemoglobina glicozilat [168, 781]. Datorit efectului cunoscut al diureticelor tiazidice i al beta-blocantelor asupra metabolismului glucozei, utilizarea acestor ageni antihipertensivi la pacienii cu toleran alterat la glucoz poate necesita o terapie antidiabetic instituit mai precoce i mai agresiv [316, 331]. Informaii suplimentare despre efectele benefice cardiovasculare ale unui control glicemic riguros vor fi disponibile dup ncheierea a dou studii mari pe pacieni

cu diabet zaharat tip 2, ACCORD (www.accordtrial.org) i ADVANCE [782] care de asemenea evalueaz efectele protective adiionale ale unui control riguros al tensiunii arteriale. 9. SCREENINGUL I TRATAMENTUL HIPERTENSIUNE ARTERIAL FORMELOR SECUNDARE DE

O cauz specific a creterii tensiunii arteriale poate fi identificat ntr-o proporie mic de pacieni aduli cu hipertensiune. Un screening simplu al formelor secundare de hipertensiune cuprinde istoricul pacientului, examenul fizic i investigaiile paraclinice de rutin. Mai mult, o form secundar de hipertensiune este sugerat de o cretere marcat a tensiunii arteriale, debut brusc sau agravare a hipertensiunii i de un rspuns redus al tensiunii arteriale la medicaie. n aceste cazuri, se impun msuri diagnostice specifice aa cum este menionat mai jos. 9.1 Boala renal parenchimatoas Boala renal parenchimatoas este cea mai frecvent cauz de hipertensiune secundar. Descoperirea la examenul fizic a unor mase bilaterale n abdomenul superior este concordant cu boala polichistic renal, fiind necesar n acest caz examinare ecografic. Ecografia renal a nlocuit aproape complet urografia intravenoas pentru explorarea anatomic a rinichilor, n timp ce urografia intravenoas presupune utilizarea unor substane de contrast potenial nefrotoxice, ecografia este o metod neinvaziv i furnizeaz toate informaiile anatomice necesare legate de dimensiunile i forma rinichilor, grosimea corticalei renale, obstrucii la nivelul tractului urinar i prezena unor mase renale [783]. Testele funcionale de screening ale bolii renale parenchimatoase sunt reprezentate de evaluarea prezenei proteinelor, eritrocitelor i leucocitelor n urin i de detectarea nivelului creatininei serice. Aceste teste ar trebui efectuate la toi pacienii cu hipertensiune (vezi Seciunea 3.4). Boala renal parenchimatoas poate fi exclus dac la determinri repetate analizele urinare i concentraia creatininei serice sunt normale. Prezena eritrocitelor i leucocitelor ar trebui confirmat prin analiza microscopic a urinei. Dac testele de screening pentru hipertensiune renal parenchimatoas sunt pozitive, se impune o evaluare detaliat pentru boal renal. 9.2 Hipertensiunea renovascular Hipertensiunea renovascular este a doua cauz ca frecven de hipertensiune secundar, prevalena sa fiind de aproximativ 2% dintre pacienii aduli cu tensiune arterial crescut evaluai n centrele specializate [786]. Cauza hipertensiunii renovasculare este reprezentat de existena a uneia sau a mai multor stenoze la nivelul arterelor extrarenale. La populaia vrstnic aceste stenoze sunt n special de natur aterosclerotic. Displazia fibromuscular reprezint 25% din totalul cazurilor i este forma cea mai frecvent la adulii tineri. Hipertensiunea cu debut sau agravare brusc precum i valori crescute ale tensiunii arteriale ce sunt din ce n ce mai greu de tratat sugereaz prezena acestei afeciuni. Semne de stenoze ale arterelor renale sunt reprezentate de sufluri abdominale cu lateralizare, hipokaliemie i un declin progresiv a funciei renale. Totui, aceste semne nu sunt prezente la muli pacieni cu hipertensiune renovascular. O metod de screening ar putea fi determinarea diametrului longitudinal al rinichiului cu ajutorul ecografiei. Totui, o diferen mai mare de 1,5 cm n diametru ntre cei doi rinichi, care este considerat diagnostic pentru stenoza de arter renal, este ntlnit doar la 60 - 70% dintre pacienii cu hipertensiune renovascular [787]. Ecografia Doppler color poate adesea s detecteze stenoze la nivelul arterelor renale, n special atunci cnd sunt localizate n apropiere de originea acestora [788]. n plus, permite determinarea indicelui de rezisten ce poate avea o valoare predictiv pentru

rezultatul angioplastiei i stentrii. Exist dovezi care susin c angiografia tridimensional cu rezonana magnetic efectuat n apnee i mbuntit cu gadolinium este procedura diagnostic de elecie n hipertensiunea renovascular [789]. O alt procedur imagistic cu o sensibilitate asemntoare este tomografia computerizat spiral care necesit totui utilizarea substanei de contrast i a unor doze relativ mari de radiaii X. Odat ce se ridic suspiciunea existenei stenozelor la nivelul arterelor renale, angiografia intra-arterial digital cu substracie ar trebui efectuat pentru confirmare. Procedura invaziv reprezint n continuare standardul de aur n diagnosticul stenozei de arter renal. Determinarea nivelului reninei n sngele venos renal presupune multiple cateterizri, iar nivelul crescut de complexitate i invazivitate nu este compensat de un nivel acceptabil de sensibilitate i specificitate. Astfel, aceast metod nu poate fi recomandat ca procedur de screening. Tratamentul pacienilor cu hipertensiune renovascular este o problem controversat datorit existenei unui numr limitat de trialuri efectuate pe un numr mare de pacieni i pe o perioad lung care s compare diferite atitudini terapeutice, i de asemenea datorit dificultii prezicerii rspunsului individual al tensiunii arteriale la diferite proceduri de revascularizare renal [786]. Totui, datele existente justific urmtoarele recomandri: 1) hipertensiunea refractar (de ex. tensiune arterial ridicat n ciuda administrrii a cel puin trei medicamente antihipertensive, incluznd un diuretic la doza adecvat) precum i o deteriorare progresiv a funciei renale reprezint indicaii pentru revascularizare; 2) Dei exist o divergen de opinii, revascularizarea chirurgical este efectuat din ce n ce mai rar fiind progresiv nlocuit de angioplastie [790]; 3) angioplastia singur este tratamentul de elecie n displazia fibromuscular unde este urmat de o rat crescut de succes caracterizat prin persistena unor valori normale ale tensiunii arteriale sau un rspuns mai bun al tensiunii arteriale la terapia medicamentoas [787, 791]. Rata de succes este mai redus n boala aterosclerotic, aceasta prezentnd o inciden mai mare a restenozrii [791], restenozare ce poate fi redus prin utilizarea stenturilor, astfel c majoritatea interveniilor de angioplastie n stenozele renale de natur aterosclerotic asociaz i implantarea de stenturi; 4) tratamentul medicamentos a fost comparat cu angioplastia ntr-un numr de trialuri [792 - 794], metaanaliza acestora artnd un avantaj modest dar semnificativ al angioplastiei. Totui, rezultatul acestei proceduri depinde ntr-o mare msur de ndemnarea i experiena medicului, tratamentul medicamentos avnd o importan maximal la pacienii cu boal renovascular aterosclerotic. Acesta ar trebui preferat atunci cnd funcia renal este conservat, se poate realiza controlul valorilor tensiunii arteriale, stenoza renal nu este strns i exist un istoric ndelungat de hipertensiune (de ex.: > 10 ani). Datorit riscului crescut de progresie a leziunilor aterosclerotice, tratamentul acestora presupune modificri importante ale stilului de via, doze reduse de aspirin, statin i administrarea de multiple medicamente antihipertensive. De utilizat sunt un diuretic tiazidic la doza optim i un antagonist de calciu cu posibilitatea adugrii unui blocant al sistemului renin-angiotensin, cu excepia cazului n care exist stenoze bilaterale de artere renale. Acest tratament reduce valorile tensiunii arteriale la majoritatea pacienilor cu hipertensiune renovascular. Principalul risc este reprezentat de o deteriorare acut a funciei renale i creterea nivelului creatininei serice datorat reducerii marcate a presiunii de perfuzie distal de leziunea stenotic. Acest lucru se ntmpl mai frecvent atunci cnd este utilizat un blocant al sistemului renin-angitensin, dar de obicei creterea nivelului creatininei serice este reversibil la retragerea medicamentului. 9.3 Feocromocitomul Feocromocitomul este o cauz foarte rar de hipertensiune secundar (0,2 - 0,4% din toate cazurile de hipertensiune arterial), avnd o inciden anual estimate de 2 -

8 la un milion de locuitori [796]. Este o afeciune ce poate fi motenit sau dobndit. Hipertensiunea arterial apare la aproximativ 70% dintre pacienii cu feocromocitom, avnd un caracter stabil sau paroxistic (prezentare cu simptome precum cefalee, transpiraie, palpitaii i paloare) n proporii aproximativ egale. Diagnosticul se bazeaz pe evidenierea unor nivele crescute plasmatice sau urinare de catecolamine sau metabolii ai acestora. Acesta poate fi susinut de teste farmacologice care ar trebui s precead efectuarea unor proceduri imagistice funcionale n scopul localizrii tumorii. Testul cu sensibilitatea cea mai mare (97 - 98%) este reprezentat de msurarea metanefrinelor plasmatice libere i a metanefrinelor fracionate urinare. Totui, deoarece determinarea metanefrinelor plasmatice libere nu este efectuat de rutin, testul diagnostic de elecie rmne determinarea metanefrinelor urinare fracionate i a catecolaminelor urinare [797]. Valori foarte mari ale acestora fac inutile testri adiionale [798]. Pe de alt parte, atunci cnd valorile plasmatice sau urinare sunt doar uor crescute n ciuda existenei unei suspiciuni clinice puternice de feocromocitom, teste de stimulare sau supresie cu glucagon i respectiv clonidin pot fi efectuate, dei n cazul existenei unor rezultate la limit a testelor biochimice (i avnd n vedere specificitatea limitat a rspunsului la teste farmacologice) numeroi clinicieni prefer s continue explorrile direct cu testele imagistice [799]. Testul cu glucagon trebuie efectuat dup ce pacientul a fost tratat eficient cu un antagonist de receptori aadrenergici pentru a se preveni o cretere marcat a tensiunii arteriale dup injectarea hormonului. Testul de supresie la clonidin este considerat negativ atunci cnd exist o reducere marcat a catecolaminelor plasmatice [800]. Dup stabilirea diagnosticului de feocromocitom este obligatorie localizarea tumorii [801]. 95% sunt localizate la nivelul sau n apropierea glandelor suprarenale i, deoarece sunt tumori de mari dimensiuni, pot fi uneori detectate ecografic. Totui, cea mai mare sensibilitate (98 - 100%) o are TC i n special imagistica cu rezonan magnetic (IRM), care, totui, are o specificitate redus (50%). Pentru localizarea feocromocitoamelor extrasuprarenaliene i a metastazelor determinate de cele 10% dintre feocromocitoame ce sunt maligne sau pentru analiza funcional a feocromocitoamelor descoperite de TC sau IRM se poate asocia TC-ului sau IRM-ului o scanare izotopic utiliznd meta-iodobenzilguanidin. Exist cteva afeciuni familiale ce asociaz o inciden crescut a feocromocitoamelor: neoplazia endocrin multipl tip 2 (NEM 2), boala von Hippel-Lindau (VHL) i neurofibromatoza tip 1. Paraganglioamele familiale se asociaz de asemenea cu feocromocitomul. Astfel, este recomandabil efectuarea de teste genetice pacienilor i membrilor familiilor acestora, mai ales n cazul feocromocitoamelor asociate cu sindroame ereditare. Pn la acest moment, au fost descrise mutaii pe linie germinal la nivelul a cinci gene ce determin afeciuni familiale asociate cu feocromocitomul [802]. Tratamentul complet al acestei afeciuni presupune excizia tumorii, naintea efecturii acestei proceduri pacientul trebui pregtit corespunztor. Aceasta presupune administrarea unui blocant de receptori a-adrenergici i, dup un tratament adecvat cu acest preparat, un blocant de receptori 3-adrenergici poate fi introdus. Ulterior, i doar dup corectarea adecvat a pierderilor lichidiene, excizia chirurgical, care la ora actual este adesea efectuat laparoscopic, poate fi realizat. Corecia lichidian adecvat este necesar deoarece expunerea prelungit la feocromocitom determin natriurez i venoconstricie cu depleie marcat de volum. 9.4 Aldosteronismul primar Aldosteronismul primar a devenit n ultimii ani un subiect major de controvers n ceea ce privete managementul hipertensiunii arteriale. Aceasta se datoreaz unei variaii de 1% pn la 11% a prevalenei acestei afeciuni n studii ce cuprind pacieni neselectai cu hipertensiune arterial primar. Ca test de screening, determinarea potasiului seric are o valoare important, ns un numr redus de pacieni vor avea

hipopotasemie n stadiile iniiale ale bolii. La 30% dintre pacienii cu aldosteronism primar, cauza este reprezentat de adenoame suprarenale care sunt mai frecvente la femei i mai rare la copii, aptezeci la sut din cazuri sunt determinate de hiperplazia suprarenal i exist cazuri rare de carcinom suprarenal i aldosteronism sensibil la glucocorticoizi, o afeciune transmis autozomal dominant. Tensiunea arterial a pacienilor se caracterizeaz prin valori moderat sau marcat crescute, rezistente la tratament. Hipertensiunea arterial sensibil la glucocorticoizi debuteaz la vrste tinere, de obicei n copilrie. Aldosteronismul primar se asociaz cu feocromocitomul, hiperparatiroidismul i acromegalia. S-a sugerat c doar pacienii cu hipopotasemie neprovocat sau hipertensiune cu adevrat rezistent s fie evaluai pentru aldosteronism primar. Afeciunea trebuie suspicionat la pacienii cu hipopotasemie neprovocat i la cei cu hipertensiune arterial rezistent la tratament. Boala poate fi confirmat prin testul de supresie la fludrocortizon (absena reducerii sub valoarea prag a nivelului aldosteronului plasmatic dup 4 zile de administrare a hormonului) i prin msurarea nivelelor de aldosteron i renin n condiii standardizate. n ultimii ani exist o tendina de evaluare a raportului aldosteron/renin. Totui, nivelul aldosteronului poate fi ridicat i cel al reninei redus la pacienii vrstnici sau la pacienii de culoare. De asemenea, un raport crescut aldosteron/renin se ntlnete la pacienii cu boal renal cronic, unde nivelul crescut al potasiului stimuleaz eliberarea de aldosteron, precum i n cazul unor mutaii genetice rare ce determin niveluri crescute de aldosteron. ntro metaanaliz efectuat pe 19 studii ce au inclus 10.396 de pacieni, a existat o mare variaie a raportului aldosteron/renin. Un raport ridicat a fost observat la 5,5 pn la 39% dintre pacieni, dar adenoame au fost diagnosticate la 0 pn la 6,5% dintre pacieni. Astfel, utilitatea acestei determinri este controversat. Vizualizarea glandelor suprarenale este efectuat acum prin examinare CT, rezonan magnetic sau tehnici izotopice ce folosesc colesterol marcat radioactiv. Totui, adenoamele descoperite de CT sau rezonan magnetic se pot dovedi a fi datorate hiperplaziei. Rezultatele fals pozitive sunt probabil relativ frecvente, deoarece hiperplazia nodular a zonei glomeruloas este raportat chiar i n prezena adenoamelor funcional, i adenoamele detectate pot fi nefuncionale [811]. Aceasta nseamn c, dac se utilizeaz tehnici imagistice, ele trebuie suplimentate cu recoltarea de probe din sngele venos suprarenal. Exist date care sugereaz c n lipsa asocierii acestei metode diagnostice, 25% dintre pacieni ar fi supui unei adrenalectomii inutile [812]. Tehnica chirurgical pentru excizia unui adenom suspectat este adrenalectomia laparosocopic. Seriile de pacieni supui interveniei nu raporteaz nici un deces i morbiditate minim, cu spitalizare medie post-operatorie de 2,6 zile. Anterior interveniei chirurgicale sau n cazul hiperplaziei adrenale este recomandat tratamentul cu un antagonist de aldosteron precum spironolactona. Administrarea acesteia ar putea fi asociat cu efecte secundare, precum ginecomastia, care i-ar putea reduce utilitatea. n acest caz poate fi luat n discuie i epleronona, dei la dozele recomandate efectul este inferior celui al spironolactonei. 9.5 Sindromul Cushing Sindromul Cushing afecteaz < 0,1% din populaia general [814]. Hipertensiunea este foarte frecvent i este raportat la circa 80% din aceti pacieni, cu o prevalen de 50% la copii i adolesceni. De obicei, sindromul este sugerat de aspectul tipic al pacientului. Determinarea excreiei urinare de cortizol pe 24 de ore este cea mai practic i sigur metod de diagnostic, iar o valoare depind 110 mmol (40 ug) este foarte sugestiv pentru sindromul Cushing. Diagnosticul este confirmat de testul de supresie cu doze mici de dexametazon efectuat pe o perioad de 2 zile (0,5 mg la fiecare 6 ore, 8 doze n total) sau testul nocturn de supresie la dexametazon (1 mg la ora 23.00). n testul de 2 zile, o excreie a cortizolului urinar mai mare de 27 mmol (10 ug) pe zi, n ziua a doua indic diagnosticul de sindrom Cushing. Acelai lucru este

valabil dac valoarea cortizolului plasmatic este mai mare de 140 mmol/l (5 ug/dl) msurat la ora 8.00 n testul de supresie nocturn. Un rezultat normal exclude diagnosticul de sindrom Cushing. Recent a fost propus ca o metod mai simpl de diagnostic determinarea cortizolului seric sau salivar la mijlocul sau trziu n noapte [815]. Teste suplimentare sunt necesare pentru diferenierea diferitelor forme ale sindromului. 9.6 Apneea obstructive n somn Apneea obstructiv n somn (AOS) se caracterizeaz prin episoade recurente de oprire respiratorie determinate de colapsul inspirator al cilor aeriene superioare aprut n timpul somnului, cu o reducere consecutiv a saturaiei n oxigen [816]. Este important a se lua n considerare apneea n somn la pacienii obezi, n special la cei cu hipertensiune arterial rezistent la scheme terapeutice convenionale [736 - 739]. Mai mult, pacienii hipertensivi, care sunt clasificai drept "non-dipperi" n urma msurtorilor efectuate n ambulator ar trebui investigai pentru apnee obstructiv n somn. Printre semnele i simptomele afeciunii se pot enumera: somnolen diurn, reducerea capacitii de concentrare, somn obositor i agitat, episoade de sufocare n timpul somnului, perioade de apnee observate de alte persoane, nicturie, modificri de personalitate i iritabilitate, scderea libidoului i creterea riscului de accidente rutiere. Atunci cnd este suspectat ar trebui utilizat unul din chestionarele validate: Scala de somnolen Epworth sau Chestionarul Berlin. Polisomnografia rmne "standardul de aur" n evaluarea tulburrilor respiratorii legate de somn. Indexul apnee/hipopnee (de ex. numrul de episoade de apnee i de hipopnee pe or) este utilizat ca un index al prezenei i severitii sindromului. Un index apnee-hipopnee de 5 pn la 15 indic apnee uoar; 15 pn la 30, o apnee moderat; iar peste 30 apnee sever. Apneea obstructiv n somn netratat ar putea avea efecte directe i duntoare asupra structurii i funciei cardiovasculare prin cteva mecanisme, incluznd activare simpatic, stress oxidativ, inflamaie i disfuncie endotelial [738]. Sindromul contribuie la valorile crescute ale tensiunii arteriale la un numr mare de pacieni hipertensivi [817, 818] efectul presor fiind posibil determinat de un deficit al reglajului reflex cardiovascular i de disfuncia endotelial [819]. Pierderea ponderal la pacienii obezi amelioreaz sindromul, un efect benefic avndu-l i aparatele de respirat cu presiune pozitiv. 9.7 Coarctaia de aort Coarctaia de aort este o form rar de hipertensiune la copii i adulii tineri. Diagnosticul este adesea evident dup efectuarea examenului fizic. Un suflu mezosistolic, ce poate deveni continuu odat cu trecerea timpului, este ascultat la nivelul toracelui anterior i de asemenea la nivelul toracelui posterior. Pulsul la nivel femural este absent sau ntrziat raportat la pulsul radial. Hipertensiunea este nregistrat la nivelul membrelor superioare concomitent cu o presiune sczut sau absent la nivelul membrelor inferioare. Dup corecie sau stentare, n special la aduli hipertensiunea poate persista datorit efectelor hemodinamice i vasculare, i numeroi pacieni necesit continuarea terapiei antihipertensive. 9.8 Hipertensiunea indus de medicamente Printre substanele sau medicamentele care pot produce hipertensiune arterial se pot enumera: licorice, contraceptive orale, steroizi, antiinflamatoare nesteroidiene, cocain i amfetamine, eritropoetin, ciclosporin, tacrolimus. n momentul efecturii anamnezei, pacientul ar trebui chestionat n ceea ce privete medicamentele pe care i le administreaz iar utilizarea medicamentelor care pot duce la creterea tensiunii arteriale trebuie atent monitorizat.

10. MONITORIZAREA (CASETA 22) Pe parcursul perioadei de titrare a medicamentelor, pacienii ar trebui evaluai frecvent (de ex. la fiecare 2 - 4 sptmni) pentru a se ajusta regimul de tratament ales (creterea dozei de medicament, asocierea altor medicamente, reducerea sau oprirea medicamentelor) n funcie de nivelul tensiunii arteriale obinut sau de apariie a efectelor secundare. n aceast faz instruirea pacientului pentru msurarea tensiunii arteriale la domiciliu poate ajuta la titrarea medicamentelor i atingerea intelor terapeutice. Odat ce intele terapeutice au fost atinse, inclusiv atingerea valorilor int ale tensiunii arteriale i controlul tuturor factorilor de risc corectabili, frecvena controalelor medicale poate fi redus considerabil. Pacienii cu risc cardiovascular redus i hipertensiune arterial uoar necesit controale la fiecare 6 luni, n timp ce pacienii cu valori iniiate mai ridicate ale tensiunii arteriale sau care prezint risc cardiovascular nalt sau foarte nalt necesit controale mai frecvente. Controale mai frecvente sunt necesare i n cazul pacienilor cu tratament nefarmacologic deoarece: 1) compliana este redus, 2) rspunsul tensiunii arteriale este variabil i 3) tratamentul necesit susinere, iar, n caz de eec, trecerea la momentul oportun la terapia medicamentoas. Msurarea tensiunii arteriale la domiciliu poate permite creterea intervalului dintre controale i simplificarea programului de vizite se poate face prin tehnologii noi precum teletransmisia tensiunii arteriale msurat la domiciliu la cabinetul medicului, care s-a dovedit c mbuntete aderena pacientului la tratament. Totui, n general, nu este indicat o prelungire exagerat a intervalului dintre controale, deoarece tratamentul depinde n mod crucial de o relaie bun medic-pacient ce poate fi meninut prin vizite frecvente la medic. Dac intele de tensiune arterial nu sunt atinse n 6 luni sau dac nu poate fi meninut un control anterior bun al tensiunii arteriale trebuie luat n considerare ndrumarea pacientului ctre o clinic sau un specialist n hipertensiune. Urmrirea pacienilor hipertensivi, dei este recunoscut c presupune numeroase dificulti, are avantajul evalurii periodice a leziunilor de organ deoarece regresia acestora sau lipsa de progresie are implicaii prognostice favorabile (vezi capitolul 4.5). Nu poate fi recomandat un anume program de vizite, dar este util de reinut c modificrile induse de tratament n excreia urinar a proteinelor este de ateptat a se produce n cteva sptmni [473], n timp ce modificrile hipertrofiei ventriculare stngi nu sunt de obicei evidente nainte de un an cu alte cteva modificri dup aceea [357]. ntreruperea tratamentului de ctre pacienii care fuseser corect diagnosticai cu hipertensiune arterial este de obicei urmat mai devreme sau mai trziu, de revenirea tensiunii arteriale la valorile crescute de dinainte de tratament. Cu toate acestea, dup un control prelungit al valorilor tensiunii arteriale se poate tenta, n special la pacienii compliani la modificrile stilului de via, o reducere progresiv a dozelor sau numrului de medicamente utilizate. Acest lucru poate fi fcut deoarece controlul tensiunii arteriale poate avea efect reversibil, cel puin parial, asupra modificrilor anatomice vasculare (de ex. remodelarea arteriolar) ce sunt implicate prin modificri structurale n meninerea valorilor crescute ale tensiunii arteriale [476]. Totui, ncercrile de "reducere" a tratamentului ar trebui fcute cu pruden i acompaniate de supervizarea continu a valorilor tensiunii arteriale, de preferat mpreun cu monitorizarea la domiciliu. 11. IMPLEMENTAREA GHIDULUI tergerea discrepanelor dintre recomandrile experilor i controlul redus al tensiunii arteriale n practica medical. n ciuda dovezilor covritoare care arat c hipertensiunea este un factor major de risc cardiovascular i c strategiile de reducere a tensiunii arteriale reduc marcat acest

risc, studiile efectuate pe diverse continente, precum i cele efectuate n anumite ri europene [822], arat clar 1) o proporie notabil de pacieni hipertensivi nu sunt contieni de afeciunea pe care o au, sau dac sunt contieni nu urmeaz tratament [605, 823] i 2) intele de tensiune arterial sunt atinse rareori, indiferent dac tratamentul este prescris i pacienii sunt urmrii de specialiti sau medici de familie [824, 825]. Controlul tensiunii arteriale sistolice este n mod particular atins rar, iar valorile mai reduse (< 130 mmHg) recomandate pacienilor diabetici sau celor cu risc foarte crescut sunt aproape n mod excepional atinse [825]. Astfel se explic de ce hipertensiunea rmne principala cauz de deces i morbiditate cardiovascular att n ntreaga lume ct i n rile industrializate. Este de asemenea accentuat ideea aplicrii metodelor de diagnostic a hipertensiunii unei mase mai mari populaionale precum i nevoia de a "acapara" un numr substanial mai mare de pacieni n scheme terapeutice eficiente (Caseta 23). Scopul prezentului ghid este de a facilita atingerea acestor inte. Totui, simpla redactare a unor ghiduri nu este suficient pentru rezolvarea problemei expuse mai sus. Trebuie s existe un proces continuu de implementare care s implice educaie i audit. Implementarea cu succes a ghidului presupune un efort concentrat al profesionitilor din domeniul medical pentru valorificarea ntregului potenial. n ceea ce privete rile europene, atitudinea fa de hipertensiunea arterial poate s difere. n anumite ri prevenia bolilor cardiovasculare, inclusiv detecia i controlul hipertensiunii arteriale revine n sarcina centrelor primare de ngrijire medical coordonate de medicii generaliti precum i a asistentelor medicale pregtite n acest domeniu i a altor specialiti n domeniul sanitar. n alte ri medicii specialiti i medicii din spital joac un rol mai important. De aceea, ghidul elaborat de un comitet de experi internaionali ar trebui adaptat la nivel naional, n funcie de specificul cultural local, condiiile socioeconomice i organizarea sistemului sanitar. Acceptare pe scar larg a ghidului prezent de ctre societile i ligile naionale de hipertensiune este o condiie pentru promovarea implementrii managementului n practica medical i mbuntirea rezultatelor. n acest context, prezentul ghid a fost realizat n strns colaborare cu al patrulea Joint Task Force a Societii Europene i alte Societi de Prevenie a Bolilor Cardiovasculare [71]. Astfel, recomandrile acestora sunt concordante cu recomandrile ce vor apare n ghidul celui de-al patrulea Joint Task Force care va fi de asemenea publicat n 2007. Important este i faptul c Societatea European de Hipertensiune (ESH) i Societatea European de Cardiologie (ESC) fac parte din platforma Societilor interesate n implementarea preveniei bolilor cardiovasculare n practica medical n Joint Prevention Committee. Ali parteneri n platform sunt: Societatea European de Ateroscleroz, Asociaia European pentru Studiul Diabetului, Federaia Internaional a Diabetului-Europa, WONCA-Europa (Societatea European de Medicin General V Medicin de Familie), Reeaua European a Inimii (European Heart Network) i Societatea Internaional de Medicin Comportamental. Acest parteneriat este foarte important deoarece este mai probabil ca medicii generaliti s accepte i s foloseasc acest ghid atunci cnd n crearea lui au fost implicate i persoane cunoscute lor. Implementarea reuit a acestui ghid presupune cunoaterea barierelor existente ntre recomandri i practic. Prima barier este reprezentat de cunoaterea i acceptarea ghidului de ctre medici. Cunoaterea ghidului este ngreunat de numrul mare de ghiduri pe care medicii le primesc i de duplicarea lor de ctre prea multe societi tiinifice, organizaii locale i agenii sanitare. Confuziile apar chiar n contextul unor mici diferene ntre recomandri, iar asupra unor ghiduri planeaz suspiciuni n ceea ce privete imparialitatea experilor sau legate de influene extrinseci precum cele din industria farmaceutic i din domeniul sanitar privat i public. Mai mult, doctorii sunt contieni de faptul c trateaz indivizi, adesea diferii unul de cellalt, n timp ce ghidurile, n mod necesar, analizeaz afeciunile medicale la modul general. Acest aspect a fost luat n considerare la

redactarea ghidului ESH-ESC din 2003 [3], iar decizia de a i conferi un caracter mai mult informativ i mai puin normativ a contribuit la acceptarea larg de care s-a bucurat. Aceleai direcii au fost urmate i n redactarea actualului ghid. Barierele n ceea privete implementarea se refer nu numai la medici ci i la pacieni. Aderena la un program ce presupune schimbri n stilul de via i compliana pe termen lung la administrarea a numeroase medicamente ridic numeroase probleme. Schimbrile n stilul de via sunt mai degrab prezentate cu un ton moralizator dect ca o abordare ce trebuie implementat i ca o alternativ ieftin la costul terapiei medicamentoase n condiiile n care ar fi necesar o abordare costisitoare din partea unor specialiti n medicin comportamental. Pe lng medici i pacieni, i sistemul medical poate reprezenta o barier. ntradevr, furnizorii de servicii sanitare consider cteodat n mod greit c managementul hipertensiunii poate fi realizat n consultaii de cteva minute, rambursnd medicii n consecin. Adesea acetia privesc ghidurile drept un instrument de reducere a costurilor i a limita plile pentru afeciuni cu risc crescut definite prin praguri arbitrare. De aceea cei care stabilesc politicile sanitare i toi cei rspunztori de organizarea sistemului medical ar trebui s se implice n dezvoltarea unor programe de prevenie cuprinztoare. Comitetul este contient de faptul c redactarea pe cont propriu a acestui ghid probabil nu va schimba situaia, dar poate ajuta ca parte a unei cuprinztoare strategii medicale preventive bazat de dovezi servind drept: - un consens ntre toi partenerii implicai n diagnosticul i controlul hipertensiunii arteriale, - o baz de educaie i instruire, - un ablon pentru ghidurile societilor naionale care pot adopta i/sau adapta acest ghid n concordan cu politicile medicale naionale i cu resursele disponibile, - un punct de referin bazat pe dovezi tiinifice pentru identificarea celor mai adecvate mijloace pentru controlul hipertensiunii, - baz bun pentru atingerea unor scopuri economico-sanitare. APPENDIX MEMBRII TASK FORCE Giuseppe Mancia, Co-Chairpersona, Guy De Backer Co-Chairpersonb, Anna Dominiczakc, Renata Cifkovad, Robert Fagarde, Giusepe Germanof, Guido Grassig, Anthony M. Heagertyh, Sverre E. Kjeldseni, Stephane Laurentj, Krzysztof Narkicwiczk, Luis Ruilopel, Andrzej Rynkiewiczm, Roland E. Schmiedern, Harry A.J. Struijker Boudiero, Alberto Zanchettip [a] Universitatea Milano-Bicocca, Ospedale San Gerardo, Milano, Italia; [b] Departamentul de Sntate Public, Spitalul Universitar, Ghent, Belgia; [c] Universitatea Glasgow, Glasgow, Marea Britanie; [d] Institutul de Medicin Experimental Clinic, Praga, Republica Ceh; [e] Universitatea Catolic, Leuven, Belgia; [f] Universitatea La Sapienza, Policlinica Umberto 1, Roma, Italia; [g] Universitatea Milano-Bicocca, Ospedale San Gerardo, Milano, Italia; [h] Universitatea Manchester, Manchester, Marea Britanie; [i] Spitalul Universitar Ullevaal, Oslo, Norvegia; [j] Departamentul de Farmacologie, Spitalul European Georges Pompidou, Paris, Frana; [k] Departamentul de Hipertensiune i Diabetologie, Universitatea de Medicin Gdansk, Gdansk, Polonia; [l] Spitalul 12 Octombrie, Madrid, Spania; [m] Departamentul de Cardiologie, Universitatea de Medicin Gdansk, Gdansk, Polonia; [n] Medizinische Klinik, Universitatea Erlangen Nuernberg, Erlangen, Germania; [o] Departamentul de Farmacologie, Universitatea Limburg Maastricht, Maastricht, Olanda; [p] Universitatea Milano, Institute Auxologico Italiano, Milano, Italia.

Cheia bibliografiei: CT: trial controlat; GL: opinia ghidurilor/experilor; MA: metaanaliz; OS: studiu observaional; RT: trial randomizat; RV: review. Ghidul de Management al Hipertensiunii Arteriale este acreditat de ctre Board-ul European de Acreditare n Cardiologie (EBAC) cu 2 ore de credite externe CME. Fiecare participant trebuie s reclame doar acele ore de credit care au fost folosite efectiv pentru activitate educaional. EBAC lucreaz n conformitate cu standardele de calitate ale Consiliului European de Acreditare pentru Educaie Medical Continu (EACCME), care este o instituie a Uniunii Europene a Specialitilor Medicali (UEMS). n conformitate cu ghidurile EBAC/EACCME, toi autorii participani n acest program iau dezvluit potenialele conflicte de interese care ar putea interfera cu articolul. Comitetul de Organizare este rspunztor s se asigure c toate potenialele conflicte de interese relevante sunt declarate participanilor anterior activitilor CME. ---------------