Ghid practic pentru diagnosticarea hiperlipidemiei combinat familial: o actualizare (2007) Combinnd definiiile vechi cu cele recente, FCH

este acum definit ca fiind o tulburare metabolic comun caracterizat prin: (a) creterea colesterolemiei i / sau trigliceridemia la cel puin doi membri ai aceleiai familii, (b) variabilitatea intra-individual i intra-familial a fenotipului lipidic, i (c) risc crescut de boal coronariana prematur (CHD) (Goldstein et al 1973; Sniderman et al 2002). n acest definiie sunt luate n considerare i alte afeciuni metabolice cu manifestari clinice i de laborator similare, cum ar fi hiperapobetalipoproteinemia, (Kwiterovich 1998). Anomaliile cele mai frecvente descoperite n analizele de laborator privind FCH sunt o cretere a trigliceridelor plasmatice (TG) i sau a nivelului de colesterol, i o prevalen ridicat a lipoproteinelor mici cu densitate foarte mic/joas (VLDLs) i / sau LDLs, n principal, legate de un nivel plasmatic crescut al apolipoproteinei B100 (apo B) (Sniderman et al 2001). Structura i metabolismul lipoproteinelor n FCH VLDL De obicei este prezent o cretere n sinteza de VLDL-apo B (Venkatesan et al 1983), dar nc nu a fost pe deplin neles motivul pentru care aceasta apare. Unii autori sugereaz c aceast cretere este legat de modificri n ncorporarea de acizi grai n TG (Meijssen et al 2002a) i / sau modificri ale metabolismului postprandial a VLDLs, cu un grad de conversie mai mare n LDL mici i dense i / sau un ciclu redus al VLDL n sine (Verseyden et al 2002). Cu toate acestea, ali autori au artat c un nivel crescut al VLDL la pacienii cu FCH este n principal legat de disfuncionaliti n activitatea lipoprotein lipazei (Campagna et al 2002), lecitinei: colesterol aciltransferaz (Aouizerat et al 2002), i / sau lipazei hepatice (Pihlajamaki et al 2000). Evans et al (2007) au constatat c disfuncionalitatea major pare a fi supraproducia de triacilglicerol (TAG) a ficatului, cauzat de oxidarea sczut a acizilor grai, cu acizi grai direcionai spre sinteza de TG, n timp ce s-au observat dovezi ale scderii aciunii lipoproteinlipazei sau re-esterificarea diminuat a acizilor grai n esutul adipos. La pacienii cu FCH, coninutul de VLDL TG este invers proporional cu nivelul de LDL-C din plasm: redistribuirea apoB i a colesterolului din plasm ar putea fi un proces-cheie n dezvoltarea de fenotipuri diferite. LDL Exist o predominan a LDL mici i dense (aa-numitul model "B" al LDL aterogen), srace n colesterol, i astfel, cu un nivel ridicat al raportului apo B / colesterol. Principalii factori

care determin mrimea LDL par s fie nivelurile plasmatice ale TG i HDL-C (Vakkilainen et al 2002). Sinteza de LDL-apo B, crete ca urmare a supraproduciei necontrolate de apo B (Kissebah et al 1984). Nu au fost descrise schimbri majore n rata catabolismului LDL n ficat: la pacienii cu FCH, activitatea receptorilor LDL (cu o afinitate mare pentru APO B100) este normal (Kane et al 1989). Mai mult dect att, LDL de la pacientii cu FCH, indiferent de fenotipurile de lipide, sunt mult mai sensibile la oxidarea in vitro dect LDL de la pacienii sntoi, folosii ca mijloc de control. Aceast sensibilitate crescut la oxidarea in vitro a LDL pare a fi o consecin a abundenei de particule LDL mici i dense i nu a disfuncionalitailor n capacitatea antioxidant n FCH (Liu et al 2002). La pacienii cu FCH cu un nivel al LDL-C foarte ridicat, i nivelulrile plasmatice ale lipoproteinelor (a) pot fi ridicate (Cicero et al 2003). HDL Nivelurile reduse de HDL-C sunt constatate frecvent la pacienii cu FCH. Reducerea nivelurilor de HDL-C i HDL2 s-ar putea datora mbogirii cu TG a particulelor de HDL i lipazei hepatice mbuntit (HL), n timp ce rolul lipoprotein lipazei (LPL) i activitile proteinelor de transfer a esterilor de colesterol (CETP), i a proteinelor de transfer a fosfolipidelor (PLTP) par s fie mai puin evidente (Soro et al 2003). Datele recente sugereaz c valorile HDL-C sunt mai mici la subiecii cu LDL predominant mici i dense i sunt asociate cu o concentraie foarte mare de VLDL-1 (cu un nivel sczut de apo AI i apo E). Se sugereaz c structura LDL este principalul factor determinant al fenotipului exprimat de ctre pacienii cu FCH (Georgieva, et al 2004). Genetic Inial s-a sugerat c FCH ar avea un mod dominant monogenic de motenire (Austin et al 1990). Mai trziu, unii autori au emis ipoteza unei moteniri mult mai complexe pentru a explica variabilitatea n fenotipul lipidic. Pajukanta et al (1998) au identificat un locus legat de FCH, pe 1q21-q23 n familiile finlandeze cu aceast boal. Aceasta regiune a fost, de asemenea legat de FCH n familiile din alte populaii (Coon et al 2000; Peri et al 2000; Allayee et al 2002) i de diabetul zaharat tip 2 (Elbein et al 1999; Wiltshire et al 2001). Aceste entiti clinice au anumite caracteristici fenotipice care se suprapun, ridicnd posibilitatea c aceeasi gen poate sta la baza rezultatelor obinute privind transmiterea nlanuit a genelor la urmai/linkage.??? Studiile privind transmiterea nlanuit a genelor la urmai/linkage.??? i analizele de asociere au sugerat c asocierea genei recent descoperite apo AV cu grupul APOAI / CIII / AIV, contribuie la transmiterea FCH ntr-un raport de caz realizat pe 128 de familii europene (Eichenbaum-Voline et al 2004). Ali autori susin c dimensiunea LDL la pacientii cu FCH este o trstur influenat de loci multipli situai la 9p, 16q i 11q (Badzioch et al 2004).

Recent, se pare c, gena coninnd codul factorului de transcriere upstream 1 (USF1) este legat n mod specific de FCH, n 60 de familii extinse cu FCH, inclusiv 721 de indivizi cu genotipuri, n special brbai cu TG ridicat. USF1 codifica un factor de transcriere cunoscut a reglementa mai multe gene care controleaz metabolismul glucozei i lipidelor. Cu toate acestea, interaciunea gene-mediu ar putea influena puternic caracteristicile clinice i de laborator ale FCH (Stalenhoef 2002; Corella i Ordovas 2005), complicnd detectarea bolii de ctre toi medicii, i, chiar de ctre lipidologiti specializai. Prevalena FCH este foarte comun i este considerat una dintre cele mai des ntlnite hiperlipidemii genetice n populaia general (prevalena estimat: 0,5% -2,0%), fiind mai frecvent la pacienii afectai de boli coronariene (10%) i n rndul supravieuitorilor infarctului miocardic acut cu vrsta mai mic de 60 de ani (11,3%) (Gadi et al 1999). Acest procent crete la 40% atunci cnd sunt luai n considerare toi supravieuitorii infarctului miocardic, fr limit de vrst (De Bruin et al 1996). Aspecte clinice Exist un grad ridicat de incertitudine privind diagnosticul, n clasificarea ca normali sau anormali a membrilor unei familii cu FCH (Aguilar Salinas et al 2004). Diferite criterii de diagnostic ar putea duce la rezultate contradictorii. O alt problem care trebuie luat n considerare este faptul c manifestarea de laborator a FCH ar putea rmne relativ nedetectabil pn la apariia unor evenimente. Diagnosticul de FCH este foarte complex de asemenea, la copii, din cauza lipsei de date pe termen lung care s leage valorile lipidelor msurate nainte de 12 ani de apariia bolii n stadiul de adult sau la btrnee. 1. Hiperlipoproteinemia motenit (LDL-C, - 160 mg / dl i / sau TG -200 mg / dL) 2. Hiperlipoproteinemia B Nivelul plasmatic de apo B ridicat (-125 mg / dl) este unul dintre cei mai buni factorii de diagnostic i de prognostic pentru aduli (FCH Demacker et al 2000; Sniderman et al 2002; de Graaf et al 2004), i pentru copii (Kuromori et al 2002 ; Sveger i Nordborg 2004). Variabilitatea primitiv a fenotipului lipid Subiectul ar putea prezenta hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, ambele, sau chiar un fenotip "normal" n momente diferite. Variabilitatea este rareori rapid, i poate fi observat doar n timpul unei faze de observaie mai lung (cteva luni) (Delawi et al 2005). Deoarece att valorile LDL-C ct i TG nu sunt neaprat ridicate la pacienii cu FCH, este plauzibil ca valorile considerate ca fiind la limita maxim de ghidurile privind ATP III (LDL-C =130 mg / dl si / sau TG

- 150 mg / dl) (Durrington 2004) s poat fi utile pentru evaluarea variabilitii intra-individual a fenotipului lipid. Biomarkerii aterosclerozei precoce Creterea n grosime a intima-media a arterei carotid (Increased carotid artery intimamedia thickness -IMT) a fost recent propus ca parametru adjuvant de diagnostic, capabil de a distinge mai bine ntre membrii afectai i cei non-afectai din aceeai familie (Ylitalo et al 2002). Puterea de asociere este, evident, mai mare, dac observm pacienii deja afectai de un eveniment coronarian sau cerebrovascular timpuriu sau cu un istoric familial privind evenimentele cardiovasculare timpurii. Primul nivel de diagnostic 1) La pacient: hiperlipoproteinemie primar (LDL-C, - 160 mg / dL si / sau TG - 200 mg / dL), PLUS 2) La pacient i la cel puin un alt membru al familiei: variabilitatea primar a fenotipului lipid (hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie, ambele, sau chiar un fenotip "normal"), evaluat pe baza a cel puin 3 controale consecutive (bilunar) (repetarea analizei lipidice, nainte de a defini diagnosticul de dislipidemie este n acord cu ghidurile internaionale) (Tratamentul Panou de Adulti III 2001). Al doilea nivel de diagnostic (doar laboratoare/ analize???? specializate) 1) Evaluarea nivelul plasmatic al apo B100: de preferin, prin testul imunoturbidimetric standardizat (NHANES Grupa 1994) 2) Detectarea particulelor mici i dense LDL (LDL model B): nu exist nc o metod standardizat de a doza LDL mici i dense; au fost testate diferite metode (de la ultracentrifugarea preparativ i non echilibrat n gradient de densitate pn la rezonana magnetic nuclear), dar cea mai frecvent folosit este electroforez n gel cu gradient (Rizzo i Berneis 2006) 3) Teste genetice pentru a exclude alte forme similare mai rare de dislipidemii familiale, atunci cnd sunt indicate (situaii neclare, stare clinic i de laborator sugestiv) Prognoz FCH este cu siguran foarte frecvent la pacienii afectai de CHD. n populaia general, variabilitatea spontan a fenotipului lipidic pare a fi asociat cu un risc crescut de boli cardiovasculare (Cicero et al 2000). Pn n prezent, Managementul riscurilor i sntii vasculare 2007:3 (6), 883 ghidul de diagnostic pentru FCH: nu au fost efectuate studii concepute n mod adecvat pe pacienii cu FCH pentru a estima riscul specific de boli cardiovasculare. Unii autori sugereaz c este cel puin la fel de ridicat precum cel al pacienilor heterozigoi cu

hipercolesterolemie familiala (Skoumas et al 2006). FCH este, de asemenea, n mod clar, un factor de risc crescut privind creterea n grosime a intima-media a arterei carotide (IMT). V sugerm s considerai pacienii cu FCH ca avnd un grad foarte ridicat de risc privind CHD i CVD, dup cum au confirmat studiile pe familii (Goldstein et al 1973; Sniderman et al 2002; Ayyobi i Brunzell 2003), n special, este necesar s se sublinieze faptul c estimrile de risc bazate pe diagrame de risc , scoruri, sau funciile folosite pentru populaia general, probabil, subestimeaz riscul real al pacientului cu FCH, i ar trebuii evitate. Managementul pacienilor cu FCH: ghiduri practice n orice caz, eficacitatea statinelor n reducerea riscului cardiovascular sugereaz c aceste medicamente ar trebui s fie prima linie de tratament pentru FCH, de asemenea, (bay-uri i Stein, 2003), probabil cu o preferin pentru cele cu activitate puternic de scdere a nivelului trigliceridelor (Verseyden et al 2004). Efectul de scdere a nivelului trigliceridelor, care se manifest n principal printr-o cretere n reuptake???? hepatic al VLDL, ILDL, i LDL este, ns, mai mic dect cel al fibrailor, care cresc activitatea lipoprotein lipazei printr-un mecanism care implic proliferatori ai peroxizomilor activatori de receptorii alfa i gamma (Insua et al 2002). Efectul fibraiilor de scdere al colesterolului este, ns, mai mic dect cel al statinelor. Acizii grai polinesaturai Omega-3, de asemenea, scad nivelul VLDL trigliceridelor, crescnd uor nivelul LDL-C i HDL-C (Calabresi et al 2004). Asocierea de statine cu medicamente mai active pe niveluri plasmatice ale TG (acizi grai polinesaturai omega-3, fibrai, acid nicotinic), ar putea fi o modalitate eficient de tratare a acestui tip de pacieni (Grundy et al 2005; Koh et al 2005). Ezetimib, un inhibitor selectiv al adsorbiei colesterolului n intestinul, ar putea fi un medicament optim pentru a fi asociat cu statine sau fibrai n locul rinilor prescrise (Jeu Cheng i 2003). Acidul nicotinic cu eliberare lent, este o alt arm terapeutic foarte interesant i plauzibil care poate fi asociat la terapia standard cu statin i / sau fibrai (Elam et al 2000), probabil, efectele dependente de doz, ale derivailor de acid nicotinic i profilele de bun siguran i interaciune, vor deschide o noua abordare terapeutica chiar i pentru cele mai severe (i rezistente la medicamente) cazuri de FCH.