MINISTRIO DA SADE INSTITUTO NACIONAL DE CNCER JOS ALENCAR GOMES DA SILVA ESCOLA POLITCNICA DE SADE JOAQUIM VENNCIO FIOCRUZ

Z SEO INTEGRADA DE TECNOLOGIA EM CITOPATOLOGIA DIPAT CURSO DE EDUCAO PROFISSINAL TCNICA DE NVEL MDIO EM CITOPATOLOGIA

Juliana Francisco Nunes

Adenocarcinoma: Reviso de Conceitos Citomorfolgicos para os Principais Diagnsticos Diferenciais.

Rio de Janeiro 2012

Juliana Francisco Nunes

Adenocarcinoma: Reviso de Conceitos Citomorfolgicos para os Principais Diagnsticos Diferenciais

Trabalho de Concluso de Curso apresentado ao Instituto Nacional de Cncer Jose Alencar Gomes da Silva e Escola Politcnica em Sade Joaquim Venncio como requisito parcial para a concluso do Curso de Educao Profissional Tcnica de Nvel Mdio em Citopatologia.

Orientadora: Leda Kll

Rio de Janeiro 2012

DEDICATRIA

Dedico: quele que comeou a Boa Obra em minha vida.

AGRADECIMENTOS

Agradeo primeiramente a Deus. Saber que ele me ama e seu amor incondicional a nica coisa que me basta para estar aqui.. Alessandra, que de uma maneira to intensa me mostrou que a gente aprende a ser forte diante das dificuldades, e que podemos ir muito mais longe depois de pensar que no podemos mais. E que a vida tem valor e que eu tenho valor diante da vida. Mas que infelizmente o cncer derrotou essa perspectiva para ela... Muitas Saudades... (1982-2010). Aos meus Pais. A companhia sempre presente e o apoio de Regina Koppke, Danielle Zacaron, Zaide Rios, Claudiane Oliveira, Bill Reiff, Leide Daiane, Cidinia Grahl, Priscila Lugato, Erica Bezerra. Simone Magrela e Ceclia com quem dividi todos os meus momentos de alegria, tristeza, lgrimas e gargalhadas. Ctia Padilha pelo incentivo,que me ajudou a no desistir e seguir em frente. Aos meus colegas de curso. Adriana Miranda, R Garcia, muito especiais. Leda Kll, pelas orientaes e por aprender muito com as suas experincias. Lilah que me esquentou os ps muitas vezes

RESUMO

O carcinoma do colo uterino corresponde terceira neoplasia maligna mais comum em mulheres brasileiras. Dentre as neoplasias invasoras primrias do colo, o adenocarcinoma corresponde ao segundo tipo histolgico mais comum e apresenta um pior prognstico quando comparado ao carcinoma epidermide. um tipo de neoplasia que exige um maior cuidado na deteco, pois pode haver uma confuso com clulas reativas presentes nos esfregaos. Nos Servios de Citopatologia a incidncia de resultados falso-negativos e falso-positivos deve ser de extrema relevncia e preocupao, devido s consequncias que acarreta para a mulher e tambm em virtude dos custos com o tratamento mdico. O Citotecnologista, que faz o escrutnio das lminas, deve ser bem treinado e ter uma acentuada capacidade de discernimento para que no haja confuso das alteraes reativas e/ou reparativas com alteraes malignas. Os resultados falso-negativos ocorrem principalmente devido aos erros, de escrutnio e de interpretao do diagnstico. Segundo TAVARES (2007), os erros de escrutnio variam de 10% a 67% e ocorre quando as clulas neoplsicas esto representadas no esfregao, porm no so reconhecidas ou identificadas pelo escrutinador. O erro de interpretao responsvel por resultados falso-negativos e ocorre quando as clulas neoplsicas so reconhecidas, porm so interpretadas como benignas, ou mesmo so subavaliadas e classificadas erroneamente. Esse erro atribudo principalmente experincia insuficiente, bem como as informaes clnicas inadequadas, por isso a importncia de diferenciar uma alterao reativa e/ou reparativa de uma leso maligna a fim de evitar ou reduzir as taxas de resultados falso-negativos e falso-positivos nos diagnsticos diferenciais. Os principais diagnsticos diferenciais mais comuns de erros com adenocarcinoma so: hiperplasia microglandular endocervical, fenmeno de Arias Stella, metaplasia tubria, clulas do segmento inferior do tero istmo e reparao. PALAVRAS-CHAVE: Adenocarcinoma; Diagnsticos Diferenciais; Falso-Positivo; Falso-Negativo.

ABSTRACT

The cervical cancer is the third most common malignancy in women in Brazil. Among the primary invasive cervical cancer, adenocarcinoma is the second most common tumor type and has a worse prognosis compared to squamous cell carcinoma. It is a type of cancer that requires greater care in the detection, there may be a confusion with reactive cells present in smears. In the Service of Cytopathology the incidence of false-negatives and false positives should be of paramount importance and concern because of the consequences that entails for the woman and also because of the cost of medical treatment. The Citotecnologista, which makes the scrutiny of the blades should be well trained and have a sharp sense of judgment so that no confusion of reactive changes and / or reparative changes with malignancy. The false-negative results are mainly due to errors in counting and diagnostic interpretation. According to Tavares (2007), the counting errors ranging from 10% to 67% and occurs when cancer cells are represented in the smear, but are not recognized or identified by the teller. The misinterpretation is responsible for falsenegative and occurs when neoplastic cells are recognized, but are interpreted as benign, or even undervalued and are misclassified. This error is mainly attributed to insufficient experience and inadequate clinical information, so the importance of differentiating a reactive change and / or reparative a malignant lesion in order to avoid or reduce the rates of false-negative and false-positive in the differential diagnoses. The differential diagnosis of most common errors with adenocarcinoma are: endocervical microglandular hyperplasia, Arias Stella phenomenon, tubal metaplasia, cells of lower uterine segment - the isthmus and repair. KEYWORDS: Adenocarcinoma, Differential Diagnosis, False Positive, False Negative.

SUMRIO

1. INTRODUO ........................................................................................................ 8 2. DESENVOLVIMENTO .......................................................................................... 10 2.1 EMBRIOLOGIA DO COLO UTERINO ............................................................. 10 2.2 ADENOCARCINOMA ...................................................................................... 11 2.3 DIAGNSTICOS DIFERENCIAIS ................................................................... 14 2.3.1 Hiperplasia microglandular endocervical (HGM).................................. 15 2.3.2 Reao de Arias-Stellas.......................................................................... 17 2.3.3 Metaplasia tubria ................................................................................... 22 2.3.4 Regio do segmento inferior Istmo .................................................... 24 2.3.5 Reparao ................................................................................................ 28 3. CONCLUSO ....................................................................................................... 31 REFERNCIAS ......................................................................................................... 32

1. INTRODUO

Em mulheres no menacme, o colo uterino possui a juno de dois tipos epiteliais, o tecido epitelial escamoso estratificado no ceratinizado e o tecido epitelial cilndrico ciliado simples, a chamada Juno Escamo-Colunar (JEC). A JEC tem importncia no surgimento de eventos neoplsicos, sendo visualizada atravs do exame colposcpico, definida como zona de transformao. O exame de citologia onctica possui alta sensibilidade, porm, baixa especificidade; assim, praticamente todas as alteraes poderiam ser detectadas, apesar de alguns falsos-positivos. Devido sua alta sensibilidade o teste de escolha para programas de rastreamento do cncer do colo uterino. Com a implementao de programas de rastreamento, pode-se reduzir a mortalidade e a incidncia de cncer do colo uterino, pela promoo da sade e deteco precoce das leses precursoras com potencial maligno ou carcinoma in situ, (MLLER, 2010), sendo o mtodo de eleio para o rastreamento do cncer de colo uterino. Em 1988, foi criado o Sistema Bethesda para Citopatologia Cervicovaginal, uniformizando as terminologias, permitindo informaes claras e reprodutveis entre os Patologistas. Um dos objetivos desse sistema foi estabelecer critrios mais especficos na determinao das atipias celulares. Nesta classificao, novas categorias diagnsticas foram estabelecidas, incluindo as atipias de clulas glandulares de significado indeterminado. A categoria de atipias de clulas glandulares de significado indeterminado foi definida como a presena de clulas com diferenciao endometrial ou endocervical apresentando atipias nucleares que excedem processos reacionais ou reparativos bvios, mas no chegam a apresentar caractersticas inequvocas de adenocarcinoma (KOSS e GOMPEL, 2006). Os esfregaos com atipias de clulas glandulares representam apenas pequena porcentagem dos diagnsticos citolgicos, cerca de 0,1 a 1,8%. Comparada com a neoplasia cervical escamosa, a neoplasia glandular bem menos frequente, embora muitos autores tenham demonstrado aumento da incidncia de adenocarcinoma in situ e de adenocarcinoma invasor. Este aumento aparente das leses glandulares pode ser devido ao aumento da deteco das formas prinvasoras, pela maior divulgao da necessidade de coleta de material endocervical quando da realizao da colpocitologia oncolgica e, por outro lado, pela diminuio

na incidncia do carcinoma escamoso do colo, o que gera um aumento proporcional das leses glandulares. A histria natural da neoplasia glandular pouco conhecida e ainda existem dvidas quanto existncia e evoluo das leses precursoras do adenocarcinoma invasor. Se o adenocarcinoma in situ do colo uterino hoje aceito como precursor do adenocarcinoma invasor, a relao entre as atipias glandulares endocervicais indeterminadas e adenocarcinoma invasor permanece controversa (VERDIANI, 2003).

10

2. DESENVOLVIMENTO

2.1 EMBRIOLOGIA DO COLO UTERINO

O tero sofre constantes modificaes estruturais e fisiolgicas durante a vida da mulher. A morfognese do tero fetal mostra importantes variaes individuais e diferenas marcantes entre o corpo e o colo uterino no que se refere ao desenvolvimento e crescimento. Para a origem embrionria do trato genital feminino, vrias hipteses tm sido propostas. No conceito clssico de Meyer, 1910 e Felix, 1912, o corpo uterino, a crvice e grande parte da vagina tem origem nos canais de Mller, enquanto a extremidade inferior da vagina, a partir do seio urogenital. Atualmente a concepo que o corpo do tero e endocrvice derivam dos canais de Mller, ao passo que a ectocrvice e vagina tm origem no seio urogenital. (MORAES E SILVA, 1991). Nos estdios bem precoces do desenvolvimento, ocorre o crescimento dos canais de Mller (paramesonfricos) e dos canais de Wolf (mesonfricos). Os canais de Mller nascem, a cada lado, como um espessamento celmico, recobrindo a poro cranial das cristas urogenitais, onde esses dois permanecem separados, se abrindo como um funil, pois a boca permanece aberta durante toda a vida, para constituir o ostium abdominal das tubas. As extremidades caudais dos canais de Mller penetram no mesoderma da regio plvica onde se fundem para dar origem ao corpo uterino na sua parte mdia (MORAES E SILVA, 1991). A delimitao entre a crvice e a vagina ocorre ao redor da 22 semana, primeiro por uma massa de mesoderma ao redor da extremidade inferior dos canais de Mller e posteriormente pela formao dos frnices laterais, em consequncia da exuberante proliferao do epitlio escamoso estratificado, estando a JEC bem definida a partir da 24 semana (MORAES E SILVA, 1991). A crvice de bebs a termo encontra-se muito hipertrofiada devido a grande influncia dos hormnios maternos, equivalendo dois teros do comprimento total do tero e a JEC ora apresentando uma everso ou uma reverso (MORAES E SILVA, 1991).

11

2.2 ADENOCARCINOMA

O carcinoma do colo uterino corresponde terceira neoplasia maligna mais comum em mulheres brasileiras (10%), sendo superado apenas pelos carcinomas de pele (no melanoma) e de mama. Dentre as neoplasias invasoras primrias do colo, o adenocarcinoma corresponde ao segundo tipo histolgico mais comum, sendo o carcinoma epidermide a neoplasia predominante (aproximadamente 80 a 85% dos casos) (CAMBRUZZI, 2005). O adenocarcinoma apresenta um pior prognstico quando comparado ao carcinoma epidermide, sendo que o aumento da sua prevalncia est relacionado, tambm, ao emprego difundido de mtodos diagnsticos, como o exame citopatolgico, a colposcopia e a bipsia. Em amostras enviadas Citopatologia, geralmente so encontradas poucas atipias em clulas glandulares, pois determinadas leses neoplsicas no comprometem a mucosa endocervical superficial, mas glndulas localizadas no estroma. O adenocarcinoma in situ compromete pacientes 10 a 20 anos mais jovens que a forma invasiva, sendo, em sua maioria, assintomticos, multifocais e avaliados inicialmente por bipsia (CAMBRUZZI, 2005). O adenocarcinoma in situ uma leso endocervical glandular de alto grau, com alteraes cancerosas restritas s glndulas endocervicais e ao epitlio superficial, o qual apresenta aumento nuclear, hipercromasia, estratificao e atividade mittica, mas que ainda no apresenta invaso. As clulas no adenocarcinoma in situ esto em camadas, grupos, faixas e rosetas (Fig. 1.), raramente isoladas; essas clulas anormais esto em agrupamentos nucleares com superposio e perda do padro em favo de mel. A disposio nuclear das clulas agrupadas em paliada com protruso de ncleos e fragmentos do citoplasma a partir da periferia, como plumas (Fig. 2.) (KOSS; GOMPEL, 2006; SOLOMON; NAYAR, 2005).

12

Figura 1. Adenocarcinoma endocervical in situ (AIS): clulas endocervicais atpicas com forma colunar preservada, ncleos volumosos e alongados, com cromatina densa, formando uma roseta. (obj. 40x). Fonte: IARC (2012).

Figura 2. Adenocarcinoma endocervical in situ (AIS): agregado de clulas endocervicais atpicas com ncleos ovais e volumosos. Aspecto em plumagem (feathering) est presente. (obj. 40x) Fonte: IARC (2012).

A citologia do adenocarcinoma in situ no especfica e pode estar presente nas reaes endocervicais e nos tumores invasivos. Em aproximadamente metade dos casos de adenocarcinoma in situ, tambm esto presentes leses intraepiteliais epidermides ou escamosas e at mesmo carcinomas epidermides invasivos. Isso leva a acreditar que exista relao entre essas duas neoplasias cervicais; um nico clone celular pode originar a leso epidermide e o adenocarcinoma (KOSS; GOMPEL, 2006). O adenocarcinoma in situ a nica leso glandular intraepitelial claramente caracterizada. Essas leses so menos frequentes do que as leses escamosas e esto relacionadas s infeces persistentes por HPV de alto risco oncognico. J entre os cnceres invasivos do colo uterino, adenocarcinomas correspondem a 15%. Quando os adenocarcinomas surgem no canal endocervical, a identificao difcil, pois a leso invisvel ao exame colposcpico principalmente nos estgios iniciais; e tambm os esfregaos cervicais de rotina podem falhar. Um auxlio diagnstico a escovagem endocervical. Quando a interpretao da citologia leva ao adenocarcinoma invasor, possvel sugerir a origem da neoplasia, se cervical, endometrial ou sem especificaes, o que remete a adenocarcinomas de origem uterina (KOSS; GOMPEL, 2006; DERCHAIN et al.; 2004; OLIVEIRA et al.; 2004). O Adenocarcinoma invasor, macroscopicamente se apresenta sob a forma polipide ou infiltrante em profundidade deixando o colo livre de leses. A forma endocervical mais frequente sendo constitudas por estruturas glandulares de

13

tamanho e aspecto variados e cercadas por estroma conjuntivo. As clulas cilndricas que revestem as glndulas se comportam de maneira desorganizada, em vrias camadas estratificadas, e mostram ncleos volumosos, hipercromticos e s vezes alguma mitose. Essas caractersticas so bem estabelecidas, mas alguns casos escapam do diagnstico citolgico. A localizao do tumor no canal endocervical ou a integridade do epitlio na superfcie justifica os casos de falsonegativos. As clulas aparecem em aglomerados densos mostrando apectos glandulares, como cinos e paliadas, com pseudoestratificao e s vezes em rosetas com disposio papilar ou glandular (KOSS; GOMPEL, 2006;). Individualmente as clulas tm aspecto cilndrico ou cbico, com ncleos excntricos e citoplasma claro ou escasso. Os ncleos so relativamente regulares, comprimindo uns nos outros, nas formas diferenciadas (relao ncleo-citoplasma aumentada). Nas formas indiferenciadas, os ncleos so extremamente volumosos e com a cromatina grosseiramente granular, anisocariose frequente, macronuclolos esto presentes, e mitoses. A intensidade das anomalias citolgicas em funo do grau de diferenciao do tumor. Fundo necrtico e inflamao acentuada esto presentes nos esfregaos (Fig 3). (KOSS; GOMPEL, 2006;)

Figura 3. Adenocarcinoma invasor, histologicamente comprovado: agrupamento de clulas colunares atpicas, em paliada, sugerindo adenocarcinoma in situ. (obj. 40x). Fonte: IARC (2012).

14

2.3 DIAGNSTICOS DIFERENCIAIS

Nos servios de Citopatologia a incidncia de resultados falso-negativos e falso-positivos deve ser de extrema relevncia e preocupao, devido a todas as consequncias que acarreta para a mulher e tambm em virtude dos custos com o tratamento mdico. Considera-se o diagnstico colpocitolgico como falso-negativo aquele que ocorre em um exame que tem a leso do colo uterino representada no esfregao examinado, porm no identificada, ou interpretada equivocadamente como alterao inflamatria, reparativa ou secundria ao radioterpica. Ao contrrio, o diagnstico falso-positivo ocorre em esfregaos em que as alteraes inflamatrias, reparativas ou radioterpicas so supervalorizadas e interpretadas como anormalidades pr-malignas ou malignas (VERDIANI, 2003) Segundo Guimares (1995), A taxa de diagnsticos falso-negativos, apresenta variaes de at 68%, fazendo com que alguns servios percam a credibilidade ou mesmo colocando em dvida a validade do exame de Papanicolaou na deteco precoce de cncer do colo uterino. As causas mais importantes de resultados falso-negativos so erros na coleta, na fixao, no armazenamento e transporte, na identificao do material, na colorao dos esfregaos, mas a principal de todas as causas o erro no escrutnio, na microscopia da interpretao diagnstica das alteraes morfolgicas observadas. O Citotecnologista que faz o escrutnio das lminas deve ser bem treinado e ter uma acentuada capacidade de discernimento, para que no haja confuso com alteraes malignas. Os principais diagnsticos diferenciais mais comuns com adenocarcinoma so: hiperplasia microglandular endocervical, fenmeno de Arias Stella, metaplasia tubria, clulas do segmento inferior do tero istmo e reparao.

15

2.3.1 Hiperplasia microglandular endocervical (HGM)

A HGM uma leso hiperplsica das clulas glandulares endocervicais, geralmente associada ao uso de contraceptivos, terapia hormonal ou gravidez. Encontrada geralmente em mulheres jovens, pode estar presente depois da menopausa. Essa leso exige familiaridade com o seu aspecto morfolgico macroscpico, colposcpico e microscpico, para que no seja confundida com o adenocarcinoma ou leso pr-neoplsica (Fig.4)(PADRO,2002).

Figura 4. Clulas endocervicais vistas na hiperplasia microglandular (HGM) podem parecer paraceratticas, podendo ser confundidas com leses malignas. Fonte: Arquivo do SITEC INCA (2012).

Foi descrita pela primeira vez em 1967 por TAYLOR et al, em 13 pacientes com idade mdia de 25 anos, 12 das quais usava anticoncepcionais orais, mtodo teraputico contraceptivo introduzido em maio de 1960. As leses descritas por TAYLOR et al (1967) eram polipides, e foram relacionadas administrao de hormnios com finalidade contraceptiva, e ao dos hormnios gestacionais. Desde ento, ficou sugerido que a dosagem de progestgenos em preparaes do tipo combinado favorecia a proliferao de clulas glandulares. (PADRO, 2002).

16

Na microscopia, a leso apresenta caractersticas de benignidade, porm, h a possibilidade de ser interpretada de modo errado como adenocarcinoma da endocrvice, deste modo havendo a necessidade de estabelecer critrios para diferenciao com a malignidade. A denominao da leso, hiperplasia

microglandular, foi proposta por KYRIAKOS at cols, em 1968, em trabalho de reviso de 30 pacientes, com idade mdia de 35 anos. A leso se originava de uma proliferao glandular, seguida de uma proliferao mista, glandular e escamosa. A progresso da leso estava relacionada durao da terapia hormonal. (PADRO, 2002). A HMG no tem um diagnstico de certeza na citologia, mas pode ser sugerida, quando nos esfregaos esto presentes aglomerados de clulas endocervicais isoladas e degeneradas em arranjo linear. As clulas tm ncleo picntico, citoplasma orangeoflico na colorao de Papanicolaou, lembrando as clulas paraceratticas do epitlio escamoso, chamadas de clulas pseudoparaceratticas (COLLEMAN & EVANS, 1999; De MAY,1996) (Fig.5).

Figura 5. Clulas endocervicais vistos na hiperplasia microglandular (HGM) podem parecer paraceratticas. Fonte: Arquivo do SITEC INCA (2012).

Nas proximidades, clulas endocervicais normais podem estar presentes, o que auxilia a identificao. Outro aspecto auxiliar nos esfregaos a presena de vacolos ou granulaes citoplasmticas. Ncleos hipercromticos e atipias

17

celulares, nuclolos, mitoses, podem mimetizar neoplasia endocervical ou leses intraepiteliais de alto grau, o que pode ser afastado quando possvel identificar, elementos pertencentes s clulas endocervicais, como a presena de clios ou barra terminal. So, portanto, diagnosticadas frequentemente como clulas epiteliais atpicas de significado indeterminado, de provvel natureza no neoplsica, como sugere a Nomenclatura Brasileira para laudos de Citopatologia Cervical Uterina de Novembro de 2001, adaptada do consenso de Bethesda 2001. (PADRO, 2002).

2.3.2 Reao de Arias-Stellas

Reao Arias-Stellas um epnimo mdico usado amplamente em todo o mundo e, at a data atual, na literatura mdica existem muitas contribuies sobre vrios aspectos dessa resposta celular. Javier Arias-Stella, foi responsvel pela introduo dos eventos mais importantes da sua contribuio, com a vantagem de conhecer o assunto melhor do que ningum e com a vantagem de ter vivido com enorme interesse, os diversos aspectos e peculiaridades encontradas por outros usando o microscpio tico ou eletrnico, ou imuno-histoqumica e trabalho

experimental em busca de sua patognese e seu significado biolgico (GRASES, 2005). Na introduo publicao com a descrio original, reconheceu que Agero em 1950 em um extenso estudo de "A Histologia Endometrial do Aborto" j tinha chamado a ateno para o aumento das clulas glandulares, talvez associado a um fenmeno de proliferao e, posteriormente, refere-se a clulas endometriais que mostram ncleos de tamanho monstruoso e aparncia em conexo com coriocarcinoma. Agero acrescentou que essas mudanas no foram descritas e provavelmente por responder a influncia hormonal anormalmente exagerada. Arias-Stellas escreveu o manuscrito de sua contribuio para a revista "Archives of Pathology", usando uma lngua estrangeira e teve a audcia, ainda muito jovem, para solicitar a assistncia de membros do Departamento para alcanar uma verso de qualidade de acordo com os requisitos de um dirio de impacto (GRASES, 2005

18

2.3.2.1 Tipos histolgicos

A reao foi originalmente descrita no epitlio que reveste as glndulas do endomtrio: um aumento no volume celular, mas a maior parte do ncleo, alm de exibirem aumento nuclear e hipercromasia, contorno irregular, s vezes podem parecer mais densos e picnticos. Pode haver mitose, incluindo atpica. Quando a perda de polaridade verificada, o ncleo no plo apical da clula, como se "projetado" para a luz da glndula (Fig. 6) (GRASES, 2005).

Figura 6. Imagem histolgica da Reao Arias-Stella Fonte: AnatPat - UNICAMP (2012).

Pode haver duas nuances adicionais. O primeiro refere-se poro central do ncleo: quando h uma malha fina de filamentos de acordo que expressam biotina, pode ser confundida com infeco por herpes, e o que Mazur et al, tm descrito como "ncleos oticamente claros" (Fig.7). O segundo a existncia de pseudoincluses nucleares (GRASES, 2005).

19

Figura 7. Ncleos oticamente claros podendo causar confuso com Herpes Vrus. Fonte: Arquivo do SITEC INCA (2012).

Essas mudanas na maioria dos casos so focais e s aparecem em segmentos ou grupos de clulas epiteliais glandulares. A partir da, seu comprimento pode ser mais longo para se tornar muito grande ou "florido". Consistentemente com Arias Stella deve ser enfatizado que as mudanas de hipersecreo, na arquitetura glandular ou no citoplasma de clulas, no so suficientes para o diagnstico da presente reao (GRASES, 2005). Com o tempo, o prprio Arias Stella reconhecendo que as caractersticas histopatolgicas das diferenas mostram reao, agrupadas em diferentes variantes histolgicas. Os termos usados para definir cada variante autoexplicativo:

1. Nos casos com atipias mnimas, as alteraes nucleares so menores e so geralmente de intensidade focal. Apresentado no incio da gravidez.

2. No padro de secreo precoce alteraes nucleares so mais aparentes (especialmente aumento nuclear) e vacolos so vistos abaixo ou acima do ncleo. Nesta variante onde se v ainda mais mitoses e pode ser atpica.

3. O padro secretrio ou hipersecretrio clssico e corresponde descrio

20

original da entidade. Acrescenta-se que pode haver clulas com citoplasma acidfilo e uniforme, provavelmente devido ao menor teor de glicognio e maior teor de protenas. 4. O padro regenerativo proliferativo ou secretrio mais difcil de reconhecer porque as mudanas so mais sutis. Predominantemente alteraes nucleares e esta variante foram encontradas em associao com doena trofoblstica gestacional, e interrupo prematura na fase inicial. 5. O ncleo apresenta-se gigante e bizarro de uma maneira difusa (Fig.8 e 9).

Figura 8. Reao de Arias-Stellas com ncleos gigantes e bizarros. Fonte: Arquivo do SITEC INCA (2012).

21

Figura 9. Reao de Arias-Stellas com ncleos gigantes e bizarros. Fonte: Arquivo do SITEC INCA (2012).

A Reao de Arias-Stella tambm foi observada em outras alteraes, como as alteraes gestacionais (incluindo doena trofoblstica), adenomiose,

endometriose, na endocrvice e plipos cervicais e no epitlio das tubas. Tambm foram encontrados, embora excepcionalmente, uma condio rara, como adenose vaginal. Todos estes locais so devidas, como declarao do prprio Arias Stella, "a estimulao do tecido corinico ou gestacional ou processos de proliferao trofoblstica. Em vrias publicaes a reao tambm foi encontrada em cistos de incluso "Germinal", cistos ovarianos para-anexiais, cistoadenoma mucinoso do ovrio, cisto lutenico de gravidez e em cistos ovarianos foliculares durante a gravidez e o perodo ps-parto (GRASES, 2005). Durante a dcada de 60, o Dr. Arias Stella apresentou vrias peculiaridades da reao que leva seu nome, e sua possvel patognese. Foi sugerido que as alteraes histolgicas, principalmente nucleares, poderiam ser o resultado de um desequilbrio hormonal. Depois foi determinado que fosse o resultado da ao de nveis elevados de gonadotrofina corinica humana. Afinal a reao era encontrada

22

particularmente em casos de interrupo prematura na fase inicial (uterina ou ectpica, abortos) e em pacientes com doena trofoblstica gestacional (mola hidatiforme, e coriocarcinoma, corioadenoma). O que ficou claro que a induo foi estimulao direta ou ovariana (produo de estrognio e progesterona) (GRASES, 2005). Atualmente, considera-se que a patognese est mais relacionada, com efeito, estrognico durante a fase de aumento de secreo normal no momento em que os nveis de progesterona so mais baixos. Presume-se que este desequilbrio conduz a um aumento na sntese de cido desoxirribonucleico (DNA) e poliploidia explicando alteraes nucleares em conformidade (GRASES, 2005). Estudos realizados por Arias Stella, concluem que um processo de adaptao, controlvel e reversvel representando uma forma nica de

transdiferenciao, isto , a converso de uma clula diferenciada, em outro bem diferenciado, embora, neste caso, atpica. Seria, por conseguinte, uma "resposta fisiolgica" para a presena de um tecido vivel trofoblstico geralmente associada com a gravidez, mas tambm pode ocorrer no decurso da terapia hormonal exgena (GRASES, 2005).

2.3.3 Metaplasia tubria

Entende-se por metaplasia a transformao de um tecido em outro, ambos diferenciados, na vida ps-natal. So passveis de sofrer esse processo os epitlios e o tecido conjuntivo, quando submetidos mudana do meio habitual ou ao de estmulos anormais. Apesar da frequncia com que ocorre o fenmeno de metaplasia, quase no se discute a respeito do seu mecanismo, e os autores, geralmente, enfatizam o carter adaptativo dessa transformao tecidual

(MARQUES, 1997). Lauchlan dividiu o sistema mlleriano em trs regies anatmicas - tubas, endomtrio e endocrvice - e classificou seus epitlios no grupo A. Atravs do fenmeno da metaplasia, outros tipos epiteliais podem ser encontrados nessas regies, principalmente o escamoso e o de clulas claras, que foram includos no

23

grupo B. Assim, pelo menos cinco tipos epiteliais podem ser observados em trs diferentes stios anatmicos, em combinaes variadas (MARQUES, 1997). Metaplasia tubria (MT) (Fig.10 e 11) a presena de epitlio benigno semelhante ao da tuba uterina, substituindo o epitlio dos outros locais derivados do ducto de Mller. Tambm denominada metaplasia endossalpingeal ou metaplasia de clulas ciliadas porque, apesar de estas clulas integrarem normalmente o revestimento endometrial e endocervical, so os elementos predominantes apenas no revestimento da tuba.

Figura 10. Metaplasia Tubria, evidenciando as barras terminais e clios. Fonte: IARC (2012).

Figura 11. Metaplasia Tubria, apresentao na Citologia. Fonte: IARC (2012).

24

Sua

identificao

no

endomtrio

tem

sido

associada

estados

hiperestrognicos; tambm foi diagnosticada junto a focos de endometriose cervical e na superfcie peritoneal. Quadro semelhante, chamado metaplasia tuboendometrial, foi relatado em casos de adenose vaginal e ectrpio cervical. Na endocrvice, a metaplasia tubria ainda no foi associada a qualquer situao clnica ou morfolgica especfica, porm sua importncia vem aumentando na literatura recente, em face da potencial dificuldade que capaz de criar diante do adenocarcinoma in situ nos cortes histolgicos, e de qualquer neoplasia glandular, em esfregaos (MARQUES, 1997). Os critrios morfolgicos utilizados para o diagnstico de MT esto estabelecidos na literatura, e identificam trs tipos celulares, dispostos em fileira nica ou com reas de pseudo-estratificao, substituindo o epitlio colunar mucoso da endocrvice: a) clulas ciliadas ou claras; b) clulas secretoras no ciliadas; c) clulas intercalares (peg cells) (MARQUES, 1997).

2.3.4 Regio do segmento inferior Istmo

A regio stmica foi definida por Aschoff em 1908 como aquela que est situada entre o orifcio interno anatmico e o orifcio interno histolgico. Essa regio delimitada com dois pontos de referncia: 1o) O orifcio interno anatmico, mais ou menos indefinido e que corresponde ao ponto mais estreitado do canal genital, entre as cavidades cervicais e corporal do tero. 2o) O orifcio interno histolgico, ponto de encontro dos epitlios colunares (cervical e endomentrial) muito varivel , segundo as condies etrias e fisiolgicas. O orifcio interno anatmico, no tem significado histolgico e corresponde a poro mais estreita do canal cervical, entre o corpo e o colo, sendo difcil dar sua localizao precisa, sendo um ponto esttico enquanto a regio stmica excepcionalmente dinmica, deslocando-se em ambos os sentidos do eixo crniocaudal nos diferentes estgios da vida. A semelhana do que ocorre na poro caudal do canal cervical onde o epitlio colunar da endocrvice se encontra com o epitlio escamoso estratificado,

25

caracterizando a JEC, na parte superior ele se encontra com a colunar do endomtrio denominando uma segunda juno, a juno endocrvico-endometrial (JEE), que corresponde ao orifcio histolgico interno, sendo difcil caracteriz-la, mesmo com o auxilio da imuno-histoqumica (ALCIAN BLUE e PAS). Como acontece com a JEC, a juno endocrvico-endometrial apresenta-se em nveis diferentes em todo o contorno do canal se encontrando geralmente ao nvel do orifcio interno anatmico, muitas vezes abaixo e raramente acima. Quando h coincidncia da juno endocrvico-endometrial com o orifcio interno anatmico, ela se confunde com a prpria regio stmica, no conceito clssico. Uma observao mais detalhada desta zona mostra que na realidade os dois tipos de mucosas e, sobretudo suas formaes glandulares se mesclam em certa extenso no sentido crnio-caudal, caracterizando uma verdadeira faixa de juno endocrvicoendometrial. Nesta regio podem ser encontradas glndulas endometriais, glndulas endocervicais, glndulas mistas com duplo componente epitelial de tipo endometrial e de tipo endocervical e glndulas endometriais profundas. Sendo assim, Moraes Fo (1991) admitiu essa regio como regio de juno endocrvico-endometrial, que compreendia entre a JEE ou o orifcio interno histolgico e a ultima glndula endometrial. Essa definio de regio endocrvicoendometrial pode ser feita facilmente usando as coloraes do PAS e ALCIAN BLUE, desde que as clulas endometriais so negativas ao ALCIAN BLUE. Nos preparados corados apenas com Hematoxilina-Eosina (HE), sem o auxilio do ALCIAN BLUE e PAS, essa regio pode ser delimitada tendo como pontos de referncia a 1a glndula endocervical e a ltima glndula endometrial em posio endometrial, em posio distal. Na citologia, a regio da JEE uma regio inexpressiva, sendo apenas de importncia no canal endocervical de gestantes, pois esse segmento que se dilata para a passagem do beb. A escova de coleta endocervical se usada de uma maneira mais agressiva, pode retirar material do segmento inferior do tero (SIU) causava algumas dificuldades diagnsticas. As clulas do SIU podem ser mal

interpretadas como atipias de clulas glandulares (AGC) ou adenocarcinoma (Fig.11) As clulas endometriais esfoliadas espontaneamente esto tipicamente depositadas no esfregao como grupamentos espessos tipo bolas, enquanto o escovado direto do tecido endometrial fornece grandes fragmentos celulares.

26

Figura 11. Clulas do SIU: aspecto tubular que pode ser confundido com adenocarcinoma. Fonte: Arquivo Interno SITEC INCA (2012).

Estes

fragmentos,

frequentemente

repetem

sua

arquitetura

natural

tridimensional com glndulas tubulares ramificadas em meio a um estroma composto de clulas pequenas de formato fusiforme (Fig 12).

Figura 12. Arquitetura natural tridimensional com glndulas tubulares ramificadas em meio a um estroma composto de clulas pequenas de formato fusiforme. Fonte: Arquivo Interno SITEC INCA (2012).

27

As clulas glandulares mostram-se amontoadas, com ncleos redondos superpostos e citoplasma escasso. Paliada perifrica pode ser evidente (Fig.13). Mitoses podem ser notadas, principalmente na fase proliferativa. A presena de material endometrial pode estar aumentada aps conizao, devido a curta distncia entre o SIU e o orifcio cervical. Descreve-se na literatura, uma armadilha do efeito da conizao que caracterizado por clulas glandulares amontoadas com relao ncleo-citoplasma aumentada, em alguns casos imitando adenocarcinoma in situ.

Figura 13. Clulas glandulares amontoadas, com ncleos redondos superpostos e citoplasma escasso com a paliada perifrica, que pode estar evidente. Fonte: Arquivo Interno SITEC INCA (2012).

Contudo, em contraste com o adenocarcinoma in situ verdadeiro, as clulas endometriais formam parte de um espectro de clulas glandulares de aparncia mais benigna e frequentemente associadas com clulas estromais endometriais. Conhecendo esses pequenos detalhes e identificando em pequeno aumento, a ramificao glandular dentro de um estroma de clulas fusiformes, o reconhecimento da origem endometrial dessas clulas mais fcil.

28

2.3.5 Reparao

Reparao ou regenerao a substituio do tecido lesado em um tecido exatamente igual ao original, com mesma forma e funo (mesma diferenciao celular, mesma especializao) (Fig.14). Para que o reparo seja adequado preciso a eliminao do agente agressor e a limpeza completa dos resduos do processo inflamatrio. O lquido de edema drenado para os vasos sanguneos e linfticos, enquanto as colees purulentas so drenadas por fstulas ou ento pelos canais naturais do organismo. As clulas mortas, a fibrina, os complexos de antgenoanticorpo precipitados e os microrganismos inviabilizados so digeridos pelas enzimas das clulas fagocitrias - os macrfagos so as principais clulas envolvidas nessa atividade de limpeza. Assim, quando a defesa 100% eficiente, ocorre a resoluo do processo inflamatrio.

Figura 14. Clulas reparativas. Fonte: Arquivo Interno SITEC INCA (2012).

Segundo Koss e Gompel (2006), a destruio focal do epitlio cervical desencadeia uma reao de reparao. As causas desse tipo de leso incluem biopsias, cauterizao, criocirurgia, histerectomia, radioterapia, inflamaes agudas e crnicas e at mesmo a presso exercida por um dispositivo intrauterino (DIU), ou

29

um plipo endocervical. A leso epitelial gera uma reao inflamatria no estroma subjacente, que se caracteriza pela invaso do tecido por leuccitos

polimorfonucleares e, aps isso, pela proliferao de novos capilares e fibroblastos, acompanhados por linfcitos e macrfagos. Algumas vezes uma reao inflamatria exuberante assume um aspecto tumoral, representado pelo tecido de granulao que oclui a rea lesada. A reao de reparao no epitlio endocervical costuma caracterizar-se por clulas com grandes ncleos e nuclolos proeminentes. Geralmente associam-se em folhetos e contm ncleos aumentados, com nuclolos evidentes, apresentando o citoplasma abundante formando lenol (Fig.15). comum a multinucleao, porm os ncleos retm um padro vesicular de cromatina. Os fibroblastos tambm so visualizados nos esfregaos que acompanham procedimentos cirrgicos, so alongados, fusiformes, com ncleos que acompanham a forma celular e no protuberam na clula podem estar presentes figuras de mitose e infiltrado leucocitrio. Os diagnsticos diferenciais com leses tumorais costumam ser difceis e exigem uma avaliao criteriosa do Citotecnologista e do Citopatologista.

Figura 15. Clulas reparativas com ncleos aumentados, com nuclolos evidentes. Fonte: Arquivo Interno SITEC INCA (2012).

30

O reconhecimento da reparao nos esfregaos cervicais uma das tarefas mais difceis durante a anlise citolgica do trato genital feminino. As alteraes celulares refletem o rpido crescimento e a acelerada sntese de protenas, ambos necessrios para a reparao. Como j mencionado, o diagnstico diferencial entre reparao e neoplasia pode ser difcil. Em geral, as clulas neoplsicas formam grupamentos com mltiplas camadas, ainda que as caractersticas nucleares das clulas individuais possam ser semelhantes em ambas as condies (Fig.16). Na dvida sobre a natureza benigna ou maligna de um processo reparativo, exige um acompanhamento rigoroso da paciente.

Figura 16. Clulas reparativas com ncleos aumentados, com nuclolos evidentes, citoplasma abundante formando um lenol. Fonte: Arquivo Interno SITEC INCA (2012).

31

3. CONCLUSO

O exame citopatolgico considerado uma consulta mdica, pois implica em anlise interpretativa complexa, centrada em atos e decises pessoais do mdico responsvel, necessitando de informaes de natureza clnica e epidemiolgica. Essa situao diferencia o exame citopatolgico das provas laboratoriais complementares automatizadas, sendo que a responsabilidade de interpretao diagnstica do mdico Citopatologista, porm, internacionalmente, recomenda-se que a execuo da triagem das amostras ginecolgicas seja feita por profissionais no-mdicos, submetidos a adequado treinamento em laboratrios de referncia os Citotecnologistas (SOLOMON, NAYAR, 2005). Os resultados falso-negativos ocorrem principalmente devido aos erros, de escrutnio e de interpretao do diagnstico e ocorre quando as clulas neoplsicas esto representadas no esfregao, porm no so reconhecidas ou identificadas pelo escrutinador. Contribuem para esse erro fatores relacionados ao processo de escrutnio, como: falta de ateno e concentrao, tempo insuficiente para analisar o esfregao e a pouca experincia do profissional. Fatores relacionados qualidade do esfregao citopatolgico tambm contribuem, tais como: a presena de clulas anormais escassas e pequenas (TAVARES, 2007). O erro de interpretao responsvel por resultados falso-negativos e ocorre quando as clulas neoplsicas so reconhecidas, porm so interpretadas como benignas, ou mesmo so subavaliadas e classificadas erroneamente. Esse erro atribudo principalmente experincia insuficiente, bem como a informaes clnicas inadequadas. Para melhorar a qualidade do exame citopatolgico, necessrio implementar medidas, tais como: programas de controle interno e externo da qualidade na rotina dos laboratrios e educao continuada. TAVARES (2007) ainda sugere um programa da qualidade em Citopatologia tendo como o objetivo final melhorar o desempenho do exame citopatolgico em detectar anormalidades glandulares e, consequentemente, reduzir as taxas de resultados falso-negativos e falso-positivos nos diagnsticos diferenciais.

32

REFERNCIAS

Campaner, AB; Galvo, MAL; dos Santos, RE; Aoki, T.. Clulas glandulares atpicas em esfregaos cervicovaginais: significncia e aspectos atuais. J. Bras. Patol. Med. Lab; 43(1): 37-43, fev. 2007. Candido, JB; Ferreira, JC; Bonilha, JL; Cury, PM. Colo do tero: alteraes citolgicas mais frequentes e fatores de risco predisponentes em uma populao de So Jos do Rio Preto SP. Arq. Cinc. Sade; 13(1): 18-21, jan.-mar. 2006. Cambruzzi, E.; Zettler, C. G.; Pereira, C. A. O. Adenocarcinoma Endocervical em Porto Alegre e Regio Metropolitana: Morfologia e Prevalncia. AMRIGS, Porto Alegre, 49 (1): 27-33, jan.-mar. 2005. Cibas, E. S.; Ducatman, B. S. Cytology: Diagnostic principles and clinical correlates. W.B.SaundersCompany, 1996. Colleman, D. V. ; Evans, D. M. D. Metaplastic, hyperplastic and reactive changes incervical epithelium.In Colleman, DV & Evans DMD.Biopsy Pathology and cytology of the cervix.2nd ed. London: Arnold. pp 175-214, 1999. Eleutrio Jr, J. Noes Bsicas de Citologia Ginecolgica. So Paulo: Santos, 2003. Grases, P. Adenocarcinoma delcuello uterino y sus lesiones preinvasivas. Obstet Ginecol Venez. 2010; 70 (2): 112-115. Rev.

Grases, P. Reaccin de Arias Stella. Una visinen perspectiva. Rev. Obstet Ginecol Venez 2005: 65 (3). Koss, LG. Gompel, C. Introduo Citopatologia ginecolgica com correlaes histolgicas e clnicas. Ed Roca. So Paulo, 2006. Mariotti, S. R. O Perfil e as Representaes de Mulheres Com Alteraes do Papanicolaou. [dissertao].UFPR, 2006. Marques, T; Andrade, L. A. L. de Angelo. Metaplasia tubria endocervical: conceituo morfolgica e importncia prtica. Rev. Assoc Med Bras; 43(1): 21-4, jan.-mar. 1997. Moraes Fo, A. O Colo Uterino Humano. Editora Artes Mdicas, 1991. So Paulo, SP. Mller, G. C.; Maziero, C. Alteraes citolgicas: uma reviso sobre a importncia da Citologia Onctica. Unoesc & Cincia - ACBS, Joaaba, v. 1, n. 2, p. 87-94, jul./dez. 2010.

33

Padro, I. L. HIPERPLASIA MICROGLANDULAR DA ENDOCRVICE: Estudo dos aspectos clnicos, morfolgicos e da expresso do p53, CEA e Ki67 no diagnstico diferencial com o Adenocarcinoma.[tese]. UNICAMP, 2002. Silveira, Luiz Mario da Silva; Cruz, Amrica de Lourdes Nogueira da; Faria, Manuel dos Santos. Atipias cervicais detectadas pela citologia em mulheres atendidas em dois hospitais da rede pblica de So Luis MA. Rev. Bras. Anal. Clin; 40(2): 115119, 2008. Soares, R. C.; Elito Jr, J; Camano, L. Relao entre a -HCG com a resposta ao tratamento da espessura endometrial e os nveis do gravidez ectpica com metotrexato. Rev. Bras. Ginecol. Obstet. vol.26 no. 6 Rio de Janeiro July 2004. Solomon, D.; Nayar, R. Sistema Bethesda Para Citopatologia Cervicovaginal: Definies, Critrios E Notas Explicativas. Rio de Janeiro: Revinter, 2005. T a v a r e s , S . B. N.; A M a n ri q u e , E. J. C.; S o A l b u q u e r q u e , Z. B. P.; Controle da Qualidade em Citopatologia Cervical: Brasileira de Cancerologia 2007; 53(3): 355-364. m a r al, R. G .; u s a , N . L. A.; Z ef e r in o, L. C. Reviso de Literatura. Revista

Verdiani, L. A; Derchain, S. F. M.; Schweller, M.; Gontijo, RC; Andrade, L. A. A.; Zeferino, LC. Atipia de Clulas Glandulares em esfregaos do Colo do tero: Avaliao dos Mtodos Propeduticos. RBGO - v. 25, n 3, 2003.