Caquexia Tumoral

David Muniz R3 Oncologia Clnica 08/08/12

 "A carne consumida e transforma-se em gua... o abdome se enche de gua, os ps e as pernas incham; os ombros, clavculas, peito e coxas definham... essa doena fatal" Kakos= mal hexis= aparncia ou condio
Hipcrates

Definio
Sndrome multifatorial caracterizada por perda progressiva de massa muscular esqueltica (associada ou no a perda de tecido adiposo) que no pode ser revertida por suporte nutricional convencional e leva a deteriorao funcional progressiva

Epidemiologia
Stio tumoral Cabea e pescoo avanado NSCLC Pncreas, perioperatrio Pncreas Colorretal Referncia Lees, 1999 Definico usada Qualquer perda de peso (mdia de 6,5 Kg ~10% do PC Perda de peso >5% Perda de peso >10% Perda de peso >5% Perda de peso >5% Nmero de pacientes 100 Prevalncia de caquexia (%) 57

Dewys et al, 1980 Bachmann et al, 2008 Dewys et al, 1980 Dewys et al, 1980

3047 227 3047 3047

36 40,5 54 28

Sobrevida mdia mais curta Menor resposta e maior toxicidade a QT (Dewys et al, 1980)

Causas de morte em pacientes com cncer (Roswell-Park Cancer Institute, 1970)

Causa principal Infeco Fenmenos Hemorrgicos e tromboemblicos 36% 18% Fator contribuinte 68% 43%

Invaso de rgos por clulas neoplsicas

Caquexia Insuficincia respiratria Insuficincia Cardaca

10%
1% 19% 7%

5%
0,4% 2% 3%

J Med 1975; 6(1):61-4

Perda excessiva e desproporcional de massa magra

Aumento do metabolismo basal

Caquexia

Reduo na ingesto e absoro da dieta

Aumento do catabolismo protico levando a balano de nitrognio negativo

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Caractersticas da Caquexia do Cncer versus Jejum Varivel Ingesto calrica Metabolismo basal Gordura corporal Msculo esqueltico Fgado Jejum atrofia Cncer () Aumento de tamanho e metabolismo

Fisiopatologia
TNF-alfa IL-1 e IL6
aumentam metabolismo basal Induzem anorexia

Fator indutor de protelise

caquexia no modelo murino MAC16 de adenocarcinoma parece no ter relevncia em humanos

Liplise e fator mobilizador de lipdios

Sensibiliza o tecido adiposo ao aumentar produo de AMP cclico nos adipcitos Efeito lipoltico pode ser atenuado por EPA

Via ATPubiquitinaproteasome
via final comum na degradao de protenas na caquexia (citocinas prinflamatrias) Bortezomib no resultou em reverso da sndrome anorexia/perda de peso em pacientes com cncer pancretico

Tratamento do cncer
pode contribuir para perda de massa magra Terapia antiandrognica, sorafenib e bevacizumab levam a sarcopenia

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Diagnstico de caquexia
Perda de peso>5% nos ltimos 6 meses (na ausncia de inanio) IMC<20 e qualquer perda de peso >2% ndice de msculo esqueltico apendicular consistente com sarcopenia (<7,26 Kg/m em homens e <5,45 Kg/m em mulheres) e qualquer perda de peso>2%

Tratamento
Qual o melhor tratamento? Curar o cncer (Inui, 2002) (foto gacho dormindo) Dieta hipercalrica (enteral ou parenteral) ineficaz para aumento de massa magra (Kotler, 2000)

Tratamento
Orexgenos Corticoides Progestgenos Canabinoides Ciproeptadina Anabolizantes Andrognios Grelina Inibidores de citocina/metabolismo cido eicosapentaenoico (EPA) Pentoxifilina Etanercept Infliximab Talidomida Sulfato de Hidrazina Miscelnea Insulina Infuso de ATP Melatonina Mirtazapina Antagonistas 5HT-3 Metoclopramida Aminocidos de cadeia ramifidada Olanzapina

Orexgenos
Corticoide
mecanismo de ao desconhecido (atividade antiinflamatria e euforignica, estimulao de hormnios orexignicos no hipotlamo) Dexametasona melhora anorexia a curto prazo Dexametasona: 4mg/dia Prednisolona 5 mg tid Efeitos colaterais: miopatia, delirium, osteoporose, imunossupresso
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Progestgenos
Megestrol e medroxiprogesterona so eficazes Megestrol: 480-800mg/dia. Formulao lquida melhor tolerada, mais barata e possivelmente apresenta melhor biodisponibilidade (635mg/5ml) Medroxiprogesterona: 500 mg bid Efeitos colaterais: TVP, supresso do eixo HHA; supresso de eixo gonadal (homens), resultando em deficincia andrognica. Sangramento uterino, hiperglicemia, hipertenso, edema perifrico Benefcio do uso profiltico ainda no claro

Orexgenos
Canabinoides
no demonstraram atividade em pacientes com cncer avanado, apesar de benefcio comprovado em AIDS Dronabinol inferior a megestrol: melhora de apetite (47%x73%) e ganho de peso >10% (5% x 13%) Terapia combinada no tem benefcio
(Strasser, 2006)
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Ciproeptadina Antagonista antihistamina/serotonina Melhora do apetite sem prevenir perda de peso Eficiente em pacientes com sndrome carcinoide que apresentam caquexia/anorexia (aumento da atividade serotoninrgica)
(Moertel, 1991)

Anabolizantes
Andrognios
Fluoximesterona tem menor eficcia do que dexametasona e megestrol como estimulante de apetite
(Lopinzi,1999)

GH
uso em pacientes crticos est associado com aumento de mortalidade provavelmente por desvio de aminocidos e energia para msculo esqueltico em detrimento da resposta de fase aguda, reduzindo a defesa Uso de Grelina (segretagogo de GH) seguro em pacientes com cncer avanado, mas seu benefcio ainda no foi demonstrado
(Lundholm, 2010)

155 pacientes em QT randomizados para oxandrolona (10mg BID_por 12 semanas) ou megestrol (800mg/dia por 12 semanas) Aumento no estatisticamente significativo de massa magra (2,67 lbs X 0,82 lbs, p:0,12) em favor de oxandrolona Reduo de peso total em relao a megestrol (-3,3 lbs vs +5,8 lbs) Benefcio no se manteve aps perodo de washout Interpretao limitada pois mais pacientes recebendo oxandrolona abandonaram tratamento antes das 12 semanas (63%x39%)
(Lesses, 2008)

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Citocinas/Metabolismo
cido eicosapentaenoico (EPA)

Inibidores de TNF-alfa
Pentoxifilina: metilxantina que inibe produo de TNF-alfa por moncitos e linfcitos T e reduz concentrao plasmtica de mRNA) Etanercept e Infliximab: anticorpos monoclonais inibidores de TNF-alfa no tm benefcio comprovado em ganho de peso ou melhora do apetite em ensaios clnicos pequenos

Pode atenuar a estimulao da adenilato ciclase e liplise Suprime produo de IL-6 Sem evidncia consistente de benefcio em diversos estudos

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Citocinas/Metabolismo
Sulfato de Hidrazina Inibidor da fosfoenolpiruvado quinase, envolvida na gliconeognese Sem benefcio comprovado Neurotoxicidade central e perifrica semelhantes a isoniazida Talidomida
Potente inibidor de TNF-alfa Benefcio em ganho de peso em pacientes com HIV e TB Estudo pequeno em pacientes com cncer de pncreas avanado demonstrou preveno de perda de peso com dose de 200mg/dia, sem diferena em qualidade de vida ou sobrevida
(Gordon, 2005)

no h evidncia que apoie ou refute uso de talidomida no manejo de caquexia em pacientes com cncer avanado (Reid, 2012)

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Miscelnea
Insulina
138 pacientes Insulina 0,11U/Kg/dia x suporte suporte clnico intensivo Melhora em mltiplos parmetros metablicos e sobrevida global Sem evidncia de estimulao de crescimento do tumor
(Lundholm, 2007)

Outros estudos so necessrios para avaliar potencial benefcio e toxicidade da insulina nesse cenrio
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Infuso de ATP Infuso de 30 horas 75mcg/min a cada 2 a 4 semanas Estudo demonstrou estabilizao da composio corporal, apetite e ingesto diria de calorias Benefcio absoluto marginal e outros estudos so necessrios
(Agteresch, 2002)

Miscelnea
Melatonina
Correo de distrbios circadianos e downregulation da produo de TNFalfa Administrao de melatonina (20mg noite por 3 meses) demonstrou menor perda de peso, sem diferena da ingesto calrica
(Lissoni, 1996)

70 pacientes consecutivos com NSCLC tratados com CDDP+VP16 com ou sem melatonina demonstrou menor grau de caquexia, mielotoxicidade e neuropatia e sobrevida em 1 ano (15/34 versus 7/36, p<0,05) Resultados ainda precisam de confirmao
(Lissoni, 1997)

Mirtazapina Antidepressivo tetracclico Aumenta ingesto calrica e ganho de peso 17 pacientes tratados com mirtazapina (15-30mg/dia) Aumento de ganho de peso e melhora do apetite Necessita de confirmao por estudo randomizado
(Riechelmann, 2010)

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Miscelnea
Antagonista serotoninrgico 27 pacientes com cncer metasttico que no estavam recebendo QT ou RDT Melhora do apetite sem reverso da perda de peso com ondansetron
(Edelman, 1999)

Metoclopramida aumenta motilidade gastrointestinal e esvaziamento gstrico, reduzindo nusea e aumentando apetite Estudo controlado demonstrou reduo da nusea sem melhora na ingesto calrica
(Bruera, 2000)

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Suplementos de aminocidos Aminocidos de cadeia ramificada (leucina, isoleucina e valina), arginina e glutamina podem ter eficcia em aliviar caquexia/anorexia Estudos placebocontrolados ainda precisam ser realizados

Olanzapina Pode adicionar benefcio ao uso de megestrol na reduo de anorexia associada ao cncer e aumentar ganho de peso no relacionado a reteno de fluidos Estudos adicionais so necessrios

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Crticas
Ensaios clnicos baseados em critrios arbitrrios No h distino entre pacientes em estgio inicial vs caquexia refratria Estudos de qualidade questionvel (n reduzido, no controlados)

Perspectivas