SNTESIS DE FRMACOS

W. Rivera M.
1

Los Frmacos
Se denomina frmaco en sentido amplio a toda sustancia qumica capaz de interactuar con un organismo vivo modificando la funcin celular.

Existen tres posibles formas de presentacin y dispensacin de los medicamentos:

Formulas magistrales Especialidades farmacuticas Genricos

2

Formas farmacuticas, son la forma en la que el frmaco es puesto a disposicin del pblico, as pueden ser: Comprimidos, grageas, cpsulas, granulados, jarabes, inyectables, etc. etc.

Nombre Qumico: describe la estructura molecular de forma precisa: 7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2-H-1,4benzodiazepin-2-ona.

Nombre en cdigo: el que recibe del fabricante durante su investigacin y que permite una mayor facilidad de manejo: Rch-085.
Nombre genrico: Si el nuevo frmaco parece prometedor el laboratorio descubridor se dirige a la O.M.S. para buscar un nombre o D.C.I. prohibindose expresamente que ningn otro fabricante pueda patentarlo. En el ejemplo anterior el nombre genrico del frmaco es Diazepam.

La O.M.S. ha sealado una serie de recomendaciones para los nombres de los frmacos, con el fin de permitir su identificacin dentro de una familia farmacolgica, as:

-azepam: benzodiacepinas
-buzona: analgsicos
-olol: beta bloqueantes

-cana: anestsicos locales

- tidina: antagonistas H2,
4

La industria farmacutica

Reformulaciones de principios activos ya probados

Algunos motivos por los cuales es necesaria una reformulacin son los siguientes: Econmicos. Esto se realiza con el fin de disminuir el costo de produccin para poder tener una reduccin en el precio del medicamento. (disminucin de los tiempos de produccin)

Mejorar Calidad del producto. Se busca mejorar su calidad debido al descubrimiento de nuevos excipientes y materiales que pueden ser utilizados durante el proceso de la formulacin.
Por la tecnologa empleada en la fabricacin, el producto llega a presentar problemas de inestabilidad debido a los componentes de la forma farmacutica.

Nuevas formulaciones para nuevos principios activos

Un principio activo o frmaco puede ser definido como la sustancia responsable de la aparicin de un efecto farmacolgico que permite cumplir, despus de administrar un medicamento en una situacin patolgica, con la finalidad deseada. Los excipientes son sustancias o mezclas de sustancias carentes, por s mismas de actividad farmacolgica que se usan conjuntamente con el principio activo para facilitar la preparacin y empleo del medicamento. En algunos casos el excipiente tiene que ver ms con el mantenimiento de la integridad del principio activo, no slo durante las operaciones de obtencin de una forma de dosificacin, sino tambin durante el periodo de almacenamiento de medicamento hasta su administracin a un organismo. Una formulacin puede definirse como la descripcin cualitativa y cuantitativa de todos los componentes de una forma farmacutica.
7

Etapas para la reformulacin

Revalorar el Principio Activo

Rediseo del Proceso de Fabricacin

Validacin de los Mtodos Analticos

Clasificacin de los frmacos

Si se atiende al origen del frmaco, stas pueden ser:

Naturales Sintticos Semisintticos Genticos

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Clasificacin de los frmacos (cont)

Existen otras clasificaciones prcticas, por ejemplo:

Agentes que actan sobre el Sistema Nervioso Central (SNC) Agentes farmacodinmicos Agentes quimioterpicos Agentes que actan en enfermedades metablicas y endcrinas
10

Clasificacin de los medicamentos segn su actividad farmacolgica

Antibacterianos Sulfamidas Antibiticos Tuberculostticos Sistema Nervioso Central Hipnticos, sedantes y ansiolticos Antipsicticos y antidepresivos Analgsicos. Cardiovasculares Antihipertensivos Vaso dilatadores coronarios Reguladores del metabolismo del miocardio Antiarrtmicos Digitlicos Anticoagulantes Hipolipidmicos Antiinflamatorio, analgsico antipirticos Hipoglucmicos Diurticos Antiulcerosos Antihistamnicos Citostticos (anticancergenos) Inhibidores de la fertilidad Otros. 11

Los aportes sintticos

Se acepta que el primer frmaco sinttico fue la acetofenidina, comercializada en 1885 como analgsico por la empresa Bayer de Leverkusen (Alemania) bajo la marca Phenacetin (fenacetina).
NH O
Fenacetina
(analgsico)
12

NH HO
paracetamol

COOH
N N O Fenazona (1883) (analgsico)
O N N

Aspirina (1897) Antipirina (1887)

(antipirtico antirreumtico)

O H2N
OH

NH2 O

N
H2N HO As As NH2

H2N
Salvarzn (1909)

Prontosil (1935)
(antibacteriano)
13

N N

O N+ ON N H

NH NH N CN

OH
Metronidazol 1950 Antibitico antiparasitario

Cimetidina (antiulceroso) 1970

HO H

H S N COOH NH x H 2O NH H

O S H2N

NH O

Sulfapiridina (antibitico) 1938

Tienamicina 1970 (antibitico)

Ringsakady (Irlanda), prepar el citrato de Sildenafilo (1997), producto conocido comercialmente como Viagra
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O O OEt HN N N N S -N O O S O HN N N O S O Cl OEt N2+ -SO 3H IGF OEt CN IGF OEt COOH O C-N S O OH O N N OEt HN N IGF N N N OEt HN O N N
H2N

N N

AGF

H2N

EtOOC N N C-N NH2 NH2

EtOOC

H2N O S O OH IGF OEt NH2 IGF OEt NO 2 EtO O 2N O S O OH RGF OEt OEt RGF EtO O N N C-N EtO RGF O O N N H2N IGF EtO O O S O OH O S O OH H2N

IGF

N N

S O OH

O O

HN NH2

O O COOEt EtOOC C-C

S O OH O Br O C-C EtOOC O AGF

!,3 -diCO O EtO O OEt

15

EtOOC

ANTIBACTERIANOS

2500 aos a.c., ya se conoca del uso de algunas plantas enmohecidas, para curar algunas heridas. A principios del siglo XVI, se inici el uso de la corteza de quina contra la malariaLos primeros aos del siglo XX, Erlich encontr que los compuestos arsenicales combaten la sfilis. La quimioterapia comienza con las sulfamidas y alcanza su esplendor con los antibiticos. En 1935, Dmagk (PN: 1938) encontr que algunos colorantes azoicos tenan una accin antibacteriana. En 1944, Waksman aisl la estreptomicina que acta contra la tuberculosis y recibi el P.N: en 1952. En 1945, Fleming, Chain y Florey descubrieron la penicilina y obtuvieron el PN. El valor de produccin de antibiticos ocupa el primer lugar, seguida de las drogas psicotrpicas tales como tranquilizantes, hipnticos, etc.
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SULFAMIDAS
Las sulfamidas, generalmente se clasifican segn la duracin de su accin y la forma de cmo se aplica el medicamento, as como otras caractersticas. Segn el modo de accin, las sulfamidas pueden ser:

I. Sulfamidas de accin corta o intermedia.

a.- Sulfamidas de uso general. Sulfatiazol Sulfadiazina Sulfadimidina Sulfametoxazol (sola o asociada a trimetoprima: cotrimoxazol) b.- Compuestos altamente solubles empleados inicialmente en el tratamiento de las infecciones urinarias. Sulfisoxazol Sulfametizol Sulfasomidina
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II. Sulfamidas de accin prolongada. Sulfametoxipiridazina Sulfadimetoxina Sulfadoxina III. Sulfamidas limitadas al tracto gastrointestinal Sulfaguanidina Sulfatalidina Sulfasuxidina Sulfazolazina IV. Sulfamidas tpicas. Acetato de mafenida Sulfadiazina argntica Sulfacetamida de sodio
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Principales Sulfas
O H2N S NH O Sulfapiridina N H2N O S NH O N Sulfadiazina N H2N O S NH O S Sulfatiazol N

O H2N S NH O Sulfametoxazol N O H2N

O S N NH2 O Sulfaguanidina H2N

H2N

Sulfadoxina

O S NH OCH 3 O N OCH 3 N

19

Sntesis de la sulfadiazina
O H2N S NH O Sulfadiazina N N CH 3COHN O S NH O N N

O CH 3COHN S Cl O NHCOCH 3 O

H2N N N

HN N N

HN NH2 H2N O NH3 H2N

Cl S Cl O

OHC OHC

NH2

20

Sntesis:
O NH2 CH3COCl NHCOCH
3

NHCOCH Cl

Cl S O

NHCOCH

O OHC NH2 H2N O NH3 H2N NH NH2 HN OHC N

S Cl

O O H2N S HN N N N O N

H3O

Sulfadiazina

21

Sntesis del Sulfatiazol

Anlisis retrosinttico:
O H2N Sulfatiazol S O S NH N CH3COHN O S O S O CH3COHN S O O Cl S O Cl S H2N NH2 Cl H2N NH N

+
S

CH3COHN

O Cl H

22

Sntesis del Sulfatiazol:

O NHCOCH
3

NHCOCH Cl

Cl

S O

NHCOCH

NH2

O O H2N NH2 S Cl H

O Sulfatiazol O N S HN N O S O S HN N O S

Cl H2N S

23

Sntesis del Sulfisoxazol

Anlisis retrosinttico
Cl O H2N S O H3C Sulfisoxaxol H3C O NH O N OH S O NH2 N OH CH3CHO O S O H2N O

H3C H3C

+
NH2

SOCl 2

+
H3C H3C

NH 2OH

CH3CH2Br

+ HCN
24

Sntesis:
NHCOCH 1)HNO 3/H 2SO 4 2) Fe/HCl 3) CH 3COCl H2N OH NH 2OH H3C CH3CH2Br KCN H3C N H2N 4 eq. tBuLi H3C -78 C 15 min H3C O N H3C SO 3H 2) H 3O
+ 3

NHCOCH H2SO 4

O S O Sulfisoxaxol H C 3 NH O N

CH3CHO

25

ANTIBITICOS
Las principales cualidades deseables en los antibiticos son:

Amplio espectro de actividad antibacteriana, contra grampositivos como estreptococos, estafilococos, etc y contra gramnegativos como el bacilo de la tuberculosis. Que su uso continuado no d lugar a la aparicin de razas microbianas resistentes. Que sea estable y pueda tomarse por va oral sin ser destruida por los jugos digestivos.
26

ANTIBITICOS
a) Penicilinas:
R O O COOH A: grupo de b - lactama B: grupo de tiazolidina
CH3 . CH3 O cloxacilina
OCH 3
27

Variacin de R
CH2Penicilina G

NH A N

S B

CH3 CH3
CHNH2
HO CHNH2
OCH 3 Meticilina

Ampicilina

Amoxicilina

b) Cefalosporinas
R1
R
1
CH(CH 2)2
-

R2
O H3C Cefalosporina C O CH 2
-

NH O O A N

S B R COOH
2

HOOC NH2

O H3C S CH 2
-

Cefalotina O CH 2
-

A: grupo de b - lactama B: grupo de dihidrotiazida

CH

CH 3

Cefalexina

NH2

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c) Tetraciclinas

OH

OH HO

O NH2 OH

N CH 3 H3C

R1
Tetraciclina H Clortetraciclina Cl Doxiciclina -H Metaciclina Oxitetraciclina -H -H

R2
-CH3 -CH3 -CH3

R3
-OH -OH -H

R4
-H -H -OH -OH -OH

= CH2 -CH3 -OH

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Fluoroquinolonas
Influencia la potencia aumenta la actividad contra los Gram (+) Esencial para la unin a la girasas y el transporte a travs de la membrana bacteriana O O OH
7

Controla la girasa y la la potencia antibacteriana F Influencia la potencia, el espectro y la farmacocintica

N R
1

Alteraciones limitadas

Controla la farmacocintica

Influencia la potencia y la farmacocintica

30

O
N HO N

O O N O
N Rosaxacin

O OH

HO

O O c. nalidxico

c. oxolnico

O F COOH
HO

O F

N F N

N HN Norfloxacina

N
F

Fleroxacin

O HO

O F
HO

O F

N NH Ciprofloxacina
H

N O Ofloxacina

N N

31

Anlisis retrosinttico:
O F COOH IGF F O COOR' C - Het F

Het

O COOR'

Het

N R

Het

N R O COOR' F

Cl

N R C- N COOR'

Het: Piperazina, piperidina, morfolina, etc F R'O Cl NH2 O COOR' F RO O

+
H

+
Cl R'OOC COOR' NH OR' Cl O H N H

R X X = Halgeno

OR'

formiato de alquilo NO 2

malonato de dialquilo Cl NHCOCH 3 N2 Cl Cl

+ -

NH2 CH 3COHN Cl CH 3COHN Cl

CH 3COHN

O 2N

Cl

H2N

Cl

CH 3COHN

Cl

32

Sntesis:
1) HNO 3/H 2SO 4 2) Cl 2/AlCl 3 3) Fe/HCl 4) CH 3COCl Cl OR R'OOC COOR' NHCOCH 3 EtONa 1) HNO 3/H 2SO 4 con 2) Fe/HCl 3) NaNO 2/HCl 4) HBF 4 R'O O COOR' F H H O F COOR' O F COOR' OR Cl O F K2CO 3. RI DMF 80 90 C Cl NH Ph 2O/250C COOR' F

Cl

NH2 120 - 130 C O RO

COOR'

Het Het
N R 1) NaOH aq. + 2) H 3O F

Cl O

N R COOH

N H

Het

N R

33

Anlisis retrosinttico
O F COOH IGF F O COOEt
1,3 diCO F

COOEt COOEt N

Het

N R

Het

N R F

Het

N R C- N

COOEt

COOEt

COOEt

+
NH R COOEt

Het
CH3 N

+
Cl N Cl

Het

Cl

COOEt CH 3NO 2 + CH 3COOEt H2N

O 2N

34

Sntesis
COOEt COOEt CH 3NO 2 + CH 3COOEt EtONa EtOH F 1) Fe/HCl 2) R I/K 2CO 3

NH R Na 2CO 3/DMF COOEt

O 2N COOEt

CH3 N

Het

Cl

Cl

Het
O

Cl F

COOEt COOEt N

O F COOH H3 O
+

COOEt

NaH Tolueno

Het

N R

Het

N R

Het

N R

35

Anlisis retrosinttico:

O F COOEt EtOOC F COOEt N X Me F EtOOC COOEt OEt Me

F X

N Me

+
F F X NH

F F NH2

F Cl NH2

F Cl

NH2

HO

Me

H2N

NO 2

O 2N

NO 2

36

Sntesis:
1) HNO 3/H 2SO 4 2) HNO 3/H 2SO 4/calor 3) Na 2S 4) NaNO 2/HCl 5) HBF 4 F NH2 1) CH 3COCl 2) HNO 3/H 2SO 4 3) Fe/HCl 4) NaNO 2/HCl 5) HBF 4 F 1) CH 3COCl 2) Cl 2/AlCl 3 + 3) H 3O F EtOOC EtOOC F COOEt OEt PPA O F F X COOEt N Me F X NH Me COOEt F HO Cl Me F Cl NH2

NH2

F X

N Me

37

Anastsicos
Provocan un estado reversible de depresin del Sistema Nervioso Central (SNC), caracterizado por la Generales prdida de sensibilidad y de conciencia, as como de la actividad refleja y de la motilidad Son los frmacos que al ser aplicados en determinada zona del organismo, producen en la misma la prdida temporal y reversible de la sensibilidad (trmica, dolorosa y tactil), sin inhibicin de la conciencia del paciente
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Locales

Sntesis de Anestsicos Generales

O Et O Et HN O N H v eronal Et O C-N EtO H 2N O EtO CH3 EtO Et O EtO O 1,3 diCO NH2
-

O 1,3 diCO
-

EtO

H C 2 3 Br

+
O

+
EtO

OEt O

O O EtO CH3 OEt EtO O EtO EtO 2 H3C Br EtONa O O HN N H K2CO3 calor Et v eronal O Et O EtO

O Et Et O NH2

EtONa

EtO H2N O

39

OH Br H3C H H3C N O N O H 3C H etomidato N NH2 H O O O H

N O H N H HO N H H3C N N O N O N O H3C H etomidato H3C H K2CO3 OH CH3 CHO PhMgBr 2) H2O Br O N H Na O
+ -

CH3 CHO

+
N

PhMgBr H 3C

Cl H 3C H

H3C

Na O O O N H

+
HO O N H N Cl N H

N HO N H

N NC N H

+
H 2N

N H

NH2 H O

N SOCl2 Cl N H

+H N
2

N NC N H

H3C H3C

HO O N H

40

Sntesis de Anestsicos locales

La purificacin y aislamiento del principio activo denominado cocana por Albert Nieman en 1860, prcticamente dio inici a la historia de los anestsicos locales. Posteriormente, Einhorn introdujo en 1904 la procana (novocana) como anestsico local en la medicina O H3C CH3 O N
O Cocaina O
41

Anestsicos locales (steres amnicos del cido benzoico)

HNO3 H 2SO 4 CH3 O O CH3 NH O O Na
+

O 2N

Fe/HCl

H2N

Na/NH3(l) EtOH

H2N

H 2/Pd

H2N

CH3 NH PBr 3 HO NH O O NaOH OH CrO3 H 2SO 4

CH3

Br

CH3

Hexilcana

42

O O Piperocana N

CH3 C-O

O Cl

CH3

OEt IGF O N

CH3

HO

IGF O OEt OH CH3COOEt + HCHO O NH3 O OHC CH3 C-N N CH2

C - N CH3

CH3

IGF

HN

CH3

OHC

CH2

+O

CH3 CH3

1,5 diCO

CH3 OHC CH2 O CH3 EtONa O OHC

CH3 NH3 (l) calor O N

CH3 H 2/Pd HN

CH3 O

OEt CH2 O EtONa LiAlH4 OEt N CH3

O OH SOCl2 ter O O Piperocana piridina N CH3 Cl HO N

CH3

ter

CH3

KMnO 4 H
+

43

O O H2N Procana N CH3 CH3 C -O H2N IGF COOH IGF H2N O

O Cl

OH N

CH3 CH3

C -N O

CH3

HN

CH3

CH2CH(CH3)2 COOH IGF O 2N O NO2 RGF CH(CH3)2 RGF CH2CH(CH3)2

+
O (CH3) 2CHCH2COCl AlCl3

Cl

CH(CH3)2

CH3 CH3 1) Zn(Hg)/HCl 2) HNO3/H2SO 4

CH3 CH3 KMnO 4/OH calor 2) H NO2 O COOH Cl SOCl2 ter H2N CH3 HN CH3
+ -

COOH

O 2N Fe/HCl

O O H2N N Procana CH3 CH3 H2N piridina OH N CH3 CH3

44

Anestsicos locales derivados de steres del cido p-aminobenzoico

O H3C O Benzocana NH2 CH3 O CH3 H3C Cl NO2 O CH3 AGF C-O H3C OH O COOH IGF NH2 CH3 CH3 RGF NO2 IGF CH3 CH3

Cl

C-C

45

Anestsicos locales de steres del cido m-amino benzoico

CH3 H2N O O O N Metabutoxicana H3C O2N O O CN CH3 CH3 Br OH CH3 CH3 IGF O 2N AGF NO2 HO3S O IGF RGF O 2N O NH2 CH3 IGF O 2N O CH3 C-O CH3 H2N O O OH HO CH3 N H3C CH3 O 2N IGF N 2 Cl
+ -

CH3 O

+
O

HN H3C CH3

CH3

+
-

O
+

O Na

C-O

RGF

HO3S

46

O H2N H3C O O N

CH3 CH3 C-O H3C H2N O

O Cl

CH3

+
C-N CH3

HO

CH3

Proximetacana O O 2N H3C IGF O 2N CH3 O

IGF CH3

Br OH

+ HN
O CH3 RGF

Na O

+
H3C C-O

RGF H3C O

H3C

H3C

O
CH3 1) CrO3/H2SO 4 + 2) H 3) H2/Ptl O

OH 1) NaOH H3C 2) CH3CH2CH2Br O 1) CH3Cl/AlCl3 H3C 2) HNO3/H2SO 4

O 2N O

O H2N CH3 O N CH3 K2CO3 H 2O HO N CH3 CH3 O H3C O Cl SOCl2

H2N H3C O CH3 HN CH3

OH

O H2N H3C O Proximetacana

47

MEDICAMENTOS QUE ACTAN SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (SNC)

a) Sedantes, tranquilizantes, somnferos y anestsicos
Los tranquilizantes y los somnferos ocupan el segundo lugar en las estadsticas de consumo de medicamentos, los ms utilizados son las benzodiazepinas, que desplazaron a los barbitricos que son usados como anestsicos generales por va intravenosa (hexobarbital)
R
1

R1
R
2

R2

R3

R7

R2

R R
7

N R ' 1'
2

Diazepam (valium) Oxazepam (paxiten) Nitrazepam (mugadom) Clorazepato

-CH 3 -H -H -H

=O =O =O =O

-H -OH -H

-Cl -Cl -NO 2

-

-H -H -H -H
48

-COO -Cl

Ejemplos de sntesis:
H3C N
Cl

H N

O OH N

O H3C N

O N O H

Cl

Hexobarbital
Oxazepam

Diazepam

H3C N

NH O
N

CH3

CH3 N CH3

Imipramina

Fluoxetina
Mianserina

CF 3
49

b) Antipsicticos y antidepresivos
Fenotiazinas

N R
10

Son derivados de la fenotiazina o anlogos, luego se han introducido otros derivados de la butirofenona y de las dibenzooxapinas

R10
Cloropromazina Triflupromazina Acetofenazina -CH 2CH 2CH 2N(CH 3)2 -CH 2CH 2CH 2N(CH 3)2 H2C-H 2CH 2C N N

R2
Cl CF3 CH 2CH 2OH -COCH 3

Tioridazina

H2CH 2C N H3C

-SCH 3

50

Ejemplos de sntesis:

CH3 N CH3

N NH NH O Isocarboxazida

O CH3

Cl

S Cloropromazina
Cl

N N N N Trazadona O
51

ANALGSICOS
a) Analgsicos potentes

HO

O N CH3

Herona Codeina Hidromorfona Oximorfona Levalorfan

Sintticos:
HO

HO Morfina

Metadona Propoxifeno Pentazocina

H3C CH3 N

CH3 CH3
52

Pentazocina

b) Analgsicos, antiinflamatorios, antipirticos

El prototipo de estas drogas, que tienen triple accin, es la aspirina (1899).
COOH O COOMe Aspirina

CH3 HO Paracetamol N CH3 O

H3C Naxopreno O

CH3 COOH

CH3 CH3 H3C COOH

COOH

F
COOH

OH F Diflunizal

Ibuprofeno
O H3C N Indometacina O

CH3

CH3

53

CARDIOVASCULARES
a) Antihipertensivos

54

55