Sunteți pe pagina 1din 26

Antifungicele sistemice

Prof. dr. Vasile Luca


Clinica de Boli Infecţioase Iaşi
Tipul de factori (boală) Criterii
Factori asociaţi gazdei  Neutropenie < 500 PN/mmc timp de > 10 zile
 Febră persistentă >96 ore – refractară la terapie antibiotică
adecvată
 Temperatură > 38°C sau < 36°C sau una din următoarele
condiţii în utlimele 60 zile:
• Neutropenie (> 10 zile)
• Utilizare recentă sau curentă de imunosupresoare cu 30
zile înainte
• Existenţa unui episod dovedit sau probabil de infecţie
fungică invazivă într-un episod anterior de neutropenie
(> 10 zile)
• Coexistenţa SIDA
 Semne şi simptome sugestive pentru sindromul grefă contra
gazdă
 Utilizare prelungită de corticoizi (> 30 zile) cu 60 zile
anterior internării

(CID – sept 2005, 41 (sup6)


Criterii microbiologice • Detecţia de fungi (Aspergilus, Fusarium, Zigomicete,
Scedosporium) sau Criptococus în culturi de spută sau LBA
• Detecţia de fungi prin microscopie directă sau culturi din
aspiratele sinusale
• Detecţie de Criptococcus spp din spută sau LBA
• Detecţia de Aspergilus în LBA, LCR sau > 2 hemoculturi
• Detecţie de Criptococcus în sânge
• Detecţia de elemente fungice la examenul microbiologic
direct în umori considerate sterile
• Detecţia de Candida în urină în absenţa cateterului urinar
• Detecţia Candida în hemoculturi
Infecţii ale SNC
– majore Imagini radiologice ce sugerează o infecţie a SNC
(mastoidită, focare pneumice, empiem extradural)
 LCR negativ pentru alţi patogeni sau boli maligne
(prin cultură sau ex. microscopic)
– minore
 Semne neurologice de focalizare (convulsii
localizate, hemipareză, paralizii de nervi cranieni
 Alterare a stării mentale
 Semne de infecţie meningeană
 Modificări citologice şi biochimice ale LCR
Infecţii fungice diseminate  Leziuni cutanate papuloase sau nodulare (fără altă
etiologie)
• majore
 Semne sugestive intraoculare de diseminare
hematogenă (corioretinită, endoftalmită)

Candidoză diseminată  abcese mici în organe ţintă (glob ocular, ficat, splină)
evidenţiate prin CT, RMN sau ultrasonografie
• majore
Infecţii fungice emergente
• LEVURI Forme filamentoase

– Candida sp - Aspergilus
• C albicans - Fusarium
• C tropicalis - Scedosporium
• C parapsilosis - Mucor...
• C guillermondii
• C krusei Forme dimorfe
• C lusiatniae - Histoplasma
• C dublininsis - Coccidioides
– Criptococcus - Blastomyces
– Trichosporon
– Rodotorula
Ameninţare :creşterea infecţiei cu fungi
• Creştere a numărului cazurilor de infecţie severă
• Infecţia sistemică cu Candida
– A patra cauză de infecţie nosocomială în SUA

Agent patogen Nr. izolate Incidenţă (%)


Stafilococi coagulazo negativ 3908 31.9
Staphylococcus aureus 1928 15.7
Enterococci 1354 11.1
Candida spp 934 7.6

* In a 3-year (1995-1998) surveillance study of 49 hospitals in the United States.


Adapted from Edmond MB et al Clin Infect Dis 1999;29:239-244.
Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162; Uzun O, Anaissie EJ Ann Oncol 2000;11:1517-1521.
Incidenţa şi Distribuţia Infecţiilor Nosocomiale
Hematogene

n = 10617 Incidenţă Neutropenie Mortalitate


% %
Stafilococi Coag-neg 32 9% 21
Staphylococcus aureus 16 25
Enterococi 11 32
Candida species 8 40
Escherichia coli 6 24
Klebsiella spp 5 27
Enterobacter spp 5 28
Pseudomonas spp 4 33
Serratia spp 1 4% 26
Streptococi Viridans 1 23
Edmond et al. Clin Infect Dis 1999
Într-un studiu internaţional de supraveghere a infecţiilor sistemice:
Cele mai frecvente specii de Candida izolate

C. krusei
C. tropicalis 2% other Candida
8% spp 5%
C. albicans
C. parapsilosis 54%
15%

C. glabrata
16%
Adapted from Pfaller MA et al and The SENTRY Participant Group Antimicrob Agents Chemother 2000;44:747-751.
Ratele de mortalitate în cazul infecţiilor cu
Candida şi Aspergillus

Infecţiile micotice = a 4-a cauză de


mortalitate prin infecţ. nosocomiale
Mortalitate

Candida 40% la bb. Aspergillus până la


cu cancere 90%* la transplantaţi

*La cei cărora li s-a efectuat transplant


Edmond MB Clin Infect Dis 1999;29:239–244; Paterson DL Medicine 1999;78(2):123–138.
Distribuţia Infecţiilor cu Candida în
secţiile cu pacienţi critici

n = 934
47% 53%
non-albicans albicans

11%
Candida glabrata

21% 42% Candida tropicalis


Candida parapsilosis
26% altele
others

Adaptată după Edmond et al. Clin Infect Dis 1999


Pacienţi cu risc înalt
Factori de risc :
Non – neutropenici Neutropenici
• insuficienţă renală acută • Neoplasm
• nutriţie parenterală • Transplant
• agenţi anti-anaerobi • Antibioterapie cu spectru larg
• tratament anterior cu Vancomicină
• Tratament anterior cu Vancomicină
• tratament chirurgical anterior
• cateterism intrvascular • Gazdă imunocompromisă
• Intervenţie chirurgicală
• Cateterism intravascular
Blumberg HM, Jarvis WR, Soucie JM et al and the NEMIS Study Group Clin Infect Dis 2001;33:177-186;
Garber G Drugs 2001;61(suppl 1):1-12.
National Epidemiology of Mycosis Survey (NEMIS) was a prospective, multicenter study conducted at 6 US sites from 1993-1995 to examine rates of risk factors for
the development of candidal bloodstream infections (CBSIs) among patients in surgical and neonatal ICUs >48h. Among 4276 patients, 42 CBSIs occurred.
Candidemie Dobândită în Spital

Toate internările
Candidiază

Risc Crescut Factor de Risc

ir e
ţu
Leucemie ac. Antibiotice 1.7 Deces prin

ie
av
Transplanturi catetere IV 7.2 candidemie

pr
Su
Arsuri Candida
Chirurgie GI colonizare 10.4 Deces prin
Prematuritate Hemodializă 10.4 boală de
Copii ATI ? fond

Adapted from Wenzel Clin Infect Dis 1995;20:1531-4


EORTC
IFICG

‘Noi’ veniţi pe Harta Fungilor

tropicalis glabrata krusei


lusitaniae parapsilosis guillermondii

Candida
Incidenţa

albicans

formans
Cryptococcus neo
Aspergillus species

Alternaria
Pseudallescheria boydii Coccidioidomycosis
Rhodotorula Mucor/Rhizopus
Penicillium marneffei Fusarium
Trichosporon beigelii
Malassezia furfur

Blastomycosis
Timp
EORTC

Creşterea Aspergillus-ului
IFICG

1-2 mm / oră
G.P. Bodey*

15-30% din pacientii cu Candida


Invasiva autopsiaţi
Nu au primit
niciodată terapie
sistemică
antifungică
???? !!!!
* Personal communication from Dr. G. P. Bodey, an infectious
disease specialist at the MD Anderson Cancer Center
Antifungice sistemice disponibile
Familia DCI Produs Prezentare An
Inhibitori ai Griseofulvină Griseofulvină Cp 1939
mitozei
Poliene Amfotericina B Fungizone IV, Sol orală 1951
Amfo B Abelcet IV 1995
liposomală
Pyrimidine Flucitozină Ancotil IV, Cp 1957
Azoli Ketoconazol Nizoral Cp 1982
Fluconazol Triflucan IV, Ov. 1990
Itraconazol Sporanax Ov. 1992
Voriconazol Vfend IV, Ov. 2002
Alilamine Terbinafina Lamisil Cp 1994
Candine Caspofungin Cancidas IV 2001
Fungii

Membrana cell
- ergosterol

Perete cell.
- chitină
- manoproteine
- ß-glucan
Modul de Acţiune al Antifungicelor
acetyl-Co-A Sinteza de acizi
nucleici
allylamines
(e.g., terbinafina) 5-flucytosine factorul de elongaţie
sodarine
squalene
sinteza de chitină
Azolii (e.g.,
fluconazole)
nikkomycin

Inihiţia manoproteinelor
lanosterol K +

pradimicin
Sinteza de
Polyene (e.g., ß (1,3)-D-glucan
amphotericin B)
Candine (e.g.,
ergosterol
caspofungin)
Antifungice – mecanism de acţiune
ECHINOCANDINE
PNEUMOCANDINE
GLUCAN SINTAZA
PERETE

AMFOTERICINĂ, AZOLI, TERBINAFINĂ MEMBRANĂ

SINTEZA ACIZILOR NUCLEICI 5-FLUORO-CITOZINĂ

INHIBIŢIE RIBOZOMALĂ NUCLEU SORDARIN

DIVIZIUNE MITOTICĂ GRISEOFULVINĂ


Diferitele Mecanisme de acţiune al agenţilor Antifungici: Implicaţii
asupra Eficacităţii

Locul de acţiune
Agentul Activitate Implicaţii Clinice
Amphotericin-B Membrană Cuplează ergosterolul; Potent, spectru larg
produce moarte cell. Activitate fungicidă

Azolii Membrană Inhibă CYP 450 Activitate Fungistatică


responsibil de sinteza Potenţă variabilă
ergosterolului; şi spectru de acţ. la nivel
afectare citoplasmatic a cell de mamifere
membranară
Inhib. sintez. Perete Inhibă sinteza glucan; Potent, spectru larg de
β1,3 glucan rupe structurile peretelui, activitate antifungică;
Caspofunginul şi ca atare produce potenţial – efecte aditive
liza celulară în combinaţie terapeutică*
*As shown in vitro
Adaptar după Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151-162; Graybill JR et al Antimicrob Agents Chemother
1997;41(8):1775-1777; Groll AH et al Adv Pharmacol 1998;44:343-500; Franzot S, Casadevall A Antimicrob Agents Chemother
1997;41(2):331-336.
Opţiunile actuale în tratamentul antifungic
Medicament Avantaje Dezavantaje
Amfotericină B

Fungizon™ Activ împotrivaCandida, Nefrotoxicitate


Aspergillus Potenţial de toxicitate
Activ împotriva Candida, Nefrotoxicitate
Formula lipidică Aspergillus, Cryptococcus Potenţial de toxicitate
Nefrotoxicitatea este mai mică Ratele de reacţie acută determinate de
decât în cazul amfotericinei B infuzie nu diferă substanţial de cele
convenţionale observate în cazul amfotericinei B
convenţionale
Activ împotriva Candida, Ineficace împotriva Aspergillus
Fluconazol Cryptococcus Potenţială dezvoltare de rezistenţă
Azoli

Puternic inhibitor al sistemului citocromului


Itraconazol Activ împotriva Candida, P450 3A4 – poate provoca evenimente
cardiovasculare severe în asociere cu
Aspergillus, Cryptococcus anumite medicamente, contraindicat în
disfuncţii renale severe. Hipersensibilitate în
caz de hepatită şi hepatotoxicitate, rezistenţă
constatată
Analog nucleozidic
Toxicitate selectivă Activitate slabă împotriva Candida,
Flucitosin Cryptococcus
Dezvoltare rapidă de rezistenţă
Andriole VT J Antimicrob Chemother 1999;44:151–162; Groll AH Adv Pharmacol 1998;44:343-500; Onishi J Antimicrob Agents Chemother 2000;44:368–377; Stone
EA Clin Ther 2002;24(3):351-377; Sporanox™ (Itraconazole) – Injection Prescribing Information; Fluconazole Prescribing Information
Noile antifungice

• Triazoli
– Voriconazol (Vfend)
– Posaconazol
– Ravuconazol
• Echinocandine
– Caspofungin (Cancidas)
– Mycafungin
– Anidulafungin
• Nystatin liposomal (Nyotran)
• Sordarin
• Nyckomycine
Inhibitorii sintezei de glucan

• 3 Familii:

– Echicandinele/pneumocandinele:
• Caspofungin
• Anidulafungin
• Micafungin

– Papulacandinele

– Terpenoizii acidici
Spectrul de activitate in vitro al Caspofungin
Concentraţiile minime inhibitorii * (µg/ml)
Puternică Intermediară Slabă
[0,03–2,0 µg/ ml] [2,0–16,0 µg/ ml] [16,0–>64,0 µg/ ml]

Speciile de Candida Histoplasma capsulatum Cryptococcus neoformans


Speciile de Aspergillus Coccidiodes imitis Speciile de Fusarium
Saccharomyces cerevisiae Speciile de Paracoccidiodes Speciile de Trichosporon
Speciile de Alternaria Blastomyces dermatitidis Speciile de Rhizopus
Speciile de Curvularia Sporothrix schenckii Speciile de Trichophyton
Fonseca pedrosoi Speciile de Phiolophora Speciile de
Scedosporium
Pneumocystis carinii** Speciile de EpidermophytonPseudallescheria boydii
*Date provenind de la MRL, Laboratorul naţional de testare pentru fungi şi Laboratorul naţional de referinţe
micologice
**Pe baza datelor in vivo
Bartizal K. Presented at Antibacterial & Antifungal Drug Discovery & Development Summit. March 2001.
Caspofungin : indicaţii

• Candidoza sistemică la pacienţi neutropenici şi non-


neutropenici

In plus:
• Aspergiloză sistemică la pacienţi non-responderi sau
cu toleranţă scăzută la terapia standard
• Candidoza esofagiană
• Candidoza orofaringiană

Data on file, MSD.


Strategia Viitoare împotriva Candidiazei
posibil diseminate?

R fluconazol
E il
it b
Z c ep
sus
U
Empiric L
sau inhibitor T
Voriconazol
O sinteză A
risc de aspergiloză Amphotericin B i.v.
O primă glucan T Caspofungin
cultură Caspofungin
pozitivă i.v. C
U re
zi
st
L en Caspofungin
t
T sau
U noi azoli orali
R
I