ACTIVADORES DE LOS RECEPTORES COLINRGICOS E INHIBIDORES DE LA COLINESTERASA

Los estimulantes colinorreceptores se clasifican con base en sus propiedades farmacolgicas, segn su espectro de accin, y con arreglo al tipo de receptor activado (muscarnico o nicotnico). Tambin se clasifican con base en su mecanismo de accin.

ESPECTRO DE ACCIN COLINOMIMTICOS

DE

LOS

FRMACOS

La muscarina, un alcaloide, simulaba los efectos de la descarga de impulsos parasimpticos, es decir, eran parasimpaticomimticos. La aplicacin de muscarina a los ganglios y a los tejidos efectores de tipo autnomo (msculo liso, corazn y glndulas exocrinas) mostro que la accin parasimpaticomimtica se produca en los receptores situados en las clulas efectoras. Efectos de la propia acetilcolina y de otros frmacos parasimpaticomimticos en las uniones neuroefectoras de tipo autnomo han recibido el nombre de efectos parasimpaticomimticos y son mediados por receptores muscarnicos. Las concentraciones pequeas del alcaloide nicotina, estimulan a ganglios de tipo autnomo y uniones neuromusculares de msculo estriado, pero no a clulas efectoras de tipo autnomo. En consecuencia, se denomin nicotnicos a los receptores presentes en ganglios y en msculo estriado. Los receptores muscarnicos contienen siete dominios transmembrana cuyo tercer bucle citoplsmico est acoplado a protenas G que actan como transductores. La selectividad por agonistas depende de los subtipos de receptores muscarnicos y protenas G presentes en una clula particular. Tales receptores estn situados en las membranas plasmticas de clulas del sistema nervioso central, en rganos inervados por nervios parasimpticos, en algunos tejidos que no reciben fibras de tales nervios, por ejemplo, las clulas endoteliales, y en los tejidos que reciben nervios colinrgicos simpticos posganglionares. Los receptores nicotnicos son parte de un polipptido transmembrana cuyas subunidades forman conductos inicos con selectividad por cationes. Tales receptores estn situados en las membranas plasmticas de clulas posganglionares en todos los ganglios del sistema autnomo, de msculos que reciben fibras motoras somticas y de algunas neuronas del sistema nervioso central. Los estimulantes de colinorreceptores no selectivos si estn en dosis suficientes, originan alteraciones muy difusas e intensas en funciones de rganos y sistemas, porque la colinesterasa posee mltiples sitios de accin en donde produce sus efectos excitatorios e inhibitorios.

Algunos frmacos estimulan los receptores muscarnicos o los nicotnicos en forma selectiva. Otros agentes estimulan los receptores nicotnicos en las uniones neuromusculares, y ejercen menor efecto en los receptores nicotnicos en ganglios. La selectividad por rganos se logra por el uso de vas adecuadas de administracin. Mecanismo de accin de frmacos parasimpaticomimticos Los agentes parasimpaticomimticos de accin directa se ligan a receptores muscarnicos o nicotnicos y los activan. Los frmacos de accin indirecta producen sus efectos primarios al inhibir la acetilcolinesterasa, que hidroliza la acetilcolina en sus dos componentes colina y cido actico. Al inhibir, aumentan la concentracin de acetilcolina en la sinapsis y uniones neuroefectoras. El exceso de acetilcolina estimula a los colinorreceptores para que desencadenen respuestas ms intensas.

Farmacologa bsica de los colinorreceptores de accin directa

estimulantes

de

Los parasimpaticomimticos de accin directa se dividen con base en su estructura qumica, en esteres de colina (que incluye la acetilcolina) y alcaloides (como la muscarina y la nicotina). Ninguno de los frmacos tiles en seres humanos muestra selectividad por subtipos de receptores de ambas clases.

Aspectos qumicos y farmacocinticos

A. Estructura Su grupo de amonio cuaternario que est permanentemente cargado los torna relativamente insolubles en lpidos. El receptor muscarnico es fuertemente estereoselectivo: (S)-betanecol es casi 1000 veces ms potente que el (R)betanecol. B. Absorcin, distribucin y metabolismo En el SNC son muy pequeas la absorcin y la distribucin de los esteres de colina, porque son hidrfilos. Todos son hidrolizados en el tubo digestivo, pero difieren de manera importante en su susceptibilidad a la hidrlisis por accin de la colinesterasa. La acetilcolina se hidroliza en forma muy rpida; se necesita administrar en goteo endovenoso grandes cantidades para lograr concentraciones que produzcan efectos detectables. La inyeccin de una gran dosis endovenosa directa tiene un efecto breve que dura 5 a 20 s; ocasionan slo efectos locales. La metacolina es ms resistente a la hidrlisis, y el carbacol y el betanecol, steres del cido carbmico, son an ms resistentes a la hidrlisis por parte de la colinesterasa. El grupo metilo (metacolina, betanecol) aminora la potencia de dichos frmacos, en los receptores nicotnicos.

Los alcaloides parasimpaticomimticos naturales terciarios se absorben en forma satisfactoria desde casi todos los sitios de administracin. La nicotina en forma lquida es lo bastante liposoluble para absorberse a travs de la piel. La absorcin de la muscarina, un amina cuaternaria, en el tubo digestivo, es menor que la de las aminas terciarias, pero an as, despus de ingerida, es txica e incluso llega al encfalo. La lobelina es un derivado vegetal similar a la nicotina; tales aminas se excretan de manera predominante por los riones.

Farmacodinmica
A. Mecanismo de accin La activacin del SN parasimptico modifica la funcin de rganos, por dos mecanismos principales. En primer lugar, la acetilcolina liberada de los nervios parasimpticos activa los receptores muscarnicos en las clulas efectoras, para modificar en forma directa la funcin de ese rgano. Luego, dicha catecolamina del mismo origen interacta con receptores muscarnicos en las terminaciones nerviosas para inhibir la liberacin de su neurotransmisor. A travs de este mecanismo, la acetilcolina liberada y los agonistas muscarnicos circulantes modifican de manera indirecta la funcin de rganos, al modular los efectos de los sistemas parasimptico y simptico y quiz los de los sistemas no adrenrgicos ni colinrgicos. Cuando se activan los receptores muscarnicos se suceden algunos fenmenos celulares, y uno o ms de ellos podran actuar como segundos mensajeros para la activacin muscarnica. La unin con el agonista muscarnico activa la cascada del trifosfato de inositol (IP3) y del diacilglicerol (DAG). Los agentes muscarnicos tambin incrementan las concentraciones del monofosfato cclico de guanosina intracelular (cGMP). La activacin de receptores muscarnicos tambin intensifica el flujo de potasio a travs de las membranas de los miocardiocitos y lo disminuye en las clulas ganglionares y de msculo liso. Esto se da por la unin de una subunidad de la protena G activada, directamente al conducto de potasio. La activacin del receptor muscarnico en algunos tejidos (como corazn e intestinos) inhibe la actividad de la adenililciclasa. An ms, los agonistas muscarnicos aplacan la activacin de la adenililciclasa y modulan el incremento en los niveles de monofosfato cclico de adenina (cAMP) inducido por hormonas como las catecolaminas. Tales efectos muscarnicos en la generacin de cAMP aminoran la respuesta fisiolgica del rgano a hormonas estimulantes. El receptor nicotnico en los tejidos musculares es un pentmero compuesto de cuatro tipos de subunidades de glucoprotenas. El receptor nicotnico neuronal consiste slo en subunidades y y cada una posee cuatro segmentos transmembrana. El receptor nicotnico tiene dos sitios de unin con agonistas en las interfases por las dos subunidades y dos subunidades vecinas (, , ). La unin del agonista a los sitios receptores origina cambios en la conformacin de la protena (abertura conducto) que permite la difusin rpida de los iones de sodio y potasio, hasta llegar a sus gradientes de concentracin. La unin

simultnea del agonista con los dos sitios receptores intensifica la probabilidad de abertura del receptor. La activacin del receptor nicotnico causa despolarizacin de la neurona o de la membrana de la lmina terminal neuromuscular. En el musculo estriado la despolarizacin se propaga por la membrana muscular y origina contraccin. La ocupacin duradera del receptor nicotnico por el agonista anula la respuesta efectora; surge un estado de bloqueo despolarizante durante la ocupacin persistente del receptor por el agonista. Dicha ocupacin continua se acompaa del retorno del voltaje de la membrana a nivel que tena en reposo. El receptor pierde su sensibilidad al agonista, y en ese estado es refractario a la reversin por parte de otros agonistas. Puede da el estado de parlisis muscular.