Sunteți pe pagina 1din 81

Cuprins

A. PARTEA TEORETICA
I. Introducere II. Aspecte teoretice ale dizolvrii
II.1. Teoria dizolvrii II.2. Teoria filmului II.3. Parametrii care influeneaz cinetica de dizolvare in vitro a substanelor active din forme farmaceutice solide II.4. Efectele parametrilor de testare asupra vitezei de dizolvare II.5. Parametrii dependeni de proprietile fizico-chimice ale substanelor auxiliare din comprimate II.6. Parametrii dependeni de procesul tehnologic de obinere

III. Determinri farmacotehnice


III.1. Teste de dizolvare III.2. Teste de dezagregare III.3. Automatizarea n testarea dizolvrii

IV. Factori care influeneaz testul de dizolvare


IV.1. Factori care depind de mediu n timpul dizolvrii IV.2. Factori ce depind de proprietile fizico-chimice ale medicamentului IV.3. Factori de mediu care influeneaz concentraia comprimatelor

V. Aparate utilizate pentru efectuarea testului de dizolvare VI. Tipuri de aparate

VII. Studiu asupra formulrii i preparrii comprimatelor cu levotiroxin


VII.1. Formularea comprimatelor coninnd levotiroxin 0,05 mg VII.2. Date despre materii prime VII.3. Prepararea comprimatelor cu levotiroxin sodic 0,05 mg
VIII. Controlul calitii comprimatelor coninnd levotiroxin 0,05 mg

VIII.1. Controlul organoleptic VIII.2. Detreminarea rezistenei mecanice VIII.3. Determinarea friabilitii comprimatelor VIII.4. Determinarea uniformitii masei VIII.5. Determinarea timpului de dezagregare

IX. Concluzii BIBLIOGRAFIE

PARTEA TEORETICA I. Introducere


Levotiroxina este o substan instabil, greu de prelucrat sub form de comprimate. n studiul de fa s-a urmrit prelucrarea sa sub form de comprimate, utiliznd ca metod de preparare comprimarea direct. Drept substan activ s-a preferat folosirea srii de sodiu a levotiroxinei, sare ce are o mai mare stabilitate i solubilitate n ap, fa de substana baz. Pentru aceasta am pornit de la dou formulri n care alturi de substana activ s-au folosit ca excipieni ludipressul i stearatul de magneziu la prima formulare, iar n cea de-a doua li s-a asociat acidul citric anhidru cu rol de stabilizant pentru levotiroxina sodic. Industria farmaceutic prefer producerea comprimatelor coninnd levotiroxin n diferite concentraii utiliznd ca metod de preparare comprimarea dup granularea umed. n prezenta lucrare s-au obinut comprimate cu levotiroxin 0,05 mg/comprimat prim metoda comprimrii directe. Dup preparare comprimatele obinute au fost supuse controlului calitativ i cantitativ.

II. Aspecte teoretice ale dizolvrii

Farmacocinetica este studiul cineticii absorbiei, distribuiei, metabolizrii i excreiei substanelor medicamentoase i al cineticii rspunsului farmacologic, therapeutic sau toxic, la animale i om. Obiectul de studiu al cineticii este viteza; n cazul farmacocineticii aceast vitez este exprimat prin variaia, n funcie de timp, a concentraiei substanei medicamentoase i a metabolitilor si n lichidele i secreiile organismului. Scopul farmacocineticii este stabilirea unor relaii matematice i a unor parametrii specifici, care s permit descrierea evoluiei substanei medicamentoase n organism. Pentru aceasta este necesar elaborarea unor modele cinetice convenabile de interpretare a datelor experimentale. Eficiena unei substane medicamentoase introduse n organismul animal sau uman depinde de cantitatea n care ajunge la locul aciunii sale farmacologice, n imediata vecintate a receptorilor biologici i de durata meninerii unei concentraii corespunztoare la acest nivel, astfel nct pe baza afinitii i reactivitii sale fa de receptori, s determine aciunea biologic dorit. Intensitatea rspunsului biologic este direct proporional cu concentraia substanei medicamentoase n plasm. Deci o evaluare a rspunsului biologic este posibil prin cunoaterea concentratiilor substanei medicamentoase n biofaza. T. Teorell n 1937 elaboreaz un model de analiz comportamental, dar datorit complexitii ecuaiilor cinetice deduse, nu s-a putut aplica. n 1935 F.H. Oost publica prima carte de farmacocinetic, el fiind primul care introduce acest termen. Perfecionarea tehnicilor de analiz pentru dozarea substanelor medicamentoase n lichidele biologice, a dus la o dezvoltare rapid a farmacocineticii. Distribuirea i eliminarea unei substane medicamentoase din organism este un proces foarte complex.

Organismul poate fi privit ca un sistem multicompartimentat. Prin compartiment se nelege un volum virtual al organismului n care substana medicamentoasa se distribuie instantaneu i omogen. mprirea organismului n compartimente nu trebuie neleas n mod fizic, acestea fiind grupuri de esuturi sau lichide biologice fa de care substana medicamentoasa se comport identic din punct de vedere cinetic. Postulatul de baz al farmacocineticii se refer la distribuirea substanei medicamentoase ntre compartimente conform unei cinetici de ordinul nti. Informaiile referitoare la farmacocinetica substanelor medicamentoase constituie baza raional pentru instituirea unor scheme corecte de administrare a medicamentelor. Stabilirea parametrilor farmacocinetici ai substanei medicamentoase n cazul particular al unui pacient, asigur individualizarea terapiei, evitarea unor accidente toxice prin supradozaj, sau ineficiena terapeutic prin subdozaj, diminueaz incidena i intensitatea efectelor adverse medicamentoase, ducnd astfel la optimizarea farmacoterapiei. Stabilirea unor regimuri de administrare a medicamentelor, n funcie de caracteristicile individuale ale pacienilor se poate realiza prin: - stabilirea unei scheme iniiale de administrare (doz, interval de administrare, cale de administrare, form farmaceutic) pe baza cunoaterii strii clinice a pacientului; - reajustare a regimului de administrare; - diagnostic farmacocinetic referitor, la rspunsuri neobinuite la medicament. Farmacocinetica reprezint astfel un element comun n integrarea interprofesional medicfarmacist, n interesul sntii omului.

II.1. Teoria dizolvrii


Viteza de dizolvare poate fi definit ca fiind cantitatea de substan medicamentoas care trece n soluie, n unitatea de timp, n condiii standardizate privind temperatura i compoziia solventului. Dizolvarea poate fi considerat ca fiind un tip specific de amestecare, n care se produce o dezorganizare la intefata solid/lichid (asemntoare unei reacii chimice) urmat de o difuziune a moleculelor sau ionilor desprini de la suprafaa solidului n interiorul soluiei.

Ca orice reacie care implic mai multe stadii consecutive, viteza total a transportului de mas ce se produce n timpul dizolvrii va fi determinat de cel mai lent din cele dou stadii: - dac desprinderea moleculelor de la interfa se desfoar cu vitez mai mare dect difuziunea (lipsesc reaciile chimice ntre solvent i solvat), atunci viteza de dizolvare este controlat de procesul de difuzie a solutului; - dac dezagregarea se desfoar cu vitez mai mic dect difuzia, procesul de eliberare a moleculelor de solut va determina viteza de dizolvare; - cea mai rspndit teorie a dizolvrii este teoria filmului sau modelului difuzional. n faza studiului biofarmaceutic a unui medicament se fac numeroase teste in vitro, printre care i determinarea vitezei de cedare sau de dizolvare a principiului activ, deoarece acesta poate s determine i viteza de absorbie. Aceste date sunt corelate cu testri in vivo. Dac viteza de absorbie este mult mai mic dect viteza de dizolvare, procesul de absorbie este determinant pentru biodisponibilitate. Dac dimpotriv viteza de cedare este mai mic dect viteza de absorbie, atunci procesul de cedare este acela care determin biodisponibilitatea substanei active. n acest ultim caz, pe msur ce substana se dizolv, ea este rapid absorbit, astfel nct procesul poate fi considerat ca avnd loc n condiii sinck. Prin condiii sinck se neleg acele condiii care asigur n permanen concentraii ale substanei active n mediul de dizolvare sub 10% din solubilitatea din acel mediu. n aceste condiii sinck standard, dizolvarea urmeaz o cinetic de ordinal zero, adic masa de substan dizolvat crete liniar cu timpul, conform ecuaiei:

m=kt, n care:

m= masa de substan dizolvat; k= constanta de vitez de dizolvare; t= timp.

n coordonatele (m,t) ecuaia de mai sus este reprezentat de o dreapta care trece prin origine (figura 1).

tg = R

Figura 1. Reprezentarea grafic (m,t) a ecuaiei cinetice de ordin zero Panta acestei drepte reprezint chiar constanta de vitez de dizolvare n condiii sinck (tg=R). Pentru determinarea cineticii de cedare i dizolvare a substanelor medicamentoase sub diferite formulri farmaceutice, condiiile sinck sunt cele mai bine asigurate de aparatele de tip coloan.

II.2. Teoria filmului

Prima ecuaie cinetic a dizolvrii a fost formulat de Noyes i Witney (1897) sub form (1) unde: = viteza de dizolvare; K= constanta de vitez a dizolvrii;

S= suprafaa solidului (medicamentului) aflat n contact cu mediul de dizolvare; Cs= solubilitatea substanei active n mediul lichid respectiv; C= concentraia principiului active n volumul lichidului la momentul t. Ecuaia (1) exprim faptul c viteza de dizolvare este direct proporionala cu diferena dintre solubilitatea substanei i concentraia sa n momentul n care se determin viteza la temperatura data. In vitro, n condiii sinck ca i n vivo, cnd concentraia n lichidul biologic este mult inferioar concentraiei de saturare, CS este neglijabil fa de CS, ecuaia (1) se reduce la:

sau dupa integrare, considernd suprafaa S constanta: C= K* *t

Concentraia substanei este funcie liniar de timp i deci n aceste condiii procesul de dizolvare verific o ecuaie cinetic de ordinal zero. Valoarea constantei de vitez de dizolvare este egal cu raportul dintre coeficientul de difuziune D i grosimea stratului de difuziune notate cu h: K= Pentru cazul ideal al moleculelor sferice, coeficientul de difuziune este redat de ecuatia Stockes-Einstein: D= n care: R= constanta gazelor ideale; T= temperatura absoluta; r = raza moleculei; = coeficientul de vascozitate al lichidului; N= numarul lui Avogadro. (3)

Nernst a elaborat un model difuzional al dizolvrii bazat pe ipoteza c procesul heterogen al dizolvrii se compune din dou etape: - n prima etap moleculele de substan active se desprind de pe suprafaa medicamentului solid formnd un film de soluie saturat la suprafaa solid, n consecin, ntreaga suprafa a solidului aflat n contact cu mediul de dizolvare este acoperit cu un strat subire de concentraie staionar, denumit strat sau film de difuziune avnd grosimea h de 10-2-10-3 cm; - etapa a dou const n difuzia moleculelor din stratul de difuzie ctre interiorul solventului (lichidul gastrointestinal n cazul unui medicament administrat pe cale oral). Pe msur ce unele molecule solubilizate prsesc stratul de difuziune ptrunznd n lichid, locul lor este ocupat de alte molecule ce se desprind de pe suprafaa solidului (figura 2). Modelul difuzional al lui Nernst se bazeaz pe ipoteza ca difuzia este etapa limitant a dizolvrii i n consecin a fost verificat experimental numai n cazurile n care se respect aceast condiie.
molecule care dif uzeaza

circulatie sanguina lichid gastro-intestinal

molecule care dif uzeaza

particula

strat de dif uziune (h) cu concentratia Cs membrana gastrointestinala

Figura 2. Reprezentarea schematic a dizolvrii substanei active dintr-o form farmaceutic solid conform modelului difuzional al lui Nernst

Curentul de difuziune J - reprezint cantitatea de substan care trece n unitatea de timp prin unitatea de suprafaa, perpendicular pe aceast suprafa: J= Conform primei legi a difuziunii a lui Fick: J= -D unde: D= coeficientul de difuziune; = gradient de difuziune. Dac se noteaz cu: m= cantitatea de substan dizolvat; V= volumul mediului de dizolvare; F= suprafaa de dizolvare; C= concentraia la timpul t,

Rezult:

C= J=

dc=

dm=Vdc

i deci:

Gradientul de concentraie pe grosimea filmului de difuziune care are dimensiuni foarte reduse poate fi aproximat prin: = rezult: =D

sau Notnd :

Kd=

(Kd= coeficient de transfer de masa) se regsete ecuaia Noyes-Whitney: (4)

cu condiia ca suprafaa de dizolvare S s fie constant tot timpul dizolvrii. Ecuaiile anterioare sunt valabile pentru sisteme fr agitarea masei de lichid. n cazul utilizarii unei agitari intense s-au formulat ipoteze suplimentare i s-au stabilit ecuaiile cinetice corespunztoare. ntruct coeficienii de difuziune n lichide au valori foarte mici, de ordinul 10 -5 10-6 rezult c viteza de dizolvare este influenat puternic de micarea lichidului, respectiv de intensitatea i modul de agitare. Pe baza acestor considerente Whitman a propus o alt teorie difuzionala a dizolvrii potrivit creia filmul de difuziune al lui Nernst este format din dou zone cu curgere laminar i respectiv turbulent (figura 3).

CS C

Figura 3. Filmul lichid cu doua zone de curgere din modelul Whitman n teoria lui Whitman Kd este proporional cu D2/3 iar ecuaia vitezei de reacie corespunztoare este denumit i ecuaia rdcinii cubice. Aceast ecuaie se poate folosi i pentru un sistem multiparticular cu N particule de raz r i suprafa total A, considernd c numrul particulelor rmne constant n timp: A= N*S= K1N*D2/3= K2D2/3 Substituind ecuaia (5) n ecuaia (4) se obine: (5)

V unde

Kd* D5/3

(6)

V= volumul lichidului Hixson si Crowell au modificat ecuaia lui Nernstsi au introdus un alt parametru: V , unde:

ws= greutatea solidului necesar saturrii volumului V; w= greutatea particulelor nedizolvate; w0= greutatea iniial a particulei. Dup integrarea ecuaiei (6), cu condiia w= w0 la timpul t=0 se obine: w-2/3- w0-2/3=Kt

r h a).

Cs

b).

Figura 4. Reprezentarea grafic a dizolvrii; modele multiparticule. a) modelul Hixson si Crowell; b) modelul Higuchi. Ulterior, Higbie (1935) a propus un model de dizolvare potrivit cruia filmul de la interfaa solid/lichid ar fi format dintr-un numr de mici elemente de lichid care sunt expuse suprafeei

solidului la intervale de timp egale. Acest model a fost modificat de Dankwerts (1951) considernd timpii de expunere inegali i cu valori ntmpltoare. n modelul Dankwerts viteza de dizolvare este proporional cu D conform relaiei:

unde A are semnificaia unei valori medii a vitezei de formare a noi suprafee cu alte elemente de lichid. Modelul poate fi imaginat ca un film foarte subire avnd concentraia CA mai mic dect cea de saturaie (CS), expus n mod constant unei suprafee de lichid cu o concentraie Ct mult mai mic dect CA.

V Aceast ultim ecuaie este denumit i ecuaia rdcinii ptrate.


interf ata solid/lichid cu contratia C A<C S

Supraf ata lichidului

Solutie cu concentratia Ct<C A

Figura 5. Repezentarea grafic a modelului Dankwerts Cinetica dizolvrii substanelor medicamentoase sub form de pulberi prezint particularitatea modificrii cinsiderabile a suprafeei solidului n cursul procesului.

II.3. Parametrii care influenteaza cinetica de dizolvare in vitro a substantelor active din forme farmaceutice solide
Ecuaia Noyes-Whitney permite evaluarea diferiilor factori care influeneaz viteza de dizolvare: - suprafaa efectiv a solidului, determinat de dimensiunile particulelor;

- solubilitatea principiului activ dependent de natura substanei, temperatur, ph, forma polimorf, solvatare, grad de umectare, prezena substanelor tensioactive; - coeficient de difuziune care depinde de temperatur, vscozitatea mediului de dizolvare; - grosimea stratului de difuziune. Solubilitatea substanei active Solubilitatea substanei active joac un rol important n procesul de dizolvare a formelor farmaceutice solide. Pornind de la ecuaia Noyes-Whitney: R n condiii sinck: R=

Ambele ecuaii arat c Cs (solubilitatea substanei active) este principalul factor care determin viteza de dizolvare. Hamlin, studiind 45 de compui reprezentnd diferite clase chimice, a demonstrat c vitezele de dizolvare ale respectivelor substane sunt direct proporionale cu solubilitatile respective. n urma experimentelor respective, autorul a stabilit relaia empiric R= 2,24CS, care sugereaz c este posibil s prevedem rata de dizolvare prin cunoaterea valorii solubilitii.
log solubilitate mg/mL 4 3 2 1

D C B A compusul 1 B compusul 2 C compusul 3 D compusul 4

A
-1

-2

-1

log viteza de dizolvare mg/cm 2S

Figura 6. Corelarea dintre solubilitate si viteza de dizolvare

Din reprezentarea grafic reiese c substanele cu o solubilitate nalt dispun i de o vitez de dizolvare mare. Solubilitatea substanelor medicamentoase n mediu apos sau n mediu de solvent organic, prezint interes mai ales n studiile de preformulare. Nicklasson i Brodin au sugerat, c pentru substanele puin solubile, s se foloseasc fie un solvent mixt n timpul studiilor de formulare, n loc de mediu apos. Autorii au studiat posibilitatea i viteza intrinsec de dizolvare a oxazepamului i dextrapropoxifenazonei n mediul reprezentat de amestecul ap- alcool etilic i au stabilit o relaie linear ntre cei doi parametrii urmrii. Majoritatea substanelor active sunt electrolii slabi i solubilitatea lor este dependent de ph. Solubilitatea total a unui principiu acid este egal cu suma concentratiilor acidului neionizat i a acidului ionizat: Cs = [HA] + [A-1] Forma neionizata a unui acid sau baz slab este mai liposolubila dect forma ionizat. Form ionizat este n general mult mai solubil n ap dect forma neionizata. Variaia pH-ului face s se modifice proporia concentratiilor formei ionizate i n consecin influeneaz viteza de difuziune prin membrane biologice. Modificarea valorii pH-ului variaz solubilitatea prin creterea sau scderea formei ionizate care este mai solubila n apa. Toate modificrile de ph care favorizeaz trecerea prin membrane afecteaz n mod contrar solubilitatea i viteza de dizolvare. Valorile pH extreme pot favoriza dizolvarea principiului activ, dar nu i absorbia lor i invers. Exist deci un ph optim care permite dizolvare i o absorbie adecvat. Principiul activ bazic se dizolv foarte rapid n mediul gastric i de aceea dizolvarea bazelor nu este etap limitant a absorbiei. Acizii, din contra se dizolv mai lent n mediu acid. Pentru a favoriza dizolvarea acizilor slabi uneori se ncorporeaz n forma farmaceutic o substan bazica, de exemplu carbonatul mono sau disodic. Acesta crete ph-ul n jurul particulelor de acid i mrete viteza sa de dizolvare. n cazul unui acid slab viteza de dizolvare crete cu ph-ul conform relaiei: (7) n care: C0= solubilitatea acidului nedisociat;

Ka= constanta de disociere a acidului; K= DC0 ( 1+ [ ]/Ka) (8)

Ecuaiile (7) i (8) permit s se prevad comportamentul substanelor medicamentoase n diferite regiuni ale tractului gastrointestinal, n funcie de caracterul lor acid sau bazic. Viteza de dizolvare a acizilor slabi este mai mare n regiunile mai alcaline ale tractului gastrointestinal dect la nivelul stomacului, n timp ce viteza de dizolvare a bazelor slabe este maxim n sucul gastric. S-a constatat c viteza de dizolvare a acizilor slabi este invers proporional cu [H+] numai la valori sczute de pH. n aceste condiii concentraia ionilor de hidrogen din stratul de difuziune este egal cu cea din interiorul soluiei. Pentru a mri viteza de dizolvare se adaug n forma farmaceutic mici cantiti de substane alcaline care formeaz un sistem tampon cu acidul slab. Aceasta determin o cretere a ph-ului n filmul de difuziune fr a modifica semnificativ pH-ul sucului gastric.

Formarea de sruri Substanele bazice sau acide pot fi transformate n sruri pentru a le mri hidrosolubilitatea. n cazul n care substana activ este o sare, se constat o comportare diferenial la dizolvare n funcie de caracterul srii. n general srurile alcaline ale acizilor slabi au o vitez de dizolvare mai mare dect a acizilor liberi corespunztori ntr-un mediu cu acelai pH. Se formeaz sarea acidului respectiv care funcioneaz ca propriul ei tampon, ridicnd pH-ul gastric de la acid la un pH=5-6, la care va aprea o cantitate mai mare de form ionizat i deci de form hidrosolubila. Exemplu: n cazul acidului acetil-salicilic se utilizeaz acetil-salicilat de Na (figura 7).

PH=5-6

PH=1-3 Dif uziune

Dizolvare

NaA

A- + H+

HA

HA

CS

C1

C2

Figura 7. Schema absorbiei gastrice a unui acid slab sub form de sare hidrosolubil Substanele medicamentoase care sunt sruri formate dintr-o baz slab cu un acid tare (ex. Clorhidratul de chinin) se comport asemntor. Sarea disociaz puternic n mediul acid din stomac iar la nivelul intestinului, [H+] va fi mai mic ceea ce va mri viteza de dizolvare comparativ cu baza liber (ecuaia 8). Diferenele ntre absorbia srii bazice i a bazei libere sunt mici deoarece la pH-ul sucului gastric are loc o ionizare a substanei i o ntrziere a absorbiei pn ce soluia ajunge n intestin. Sarea nedizolvata ajuns n intestin se va absorbi mai rapid dect baza liber. Nu toate srurile sunt mai hidrosolubile. Exemplu, la penicilin G, hidrosolubilitatea scade n ordinea: sarea de sodiu> sarea de potasiu> sarea de calciu> acidul> procain penicilina> benzatin penicilina (structur retard). Mrimea particulelor

Ecuaia:

R=

arat o relaie de direct proporionalitate ntre aria

suprafeei active i viteza de dizolvare. Astfel c, odat cu mrirea ariei suprafeei solidului prin descreterea mrimii particulelor, are loc o cretere a vitezei de dizolvare. Reprezentarea grafic a ecuaiei, n condiii sinck, este o dreapt cu pant k (figura 8).

Efectul mrimii particulelor asupra vitezei de dizolvare a fost demonstrat prin creterea acesteia precum i a eficacitii absorbiei, dup micronizare, n cazul griseofulvinei, cloramfenicolului i tetraciclinei. Astfel c griseofulvina se dizolv i se absoarbe cu att mai bine cu ct este mai avansat pulverizat (ultramicronizata), astfel c 250 mg ultramicronizate dau concentraii plasmatice mai mari dect 500 mg micronizate (figura 9).

Marimea particulelor mesh 0.8

0.6

0.4 0.2

15

30

45

60

75

Minute

Figura 8. Reprezentarea grafic a variaiei vitezei de dizolvare n funcie de mrimea particulelor

Cantitatea relativa absorbita

2.0

1.5

1.0

0.5

0.4

0.5

0.6

0.8

1.0

1.5

2.0

2.5

Figura 9. Creterea absorbiei griseofulvinei n funcie de mrimea suprafeei specifice a particulelor (dup ATKINSON i colaboratori) Reducerea mrimii particulelor i creterea vitezei de dizolvare nu poate fi aplicat n orice situaie. Astfel substanele sensibile la sucul gastric prin creterea suprafeei sunt descompuse cu mai mult uurin (ex. Eritromicina baz). Polimorfism Se cunoate faptul c, o anumit substan solid se poate prezenta n mai multe forme cristaline care se deosebesc prin solubilitatea lor n ap, punct de topire i stabilitate. Modificarea cu punctul de topire cel mai sczut prezint solubilitatea cea mai mare i corespunde formelor metastabile. Formele metastabile se obin prin alegerea corespunzatoare a condiiilor de cristalizare din soluie (solvent, temperatur, ph, vitez de cristalizare) sau din topitur, prin sublimare pe suprafee, sublimare n vid, prin adugare de impuriti.

Frecvena polimorfismului n structura cristalografica a substanelor organice i dependena bioactivitatii de una dintre formele polimorfe a impus cercetarea atent a condiiilor de obinere i a metodelor de evaluare a formelor metastabile. Determinarea formelor metastabile este posibil prin evaluarea entropiei i entalpiei de tranziie i de difuziune, cuplat cu urmrirea spectral IR i a difractiei cu raze X n seriile nrudite. Prelucrarea modificrilor metastabile n diferite forme farmaceutice necesit alegerea riguroas a adjuvanilor de aa manier nct acetia s mpiedice evoluia formei metastabile, termodinamic mai puin stabil, spre forma termodinamic stabil i mai puin activ. De obicei, alegerea formei metastabile se prefer pentru preparatele ce se consum ntr-un timp care nu depete intervalul necesar transformrii sale n forma stabil. Solubilitatile i vitezele de dizolvare diferite ale formelor polimorfe pot s joace un rol important n biodisponibilitatea substanelor medicamentoase. Influena substanelor tensioactive asupra vitezei de dizolvare a principiilor active O serie de cercetri experimentale au reliefat posibilitatea influenrii solubilitii substanelor active prin adaos de ageni tensioactivi cum sunt laurilsulfat de sodiu, stearat de magneziu, polisorbat 80, tyloxapol. Activitatea superficial poate juca un rol n procesul de dizolvare numai dac prima etap (desprinderea spontan a moleculelor de pe suprafaa solidului) este limitativ. n general solubilitatea crete n prezenta substanelor tensioactive n concentraii apropiate de CMC. Acest efect poate fi atribuit penetrrii sau incorporrii moleculelor de solubilizat n micelele substanei tensioactive. S-a constat experimental, de exemplu n cazul mai multor forme cristaline de prednison, de acid benzoic i paracetamol c viteza de dizolvare crete considerabil chiar la concentraii de surfactant mai mai coborte dect CMC. Aceast comportare poate fi interpretat prin faptul c includerea orientat a solubilizatului n micele printre moleculele de substan tensioactiv ionizat reduce forele electrostatice de respingere dintre ionii agentului de suprafa ceea ce faciliteaz formarea micelelor la concentraii mai joase dect CMC.

II.4. Efectele parametrilor de testare asupra vitezei de dizolvare


Efectul agitrii Relaia dintre intensitatea agitrii i viteza de dizolvare variaz cu tipul de agitare folosit (laminar/turbulent), forma agitrii i proprietile fizico-chimice ale solidului. Cnd se folosete un dispozitiv de agitare cu co, cu palet sau cu filtru rotativ, viteza de agitare genereaz schimburi permanete la interfaa lichid/solid. Agitarea trebuie fcut cu o vitez mic de agitare n determinrile vitezei de dizolvare. n studiile sale, privind relaia dintre viteza de dizolvare in vitro i viteza de absorbie a metilprednisolonului din mplnte, autorul gsete c rezultatele in vivo sunt corelate cu cele in vitro, numai n cazul n care dizolvarea s-a fcut cu o vitez mai mic de agitare. In vitro, exist diferene mari ntre valorile vitezelor de dizolvare a dou forme polimorfe numai n cazul n care agitarea a avut loc cu intensitate mic. Dar n cazul n care agitarea s-a desfurat cu intensitate mare nu exist diferene semnificative n valorile vitezelor de dizolvare aparinnd celor dou forme polimorfe. Din studiile lui Levy se poate stabili diferena ntre viteza de dizolvare a unui comprimat simplu de aspirin i viteza de dizolvare a unui comprimat de aspirin tamponat, n condiiile n care se utilizeaz o agitare lent (figura 10).

Cantitate dizolvata (mg)

240

180

120

60

10

15

Timp (min.)

Figura 10. Reprezentarea grafic a dizolvrii tabletelor de aspirin simpl ( ) i aspirin tamponat (o ) n condiii de agitare lent. Dac agitarea este lent tabletele de aspirin tamponat se dizolv mai repede dect cele de aspirin simpl. Acest lucru este explicat prin faptul c substana alcalin crete valoarea ph-ului din imediata apropiere a comprimatului (n filmul de difuziune), astfel nct crete viteza de dizolvare. n cazul in care agitarea este intens, are loc o separare a componenei alcaline de aspirin, astfel nct reprezentarea grafic a dizolvrii celor dou tipuri de comprimate, este asemntoare (figura 11).

Cantitatea dizolvata (mg)

180

120

60

10

15

Timp (min)

Figura 11. Reprezentarea grafic a dizolvrii n condiii de agitare rapid a tabletei de aspirin simpl ()i aspirin tamponat (o) Este evident c o vitez de agitare mare duce la rezultate eronate privind comportarea formei farmaceutice solide n organism, de aceea s-au stabilit anumite valori pentru acest parametru: 100 r.p.m. pentru agitatorul cu coule sau 50-70 r.p.m. pentru agitatorul cu palete. Efectul vitezei de agitare asupra vitezei de dizolvare a formelor farmaceutice solide Creterea vitezei de agitare determin o cretere a vitezei de dizolvare, dar ntre cele dou procese nu se stabilete doar o simpl relaie matematic, existnd diferii factori care cresc efectul agitaiei asupra dizolvrii. Dintre acetia amintim: porozitatea comprimatului, vscozitatea fluidului, prezena substanelor aditive din comprimat, n concentraie mare. Acestea din urm pot scimba valoarea pH-ului n filmul de difuziune, pot crete vscozitatea (mai ales dac se folosete gum sau gelatin ca aglutinant), i pot modifica potenialul zeta al particulelor, dac sunt prezeni compui ionici. n cazul in care viteza de agitare este mare, crete importana mrimii particulelor de substan activ i scade rolul substanelor aditive, pentru c are loc o separare a celor dou componente. Polli stabilete o relaie empiric ntre agitare i dizolvare: K= a (V)b unde: V= viteza de agitare; K= constanta de dizolvare;

a, b= constante. Daca procesul de dizolvare este controlat de difuziune, atunci b1 (conform teoriei filmului), iar dimensiunea filmului din jurul particulei de solid este invers proporional cu viteza de agitare. Daca procesul de dizolvare este controlat de reaciile ce au loc la interfa, viteza de agitare nu are influen asupra dizolvrii, b=0. Dac ambele procese sunt implicate, atunci b ia valori intre 0 si 1. Ali factori care influeneaz relaia ntre viteza de agitare i dizolvare sunt: densitatea i mrimea particulelor, temperatura soluiei, tipul de agitare, forma vasului de dizolvare, etc. Cooper i Kingery au prezentat o ecuaie prin care corelau viteza de dizolvare cu viteza de relaie a discului: J=0.621D0( unde: )1/3 ( )1/2 C (10)

J = viteza de dizolvare de unitatea de arie; D0 = coeficientul de difuziune a solutului in soluie saturat; V = vascozitatea efectiva de la interfaa solid/lichid; D = coeficientul de difuziune a solutului in solvent; = viteza unghiulara a discului in radieni/sec; C = gradient de concentraie, reprezentand diferena dintre concentraia de la interfaa i concentraia din solvent. In condiii sinck, C= constant= Cs, iar ecuaia devine: J=k (11) )1/3 ( )1/2 Cs si k = 0.3236k (12)

unde: k = 0.621D0(

Logaritmnd, ecuaia devine: logJ = 0.5log(rpm) + log k

Ecuaia (12) este reprezentat grafic n figura 12, iar panta dreptei are valoarea 0.5.

Log viteza de dizolvare mg/min/cm2

-0.2

-0.4

-0.6

-0.8

-1.0

1.0

1.5

2.0

2.5

Log viteza de agitare, rpm

Figura 12. Reprezentarea grafic a corelrii vitezei de dizolvare a acidului salicilic cu viteza de agitare Aceast relaie a fost verificat de Davion n studiile asupra unor substane anorganice, n urma crora autorul a gsit valoarea de 0.5 corespunztoare constantei b din ecuaia (9), astfel c aceasta devine: k=a (13)

Se poate observa c ecuaiile (11) i (13) sunt echivalente n majoritatea cazurilor, ecuaia Cooper-Kingery este adevrat doar pentru procese ce se desfoar cu o vitez mic. Influena pH-ului mediului de dizolvare n 1949 Asociaia American a Productorilor de Substane Farmaceutice recomanda utilizarea apei distilate ca mediu pentru testele de dezintegrare. De asemenea, se recunotea ca fiind dificil gsirea unui mediu acid de dezintegrare datorit variaiei aciditii gastrice, att la persoanele sntoase ct i la bolnavi. Farmacopeea Statelor Unite XVIII recomand acelai mediu. Utilizarea unui mediu de dizolvare acid cu pH=1.2 vine s nlocuiasc apa, aceasta fiind utilizat doar n cazul n care

vaporii de acid au aciune coroziv asupra echipamentului de dizolvare sau nu exist o diferen ntre viteza de dizolvare determinat n mediu acid i cea obinut utiliznd apa. ns, folosirea unui mediu acid pentru determinarea vitezei de dizolvare, ignor faptul c, la administrarea pe cale arala a unei forme solide, are loc o schimbare a valorii ph-ului de la acid n stomac (pH barbati=1.9 iar pH femei=2.5) la aproape neutru n intestin (pH 5.8-7.6 la brbai i femei) Variaia pH-ului are efecte importante asupra solubilitii substanei active. Pentru acizi slabi, viteza de dizolvare crete cu scderea pH-ului. Astfel c pentru acidul acetilsalicilic tablete (pka= 3.5) viteza de dizolvare va crete dac ph-ul mediului de dizolvare va fi mai mare de 3. Acest lucru a fost confirmat de Muhammad i Newton n studiile lor privind influena pH-ului mediului de dizolvare in vitro asupra capsulelor de acid acetilsalicilic. Astfel c 50% din substan trece n soluie la o cretere a pH-ului 1.2 la pH 2, apoi se nregistreaz o scdere a solubilizrii substanei dac pH-ul crete de la 3 la 7 (figura 13).

Concentratie acid acetilsalicilic (mg/cm 3)

500

300

100

pH

Figura 13. Reprezentarea grafic a solubilitii aparente a acidului acetilsalicilic la diferite valori de pH, in vitro; eliberate din capsule gelatinoase Particulele de dimensiuni medii sau mari, pot duce la variaia timpului de njumtire (figura 14).

t1/2 (min)

200

160 120 80 40

pH

Figura 14. Influena pH-ului asupra T1/2 al acidului actilsalicilic cu particule de dimensiuni mari: = dimensiune particulei este de 430m; = dimensiunea perticulei este de 130 m; = dimensiunea particulei este de 220 m. n cazul n care tabletele conin substane active a cror solubilitate este independent de pH, viteza de dizolvare nu variaz semnnificativ cu schimbarea pH-ului mediului dect n msura n care excipientii sunt influenai de pH. De exemplu, n cazul n care excipientii sunt influenai cu NaCO3, MgCO3 sau CaCO3, acestea vor avea tendina unei dizolvri mai rapide ntr-un mediu acid, dect apa. Efectul vscozitii mediului de dizolvare Efectul vscozitii mediului de dizolvare asupra reaciilor heterogene, a fost frecvent studiat, dar niciodat pe deplin explicat. S-au stabilit i relaii empirice ca de exemplu: dac interaciile de la interfa sunt mai rapide dect transportul (ceea ce este cazul unui proces de dizolvare controlat de difuziune), atunci este de ateptat ca viteza de dizolvare s scad la creterea vscozitii. Ecuaia Stockes-Einstein exprim coeficientul de difuziune (D) funcie de vscozitate: D=kT

unde:

= mobilitatea (viteza unei fore de 1 dym); k = constanta lui Boltzmann (1.38*1016erg/deg). Considernd o molecul sferic, poate fi calculat: =

unde :

= forta Stockes;

= vscozitatea in mediul apos. D= Wurster i Polli au determinat viteza de dizolvare a acidului benzoic, n soluie de metilceluloz cu vscozitatea cuprins ntre 1-260 cps. S-a constatat ca viteza de dizolvare este invers proporional cu vscozitatea mediului de dizolvare.

viteza de dizolvare mg/cm2/sec

100 80 60 40 20 20 40 60 80 100 120

rel

Figura 15. Efectul vscozitii asupra vitezei de dizolvare a acidului benzoic in soluie apoasa de metilceluloza la 25 Florence a studiat influena vscozitii soluiei de polimer asupra vitezei de dizolvare a unei substane anorganice, ns nu s-a putut stabili nici o corelaie. Sarisuto i Parrot au studiat influena vscozitii polimerilor carbohidrai neionici (metilceluloz, hidroxipropilceluloza) i a unui polimer anionic (guma xantham) asupra vitezei de dizolvare a acidului benzoic.

Polimerul anionic, prin efect electrostatic, modific transportul de mas, astfel nct relaia ntre dizolvare i vscozitate nu este aceeai cu cea stabilit n soluia de carbohidrat anionic. Acest lucru demonstreaz faptul ca i natura ionic a polimerului influeneaz viteza de dizolvare. Efectul reactivilor aditivi in mediul de dizolvare Wurster i Taylor au relatat faptul c adugarea unor compui ionici, precum clorura de sodiu i sulfat de sodiu sau a unor compui organici neionici precum dextroz la mediul de dizolvare, determin o dependen linear a vitezei de dizolvare de solubilitate n solventul utilizat. Dac la soluia apoas de solvent se adaug o baz sau un tampon, se nregistreaz o cretere a vitezei de dizolvare. Viteza de dizolvare devine independent de concentraia bazei peste o anumit concentraie, ns va fi funcie linear a coeficientului de difuziune. Volumul mediului de dizolvare si condiiile sinck Volumul corespunztor mediului de dizolvare depinde de solubilitatea substanei active n fluidul ales. Dac substana activ este puin solubil n ap, atunci se va folosi o cantitate mare de fluid pentru o solubilizare complet. n scopul scderii efectului gradientului de concentraie i meninerii conditilor sinck, concentraia substanei active nu trebuie s depeasc 10-15% din solubilitatea sa maxim n mediul de dizolvare ales. Pentru majoritatea substanelor active 1L de mediu este suficient pentru meninerea condiiilor sinck. Substanele insolubile necesit un volum mare de mediu pentru solubilizare, ceea ce solicit meninerea condiiilor sinck. Pentru aceste substane s-au ncercat diferite metode de solubilizare, printre care i folosirea unui surfactant neionic n concentraie mai mare dect CMC. Gibaldi i Feldman recomand utilizarea unui mediu de dizolvare format din dou faze, dintre care una este un solvent organic, care dizolv substana activ. Problema unui astfel de sistem este nsi complexitatea sa, care face ca reproducerea datelor s fie dificil de efectuat, datorit tendinei particulelor nedizolvate de a trece n faz organic. Pentru evitarea acestei probleme s-a introdus un filtru de sticl sintetic ntre cele dou faze.

Dezaerarea mediului de dizolvare Unele studii au artat c prezena aerului dizolvat n mediul de dizolvare, poate influena viteza de dizolvare a anumitor formule i poate duce la rezultate eronate. De exemplu dizolvarea aerului n apa distilat, poate duce la scderea ph-ului i, n consecin, poate influena viteza de dizolvare a substanelor sensibile la variaia pH-ului. Un alt efect l constituie tendina aerului dizolvat de a realiza bule de aer care afecteaz uniformitatea hidrodinamic a mediului. De asemenea, bulele de aer se pot aduna la suprafaa formei farmaceutice i pot crea o barier hidrofob ntre solvent i suprafaa solidului. Adunarea bulelor de aer la suprafaa solidului poate duce la scderea greutii specifice pn la o valoare la care tableta poate pluti n mediul de dizolvare. n cazul utilizrii unui agitator cu coule, bulele de aer se pot acumula la nivelul plasei couleului, i pot nfunda porii, astfel nct va scdea volumul de solvent ce ptrunde n interiorul, couleului. Studiile efectuate pe tabletele de prednison arat o cretere de 30% a vitezei de dizolvare cnd s-a folosit ap dezaerata, ns n majoritatea cazurilor diferena nu este att de mare, de aceea pentru fiecare substan activ trebuie stabilit necesitatea, dezaerarii mediului. Farmacopeea Statelor Unite las acest lucru la aprecierea cercettorului, iar Farmacopeea Britanic precizeaz c toate mediile de dizolvare trebuiesc dezaerate nainte de utilizare. Au fost recomandate mai multe metode de dezaerare printre care aducerea mediului la o temperatur mai mare de 37A sau filtrarea mediului sub vid. Efectul temperaturii mediului de dizolvare Solubilitatea substanelor este dependent de temperatur, de aceea este foarte important. n general este necesar o temperatur de 37AA0.5 pentru determinri pe forme dozate i supozitoare. Variaia temperaturii influeneaz curbele solubilitii att a subtantei active ct i a excipientilor din forma farmaceutic. Carstensen subliniaz faptul c n procesul de dizolvare, coeficientul de difuzie D este dependent de temperatur, conform ecuaiei: D = ukT unde: u= mobilitatea;

k = constanta Boltzmann; T = temperatura absolut. Considernd c molecula este sferic, u este influenat de fora Stoke:[2] D = kT/6 r unde: 6 r este fora Stokes pentru o molecul sferic; = vscozitatea mediului de dizolvare, n uniti cgs; r = raza moleculei. Wilke stabilete o relaie empiric: D= unde F este obinut grafic folosind solut n volum molar. Efectele temperaturii asupra dizolvrii, au fost studiate ncepnd din 1929 de ctre Wildermann, iar mai trziu de ctre Edwards. Nogami a studiat efectul temperaturii asupra vitezei de dizolvare a formelor anhidre de fenobarbital, iar rezultatele obinute releva faptul c viteza de dizolvare crete la creterea temperaturii (figura 16).
Concentratie mg/mL

30

0.3

25

0.2

0.1

10

12

Timp, min

Figura 16. Efectul temperaturii asupra vitezei de dizolvare. Dizolvarea fenobarbitalului anhidru la diferite temperaturi, la 300 rpm Cartensen a determinat constanta vitezei de dizolvare (d) a tabletelor de prednison, urmrind relaia pseudo-Arrhenius, variind temperatura cu o anumit valoare

lud =

) ( )+ Q

unde Q este un termen independent de temperatur. n general, pentru controlul reaciei de difuziune coeficientul de temperatur este >1.3, iar pentru controlul reaciei interfaciale coeficientul este>2.0.

II.5. Parametrii dependeni de proprietile fizico-chimice ale substanelor auxiliare din comprimate
Jaminet i colaboratorii au artat c substanele adjuvante exercit o influen considerabil asupra cineticii de dizolvare a substanelor medicamentoase, putnd astfel influena biodisponibilitatea lor i constitui surse importante de neechivalent. Excipientii folosii la prepararea comprimatelor, dup scopul urmrit pot fi: diluani, adsorbani, aglutinani, dezagreganti, umectani, lubrifiani i colorani. Aciunea excipientilor liani asupra vitezei de dizolvare Excipientii aglutinani (liani sau adezivi) sunt folosii cu scopul de a transforma amestecul de substane solide pulverizate n granulate, care permit realizarea unor comprimate cu o rezistent mecanic corespunztoare. n general, substanele care n lipsa coeziunii suficiente nu se pot comprima ca atare, cu ajutorul excipientilor liani se prelucreaz n granulate, care vor avea coeziunea necesar. Excipientii liani se folosesc sub form de soluii coloidale apoase n cazul granulrii umede sau sub form de soluii coloidale i pulberi fine n granularea uscat. Principalele substane ntrebuinate n acest scop, n ordinea descresctoare a puterii adezive, sunt urmtoarele: glucoz, gum arabic, gelatin, zaharoz, amidonul sub form de coc, apa i alcoolul. Mai recent se extinde utilizarea metilcelulozei, carboximetilcelulozei, acidul alginic, polivinilpirolidonei, alcoolului polivinilic, etc. Sub form de mucilagii. La substanele active uoare, pulverulente este necesar ntrebuinarea unui liant mai puternic. Din cauz c excipientii aglutinani n general au un efect asupra dezagregrii, aceste substane trebuie folosite numai n cantitate strict necesar. n schimb, dac agentul adeziv nu s-a

ntrebuinat n cantitate suficient sau nu are proprieti liante destul de puternice, granulatele se vor sfrma uor i nici comprimatele nu vor avea rezistena mecanic dorit. Aglutinantii cei des folosii : - soluia de glucoz 25-50% este un bun aglutinant, ns are dezavantajul c granulatele obinute se usuc greu. Din aceast cauz se ntrebuineaz i o soluie hidroalcoolica (glucoz 25%, alcool 50%, ap 25%) care acelereaza procesul de uscare. Se folosete mai ales la granularea substanelor care se oxideaz uor; - mucilagul de gum arabic 10%. Are proprieti adezive bune, dar trebuie utilizat cu precauie, deoarece poate duce la obinerea de granule ri, care influeneaz nefavorabil dezintegrarea comprimatelor. Mucilagul trebuie n prealabil dezenzimat. - soluia de gelatin 5%, 10%, 20% este des ntrebuinat, ns prezint dezavantajul c, n timpul conservrii, timpul de dezagregare al comprimatelor se mrete. Soluia se ntrebuineaz nclzit la 40A. Este de preferat c i substanele solide s fie nclzite nainte de granulare. Soluia de gelatin poate s conin i alcool, precum i o cantitate mic de acid clorhidric (gelatin 10%, apa 27|%, alcool 60%, HCl diluat 3%). - coca de amidon 10% are putere adeziv mic, iar unii autori indic utilizarea soluiei de amidon solubil sau amidonului ca atare. Dintre agenii liani ce conduc la comprimate caracterizate printr-un timp de dezintegrare prelungit pot fi enumerai: siropul de zaharoz, guma tragacanta, guma arabic dezenzimat. S-a constat c lianii cu vscozitate ridicat produc o retardare mai accentuat a dizolvrii comparativ cu cei care au o vscozitate mai mic. Alcoolul si apa se pot considera ca excipientii aglutinani la unele amestecuri de pulberi, care umectate devin maleabile si au putere de coeziune suficient. Alcoolul se ntrebuineaz i ca agent umectant, de exemplu, la srurile de chinin, la sulfonat, dar mai ales pentru unii excipieni lubrifiani groi. Pentru aa numit granulare uscat sau brichetare, ca excipienti liani dau rezultate bune polietilenglicolii solizi, de exemplu, PEG 4000 i PEG 6000.

Influena excipienilor lubrifiani asupra vitezei de dizolvare

Excipientii lubrifiani asigur o curgere uoar i uniform a amestecului granulat i al pulberilor din plnia de alimentare a mainii de comprimat n matri, mpiedicnd aderena pulberii de main i asigurnd evacuarea uoar a comprimatului. Excipientii lubrifiani au efect antagonist fa de aglutinani, fiindc micoreaz puterea de adeziune a granulelor. n plus, acioneaz negativ asupra dezagregrii. Excipientii lubrifiani se pot grupa n dou categorii: - ageni de curgere, substane care mbuntesc curgerea sau alunecarea materialului de comprimat, deci asigur mobilitatea necesar granulatelor; - ageni antiadezivi, care mpiedic aderarea materialului de pereii matriei ponsoane uurnd expulzarea comprimatului din matri. Ca ageni de curgere se folosesc n primul rnd pulberi fine, inerte, care nu se deformeaz la presare, iar ca ageni antiadezivi sunt ntrebuinate de obicei substane mai lipofile. Aciunea acestor dou feluri de excipieni lubrifiani ns, n majoritatea cazurilor, nu se poate diferenia net. Din prima grup de substane fac parte: talcul, amidonul, clorura de sodiu, benzoat de sodiu. Talcul era cel mai frecvent folosit datorit proprietilor lubrifiante excelente, ns prezint unele inconveniente. Fiind o pulbere insolubil foarte fin, adera pe mucoase i se elimin greu. Datorit acestiu fapt, ingerat n cantiti mari sau n cantiti mici, dar timp ndelungat, irit mucoas gastric i poate produce granuloame. De asemenea, granuloame mai pot provoc i alte combinaii de siliciu, ca i bentonita. Unii autori atrag atenia asupra faptului c talcul poate s rein prin adsorbie unele medicamente. n ultimii ani, n locul talcului s-a preconizat stearatul de magneziu i de calciu (0.50-1%), care nu provoac iritaii gastrice. n cazul n care comprimatul este destinat preparrii unei soluii clare, se ntrebuineaz substane solubile c: acid boric, clorura de sodiu. Din grupa lubrifiantilor antiadezivi fac parte stearina, stearatul de magneziu, stearatul de aluminiu, stearatul de calciu, untul de cacao, grsimile hidrogenate, uleiul de parafin, cear lanette, grsimi semisintetice. Excipientii lubrifiani pot fi hidrofobi sau hidrofili. Primii (talcul, stearatul de magneziu, acid stearic) mult utilizai, micoreaz tendina de umectare a particulelor i retardeaz dizolvarea principiului activ.

O cauz a micorrii disponibilitii principiul activ o reprezint fenomenul de absorbie a substanei medicamentoase pe suprafaa lubrifiantilor. Silicagelul, aerosilul, pot adsorbi unele substane medicamentoase dup cedarea lor din forme farmaceutice, micornd astfel cantitile ce pot fi absorbite pe cale gastrointestinal. Influena excipienilor dezagregani asupra vitezei de dizolvare Comprimatele datorit compresiei puternice sau a cantitii prea mari de aglutinant ntrebuinat la granulare pot fi prea compacte, din care cauza dezagregarea lor n tractul gastrointestinal se realizeaz foarte ncet. Dac comprimatele nu se dezagreg ntr-un anumit timp, traverseaz tubul digestiv i sunt eliminate fr ca substana medicamentoas s-i fi putut exercita aciunea. Pentru a nlesni dezagregarea comprimatelor n lichidul gastrointestinal, se ntrebuineaz excipieni dezagreganti. Excipientii dezagreganti acioneaz prin diferite mecanisme: gonflare (amidon, MC, CMC, agar-agar, acid algimic); producere de substane gazoase (acid tartric, acid citric, carbonat de calciu. bicarbonat de sodiu); prin topire (formare eutectice sau amestecuri care se topesc la temperatura corpului); prin distrugerea enzimatic a liantului. Ca substan dezagreganta se ntrebuineaz cel mai frecvent amidonul. Dintre diferitele sorturi de amidon, amidonul de cartof d rezultate bune, datorit capacitii de mrire a volumului n proporie de 100% la mbibare cu apa, pe cnd amidonul de gru sau orez i mrete volumul numai n proporie de 10-15%. Dezagregarea ns nu este n funcie numaide mrirea volumului grunelor de amidon, ci i de structura stratificat a acestora, care prin capilaritatea lor mresc permeabilitatea comprimatelor.

II.6. Parametrii dependeni de procesul tehnologic de obinere


Comprimatele se pot obine prin comprimarea direct a amestecului de substan medicamentoas i a adjuvanilor necesari sau dup o prealabil granulare.

Granularea, operaie intermediar complex, influeneaz calitatea comprimatelor. Astfel, cantitatea lichidului de comprimare, mrimea i repartiia granulelor, temperatura de uscare i ali factori tehnici pot influena viteza de cedare/dizolvare a substanei medicamentoase. S-a pus n eviden pe cale experimental c o cantitate prea mare de lichid de granulare favorizeaz formarea unor comprimate prea dure, cu un timp de cedare/dizolvare a substanei medicamentoase mai ndelungat, deci cu absorbie ntrziat.

III. Determinri farmacotehnice III.1. Teste de dizolvare

Dintre factorii care afecteaz determinrile vitezei de dizolvare mai putem aminti: schema aparatului, precizia lui, tipul i viteza agitaiei utilizate, la care se adaug factorii ce in de lichidul de dizolvare: compoziia, volumul, temperatura si mentinerea condiiilor sinck, parametrii procesului incluznd prelevarea probelor. n general testul de dizolvare se utilizeaz pentru a optimiza noile formule sau a testa calitatea, uniformitatea i reproductibilitatea unui eantion. n studiile de optimizare, metodele trebuie s fie suficient de sensibile pentru a stabili diferenele dintre formule, i a corela datele obinute in vivo. n acest caz aparatul utilizat este complet elaborat iar prelevrile de prob se fac astfel nct construiesc un profil complet al dizolvrii. Dac se fac teste pentru determinarea calitii, se va folosi un aparat simplu dotat cu o nalt reproductibilitate. Cu problema dezagregrii comprimatelor se ocup n mod intens, n ultimele decenii, un numr mare de cercettori, cu scopul de a gsi o metod care s fie ct mai aproape de condiiile fiziologice. n ceea ce privete elaborarea metodelor de control s-a inut seama de trei factori importani: - mediul cu coninut de acid clorhidric si pepsin al stomacului; - micrile peristaltice ale stomacului; - temperatura corpului (37). Cu privire la mediul respectiv, cercetrile recente au nlocuit apa de 37 cu sucul gastric artificial, iar pentru a imita miscarile peristaltice, se ntrebuineaz diferite sisteme de agitare si agitatoare mecanice. Metodele i tehnicile de dizolvare au nregistrat progrese mari n ultimele dou decenii, astfel c aparatura a fost perfecionata prin introducerea microprocesoarelor. Forma aparatului de dizolvare afecteaz rezultatele procesului de dizolvare, astfel c geometria i structura vasului, tipul i intensitatea agitrii, compoziia i volumul mediului de dizolvare, toi aceti factori influeneaz viteza proceselor ce au loc la interfaa solid-lichid, omogenitatea fluidului de dizolvare, dispersia particulelor dezintegrate.

Prin testul de dizolvare prevzut n FRX se stabilete cantitatea de substan activ dizolvat ntr-o form farmaceutic solid cu administrare oral ntr-un anumit timp, n monografia individual se prevede: tipul de aparat, mediul de dizolvare, numrul de relaii pe minut, metoda de dozare a subtantei dizolvate, cantitatea minim de substan activ (n procente fa de coninutul declarat), care trebuie s se dizolve n timpul sau n timpii-test. Metodele oficiale de dizolvare din USR XXI cuprind: Aparatul 1: este constituit dintr-un motor, arbore metalic i un vas cilindric. Vasul este parial imersat ntr-o baie termostata, care menine temperatura mediului de dizolvare n timpul determinrii la 370,5C. De asemenea forma lui este cilindric, fundul semisferic, nlimea de 160-175mm, diametrul interior 98-106mm, iar capacitatea normal este de 1000ml. Poate fi prevzut cu un capac care prezint un orificiu central, permind trecerea tijei agitatorului, precum i alte orificii colaterale care permit introducerea unui termometru i a dispozitivelor de prelevare a probei. Arborele i componentele couleului sunt fabricate din oel inoxidabil tip 316 sau echivalent. Distana dintre coule i fundul vasului este de 252mm. Aparatul 2: se aseamn cu aparatul 1 cu excepia elementului rotativ care este format, n cazul de fa, de o palet situat la o distan de 25A2mm de fundul vasului. Lama metalic i arborele formeaz o singur entitate, care este acoperit cu un nveli inert adecvat. Mediul de dizolvare Se utilizeaz solventul indicat n monografii individuale. Dac mediul de dizolvare este o soluie tampon se poate face o ajustare a soluiei cu 0,05 uniti de pH, fa de pH-ul specificat n monografia individual. n cazul n care n mediul de dizolvare sunt prezente gaze dizolvate, acestea pot forma bule care vor schimb rezultatele. n acest caz, mediul de dizolvare trebuie supus operaiei de dezaerare. FR X indic urmtoarele tipuri de aparate pentru efectuarea testului de dizolvare: Agitatorul cu coule rotativ (aparatul 1), format dintr-un agitator, un vas cilindric cu fundul semisferic si o baie termostatata.

Agitatorul este constituit dintr-o tija metalic vertical prevzut la partea inferioar cu un coule de form cilindric cu dimensiunile: lungimea 36,8 3cm, diametrul 22,2 1cm, confecionat din dou pri din oel inoxidabil; partea superioar format dintr-o plac prevzut cu un orificiu de 2mm, sudat de tija agitatorului i partea inferioar, de form cilindric, constituit dintr-o sit metalic din srm de oel inoxidabil cu dimensiunea ochiurilor de 420m. Tija se plaseaz n centrul vasului astfel nct distana dintre coule i fundul vasului s fie de 252mm. Partea superioar a tijei se cupleaz la partea mecanic a aparatului care este prevzut cu un regulator de vitez. Micarea de rotaie a agitatorului trebuie s fie uniform i fr oscilaii vizibile. Vasul cilindric cu fundul emisferic i capacitatea nominal de 1000ml, este confecionat din sticl sau din alt material transparent adecvat i este prevzut cu un capac care prezint un orificiu central, permind trecerea tijei agitatorului, precum i alte orificii colaterale care permit ontroducerea unui termometru i a dispozitivelor de prelevare a probei. Baia termostatata, n care se introduce vasul cilindric, trebuie s asigure meninerea temperaturii mediului de dizolvare n timpul determinrii la 370,5C. Agitatorul cu palet (aparatul 2) este identic cu agitatorul cu coule rotativ, cu excepia agitatorului folosit, care este constituit dintr-o tij vertical prevzut la partea inferioar cu o palet. Tija se plaseaz n centrul vasului, astfel nct partea inferioar a paletei s fie situat la o distan de 25A2mm de fundul vasului. Partea superioar a tijei se cupleaz la partea mecanic a aparatului prevzut cu un regulator de vitez. Micarea de rotaie a agitatorului trebuie s fie uniform i fr oscilaii vizibile.

III.2. Teste de dezagregare


Prin testele de dezagregare se determin timpul necesar transformrii comprimatelor n particule fine sau timpul necesar eliberrii coninutului din nveliului capsulelor, atunci cnd acestea sunt introduse ntr-un mediu lichid n condiii de lucru specific. Testul de dezagregare se poate efectua prin urmtoarele metode: Metoda A. Aparatul este format dintr-un dispozitiv, un vas cilindric si o baie termostatata.

Dispozitivul este constituit din 6 tuburi cilindrice confecionate din sticl. Lungimea unui tub este de 77,5A2,5mm, diametrul interior este de 21,5mm i grosimea peretelui este de 2,0mm. Fiecare tub este prevzut cu un disc cilindric din material plastic transparent, cu densitatea relativ de 1,18-1,20; diametrului tubului este de 20,7A0,15mm i grosimea de 9,5A0,15mm. Discurile prezint cinci orificii cu diametrul de 2,0mm: un orificiu central i patru orificii dispuse la egal distan unul de altul pe un cerc cu raza de 6mm. Faa lateral a discurilor este prevzut cu patru lacase egal distanate, cu limea de 9,5mm, cu adncimea de 2,5mm, la partea superioar i de 1,6/1,6mm, la partea inferioar. Tuburile sunt meninute vertical de dou plci din material plastic transparent, diametrul de 90mm i cu grosimea de 6mm, prevzute cu ase orificii egal distanate ntre ele i de centrul plcii. Pe placa inferioar este fixat o sit metalic din srm de oel inoxidabil, cu diametrul de 0,635mm i cu ochiurile cu latura interioar de 2,0mm. Placa superioar este prevzut n centru sau cu o tij metalic care permite cuplarea dispozitivului la partea mecanic a aparatului care asigur micri regulate verticale de dute-vino. Numrul micrilor este de 28-32/min i amplitudinea acestora este de 50-60mm. Dispozitivul efectueaz micrile n vasul cilindric a crui capacitate este de 1000 ml. n vasul cilindric se introduce mediul lichid, astfel nct atunci cnd dispozitivul se afl n poziia cea mai nalt, sita metalic s fie la cel puin 15mm dedesubtul suprafeei mediului lichid, iar cnd dispozitivul se afl n poziia cea mai joas sita metalic s fie la cel puin 25mm de fundul vasului, extremitile superioare ale tuburilor rmnnd deasupra mediului lichid. Vasul cilindric cu o capacitate de 1000ml este confecionat din sticl sau din alt material transparent adecvat. Baia termostatata n care se introduce vasul cilindric trebuie s asigure meninerea temperaturii mediului lichid la 37A2AC. Metoda B. ntr-un vas conic cu o capacitate de 1000ml, care conine 50 ml ap meninut la 37A2AC se introduce un comprimat sau o capsul i vasul se agit prin uoar rotire de 2ori/min. Dup trecerea timpului prevzut n monografia respectiv se admite s rmn n vas un nucleu care la o uoar apsare cu o baghet aplatizat se disperseaz. Determinarea se efectueaz n mod identic pe nc 5 comprimate sau 5 capsule.

III.3. Automatizarea n testarea dizolvrii

Conceptul de automatizare Testul de dizolvare const ntr-o serie de proceduri, fiecare dintre aceste putnd fi manual sau automate. Un concept important n planificarea automatizrii este a privi testul ca un, ntreg sistem i a decide care dintre operaiile individuale ar trebui automatizate. Alegerea unei proceduri pentru automatizare Cnd folosim cuvntul a automatiza, trebuie s menionm care procedur sau proceduri urmeaz s fie automatizat(e), cnd se menioneaz un sistem de dizolvare automat, trebuie se se indice clar nivelul de automatizare dorit. Cost- Eficacitate Automatizarea nu este o soluie universal. Raportul cost-eficacitate este analizat comparandu-se avantajele cu dezavantajele. In aceast funcie de evoluia cererii. Robotica Termenul de robotica este adesea folosit cand se discut despre automatizare. A ajuns s sugereze folosirea unui bra sau a unei mini robotice, dar nu se limiteaz doar la aceasta. ntrun sens mai general, dispozitive mecanice care realizeaz sarcini umane pot face din orice sistem automatizat. Braul robotic se adapteaz excelent la unele probleme legate de dizolvare si folosirea lui in practic este inclus in toate seciunile acestui capitol. analiz trebuie luat in considerare probabilitatea adugrii de noi grade de automatizare la proceduri adiionale variate, in viitor, in

Tabel 1. Principii generale ale automatizrii PRINCIPIILE GENERALE ALE AUTOMATIZARII AVANTAJE DEZAVANTAJE

acuratee sincronizare economie de timp adaptabilitate validitate

personal sincronizare cereri de timp secvenial -arhivare -starturi ealonate -evaporare necesiti de curare i instalare adaptabilitate lipsa de adptabilitate eecuri

Avantaje si dezavantaje ale automatizarii testelor de dizolvare Avantaje Utilizatorul beneficiaza de cateva avantaje atunci cand testul de dizolvare e automatizat. Acuratee Dei opiniile variaz, metodele automatizate tind s produc rezultate mai repetabile dect metodele manual. Acest dezavantaj, totui, poate fi produs numai cnd echipamentul automatizat este proiectat cu atenie. Timpul prAcis, de exemplu, este mai probabil c va fi atins cu metode automate deoarece timpul este determinat de un ceas electronic iar durata procedurii este controlat similar. Economia de timp Timpul unui cercettor este folosit mai eficient cnd o procedur este automatizat. O procedur de eantionare automat, de exemplu, permite unui technician s-i foloseasc timpul pentru alte scopuri. Aceasta poate permite un ciclu de dezvoltare adiional n timpul unui interval de lucru normal cnd ciclurile sunt scurte. Adaptabilitate

Poate fi surprinztor faptul c adaptabilitatea poate fi un beneficiu al automatizrii. Cnd modul de lucru se schimb, schimbrile pot fi mult mai uor de realizat n unele sisteme automate dect n cele manuale. Unele probe, de exemplu, pot fi schimbate de la determinarea cu metode ultraviolet (UV) la determinarea, cromatografica lichid de nalt performan (HPLC) prin ajustarea ctorva valve i prin nlocuirea unui carusel. Indicaii complete cu privire la operarea unor reguli date pot fi salvate pe dischet sau introduse n memorie n cazul anumitor sisteme. Validitate O procedur automat este uor verificat prin efectuarea aceleiai operaii nti manual i apoi automat. Rezultatele sunt comparate statistic. Dezavantaje Personal Dei un mod de folosire mai eficient a personalului este ntotdeauna un beneficiu al oricrui grad de automatizare, trebuie luat n considerare necesitatea existenei unui personal specializat pentru echipamentul automat. Este posibil s fie necesari programatori, tehnicieni de ntreinere i operatori cu studii superioare. Cereri de timp secvenial Extragerea automat poate fi clasificat n extragere de mostre simultan i succesiv. n general, timpul finit folosit pentru a extrage o mostr i a fi gata pentru eantionarea urmtoare este durata minim de timp dintre perioadele de asantionare pentru un sistem simultan. Aceasta poate fi efectiv inut la valoarea de 2 min. n cazul echipamentului comercial. Durata dintre perioadele de asantionare ntr-un sistem succesiv ns, este acest timp nmulit cu numrul total de vase folosite n test. Un sistem succesiv n care se folosesc 6 cuve, va avea un interval de eantionare minim de 6 2 min. Starturi ealonate (decalate) Eantionarea succesiv necesit starturi decalate ale vaselor. Automatizarea robotica, cum ar fi ,,Modulul de livrare a dozajului VK sau sistemul Zymark, nu are probleme cu starturile

decalate. Alte sisteme automate furnizeaz eliberatori de pilule controlai sau depinde adugarea manual a formei dozate la comanda unui sistem auditiv. Startul manual nu este dificil pn la 12 sau 24 de starturi la intervale de 2 min. Evaporarea Arhivarea (stocarea) mostrelor (probelor) conduce la probleme de evaporare si deteriorare in funcie de timp sau temperatur. Evaporarea este in general controlat cu ajutorul pereilor despritori montai pe vasele de primire in colector. Totusi, nici una dintre metodele de control a evaporrii, disponibile comercial actualmente nu este complet satisfctoare. Un aparat special ce ine colectorul intr-o baie cu temparatura controlat a fost folosit pentru a se evita deteriorarea datorit temperaturii. Necesiti de curare si instalare Aceste cerine nu sunt numai pentru sistemele automate ci i pentru cele manuale. Nu este neaprat un dezavantaj in sistemele complet automate. Problema este in mod treptat redus pe msur ce fabricanii furnizeaz autocuratare pentru sistemele lor. Adaptabilitatea Adaptabilitatea a fost descris anterior ca un posibil avantaj pentru sistemele automate. Totui, unele sisteme furnizate de fabricanii de detectare i-au restrns tipul de detectare. Majoritatea procedurilor UV automate si programul de dizolvare, de exemplu, nu pot fi adaptate la HPLC sau alte metode. Lipsa adaptabilitatii Aceasta poate fi un handicap cnd sistemul este specializat, dar poate fi un dezavantaj pentru laborator s se automatizeze pentru experiene multiple. O asemenea adaptabilitate este un mare avantaj in dezvoltarea produsului, dezvoltarea analitic, stabilitate i alte activiti similare. Eecuri sisteme de control pentru program si ofer programe de

Eecurile echipamentului pot fi catastrofale ntr-un sistem automat. Aceasta se confirm n special n instalaiile de control a calitii, unde testarea dizolvarea este o necesitate, i astfel o parte a liniei de producie. Dac este posibil, echipamentul automat trebuie proiectat astfel nct, n caz de urgen, metodele manuale s poat fi folosite pentru a menine un oarecare nivel de funcionare. Tabel 2. Alegerea unui sistem automat Alegerea unui sistem automat operaiunile sistemului clasificarea operaiilor analiza sistemului

Primul pas n realizarea unui sistem automat este luarea n calcul cu atenie a fiecrei oparatii unitare. Fiecare unitate de operare trebuie evaluat ca un candidat la automatizare folosind criteriile, avantajele i dezavantajele studiate anterior. Tabel 3. Clasificarea operatiilor Clasificarea operatiilor instalare dizolvare eantionare - analiza - interpretarea rezultatelor

Instalarea Practic, automatizarea instalrii trebuie luat n calcul cnd se preconizeaz o serie de teste parale folosindu-se exact aceleai reguli. Instalarea iniial este manual, dar restabilirea mediului iniial prenclzit i a liniilor pregtite pentru testul urmtor consum timp i efort i de aceea trebuie inclus pe lista operaiilor luate n calcul pentru automatizare. Dizolvarea

Manipulrile specifice care implic proceduri manuale sau automate includ verificarea temperaturii i volumului, numrul de rotaii pe minut, timpul, introducerea formei farmaceutice dozate i iniierea rotaiei mecanismului de amestecare. Eantionare Analiza Interpretarea rezultatelor Prin aceast operaie se poate determina substana activ eliberat n unitatea de timp printr-o metod selectat. Este reprezentat prin: calcule, analizarea statistic, afiarea grafic, nmagazinarea de date. Analiza sistemului Dac se ia n considerare un sistem complet automat, tot este necesar s se selecteze i s se specifice detaliile pentru fiecare din aceste operaii. Proiectarea unui asemenea sistem necesit o analiz atent. Astfel de servicii sunt disponibile comercial, iar utilizatorului i se va cere s menioneze anumite dezavantaje.

IV.

Factori care influeneaz testul de dizolvare

IV.1. Factori care depind de mediu in timpul dizolvrii

- Intensitatea agitrii, factori geometrici, viteza sau tipul de curgere al fluidului; - Gradientul de concentraie; - Compoziia mediului de dizolvare: pH, tria ionica, vscozitatea, tensiunea de suprafaa. Toi sunt importani i sunt determinai de compoziia mediului; - Temperatura mediului de dizolvare.

IV.2. Factori ce depind de proprietile fizico-chimice ale medicamentului


- Factori care afecteaz solubilitatea - Polimorfismul. - Starea amorf i solvatata. - Forme libere de acid, baz, sare. - Complexarea, amestecuri eutectice. - Mrimea particulelor. - Surfactani. - Factori care influeneaz aria suprafeei disponibil pentru dizolvare - Mrimea particulelor - Variabile de fabricare.

IV.3. Factori referitori la compoziia si metoda de fabricare


- Cantitatea i tipul de diluant i ali excipieni. - Tipul de aparat folosit - Mrimea granulelor - Cantitatea si tipul de dezagregant folosit si metoda de ncorporare a acestuia -Cantitatea i tipul de surfactant

IV.4.

Factori

de

mediu

care

influeneaz

concentraia

comprimatelor

- Condiii de umiditate - Condiii de pstrare (conservare) - Termenul de valabilitate.

V. Aparate utilizate pentru efectuarea testului de dizolvare


De la recunoaterea faptului c rata de dizolvare a unui medicament din forma sa dozat influeneaz biodisponibilitatea, interesul s-a concentrat pe dezvoltarea unei metode de testare a dizolvrii in vitro sigure care poate fi corelat cu absorbia controlat a medicamentelor. Este

aproape cert c determinarea ratelor de dizolvare este un instrument important n fabricarea designului, n valoarea i controlul calitii formelor dozate solide. Cnd este realizat analiza dizolvrii formelor farmaceutice dozate se dovedete a fi cel mai important test care va asigura calitatea produsului. Drept urmare, cunoaterea variabilelor de operare critice pentru un instrument de testare a dizolvrii este important pentru omul de tiin din domeniul farmaceutic ce este interesat de dezvoltarea produsului, controlul calitii i aplicaiile din cercetare. Dizolvarea, definit simplu drept procesul prin care medicamentul se dizolv ntr-un solvent (mediul de dizolvare), apare drept uoar. Totui, ultimele dou decenii, au fost martore ale unei atenii mrite la nelegerea procesului. n acest sens, numeroase i diverse ncercri au fost fcute pentru realizarea unui test de dizolvare care va putea s estimeze cu precizie calitatea formei dozate att in vitro ct i in vivo. Dintre testele de dizolvare disponibile, 7 metode de testare au obinut statut precis ntr-o ncercare de a determina i realiza una sau mai multe metode ce ar putea fi universal valabil, att prin natura lor ct i prin parametrii, pentru estimarea performanelor calitative ale diferitelor tipuri de forme dozate. Din pcate nu exist un test de dizolvare care poate estima cu precizie performanele biologice ale formei dozate. Intenia acestei prezentri este de a conferi o bun nelegere a bazelor testrii, dizolvrii, att ca un test al controlului calitii ct i ca un instrument de dezvoltare i mbuntire a produsului. n al doilea rnd, va oferi o prezentare detaliat a metodelor de lucru i a posibilitilor de punere n aplicare, avantajele i dezavantajele acestora. n al treilea rnd, va oferi posibilitatea unei scurte discuii asupra relaiei dintre dizolvare i biodisponibilitate, de exemplu in vitro - in vivo i n al patrulea rnd i cel mai important va cuprinde examen de laborator pentru familiarizarea cu implicaiile punerii teoriei n practic. Procesul de dizolvare Dizolvarea este procesul de formare a unui sistem termodinamic stabil, omogen, din dou sau mai multe componente. Dizolvarea unei substane solide cristalizate se produce printr-o dezorganizare la interfaa solid/lichid (asemntoare unei reacii chimice) urmat de difuziunea moleculelor sau ionilor desprini de la suprafaa solidului n interiorul soluiei. Explicarea fenomenului de dizolvare se bazeaz pe teorii de ordin fizic sau fizico-chimic. Este cert c atunci cnd se introduce o substan solid ntr-un solvent n care se poate dizolva,

ncep s se desprind treptat, de pe suprafaa sa, molecule sau ioni care difuzeaz printre moleculele solventului, constituind un sistem omogen; nseamn c are loc desfacerea forelor care in legate moleculele sau ionii unei substane, desfacere provocat de solvent, care prezint o for mai mare de atracie dect fora care ine legate ntre ele particulele substanei respective. Dizolvarea se produce prin ionizare sau polaritate n cazul substanelor ionice i polare i a solventilor polari. Rata de dizolvare Poate fi definit drept cantitatea de substan activ dintr-o form dozat, solid, dizolvat n unitatea de timp n condiii standardizate: suprafa de separaie, lichid-solid, temperatur, compoziia mediului.

V.1. Tipuri de aparate


Aparatul 1 (cu co rotativ) (USP) Condiii generale de lucru: - temperatura bii de ap: 36,5-37,5C - mediul specificat in monografie; in alte conditii 900ml in USP/NF si 1000ml in BP. BP specific dezaerarea; USP/NF precizeaz c gazele dizolvate nu trebuie sa interfere procesul - probe necesare: USP/NF specific 6+6+12 pn cnd condiiile sunt realizate.

Figura 17. Aparat cu co rotativ

Figura 18. Aparat cu co rotativ Aparatul 2 (cu paleta) (USP) Standard: teflon, inoxidabil - 900mL - scufundator de sarma pentru prevenirea flotarii Modificari: - 1000-400mL volum - ageni tensioactivi in mediu - dimensiunile vasului - schimbarea pH-ului mediului

Figura 19. Aparatul cu palet

Alte tipuri de aparate Aparat 3 (cu cilindru rotativ) - Capacitate 200mL - Utilizat pentru forme dozate solide - Modificri: mrime, volum.

Figura 20. Aparat cu cilindru rotativ Aparat 4(curgere prin celula) (USP) Avantajele curgerii prin sistem: - curgerea permanent pentru medicamentele cu solubilitate scazut - uurina mare n modificarea cu precizie a pH-ului n timpul testului, evitndu-se punctele de concentrare a radioizotopilor care ar putea aprea n cazul aparatului cu co i al celui cu palet. - timp de ateptare minim, evitndu-se problemele de degradare a produselor n timpul procedurii de dizolvare - analiza i automatizarea uoar - adaptabilitatea la aparatele de etalonare folosite n mod curent.

Dezavantajele curgerii prin sistem sunt: - sunt necesare volume mari de medii de solvent (la o rat a curgerii de 160mL/min un test de 24 ore al unei probe cu eliberare lent ar necesita 138L de mediu de solvent pentru un sistem de 6 celule) - validarea ratei de curgere n timpul testrii este dificil - pot aprea dificulti ca urmare a nfundrii filtrelor.

Figura 21. Aparat cu curgere prin celul Avantajele aparatului 4: Sunt recunoscute urmtoarele avantaje, n special n comparaie cu metoda convenional cu agitator (aparatele 1 i 2) - exist foarte puini parametri ai aparatului care afecteaz testul i trebuie standardizai - exist condiii hidrodinamice ideale pentru curgerea solventului: turbulent i laminar

- este posibil lucrul cu cantiti nelimitate de solvent, depindu-se astfel problemele datorate condiiilor de nou-scufundare. Schimbarile de pH pot fi realizate cu uurin pas cu pas, din moment ce mediul este schimbat foarte rapid n celulele cu volum redus (10-30mL). Aceasta permite adaptarea parametrilor testului la condiiile fiziologice. Aparatul 4 permite o poziionare uoar i o testare corect a unei largi game de forme farmaceutice incluzand pulberi, granule, microcapsule, supozitoare, capsule de gelatin ct i tablete acoperite i neacoperite. Pentru o selectare mai buna a aparatului de dizolvare, s-a intocmit tabelul 4: Criteriu Aparatul sau modificrile pot fi utile pentru tipurile de forme farmaceutice enumerate Medicamente cu solubilitate redus Modificarea cu mrirea volumului balonului sau schimbri ale Analiz dificil datarat diluarii foarte mari Adaptarea la analiza automata Schimbare de pH necesar Forme solide nedezintegrabile Forme solide mediului Modificarea volumelor mici Uor Disponibil, dar dificil Ideal Foarte bun Foarte bun Ideal Uor Uor Ideal Foarte bun Ideal Excelent Ideal Ideal Ideal Sistem nchis Slab Ideal Aparat 1 Solid granule Aparat 2 Solid Aparat 3 Granule Aparat 4 Solid

dezintegrabile Granule de polimer Supozitoare Unguente Materii gumate Foarte bun Co special Inadecvat Inadecvat Foarte bun Dificil Inadecvat Foarte bun Ideal Date insuficiente Inadecvat Date insuficiente Foarte bun Foarte bun Inadecvat Slab

VII. Studiu asupra formulrii i preparrii comprimatelor cu levotiroxin

Formularea reprezint o etap important n obinerea comprimatelor.Pentru a obine medicamente corect dozate trebuie alese substane active i auxiliare de cea mai bun calitate. Proprietaile fizico-chimice ale particulelor ( cum sunt: form, mrime, densitate, greutate, higroscopicitate), precum i cele mecanice (elasiticitate, plasticitate, fragilitate) influeneaz comportamentul comprimatelor n timpul procesului de comprimare i ulterior ca medicamente. De aceea este necesar cunoasterea exact a substanei active care va fi comprimat,a excipienilor utilizai i a proprietailor acestora.

VII.1. Formularea comprimatelor coninnd levotiroxin 0,05 mg


n prezentul studiu este prezentat formularea, prepararea i controlul calitativ i cantitativ effectuate asupra unor comprimate coninnd levotiroxin 0,05 mg/comprimat. Forma farmaceutica aleas asigur o dozare precis a principiului activ, administrare uoar i o absorbie bun. Totodat, prelucrarea sub form de comprimate confer o stabilitate bun a substanei active n produsul finit. Au fost preparate dou serii de comprimate pornind de la formulrile nscrise n tabelul nr. 5. Tabelul nr. 5. Formularea comprimatelor cu levotiroxin Ingrediente Cantitatea mg / comprimat Formula I Levotiroxin sodic Acid citric anhidru Ludipress Stearat de magneziu TOTAL 0,05 99,00 1,00 100,05 Formula II 0,05 10,00 89,00 1,00 100,05 Substana activ Stabilizant Diluant, aglutinant, dezagregant i agent de curgere Lubrifiant Funcia n formulare

VII.2. Date despre materii prime


Caracterizarea substantelor auxiliare: Ludipress:

Ludipress este un produs co-procesat care conine 93% -lactoza monohidrat, 3.5 % polivinilpirolidona (Kollidon 30) i 3.5 crospovidona (Kollidon CL).

93% Lactoza (diluant)


1 2 3

3.5% Kollidon 30 (liant) 3.5% Kollidon CL (dezintegrant)

Figura nr. 22 - Compoziia procentual Ludipress

Figura nr. 23 - Structura particulelor de Ludipress

Lactoza acioneaz ca agent de curgere i diluant, Kollidon 30 ca liant cu proprieti de legare superioare i Kollidon CL dezintegrant care asigur dezintegrarea i eliberarea rapid a substanei active n contact cu apa. Procesul de producie special pentru Ludipress ofer utilizatorului un excipient: - n care combinaia proprietilor individuale ale componentelor este mai bun dect suma lor. - a crei distribuie a mrimii particulelor, densitate mare i higroscopicitate sczut se combin pentru a da o bun curgere. - care formeaz amestecuri omogene cu substane active dnd tablete cu o excelent uniformitate a masei i coninutului. - care produce comprimate cu duritate mare i friabilitate sczut, obinute chiar cu forte de comprimare joase i independent de viteza de comprimare. - cu higroscopicitate sczut exercitnd o buna influena asupra amestecrii, stabilitii ingredienilor activi i a tabletelor n sine. Exist dou sorturi: unul conine -lactoz monohidrat, Kollidon 30 i Kolidon CL, iar Ludipressul LCE conine doar -lactoz monohidrat i Kollidon 30.

96.5% Lactoza (diluant)


1 2

3.5% Kollidon 30 (liant)

Figura nr. 24 - Compoziia procentual Ludipress LCE Tabelul nr. 6 - Proprietile pulberii de Ludipress Parametri Proprietile

Ludipress Aspect Curgere Solubilitate Pulbere alb Unghiul de repaus <30 Parial solubil n ap Parial insolubil n etanol Densitate medie Factorul Hausner Mrimea particulelor 63 m: max. 15% 200 m: 40-60% 400 m: max. 10% Lactoza amorf Nu trebuie sa fie detectat 0.50 0.05

Ludipress LCE Pulbere alba Unghiul de repaus <30 Foarte solubil n ap Parial insolubil n etanol 0.56 0.06 1.2 0.1 63 m: max. 20% 200 m: 40-65% 400 m: max. 20% Nu trebuie s fie detectat

Ludipress furnizeaz o serie de avantaje pentru dezvoltarea produselor: - sistem 3 n 1 cu diluant, liant i dezintegrant; - nmagazinarea mai multor materiale ntr-un singur component cu proprieti superioare; - reduce costurile de analiz; - grad foarte sczut de higroscopicitate; - foarte bun curgere; - fr separarea ingredienilor activi; - tablete cu o bun duritate; - tablete cu o friabilitate sczut; - tablete cu timp de dezintegrare scurt; - tablete ce elibereaz rapid substana activ.

Figura nr. 25 - Distribuia mrimii particulelor de Ludipress Ludipress se folosete la obinerea comprimatelor cu eliberare imediat i a capsulelor gelatinoase tari. Ludipress LCE se folosete la obinerea comprimatelor cu eliberare modificat, a comprimatelor de supt, sublinguale i a celor efervescente.

Stearatul de magneziu Este un agent antiadeziv. El mipedica aderarea materialului de comprimat de pereii matriei i de ponsoane, favoriznd expulzarea materialului din matri. Stearatul de magneziu, i n general stearaii, se folosesc mai ales sub form de pulberi fine. Dezavantajul stearatului de magneziu const n reducerea solubilitaii comprimatelor i mrirea timpului de dezagregare. Ca urmare, se limiteaz cantitatea adugat la 1%. Aceast limitare ca urmare a faptului c stearatul de magneziu reduce rezistenta mecanic a comprimatelor i, datorit caracterului alcalin, poate da o serie de incompatibilitati cu suprafeele cu caracter acid, influenndu-le stabilitatea.

VII.3. Prepararea comprimatelor cu levotiroxin sodic 0,05 mg

Comprimatele le-am preparat prin metoda comprimrii directe, urmrind etepele procesului tehnologic caracteristice acestuia. Am ales pentru preparare metoda comprimrii directe n defavoarea comprimrii prin granulare umed deoarece asigur mpiedicarea degradrii acidului nicotinic n timpul procesului de fabricaie i de asemenea prezint avantajul unui timp de fabricaie mai scurt. Fazele procesului de fabricaie parcurse sunt urmatoarele : 1. Pregtirea materiilor prime : substana activ i excipienii au caracteristici granulometrice corespunztoare, dar se execut i operaia de cernere a acestora pentru evitarea aglomerrilor i pentru ndeprtarea eventualelor impuriti mecanice. n acest sens am trecut prin sita IV cu diametrul interior al ochiurilor de 0,5 mm att substana activ ct i excipienii utilizai. 2. Cntrirea materiilor prime : dup terminarea operaiunii de cernere, substana activ i excipienii s-au cntrit conform formulei de fabricaie. 3. Prepararea amestecului de pulbere : s-a preparat un premix din levotiroxina sodic, stearatul de magneziu i acidul citric anhidru, pentru formularea II la care se adaug ludipressul, apoi amestecul de pulberi ce cerne prin sita cu ochiurile de 0,8 mm i este adus n amestectorul cubic i amestecate timp de 5 minute. Se determin omogenitatea pulberii compuse prin examinare cu lupa (4,5 ). 4. Comprimarea : comprimarea s-a realizat utiliznd o main cu excentric cu ponsoane cu diametru de 6 mm, aplicnd o for de comprimare mic, de 15 kN. n continuare am supus comprimatele obinute testelor de control al calitii nscrise n farmacopei i n normele n vigoare.

VIII. Controlul calitii comprimatelor coninnd levotiroxin 0,05mg


Pentru a putea fi administrat pe cale oral, o substan activ trebuie adus ntr-o form farmaceutic adecvat care s asigure o cedare a substanei active n timp util la nivelul locului de aciune. De aceea n cazul comprimatelor trebuie s se pun un accent deosebit pe formulare, utilizndu-se substane active i auxiliare de cea mai bun calitate precum i o metodologie corespunztoare de preparare. n Farmacopeea European, tabletele sunt definite ca preparate solide, fiecare coninnd una sau mai multe doze de substan active i obinute prin comprimarea amestecului de substane. Tot n Farmacopeea European se menioneaz : Unele sunt nghiite ntregi, altele dup ce sunt mestecate, altele sunt dizolvate sau dispersate n ap nainte de a fi administrate, iar altele sunt meninute n gur unde substanele active sunt eliberate

Att n Farmacopeea Roman, ct i U.S.P., sunt specificate o serie de condiii referitoare la tabletele neacoperite. Alturi de identificare, determinarea puritii chimice i a coninutului n substane active, exist o serie de standarde care sunt destinate s garanteze c pacientul primete un produs stabil ce conine substana activ n cantitatea necesar ntr-o form ce permite substanei active s-i manifeste ntreaga activitate farmacologic Aceste standarde sunt : - Coninutul n substan activ - Uniformitatea masei - Uniformitatea coninutului - Timpul de dezagregare - Rata de dizolvare Friabilitatea i rezistena mecanic nu sunt menionate n Farmacopei, dar sunt la fel de importante. n continuare am efectuat controlul de calitate pentru ambele tipuri de comprimate preparate.

VIII.1. Controlul organoleptic


Toate comprimatele obinute au rezultat: - aspect: comprimate neacoperite de form rotund cu suprafa plat, neted, margini intacte, aspect uniform, diametrul de 6mm. - culoare: alb. - miros: fr. - gust: slab amar Din punct de vedere al aspectului cele 2 tipuri de comprimate prezint caracteristici asemanatoare.

VIII.2. Detreminarea rezistenei mecanice

Comprimatele trebuie s aib o coeziune suficient pentru a-i pstra integritatea la manipulrile din timpul fabricaiei, ambalrii, transportului sau stocajului. Rezistena nu poate depi anumite limite deoarece ar fi compromise proprietile de dezagregare ale comprimatului, cedarea substanei i nsi eficacitatea produsului. Ea se apreciaz prin anumite metode. Duritatea este determinat pe baza greutii raportat la rupere exprimat n kg. Prin rezistena la rupere se nelege rezistena pe care o opune comprimatul datorit forelor de coeziune, unor fore de solicitare extern care acioneaz prin sarcini de rupere. Pentru determinarea rezistenei comprimatelor se msoar fora de zdrobire diametral. n literatura de specialitate sunt citate o serie de metode pentru determinarea rezistenei mecanice i numeroase aparate care exprim rezistena n uniti de msur ca: Kg, Kp, SC, N i funcioneaz pe principii diferite. n prezentul studiu pentru determinarea rezistenei mecanice am folosit aparatul VK 200 Tablet Hardness Tester (figura nr. 26), produs de Vanderkamp, SUA.

Figura 26 Aparatul VK 200 pentru testarea rezistenei mecanice

Aparatul are un dispozitiv de msur (celul dinamometric) prevzut cu o parte fix i una mobil. Presiunea exercitat asupra unui comprimat aezat orizontal pe placa de msur crete treptat i este nregistrat electronic, pn n momentul ruperii acestuia. Cea mai mare valoare nregistrat pn n momentul spargerii este afiat pe ecranul aparatului i memorat ca for absolut de rupere.

Unitatea de msur poate fi selectat (Kiloponds-Kp sau Stong-Cobb- SC). Pentru a selecta unitatea dorit, se poziioneaz un comutator special ntr-o anumit poziie. Aparatul poate fi utilizat i pentru determinarea nlimii comprimatelor, exprimat n milimetri. Aparatul VK 200 folosete un sistem de msur cu tensiune progresiv pentru msurarea duritii. Este controlat de un microprocesor constituit n interiorul su. Dispozitivul de strngere este conectat la traductorul tensiometric. n timp ce dispozitivul de strngere preseaz tableta, fora este msurat continuu i nregistrat n momentul iniial cnd sfrmarea este detectat i confirmat. Caracteristici tehnice : - domeniul de msur pentru rezisten : 0.4 35 Kp - uniti de msur : Kiloponds (Kp), uniti Strong Cobb (SC) - tensiunea de alimentare : 220V, 60Hz Modul de lucru: - se aeaz un comprimat pe placa de msur i se pornete aparatul; - partea mobil se deplaseaz cu vitez mic, pn la ruperea comprimatului, apoi se oprete i se va retrage; - pe ecranul aparatului este afiat rezistena n unitile selectate : Kp sau SC ; - se cur resturile de prob de pe placa de msurare cu o perie, apoi se plaseaz o alt prob ; - testul se efectueaz pe un numr de 10 comprimate, se nregistreaz valorile obinute i se calculeaz media aritmetic. Aparatul a afiat rezultatele n Kiloponds (kilogram for) i pentru a transforma valorile n N, acestea se nmulesc cu 9,80665. Rezultatele obinute sunt nregistrate n tabelul nr. 7. Tabelul nr. 7 Rezistena mecanic (N) a comprimatelor cu levotiroxin 0,05 mg Nr. cpr. 1. 2. 3. 4. Formula I 52 51 52 52 Formula II 45 44 44 45

5. 6. 7. 8. 9. 10. Media

53 52 52 52 52 52 52

46 45 45 45 46 45 45

Concluzii Toate comprimatele prezint rezisten mecanic corespunztoare i se ncadreaz n limitele prevzute de normele n vigoare, dar cele mai bune rezultate sunt totui cele nregistrate pentru formularea I, fr stabilizant.

VIII.3. Determinarea friabilitii comprimatelor


Dei comprimatele ndeplinesc cerinele referitoare la rezisten mecanic, este posibil ca ele s aib tendina de a frmia, lucru care se exprim prin friabilitate. Aparatul folosit pentru determinarea friabilitii este friabilatorul VANKEL care se compune din 2 tobe rotative de plexiglas, cu diametrul de 30 cm. i o grosime de 4 cm, n care rostogolirea i cderea comprimatelor este realizat de un montant arcuit. Tobele se rotesc acionate de un motor sincron cu 25 rotaii pe minut. n interiorul tobelor se gsete un fel de spatul recurbat. Determinarea se face dup 100 rotaii, respectiv 4 minute. Comprimatele mai puin rezistente se sparg sau se uzeaz la margine. Aceast uzur se exprim n procente. Tehnica de lucru: Se cntresc 10 tablete, se introduc n aparat i se supun la 100 rotaii, timp de 4 min. Tabletele se terg de praful format prin eroziune i se cntresc din nou. Se determin friabilitatea ca fiind raportul dintre masa iniial i cea final mprit la masa iniial a tabletei dintre greutatea iniial i cea dup 100 de rotaii, mprit la greutatea iniial a tabletei. Rezultatele se exprim procentual. Se consider satisfctoare o pierdere sub 3 %, ns la nivelul companiilor farmaceutice se impune o limit de 1 % sau mai puin.

Rezultatele obinute sunt indicate n tabelul nr. 8. Tabelul nr. 8 Friabilitatea comprimatelor cu levotiroxin 0,05 mg Nr. cpr. Pierderi (%) Formula I 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 0,23 0,31 0,24 0,08 0,00 0,00 0,23 0,23 0,00 0,08 0,00 0,00 0,55 0,16 0,16 0,07 0,23 0,31 0,00 0,07 Formula II 0,13 0,13 0,07 0,20 0,20 0,13 0,07 0,13 0,20 0,13 0,00 0,07 0,00 0,00 0,00 0,07 0,27 0,13 0,07 0,27

Concluzii

Se poate constata c pierderile procentuale n urma testului de friabilitate se ncadreaz n limite normale, sub 1%, pentru comprimatele corespunztoare ambelor formulri studiate.

VIII.4. Determinarea uniformitii masei


Greutatea final a comprimatelor este influntat de cantitatea de material introdus n maina de comprimat. Pentru a asigura uniformitatea corespunzatoare a masei, amestecul supus comprimrii trebuie s ndeplineasc condiiile privind densitatea i curgerea corespunzatoare. Trebuie s se in cont i de caracteristicile mainii de comprimat. Majoritatea Farmacopeelor prevd cerine stricte privind uniformitatea masei. Conform FR X se cntresc 20 de comprimate i se determin masa medie.Aceleai comprimate se cntresc individual. Fa de masa medie calculat, masa individual poate s prezinte anumite abateri procentuale (conform tabelului nr.9).

Tabelul nr. 9 Abaterea medie a variaiei masei conform FR X Masa medie a comprimatului (mg) Pn la 150 mg 150 mg pn la 300 mg 300 mg i mai mult de 300 mg A + ( -) 10 % + ( -) 7,5% + ( -) 5% Abaterea medie B +(-) 15% +(-) 11,2% + ( -) 7,5%

Coloana A red abaterile procentuale pentru un comprimat, iar coloana B pentru cel mult dou comprimate. Maximum 2 comprimate pot s difere fa de aceast medie cu un anumit procent. n USP cantitatea de substan activ este calculat prin cntrirea individual a 10 comprimate. Cu scopul de a descoperi tabletele necorespunztoare, cantitatea de substan activ ar trebui s varieze ntre 85-114%, dar abaterea relativ standard poate fi 6% sau mai puin.Dac una

din tablete nu corespunde cerinelor, dar se gsete ntre 75-125% sau abaterea relativ standard este mai mare de 6%, testul se efectueaz pe 20 de comprimate. n general, cnd este gsit o variaie mare a greutii comprimatelor, aceasta nseamn o alimentare necorespunztoare a mainii de comprimat, de obicei cauzat de proprietile de curgere deficitare ale amestecului de comprimare. Rezultatele experimentale sunt prezentate n tabelul nr.10. Tabel nr. 10 Determinarea uniformitii masei comprimatelor cu levotiroxin sodic Nr. cpr. Greutatea (mg) Formula I 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 100,9 101,1 100,3 98,5 99,8 98,1 100,5 100,1 98,9 99,1 99,7 100,8 100,7 100,1 101,0 99,6 98,2 99,1 Formula II 100,6 100,2 98,2 101,5 101,3 100,8 100,7 99,7 98,2 100,9 98,1 97,8 98,3 99,6 100,1 101,0 100,2 99,1

19. 20. Media

101,5 99,3 99,64

98,7 99,1 99,75

Concluzii Datele obinute pentru cele 2 serii de comprimate corespund celor prevzute de FR X n ceea ce privete uniformitatea masei.

VIII.5. Determinarea timpului de dezagregare


Comprimatele reprezint una din formele farmaceutice cu cea mai mare ntrebuinare, dar care, din punct de vedere biofarmaceutic prezint i unele din cele mai dificile probleme n legtur cu disponibilitatea substanei medicamentoase pentru absorbie. Acest fapt se datoreaz n primul rnd, procesului de fabricaie, comprimrii, ct i tehnologiei aplicate materialului de comprimat, care, n esen, reduc suprafaa specific substanelor medicamentoase ce vin n contact cu lichidele biologice n vederea dizolvarii. Asigurarea disponibilitii substanei medicamentoase este determinat de modul n care procesul de comprimare devine reversibil atunci cand comprimatul vine n contact cu sucurile gastrointestinale. Dupa ce pacientul a nghiit comprimatul,substana activ trebuie s fie eliberat din tablet i s intre n circulaie, fiind absorbit prin membrane la nivelul stomacului sau al duodenului.Odat ajuns n circulaie substana activ este distribuit n esuturile organismului cu scopul de a ajunge la locul de aciune. Cnd substana activ este dizolvat n soluie, trecerea ei n circulaie se face n urma traversarii peretelui gastro-intestinal n timp ce formele solide se dizolv n lichide digestive nainte de a fi absorbite. Dac dup ingerarea tabletelor aceste forme solide rmn intacte se poate dizolva doar substana activ de la suprafaa activ a tabletei. Deoarece rata de dizolvare a unei forme solide este direct proporional cu suprafaa ei, iar suprafaa exterioar este relativ mic, este evident c n cazul unei tablete greu solubile pn ce va

prasi tractul gastro-intestinal, doar o parte din aceasta se va dizolva. Deoarece n acest caz numai o fraciune din substana activ este absorbit, aciunea dorit nu este obinut. Pentru a depai aceast problem, o tableta trebuie s se dezagrege n stomac i n intestin n particule mici astfel nct s se creasc suprafaa de contact cu mediul de dizolvare. Rata de dizolvare a unei tablete este relativ mic dar rata de dezintegrare a granulelor sau a aglomeratelor este mult mai mare. Din acest motiv testele de dezagregare a tabletelor ocup un loc important n FR X, FE i USP. Timpul de dezagregare conform FR X se determin folosind o aparatur pentru testare alcatuit dintr-un dispozitiv, un vas cilindric i o baie termostatat. Dispozitivul este constituit din ase tuburi cilindrice din sticl meninute vertical. Fiecare tub este prevzut cu un disc cilindric din material plastic transparent, care prezint cinci orificii : unul central i patru spre marginea discului. Acest dispozitiv efectueaz micri de dute-vino. Numrul micrilor este de 23 - 24/min. i au amplitudinea de 50 - 60 mm. Dispozitivul efecueaz micrile n vasul cilindric n care se introduce mediul lichid. Baia termostatat n care se introduce vasul cilindric, trebuie s asigure meninerea temperaturii mediului lichid la 37 0C. Se consider c acest timp de dezagregare ar fi mai curnd lung. Adesea pacienii doresc s dizolve tableta ntr-un pahar cu ap, nainte de administrare. Folosind superdezagregani moderni este posibil s se obin un timp de dezagregare sub 5 minute. Pentru alte tablete dect cele neacoperite,exist alte standarde. Dac substana activ are o slab solubilitate, etap limitant a biodisponibilitaii nu este procesul de dezagregare, ci rata de dizolvare. n acest caz este important ca dezagregarea s fie rapid, deoarece suprafaa pentru dizolvare va crete. Totui alturi de timpul de dezagregare ar trebui determinat i rata de dizolvare. Datele experimentale privind determinarea timpului de dezagregare sunt redate n tabelul nr. 11. Tabel nr. 11 - Determinarea timpului necesar dezagregrii comprimatelor cu levotiroxin sodic Nr. cpr. Timpul de dezagregare (minute)

Formula I 1. 2. 3. 4. 5. 6. Media 1,7 1,5 1,2 1,4 1,8 1,6 1,53

Formula II 4,0 4,1 4,2 4,1 4,0 4,1 4,08

Concluzii Conform datelor obinute ambele serii de comprimate cu levotiroxin sodic prezint un timp de dezagregare bun, corespunztor prevederilor FR X. Aceasta se datoreaz att excipienilor folosii, ce prezint excelente caliti dezagregante, ct i procedeului tehnologic folosit. Comprimatele avnd o dezagregare foarte bun vor elibera substana activ continuu, ntrun timp rapid, crescnd viteza de dizolvare i absorbie a substanei medicamentoase, prin creterea suprafeei de contact cu lichidele biologice.

IX. Concluzii
n aceast lucrare am prezentat modul de obinere al comprimatelor cu levotiroxin sodic n concentraie de 0,05 mg, pornind de la dou formulri care conine aluri de substana activ: Ludipress i stearat de magneziu pentru prima formularea, iar n cea de-a doua la acetia li se adaug acidul citric anhidru ca stabilizant, excipieni ce permit aplicarea metodei de comprimare direct, metod cu certe avantaje fa de metodele de comprimare clasice i care permie obinerea unor tablete de calitate. n prima parte a lucrrii am prezentat cteva consideraii generale privind comprimatele, evideniind avantajele, dar i dezavantajele pe care acest tip de form farmaceutic l prezint. Partea experimental a lucrrii prezint modul de realizare a comprimatelor cu levotiroxin sodic, precum i rezultatele obinute n urma controlului calitativ efectuat asupra lor. Prepararea am efectuat-o prin metoda comprimrii directe datorit avantajelor pe care aceasta le prezint: timpul de fabricaie mai scurt, sunt necesare mai puine aparate de fabricaie, iar contactul dintre substana aciv i excipieni cu temperaturile crescute sau umiditatea este anulat complet. n continuare, n cadrul prii experimentale am studiat comprimatele obinute din punct de vedere calitativ. Testele efectuate fiind: rezistena mecanic, friabilitatea, uniformitatea masei i timpul de dezagregare.

n urma rezultatelor determinrilor din controlul calitativ se observ faptul c pentru ambele serii de comprimate preparate, caracteristicile determinate sunt opime i se ncadreaz n limitele de admisibilitate prevzute de normativele n vigoare. Ele prezint att o rezisen mecanic bun, cu o friabilitate sczut, ct i un timp de dezagregare excelent. n urma efecturii controlului de calitate se poate concluziona fapul c ambele serii de comprimate sunt corespunztoare i prezint o calitate superioar, putnd fi utilizate cu succes n practica farmaceutic. Totui urmeaz s la fie studiat eficacitatea terapeutic i stabilitatea n timp.

BIBLIOGRAFIE
1.ACTA PHARMACEUTICA TEHNOLOGICA - European Journal - februarie 40(1), 1992; 2. ACTA PHARMACEUTICA TEHNOLOGICA - European Journal - iunie 39(6), 1993; 3.ACTA PHARMACEUTICA TEHNOLOGICA - European Journal - februarie 34(1), 1988; 4.ALEC DELL, Snipes Wallace - P.C.T. Int. Appl.W.O.8300,09208 - iulie 1986; 5.ANSEL C.H. si colab - Pharmaceutical Dosage Form and Drugs Delivery Systems - Ed. Williams & Wilkins, 1995; 6.BALOESCU, E. Curea - Controlul medicamentelor, Ed. Didactica si Pedagogica, Bucuresti, 1983; 7.BOLHUIS.G.K. PH.D.University of Gruingen The Netherlands - Tablets formulation with directly compressible excipient;

8.BOLHUIS G.K., Chowhan Z.T., Materials for direct compression, in: Alderbon G. and Nystrom C. (Eds), Pharmaceutical powder compaction tehnology, Marcel Dekker Ink., New York, 1996, 490-493. 9.BHLER V., Kollidon. Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry, BASF, Germany, 2002. 10.BHLER V., Generic drug formulations, Fine Chemicals 2nd edition BASF, Germany, 1999. 11.BURGER A., HELTZ A., WEISSNICHT - Eur.J.Biopharm 40(7), 1994; 12.CARAMELLA C., Novel methods for disintegrant caracterization, Pharm. Technol. Int. 2(8) (1990) 30-37; 13.CARAMELLA C., COLOMBO P., CONTE U.Drug Development and Industrial Pharmacy 20 (17), 2715 - 2720, 1994; 14.CIRUNAI, J.N. PLAIZIER - VERCAMMEN, J.A. - European Journal Biopharm (suppl) 40, 1994; 15.COUVREUR, P. These Sciences Pharmaceutiques. Universite de Luain Belgique, 1975; 16.CRISTEA A.N. - Farmacologie, Edit.Medicala 1999; 17.DISCROLL C.E. - Pharmaceutic Research 11(10), 1994; 18.DOBRESCU D. - Farmacoterapie practica, Editura Medicala, Bucuresti, 1989; 19.Drug Development and Industrial Pharmacology, vol.21, nr.7, 1995, vol. 22, nr. 1. 1996; 20.DUMITRESCU A.M., LUPULEASA D. - Curs de tehnica farmaceutica - Editura Tehnoplast Company S.R.L., 1995;

21.FELL J.T. and NEWTON, J.M. Drug Development and Industrial Pharmacy 19 (17), 27152720, 1994; 22.GIROLL L. AVAN J.L., CHULIA, D.E.T., OYLL, P. - S.P.T. Pharma Sciences 1 (3) 183-188, 1991; 23.GRECU I., POPOVICI V. - Substante farmaceutice auxiliare, Editura Facla, 1988; 24.GRIFFENHAGEN G.B. - Pharmaceutics Technology 4 (3) 45, 1980; 25.GUYOT - HERMANN, A.M., - Tablet disintegration and disintegrating agents. STP Pharma Sciences 2 (6), 1992, 445-462; 26.HOKE F. - The Scientists 9 (7), 3, 1995; 27.HUSSAIN A. - Eur. Pat. Appl. 23.704 11 feb., 1985; 28.HUSSAIN A. - J. Pharm. Sci. 1980, 69(2), 1411 Eng.; 29.HUSSAIN A. - J. Pharm. Sci. 1979, 69(9), 1196 (Eng.); 30.HSIAO C. - U.S. Appl. 391, 929, 24 Ian., 1982; 31.ITO TOSHIO-KOH, J.P. 6126,517,03 Feb., 1986; 32.JOHANSSON M.E., ALDERBORN G. - European Journal Biopharm (suppl.) 40, 1994; 33.JOHANSSON M.A. and NIKLASSON M. - Tableting Technology, vol.I,Ellis, Pharmaceutical Technology, Horwood Christen, 1987;

34.JOHANSSON M.E. - Int.,J. Pharm. 21:307, 1984; 35.JOHANSSON M.E. - J.Pharm. Technol. 32:39, 1986; 36.LERK P.C. and SUCKER - Acta Pharm. Technol. 34:68, 1998; 37.LEUCUTA S. - Farmacocinetica, Editura Dacia, 1981; 38.LIEBERMAN H. and LACHMAN, L. - Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets vol. I, 152-174, 1994; 39.MARTINDALE - The Extra Pharmacopeia, 28th edition; 40.MEGGLE - Expert Tabletting Cellactose - Progres in direct tabletting; 41.MEGGLE - Expert in Excipients and Compound Technology Lactose monohydrate USP (EP) J.P.; 42.MONTEL J. - STP Pharma 6 (hors serie) - 45-47, 1990; 43.NAZANEEN P. and GARNET PCK - Pharmaceutical Research vol. 10, nr. 9, 1993; 44.OTSUKA M. MATSUDA Y. - Pharmaceutical Research 11(3), martie, 1994; 43.PELLERIN A. - STP Pharma 6 (hors serie) - 119-123, 1990; 45.PELLERIN A. - STP Pharma 6 (hors serie) - 139-142, 1990; 46.*** Pharmacopee Europeenne 5e ed, Editions du Conseil de lEurope, 2005.

47.PLAIZIER J.A. - VERCAMMEN and H.VAN. DEN. BOSSCHE - Direct compression Pharm.Ind.54 nr. 11, 1992; 48.POPOVICI I., LUPULEASA D. - Tehnologie farmaceutica, vol. 1, Editura Polizu, 1997; 49.POPOVICI I. - Reologia formelor farmaceutice - Editura Medicala, 1989; 50.RAATIKAINEN P., PARONEN P., PELTONEN S., NAKARI J., URTTI A - Department of Pharmaceutics, University of Knopio, Finland and Primalco Ltd. Polymers, Rajamaki, Finland; 51.RENOUV R. DEMAZIERS J.A., CARDOT K.J. - Drug Development and Industrial Pharmacy nr. 23, 1996; 52.ROMANO S. and VASQUEZ F. - Drug. Development and Industrial Pharmacy 20(11), 19111925, 1994; 53.STANESCU V. - Tehnica farmaceutica, Editura Medicala, 1983; 54.STANESCU V., SAVASTOPOL E. - Substante auxiliare farmaceutice, Bucuresti, Editura Medicala, 1969; 55.STANESCU V.- Comprimate farmaceutice, Editura Medicala, 1972; 56.STROESCU V. - bazele farmacologice ale practicii medicale, vol. I, Editura Medicala, Bucuresti, 1989; 57.TROUVE, LEBOURGE et BRANQ - 5 - eme Congres International de Tehnologie Pharmaceutique, Paris, 1989; 58.VEILLARD N. - STP Pharma 6 (hors serie) - 29-36, 1990;

59.XXX - United States Patent - Direct tabling auxiliary Liegfried Long Ludwigshafen, Fed.RepOf Germany; 60.XXX - Vankel Industries Inc. - Operators manual - VK 200 Tablet Hardness Tester; 61.XXX - Memo Med. 2009 - memorator comentator al medicamentelor de uz uman nregistrate n Romnia; 62.XXX - Farmacopeea Romna, Editia a X-a, Editura Medical, Bucuresti, 1993; 63.XXX - The United States Pharmacopeea - XXVI Edition; The National Formulary XVIII, 64.XXX - British Pharmacopeea; 65.XXX - European Pharmacopeea 2-nd edition 1983; 66.XXX - Appendix XII A. Disintegration Test for Tablets and Capsules Friability; 67.XXX - Appendix XVII of Uncoated Tablets; 68.XXX- United States Pharmacopeial Convention, Inc. Rockvile, M.D., 2003. 69.XXX - Appendix XVII H. Resistance to Crushing of tablets; 70.XXX - Produse farmaceutice, Bucuresti, 1993; 71.XXX - Remingtons Pharmaceutical Sciences 17th edition.

S-ar putea să vă placă și