Sunteți pe pagina 1din 6

Apoptoza (din limba greac: , apo = departe i ptosis = cdere, termen referitor la "cderea frunzelor" toamna) este o form

a morii celulare programate, proces prin care celulele declaneaz propria lor auto-distrugere ca rspuns la un anumit semnal. Apoptoza este o moarte celular fiziologic, programat genetic, necesar pentru supravieuirea organismelor pluricelulare, n echlibru constant cu proliferarea celular. Termenul a fost propus n 1972 ntr-un articol publicat n British Journal of Cancer de ctre John F. Kerr de la Universitatea dinQueensland (Australia) mpreun cu Andrew H. Wyllie i Alastair R. Currie de la Universitatea din Aberdeen (Scoia), ca rezultat al observaiilor lor fcute n cursul studiilor efectuate asupraesuturilor cu microscopul electronic. Fenomenul fusese deja remarcat n 1842 de cercettorul german Carl Vogt; o descriere mai amnunit aparine anatomistului englez Walther Flemming (1885). Hippocrate din Cos (460 - 377 .Chr.) folosise deja termenul de apoptosis pentru a descrie "cderea oaselor" n procesul de descompunere a esuturilor dup moarte. Apoptoza se deosebete de alte forme de moarte celular programat, prin faptul c este caracterizat de prezena unui grup de enzime cu activitate proteolitic, aa numitele captaze, care joac un rol primordial n procesul de auto-distrugere. Acest proces poate fi provocat din exteriorul celulei (de ex. prin factori imunitari), sau din interior, n urma unei modificri a informaiei genetice. Cercetrile asupra apoptozei au cptat o amploare spectacular n ultimii douzeci de ani. n afara importanei sale ca fenomen biologic, o desfurare defectuoas a apoptozei are o semnificaie deosebit n patogeneza multor maladii. O activitate apoptozic excesiv poate cauza pierderi celulare, ca n unele boli neurodegenerative (de ex. boala Parkinson), n timp ce o apoptoz insuficient poate implica o proliferare celular necontrolat, mecanism ce st la baza neoplasmelor (cancere).
Cuprins
[ascunde]

1 Apoptoza i necroza 2 Rolul funcional al apoptozei

o o o o o

2.1 n morfogenez 2.2 n sistemul imunitar 2.3 Ca rspuns la stress i daune ale ADN 2.4 n homeostaza celular 2.5 n diferenierea esuturilor


3 Cauze

2.5.1 Diferenierea intestinal 2.5.2 Dediferenierea mamar

4 Mecanismele citologice ale apoptozei

o o

4.1 Modificri morfologice 4.2 Mecanismele moleculare ale apoptozei

4.2.1 Calea extrinsec 4.2.2 Calea intrinsec 4.2.3 Semnale biochimice de eliminare

5 Apoptoza n patologie

o o

5.1 Procese patologice induse prin blocarea apoptozei 5.2 Procese patologice datorite unei activri exagerate a apoptozei

6 Apoptoza i senescena 7 Bibliografie 8 Legturi externe

Spre deosebire de necroz, apoptoza reprezint un proces activ al celulei, este o parte a propriului su metabolism ce comport consum energetic, se desfoar ca atare sub un control strict, n aa fel nct s nu produc daune esutului din jur. Contrar necrozei, apoptoza nu provoac reaciiinflamatorii, membrana celulei respective nu este distrus, celula emite semnale care provoac fagogitarea ei de ctre globulele albe, n special de ctremacrofage. n necroz se observ un fenomen de liz (dezagregare parial sau total) celular, nucleul se distruge pn la formarea unei amestec uniform alcromatinei cu citoplasma, membrana plasmatic se distruge rapid, citoplasma se revars n afar cu efect duntor asupra celulelor nconjurtoare. Aceasta provoac o reacie imunitar a organismului cu rspuns inflamator. Necroza este prin urmare un fenomen patologic. Moartea celular programat are un rol esenial n dezvoltarea esuturilor, att la animale ct i la plante. Cercetri efectuate asupra embrionului de gin, n special asupra dezvoltrii tubului neural, au artat cum proliferarea selectiv a celulelor combinat cu o apoptoz selectiv determin arhitectonica esuturilor la animalele vertebrate n timpul dezvoltrii. Astfel, celulele notocordului (coardei dorsale) produc o cantitate de moleculesemnalizatoare denumite Sonic hedgehog homolog (Shh), care controleaz formarea i diferenierea tubului neural. n absena acestei molecule Shh, sub influena captazei-3, procesul evolueaz ctre o stare pro-aptoptoic, care inhib proliferarea celular. La embrionul uman, dispariia apendicelui caudal, din care ar putea crete o coad ca la alte mamifere, este datorat fenomenului de apoptoz. Foarte precoce n timpul embriogenezei, creierul trece printr-o prim faz apoptoic care l remodeleaz. Neuronii realizeaz ntre ei legturi sinaptice ntmpltoare i ntr-o faz succesiv, prin fenomene apoptoice, sunt eliminate acele sinapse care nu stabiliser legturi utile. Astfel, aa cum ilustreaz exemplele precedente, supravieuirea tuturor celulelor din esuturile organismelor multicelulare depinde de continua activitate a semnalelor provenite din ambiana extracelular.

sistemul imunitar
Ca rspuns la apariia n organism a unui antigen strin, limfocitele B produc fiecare un anticorp particular, recombinnd la ntmplare genele lor codificante deimunoglobuline - recombinri VDJ (variable diversifying joining). Limfocitele care produc anticorpi inactivi sau autoimuni sunt eliminate prin apoptoz. n cazul unei infecii virale, limfocitele T citotoxice produc molecule toxice pentru celulele infectate; ele sunt distruse prin apoptoz cnd infecia este combtut. Acest fenomen are loc, de exemplu, la persoanele infectate cu HIV (human immunodeficiency virus), ns n acest caz procesul o dat declanat are efecte nefaste, pentru c limfocitele T4 distruse n mare cantitate nu mai pot secreta interleukinele necesare seleciei i amplificrii clonale.

]Ca

rspuns la stress i daune ale ADN

n condiii de stress, caren de substane nutritive, sau n cazul unor daune ale ADN (acid desoxiribonucleic) datorit unor molecule toxice (de ex.: hidrocarburi policiclice) sau expunerii la radiaiiionizante (raze gamma sau raze X), precum i n condiii de hipoxie, celulele afectate pot rspunde prin iniierea unui proces de apoptoz.

n homeostaza celular
ntr-un organism adult, numrul de celule coninute de un organ n condiii normale rmne constant (homeostaz). Elementele figurate din snge i celulele epiteliale ale esuturilor de nveli, de exemplu, sunt n mod permanent rennoite. Aceast proliferare este compensat print-o constant moarte celular. ntr-un organism uman mor zilnic cca. 50-70 miliarde de celule datorit proceselor apoptoice. n decursul unui an masa celulelor rennoite echivaleaz greutatea ntregului organism. Homeostaza este meninut cnd amploarea mitozelor (diviziunilor celulare) dintr-un esut este n echilibru cu moartea unui numr echivalent de celule. Dac acest echilibru este tulburat pot avea loc dou eventualiti:

Dac celulele prolifereaz (se nmulesc prin diviziune) n cantitate mult mai mare dect numrul celor ce mor, se dezvolt o tumor.

Dac numrul unor celule specifice diminueaz ntr-o msur mai mare dect rennoirea lor prin proliferare, are loc o pierdere de celule n esutul respectiv cu consecine funcionale grave (de ex.: boli degenerative ca boala Parkinson, boala Alzheimer etc.).

n diferenierea esuturilor
Diferenierea intestinal
Celulele mucoasei intestinale sunt ntr-o rennoire perpetu (cu o durat de via de cteva zile) i migreaz din zona profund a criptelor ctre vrful vilozitilor intestinului subire, unde asigur funcia de absorbie a substanelor nutritive. Ulterior ele se detaeaz i declaneaz un fenomen apoptoic particular, numit anoikis, datorit pierderii contactului celulcelul sau celul-matrice extracelular.

Dediferenierea mamar
Acinii glandelor mamare, dup perioada de alptare, n absena meninerii unui semnal de proliferare/difereniere datorit prolactinei, se resorb i pierd - printr-un proces de apoptoz - un numr important de celule epiteliale.

[CauzeO celul normal are n mod permanent nevoie s i se confirme utilitatea ei n organism prin aciunea factorilor de
cretere. Absena acestor semnale poate declana un proces apoptoic. Semnalele emise n urma unor daune suferite de ctre ADN (de exemplu datorit unei iradiaii cu raze X) sunt la rndul lor capabile s iniieze apoptoza unei celule potenial canceroase, care trebuie eliminat fr daune pentru restul esutului adiacent. Semnalele hormonale, n special ale glucocorticoizilor, pot provoca o apoptoz, care - n acest caz - reprezint o verig important n lanul sistemului imunitar. Cnd o celul are dificulti n structurarea unei proteine, fapt care duce la acumularea acestei proteine n reticulul endoplasmatic, ea poate intra n apoptoz. Pierderea contactului ntre anumite celule sau ntre celulele respective i matricea lor extracelular nconjurtoare antreneaz ntr-o manier foarte rapid un proces apoptoic denumit anoikis. Apotoza poate fi deasemenea cauzat prin degradarea telomerilor cromozomiali, poate fi ns la rndul ei inhibat prin enzime specifice zise telomeraze.

Mecanismele citologice ale apoptozei

Modificri morfologice
La o celul n apoptoz se observ evidente modificri morfologice vizibile prin examenul microscopic:

Celula devine sferic i pierde contactul cu celulele din vecintate. Aceasta se datorete faptului c proteinele citoplasmatice sunt digerate de peptidaze, enzime specifice denumite captaze, care sunt activate n interiorul citoplasmei.

Cromatina nuclear este degradat i condensat (la microscop nucleul apare heterocromatic, picnotic). Nucleolema devine discontinu, iar moleculele de ADN sunt fragmentate (proces numir cariorez). Celula apoptoic este fagocitat sau se fragmenteaz n mai multe vezicole ("corpi apoptoici"), datorit unui proces denumit n englez blebbing.

Mecanismele moleculare ale apoptozei


Mecanismul apoptozei este controlat pe dou ci principale de activare:

O cale zis extrinsec, care implic receptori aparinnd superfamiliei de receptori la TNF (Tumor Necrosis Factor). O cale intrinsec n care sunt implicate mitocondriile. Aceast cale este controlat de proteinele aparinnd superfamiliei Bcl-2 (B-cell lymphoma 2).

Aceste dou ci conduc la activarea proteazelor coninnd cistein, denumite captaze, responsabile de fenomenele morfologice i biochimice observate n cursul apoptozei:

expunerea fosfadidilserinei la suprafaa membranei celulare; ncetarea diviziunei celulare; fragmentarea nucleului i a citoschletului, antrennd formarea de "corpi apoptoici" care vor fi fagocitai de macrofage.

Calea extrinsec
Mecanismul de activare a receptorului Fas (cunoscut i ca Apo-1 sau CD95) joac un rol esenial n declanarea procesului de moarte celular. Semnalele emise de Fas (Apoptosis stimulating fragment) recruteaz un complex alctuit dintr-o molecul adaptatoare FADD (Fas Associated Death Domain) i din procaspaza-8. Formarea acestui complex antreneaz clivajul caspazei-8, produs astfel sub forma sa dimeric activ, precum i cascada de activare secvenial a diverselor caspaze printre care caspaza-3. Aceste proteaze efectueaz clivajul mai multor molecule proteice, printre care proteinele structurale i proteinele implicate n sistemele de reparaie celular. Exist dou ci de transducie a semnalelor Fas, depinznd de tipul celulei. n celulele de tip 1, de ex. timocitele, caspaza-8 activeaz n mod direct caspaza-3. n celule de tip 2, ca hepatocitele din ficat, caspaza-8 activeaz Bid, o protein pro-apoptoic (BH3 interacting domain death agonist)provocnd liberarea citocromului C. Asocierea dintre citocromul C i APAF1 (Apoptoic peptidase activating factor 1) activeaz caspaza-9 care, la rndul ei, activeaz caspaza-3.

Calea intrinsec
Marea familie a proteinelor aparinnd grupului Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) joac un rol major n reglarea apoptozei, n special prin modularea activitii anumitor caspaze, mai ales a caspazei-9. Astfel, mpiedicnd liberarea de ctre mitocondrii a citocromului C, Bcl-2 i Bcl-XL inhib formarea complexelor APAF1/citocrom C/caspaz-9 necesar procesului de apoptoz. Mitocondriile joac un rol-cheie n reglarea apoptozei. ntr-adevr, n faza efectoare a apoptozei se deschid porii de tranziie a permeabilitii mitocondriilor. Aceti pori sunt canale oligo-proteice constituite la nivelul membranei externe de ctre VDAC (Voltage Dependent Anion Channel), iar la membrana intern de ctre ANT (Adenine Nucleotid Translocator). n urma

deschiderii acestor pori se elibereaz moleculele pro-apoptoice, ca citocromul C, caspazele 2, 3 i 9 precum i "factorul de inducere a apoptozei" (Apoptosis Inducing Factor - AIF). AIF este una din moleculele pro-apoptoice liberate de mitocondrii, localizat n spaiul dintre membranele mitocondriale. Este vorba de o molecul care posed o dubl funciune: o enzim, oxidoreductaza, i factorul pro-apoptoic. Pentru ca aceast ultim activitate s devin posibil, este necesar o redistribuie subcelular: de la mitocondrie spre metabolismului energetic aerobic i de un stress axidativ. n consecin, proteinele AIF, citocromul C, anumite pro-caspaze, endonucleaza G i ali factori sunt liberai n citosol, iniiind faza de degradare celular.

Semnale biochimice de eliminare


Celula pe cale de degradare aflat n ultimul stadiu de apoptoz emite pe membarana citoplasmatic semnale eat me (tradus literal, mncai-m), semnale alctuite din fosfatidilserin. n mod normal, fosfatidilserina, o fosfoglicerid, se gsete n stratul citosolic al membranei citoplasmatice, ns n timpul apoptozei este redistribuit pe suprafaa extracelular prin intermediul unei proteine ipotetice nc neizolat, denumit n mod arbitrar scramblase (n traducere aproximativ din englez ca "enzim care produce dezordine"). Fagocitele necrofage, de ex. macrofagele, au receptori specifici pentru fosfatidilserin. Eliminarea celulelor moarte este necesar pentru a preveni o reacie imflamatoare. Ali receptori prezeni pe macrofage sunt capabili s recunoasc asialoglicoproteinele i vitronectina. S-a constatat c factorul de cretere milk fat globule-EGF-factor 8 (MFG-E8) este legat de fosfatidilserina pe membrana celulelor apoptoice i ajut macrofagele n procesul de fagocitare a resturilor celulare. Macrofagele care conin corpusculi Fleming (care apar n macrofagele ce au fagocitat alte celule) exprim ntr-o manier forte MFG-E8 pe propria membran. oarecii lipsii de MFG-E8 au o capacitate redus de a fagocita celulele apoptoice, ceea ce duce la o cretere extrem a imunoglobulinelor IgG.

Apoptoza n patologie
Procese patologice induse prin blocarea apoptozei
Celulele canceroase reprezint un exemplu de complexe celulare n care mecanismele apoptozei nu mai funcioneaz. Ele supravieuiesc i se multiplic fr a mai fi influenate de transformrile genetice survenite n cursul vieii celulei, n timp ce n mod normal ar fi trebuit s fie distruse prin apoptoz. Anumii ageni patogeni mpiedic inducerea apoptozei, ca de exemplu HHV8 (virusul herpetic responsabil de dezvoltarea sarcomului Kaposi). n anumite boli neurodegenerative de tipul taupatiilor sunt implicate mecanismele apoptoice, rezultnd o supravieuire a proteinei tau patogen, care se acumuleaz n mod anormal, pn la moartea celulei nervoase. Acesta este cazul paraliziei supranucleare progresive, a bolii Alzheimer etc.

Procese patologice datorite unei activri exagerate a apoptozei


Cercetri recente au artat c dezvoltarea "sindromului de imunodeficien dobndit" (SIDA) ar fi n legtur cu declanarea unui proces de apoptoz "n lan" a limfocitelor T responsabile de rspunsul imunitar (T CD-4) provocat de un comportament anormal al macrofagelor destinate eliminrii virusului neutralizat de anticorpi, fapt care permite dezvoltarea maladiei i a infeciilor oportunistice. Un comportament intempestiv al macrofagelor ar fi implicat i n unele tipuri de reacii exacerbate ale organismului, ca n anumite alergii, n unele boli degenerative sau n anumite reacii la stress(de ex. extensia arsurilor).

Apoptoza i senescena
Paralel cu maturarea total a unui organism, se desfoar i procesul mbtrnirii, acesta reprezentnd inexorabilul declin al capacitii de meninere a homeostazei fiziologice. mbtrnireareprezint pierderea treptat a masei celulare dintr-un

organism, prin apoptoza controlat genetic. O pierdere celular prematur sau excesiv rezult ntr-un proces patologic de mbtrnire precoce (de ex.: Sindromul Werner sau Progeria adultorum), care duce la disfuncii de organe. Senescena celular este un fenomen prin care celulele diploide pierd capacitatea de a se divide. n culturi de esuturi, numrul de diviziune al celulelor este n jur de 50, dar multe celule mbtrnesc nainte de a atinge acest numr ("limita Hayflick"), deoarece ADN devine mutant i afectat de diferii radicali. Procesul normal de mbtrnire evolueaz teptat ctre senescen, stadiul final al mbtrnirii, cnd celulele nu mai prolifereaz, ele devenind rezistente att la impulsul spre diviziune , ct i la apoptoz.