Prof. dr. Mircea V.

NANULESCU Clinica Pediatrie III Cluj-Napoca Rezumat Terapia controller in astmul bronsic este justificata de prezenta inflamatiei cronice la nivelul cailor respiratorii. Dintre medicamentele controller, glucocorticoizii administrati pe cale inhalatorie au cel mai puternic efect antiinflamator. Sunt prezentate avantajele administrarii pe cale inhalatorie, modalitatile prin care poate fi crescuta penetrabilitatea pulmonara a particulelor inhalate prin utilizarea camerei de nebulizare, particularitatile de farmacocinetica si farmacodinamie ale diferitelor generice. Autorul trece in revista studii personale si unele date din literatura referitoare la impactul posibil al terapiei de durata asupra velocitatii cresterii si asupra axului hipofizosuprarenalian. In continuare sunt descrise proprietatile de farmacodinamie si farmacinetica ale ciclesonidei, glucocorticoid care se caracterizeaza prin biodisponibilitate foarte redusa, depozitare pulmonara crescuta si activare la nivelul plamanului. Profilul farmacocinetic favorabil, studiile care au demonstrat eficacitate si siguranta recomanda ciclesonida ca o noua generatie de glucocorticoizi pentru administrare pe cale inhalatorie la bolnavul cu astm bronsic. ASTMUL BRONSIC - BOALA INFLAMATORIE CRONICA A CAILOR RESPIRATORII Exista numeroase dovezi care au demonstrat prezenta inflamatiei cronice la nivelul cailor respiratorii in astmul bronsic. Biopsia de mucoasa bronsica a pus in evidenta infiltrat celular inflamator. In lavajul bronho-alveolar s-au constatat cantitati mari de citokine proinflamatorii. Aceste modificari sunt prezente si in perioada asimptomatica a bolii. Evidentierea inflamatiei cronice la nivelul cailor respiratorii sta la baza tratamentului controller, cu medicatie cu efect antiinflamator. Dintre diferitele medicamente controller utilizate, glucocorticoizii au cea mai puternica activitate antiinflamatorie. GLUCOCORTICOIZII PENTRU ADMINISTRARE INHALATORIE Prin utilizarea medicatiei antiastmatice pe cale inhalatorie se obtin concentratii crescute la locul inflamatiei, efect rapid si se minimalizeaza efectele sistemice nedorite. In conditiile administrarii directe, fara camera de nebulizare (spacer), ajunge la nivelul plamanului mai putin de 10% din cantitatea administrata. Cea mai mare cantitate de medicament se depoziteaza in oro-faringe. O proportie importanta din cantitatea depozitata oro-faringian este inghitita, existand riscul absorbtiei la nivelul tractului intestinal. O serie de factori pot influenta penetrabilitatea pulmonara: dimensiunea particulelor nebulizate, modelul ventilator si sistemul de administrare. Particulele cu dimensiuni mai mari de 10 ?m sunt depozitate in oro-faringe, cele mai mici de 1 ?m sunt eliminate prin aerul expirat. Cea mai mare parte a particulelor cu dimensiuni 1-5 ?m sunt depozitate in caile respiratorii mici, deci sunt active la acest nivel. Inspiratiile lente si ample, cu o pauza de 5-10 secunde intre inspiratie si expiratie, cresc depozitarea pulmonara a particulelor. Prin inspiratie lenta, curentul de aer are o dispozitie laminara. Inspiratia rapida creeaza curenti turbionari, cea mai mare cantitate de medicament fiind depozitata in oro-faringe. Pauza dintre inspiratie si expiratie faciliteaza depozitarea pulmonara prin efectul gravitatiei. Utilizarea camerelor de nebulizare (spacer) creste cantitatea depozitata pulmonar deoarece:

crescand distanta parcursa de particulele nebulizate, de la generator la nivelul cailor respiratorii, particulele cu dimensiuni mai mari de 10 ?m isi micsoreaza volumul prin deshidratare; particulele se mentin in suspensie 10- 20 secunde; traiectoria particulelor este favorabila anatomiei cailor respiratorii.

Spacerele de prima generatie (Volumatic, Nebuhaler) au un volum de aproximativ 750 ml, ceea ce limiteaza autonomia bolnavului daca tratamentul inhalator se impune si in afara domiciliului. Peretii acestor spacere, care au in compozitie amestec de poliesteri, se incarca electrostatic negativ, ceea ce reduce numarul particulelor disponibile pentru inspiratie. Pe de alta parte, valva are o rezistenta relativ mare, ceea ce creeaza dificultati de functionare la volume pulmonare mici. Spacerele din a doua generatie (AeroChamber Plus) au un volum mai mic (150 ml), ceea ce ofera mai multa autonomie bolnavului si au in compozitia peretelui policarbon, ceea ce reduce incarcatura electrostatica negativa. Valva acestor spacere are o re- zistenta mai scazuta, ceea ce ofera o functionalitate buna si pentru volumele pulmonare mici. In plus, acest tip de spacer se adapteaza la diferite sisteme care genereaza particule pentru nebulizare. Exista 2 tipuri de generatoare de particule: nebulizatoarele si sistemele cu doza fixa (MDI - particule lichide; DPI - particule uscate). Sistemul de administrare pentru medicatia pe cale inhalatorie se alege in functie de capacitatea de cooperare a copilului:

la cei cooperanti, se poate folosi orice tip de sistem (MDI, DPI); pentru cei cu capacitate redusa de cooperare, se poate utiliza DPI; la necooperanti se folosesc nebulizatoarele sau MDI cu spacer.

Actiunea glucocorticoizilor la nivel celular se realizeaza prin intermediul receptorilor celulari, care dupa activare se combina cu moleculele de glucocorticoid si prin proces de translocare patrund in nucleu si se combina cu DNA. In continuare, se produce activarea transcriptiei cu supresarea genelor inflamatorii si activarea genelor antiinflamatorii. Prin supresarea genelor inflamatiei este redusa productia si eliberarea citokinelor si chemokinelor proinflamatorii, cu reducerea activitatii si recrutarii unor celule cu rol major in procesul inflamator (limfocite, macrofage, monocite, eozinofile). Activarea genelor antiinflamatorii va stimula sinteza unor proteine care limiteaza inflamatia: lipocortina, inhibitorul proteazic celular, receptorii solubili ai citokinelor. Glucocorticoizii au efect antiinflamator prin: reducerea numarului de celule inflamatorii, scaderea sintezei de citokine proinflamatorii, stimularea sintezei unor proteine cu rol antiinflamator, reducerea permeabilitatii capilare, reducerea secretiei de mucus. La bolnavul cu astm bron- sic, glucocorticoizii supreseaza inflamatia cailor aeriene, reduc hiperreactivitatea bronsica, controleaza si previn simptomele de astm, reduc frecventa si severitatea exacerbarilor, amelioreaza functia pulmonara, amelioreaza calitatea vietii. De asemenea, glucocorticoizii reduc fibroza subepiteliala, regenereaza epiteliul bronsic si restabilesc raspunsul receptorilor beta- adrenergici. Efectele diferitelor clase de glucocorticoizi pentru administrare inhalatorie sunt dependente de afinitatea moleculei pentru receptori si de particularitatile de farmacocinetica. Afinitate pentru receptori:

Dexamethazon - 1; Beclometazon dipropionat - 0,4; Fluticazon - 1,8; Triamcinolon acetonide - 3,6; Budesonid (Bud) - 9,4; Fluticazon dipropionat (FP) - 18.

Glucocorticoizii administrati pe cale inhalatorie se pot absorbi sistemic atat la nivel pulmonar (cantitati mici), cat si la nivelul tractului gastrointestinal (particulele depozitate oro-faringian care au fost inghitite). La copil exista un risc mai mare pentru absorbtie sistemica deoarece depozitarea orofaringiana este mai mare. Ghidul GINA recomanda 2 strategii pentru initierea terapiei controller cu glucocorticoizi(1). 1) Tratamentul "maximal", care se recomanda in special cand terapia controller de initiere se

efectueaza cu ocazia unei exacerbari. Se recomanda o cura scurta de glucocorticoizi oral, asociat cu glucocorticoizi inhalator si beta 2 mimetice cu durata lunga de actiune, terapie care se aplica pana la obtinerea controlului simptomelor. In continuare, terapia se adapteaza in functie de treapta de severitate a bolii. 2) Tratamentul de initiere adaptat in functie de treapta de severitate a astmului. Continuarea terapiei se va adapta evolutiei: 1) In conditiile evolutiei favorabile, daca bolnavul este asimptomatic de cel putin 3 luni, se poate trece intr-o treapta inferioara (step down) prin reducerea progresiva a dozei, utilizand cea mai mica cantitate de medicament controller care controleaza simptomatologia. Se descurajeaza intreruperea brusca a medicatiei controller. 2) Daca evolutia nu este favorabila, simptomele persistand cel putin 3-4 saptamani, se va evalua oportunitatea modificarii terapiei (step up). Inaintea modificarii tratamentului, se va verifica corectitudinea diagnosticului, complianta la tratament, corectitudinea administrarii si eventualele comorbiditati (rinita alergica, boala de reflux gastroesofagian). Aceste comorbiditati pot fi cauza lipsei de raspuns a simptomelor de astm la terapia controller. Tratamentul adecvat al comorbiditatilor restabileste responsivitatea la medicatia antiastmatica. In eventualitatea in care diagnosticul de astm este corect, exista complianta la tratament, administrarea inhalatorie este corecta si nu exista comorbiditati, se recomanda cresterea dozei de glucocorticoid inhalator sau se asociaza un al doilea antiastmatic. Se descurajeaza utilizarea unor doze foarte mari de glucocorticoizi pe cale inhalatorie, deoarece la doze mari curba doza-eficacitate se aplatizeaza. In aceste conditii, prin cresterea dozei de glucocorticoid nu se obtine un plus de eficienta. Dintre efectele adverse posibile ale glucocorticoizilor administrati pe cale inhalatorie la copil, se citeaza: candidoza oro-faringiana, disfonia prin disfunctia corzilor vocale, supresia axei hipofizo-suprarenaliene, reducerea velocitatii cresterii. Intr-un studiu efectuat in Clinica Pediatrie III Cluj-Napoca s-a urmarit impactul terapiei cu glucocorticoizi pe cale inhalatorie la copiii cu astm bronsic tratati cu aceasta medicatie timp de 1 an(2). Bolnavii inclusi in studiu au fost subimpartiti in 2 grupe: lotul de studiu reprezentat de 128 copii cu astm bronsic persistent usor sau mediu tratati cu dipropionat de beclometazona (BDP) in doze mici/medii (300- 500 ?g/zi) si lotul martor reprezentat de 33 de copii cu astm bronsic persistent usor sau mediu tratati cu medicatie controller nonsteroidiana (cromone, antileucotriene, teofilina retard). La cele 2 loturi s-a masurat talia la includerea in studiu si la 3, 6 si 12 luni de tratament. La bolnavii tratati cu BDP, comparativ cu lotul martor (bolnavi tratati cu medicatie controller nesteroidiana) se remarca o incetinire a cresterii dupa 3, 6 si 12 luni de tratament (tabelul 1). Diferentele sunt statistic semnificative dupa 3 si 6 luni de tratament. Subimpartirea bolnavilor tratati cu dipropionat de beclomethazona in functie de sex (tabelul 2) si de varsta (tabelul 3) a evidentiat:

crestere mai lenta la sexul feminin comparativ cu sexul masculin, dar diferentele nu sunt statistic semnificative; crestere mai lenta la copilul cu varsta <6 ani, diferente semnificative inregistrandu- se doar dupa 3 luni de tratament.

Studiul arata o incetinire a cresterii la copilul cu astm bronsic tratat cu BDP in special in primele 6 luni de tratament si la copiii cu varsta mai mica de 6 ani. Intr-o sinteza, pe un numar de 12 studii asupra velocitatii cresterii la bolnavii de astm tratati cu glucocorticoizi inhalator, sinteza care insumeaza 4.003 copii, se raporteaza intarzierea cresterii in 7 din cele 12 studii(3). Intr-un alt studiu efectuat in Clinica Pediatrie III Cluj-Napoca s-a urmarit efectul glucocorticoizilor inhalator asupra axului hipofizo-suprarenalian(4, 5).

Au fost alcatuite 3 loturi de studiu: 1) copii cu astm bronsic persistent usor si mediu tratati cu dipropionat de beclomethazona (38 cazuri), doza de 322,6 55 ?g/zi; 2) copii cu astm bronsic usor sau mediu tratati cu fluticazona (23 de cazuri), doza de 142,3 51,4 ?g/zi si 3) 17 martori. Au fost inclusi in studiu copii cu varsta <10 ani si cei la care terapia cu glucocorticoizi inhalator era in desfa surare de cel putin 9 luni. S-a determinat cortizolemia la orele 7 a.m., 7,30 a.m. si 8 a.m. S-a luat in calcul valoarea cea mai mare inregistrata. Analiza datelor evidentiaza valori mai mici ale cortizolemiei dupa cele 9 luni de tratament, comparativ cu valorile initiale (tabelul 4). Diferentele sunt statistic semnificative pentru fluticazona. Date din literatura si studiile mentionate formuleaza urmatoarele concluzii referitoare la cresterea in inaltime la copilul tratat cu glucocorticoizi administrati pe cale inhalatorie:

cresterea liniara nu este influentata de dozele mici (100-200 ?g/zi); este posibila intarzierea cresterii la doze mari; exista diferente ale efectului asupra cresterii liniare dependente de generic si metoda de administrare; riscul intarzierii cresterii este mai mare la categorie de varsta de 4-10 ani, comparativ cu adolescentii; intarzierea cresterii se inregistreaza in primul an de tratament; talia la varsta de adult nu este influentata; astmul sever sau necontrolat poate influenta cresterea liniara.

Pentru limitarea riscului de incetinire a cresterii se formuleaza urmatoarele remedii:

complianta la tratament, ceea ce va limita cresterea dozei de glucocorticoizi pe cale inhalatorie; evitarea utilizarii concomitente a glucocorticoidului inhalator cu un glucocorticoid administrat topic nazal; folosirea celor mai mici doze care controleaza simptomatologia; asocierea altor medicamente antiastmatice nonsteroidiene ca alternativa la cresterea dozelor pentru controlul simptomelor; folosirea glucocorticoizilor inhalator cu cea mai scazuta biodisponibilitate; monitorizarea cresterii liniare pe perioada tratamentului.

Posibilitatea unor efecte adverse corelate cu terapia de durata cu glucocorticoizi inhalator poate sa aiba consecinte atat asupra medicului curent, cat si asupra bolnavului si familiei acestuia. Medicii pot avea unele rezerve pentru terapia cu glucocorticoizi de durata, cu doze mari. Teama pacientilor pentru aceste reactii adverse poate genera lipsa de aderenta, noncomplianta la tratament. Glucocorticoidul ideal pentru administrare pe cale inhalatorie ar trebui sa inde- plineasca urmatoarele conditii: - index terapeutic inalt; - eficacitate buna printr-o afinitate crescuta pentru receptori; - tolerabilitate si siguranta printr-un profil farmacocinetic favorabil. CICLESONIDA - O NOUA GENERATIE DE GLUCOCORTICOIZI PENTRU ADMINISTRARE INHALATORIE Ciclesonida se prezinta sub forma de solutie in hidro-fluoro-alcan si se administreaza cu un sistem MDI. Ciclesonida are o depozitare pulmonara foarte buna. Din cantitatea administrata, 52% se depune in plaman(6). Depozitarea oro-faringiana este minima, rezultand o biodisponibilitate foarte redusa <1%(7). La nivel pulmonar, ciclesonida se metabolizeaza printr-un proces de hidroliza, transformanduse intrun produs activ (desisobutiril - ciclesonida). Metabolitul activ (des-ciclesonida) are o afinitate pentru receptori de 100 de ori mai mari comparativ cu ciclesonida(8). La nivelul cavitatii bucale activarea este minima, ceea ce explica absenta unor efecte adverse locale( 9). Diferite studii au

demonstrat urmatoarele actiuni ale ciclesonidei: proprietati antiinflamatorii cu inhibarea proliferarii celulare si diminuarea eliberarii mediatorilor inflamatiei - TNF?, IL4, IL5(10, 11), reducerea eozinofilelor din sputa(12). Profilul farmacocinetic al metabolitului activ, des-ciclesonida este favorabil: reprezinta doar 10% din cantitatea circulanta si doar 1% din fractiunea libera de ciclesonida. Se metabolizeaza dupa primul pasaj hepatic in proportie >99%(7). Aceste particularitati farmacocinetice se asociaza cu o expunere foarte scazuta la receptorii sistemici (tabelul 5). Forma de prezentare a ciclesonidei (solutie, gaz vector hidro-floro-alcan) realizeaza o densitate mai mare a particulelor <5 ?m, particule care au o buna penetrabilitate pulmonara(13-20). O serie de studii clinice demonstreaza eficacitatea ciclesonidei in astmul bron- sic la adulti (tabelul 6). Intr-un studiu placebo control asupra sigurantei ciclesonidei la adulti, la care au fost utilizate doze de 160 ?g/zi si 640 ?g/zi, in doza unica, 12 saptamani, nu se constata modificari ale cortizolului seric si urinar(21). Intr-un studiu comparativ dublu orb se urmareste efectul unor doze mari de ciclesonida (1.280 ?g/zi) si fluticazona (880 ?g/zi, respectiv 1.780 ?g/zi) asupra cortizolului seric. Dozele mari de ciclesonida, de 8-16 ori mai mari decat cele terapeutice, nu au modificat cortizolemia, in schimb la 30% dintre cei tratati cu fluticazona 880 ?g/zi si la 60% dintre cei care au primit fluticazona 1.780 ?g/zi s-au inregistrat valori mai scazute ale cortizolemiei( 22). Intr-un alt studiu asupra sigurantei la adulti nu au fost inregistrate diferente in incidenta unor efecte locale (faringita, candidoza, disfonie) intre cei tratati cu ciclesonida si cei tratati cu placebo(23). Un alt studiu compara efectele locale la cei tratati cu ciclesonida (640 ?g/zi) si cei tratati cu fluticazona (880 ?g/zi). Candidoza bucala s-a inregistrat <1% la lotul ciclesonida si la 11% la lotul fluticazona(24). Exista putine studii asupra eficientei si sigurantei ciclesonide la copil. Intr-un studiu dublu-orb, placebocontrolat, efectuat pe un lot de 1.031 copii de 4-11 ani, cu astm persistent, se compara eficacitatea diferitelor doze de ciclesonida: 40, 80 sau 160 ?g(25). Se studiaza modificarea FEV1 comparativ cu valorile bazale, modificarea unui scor simptomatic, necesarul de medicatie relliver si impactul asupra axei hipofizosuprarenaliene. Dupa 12 saptamani de tratament se inregistreaza ameliorarea FEV1, cu 11,3%, 13,6%, 14,1% la lotul tratat cu ciclesonida, amploarea ameliorarii fiind dependenta de doza. Scorul simptomatic sa ameliorat semnificativ (<0,01). A fost redus necesarul de medicatie relliver. Un alt studiu efectuat la copii cu astm, cu varsta 6-15 ani, compara eficacitatea si siguranta ciclesonidei (2 x 50 ?g/zi) versus fluticazona (2 x 88 ?g/zi). Cresterea FEV1 a fost identica pentru cele 2 loturi (28516 ml vs 28515 ml), dar reactii adverse au fost inregistrate doar la lotul fluticazona, 2 cazuri de candidoza orala si 1 caz de disfonie(26). Intr-un alt studiu dublu-orb, placebocontrol, efectuat pe un numar de 24 de copii cu astm, cu varsta de 6-12 ani tratati cu diferite doze de ciclesonida (40; 80; 160 ?g/zi) se urmareste viteza cresterii membrului inferior prin masuratori knemometrice(27). Rata de cres- tere a membrului inferior masurata in mm/ saptamana nu a inregistrat diferente intre lotul placebo si loturile de studiu la care s-au administrat diferite doze de ciclesonida.