Hepatite cronice virale B, D, C

Conf. Dr. Liana Gheorghe

Centrul de Gastroenterologie & Hepatologie Institutul Cinic Fundeni UMF Carol Davila Bucuresti

Definitie

Hepatita cronica reprezinta un sindrom clinico-patologic cu etiologii multiple caracterizat prin activitate necro-inflamatorie (A) asociata cu un grad variabil de fibroza (F) ce evolueaza continuu in parenchimul hepatic timp de minimum 6 luni de la detectia initiala a afectiunii. In consens cu terminologia actuala, formularea corecta a diagnosticului de hepatita cronica trebuie sa respecte urmatoarele recomandari generale:

Formularea corecta a diagnosticului

- recomandari generale 1. 2. 3. 4. 5.

6.

Desemnarea etiologica este obligatorie Cuantificarea leziunilor necro-inflamatorii Stadializarea fibrozei ! obligativitatea examenului histopatologic pentru formularea corecta a diagnosticului Utilizarea termenilor morfologici fara desemnare etiologica a devenit inacceptabila Termenul cronic trebuie eludat din diagnosticul unor afectiuni care pot imbraca in evolutie aspect subacut/acut/fulminant (ex: hepatita autoimuna) Sunt acceptati termeni conventionali (ex. boala Wilson, ciroza biliara primitiva), consacrati prin larga utilizare practica (chiar daca ei nu corespund fundamentului etipatogenic)

Clasificare
Hepatite cronice cu afectare primitiv hepatocelulara Hepatita autoimuna Hepatita cronica VHB Hepatita cronica VHD Hepatita cronica VHC Hepatita cronica cu etiologie virala mixta/autoimuna Hepatita cronica medicamentoasa (drogindusa) Afectiuni cronice hepatice primitiv biliare Ciroza biliara primitiva Colangita sclerozanta primitiva Afectiuni cronice hepatice cu etiologie ereditar-metabolica Boala Wilson Deficitul de 1 antitripsina Hepatita cronica criptogenica

Hepatita cronica VHB

Agentul etiologic

VHB este un ADN-virus partial dublu catenar din familia hepadna-virusurilor descoperit in 1960 in serul pacientilor cu hepatita si denumit Antigen Australia

Virusul hepatitic B
Organizarea genomului

Genomul viral are o organizare compacta constand in 4 ORF/gene cu functii specifice:

gena S (surface): contine regiunile preS1, preS2 si S ce codifica AgHBs al proteinele de suprafata ale invelisului viral gena P (polymerase): codifica polimeraza virala, RNaza si revers transcriptaza gena C (core): codifica AgHBc al nucleocapsidei virale gena precore: codifica AgHBe gena X: codifica activatorul transcriptional necesar pentru infectia VHB in vivo

Magnitudinea infectiei VHB

Problema globala de sanatate publica in lume prin frecventa, morbiditate, mortalitate si costul interventiilor destinate profilaxiei/tratamentului:

~2 miliarde de persoane (1/3 din populatia globului) prezinta markeri de expunere la VHB 350 milioane de persoane (5% din populatia globului) prezinta infectie cronica VHB caracterizata prin prezenta AgHBs 15-40% dezvolta complicatii specifice (hepatita cronica, ciroza hepatica, carcinom hepatocelular) ~1 milion decese anual ca urmare a infectiei VHB

Epidemiologia infectiei VHB

Rata de portaj VHB in lume : 0.1-20% arii cu prevalenta crescuta (820%): Asia SE, Africa, China arii cu prevalenta intermediara (38%): Europa de Est, bazinul mediteranian, Asia Centrala, America Latina, Japonia, Orientul Mijlociu arii cu prevalenta scazuta (0.12%): SUA, Canada, Europa de Vest, Australia

Modalitati de transmitere a VHB

Transfuzii (screening AgHBs, Ac antiHBc) Inoculare percutanata (instrumentar nesteril, administrare iv de droguri, tatuaje, acupunctura etc.) Ruta sexuala (~30% infectiile nou achizitionate in tarile dezvoltate; corelata cu comportamentul sexual cu risc) Transmitere perinatala (ruta importanta, ~90%, in ariile cu prevalenta mare) - vaccinarea universala a nou nascutilor si administrarea de HBIg Prin proceduri medicale/in institutii medicale Transplantul de organe, tesuturi si lichide biologice Alte modalitati (transmitere orizontala, insecte hematofage, secretii - saliva, sperma, nerespectarea regulilor de igiena elementara)

Istoria naturala a infectiei VHB

Infectie acuta VHB adult imunocompetent Eradicare
95% 50%

Infectie cronica
5% 50%

Purtatori sanatosi

Hepatita cronica
15-20%

Ciroza hepatica
2% / an

Carcinom hepatocelular

Hepatita cronica VHB

Diagnostic

Clinic Biochimic

Serologic
Histopatologic

Simptome si semne clinice

Numai 30-50% au un episod HAV in antecedente Numerosi pacienti sunt asimptomatici sau au simptome nespecifice, subtile Cele mai frecvente simptome:

astenie fizica dureri in hipocondrul drept

In puseele replicative severe: stare generala alterata, fatigabilitate, anorexie, greata, icter, stare subfebrila Prezenta hepato-splenomegaliei, eritemului palmar, angioamelor stelate - denota progresia in stadiul de ciroza hepatica Manifestari extrahepatice (10-20%) - mediate de complexe imune circulante: poliarterita nodoasa, glomerulonefrita, crioglobulinemie mixta esentiala, anemie aplastica

Hepatita cronica VHB

Diagnostic

Clinic Biochimic

Serologic
Histopatologic

Diagnosticul biochimic

Aminotrasferazele (ALT > AST) sunt, de regula, crescute, pana la 5x normalul, iar in puseele replicative pana la 50x normalul
Testele ce releva insuficienta de sinteza hepatica (albumina, testele de coagulare, bilirubina), scaderea leucocitelor, trombocitelor, cresterea AFP - markeaza evolutia catre ciroza

Hepatita cronica VHB

Diagnostic

Clinic Biochimic

Serologic
Histopatologic

Diagnosticul serologic

ADN VHB
AntiHBc AgHBs AntiHBs
Fereastra imunologica Limita de detectie AntiHBc IgM

Diagnosticul serologic
Ag HBs si Ac anti-HBs

AgHBs = semnatura serologica a infectiei cronice VHB apare in ser la 1-10 sapt de la infectia acuta si cu 2-6 sapt anterior debutului clinic si cresterii transaminazelor dispare la 4-6 luni de la infectia acuta persistenta > 6 luni = infectie cronica Ac antiHBs

marcheaza eradicarea infectiei acute singurul Ac protector indus de vaccinurile disponibile persista toata viata conferind imunitate pe termen lung

Fereastra imunologica (rolul Ac antiHBc IgM) Coexistenta Ag si Ac HBs (semnificatie de infectie cronica)

!
Semnificatie Ag HBs: infectie cronica VHB

Semnificatie Ac anti-HBs: imunitate solida postinfectie

Diagnosticul serologic
Ag HBc si Ac anti-HBc

Ag HBc este un Ag intracelular, exprimat pe hepatocitele infectate Ac anti HBc sunt detectati in ser in tot decursul infectiei VHB tip IgM in cursul infectiei acute (apare la o luna de la infectia acuta si cu 1-2 sapt inainte de cresterea transaminazelor) e singurul marker imunologic detectat in cursul perioadei de fereastra imunologica titrul sau scade progresiv, pe masura ce se dezvolta raspunsul tip IgG

!
Semnificatie Ac anti-HBc IgM: infectie acuta (titru mare) hepatita cronica (titru mic, persistent)

Semnificatie Ac anti-HBc IgG: Ac anti-HBc IgG + Ac anti-HBs = eradicare infectiei Ac anti-HBc IgG + Ag HBs = infectie cronica

Diagnosticul serologic
Ag HBe si Ac anti-HBe
Ag HBe este o proteina codificata de regiunea precore Apare la scurt timp dupa Ag HBs si se asociaza cu alti markeri de replicare: ADN HBV si ADN polimeraza Seroconversia Ag HBe - Ac anti HBe are semnificatia incetarii replicarii, se asociaza cu disparitia ADN VHB din ser si remisiunea bolii hepatice Ac anti HBe persista ani-decade si au semnificatia eradicarii infectiei si imunitatii

!
Semnificatie Ag HBe: replicare virala activa Semnificatie Ac anti-HBe:

Ac anti-HBe + boala hepatica activa + ADN VHB = infectie cronica cu VHB mutant in regiunea precore Ac anti-HBe + anti HBs = eradicarea infectiei

Diagnosticul serologic
ADN VHB

tehnici de hibridizare sau amplificare de semnal (limita de detectie: 10-50 pg/ml, echivalenta cu 106-105 echivalenti genomici/ml) PCR are sensibilitate crescuta (1-10 particule virale) Rolul: evaluarea replicarii virale, candidaturii si sanselor de raspuns la tratament

Hepatita cronica VHB

Diagnostic

Clinic Biochimic

Serologic
Histopatologic

Diagnosticul histopatologic
PBH este absolut necesara diagnosticului infiltrat inflamator cronic in spatiul port si periportal (hepatita periportala / de interfata / piecemeal) inflamatia severa: infiltratul inflamator si fibroza formeaza punti hepatocite in sticla mata (AgHBs la col imunohistochimica) In afara de stabilirea dg si dg dif, examenul histopatologic permite gradarea necro-inflamatiei si stadializarea fibrozei

Profilaxie
Masuri generale

Vaccinare anti-hepatita B Majoritatea vaccinurilor disponibile sunt proteine Ag HBs preparate prin tehnici recombinate Eficienta de ~90% in asigurarea unei imunizari eficiente (Anti HBs > 100 UI/ml) dupa aplicarea a trei doze Indicata: personalului sanitar, institutii de asistenta, comportament sexual cu risc, consumatori de droguri iv, arii endemice, sanitatie deficitara, copii nascuti din mame ADN+

Selectia pacientilor pentru tratament

Transaminaze >1.5-2xN AND VHB>105 copii/ml Necroinflamatie moderata/severa Stadiu precirotic (preferabil)

Transaminaze normale AND VHB<103 copii/ml (<2000 UI/ml) Necroinflamatie usoara

indicatie terapeutica

monitorizare

Cum tratam hepatita cronica VHB?

Agenti terapeutici consacrati (aprobati)

Imunomodulatori: -interferon standard Interferon pegylat -2a (Pegasys)

Antivirale: Lamivudina Adefovir dipivoxil Entecavir Telbivudina Tenofovir

Avantajele/dezavantajele regimurilor terapeutice actuale

Parametru Avantaje Dezavantaje

-Interferon Durata finita Peginterferon Absenta rezistentei -2a (Pegasys) virale la tratament Seroconversia sustinuta HBe (durabilitatea raspunsului)
Analogi nucleoz(t)idici Administrare orala Toleranta excelenta

Cost crescut Administrarea parenterala Frecventa reactiilor adverse (mai mica la peginterferon) Toleranta redusa Complianta redusa
Dezvoltarea rezistentei virale la tratament (Lami, Entecavir) Toxicitate renala (ADF) Durata indefinita a tratamentului Rata redusa a raspunsului viral sustinut

Interferon si Peginterferon
-Interferonul Hepatita cronica AgHBe (+) 9-10 MU x 3/saptamana timp de 4-6 luni sau 4.5-5 MU/zi timp de 4-6 luni Hepatita cronica AgHBe (-) 4.5-10 MU x 3/sapt timp indelungat 12-24-36 luni

Peginterferonul -2a 180 g/sapt s.c., 48 saptamani

Analogi nucleotidici

Lamivudina (Zeffix) 100 mg/zi - pana la 2 ani

administrare orala toleranta excelenta inhiba dramatic replicarea VHB grevat de rata mutatiilor YMDD

Adefovir dipivoxil (Hepsera) 10 mg/zi Entecavir 0.5 mg/zi sau 1 mg/zi la pacientii YMDD (+)

Hepatita cronica VHD

VHD = ARN virus defectiv, ce are nevoie de Ag HBs pentru a se putea replica particula virala mica 32 nm 2 scenarii simultan (co-infectie): IgM anti-VHD + IgM antiHBc (titru mare) succesiv (superinfectie): IgM anti-VHD + IgM antiHBc (titru mic) ARN VHD se gaseste in ficat in infectia acuta si cronica Clinic, in confectia B+D evolutia hepatitei acute este, in general, benigna, autolimitata desi sunt posibile forme fulminante In superinfectie, poate fi prezenta agravarea tranzitorie a starii clinice si biologice Tratament: IFN 10 MUx3/sapt sau 5 MU/zi, minimum 1 an (?) sau Pegasys (PegIFN 2a) 180 g/sapt

Hepatita cronica VHC

Agentul etiologic

Agentul etiologic al hepatitei posttransfuzionale non-A non-B a fost descoperit in 1989 (Choo QL) virus ARN din familia flaviviridelor genomul ARN este alcatuit din ~10 000 nucleotide codificand proteine structurale (c, E1, E2) si nestructurale (NS1, NS2, NS3, NS4, NS5) caracterizat printr-o replicare rapida si fidelitate redusa - o ampla variabilitate nucleotidica sub presiune imunologica; aceasta constituie baza diversitatii genetice (6 genotipuri, subtipuri si quasispecii)

2
1 3

Prevalenta globala a infectiei VHC

180 mil persoane infectate (3% populatia globului) Prevalenta infectiei VHC este cuprinsa intre 0.5-3% pe glob Aceleasi rute de transmitere a infectiei

<1 % 1-2,4 % 2,5-4,9 % 5-10 % > 10 % Nu exist date disponibile

WHO Wkly Epidemiol Rec. 2000; 75:18-19.

Hepatita cronica VHC

Istoria naturala
Infectie acuta VHC Eradicare
15-30%

Infectie cronica Hepatita cronica

blanda
85-70%

severa

Ciroza
10-20%/10-30 ani

Stadii terminale
20%/10 ani

HCC
1-5%/20 ani; 1-4%/an

Infectie recurenta
20% HCV+ dezvolta CH/5 ani

LTx Deces

Hepatita cronica VHC

Diagnostic

Clinic Biochimic

Serologic
Histopatologic

Simptome si semne clinice

Majoritatea pacientilor sunt asimptomatici Atunci cand sunt prezente, simptomele sunt nespecifice

astenie fizica, fatigabilitate dureri in hipocondrul drept, intermitente, pozitionale/vesperale inapetenta, greata artralgii, mialgii prurit

Examenul obiectiv este normal/sarac (hepatomegalie usoara) sau poate releva stigmate de ciroza (hepato-splenomegalie, eritem palmar, angioame stelate)

Hepatita cronica VHC

Diagnostic

Clinic Biochimic

Serologic
Histopatologic

Diagnostic biochimic

Majoritatea pacientilor prezinta o crestere usoara/moderata a AT (1.5-2x normalul), permanent sau intermitent Valorile transaminazelor nu se coreleaza cu titrul ARN VHC, leziunile histologice sau raspunsul la tratament

Hepatita cronica VHC

Diagnostic

Clinic Biochimic

Serologic
Histopatologic

Hepatita cronica VHC

Diagnostic serologic
Teste serologice: detectia Ac anti-VHC (a 3-a generatie

EIA): detecteaz o mixtur de anticorpi ndreptai mpotriva mai multor epitopi ai proteinelor virale structurale (c-100-3, c22-3, c33c, c1-1) i non-structurale (NS3, NS5); acuratete ~95%; nu e criteriu de infectie activa Teste moleculare: Calitative: confirma replicarea virala Cantitative (real-time PCR) (limita de detectie: 10-15 UI/ml) Identificarea genotipului

Hepatita cronica VHC

Diagnostic

Clinic Biochimic

Serologic
Histopatologic

Hepatita cronica VHC

Diagnostic histopatologic
confirmarea diagnosticului evaluarea severitatii (A, F) consideratii prognostice evaluarea raspunsului

terapeutic excluderea altor afectiuni Hepatita periportala (de interfata) Elemente caracteristice: steatoza agregatele limfoide leziunile biliare

Hepatita cronica VHC

Ce categorii de pacienti tratam?

Viremie detectabila (ARN VHC pozitivi) Indiferent de valoarea aminotransferazelor Leziuni histologice de hepatita moderata si severa la PBH sau Fibroscan/Fibrotest

Hepatita cronica VHC

Regim terapeutic standard
Peginterferon 2a (Pegasys) 180 g/sapt + Ribavirina (RBV) 800-1200 mg/zi
Peginterferon 2b (PegIntron) 1.5 g/kgc/sapt + Ribavirina (RBV) 800-1200 mg/zi (>10.6 mg/kgc/zi) 48 sapt Pegylare=atasarea unei molecule inerte, non-toxice de PEG ce are ca efect modificarea proprietatilor farmacokineticesi clinico-terapeutice
Concentratie terapeutica reducerea fluctuatiilor serice crestere eficientei administrare saptamanala compliantei

Hepatita cronica VHC

Evaluarea raspunsului terapeutic
Raspuns viral sustinut = eradicarea (vindecarea) infectiei VHC !
ARN nedetectabil la 6 luni de la finele tratamentului prin tehnici PCR foarte sensibile (limita de detectie 10-15 UI/ml) (se asociaza cu o durabilitate a raspunsului >95% dupa 10 ani de urmarire)