COLBU PETRONELA:SERIA C,GRUPA 35 GROSU RALUCA IOANA:SERIA C,GRUPA 34 CHIRIAC OANA VIVIANA,SERIA C GRUPA 30

Productia de estrogeni la barbati.

Pe langa testosteron, la barbati se sintetizeaza si cantitari mici de estrogeni (aproximativ o cincime din cantitatea sintetizata de o femeie care nu este gravida), iar in urina barbatilor pot fi dozate cantitari relativ importante de estrogeni. Sursa exacta de estrogeni la barbari nu este certa, dar se cunosc urmatoarele: (1) concentraria de estrogeni din lichidul tubilor seminiferi este destul de mare si devine probabil un rol important in spemiogeneza. Se considera ca acest estrogen este format in celulele Sertoli, prin transformarea testosteronului in estradiol. (2) Estrogenii sunt produsi in cantitati mult mai mari in alte regiuni ale corpului, in special in ficat, pornind de la testosteron si androstandiol; acest mecanism este responsabiI de formarea a pana la 80% din cantitatea totala de estrogeni

Sistemul hormonal feminin

Sistemul hormonal feminin, ca si cel masculin, consta din hormoni ierarhizati in trei categorii, dupa cum urmeaza: I. Un hormon de eliberare hipotalamic, hormonul de eliberare a gonadotropine1or (GnRH) 2. Hormonii sexuali ai hipofizei anterioare, hormonul foliculostimulant (FSH) si hormonul Iuteinizant (LH), ambii secretati ca raspuns la eliberarea de GnRH din hipotalamus 3. Hormonii ovarieni, estrogenul si progesteronul, secretati de ovare ca raspuns la actiunea celor doi hormoni sexuali din hipofiza anterioara. Rolurile hormonilor ovarieni estradiolul si progesteronul Exista doua tipuri de hormoni sexuali ovarieni: estrogenii si progestativele.

Cel mai important dintre estrogeni este,de departe, estradiolul, iar cel mai important progestativ este progesteronul. Rolul principal al estrogenilor este de a stimula prolifcrarca si cresterea celulelor din organism responsabile penrm dczvoltarea eelor mai multe dintre caracterele sexuale sccundare ale femeii. Functia principala a progestativelor consta in pregatirca uterului pentru sarcina si a sanilor pcntru alaptare.

Estrogenii.
La femeia normala, in absenta sarcinii, estrogenii suntt secretati in cantitati mari numai de catre ovare, Desi exista si o secretie minima de estrogeni la nivelul corticosuprarenalelor. in timpul sarcinii, placenta secreta la randul ei cantitati foarte mari de estrogeni. Exista trei estrogcni prezenti in concentrarii semnificative in circulatie: beta-estradiolul, estrona, si estriolul.

Principalul estrogen secretat de ovare este beta-estradiolul. Sunt secretate si cantitati mici de estrona dar cea mai mare parte a acestui hormon se formeaza in tesuturile periferice prin transformarea androgenilor secretati de corticala suprarenaliana si de celulele tecale ovariene. Estriolul este un estrogen slab; el este un compus provenit din oxidarea cstradiolui si a estronei, aceasta conversie efectuandu-se in special la nivel hepatic. Efectul estrogenic al beta-estradiolului este de 12 ori mai puternic decat cel al estronei si de 80 de ori mai mare decat cel al estriolului. Avand in vedere aceste potente diferite, este evident ca efectul beta-estradiolului depaseste de cateva ori pe cele cumulate ale celorlalti doi estrogeni. In consecinta, beta-estradiolul este considerat principalul estrogen. cu toate ca nici efeclele estrogenice ale estronei nu sunt neglijabile.

Progestativele.
Cel mai imponant progestativ este, de departe, progesteronul,cu toate acestea, in organism este secretat in cantitati reduse si un alt progestativ,17alfa-hidroxiprogesteronul, care este eliberat impreuna cu progcsteronul si are, in general, aceleasi efecte. Din motive practice insa, progesteronul poate fi considerat singurul progestativ important. La femcia normala, in absenta sarcinii, secretia de progesteron atinge niveluri semnificative numai in cea dea doua parte a fiecarui ciclu ovarian cand acesta este secretat de catre corpul luteal. Mari cantitati de progesteron sunt secretate si de catre placenta in timpul sarcinii in special dupa cea de-a patra luna de gestatie.

Sinteza estrogenilor si a progestativelor.

Din formulele chimice ale estrogenilor si ale progesteronului se observa ca toti acestia sunt hormoni steroidieni. Ei sunt sintetizati la nivelul ovarelor din colesterolul captat din circulatie si,intr-o masura mai mica, prin asocierea mai multor molecule de acetil coenzima A, cu formarea nucleului steroidian. In procesul de sinteza hormonala, initial sunt produsi progesteronul si hormonul sexual masculin testosteronul;ulterior, in faza foliculara a ciclului ovarian,inainte ca acesti doi hormoni sa paraseasca ovarul, aproape intreaga cantitate de testosteron si o mare parte din cea de progestcron vor fi convertite in estrogeni, prin actiunea celulelor granuloase. in faza luteala a ciclului ovarian se formeaza cantitati mult mai mari de progesteron care nu pot fi convertite intr-o proportie similara, astfel explicandu-se concentratiile mari de progesteron din circulatie in aceasta etapa. Totodata, la femeie, secretia plasmatica de testosteron a ovarelor reprezinta a cincisprezecea parte din nivelul secretiei testiculare de testosteron 1a barbati.

Estrogenii si progesteronul sunt transportati in circulatie legati de proteine plasmatice. Atat estrogenii cat si progesteronul sunt transportati in sange predominant sub forma legata de albumina plasmatica si de globuline specifice de legare a estrogenului si progesteronului. Aceste legaturi au afinitate redusa astfel incat hormonii vor fi eliberati rapid catre tesuturi, intr-un interval de aproximativ 30 minute. Functia hepatica de degradare a estrogenilor. In ficat estrogenii sufera un proces de conjugare, cu formarea de glucuronizi si sulfati, iar aproximativ o cincime din acesti produsi de conjugare sunt excretati in bila; cea mai mare parte a celor ramasi vor fi excretati in urina. Totodata,estrogenii mai potenti, cstradiolul si estrona, vor fi transformati in ficat in estriol, hormon eu efect estrogenic aproape nesemnificativ in consecinta, reducerea functiei hepatice va determina practic o amplificare a activitatii estrogenilor in organism, inducand uneori o stare de hiperestrogenism.

Metabolizarea progesteronului.
Intr-un interval de cateva minute de 1a momentu1 secretiei, aproape intreaga cantitate de progesteron va fi transformata in alti compusi steroidieni, lipsiti de efect progcstativ. Ca si in cazul estrogenilor, ficatul joaca un rol important in aceasta degradare metabolica. Principalul metabolit final al degradarii progesteronului este pregnanediolul. Aproximativ 10% din cantitatea initiala de progesteron va fi exeretata, in aceasta forma, in urina. Se poate estima astfel rata sintczei de progesteron in organism prin determinarea ratei de excretie a metabolitului sau. Osteoporoza determinata de lipsa de estrogeni la varstele inaintate.

. Dupa menopauza, secretia ovariana de estrogeni se reduce aproape complet. Acest deficit estrogenic determina: (I) amplificarea activitatii osteoclastclor din oase, (2) diminuarea matricei osoase, si (3) reducerea depunerilor osoase de calciu si de fosfati. La unele femei, aceste efecte sunt cxtrem de severe si determina o afectiune denumita osteoporoza. Deoarece aceasta poate determina scaderea marcata a rezistentei oasclor si fracturi osoase, in special fracturi vertebraIe. Un numar mare dc femei afate la menopauza primesc tcrapie profilactica de substitutie estrogenica pentru a impiedica aparitia osteoporozci.

Metodele de contraceptie care se bazeaza pe ritmicitatea ciclului sexual.

Una dintre cele mai frecvent folosite metode contraceptive consta in evitarea raporturilor sexuale in preajma ovulatiei. Dificultatea acestei metode provine din imposibilitatea de a anticipa cu exactitate momentul ovulatiei. Intervalul intre ovulatie si data inceperii urmatoarei menstruatii este intotdeauna cuprins intre 13 si 15 zile. in consecinta, daca ciclul menstrual estc regulat, cu o periodicitate de exact 28 de zile, ovulatia se va produce in general in ziua care urmeaza celei de-a 14-zi a ciclului lunar. Daca dimpotriva, periodicitatea ciclului este de 40 de zilc, ovulatia survine in general in ziua care urmeaza celei de-a 26-a zi. In sfarsit, daca periodicitatea ciclului este de 21 zile, ovulatia va survcni in ziua care urmeaza celei de-a saptea zi. Se considera, in general, ca evitarea raporturilor sexuale pc o pcrioada care incepe cu 4 zile inainte de data calculata a ovulatiei si se finalizeaza dupa 3 zile de la aceasta data, va preveni aparitia sarcinii.

Supresia hormonala a fertilitati - "pilula contraceptiva".

Se cunoaste de mult timp ca estrogenul sau progesteronul administrate in cantitati adecvate in prima jumatate a ciclului menstrual pot inhiba aparitia ovulatiei. Acest efect se explica prin capacitatea acestor hormoni de a impiedica cresterea preovulatorie a sceretiei hipofizare de LH. care este principalul inductor al ovulatiei. Mecanismul prin care administrarea estrogenilor si a progesteronului impiedica aceasta descarcare preovulatorie de LH nu este complet cunoseut. Totusi,experimental s-a sugerat ca ar exista o diminuare brusca a secretiei de estrogeni a foliculilor ovarieni, imediat inaintea amplificarii secretiei de LH: accsta ar putea constitui semnalul necesar care induce efectul ulterior de feedback asupra hipofizei anterioare, ce va avea ca rezultat descarcarea de LH.

Administrarea hormonilor sexuali (estrogenul si progesteronul) ar putca impicdica acea scadere initiala a nivelului honnonilor ovarieni, care poate fi semnalul de initiere a ovulatiei. Principala problema in alegerea preparatelor care induc supresia hormonala a ovulatiei este gasirea acelor combinatii adecvate de estrogeni si progcstcron care sa inhibe ovulatia,care sa induca alte efecte nedorite. De exemplu, o cantitatc prea mare din fiecare hormon poate determina sangerari menstruale neregulate. Utilizarea anumitor progestative sintetice in locul progesteronului, in special a 19-norsteroizilor, in asociere cu cantitati reduse de estrogeni, va impiediea aparitia ovulatiei, mentinand insa un ciclu sexual normal. Astfel. aproape toate "pilulele" utilizate pcntru controlul fertililatii sunt alcatuite dintr-o asociere de estrogeni si progestative sintetice.

Principalul motiv pentru care sunt folosite preparate sintetice este faptul ca "hormonii naturali" sunt distrusi aproape in totalitate de ficat. la scurt timp dupa ce acestia au fost absorbiti din tractul gastrointestinal in circulatia portala in acelasi timp, o mare parte din hormonii sintetici pot rezista acestei activitati distructive a ficatului. Permitand administrarea pe cale orala. Doi dintre cei mai frecvent utilizati estrogeni sintetici sunt elinilestradiolul si mestranolul. Progestativele care intra cel mai adesea in componenta contraceptivelor sunt noretindrona, noretinodrelul, etinodiolul si norgestrelul. Preparatele se administreaza incepand din primele zile ale ciclului lunar si se continua si dupa momentul in care se presupune ca ar aparea ovulatia. Medicatia este apoi intrerupta, permitand aparitia menstruatiei si inceperea unui nou ciclu.

CONTRACEPTIA HORMONALA

1. MOLECULE
a. Estrogen: etinil estradiol (EE). b. Progestative - clasificati in functie de structura chimica si de activitate / efect androgenic . Progestative de generatia I - afinitate androgenica importanta: noretisterona I congenerii; . Progestative de generatia a II-a - mai puternici / mai androgenici: norgestrinona, leponocestrel; . Progestative de generatia a III-a - si mai puternici / mai putin androgenici: dezogestrel, gestogen, norgestimat. c. Biodisponibilitatea - 60% din etinil estradiol / 40% din noretisterona raman in ficat restul sunt biodisponibili. Etinil estradiol circula sub forma libera, progestativele sunt legate in circulatie de SHBG.

2. ASOCIATII ESTROPROGESTATIVE
Asociaza EE cu un progestativ de sinteza (derivat deAsociaza EE (20-35 nostesteron, cu exceptia acetatului de ciproteroN) in 21-22 comprimate si 6-7 zile de pauza. a. In functie de variatia componentelor,pilulele sunt: Clasificare: . Monofazice - posologie constanta; . Bifazice - concentratia progestativului sau ambele cresc in a doua parte; . cresterea etinil estradiol inTrifazice: progestativul creste in trei paliere ( palierul II). Scop: scaderea cantitatii totale de progestativ / a frecventei sangerarilor per terapeutice.

Dezavantaje: spoting flexibilitate diminuata in cazul administrarii sau al uitarii unui comprimat. In functie de proprietatile androgenice (variatia SHBG) pilule pot avea un: . Climat estrogenic - pilule cu progestativ generatia a III-a; . Climat androgenic - pilule cu progestativ generatia I sau II. b. Mecanism de actiune: . Inhibitia ovulatiei G) sau progestativ: impiedica sinteza / eliberarea gonadotropilor hipofizari;- de EE in doza mare (100 . Impenetrabilitatea glerei cervicale pentru spermatozoizi - datorita progestativelor si anovulatiei; . Inhibitia capacitarii spermatozoizilor - de progestative; . Inhibitia implantatiei - estrogeni, progestative: prin alterare maturarii endometriale. c. Metode alternative / in cercetare. . Pilula cu estradiol;

Estroprogestative transdermice - avantaje: utilizarea estradiolului, administrarea extradigestiva cu absenta pasajul hepatic si diminuarea efectelor metabolice; . Inele vaginale cu estradiol + levorgestrel - plasate 3 saptamani cu pauza o saptamana. 3. CONTRACEPTIA PROGESTATIVA a. Microprogestative 0,5 mg progestativ administrate zilnic, fara pauza.Micropilule Mecanism de actiune: impenetrabilitatea glerei cervicale, modificarile endometriale, inhibitia gonadotropinelor (partiala: 70% din cazurI). Eficacitate inferioara estroprogestativelor / metroragii mai frecvente. Utilitatea: contraindicatia sau refuzul altei metode. b. Progestative macrodozate . Per os 21 zile (z5 - z25) 1-2 comprimate metroxiprogesteron / zi; inhiba ovulatia, atrofiaza endometrul, modifica glera cervicala. . Administrare parenterala (forma retardA) - metroxiprogesteron, enantat de noretisteron im la 3 luni / implanturi de levonogestrel (Norplant - elibereaza 80 mg / zi pana la 5 anI); avantaje: facilitatea utilizarii; dezavantaje: flexibilitate diminuata, mai multe modificari ale ciclului (amenoree, neregularitati, metroragie, spootinG). . DIU progestativ. . Inele vaginale.

EFECTE NEGATIVE: Este important ca anticonceptionalele sa fie luate la recomandarea unui medic specialist, care sa aduca la cunostinta pacientei riscurile la care se expune. Odata inceput tratamentul, trebuie efectuate controale periodice si semnalate orice modificari. Contraceptivele orale pot creste presiunea sangvina, la femeile care le folosesc, in functie de varsta si durata utilizarii. Daca folositi contraceptive, verificati-va in mod regulat presiunea sangvina. Daca presiunea sangvina creste in timpul administrarii contraceptivelor, luati in considerare o alternativa la acestea. Asigurati-va un control regulat la medic, o monitorizare atenta din partea unui doctor. Nivelul colesterolului poate fi, de asemenea, influentat de contraceptivele orale. Efectul depinde de tipul de pastila administrata si de concentratia de estrogen si progesteron a acesteia. Estrogenul din pilula cauzeaza o crestere a nivelului de lipoproteine cu densitate mare (HDL, colesterol bun), o descrestere a nivelului colesterolului de lipoproteine cu densitate mica (colesterol daunator) si o crestere a colesterolului total si a nivelelor trigliceridelor. Progesteronul din pastila are un efect opus acestuia.

Pilulele de contraceptie cu o concentratie mai mare de estrogen pot avea un slab efect benefic, in general, asupra nivelelor lipidelor. In general, totusi, schimbarile nu sunt semnificative si nu-ti afecteaza starea generala de sanatate.

Dovezi stiintifice indica faptul ca folosirea contraceptionalelor orale pe perioade mai mari de timp duc la cresterea riscului aparitiei unor anumite tipuri de cancer, cum ar fi cancerul cervical, cancerul de ficat, dar scade, de asemenea, riscul aparitiei altor tipuri de cancer, inclusiv cancerul ovarian si cancerul endometrial. Efectele asupra cencerului de san nu este destul de clar. Cu toate acestea, unele studii demonstreaza ca exista o legatura intre folosirea contraceptivelor si cancerul la san. Factorii cheie se pare ca sunt: perioada de administrare a contraceptionalelor si cat de recent a fost administrata ultima pastila. Intr-un studiu, folosirea acestora a dus la cresterea riscului aparitiei cancerului la san la femeile care au luat pilulele pentru o perioada de 4 sau mai multi ani, inainte de a avea un copil. Alte dovezi sugereaza ca la 10 sau mai multi ani de la stoparea administrarii pilulelor, riscul cancerului de san ajunge la un nivel avut in cazul in care nu s-ar fi folosit niciodata. S-a dovedit, de asemenea, ca administrarea contraceptionalelor orale cauzeaza probleme pe termen lung cu testosteronul. In acest sens, s-a facut o investigatie care masoara cantitatea de globuline pentru transportul hormonilor sexuali (SHBG) inainte si dupa tratamentul cu pilula contraceptiva. Rezultatele cercetarii au fost ca femeile care folosesc aceste medicamente pot fi expuse la probleme pe termen lung, date de valori scazute ale testosteronului liber, din cauza carora pot aparea probleme de sanatate mentala, ale vietii sexuale si ale metabolismului.

SHBG e proteina ce leaga testosteronul, cedandu-l inactivat pentru nevoile fiziologice ale femeii. Studiul demonstraza ca , la femeile cu disfunctii sexuale, nivelul de SHBG la cele care folosesc discontinuu contraceptivele orale nu a scazut la valori asemanatoare cu cele ale femeilor care nu au folosit niciodata pilule. Deci, ca o consecinta a cresterii nivelelor de SHBG, utilizatoarele pilulelor prezinta un risc crescut pentru probleme de sanatate pe termen lung, inclusiv disfunctii sexuale. Studiul a implicat 124 femei aflate in perioada premenopauzala, care aveau nemultumiri in legatura cu viata lor sexuala, de mai mult de 6 luni. Femeile au fost clasificate in 3 categorii: 1) 62 femei care utilizeaza continuu contraceptive orale (care folosesc pentru mai mult de 6 luni si au continuat sa le ia) 2) 39 femei care au luat contraceptive orale pentru mai mult de 6 luni si au incetat administrarea lor 3) 29 femei care nu au luat niciodata contraceptive orale. Cercetatorii au tras concluzia ca valorile SHBG la prima categorie erau de 4 ori mai mari decat la a treia categorie. In ciuda scaderii valorilor SHBG dupa stoparea folosirii pilulelor, nivelele SHBG din cea de-a doua categorie au ramas mari, comparativ cu ultima categorie. Acesta a dus la intrebarea daca expunerea prelungita la estrogenii sintetici din contraceptivele orale duce la intiparirea si cresterea exprimarii genetice a SHBG in ficat la unele femei care au folosit contraceptive orale.