Curs nr.

9 Anticonvulsivante
Epilepsiile : grup de boli caracterizate prin manifestari convulsive si/sau echivalentele lor, cu character paroxistic , care apar brusc , se desfasoara stereotip , se remit spontan si au tendinta la repetare , insotite de manifestari EEG caracteristice si tulburari psihice critice si /sau intercritice." Constantin Gorgos - Vademecum in psihiatrie- Ed.Med. ,Bucuresti, 1985 Antiepilepticele: substante anticonvulsivante capabile in doze terapeutice sa impiedice specific atat crize1e convulsive din epilepsia primara ,idiopatica cat si convulsiile simptomatice , secundare unor afectiuni cum ar fi meningita, tumori ,traume ,febra. Antiepileptice1e actioneaza simptomatic, impiedicand descarcarea neuronilor patologici din focarul epileptogen si difuzarea excitatiei inafara acestuia. In functie de extinderea descarcarii neuronilar , epilepsiile pot fi : 1.Localizate - determinate de afectarea unei parti limitate a cortexului cerebral si pot apare legate de 0 serie de leziuni cerebrale de cauza cunoscuta sau necuno scuta. 2.Generalizate- care se diferentiaza in : - 2.1.Crize epileptice neconvulsivante - minore (petit mal) Sunt crize generalizate cu suspendarea constientei , de durata foarte scurta ,insotite de intreruperea activitatii motorii si care nu cedeaza la anticonvulsivante. Se disting urmatoarele forme: (dupa Lenox) Constantin Gorgos - Vademecum in psihiatrie- Ed.Med.Bucuresti, 1985) Absenta - caracterizata prin suspendarea pt. un tim scurt a tuturor functiilor psihice fara cadere sau convulsii; Crize" petit mal" mioclonice : se caracterizeaza prin secuse musculare necontrolate , constiente care intereseaza partea superioara a trunchiului; Crize 'petit mal" akinetice : caracterizate prin pierderea constienta , involuntara a tonusului postural; Statusul "petit mal": 0 succesiune de crize de petit mal pe durata mai multor zile. - 2.2 . Crize epileptice convulsivante generalizate (grand mal) Se caracterizeaza printr-o pierdere brutala de constienta insotita de cadere si fenomene motorii complexe - convulsii tonico clonice si intrarea intr-o stare comatoasa profunda pe 0 durata variabila de timp(de regula 5 minute, dar poate fi continuata cu 0 faza de somn pro fund care poate dura cateva ore). Mecanismele de actiune sunt urmatorele: blocarea canalelor de calciu de tip T din creier cu impiedicarea depolarizarii membranare;(etosuximida, trimetadiona) deschiderea canalelor clorului cuinflux de Cl si hiperpolarizarea (barbiturice,benzodiazepine) blocarea canalelor de sodium (fenitoina, carbamazepina, acidul valproic)
1

influentarea unor neurotransmitatori centrali inhibitori de tipul GABA;astfel benzodiazepinele si barbituricele- faciliteaza actiunea GABA , vigabatrinacreste concentratia acestuia ,lamotrigina -impiedica eliberarea glutamatului -rieurotransmitator excitator In functie de eficienta dovedita intr-o forma sau alta de epilepsie , antiepilepticele se pot diferentia in : antiepileptice eficace in crizele minore :acidul valproic,clonazepamul si etosuximida antiepileptice eficace in crizele mioclonice : clonazepamul in stare a de rau epileptic; clonazepamul si dizepamul Deasemeni toti derivatii pornind de la structura de baza a acestor compusi sunt eficienti. Instituirea tratamentului se face cu un singur medicament si cu doze individualizate , urmand ca pe par curs sa poata fi asociate doua sau mai multe medicamente antiepileptice. Tratamentul este de lunga durata , uneori chiar pt. toata viata , motiv pt. care se impun verificari periodice ale starii de sanatate a pacientilor. Se recomanda prudenta in administrarea in timpul sarcinii si diminuarea dozelor din acuza riscului teratogen.Intreruperea tratamentului in general nu este recomandata , deoarece si crize le epileptice pot dauna fatului. D.p.d.v. chimic antiepilepticele se clasifica in 1- Derivati barbiturici si substante inrudite; 2- Derivati de hidantoina ( imidazolodin 2,4-diona) 3- Derivati de oxazolidin 4,6-diona; 4- Derivati de oxazolidin 2,4-diona; 5- Derivati de succinimida; 6- Derivati de aciluree 7- Derivati de benzodiazepine 8- Derivati de carboxamida 9- Derivati de acizi grasi 10- Derivati de feniltriazine 11- Compusi cu structure diverse 1- Derivati barbiturici si substante inrudite; PHENOBARBITALUM

HsC2J-~ HsC/\-r
o
H
fenobarbital

.Acid 5-fi!nil-5- etil-barbituric

2

~-~

-.-------~.

Indicatii terapeutice: epilepsie majora, stare de rau epileptic, convulsii de etiologii diverse. Dozele terapeutice sunt cuprinse intre 100mg si pot ajung pana la 400mg.la adulti administrat sub forma de perfuzii lente i.v Alti derivati barbiturici care au proprietati anticonvulsivante sunt :
H5C2 H5C6

X- ro r
N

i
N

9H3

H5C2 HsC6,

~~

90C6H5
N

'>=0

metilfenobarbilal

benzobarbital

2- Derivati de hidantoina ( imidazolin 2A-diona) PHENYTOINUM

o
HSC6 N
I

H5C6~;lo
H fenitoina

.5,5- difenil=imidazolin-Zvt-diona Sintetizat in 1908 de catre H.Biltz si introdus interaputica anticonvulsivanta in 1938. Obtinere

KOH.
etanol

H5C6~;lo
HSC6 N I

H
fenitoina

Indicatii terapeutice: Este uti1 in mare1e rau epileptic, epilepsia psihomotorie si mai putin activ in micul rau epileptic. Mai este indicat in sughit rebel, bulimie , ca adjuvant in dureri cornice si in aritmii cardiace (ca antiaritmic clasa 1b) Produse farmaceutice: FENITOIN - cp.l00mg PHENHIDAN- sol inj 50mg/ml 3- Derivati de oxazolidin 4,6-diona; PRIMIDONUM

H5C2J-~ H5C/)--/

o
primidona

5-etil-5-fellilhexahidroxipirimidill Obtinere

-4,6-diolla

HCONH2/HCOOH

19cPC

I ~
H5C6 H5C2
~

Zn/H

~ o

N I

2-tiofenobarbital

Compus eu aetiune antiepileptiea , datorata atat strueturii de baza cat si metabolizarii partiale in organism la fenobarbital. 4- Derivati de oxazolidin 2,4-diona; TRIMETADIONUM

trimetadiona

.3,5,5 - trimetil-Zcd-oxazolidindidiona Obtinere

H3C,,C=O H3C/ acetona HCN

H3C,,- pN
C

H3C/

'oH 2-metil-2-hidroxipropionamida cloroformiatul de etil

cianhidrina acetonei

-----..~ H3C;tJ=O
H
H3C 0 5,5-dimetil-oxazolidin-2,4-diona

(CH3)ZS04

trimetadiona

Anticonvulsivant activ in micul rau epileptic.Este 5- Derivati de succinimida: ETHOSUXIMIDUM HSC~h

H3~ .. N 0 H etosuximida

analgezic si slab sedativ.

3-etil-3-metil- 2, 5-piroli.dindiona Este un antiepileptic eu spectru ingust , active in micul rau epileptic.Actioneaza prin bloc area canale lor de calciu de tip T cu impiedicarea curentilor de calciu , iar la doze mari deprimaNa(+),K(+) -ATP-aza, metabolismul cerebral si transmisia GABA-ergica. Indicat in epilepsia minora si in convulsii mioclonice Produse farmaceutice: PETINIMID- caps moi 250 mg,sirop 50mg/rrJ SUXILEP Alti derivati de succinimida cu proprietati antiepileptice sunt: HsC: h
H3~

HsC~h

HSC6

.. N
I

H3~ 0

.. N
I

o~o

CH3 mesuximida

CH3
mesuximida

CH3
fensuximida

6- Derivati de aciluree PHENACEMIDUM

/NH2 /NH2

Q=C

-,

Q=C
NH-R 'NH-C

o-c H2-C6H5

aciluree

fenacemida

fenilacetiluree Obtinere
/NH2 O=C
\

CI\

+
NH2

/-C-CH2-C6H5 0/

/NH2 O=C -, NH-CO-CH2-C6H5

clorura de fenilacetil

fenacemida

/NH2

/NH2

O=C

<,

+ NH3

O=C"
NH-CO-CH2-C6Hs fenacemida

O-CO-CH2-C6H5 fenaceti luretan

Utilizata in formele de epilepsie eu convulsii partiale Feneturida este un alt derivat de aeil uree utilizat in tratamentul symptomatic al epilepsiei.Este eficace in toate formele de epilepsie dar cu 0 toxicitate crescuta.
/NH2

O=C" NH-CO-CH-CH2-CH3 I C6HS feneturida

7- Derivati de benzodiazepine CLONAZEPAMUM

CI ~ clonazepam

5-(o-cloroJenil)-1,3-diltidro-7-nitro-2H-l,4-henzodiazepin-2-ona Clonazepamul are proprietati anticonvulsivante si miorelaxante , datorate favorizarii actiunii GABA asupra structurii postsinaptice din creier. Indicatii terapeutice: epilepsie minora, convulsii mioclonice si akinetice,status epilepticus.atac de panica , nevralgii , tinnitus. Produse farmaceutice: RIVOTRIL- cp.O,5mg,2mg. Tot din acesta grupa de anticonvulsivante -derivati de benzodiazepine face parte si diazepamul care, pe langa proprietatile sedative, anxiolitice si miorelaxante are si proprietati anticonvulsivante remarcabile , care-l fac utilizabil in starea de rau epileptic. 8- Derivati de carboxamida CARBAMAZEPINUM

CCD
I C O~ 'NH2 carbamazepi na

5-dibenzo-azepin-5-carboxamida
6

Carbamazepina blocheaza canalele sodiului si deprima termintiile presinaptice , impiedicand eliberarea si recaptarea noradrenalinei In sinteza derivatilor din aceasta categorie, s-a pornit de la derivati ai iminodibenzenului care .au proprietati anestezice locale, antihistaminice si antiepileptice moderate.Activitatea lor anticonvulsivanta a fost ere scuta prin introducerea de grupari carbamil( carboxamido) in pozitia 5 a iminodibenzenului Maximum de activitate anticonvulsivanta se realizeaza prin introducerea radicalului carbamil in pozitia 5 aiminostilbenului care ,contine 0 dubla legatura intre atomii de carbon . Obtinerc:
./
+ CI--C-CI II fosgen

N H iminostilben

---")10

ceo'
N ~

o-?

I C

"NH2

In 1974 FDA aproba utilizarea carbamazepinei ca anticonvulsivant initial numai pi. adulti apoi si pt. copii pt ca mai apoi sa se renunte la restructiile de varsta pt utilizarea acestui medicament. Este indicat in toate fonnele de epilepsie fiind considerat un anticonvulsivant major cu efecte secundare recluse Alte indicatii terapeutice: mania la bolnavii care nu suporta litiu sau valproat,tulburari de stress postraumatic.nevralgia de trigemen.tinnitus.etc. Administrarea este p.o in doze de 200mg de 1-2 oriJzi crescandu-se pana la 800mg sau 1200mg Izi repartizat in 3-4 prize In 1990 s-a obtinut solutia injectabila de carbamazepina utilizand ca vehicol glycofurolul. Studiile de farmacocinetica au stability ca in organism carbamazepina este metabolizata cu formarea a trei metaboliti:
OHOH

carbamazepi n-10,11-epoxid

carbamazepin-10,11-dihidrodihidroxid 7

9-hidroximetil-10-carbamil acridan

Metabolitul+carbamazepin -10, ll-epoxid este responsabil de actiunea antiepileptica a carb amazepinei. Are efect inductor enzymatic motiv pt. care poate produce hipovitaminoza D si K. Produse farmaceutice: CARBAMAZEPINA LPH - cp.200mg CARBAVIM- cp.200mg CARBEPSIL- cp.200mg FINLEPSIN- cp.200mg,400mg,cp.elib pre1.200mg,400mg. NEUROTOP-cp.200mg.;cp elib.pre1.300mg,600mg. TAVER- cp.200mg TEGRETOL- cp.200mg,400mg TIMONIL-cp.retlSOmg,300mg,600mg;sirop ped 100mg/Sml OXACARBAZEPINUM

N
I

o-r
III

'NH2

oxacarbazepi na

10,Ll-dihidro-L 0-oxo-5-dibenzazepin-5-carboxamida Are 0 absorbtie digestive completa, este intens metabolizata la metabolit active,se elimina intr-o mica proportie ( 1%)netrfulsformat. Actioneaza prin blocarea canalelor de sodium, cu stabilizarea membranei neuronale si diminuarea propagarii impulsurilor sinaptice. Este mai bine tolerat si are mai putine efecte secundare Este indicat in crize epileptice insotite sau nu de convulsii tonico c1onice. Prod use farmaceutice: TRILEPTAL- cp.film.300,600mg. 9- Derivati de acizi grasi ACIDUM VALPROICUM
C H3 -c H2-c H2'--r ~H-COOH CH3 -GH2 -GH2

acid 2-propi/pentanoic Propr ietati fizico-chirnice Sintetizat in 1882 de Burton.Insusirile antiepileptice ale acidului valproic au fost descoperite in 1963 de catre Meunier care, I-a utilizat drept solvent in experimentarea unor compusi cu insusiri anticonvulsivante. Sarea de sodium a ac. valproic este higroscopica si foarte solubila in apa si in majoritatea solventilor polari.Sarurile de calciu si magneziu sunt insolubile in apa. Se cunoaste si un complex constituit din cantitati echimoleculare de valproat de sodium si acid valproic denumit c c sodium hydrogen bis-2-propilpentoat "sau
8

"divalproex sodium" Derivati ai acidului valproic: Asupra diferitilor derivati ai acidului valproic s-au efectuat numeroase studii care au demonstrate urmatoarele: -valproatul de calciu ; nu este higroscopic, are 0 biodisponibilitate comparativa en a sarii de sodiu si a acidului vaproic; -sodium hydrogen divalproat :disociaza in apa in acid valproic si valproat de sodium si are 0 absorbtie mult mai rapida dupa dministrare orala (tablete )decat celelalte forme; -amida acidului valproic , valpromide (dipropilaeetamida )este considerata un prodrog al acidului valproic ,care are avantajul mentinerii unei concentratii plasmatice mai constante cu fluctuatii mai miei , datorita unei absorbtii si eliminari mai lente a acidului valproic din valpromide; -esterul acidului valproic cu 1,4-dihidro-trigomelina , asigura prezenta acidului valproic in SNC peste 24 ore(Ghe.Danila --CHIAfIE FARMACEUTICA vol. 1Ed.ALL,Bucuresti, J 996) Mecanism de actiune: Efectele anticonvulsivante sunt datorate blocarii canalelor de sodiu , iar la doze mari si cresterii de GABA din creier si scaderii cantitatii de glutamat (neuromediator excitator) Indicatii terapeutice: epilepsia majora, minora .convulsii mioclonice , convulsii din stari febrile la copii , convulsii generalizate , tulburari maniacale tinitus . pr ofil r;' ~ Lax~amlgrenel. Asocieri nepermise ; ell NL - potenteaza efectele neurolepticelor si antidepresivelor triciclice; cu anticoagulante si acid salicylic - creste riscul sangerarilor Efectele secundare cele mai importante sunt hepatotoxicitatea -datorata acidului 2-n-propil-4-pentanoic ,metabolit important al aeidului valproic- si teratogenitatea. Produse farmaceutice: CONVULEX - caps. moi 150mg,300mg; sirop 50mg/ml DEP AKINE - cp.film. gastrorez. 200mg;cp.fihn.ell cedare controlata 300mg,500mg; sirop 57,64 mg/ml ORFIRlL - cp.film. gastrorez. 150mg,300mg,600mg - caps. elib.pre1.(LONG) 150mg,300mg - miniplieuri cu mini comp. cu elib.prel. 500mg,lOOmg - cp.film.retard 600mg - caps cu mini comp. ell elib.prel continand valproat de sodium 150mg,300mg. - miniplicuri cu mini comp. cu elib.prel. 500mg, 100mg eontinand valproat de sodiu 150mg,300mg.
9

PETILIN - cp.film 200mg VALEPIL - sirop 200mg 1200ml DEP AMIDE - contine valpramide , indicat la bolnavii epileptici agresivi. 9.1- Derivati ai GABA PREGABALINUM
C H 3~

~H2 CH2
1

cHI
II

CH CH / "CH; 'CH2 OH

c~

acid 3-('aminometilt-ti-metilhexanoic Analog al acidului gamaaminobutiric.Se leaga de canalele de calciu din SNC Are actiune: anticonvulsivanta - este utilizat ca adjuvant in convulsii partiale la adulti analgezica - utilizat in durerea neuropatica la adulti Produse farmacenrice: LYRlCA - caps 75mg,150mg,300mg. GABAPENTINUM

CHo~
HN
12 1
II

COOH

acid 2[1-(aminometil)ciclohexenilJacetic Analog al neurotransmitatorului GABA , fara insa a action ape aceiasi receptori din creier.Mecanismul de actiune desi insufficient elucidat, consta in legarea de subunitati ale canalelor inilor de calciu ,voltaj-sensibile de la nivelul SNC , interferand stimuli nocivi. Indicatii terapeutice: - epilepsie - ca tratament adjuvant ( aditional altar antiepileptice) - sindrom dureros din : neuropatii , nevralgii ( de trigemen si postherpetica) , traumatisme , scleroza multipla, rnigrena etc. Prod use farmaceutice GABAGAMA - caps lOOmg,300mg,400mg GABALEPT - caps lOOmg,300mg,400mg GABAPENTIN - caps 100mg,300mg,400mg GABARAN - caps lOOmg,300mg,400mg NEURONTIN - caps 300mg,400mg TIAGABINUM

H C-'(s
3

~yC'\/'-v/N ~
CH3

flH C~o
10

.acid-l-f4,4-bis(3-metiltiofen-2-il)but-3-enilJ piperidin-Sscarboxilic Inhiba puternic recaptarea GABA din fanta presinaptica de catre neuroni si celulele gliale , detenninand acumularea acestui neuromediator inhibitor care va fi disponibil pentru receptorii celulelor postsinaptice de care se va lega. Este utilizat atat ca anticonvulsivant cat si in tulburarile de panica Produse farmaceutice GABITRIL - cp.5mg;10mg;15mg. 10- Derivati de feniltriazine LAMOTRIGINUlv1
CI

6-(2,3-diclorofenil)-1,2,4-triazin-3,5-diamina Este un antieonvulsivant indicat in tratamentul epilepsiilor in mod special al convulsiilor tonico clonice generalizate , dar si in tulburarea bipolara ca tratament de intretinere si in mania acuta.In epilepsii este administart ca monoterapie sa asociat cu alte antiepileptice. Are putine efeete secundare comaparativ cu alte anticonvulsivante si nu necesita monitorizarea pararnetrilor hepatici. Mecanismul de actiune nu este pe deplin cunoscut dar se cunoaste faptul ca actioneaza prin inhibarea canalelor de Na/ionic) prin mecanisme diferite de a celorlate anticonvulsivante ( oxcarbazepina).Unele studii indica faptul ca lamotrigina actioneaza prin restabilirea echilibrului unor neurotransmitatori din creier. Produse farmaceutice
III

EPIMIL

- cp.25mg;50mg;100mg.

LAMICTAL LAMOLEP LAMOTRIN LATYIOTRIGIN PLEXO 11- Compusi ell structure diverse TOPIR4.MATUlVI Aprobat in 2006 si are 0 structura de sulfamat monozaharida.Este indicat in epilepsie in convulsii partiale si in profilaxia migrenei. TOPAMAX TOPRAN LEVE TIRACE TAlVIUM Este un analog al piracetamului , utilizat in prevenirea crizelor partiale si generalizate
11

P.f :KEPPRA- cp.film.250mg;500mg;1000mg STIRIPENTOLUM Indicat in epilepsie , in convulsii mioc1onice severe P.F.DIACOMIT RUFINAMIDUM Indicat in convulsii tonicoclonice prim are si generalizate associate cu sindromul Lennox -Gastant. P.f:INOVELON

12