Manual de Nefrologie Clinica

MANUAL DE NEFROLOGIE CLINIC
GHEORGHE GLUHOVSCHI
(coordonator)
Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei Manual de nefrologie clinic / coord.: Gheorghe Gluhovschi. Timioara: Mirton, 2008-vol. ISBN 978-973-52-0401-3 Vol. 1. 2008. ISBN 978-973-52-0402-0 I. Gluhovschi, Gheorghe (coord.) 616.61
MANUAL
DE NEFROLOGIE CLINIC
Vol. I
GHEORGHE GLUHOVSCHI
(coordonator)
Timioara, 2008
Profesor Dr. GHEORGHE GLUHOVSCHI

Medic primar medicin intern i nefrologie Membru al Academiei de tiine Medicale din Romnia. Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe Timioara Disciplina de Nefrologie Clinica de Nefrologie Spitalul Clinic Judeean de Urgen Timioara
Confereniar Dr. LIGIA PETRICA

Medic primar medicin intern i nefrologie Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe Timioara Disciplina de Nefrologie Clinica de Nefrologie Spitalul Clinic Judeean de Urgen Timioara
Confereniar Dr. VIRGINIA TRANDAFIRESCU

Asistent universitar Dr. SILVIA VELCIOV

Dr. GHEORGHE BOZDOG

Asistent universitar Dr. CRISTINA GLUHOVSCHI

Medic specialist nefrologie Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe Timioara Disciplina de Nefrologie Clinica de Nefrologie Spitalul Clinic Judeean de Urgen Timioara
Asistent universitar Dr. FLAVIU BOB

Medic specialist nefrologie Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe Timioara Disciplina de Nefrologie Clinica de Nefrologie Spitalul Clinic Judeean de Urgen Timioara
Preparator universitar Dr. FLORICA GDLEAN

Medic rezident nefrologie Doctorand n nefrologie Disciplina de Nefrologie Clinica de Nefrologie Spitalul Clinic Judeean de Urgen Timioara
Manual de nefrologie clinic
CUPRINS
CUVNT NAINTE...........................................................................................................11 ABREVIERI .......................................................................................................................13 MECANISME IMUNE N NEFROPATIILE GLOMERULARE (Cristina Gluhovschi)..................................................................................................15 Factorii genetici ..............................................................................................................16 Mecanismele imunitii umorale .....................................................................................17 Mecanismele imunitii celulare .....................................................................................21 Citokinele ........................................................................................................................29 Factorii de cretere .........................................................................................................30 Moleculele de adeziune ...................................................................................................31 Apoptoza..........................................................................................................................32 Leziunile tubulointerstiiale din nefropatiile glomerulare...............................................33 Remodelarea postinflamatorie ........................................................................................34 Procesele de fibroz n bolile renale...............................................................................36 GLOMERULONEFRITA ACUT DIFUZ (Gheorghe Gluhovschi) .........................41 Glomerulonefrita acut poststreptococic ......................................................................42 Glomerulonefritele acute secundare altor cauze dect infeciile streptococice ..............53 GLOMERULONEFRITA RAPID PROGRESIV (Gheorghe Gluhovschi) ...............59 Glomerulonefrita rapid progresiv primitiv sau idiopatic ..........................................61 Glomerulonefritele rapid progresive secundare .............................................................69 GLOMERULONEFRITE CRONICE PRIMITIVE (Gheorghe Gluhovschi, Ligia Petrica).......................................................................71 Boala cu leziuni minime (BLM).......................................................................................74 Glomerulonefritele proliferative mezangiale ..................................................................83 Nefropatia glomerular cu depozite de IgA (NG IgA) ...............................................84
Glomerulonefrita proliferativ mezangial cu depozite de IgM...................................90 Glomeruloscleroza focal i segmental (GSFS)............................................................92 Glomerulonefrita membranoas ...................................................................................104 Glomerulonefrita membranoproliferativ .....................................................................114 Nefropatia cu membran bazal subire (hematuria benign familial) ......................126 Glomerulopatia fibrilar ...............................................................................................128 Glomerulopatia imunotactoid .....................................................................................129 Glomerulopatia fibronectinic ......................................................................................130 Glomerulonefrita lipoproteic.......................................................................................132 Glomerulopatia colagenofibrotic ................................................................................132 Nefropatia C1q ..............................................................................................................133 SINDROMUL NEFROTIC (Gheorghe Bozdog) ...........................................................135 ANOMALIILE URINARE ASIMPTOMATICE (Gheorghe Gluhovschi) .................153 Proteinuria izolat ........................................................................................................153 Hematuria izolat..........................................................................................................155 GLOMERULONEFRITELE SECUNDARE (Gheorghe Gluhovschi, Ligia Petrica, Florica Gdlean) ....................................165 Nefropatia lupic...........................................................................................................165 Vasculitele sistemice......................................................................................................184 Vasculitele vaselor mici mediate ANCA..................................................................187 Vasculite sistemice ale vaselor mici mediate prin complexe imune.........................201 Sindromul Goodpasture.................................................................................................211 Afectarea renal n artrita reumatoid .........................................................................214 Afectarea renal n spondilita ankilopoetic ................................................................215 Nefropatia din cursul reumatismului articular acut......................................................216 Nefropatii glomerulare din neoplazii ............................................................................216 Nefropatia diabetic (ND).............................................................................................219 Sindromul Alport ...........................................................................................................224 Boala Fabri ...................................................................................................................225
Sindromul unghie rotul (osteo-onicodisplazia ereditar).........................................226 Lipodistrofia ..................................................................................................................227 Afeciunile renale determinate de mutaii ale proteinelor podocitare...........................227 Deficiena de lecitin-colesterol acyl transferaza (LCAT)..............................................228 Glomerulonefritele din cursul bolilor infecioase bacteriene........................................229 Glomerulonefrita din endocardita bacterian............................................................229 Nefrita de shunt ........................................................................................................231 Glomerulonefritele din cursul focarelor septice viscerale ........................................232 Alte glomerulonefrite postinfecioase.......................................................................233 Glomerulonefritele din cursul infeciilor virale ............................................................235 Glomerulonefritele secundare din bolile hepatice ....................................................236 Glomerulonefrita asociat cu virusul imunodeficienei imune .................................239 Glomerulonefritele din cursul infeciilor parazitare .....................................................240 Glomerulonefrita din schistosomiaz .......................................................................240 Glomerulonefrita din filarioz ..................................................................................241 Glomerulonefrita din leishmanioz ..........................................................................241 Glomerulonefritele din cursul infeciei cu protozoare ..................................................241 Glomerulonefritele din cursul malariei.....................................................................241 GN din cursul infeciei cu toxoplasma gondi ...........................................................243 Glomerulonefritele secundare drogurilor, medicamentelor i imunizrilor .................244 Glomerulonefritele asociate cu drogurile..................................................................244 Glomerulonefritele asociate cu medicamentele ........................................................245 Leziunile renale din cursul vaccinrilor....................................................................245 Glomerulonefritele secundare disproteinemiilor i paraproteinemiilor .......................246 Leziunile glomerulare din gamapatia monoclonal benign. Hiperglobulinemia esenial ....................................................................................................................246 Nefropatia prin depuneri de lanuri de imunoglobuline............................................247 Nefropatia din macroglobulinemia Waldenstrom.....................................................250 Leziunile renale n mielomul multiplu......................................................................251 Amiloidoza renal.....................................................................................................253 MICROANGIOPATIILE TROMBOTICE (Gheorghe Gluhovschi) ..........................257 Sindromul hemolitico-uremic (SHU) Purpura trombotic trombocitopenic (PTT)..257 Boala ateroembolic renal ..........................................................................................264 Nefropatia din siclemie .................................................................................................265 Sclerodermia scleroza sistemic ................................................................................268
Nefrita de iradiere .........................................................................................................270 Sindromul anticorpilor antifosfolipidici........................................................................272 INFECIILE TRACTULUI URINAR (Gheorghe Gluhovschi) .................................275 Clasificarea ITU............................................................................................................276 Etiologia ITU.................................................................................................................277 Patogenia ITU ...............................................................................................................279 Pielonefrita acut (PNA)...............................................................................................285 Pielonefrita cronic (PNC) ...........................................................................................289 Infecii complicate ale tractului urinar .........................................................................295 Bacteriuria asimptomatic ............................................................................................298 Cistita ............................................................................................................................300 Cistita acut ..............................................................................................................301 Cistita cronic ...........................................................................................................302 Diagnosticul diferenial ntre ITU nalt i cea joas...................................................303 Tratamentul infeciei tractului urinar............................................................................304 Tratamentul adjuvant nespecific...............................................................................304 Tratamentul medicamentos al ITU ...........................................................................305 Tratamentul bacteriuriei asimptomatice (BA) ..........................................................308 Tratamentul medicamentos al cistitelor ....................................................................309 Tratamentul PNA......................................................................................................310 Tratamentul puseului de acutizare al PNC................................................................314 Tratamentul ITU complicate.....................................................................................315 Tratamentul ITU cu un germen necunoscut..............................................................317 Tratamentul recderilor ............................................................................................317 Tratamentul reinfeciilor...........................................................................................318 Tratamentul infeciilor urinare cu Chlamydii, Mycoplasme i Ureaplasme .............318 Tratamentul infeciei urinare trichomoniazice..........................................................318 Tratamentul infeciei urinare cu Candida .................................................................318 Tratamentul ITU n sarcin.......................................................................................318 Imunoterapia.............................................................................................................321 NEFROPATII TUBULO-INTERSTIIALE ACUTE (Flaviu Bob) ..........................325 Nefritele tubulointerstiiale acute post-medicamentoase ............................................326 Nefritele tubulointerstiiale acute din nefropatiile glomerulare mediate imun...........336 Nefritele tubulointerstiiale acute cauzate de afeciuni neoplazice.............................336
Nefritele tubulointerstiiale acute idiopatice...............................................................336 NEFROPATII TUBULO-INTERSTIIALE CRONICE (Gheorghe Gluhovschi, Silvia Velciov, Cristina Gluhovschi) .......................................................................339 Clasificare .....................................................................................................................339 Nefropatia analgezic ...................................................................................................341 Nefropatia cu antiinflamatoare nonsteroidiene (AINS).................................................347 Nefropatia produs de litiu ...........................................................................................351 Nefropatia uric ............................................................................................................353 Nefropatia hipercalcemic ............................................................................................356 Nefropatia hipokaliemic ..............................................................................................360 Nefropatia endemic balcanic (NEB)..........................................................................361 Nefropatia indus de ierburile chinezeti......................................................................368 Sindromul Sjgren.........................................................................................................369 Sarcoidoza.....................................................................................................................371 HIPERTENSIUNEA RENOVASCULAR (Gheorghe Gluhovschi) .........................373 NEFROSCLEROZA BENIGN I MALIGN (Ligia Petrica) ................................385 Nefroscleroza benign...................................................................................................385 Nefroscleroza malign (HTA malign) .........................................................................391 HIPERTENSIUNEA ARTERIAL DE SARCIN (Gheorghe Gluhovschi, Virginia Trandafirescu) ...........................................................................................399
10
CUVNT NAINTE
Progresele marcate ale medicinei moderne impun o reactualizare permanent a cunotinelor n diverse domenii care trebuie s se mbine cu datele fundamentale existente. n perioada revoluiei tehnico-tiinifice actuale accesul la mijloacele de informare, n special prin intermediul internetului, permite a se menine un nivel informaional satisfctor. Cu toate acestea, elaborarea unor tratatate n diverse domenii mbin aceste informaii ntr-o form adecvat, completndu-le i n acelai timp conferindu-le o form unitar. De-a lungul anilor, Clinica de Nefrologie a elaborat mai multe tratate de specialitate care au fost bine primite de specialitii n domeniu, beneficiind de tiraje importante. Dintre acestea menionm urmtoarele: Nefrologie, Nefrologie Clinic, Ghid de Nefrologie, Progrese n Medicin, Actualiti n Imunologia Clinic, Actualiti n Medicina Intern, Rinichiul i Hipertensiunea Arterial; Infecia Tractului Urinar n Practica Medical, Nefopatia Balcanic/Balcanic Nephropathy, distins cu premiul Academiei de tiine Medicale Iuliu Moldovan, Imunopatologia Bolilor Renale publicat n Editura Academiei Romne, etc. Deoarece n prezent se impune o analiz ct i o ncadrare a noilor informaii din literatur i mbinarea lor cu experiena practic, colectivul Clinicii de Nefrologie s-a decis s elaboreze o lucrare de specialitate pe care a intitulat-o Manual de Nefrologie Clinic menit s deserveasc pe cei preocupai de acest domeniu. Lucrarea se adreseaz n acelai timp studenilor, rezidenilor si tinerilor specialiti care doresc s i actualizeze i s i completeze cunotinele. Considerm c experiena practic a autorilor n domeniul nefrologiei, cea didactic, tiinific i nu n ultimul rnd experiena editorial sunt argumente suficiente pentru a asigura o calitate corespunztoare a acestei lucrri. Actuala Clinic de Nefrologie reprezint o coal n specialitate care continu activitatea profesorului C. Zosin, fondatorul nefrologiei moderne n Romnia ca i a ilustrului su colectiv. Acest colectiv din care au fcut parte i unii din autorii prezentei lucrri au elaborat primul tratat de nefrologie clinic din ara noastr intitulat Nefrologie Clinic ce a fost distins cu premiul Academiei Romne Gheorghe Marinescu.
Sperm ca lucrarea de fa s se ridice la nivelul celor anterioare. Timisoara, iulie 2008 Prof. Dr. Gheorghe Gluhovschi
11
12
ABREVIERI
GNA- glomerulonefrita acut LES- lupus eritematos sistemic GN- glomerulonefrit CI- complexe imune CIC- complexe imune circulante CI- complexe imune GNC- glomerulonefrit cronic PBR- puncie biopsie renal HTA-hipertensiune arterial IRA- insuficien renal acut GNRP-glomerulonefrit rapid progresiv ANCA- anticorpi anti citoplasma neutrofilelor MBG- membran bazal glomerular BLM- boala cu leziuni minime SN- sindrom nefrotic IRC- insuficien renal cronic NGIgA- nefropatia glomerular cu IgA TGF- factor de cretere tumoral RFG- rata de filtrare glomerular IECA- inhibitori ai enzimei de conversie BRA- blocani ai receptorilor de angiotensin GSFS- glomeruloscleroza focal i segmental ME- microscopie electronic VHB- virusul hepatitei B VHC- virusul hepatitei C AINS- antiinflamatoare nesteroidiene SRAA- sistemul renin angiotensin aldosteron GM- greutate molecular DZ- diabet zaharat ND- nefropatie diabetic
13
PNA- pielonefrit acut PNC- pielonefrit conic ITU- infecia tractului urinar PMN- polimorfonucleare CRP- proteina C reactiv BA- bacteriurie asimptomatic NAA- nefropatie analgezic PG- prostaglandine BCR- boal cronic de rinichi NEB- nefropatie endemic balcanic TBC- tuberculoza SHU- sindrom hemolitic uremic PTT- purpur trombotic trombocitopenic
14
Capitolul I MECANISME IMUNE N NEFROPATIILE GLOMERULARE

CRISTINA GLUHOVSCHI
Nefropatiile glomerulare sunt produse de mecanisme patogenice complexe. Foarte frecvent mecanismele imune sunt implicate n patogenia lor. Acestea se nsoesc de obicei de procese inflamatorii care n cele mai multe cazuri au o evoluie progresiv spre insuficien renal. Nefropatiile glomerulare mediate imun sunt semnalate att n cadrul nefropatiilor glomerulare primitive, ct i n cel al nefropatiilor glomerulare secundare. Mecanismele imune care intervin n nefropatiile glomerulare implic att pe cele ale imunitii umorale, ct i pe cele ale imunitii celulare. Mecanismele imunitii umorale sunt mediate de ctre complexe imune circulante ct i de cele formate in situ. Ele implic de obicei prezena elementelor sistemului complementar. Mecanismele imunitii celulare implic att celulele imune originare din mduv ct i cele rezidente glomerulare care au valene imune. n procesele imune din nefropatiile glomerulare particip numeroi mediatori: citokine, chemokine, factori de cretere, radicali liberi, factori ai coagulrii etc. Procese complexe de apoptoz, remodelare sau de fibroz joac un rol important n patogenia acestor nefropatii. Cunoaterea mecanismelor imune din patogenia nefropatiilor glomerulare are implicaii n tratamentul patogenic al acestora. Mecanismele inflamatorii au o participare variabil n producerea nefropatiilor glomerulare. n unele din aceste nefropatii ele sunt bine conturate n timp ce n altele sunt mult mai puin exprimate. Din acest motiv Couser a definit 2 tipuri de nefropati glomerulare: - GN produse prin mecanisme inflamatorii - GN produse prin mecanisme noninflamatorii GN produse prin mecanisme inflamatorii, respectiv n care acestea joac rolul principal, se caracterizeaz prin participarea att a mecanismelor imunitii
15
umorale ct i celulare. Depozitele imune se dispun la nivelul mezangiului sau pe versantul intern al MB glomerulare fiind definite ca depozite subendoteliale. Acest tip de depozite se observ n GN proliferativ mezangiale al crui prototip este nefropatia glomerular cu IgA. n acelai timp proliferarea mezangial se poate nsoi de depozite subendoteliale ca n GN mezangiocapilare. Ca urmare a depunerii de complexe imune are loc activarea mecanismelor imunitare care implic att celulele imune ct si sistemul complementar. n consecin are loc proliferarea celulelor rezidente glomerulare. n acelai timp are loc un aflux de celule imune de natur hematopoetic care ar participa la procesul inflamator. Couser definete aceste GN ca i GN mediate prin mecanisme inflamatorii. Un alt grup de nefropatii, n care modificrile proliferative nu sunt prezente, sunt ncadrate de Couser n GN noninflamatorii. n cursul acestora infiltrarea celular de obicei lipsete. Prototipul GN noninflamatorii este reprezentat de boala cu leziuni minime. n cursul acesteia limfocitele T produc un factor circulant care lezeaz podocitele mpiedicnd funcionalitatea lor cu proteinurie consecutiv. n glomeruloscleroza segmental i focal se evideniaz n ser de asemenea factori de permeabilitate glomerular. Acetia pot fi dealtfel ndeprtai din circulaie prin imunoadsorbie pe coloan cu protein A. n GN membranoase se constat depozite imune de imunoglobuline i complement pe versantul extern al membranei bazale. Dup Couser chemoatractanii produi de ctre sistemul complementar nu pot traversa membrana bazal. Ca urmare nu se constat prezena de leucocite la nivelul unde sunt prezente depozitele imune,pe versantul extern al membranei bazale. Leziunile din nefropatia membranoas sunt produse consecutiv activrii sistemului complementar. Proteinuria frecvent nefrotic aduce cu sine elemente ale sistemului complementar. Ea realizeaz leziuni inflamatorii tubulointestiiale.
Factorii genetici
S-au observat cazuri de GN n aceeai familie, fapt care a pus n discuie posibilitatea implicrii unor factori genetici n producerea bolii. O alt observaie a fost aceea c ntr-o colectivitate de tineri n care se deceleaz o infecie cu streptococ beta hemolitic, numai unele persoane dezvolt o GN, fapt care ar ine de o susceptibilitate individual. 16
S-a observat de asemenea c rspunsul imun este variabil n faa unui antigen. De exemplu la unele persoane virusul hepatitei B este eradicat n timp ce la altele persist permind o antigenemie de durat cu formarea de complexe imune care se pot depune la nivelul rinichiului cu boal consecutiv. Studiile privind antigenele de histocompatibilitate HLA n relaie cu nefropatiile glomerulare au artat o inciden mai crescut a unor antigene n unele tipuri de GN. Totui nu s-a reuit s se confirme o relaie cert ntre acestea. Nu s-a putut stabili implicarea antigenelor HLA n producerea bolii. S-a pus n discuie posibile relaii cu un dezechilibru de legtur prin care antigenele de histocompatibilitate ar putea fi asociate cu alte antigene care ar putea fi implicate n producerea bolii. Pn n prezent antigenele HLA nu i-au dovedit utilitatea n diagnosticul nefropatiilor glomerulare iar studiul lor nu a intrat n practica clinic.
Mecanismele imunitii umorale

COMPLEXELE IMUNE CIRCULANTE (CIC) I COMPLEXELE IMUNE IN SITU n organism se petrec fecvent reacii antigen-anticorp. n urma acestora se formeaz complexe imune compuse din antigene i anticorpi la care se asociaz frecvent elemente ale sistemului complementar. Organismul prin sistemul fagocitar ndeprteaz de obicei aceste complexe. Complexele imune aflate n circulaie, cunoscute ca i complexe imune circulante (CIC) .. Ele pot ajunge la nivelul organelor bogate n celule cu proprietati fagocitare, unde acestea sunt supuse procesului de fagocitoz i distruse. Capacitatea de clearance a acestui sistem poate fi depit sau este deficitar i atunci CIC se pot depune la nivelul diverselor organe i esuturi : articulaii, rinichi, vase etc. La nivelul organelor unde se depun CIC se pot dezvolta procese inflamatorii. CIC ajunse la nivelul rinichiului pot avea o destinaie diferit. Ele se pot fixa la nivelul celulelor mezangiale prin intermediul receptorilor C3b pe care aceste celule le posed. Aici determin o reacie mezangial inflamatorie manifestat prin proliferarea celulelor mezangiale. Celulele mezangiale fac parte din celulele sistemului fagocitar i au capacitatea de a ndeprta CIC prezente la nivelul rinichiului. Reacia proliferativ mezangial cauzat de depunerea CIC este ntlnit frecvent n patologie, multe din glomerulonefrite fiind glomerulonefrite proliferativ mezangiale. 17
CIC pot ajunge la nivelul peretelui capilar glomerular. Aici ele se pot depune subendotelial dac au dimensiuni mai mari, neavnd capacitatea de a traversa peretele capilar. Aceasta capacitate este dependent i de ali factori cum ar fi forma i ncrctura lor electric. Unele complexe imune se pot fixa att la nivelul mezangiului ct i la nivelul peretelui capilar subendotelial. Acest lucru se observ n unele glomerulonefrite mezangio-capilare, termenul definind afectarea concomitent a mezangiului ct i a peretelui capilarului glomerular prin intermediul CIC. CIC de dimensiuni mai mici pot traversa membrana bazal i se depun la nivelul versantului su extern. Acest lucru se observ n glomerulonefrita acut cand se depun sub forma unor ridicturi ce poart numele de humpsuri. n GN acut CIC se pot depune att la nivelul mezangiului glomerular ct i pe versantul extern al MB glomerulare. n unele boli ca nefrita membranoas, CI sunt prezente numai pe versantul extern al MB. n aceast boal, CI se pot forma prin unirea unui anticorp circulant cu un antigen prezent la acest nivel, complexele imune fiind formate pe loc, termenul utilizat pentru aceast situaie fiind de CI formate in situ. Formarea de CI in situ se poate datora unor antigeni externi de tip viral care ajuni la nivelul structurilor glomerulare se fixeaz la acest nivel. Se observ atunci cnd antigenele ncrcate pozitiv, respectiv cationice se fixeaz de structuri glomerulare ncrcate negativ, respectiv structuri anionice. Antigenul respectiv poart numele de antigen plantat. Anticorpii formai n organism reacioneaz cu aceste antigene plantate rezultnd formarea de CI pe loc sau in situ. Antigenele care se pot planta la nivelul structurilor glomerulare sunt diverse, cele mai cunoscute sunt cele virale. De asemenea, i antigenele alimentare pot avea aceeai dispoziie. Anticorpii anti-MB glomerular Anticorpii pot reaciona cu elemente care intr n compoziia structurilor glomerulare. Exemplul cel mai tipic l reprezint anticorpii anti-membran bazal glomerular. La nivelul MB glomerulare aceti anticorpi acioneaz cu structuri din interiorul acesteia, respectiv cu lanul alfa 3 al colagenului de tip IV. Reacia antigen-anticorp va determina leziuni importante, GN mediat prin anticorpi antiMB fiind de obicei sever. Anticorpii anti-MB pot aciona numai la nivelul MB glomerulare sau pot aciona i la nivelul MB pulmonare. Acest fapt face ca aceste GN s se nsoeasc de o patologie pulmonar manifestat frecvent prin hemoptizii, boala fiind cunoscut ca i sindromul Goodpasture. Unii anticorpi pot reaciona i cu MB tubular. 18
Anticorpii care reacioneaz direct cu antigene celulare renale Anticorpii pot aciona direct asupra unor componente celulare renale. Astfel au fost evideniai anticorpi fa de antigenele celulelor epiteliale glomerulare respectiv fa de endopeptidaza neutr. Acetia pot sta la baza unei forme de nefropatie membranoas congenital. Au mai fost evideniai anticorpi antimezangiali n NG IgA, anticorpi antiendoteliali n nefropatia lupic, anticorpi fa de antigenul marginii n perie n nefropatia membranoas. Anticorpii care reacioneaz cu citoplasma polimorfonuclearelor neutrofile ANCA. n vasculite se produc anticorpi fa de citoplasma polimorfonuclearului neutrofil. Exist dou tipuri de astfel de anticorpi c-ANCA i p -ANCA. n urma aciunii acestor anticorpi se produc leziuni ale pereilor vasculari realiznd procese inflamatorii. Rinichiul ,un organ puternic vascularizat, este unul din principalele organe afectate n cursul vasculitelor. n cursul acestora leziunile sunt severe realizndu-se o GN proliferativ extracapilar cu formarea de semilune. Ansele capilare pot suferi procese de necroz fibrinoid. Sistemul complementar Sistemul complementar este implicat n procesele imune care au loc n nefropatii. El e constituit dintr-un complex de proteine care se activeaz n cascad. Se descriu 2 ci principale de activare a sistemului complementar, calea clasic i calea altern. Activarea cii clasice se poate face prin aciunea unor complexe imune.Elementele sistemului complementar se ataeaz de complexele imune fie c sunt CIC fie c sunt CI formate in situ. Complexele imune activeaz calea clasic prin unirea lui C1q de poriunea Fc a anticorpului. Ca urmare a activrii cii clasice se constat valori sczute ale fraciilor C4 i C3. Activarea cii alterne a complementului se poate face de ctre unele polizaharide, antigene care provin din celule lezate, endotoxine, agregate de IgA. Aceast cale a crei activare este independent de complexele imune determin amplificarea activrii lui C3. A treia cale de activare a sistemului complementar este calea lectinic, respectiv prin lectina care leag manoza. Rolul cii lectinice n activarea sistemului complementar din nefropatii nu este nc precizat. Activarea complementului urmeaz de la nivelul lui C3 o cale comun ce duce n final la formarea complexului de atac al membranei. Acesta este format din
19
fraciile C5b-C6-C7-C8-C9, respectiv C5b-C9. Complexul de atac al membranei se fixeaz la nivelul membranei celulare a celulei int unde formeaz canale transmembranare. Ca urmare se produce distrugerea acestei celule. Activarea cascadei complementare are un rol important ntruct rezult factori complementari activai care au un rol important n activarea inflamaiei i a rspunsului inflamator: rol chemotactic favoriznd mobilizarea celulelor la nivelul procesului inflamator, dilatarea vaselor prin intermediul unor factori, activarea unor celule care particip la procesele imune (macrofage i alte celule imunocompetente), eliberarea de mediatori ca de exemplu histamina din mastocite. De reinut faptul c unii factori complementari de tipul C3a i C4a ar desfura un mecanism adiional n activitatea complementului de a liza microorganismele. Complexul de atac al membranei joac un rol deosebit de important n unele nefropatii ca n nefropatia membranoas. Aici depozitele de imunoglobuline alturi de complexul de atac al membranei C5b-C9 dispuse pe versantul extern al MB, pot aciona inducnd tulburri importante ale permeabilitii glomerulare cu proteinurie consecutiv. O aciune important o exercit C5b-C9 asupra podocitelor perturbnd funcionalitatea lor. Complexul de atac al membranei C5b-C9 este incriminat n leziunile induse imun ale celulelor mezangiale, endoteliale i tubulointerstiiale. Complexul de atac al membranei poate dup inseria pe membrana celulei int s duc la activarea ei, aceast celul producnd n unele condiii citokine i oxidani. De asemenea, celula activat va crete producia de matrice extracelular. Se discut chiar o aciune sublitic a complexului de atac al membranei care nu duce la distrugerea structurii membranare asupra creia acioneaz ci determin modificri ale funcionalitii ei. De altfel, Couser atribuie unei aciuni sublitice a C5b-C9 modificrile care au loc n nefropatia membranoas. n concluzie vom descrie dou tipuri de aciune a C5b-C9, una litic care duce la distrugerea membranei celulei pe care se inser i ulterior a celulei i una care doar perturb funcionalitatea acesteia fr a determina distrugerea ei. Activarea cii alterne a complementului este ntlnit cu precdere n GN mezangiocapilar de tip II n condiiile n care are loc o scdere a lui C3 n timp ce C4 care aparine cii clasice prezint valori normale. Activarea cii alterne se datoreaz n aceast boal unui anticorp denumit C3 nefritic factor care prin aciunea asupra unui factor de control al convertazei cii alterne - factorul H, face ca aceasta s scape de sub control rmnnd n stare activat. Ca urmare are loc o permanent liz a lui C3 de ctre convertaza cii alterne care duce la activarea complementului cu valori permanent sczute ale acestuia, de unde i numele de nefrit hipocomplementemic. 20
Nivelul sczut al complementului n unele nefropatii este utilizat n scop diagnostic. Astfel de nefropatii sunt: glomerulonefrita acut difuz, GN mezangiocapilar, nefropatia lupic, GN din crioglobulinemii, GN din endocardita bacterian. n diagnosticul activrii sistemului complementar s-a utilizat determinarea activitii hemolitice 50%, activitate ce determin hemoliza hematiilor de berbec de ctre serul bolnavilor. n prezent se utilizeaz cu precdere determinarea componentelor sistemului complementar din ser, n primul rnd al lui C3. De asemenea se utilizeaz determinarea fraciilor care rezult din liza lui C3. Imunofluorescena tisular poate evidenia pe lng depozite de imunoglobuline, depozite ale proteinelor sistemului complementar, n principal al lui C3. Imunofluorescena poate evidenia n nefropatii depuneri ale lui C5b-C9. Acesta poate fi pus n eviden i n urin n nefropatia membranoas. C5b-9 favorizeaza expresia receptorilor TGF la nivelul podocitelor fapt ce determina o productie crescuta de matrice extracelulara ce determina ingrosoarea MB GLOMERULARE.In acelas timp C5b-9 favorizeaza apoptoza podocitara.Prin aceste actiuni complementul contribuie la scleroza glomerulara. Limfocitele B Mecanismele imunitii umorale sunt incriminate n patogeneza GN. n urma unor antigene diverse se produce activarea limfocitelor B cu producerea de anticorpi cu formarea de complexe imune. n nefropatia cu IgA a fost demonstrat o hiperreactivitate a limfocitelor B productoare de IgA, iar in boala cu leziuni minime au fost semnalate alterri ale procesului de sintez a IgG de ctre limfocitele B.
Mecanismele imunitii celulare

Neutrofilele Prezena neutrofilelor la nivelul leziunilor glomerulare renale indic un proces inflamator. Ele sunt atrase de ctre factori chemotactici de tipul fraciei C5a a sistemului complementar, de interleukina 8 care face parte din grupul chemokinelor cat i de leukotriena 4. Aceti factori chemotactici sunt produi la nivelul focarului inflamator n relaie cu prezena de complexe imune circulante sau formate in situ sau n relaie cu prezena anticorpilor anti MB.
21
Neutrofilele prezente la nivelul capilarelor, dup un proces de rulare pe suprafaa lor, se fixeaz de acestea prin intermediul moleculelor de adeziune. Leucocitele exprim pe suprafaa lor L selectina iar celulele endoteliale exprim o alt molecul de adeziune din acest grup: E selectina. Leucocitele fixate pe suprafaa celulelor endoteliale exprim molecule de adeziune de tip LFA-1 i MAC-1. Acestea se vor fixa de liganzi din grupa suprafamiliei imunoglobulinelor prezente pe suprafaa celulelor endoteliale de tip ICAM. Se cunosc trei tipuri de ICAM: 1 , 2, i 3, principala molecul de adeziune fiind ICAM-1. De asemenea, un rol important n fixarea neutrofilelor revine integrinelor. Dup fixare, neutrofilele vor ncerca s ndeprteze depozitele imune. Ele trec de celula endotelial de obicei prin zonele intercelulare i abordeaz complexele imune subendoteliale. Se produce o activare a neutrofilelor. Activarea lanului respirator duce la formarea speciilor reactive de oxigen. Se activeaz proteazele de tipul elastazei i catepsinei, enzime proteolitice aflate n granulele neutrofilelor. Prin intermediul acestora depozitele imune pot fi ndeprtate. n acelai timp, neutrofilele i pot revrsa coninutul n exteriorul celulei asupra depozitelor imune. De data aceasta complexe imune nu mai sunt fagocitate ci sunt distruse la locul lor de depozitare. Enzimele lizozomale nu acioneaz specific numai asupra complexelor imune, ci pot produce leziuni i la nivelul peretelui glomerular. Se produc degradri ale membranei bazale glomerulare cu formarea de guri la acest nivel. Prin intermediul acestora pot trece pe versantul extern al MB att proteine ct i celule, n principal hematii, cu proteinurie i hematurie consecutiv. Polimorfonuclearele pot strbate MB glomerular. Receptorii de tip ICAM-1 au fost pui n eviden att la nivelul celulelor mezangiale ct i la nivelul celulelor epiteliale fapt care indic posibilitatea aderrii de aceste structuri a neutrofilelor. Enzimele proteolitice i substanele reactive de oxigen pot afecta i matricea extracelular. Neutrofilele au fost evideniate pe biopsii preluate la nceputul bolii la bolnavii cu GNA poststreptococic, GN mezangiocapilar, nefropatia lupic, purpura Henoch-Schnlein i n unele cazuri de GN proliferativ extracapilar. Ele pot apare i n cursul evoluiei altor GN. Macrofagele Macrofagele provin din monocite dup activarea lor. Ele sunt atrase la nivelul glomerulilor de ctre chemokine de tipul RANTES, MCP-1 (macrophage chemoatractant protein 1), MIP-1 alpha (macrophage inflammatory protein 1 alpha) care sunt produse de ctre limfocite. 22
Macrofagele se localizeaz n glomerul prin intermediul moleculelor de adeziune n principal ICAM-1. Ele se fixeaz de receptorii Fc ce intr n structura imunoglobulinelor ce particip la formarea complexelor imune. Macrofagele activate produc numeroase citokine: IL1, factorul de necroz tumoral, chemokine de tip MCP-1. Prin intermediul mediatorilor inflamaiei macrofagele pot determina o stimulare a celulelor mezangiale cu proliferarea lor. Macrofagele au un rol important n producerea de factori oxidani i proteaze prin intermediul crora au un rol efector n procesul imun. Ele produc sub influena unor citokine oxid nitric care este un factor de relaxare endotelial. Prin interaciunea oxidului nitric cu substanele reactive de oxigen se formeaz o substan cu rol toxic: anionul peroxinitric. Macrofagele elibereaz factorul tisular al coagulrii care intervine n depunerea de fibrin i formarea de semilune din cursul GN proliferative extracapilare. De asemenea, prin intermediul TGF intervine n sinteza matricei extracelulare intervenind astfel n procesele de fibroz. Macrofagele joac un rol important n modularea procesului inflamator. El ndeprteaz neutrofilele care au suferit procesul de apoptoz. Macrofagele sunt prezente nu numai n GN cu proliferare extracapilar. Ele au mai fost puse n eviden pe biopsii renale la unii bolnavi cu LED i crioglobulinemie esenial. Limfocitele Limfocitele sunt evideniate rar la nivelul glomerulilor normali. n glomerulii patologici ele sunt rar prezente i de obicei ntr-un numr redus. Cu toate acestea, s-a demonstrat experimental producerea de glomerulonefrite prin intermediul limfocitelor T n absena depunerii de anticorpi. Limfocitele pot fi puse n eviden n GN proliferativ mezangiale unde pot reprezenta 10% din populaia celular de la nivelul glomerulului. n GN proliferativ extracapilar cu semilune ele sunt prezente alturi de monocite. n GN cu leziuni minime, GN cu scleroz focal i segmental ca i n GN membranoas numrul de limfocite e redus la nivelul glomerulului, fiind similar cu numrul de limfocite din glomerulii normali. Limfocitele T n GN cu leziuni minime, limfocitele T joac un rol important n patogenia bolii. Ele produc un factor de permeabilitate glomerular care produce leziuni podocitare i sindrom nefrotic consecutiv. Un factor de permeabilitate glomerular cu rol patogenic a fost pus n eviden i n glomerulonefrita segmental i focal. Acest factor de permeabilitate poate fi ndeprtat prin plasmaferez. Experimental, la obolanii la care s-a indus o GN prin anticorpi anti- MB glomerular limfocitele
23
preced apariia macrofagelor. S-a observat c n NG cu depozite de IgA exist o hiperreactivitate limfocitar T precum i o alterare a producerii de citokine. Wu consider c limfocitele T ar fi implicate n patogenia GN la trei nivele diferite: - limfocitele T helper pot participa n rspunsul umoral mediat prin anticorpi dependent de limfocitele T fa de autoantigene renale. Limfocitele T helper sunt implicate n GN mediate prin anticorpi. - limfocitele T care infiltreaz glomerulii pot determina direct o leziune renal - limfocitele T citotoxice CD8+ pot interaciona n mod direct cu antigenele glomerulare pentru a iniia leziunea. Plachetele Plachetele joac un rol important n procesele de coagulare. Ele sunt implicate i n procesele inflamatorii. Rolul principal revine unui factor de cretere produs de plachete definit PDGF. Acesta e produs de ctre plachete sub influena unor mediatori ai inflamaiei. La nivelul glomerulilor factorul de cretere produs de ctre plachete influeneaz celulele care particip la procesul inflamator respectiv att celulele rezidente glomerulare ct i celulele imune originare din mduv. PGDF are asupra acestor celule o aciune mitogen fiind implicat n procesele proliferative de la nivel glomerular. Medicaia antiagregant plachetar este utilizat n tratamentul GN mezangiocapilare. Procesele de coagulare i fibrinoliz n cursul procesului inflamator se constat de obicei o activare a procesului de coagulare. Nefropatiile glomerulare de natur imun prezint frecvent o activare a acestor procese. n unele nefropatii mediate imun ca n GN proliferativ extracapilar participarea proceselor de coagulare joac un rol important n patogania bolii. Astfel, s-a constatat producerea de fibrin n spaiul extracapilar care determin consecutiv activarea monocitelor/ macrofagelor n direcia ndeprtrii ei. De cele mai multe ori aceasta are drept rezultat o proliferare extracapilar. Depozite de fibrin/fibrinogen au fost puse n eviden pe preparate bioptice n GN. n sange pot fi pui n eviden produi de degradare ai fibrinei. De menionat c celule endoteliale glomerulare au capacitate de sintez ai unor factori ai coagulrii: trombomodulina, proteina C.
24
Procesele de coagulare se nsoesc frecvent de procese de fibrinoliz. Are loc o activare a factorilor implicai n procesul de fibrinoliz inclusiv a celor produi local. Radicalii liberi de oxigen Radicalii liberi de oxigen sunt produi de ctre celulele care particip la procesul inflamator. Un rol principal revine celulelor din sistemul microfagic / macrofagic iar dintre celulele rezidente glomerulare celulelor mezangiale. Producerea lor este sub influena unor citokine de tipul IL-1,a factorului de necroz tumoral ca i a complexului de atac al membranei al sistemului complementar. Celulele epiteliale glomerulare i cele tubulare pot produce i ele radicali liberi de oxigen. Radicalii liberi de oxigen pot desfura o aciune oxidativ asupra lipidelor i proteinelor cu modificri ale acestora. n acelai timp pot pot aciona asupra unor enzime. S-a constatat c oxidarea purinelor i pirimidinelor duce la fragmentarea acizilor nucleici cu perturbri ale expresiei genelor. Aciunea radicalilor liberi asupra lipidelor va duce la oxidri ale structurilor lipidice ce influeneaz membranele celulare. Prostaglandinele, leukotrienele i lipoxinele Prostaglandinele Sub influena complexelor imune i a citokinelor proinflamatoare celulele mezangiale produc prostaglandine i leukotriene. Limfocitele T activate ar favoriza eliberarea de PGE2 de ctre celulele mezangiale. De altfel la nivelul celulelor epiteliale s-a evideniat producerea de prostaglandine vasodilatatoare- PGI2 i PGE2 i prostaglandine vasoconstrictoare de tip TxA2. S-a constatat c PGI2 i PGE2 cresc permeabilitatea glomerular pentru proteine n timp ce TxA2 ar stimula activarea plachetar. n acelai timp prostaglandinele influeneaz expresia de molecule de adeziune. Un rol important revine activrii ciclooxigenazelor 1 i 2 n cursul proceselor inflamatorii glomerulare. Acest fapt a fost demonstrat n nefropatia lupic unde s-a constatat o activare a ciclooxigenazei 2. Utilizarea de inhibitori ai ciclooxigenazei 1 de tip indometacin ct i ai ciclooxigenazei 2 de tip meloxicam a demonstrat un efect favorabil n unele nefropatii. Inhibitorii de ciclooxigenaz att 1 ct i 2 au un efect antiproteinuric. Recent a fost identificat ciclooxigenaza 2 la nivel podocitar.
25
Leukotrienele S-a constatat c leukotriena C4 infueneaz proliferarea celulelor mezangiale. Leukotriena D4 are un efect vasoconstrictor al arteriolei eferente. n acelai timp leukotriena D4 ca i leukotriena B4 favorizeaz aderena neutrofilelor de celulele mezangiale. Studiile experimentale au demonstrat efectul favorabil al administrrii unui inhibitor al 5-lipoxigenazei n nefrita experimental tubulointerstiial la obolan. Lipoxinele Sunt de asemenea produi din acidul arahidonic. Ele exercit o aciune anatagonist leukotrienelor reducnd aciunea lor proinflamatoare. Astfel s-a demonstrat c lipoxina A4 inhib aciunea stimulatoare a leukotrienei D4 asupra celulei mezangiale. CELULELE REZIDENTE GLOMERULARE N PROCESELE IMUNE GLOMERULARE Celulele mezangiale Sunt celulele rezidente glomerulare care au o implicare important n procesele imune din nefropatiile glomerulare. Celulele mezangiale au capacitate contractil ct i de fagocitoz. Prin proprietile lor imune, fr a fi celule specializate imun, celulele mezangiale reprezint un element de baz al sistemului de aprare imun local din compartimentul glomerular. Celulele mezangiale posed receptori pentru mediatori ai inflamaiei: citokine, chemokine, factori de cretere. n acelai timp celulele mezangiale produc citokine, chemokine, factori de cretere. De asemenea, celulele mezangiale sintetizeaz C3 i factorul H. Celulele mezangiale datorit capacitilor de fagocitoz pot capta complexe imune. Depunerea de complexe imune n aria mezangial se nsoete de procese proliferative. n consecin se dezvolt o GN proliferativ mezangial. Cel mai frecvent se evideniaz n aria mezangial depozite de IgA care frecvent asociaz depozite de IgG. La nivelul mezangiului se mai depun IgM i C3. Dup Couser ar exista 2 tipuri de celule mezangiale: unul definit ca celul mezangial intrinsec care dispune de proprieti contractile cu rol n medierea hemodinamicii renale dar i de proprieti imune, fiind incriminat n nefropatiile glomerulare mediate imun, i un al doilea tip de celule mezangiale care este reprezentat de ctre macrofage i monocite care se mobilizeaz la acest nivel.
26
Aceste celule sunt incriminate n fenomenele inflamatorii de natur imun din zona mezangial. De menionat c 15% din celulele mezangiale provin din mduv. Dup rezoluia proceselor imune nsoite de proliferarea celulelor mezangiale are loc o revenire a numrului de celule mezangiale la valoarea iniial. Unele din celulele proliferate sufer un proces de apoptoz i sunt fagocitate n principal de ctre macrofage care le indeprteaz. De asemenea, s-a constatat c celulele mezangiului extraglomerular migreaz n glomeruli nlocuind celulele mezangiale lezate. Celule podocitare Celulele podocitare sunt dispuse pe versantul extern al MB glomerulare de care se fixeaz prin intermediul proceselor podocitare. ntre procesele podocitare se afl dispuse membranele cu fant prin care trec proteinele n spaiul de filtrare. Aceste celule au un rol important n procesele inflamatorii imune de la nivelul glomerulilor. Lezarea lor are consecine n producerea proteinuriei ct i n procesele de fibroz glomerular.Celulele podocitare acoper suprafaa glomerular. Ele nu sunt capabile s se divid. n caz de lezare a podocitelor spaiul ocupat de celula podocitar lezat care a suferit un proces de apoptoz rmne gol i permite adeziunea MB de capsula Bowman dezvoltndu-se la acest nivel un proces de fibroz. La nivelul celulelor podocitare se afl receptori pentru C3b, fapt care ar permite fixarea de CI. Podocitele produc factorul de cretere al celulei endoteliale: VEGF. Eliberarea lui este inhibat de IL4. De asemenea, la nivelul podocitelor se produc i ali factori de cretere de tipul TGF beta i FGF2 care particip la procesele patologice din nefropatiile glomerulare. Celulele podocitare exprim receptori ICAM 1 i VCAM ce permit fixarea leucocitelor. De asemenea, prezint receptori pentru IL6. La nivelul podocitelor exist receptori pentru IL4 i IL13 care sunt exprimati n boala cu leziuni minime. De asemenea nivelul podocitelor se exprim receptori pentru mai multe tipuri de chemokine CCR4, CXCR1, CXCRS5 etc. Exist un schimb informaional prin intermediul chemokinelor ntre celulele mezangiale care exprim CCR7 i CCL21/SLC care este produs de ctre podocite. Celulele podocitare sunt lezate de factori de permeabilitate produi de ctre limfocite n boala cu leziuni minime (BLM) i n scleroza glomerular segmental i focal (SGFS). Podocitele ar participa i la formarea de semilune n GN extracapilar.
27
Celulele endoteliale Celulele endoteliale produc endoteline, care sunt peptide cu rol n controlul tonusului vascular. Celulele endoteliale produc oxidul nitric care realizeaz o relaxare endotelial. De asemenea produc citokine precum interleukina 1. Ele se afl sub influena unor citokine. Asupra celulelor endoteliale ii exercit aciunea i unii factori de cretere, ca de exemplu factorul de cretere insulinic-1 i factorul de transformare al creterii beta. Celulele endoteliale produc i ele factori de cretere, ca de exemplu factorul de cretere vascular. Celulele endoteliale vor interveni n mod complex n procesul imun, prin modularea migrrii leucocitare, producerea de mediatori, activarea proceselor de coagulare.Celulele endoteliale sunt afectate n principal n unele nefropatii imune, n special n bolile sistemice care afecteaz endoteliile : eclampsia, sindromul hemolitic uremic, vasculite. Anticorpii de tip ANCA activeaz neutrofilele care ader de celulele endoteliale. Neutrofilele activate prin degranulare elibereaz metabolii toxici de oxigen, care lezeaz celulele endoteliale. Anticorpii de tip ANCA sunt prezeni n vasculite. Celule rezidente la nivel tubulointerstiial implicate n procesul imun Celulele dendritice Celulele dendritice reprezint o populaie celular important la nivelul interstiiului fiind dispuse n principal peritubular. Celule dendritice sunt celule prezentatoare de antigeni. Ele au capacitate de fagocitoz a antigenului pe care dup prelucrare l prezint limfocitului T. Ca urmare are loc o stimulare a acestora. Celulele tubulare Acestea particip la procesele imune n mod complex: prin procesele de endocitoz care se manifest fa de proteinele filtrate pe care ulterior le proceseaz, produc componente ale sistemului complementar, exprim receptori fa de componente ale sistemului complementar, produc n cursul proceselor inflamatorii citokine, chemokine, factori de cretere i ali mediatori ai inflamaiei , au capacitate de a prezenta antigenul, fiind considerate celule prezentatoare de antigen.
28
Cea mai interesant proprietate a lor este aceea de transdifereniere, ele avnd capacitatea de a se transforma n fibroblaste. Celulele tubulare particip activ n procesele inflamatorii tubulointerstiiale.
Citokinele
Sunt substane de origine polipeptidic care sunt produse de ctre celule si care au rol de mediatori transmind informaia ntre diverse celule n principal n cursul proceselor patologice. Pentru aceasta au primit numele de citokine. Cele care transmit informaia ntre leucocite poart numele de interleukine. Prin comunicarea ntre celule n cursul procesului inflamator se produce o reglare a acestuia. Celulele rezidente renale produc citokine prin care transmit informaia altor celule coordonnd activitatea lor. Prin intermediul citokinelor celulele rezidente renale coordoneaz relaia i cu celulele imune care ptrund n focarul inflamator. Acestea la rndul lor influeneaz celulele rezidente glomerulare pe de o parte, iar pe de alt parte interrelaioneaz i ntre ele. Se formeaz astfel o adevarat reea informaional care coordoneaz celulele care particip la procesul inflamator att rezidente ct i cele imune de provenien sanguin. Proliferarea, diferenierea, mobilitatea ct i funcia acestor celule este influenat de citokine. Dintre citokine reinem IL-2 care are un rol esenial n coordonarea de ctre limfocitele helper a celorlalte limfocite. Unele citokine activeaz macrofagele, respectiv interferonul gama i IL12. Sunt citokine care sunt incriminate n rspunsul direct tisular ca de exemplu TNFalfa i IL1. TNF-alfa poate reduce fluxul sanguin glomerular i particip la recrutarea de celule inflamatoare. IL-1 beta induce expresia altor citokine proinflamatoare i a chemokinelor. Chemokinele sunt citokine care au un rol chemotactic, ele participnd la recrutarea de celule cu caracter imun implicate n procesele inflamatorii de la nivel renal. Sunt cunoscute un numr mare de chemokine (aproximativ 40 de chemokine). Ele acioneaz la nivelul unor receptori prezeni la nivelul celulelor pe care le influeneaz. La nivelul unor receptori pot aciona mai multe chemokine. Se cunosc 4 tipuri de chemokine n funcie de structura lor. Se disting chemokine care au un rol chemotactic pentru polimorfonucleare i chemokinne care au un rol chemotactic pentru macrofage. Chemokinele care atrag
29
polimorfonuclearele sunt definite ca i chemokine alfa. Principalele chemokine alfa sunt reprezentate de IL8 i factorul 4 plachetar. Chemokinele cu activitate chemotactic pentru macrofage sunt cunoscute ca i chemokine beta. Principalele chemokine beta sunt MCP-1, RANTES, MIP-1 beta. De menionat c att celulele rezidente glomerulare ct i celulele tubulare produc chemokine. Expresia lor se face sub influena a diveri stimuli ca alte citokine, complexe imune, factori de cretere, etc. Celulele imune originare din mduv care ptrund n focarul inflamator sunt productoare de chemokine influennd celelalte celule rezidente renale ct i alte celule.
Factorii de cretere
Factorii de cretere sunt asemenea citokinelor polipeptide care au un rol n promovarea proceselor de cretere celular. Factorii de cretere sunt produi la nivelul a diverse celule i organe, fiind denumii n funcie de proveniena lor principal. La nivelul rinichiului acioneaz un numr mare de factori de cretere. Cel mai cunoscut este factorul de transformare al creterii beta. Se cunosc trei membri ai familiei TGF- beta 1 , 2 respectiv 3. TGF beta are o aciune complex care variaz n funcie de tipul de TGF beta, contextul anatomic local i prezena altor citokine. n unele situaii poate aciona pro-proliferativ n timp ce n alte situaii are o aciune antiproliferativ. S-a descris i o aciune proapoptotic ct i intervenia n tranziia epitelio-mezenchimal. Totui principala aciune a TGF beta este cea profibrotic. Factorul de cretere al esutului conjunctiv este de asemenea incriminat n procesele de fibroz glomerular, fiind studiat n principal n nefropatia diabetic. Factorul de cretere vascular al celulei endoteliale acioneaz la nivelul celulelor endoteliale fiind implicat n procesele de angiogenez. I se atribuie un rol important n procesele patologice din preeclampsie, fiind implicat n producerea proteinuriei. Factorul de crestere al celulei endoteliale(VEGF) este n prezent in studiu n mai multe tipuri de nefropatii glomerulare primitive. Factorul de cretere derivat din plachete joac un rol important n procesele inflamatorii din nefropatiile glomerulare. Are o aciune mitogen puternic.
30
Stimularea proliferrii celulelor mezangiale dar i a fibroblatilor cu producere de colagen implic factorul de cretere epidermic 1. Ali factori de cretere implicai n patologia renal sunt factorul de cretere asemntor insulinei 1 (IGF-1), factorul de cretere hepatocitar 1 (HGF-1). Acetia din urm ar interveni n controlul proliferrii celulare. Unele citokine intervin n stimularea celulelor hematopoietice favoriznd creterea i dezvoltarea lor: factorul stimulant al coloniilor de macrofage (M-CSF) care stimuleaz formarea de monocite i factorul stimulant al granulocitelor i macrofagelor (GM-CSF).
Moleculele de adeziune
n cursul proceselor inflamatorii care se desfoar la nivelul glomerulului sau la nivelul interstiiului sub influena factorilor chemotactici sunt atrase celulele cu capaciti imune. Acestea provin din sistemul hematopoetic, respectiv din mduv. Ajunse la nivelul focarului inflamator ele sunt fixate pe suprafaa celulelor endoteliale dup care trec printre zonele joncionale intercelulare i ptrund la nivelul procesului inflamator unde se fixeaz de asemenea de celulele care particip la acest proces. Pentru a se fixa de celulele endoteliale care formeaz pereii vasculari celulele imune respectiv leucocitele exprim molecule de adeziune prezente pe suprafaa celulelor endoteliale. La nivelul celulelor endoteliale se exprim E selectina care are un rol n adeziunea neutrofilelor, monocitelor i limfocitelor T. Endoteliul glomerular exprim i selectina P care este prezent i la nivelul plachetelor. Principala molecul de adeziune la nivelul endoteliului este reprezentat de ctre ICAM 1. Aceasta este exprimat i la nivelul celulelor mezangiale i podocitare. Leucocitele se leag de celulele endoteliale dar i de celelalte celule prin intermediul unor molecule de adeziune pe care le exprim pe suprafaa lor : beta integrina LFA- 1 i MAC- 1. Tot la nivelul endoteliului se afl o alt molecul de adeziune VCAM 1 care se fixeaz de integrina VLA-1-beta. Endoteliul exprim i alte molecule de adeziune ICAM 2, PECAM 1. Ele sunt prezente i la nivelul leucocitelor. Leucocitele se leag prin intermediul moleculelor de adeziune n cursul nefropatiilor glomerulare de celulele mezangiale. Aceast legare se face de moleculele de adeziune de tip ICAM - 1 i VCAM - 1 pe care celulele mezangiale 31
le exprim La nivelul celulelor tubulare i n interstiiu se exprim molecule de adeziune, fapt care va permite adeziunea celulelor imune de celulele rezidente de la acest nivel. n momentul n care se exprim molecule de adeziune se produce i activarea producerii de citokine i ali factori care particip la procesul inflamator.
Apoptoza
n cursul proceselor fiziologice i patologice care se desfoar la nivelul nefronului unele celule sufer transformri ireversibile care duc la moartea lor i trebuiesc ndeprtate. Moartea celular se produce prin procese complexe care altereaz funcionalitatea celulei. Sunt cunoscute n principal 2 astfel de procese care duc la moartea celular: necroza i apoptoza. Procesul de necroz duce la moartea celular prin afectarea organitelor celulare ct i a membranei celulare. Organitele sufer un proces de edemaiere, ca dealtfel ntreaga celul. Ulterior membrana devine permeabil i apoi sufer leziuni care duc la ruptura ei. Eliberarea coninutului celular determin fenomene inflamatorii. Un alt proces de moarte celular este cel al morii celulare prin apoptoz. Prin acest proces celulele sufer transformri complexe fr afectarea important a membranei. Aceste procese duc la moartea celulei. Se tie c celulele sunt programate s moar ntr-un timp anumit. Acest proces este prezent n cursul dezvoltrii. Procesul e cunoscut sub numele de moarte celular programat. n anumite situaii acest proces poate fi influenat de numeroi factori. Celula moare n final n urma activrii mecanismelor morii programate , procesul fiind asimilat cu cel de apoptoz. n cursul procesului de apoptoz se produc modificri importante celulare. Astfel se produce o activare enzimatic care vor determina permeabilizarea membranelor mitocondriale. Totodat se elibereaz proteine proapoptotice ce joac un rol important n acest proces. Ca urmare, cromatina devine picnotic i se marginalizeaz, are loc o fragmentare nuclear i ratatinarea celulei. Se formeaz mase rotunde denumite corpi apoptotici. n moartea celular intervin mediatori care controleaz procesul: proteina supresoare tumoral p53 i proteina inhibitoare a ciclului celular p21. Activarea p53 induce moartea celular n timp ce p21 are un rol protector.
32
Prin procesul de apoptoz celulele inflamatorii respectiv leucocitele care particip la procesul inflamator aflate n exces sunt ndeprtate la fel ca i celulele rezidente aflate n exces. Astfel celulele care nu mai sunt necesare la nivelul nefronului sunt ndeprtate. Se produce o rezoluie a infiltratului inflamator, nefronul recptndu-i structura anterioar. Procesul de apoptoz deine un rol reglator important n scopul meninerii homeostaziei. Celulele moarte n urma procesului de apoptoz sunt fagocitate iar resturile lor sunt ndeprtate. n fagocitoza resturilor celulare de la nivelul nefronului particip n principal macrofagele dar i celulele mezangiale. Apoptoza joac un rol important n unele GN, n principal n GN proliferative. n unele GN procesul de apoptoz este deficitar fapt ce influeneaz negativ rezoluia procesului inflamator. Procesul de apoptoz poate fi influenat, Astfel n unele situaii el poate fi diminuat iar n altele poate fi accentuat. A aprut noiunea de control respectiv de manipulare a procesului de apoptoz. Aceasta ar fi o perspectiv important n tratamentul leziunilor inflamatorii de natur imun de la nivelul nefronului, precum i n tratamentul leziunilor ischemice i toxice tubulare.
Leziunile tubulointerstiiale din nefropatiile glomerulare

Nefropatiile glomerulare se nsoesc n anumite situaii de leziuni tubulointerstiiale. Acestea se datoreaz n principal proteinuriei. La nivel tubular are loc metabolizarea unei pri din proteinele filtrate glomerular de ctre sistemul lizozomial al celulelor tubulare. n cazul unei proteinurii importante capacitatea de fagocitoz este depit, veziculele lizozomiale se rup i i revars coninutul distrugnd celula tubular,iar la nivelul interstiiului determin leziuni inflamatorii. Astfel se realizeaz, datorit proteinuriei, leziuni tubulointerstiiale importante. n acelai timp, n cursul procesului inflamator glomerular, se produce eliminarea de mediatori ai inflamaiei ntre care citokine, chemokine etc. Acestea exercit un efect lezional la nivelul regiunii tubulointerstiiale. Eliminarea elementelor componente ale sistemului complementar prin intermediul proteinuriei are un efect similar. Prezena de chemokine la nivelul regiunii tubulointerstiiale determin un aflux sporit de polimorfonucleare i macrofage.
33
n acelai timp sub influena unor cantiti mari de proteine nsi celule tubulare prin intermediul factorului NF kB pe care-l activeaz, sintetizeaz fracii ale sistemului complementar, citokine i chemokine care vor amplifica procesul inflamator tubulointerstiial. Un alt mecanism de producere a leziunilor tubulointerstiiale din GN ntlnit mult mai rar este prezena de antigene la acest nivel, de obicei concomitent cu cele de la nivelul glomerulului. n GN mediate prin anticorpi anti-MB se produc reacii ale acestora cu MB glomerular dar se pot produce i leziuni ale MB pulmonare cat i tubulare, cu leziuni tubulointerstiiale consecutive. Leziunile tubulointerstiiale sunt n general absente sau foarte rar exprimate n boala cu leziuni minime. Ele sunt ns n general prezente n celelalte tipuri de nefropatii, n special n cele nsoite de proteinurii importante cu sindrom nefrotic. Leziunile tubulointerstiiale par s joace un rol important n progresia nefropatiilor glomerulare, ele corelndu-se n general cu activitatea bolii. n cursul evoluiei bolii leziunile tubulointerstiiale pot evolua spre fibroz, fapt care duce la modificri importante la nivelul nefronului. Frecvent ele se nsoesc de atrofii tubulare.
Remodelarea postinflamatorie
n cursul proceselor inflamatorii din glomerulonefrite se produc la nivelul nefronului modificri morfologice i funcionale importante. Acestea vizeaz celulele rezidente ct i membrana bazal. n acelai timp se produce un infiltrat inflamator cu prezena leucocitelor polimorfonucleare, monocite/macrofage, limfocite. Atunci cnd are loc o evoluie favorabil se tinde a se reveni la structura anterioar declanrii procesului inflamator. n acelai timp are loc o revenire a funcionalitii nefronului. Acest proces complex se definete ca proces de remodelare. Ca urmare a acestuia se restabilete structura i funcionalitatea nefronului. n alte situaii procesul de vindecare nu poate restabili structura i funciile anterioare ale nefronului. Acest lucru se datoreaz proceselor de fibroz n care structurile nefronului n loc s revin la forma i funcia iniial sunt nlocuite de
34
leziuni de fibroz. Aceste leziuni au fost considerate ireversibile. Recent s-a observat c unele leziuni incipiente de fibroz sunt parial reversibile. n urma procesului inflamator, celulele rezidente care au prezentat leziuni variabile , unele ireversibile, nu se mai pot reface si trebuie s fie ndeprtate. Iniial celulele lezate sufer un proces de apoptoz. Dup aceasta ele sunt fagocitate de ctre celulele dotate cu aceast proprietate, fiind astfel ndeprtate. Acelai proces de apoptoz sufer i celulele imune care au infiltrat zona n care s-au desfurat procesele imune de natur inflamatorie. Dup ce i-au exercitat funcia ele nu mai sunt necesare si sunt fagocitate i ndeprtate. Prin procesul de apoptoz, spre deosebire de necroz, se previne eliberarea coninutului celular care conine factori toxici, celula fiind fagocitat fr a se elibera coninutul care ar determina efecte nocive n jur ntreinnd inflamaia. Celulele mezangiale afectate care sufer procesul de apoptoz sunt ndeprtate. Prin procesul de apoptoz, ele pierd legtura cu matricea mezangial, care sufer un proces de alterare. n cursul procesului de vindecare cnd are loc remodelarea se produce o restauraie mezangial ct i a matricei. Un rol n remodelarea matricei revine enzimelor proteolitice de tipul colagenazei i plasminei ct i metaloproteinazei de tip 2. Un proces dificil este cel de restabilire a structurii podocitare. Podocitele nu au o capacitate eficient de regenerare. Ca urmare zona n care podocitele au fost lezate rmne frecvent denudat. La nivelul zonelor denudate peretele capilar se fixeaz de capsula parietal, la acest nivel avnd loc procese de hialinoz i fibroz care duc la leziuni de scleroz segmental i focal. La ora actuala exist un mare interes pentru studiul proceselor de remodelare a glomerulului n zona podocitar ntruct leziunile podocitare sunt responsabile de producerea proteinuriei. Remodelarea are loc i la nivelul compartimentului tubulointerstiial. Aici datorit plasticitii celulelor tubulare care pot suferi procese de transdifereniere n fibroblati ct i capacitii de regenerare a celulelor tubulare, procesele de remodelare se desfoar mai facil. Totui i aici exist pe lng posibilitatea rezoluiei focarului inflamator i posibilitatea n cazul unor leziuni repetitive pentru o evoluie spre fibroz. Se consider c remoderea glomerular se afl sub influena unor mecanisme de control n relaie cu mecanismele care antreneaz dezvoltarea glomerular. n cazul n care remodelarea la nivelul nefronului este deficitar ea nu duce la restabilirea structurii i funcionalitii anterioare. n acest caz se constituie frecvent procese de fibroz.
35
Procesele de fibroz n bolile renale

Bolile renale cronice pot evolua progresiv. n acest caz se pot produce leziuni morfologice importante nsoite de fibroz. Fibroza poate afecta glomerulii cnd se instituie glomeruloscleroza sau regiunea tubulo-interstiial cnd se instituie fibroza tubulointerstiial. Ambele procese pot fi prezente. Pe msura progresiei bolii renale cronice spre insuficien renal cronic terminal n cazul GN cronice n care domin procesele de glomeruloscleroz se asociaz si leziuni tubulointerstiiale cu fibroz consecutiv. La fel n bolile tubulointerstiiale unele procese de fibroz intereseaz iniial regiunea tubulointerstiial, i pe msura evoluiei bolii procesul de fibroz intereseaz i glomerulii. De menionat c procesele de fibroz la nivelul compartimentelor nefronului se nsoesc de atrofii tubulare. Procesul de fibroz glomerular respectiv de glomeruloscleroz urmeaz dup El Nahas 2 ci: - o cale intrinsec n care procesul de scleroz glomerular ar fi consecina interaciunii celulelor rezidente glomerulare i a celor care infiltreaza glomerulul, - o cale extrinsec n care fibroblatii/miofibroblatii infiltreaz glomerulii participnd la fibroza lor. n cursul procesului de scleroz glomerular numrul de celule diminu i se produce o acumulare a matricei extracelulare n cantitate crescut. Fibroblatii care infiltreaz glomerulii vor produce cantiti crescute de colagen care stau la baza leziunilor de fibroz. La nivel tubulointerstiial procesul de fibroz urmeaz proceselor inflamatorii de la acest nivel. La producerea lor particip proteinuria att prin aportul cantitativ ct mai ales prin aportul calitativ. Procesele inflamatorii de la nivelul glomerulului sunt nsoite de trecerea n urin a numeroase citokine i chemokine, ct i de factori ai sistemului complementar. Acestea nu produc numai leziuni glomerulare ci i leziuni tubulare. Tot la nivel tubulointerstiial i pot desfura aciunea specii reactive de oxigen, lipide; uneori se constat n bolile mediate imun chiar prezena de complexe imune la nivel tubulointerstiial care pot determina leziuni inflamatorii secundare. La nivel tubulointerstiial infiltratul inflamator poate fi consecina prezenei de fosfat de calciu, acid uric, leziunilor hipoxice i acidozei metabolice.
36
Unele citokine au un rol profibrotic. Principalele citokine care au acest rol sunt reprezentate de TGF beta 1 i factorul de cretere al esutului conjunctiv. n procesele de fibrogenez intervin i ali factori profibrotici: FGF-2, PDGF, endotelina 1 i angiotensina II. n producerea acestor factori intervin att celulele care infiltreaz regiunea glomerular i cea tubulointerstiial ct i celulele rezidente glomerulare. Aceste celule prin intermediul citokinelor i altor factori stimuleaz fibroblatii, principalele celule care sunt implicate n procesul de fibrogenez. n glomeruloscleroza diabetic procesele de glomeruloscleroz se afl n strns legtur cu insulina i cu nivelul glicemiei. Un rol important revine TGF beta i factorului de cretere al esutului conjunctiv. Activarea i proliferarea fibroblatilor face ca poolul acestora s creasc. n acelai timp au loc procese de tranziie epitelio-mezenchimale prin care celulele epiteliale tubulare se pot transforma n fibroblati. La nivelul interstiiului se afl celule fibroblast-like care ar putea juca un rol important n procesele de fibroz tubulointerstiial. Procesul de fibroz glomerular, tubulointerstiial sau ambele pot duce la distrugerea progresiv a nefronilor determinnd evoluia progresiv a bolii renale. n ultimul timp se discut de posibilitatea reversibilitii leziunilor de fibroz, care pn n prezent se considerau ireversibile.Unele studii experimentale la animal au demonstrat posibilitatea reversibilitii fibrozei n modelele de glomeruloscleroz segmental i focal. Astfel, n modelul de scleroz renal realizat pe obolani nefrectomizai 5/6 din volumul renal total s-a putut demonstra acest proces. n procesul de control al leziunilor de fibroz un rol important revine proteinei morfogenice osoase BMP-7 (bone morphogenetic protein-7). Dei aceste studii s-au adresat leziunilor sclerotice incipiente, ele pun n discuie studiul reversibilitii leziunilor de fibroz cu perspectiva unei terapii adecvate. Bibliografie
1. 2. 3. Abbas, A.K., Lichtman, A.H. Basic Immunology 2-nd ed, Ed. Saunders Philadelphia, 2004 Abbas, A.K., Lichtman, A.H. Celullar and Molecular Immunology 2-nd ed Ed. Saunders, 2003 Appel G.B., Radhakrishan J., DAgati V.D.: Secondary glomerular disease. Anti- glomerular basement membrane disease and Goodpasture syndrome in Davison A.M., Cameron J.S., Grunfeld J.P., Ponticelli C., Ritz, E., Winearls, C.G., von Ypersele, C. Oxford Textbook of Clinical Nephrology, 3-rd ed. Oxford University Press. Oxford, vol.I 2005, 1381-1482 Atkins RC, Holdsworth SR: Cellular mechanisms of immune glomerular injury. In Wilson CB. Immunopathology of renal disease (Contemporary Issues in Nephrology 18) Churchill Lingstone New York: 111-119
4.
37
5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.
18.
19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26.
Boucher A, Droz D, Adafer E, Noel LH. Relationship between integrity of Bowmans capsule and the composition of cellular crescents in human crescentic glomerulonephritis. Lab Invest, 1987, 56:526-33 Brandt J., Pippin J., Schulze M., Hansch GM., Alpers CE., Johnson RJ, Gordon K., Couser W.G.: Role of the complement membrane attack complex (C5b-9) in mediating experimental mesangioproliferative glomerulonephritis. Kidney Int. 1996 , 49,2, 335-43. Cattel, V.: Macrophages in acute glomerular inflamation. Kidney Int 1994, 45, 945-952 Cockwell P., Savage, C.O.S.: Role of leucocytes in the immunopathogenesis of ANCA associated glomerulonephritis. Nephron 2000, 85, 287-306 Cotran, R.S., Kumar, V., Robins, S.L.: Robbins Pathologic Basis of Disease 5-th ed. Ed. Saunders, Philadelphia, 1994 Couser, W.G.: Pathogenesis of damage in glomerulonephritis. Up to Date 13.1.03.2005,1-3 Couser, W.G.: Glomerulonephritis. Lancet 1999, 353, 1509-1515. Couser, W.G.: Pathogenesis of glomerular damage in glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 1998, 13, Suppl 1, 10-5 Cunningham, P.N., Quigg, R.J., Contrasting roles of complement activation and its regulation in membranous nephropathy J. Am. Soc. Nephrol. 2005, 16, 5, 1214-1222 Eisenberger U., Fakhouri F., Vanhille P., Beoufils H., Mahr A., Guillerin L., Lessare P., Noel, L.H.: ANCA negative pauci-immune renal vasculitis: histology and outcome. Nephrol Dial Transplant. 2005 , 20,7, 1392-9 El Nahas. Kidney remodeling and scarring: plasticity of cells. Nephrol Dial Transplant 2003, 18: 1959-1962 Falk, R.J., Jennette, J.C. Nachman: Primary glomerular disease in Brenner, B.M., Brenner and Rectors The Kidney, 7-th ed. Ed. Saunders Philadelphia 2004, vol2, 1293-1380 Feehally, J., Floege, J., Savill, J., Turner, A.N.: Glomerular injury and glomerular response in Davison, A.M., Cameron, Y.S., Grunfeld, J.P., Ponticelli, C., Ritz, E., Winnearls, C., Van Ypersele, C.: Oxford Textbook of Clinical Nephrology 3-rd ed, Oxford University Press, Oxford. 2005, vol1, 365-388 Feehally, J., Floege, J., Savill, J., Turner, A.N.: Glomerular injury and glomerular response in Davison, A.M., Cameron, J. S., Grunfeld, J.P., Ponticelli, C., Ritz, E., Winearls, C.G., von Ypersele, C. Oxford Textbook of Clinical Nephrology, 3-rd ed Oxford University Press. Oxford, vol.I 2005, 363-387. Feehally, J., Johnson, R.J.: Introduction to glomerular disease pathogenesis and clasification in Johnson, R.J., Freehally, J.: Comprehensive Clinical Nephrology, Ed. Mosby, 2003 Fizsimmons MM, Foster MH. The nephritogenic immune response. Curr Opin Nephrol Hypertens, 1997, 6: 267-269 Gluhovschi Gh., Georgescu L., Barbu N. Imunopatologia bolilor renale. Ed. Academiei RSR, 1988 Gluhovschi Gh., Trandafirescu, V., Sabou, I., Schiller, Ad., Petrica, L., Velciov, S., Bozdog, Gh., Gluhovschi, C., Bob, F. Curs Nefrologie, Lito UMF Timisoara 2004 Gluhovschi, Gh. (sub redactia) Progrese in medicina, Ed. Helicon 1997 Gluhovschi, Gh., Trandafirescu, V., Sabou, I., Schiller, A, Petrica, L., Ghid de Nefrologie. Diagnostic i Tratament. Ed. Helicon, 1995 Gluhovschi, Gh., Trandafirescu, V., Sabou. I., Schiller, Ad., Petrica, L. Nefrologie Clinica, Ed. Helicon, 1997 Hsu, S.I., Couser, W.G. Chronic progresion of tubulointerstitial damage in proteinuric renal disease is mediated by complement activation: a therapeutic role for complement inhibitor? J. Am. Soc. Nephrol 2003, 14, 7, Suppl 2, 186-191
38
27. Izekumi, Y., Konno, K., Korosowa, T., Han, G.D., Ito, Y., Koike, H., Toyabe, S., Uchiyama, M., Shimizu, F., Kowachi, H. The role of lymphocytes in the experimental progressive glomerulonephritis, Kidney Int 2004, 66, 3 1036-1048 28. Jayne DR, Marschall PD, Jones SJ, Lockwood C. Autoantibodies to GBM and neutrophil cytoplasm in rapidly progressive glomerulonephritis. Kidney Int 1990, 37: 365-370 29. Kalluri R., Wilson C.B., Weber M., Gunwar, S., Chonko A.M., Neilson E.G., Hudson B.G.: Identification of the alpha 3 chain of type IV collagen as the common autoantigen in antibasement membrane disease and Goodpastures syndrome. J.Am.Soc.Nephrol 1995, 6, 11781185. 30. Kerjaschki, D.: Pathomechanisms and molecular basis of membranous glomerulopathy. Lancet 2004, 364, 1194-6 31. Kher V., Gulati S.: Mesangiocapillary glomerulonephritis in Davison A.M., Cameron J.S., Grunfeld, J.P., Ponticelli C., Ritz, E., Winearls, C.G., van Ypersele, Oxford Textbook of Nephrology, 3-rd ed, Oxford University Press, Oxford 2005, vol I, 523-544 32. Kluth, D.C., Ervig, L.P., Rees, A.J.: Multiple facets of macrophages in renal injury. Kidney Int 2004, 66, 2, 542-557 33. Lamprecht P.: New aspects in ANCA associated vasculitides. Med Klin 2004, 99, 9, 518-522 34. Lan HY, Mu W, Yang N, Meinhardt A, Nikoloc-Paterson DJ, et al. De novo renal expression of macrofage migration inhibitory factor during the development of rat crescentic glomerulonephritis. Am J Pathol, 1996, 149: 1119-1123 35. Lloyd C, Guttirez-Ramos JC. Role of chemokines in tissue inflammation and autoimmunity in renal disease. Curr Opin Nephrol Hypert 1998, 7:281-289 36. Mendrilk DL, Kelly DM, Rennke HG. Antigen processing and presenting by glomerular visceral epithelium in vitro. Kidney Int. 1992, 39:71-8 37. Mitchell, R.N., Kumar, V., Abbas, A.K., Fausto, N.: Pocket Companion to Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease Ed. Saunders, Philadelphia, 2007 38. Nangaku M.: Complement regulatory proteins in glomerular disease. Kidney Int 1998, 54, 14191428 39. Nangaku, M., Shankland, S.J., Couser, W.G.: Celullar response to injury in membranous nephropathy J. Am. Soc. Nephrol. 2005, 16, 5, 1195-1204 40. Parham, P. The immune system. Ed. Garland Science, Abington 2005 41. Pavenstadt H. The podocyte a neglected player in glomerular injury? Nephrol. Dial Transpant 1995, 10:147-148 42. Pippin J.W., Durvasula, R., Peterman A., Hiromura K., Couser W.B., Shankland S.J.: DNA damage is a novel response to sublytic complement C5b-9 injury in podocytes. J.Clin.Invest 2003, 111, 6, 877-885 43. Pusey, C.D.: Anti-glomerular basement membrane disease. Kidney Int. 2003, 64, 1535-1550 44. Rangan, G.K., Pippin, J.W., Couser W.G.: C5b-9 regulates peritubular myofibroblast accumulation in experimental focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int 2004, 66, 5, 18381848 45. Ronco, P., Debiec, H., Molecular pathomechanisms of membranous nephropathy: from Heymann nephritis to alloimmunization. J. Am. Soc. Nephrol 2005, 16, 5, 1205-1213 46. Roy-Choudhury P, Wu B, McDonald S, Haites NE, Jones MC, et al. Adhesion molecules and cellular infiltrates in the pathogenesys of anti Thy-1 glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 1993, 8:894-897 47. Rutgers A., Meyers K.E., Canzioni G., Kalluri R., Lin J., Madaio, M.B.: High affinity of antiGMB antibodies from Goodpasture and transplanted Alport patients to alfa 3 (IV) NC1 collagen. Kidney Int. 2000, 58, 1, 115-222.
39
48. Savill, J., Mooney, A., Hughes, J.: Apoptosis and renal scarring. Kidney Int 1996, 49, suppl 54, S14-7 49. Savill, Y.S., Johnson, R.J. Glomerular remodelling after inflammatory injury. Exp. Nephrol 1995, 3, 149-58 50. Schena, F.B., Davison, A.M., Koomans, H.A., Grunfeld, I. P., Valderrabana, F., Van der Woude, I., Andreoli, T.E. Nephrology, McGraw-Hill Clinical Medical Series London 2001 51. Schlondorf D, Nelson PJ, Lucknow B, Banas B. Chemokines and renal disease. Kidney Int 1997, 51:610-617 52. Schreiner GF. The role of macrophage in glomerular injury. Seminars in Nephrology 1991, 11, 3:268-271 53. Segerer, S., Kretzler, M., Strutz, F., Schlondorf, D. Mechanisms of Tissues Injury and Repair in Renal Diseases in Schrier, R.W. Disease of Kidney and Urinary Tract 8-th ed. Ed. Lippincott Williams and Wilkins, 2007 vol2 1438-1463 54. Segerer, S., Nelson, P.J., Schlondorf, D., Chemokines, chemokine receptors and renal disease: from basic science to pathophisiologic and therapeutic studies. J Am. Soc. Nephrol 2000, 11, 1, 152-176 55. Seo P., Stone, J.H.: The antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vascullitides. Am J Med 2004, 117, 39-50 56. Sinico, RA, Antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA). Autoimmunity 2005, 38, 1, 93-103. 57. Sterzel RB, Schulze-Lohoff E, Marx M. Cytokines and mesangial cells. Kidney Int. 1993, 43, Suppl 39: 526-529 58. Tippin PG, Holdsworth SR. T cells in glomerulonephritis. Springer Semin in Immunopathol, 2003, 24, 4:377-393 59. Tippin, P.G., Holdsworth, S.R. Cytokines in glomerulonephritis Semin. Nephrol. 2007, 27, 3, 275-285 60. Van der Woode: Taking anti-neutrophile cytoplasmic antibody (ANCA) testing beyond the limits. Nephrol Dial Transplant 2002, 17, 2081-2083 61. Wilson C.B.: Renal response to immunologic glomerular injury. Brenner and Rectors. The Kidney, 5-th ed .Ed. W.B. Saunders Comp. Philadelphia vol II, 1996: 1253-1275
40
Capitolul II GLOMERULONEFRITA ACUT DIFUZ

GHEORGHE GLUHOVSCHI
Definiie: GNA reprezint un grup de afeciuni de etiologie variat care se exprim printr-un tablou clinico-biologic care mbrac aspectul sindromului nefritic acut, mai mult sau mai puin complet, cu modificri morfopatologice consecutive. Sindromul nefritic acut reprezint, dup Glassock, un tablou clinic caracterizat prin grade variabile de hematurie, proteinurie, scderea ratei de filtrare glomerular, retenie de sodiu i lichide, congestie circulatorie, hipertensiune i oligurie ocazional, simptome care debuteaz relativ brusc. Sindromul este precedat frecvent de o infecie microbian i are tendina spontan la vindecare (Glassock). Frecvena GNA este mai frecvent la copii i la brbati. Formele simptomatice de GNA sunt mai rare comparativ cu formele asimptomatice de GNA (raport 1:4). GNA poststreptococica se poate prezenta ca o afectiune intalnita sporadic sau epidemic (Falk si colab.) Etiologia Cel mai frecvent GNA este precedat de infecii cu localizare faringian determinat de unele tulpini ale streptococului beta hemolitic din grupul A . Mult mai rar GNA poate fi determinat de infecii streptococice cutanate. GNA produs de streptococul beta hemolitic este definit ca GNA poststreptococic. GNA produs de ali ageni microbieni este definit ca GNA nestreptococic : bacterii: streptococul hemolitic din grupul C, streptococul viridans, pneumococul, meningococul, staphylococcus aureus etc. Imunoterapia cu corynebacterium parvum sau vaccin BCG 41
Virusuri: virusurile hepatitice A, B, C, virusul rujeolei, virusul parotiditei epidemice, virusul coxsackie, virusul citomegalic etc. protozoare: toxoplasma gondi, plasmodium falciparum ricketsii parazii: trichinella spiralis, filatioza fungi: candida albicans, histoplasma capsulatum
Importana practic: n faa tabloului clinic al unei GNA se suspecteaz n primul rnd o GNA poststreptococic. Atunci cnd n GNA nu s-a evideniat etiologia streptococic, se investigheaz n vederea unei alte etiologii: microbian, parazitar, viral. GNA poate reprezenta inflamaia acut glomerular n cursul altor boli de sistem, afeciuni alergice, etc., tabloul clinic al sindromului nefritic acut nsoit de leziuni glomerulare fiind ntlnit i n cursul altor boli sau stri patologice. Astfel, se descrie: GNA din LED, GNA din vasculite,GNA din purpura HenochSchnlein, GNA toxico-alergice: n cursul bolii serului, dup vaccinare, dup administrare de medicamente, GNA din endocardita bacterian, GNA dupa abcese viscerale, nefrita de shunt. Un tablou clinic asemntor GNA se observ i n cursul altor glomerulopatii cu substrat morfologic variabil: GN cu depozite mezangiale de IgA, GN proliferative segmentale i focale, GN poliferative mezangiocapilare, n sindromul Goodpasture, mai rar n hipertensiunea malign, sindromul hemolitic uremic, purpura trombotic trombocitopenic, nefrite acute de hipersensibilizare, boala aterotrombotic renal.
Glomerulonefrita acut poststreptococic

Etiologie: streptococii beta hemolitici din grupul A, n principal tipul 12 n infeciile faringiene i tipul 49 n infeciile cutanate (Rose, Black). Alte tipuri sunt 4, 18, 25, 60. Rareori sunt incriminai streptococi din grupul C si streptococcus pyogenes din grupul A (Rodriguez- Iturbe si colab.) S-a constatat ca numai 10% din persoanele infectate cu tulpini nefritigene dezvolta boala clinic manifest. (Kobrin si Madaia) 42
Importanaa practic: nu orice infecie streptococic are acelai risc de a determina o GNA. Unii streptococi sunt capabili de a produce nefrita, fiind definii ca streptococi nefritigeni. n practic, orice infecie streptococic se trateaz la fel, dat fiind faptul c uzual laboratoarele nu ne indic tipul de streptococ. De altfel nu e demonstrat nc dac celelalte tipuri de streptococ nu pot produce i ele GNA. Ar exista i o susceptibilitate individual a bolnavului. ntr-o colectivitate unde mai multe persoane prezint o infecie streptococic, numai unele dezvolt GNA. Boala e mai frecvent la sexul masculin i n special n copilrie i adolescen, dup care incidena bolii scade cu vrsta. Incidenta GNA tinde sa scada in tarile economic dezvoltate si se mentine crescuta in cele cu economie slab dezvoltata (Meyrier). Patogenie Nu se cunoate precis mecanismul prin care infecia streptococic determin inflamaia acut glomerular. Se incrimineaz mecanisme imune mediate prin intermediul complexelor imune (CI), ct i mecanisme imune mediate celular. n producerea bolii intervin fenomene autoimune dat fiind similitudinea antigenic dintre antigenele din membrana celular a streptococului i MB glomerular. Antigenul care confer streptococului capacitatea nefritigen nu este nc precizat. n prezent se incrimineaz antigene care au fost izolate din streptococii de tip nefritigen cu o mare afinitate pentru glomeruli: zymogenul care este precursor al exotoxinei i proteaza cationic streptococic cu activitate de gliceraldehid fosfat dehidrogenaza definit ca i preabsorbing antigen. Gliceraldehid fosfat dehidrogenaza funcioneaz ca receptor pentru plasmin/ plasminogen. Acest receptor al plasminei asociat nefritei este incriminat ca antigen principal n producerea glomerulonefritei acute poststreptococice. n urma legrii sale cu plasmina la nivel glomerular se activeaz complementul. Anticorpii fa de receptorul asociat plasminei pot persista ani de zile. Ei ar proteja fa de noi episoade de GNA poststreptococice. Un rol revine exotoxinei B care poate induce inflamaie glomerular chiar nainte de dezvoltarea complexelor imune. Astfel gliceraldehid fosfat dehidrogenaza (preabsorbing antigen) si exotoxina B au o afinitate intrinseca pentru peretele glomerular si pot activa C3 zimogenal independent de anticorpi (Nachman si Glassock). Zimogenul pare a avea un rol important (Botsford) De asemenea se mai incrimineaz proteina M sau antigene structurale din membrana streptococului. Reacii imune fata de unele antigene ca endostreptozimul au fost si ele incriminate in patogeneza GNA (Wilcox si Tisher). 43
n GNA, se pot forma complexe imune circulante (CIC) i complexe imune in situ. CIC se formeaz n circulaie i se depun la nivelul glomerulului. CIC sunt crescute la majoritatea bolnavilor. Pot fi puse n eviden CIC de tipul crioglobulinelor. Factorul reumatoid, cel mai frecvent de tip Ig G i mai rar Ig M, reprezint un autoanticorp care ar reaciona cu Ig autoloage, modificate prin aciunea enzimatic a neuraminidazei sau sialidazei. CI s-ar putea forma ,,in situ prin depunerea antigenului streptococic de tip cationic la nivelul structurilor anionice de la nivelul glomerulului. n producerea leziunilor glomerulare intervine i sistemul complementar. Imunofluorescena evideniaz depozite granulare de Ig i C3 pe preparatele de biopsii renale. Microscopia electronic evideniaz depozite electronodense localizate subendotelial, care ar corespunde complexelor imune. Activarea complementului se poate produce pe cale clasica (Wyatt si colab.). S-a semnalat si prezenta C3 nefritic factor (Falk si colab.) In leziunile proliferative si inflamatorii intervine activarea complementului in situ. Se constata activarea complementului pe cale alterna sau lectinica (Hisano si colab., Nachman si Glassock). Zimogenul, respectiv proteaza exotoxinei B se poate planta in capilarele glomerulare in situ. Anticorpi circulanti vor actiona cu antigenul plantat si vor forma complexe imune in situ. Depunerea complementului direct prin intermediul zimogenului induce activarea caii alterne a complementului care poate avea loc independent de localizarea anticorpilor (Falk si Glassock). n patogenia GNA intervine i imunitatea celular. La nivelul glomerulilor se evideniaz un infiltrat inflamator ce conine polimorfonucleare, monocite i limfocite. Polimorfonuclearele lezeaz glomerulul prin intermediul enzimelor lizozomale. Monocitele particip la medierea leziunilor glomerulare prin eliberarea de enzime care realizeaz distrucia celular. Ele produc citokine i factori de cretere care influeneaz proliferarea celular mezangial i endotelial. Infiltratul inflamator evideniaz i prezena limfocitelor. Limfocitele prezint o reactivitate crescut att fa de antigenele streptococice, ct i fa de structurile membranei bazale glomerulare alterate. Antigenul infecios ar detetermina formarea unui anticorp cu specificitate ncruciat ce reacioneaz cu antigenele streptococului ct i cu antigene proprii ale glomerulului realiznd progresia bolii prin mecanisme autoimune. S-a emis ipoteza unui mimetism antigenic intre streptococii nefritigeni si antigenii normali glomerulari, asa numitul antigen mimicri. Anticorpii fata de proteinele membranoase streptococice pot reaciona cu antigeni glomerulari. Proteina M a streptococului poate aciona ca un superantigen in inducerea GNA poststreptococice. (Rodriguez- Iturbe).
44
Fenomenele autoimune sunt relevate i de pezena anticorpilor anticolagen, antilaminin sau anti-heparan sulfat, ca i de prezena factorului reumatoid. n cursul infeciei streptococice se formeaz anticorpi fa de antigenele streptococului. Unii sunt ndreptai fa de constituieni externi ca streptolizina O, DNA-B hialuronidaz, streptokinaza. Aceti anticorpi sunt utitlizai n scop diagnostic. Anticorpii fa de proteina M a streptococului determin o imunitate de durat. Unii anticorpi antistreptococici ar putea desfura o aciune toxic direct la nivelul glomerulului. Se raporteaza decelarea in unele cazuri a unui antigen din anvelopa stafilococului auriu in depozitele glomerulare (Kai si colab.) Predispoziia pentru GNA este susinut i de prezena bolii la mai muli membrii dintr-o familie. Studiul asocierii GNA cu unele antigene ale complexului major de histocompatibilitate nu a relevat date concludente. Manifestri clinice GNA poststreptococic prezint clasic trei perioade: Perioada de debut: este prezent o infecie cu localizare faringian, mai rar cutanat i foarte rar o infecie streptococic cu alt localizare, ca de exemplu, un abces cu localizare visceral. Sunt prezente manifestrile clinice ale focarului infecios sau acestea sunt minore i nu sunt sesizate de ctre bolnav. Perioada de laten: fenomenele clinice ale focarului infecios retrocedeaz sau sunt discrete; durata acestei perioade este de 1421 zile. Perioada de stare: sunt prezente datele clinice ale sindromului nefritic acut: sindrom edematos de tip renal: edeme albe, moi, pufoase ce las godeu, cu localizare facial i la nivelul membrelor, rareori anasarc hipertensiune arterial moderat simptome de congestie circulatorie: bradicardie, cardiomegalie, insuficien cardiac nsoit de congestia jugularelor, ritm de galop, tuse sau chiar edem pulmonar acut; rareori fenomene de encefalopatie, ce merg de la cefalee la convulsii oligurie urini tulburi i roietice
45
dureri lombare surde Examene de laborator
Date biologice de infecie streptococic: streptococ evideniat n cultura recoltat de la nivelul focarului infecios; cel mai frecvent exudat faringian pozitiv; titru ASLO crescut, testul antistreptozim pozitiv (test calitativ fa de mai muli antigeni streptococici: streptolizina O, streptokinaza, DNA-aza, hialuronidaza). Testul antistreptozim este pozitiv la 95% din bolnavii cu GNA asociat la debut cu o infecie faringian, i la 85% din cazurile de GNA asociate cu o infecie cutanat. Alte teste efectuate n laboratoare ultraspecializate: anticorpi fa de proteinaza cationic, anticorpi fa de proteina M, care asigur o imunitate specific i sunt prezeni n ser pe o perioad de mai muli ani, anticorpi fa de gliceraldehid-fosfat dehidrogenaza. Date biologice ce traduc un sindrom inflamator nespecific: fibrinogen crescut, proteina C reactiv crescut, VSH crescut. Date biologice ce indic participarea mecanismelor imune: CIC crescute, C3 sczut, mai rar scad C1q, C2, C4 i properdina. C3 este sczut la 90% din bolnavi i tinde s se normalizeze cu o dat cu evoluia favorabil a bolii. Se mai evideniaz crioglobuline de tipul anticorpi fa de NAPR- receptorul plasminei asociat nefritei. Importana practic: prezena clinic a unui sindrom nefritic acut determin din partea organismului un tablou biologic corespunztor ce ne indic reacia de rspuns a organismului prin participarea reaciei inflamatorii specifice i nespecifice. Absena lor pune la ndoial o GNA. Alte date biologice sanguine: anemie : discret, mai mult n relaie cu hemodiluia tulburri de coagulare: fibrinogen crescut, produii de degradare ai fibrinei crescui elementele biologice ale sindromului nefrotic n unele cazuri: hipoproteinemie, hipoalbuminemie, hiper 2 globulinemie, dislipidemie cu creterea colesterolului i a trigliceridelor tulburri hidroelectrolitice: hiponatremie de diluie, hiperpotasemie, iar n de insuficien renal acidoza metabolic
46
Sindrom biologic urinar hematurie microscopic cu dismorfism eritrocitar, rar hematurie macroscopic proteinurie moderat de tip glomerular, de obicei de 12 grame/24 h. Rareori proteinuria este peste 3,5 g/24 h cnd ia aspectul unui sindrom nefrotic. La un numr remarcabil de bolnavi proteinuria poate fi mai mic de 0.5g/24h. cilindrurie: cilindrii hialini i hematici. produii de degradare ai fibrinei pot fi evideniai n urin
Probele funcionale renale pot fi normale sau alterate. Scade filtrarea glomerular. Proba de concentraie are valori normale deoarece afectarea tubulointerstiial nu joac un rol esenial n GNA. Uneori apare afectare funcional renal important cu instalarea IRA. Examene paraclinice: Ecografia evidentiaz rinichi mrii de volum cu lrgirea zonei parenchimatoase, care este uor hipoecogen. Urografie: rinichi mrii de volum bilateral, uneori vizibili i pe radiografia renal simpl. I m p o r t a n t: Determinarea mrimii celor doi rinichi prin ecografie sau urografie ne este deosebit de util pentru a diferenia GNA de GNC n care rinichii sunt mai micorai de volum. Anatomia patologic. Datele se obin prin biopsie renal care se efectueaz n situaii rare cnd datele clinice nu sunt suficiente pentru diagnostic. Microscopia optic evideniaz o glomerulit cu creterea n volum a glomerulilor, cu proliferare a celulelor endoteliale i mezangiale ce realizeaz o glomerulit proliferativ difuz. La nivelul glomerulilor este prezent i un infiltrat inflamator cu leucocite polimorfonucleare, uneori i monocite i eozinofile realiznd o glomerulit exudativ. La nivelul interstiiului exist infiltrat inflamator discret. Tubii sunt de aspect normal sau cu leziuni discrete de degenerescen focal, atrofia tubular lipsete. Vasele sanguine sunt normale. Leziuni rare: proliferare extracapilar cu formare de semilune sau ngroarea membranei bazale ce realizeaz excepional o GN membranoas. Imunofluorescena: depozite de complement i imunoglobuline de tip granular; se dispun n diverse modaliti: mezangial n ghirland i sub form de cer nstelat. 47
Microscopia electronic: evideniaz depozite extramembranoase de tipul unor proeminene denumite humpsuri, hipertrofie mezangial i prezena de polimorfonucleare. n GNA biopsia renal nu se practic n mod uzual, boala avnd o evoluie auto-limitat i un prognostic excelent. Exist ns, o serie de situaii care impun efectuarea PBR. Astfel, dup Cameron indicaiile biopsiei renale n GNA ar fi: GNA cu oligurie sau anurie GNA cu alterare funcional renal care nu revine la normal n 4 sptmni Persisten HTA pentru o perioad mai mare de 4 sptmni Persistena unui sindrom nefrotic pentru o perioad mai mare de 4 sptmni Absena normalizrii valorilor complementului seric ntr-o perioad de 8 sptmni
Se mai pune problema indicaiei biopsiei renale n cazul n care bolnavul prezint semnele unei GNA, iar complementul seric i anticorpii antistreptococici prezint valori normale. O alt indicaie a biopsiei renale este reprezentat de prezena unor manifestri extrarenale care pun n discuie o boal sistemic sau de persistena hematuriei microscopice peste 18 luni, ca de altfel i de persistena proteinuriei. De asemenea biopsia renal este util la cazurile la care se constat o cretere progresiv a creatininei serice. n aceaste situaii biopsia renal poate releva prezena leziunilor de proliferare extracapilar cu formare de semilune, ce impun instituirea unui tratament agresiv corticoterapic i imunosupresor. Importana practic: biopsia renal exclude o alt afeciune renal. Nu se face n mod uzual, fiind ns necesar n anumite cazuri. Astfel, este util n diagnosticul diferenial al bolii i uneori pentru urmrirea evoluiei acesteia n cazuri cu evoluie de lung durat, fr tendina de regresiune a bolii. De asemenea e util n cazuri severe care evolueaz cu oligurie sau anurie. Diagnosticul pozitiv se pune n principal pe baza unui sindrom nefritic acut complet sau incomplet, la care se asociaz alte date clinico-biologice: infecia microbian cel mai frecvent streptococic; aceast infecie este localizat cel mai adesea faringo-amigdalian mai rar cutanat sau cu o alt localizare; precede cu un interval de 10-21 de zile apariia sindromului nefritic acut
48
interval de timp dup care apar fenomenele clinice i biologice sindrom edematos de tip renal oligurie hipertensiune arterial congestie circulatorie cu diminuarea funciei de filtrare glomerular consecutiv reteniei de ap i sodiu hematurie microscopic i mai rar macroscopic proteinurie sindrom inflamator nespecific evidenierea infeciei streptococice prin exudat faringian sau culturi recoltate de la nivelul unui alt focar infecios, titrul ASLO crescut, testul antistreptozim pozitiv manifestri imune: C3 sczut, scderea activitii hemolitice a complementului CH50, CIC crescute, scderea filtrrii glomerulare rinichii mrii de volum la examenele imagistice
I m p o r t a n t. Nu sunt prezente: istoricul unei nefropatii glomerulare anterioare, semnele unei boli de sistem sau unei alte boli generale. Diagnosticul diferenial se poate sprijini pe examenul bioptic care relev o glomerulit proliferativ endotelial i mezangial cu prezena de polimorfonucleare, cu depozite imune evideniate n microscopia electronic i imunofluorescen. Diagnostic diferenial: GNC n puseu acut la care exist uneori istoric de afectare glomerular, intervalul ntre puseul infecios i apariia sindromului nefritic este scurt, sunt prezente semne care ne arat evoluia de durat a bolii: sindromul anemic, semnele visceralizrii HTA, examenul ecografic i radiologic pot evidenia micorarea rinichilor. PBR poate confirma diagnosticul. GN proliferativ segmental i focal n care predomin hematuria. GN cu depozite de IgA n care hematuria e semnul principal. 49
GN rapid progresiv care are o evoluie sever, rapid progresiv spre insuficien renal. Examenul bioptic relev leziunile caracteristice. GNA din lupoeritematoviscerita care se poate manifesta clinic prin sindromul nefritic acut. Sunt prezente semnele clinice ale LED. GNA din purpura Henoch-Schnlein, din periarterita nodoas, din endocardita bacterian subacut care prezint alturi de manifestrile renale, manifestrile bolii de baz
Diagnosticul diferenial mai trebuie fcut i cu unele simptome izolate ale sindromului nefritic acut. Atfel, mai rar GNA trebuie difereniat de proteinuria din cursul bolilor febrile, proteinurie cese datoreaz unor tulburri ale filtrului glomerular, proteinuria disprnd o data cu sindromul febril. De asemenea, diagnosticul diferenial se poate face cu proteinuria ortostatic care are valori moderate (mai mici de 1g/24h) i nu este nsoit de celelalte modificri clinicobiologice ale sindromului nefritic acut. I m p o r t a n t. GNA poststreptococic trebuie difereniat n primul rnd de GNC n puseu acut i n al doilea rnd de manifestrile sindromului nefritic acut din cursul altor boli. Forme clinice: sunt numeroase i variate de la o form comun la forme fruste i monosimptomatice n care este prezent unul din simptomele bolii, celelalte lipsind sau fiind foarte slab exprimate: forma hipertensiv, forma edematoas, forma hematuric. Se mai descriu forme clinice severe cu IRA, forme cu sindrom nefrotic i o form clinic particular n care simptomele renale lipsesc n condiiile n care celelalte semne clinice i biologice sunt prezente. Evoluia prelungit a bolii determin forma clinic de GNA care are tendina de cronicizare. De mentionat ca tabloul complet al sindromului nefritic acut se intalneste la mai putin de jumatate din bolnavi (Oliveira). Comp1icaii renale: insuficiena renal acut ale sistemului cardiovascular: edem pulmonar acut, insuficiena cardiac, encefalopatia hipertensiv, hemoragia cerebral infecioase: infecii bronhopneumonii) urinare, infecii respiratorii (traheobronite,
50
I m p o r t a n t. Atenie la focarul infecios, diureza i urmrirea funciei renale, control atent al sindromului hidropigen i n special al manifestrilor cardiovasculare. Evoluia: de obicei evoluie spre vindecare intr-o perioad variabil de la 36 luni pn la un an cu dispariia tabloului clinic, biologic i morfopatologic rar evoluie spre cronicizare: se poate face cu persistena semnelor clinice i biologice sau acestea dispar pentru o perioad de timp, n timp ce modificrile morfopatologice persist; dup mai muli ani reapar semnele GNC. rareori evoluie rapid progresiv, cnd mbrac tabloul unei GN rapid progresive foarte rar deces n cursul perioadei acute a bolii, n principal datorit tulburrilor cardiovasculare
Evoluia este mai bun la copil. Iniial are loc rezoluia reteniei de lichide i normalizarea hipertensiunii. Nivelul C3 se normalizeaz n 8 sptmni, proteinuria poate persista 6 luni, iar hematuria chiar un an. La unii bolnavi poate persista microhematurie sau o proteinurie rezidual ce realizeaz o aa zis vindecare cu defect. Recurenta bolii este rara (Wilcox si Tisher). Prognosticul este n general favorabil. Tratament 1. Tratament profilactic: evitarea frigului, umezelii, tratamentul corect al focarelor infecioase, n principal faringiene. 2. Tratament curativ a. Tratament igieno-dietetic: Se recomand evitarea eforturilor fizice pe perioada activ a bolii. Repausul la pat ajut la meninerea unui flux sanguin renal adecvat. Efortul fizic se reia progresiv dup vindecarea bolii. Vaccinrile se interzic pe toat durata bolii i doi ani dup vindecarea bolii. Regim igieno-dietetic: normocaloric, aport hidric: diurez + 700 ml ce 51
reprezint pierderi extrarenale. n formele de GNA sever regim igieno-dietetic strict restrictiv n caz de oligurie i IRA cu limitarea ingestiei de sodiu i aport hidric strict controlat, evitarea alimentelor bogate n potasiu. Aportul de proteine se limiteaz n caz de retenie azotat. Glucidele i lipidele se vor adminitra n cantitate normal. I m p o r t a n t. Regimul igieno-dietetic n IRA: normocaloric, hipoproteic, hiposodat, cu aport hidric constnd din diurez + 700 ml. b. Tratament antiinfecios Tratamentul focarului infecios: se prefer a se administra penicilin pe cale oral: feenoximetilpenicilina (penicilina V) 125 mg la 6 ore timp de 7-10 zile sau benzilpenicilina oral 4 x 200.000U/zi pentru 7-10 zile. O complian mai bun la tratament se obine administrnd n monodoz o form retard de penicilin injectabil benzatin-benzilpenicilina (Moldamin) 1.200.000 U la adult respectiv 600.000U la copil. Unii recomand continuarea tratamentului cu Moldamin 1.200.000 U la interval de 14 zile pentru o perioad de 6-12 luni in special cand procesul infectios prezinta o tendinta la recidiva. La persoanele alergice la penicilin se administreaz Eritromicin 250 mg la 6 ore la adult, respectiv 40 mg/kgc/zi la copil, pentru o perioad de 7-10 zile. n cazul n care procesul infecios prezint o tendin de recidiv se reinstituie tratamentul antibiotic. Alte medicamente: nu se recomand corticoterapia deoarece nu s-au observat rezultate favorabile cu aceast medicaie. Medicaia imunosupresoare se poate utiliza n caz de GNA proliferativ extracapilar. Se asociaz cu corticoterapie, schimburi plasmatice i tratament anticoagulant cu heparin. c. Tratamentul simptomatic: diuretic: se utilizeaz n caz de sindrom hidropigen precum i n tratamentul hipertensiunii din GNA; se folosesc cu precdere diuretice de ans furosemidul, torasemidul sau acidul etacrinic; n general, se evit folosirea diureticelor care economisesc potasiul spironolactona, amiloridul i triamterenul medicaie hipotensoare- pe lng diuretice se utilizeaz: ! ! blocani ai canalelor de calciu: amlodipin 10mg/zi, Nifedipina 10 mg la 4-6 ore (Rodriguez-Iturbe) inhibitori ai enzimei perindopril 2x5mg/zi. de conversie: enalapril 2x10mg/zi,
52
inhibitori adrenergici cu aciune central: - clonidin 3x 1 tb. de 0,150 mg/zi, rilmenidinum cp de1mg 1cp/zi.
n caz de encefalopatie hipertensiv se administreaz medicaie hipotensoare parenteral: nitroprusiat de sodiu n perfuzie, clonidin injectabil. Edemul pulmonar acut se trateaz prin aplicarea unui tratament diuretic. Se mai efectueaza oxigenoterapie. Tratamentul IRA: se utilizeaz regim alimentar corespunztor, furosemid i n ultim instan hemodializa Hiperpotasemia se trateaz cu regim hipokaliemiant, rini schimbtoare de ioni i la nevoie hemodializ. Tratamentul prin ultrafiltrare se aplic n caz de edeme refractare la tratamentul diuretic. Nu se recomand asanarea focarului amigdalian prin amigdalectomie n cursul activitii bolii, ci dup dispariia semnelor de activitate ale acesteia. Ea se impune de necesitate atunci cnd focarul amigdalian nu poate fi stpnit prin tratament medicamentos.
Glomerulonefritele acute secundare altor cauze dect infeciile streptococice

Se descrie un sindrom nefritic acut: 1. In relaie cu infecii bacteriene, virale, protozoare i n infeciile parazitare. 2. In relaie cu boala serului, respectiv relaii alergice, la medicamente sau postvaccinare. 3. In relaie cu boli de sistem, lupoeritematoviscerit diseminat(LED) sau cu vasculite diverse 4. In relaie cu alte boli renale. Robin i Madaio clasific cauzele majore ale unei nefrite acute n funcie de nivelul complementului seric n : nefrite acute cu valori sczute ale complementului seric: - a. Boli renale:(primitive) GNA poststreptocicic, glomerulonefrit membranoproliferativ - b. Boli sistemice : lupoeritematoviscerit diseminat, crioglobulinemie, endocardit bacterian subacut, nefrita de shunt nefrite acute cu valori normale ale complementului: 53
a. Boli sistemice: poliarterit nodoas, granulomatoza Wegener, vasculite de hipersensibilizare, purpur Henoch-Schonlein, sindromul Goodpasture, abcese viscerale b. Boli renale: nefropatia IgG IgA, glomerulonefrite rapid progresiv idiopatic, boli antiMB, boala pauci imun (fr depozite imune), boala cu depozite imune (Kobrin i Madaio).
GNA postinfectioase bacteriene A fost semnalat n cursul infeciilor pneumococice concomitent cu afectarea pulmonar apariia unui sindrom nefritic acut mai mult sau mai puin complet, cel mai frecvent fiind semnalata microhematuria si proteinuria. El poate fi semnalat i in cursul infeciilor cu meningococ cand pe langa simptomele meningeale pot fi prezente elemente ale sindromului nefritic acut. Infeciile stafilococice se pot n cazuri rare nsoi de sindrom nefritic acut. S-au descris glomerulonefrite asociate cu infecii cu stafilococ auriu rezistent la methicilin urmat de glomerulonefrit acut. Circa jumatate dintre ele au fost asociate cu abcese viscerale (Kobayashi i colab.). In cursul glomerulonefritelor asociate cu stafilococ rezistent la methicilin s au semnalat valori normale, sau la limita lor inferioar, a complementului seric, creteri ale IgA i IgG iar examenele patologice au relevat depozite glomerulare de IgG i C3. (Koyama i colab.) Examenul morfopatologic relev leziuni de GN proliferativ mezangial uneori asociat cu proliferare endocapilar; la acestea se asociaz la unii bolnavi formarea de semilune. Microscopia electronic relev depozite electronodense mezangiale, la nivelul MB glomerulare i la nivelul pereilor capilari. Evoluia este cel mai des favorabil cu tratament antibacterian adecvat . Unele cazuri evolueaz spre insuficien renal terminal. GNA pot fi observate ca fiind asociate i cu alte infecii bacteriene , fiind prezente simptome infecioase cauzate de germenii respectivi iar afectarea renal se traduce printr-un sindrom clinico-biologic de tipul sindromului nefritic acut. A fost descris GNA n cursul endocarditei bacteriene subacute i n cursul abceselor viscerale. Sunt prezente semnele clinice ale endocarditei bacteriene sau este evideniat un abces visceral la care se adaug elementele clinico-biologice ale unui sindrom nefritic acut. Proteinuria poate fi uneori nefrotica, instalandu-se tabloul clinic al unui sindrom nefrotic. Nefrita de shunt se poate insoi de un sindrom nefritic acut. La baza sta o infecie a shuntului.
54
GNA asociate cu infecii virale In cursul unor infecii virale s-au descris GNA, ele manifestandu-se clinic prin elementele clinice ale unui sindrom nefritic acut: infecii cu virusului Coxackie, virusul mononucleozei infecioase, virusului Echo, virusul parotiditei epidemice, virusurile influenta etc. Dup Primul Razboi Mondial a fost descris nefrita de campanie n care a fost incriminat un agent viral. Manifestarea sa principal a fost sindromul hidropigen. Infeciile cu protozoare pot produce GNA. Cele mai frecvente GNA sunt semnalate n cursul infeciilor cu toxoplasma Gondi. Examenul sangelui deceleaz prin teste serologice afeciunea. GNA a mai fost descris n infeciile cu histoplasm i n cursul malariei. GNA in infectiile parazitare Infectiile parazitare, n principal Trichinela Spiralis, se pot asocia cu GNA. Sunt prezente semnele infeciei cu Trichinela Spiralis: tulburri digestive n principal sindrom diareic n context epidemiologic , respectiv consum de carne de porc sau mistre, e urmat de dureri musculare intense, edeme faciale uneori tulburri respiratorii i cardiovasculare. Examenul sangelui evideniaz o eozinofilie important. Important. GNA secundare realizeaz tabloul clinico-biologic al sindromului nefritic acut. Cel mai frecvent sunt postinfectioase, cand se insotesc de tabloul infecios. Tratament : antiinfecios, respectiv antibacterian, antiviral n funcie de germenul cauzal. GNA mediata prin mecanism imun poate apare in cursul bolii serului sau consecutiv administrarii unor preparate medicamentoase sau consecutiv unor vaccinari. Sindromul nefritic acut a fost semnalat n boli cu manifestri sistemice ca lupoeritematoviscerita precum i n cadrul vasculitelor granulomatoza Wegener, periarterita nodoas, purpura Henoch-Schonlein, vasculite de hipersensibilizare. In cadrul acestora sunt prezente semnele lupoeritematovisceritei diseminate sau ale vasculitei asociate cu un sindrom nefritic acut. Ele vor fi tratate mai larg n capitolele care trateaz aceste boli ca de altfel i celelalte GNA nsoite de sindrom nefritic acut asociate altor cauze. 55
Sindromul nefritic acut a mai fost semnalat n cursul unor nefropatii glomerulare primitive ca i nefropatia IgA cu care uneori diagnosticul diferenial cu GNA poststreptopcocic i cea primitiv e uneori dificil de efectuat. Sindromul nefrotic acut a mai fost semnalat n cursul unor GN membranoproliferative , GN segmentale i focale. Glomerulonefrita din sindromul Goodpasture se poate nsoi de un sindrom nefritic acut. Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Batsford S.R., Mezzano S., Mihatsh M., Schiltz E., Rodriguez Itube, B : Is the nephritogenic antigen in post-streptococcal glomerulonephritis pyrogenic exotoxins B (SPEB) or GAPDH. Clarkson M.R., Brenner B.M.: Pocket companion to Brenner and Rectors The Kidney 7-th ed. Ed Saunders, Philadelphia 2004, 191 193. Falk R.J., Glassock R.J., : Glomerular, vascular, and tubulointerstitial diseases in Falk R.J., Glassock R.J.. Glomerular, vascular, and tubulointerstitial diseases. ASN NephSAP 2006, 339404. Falk R.J., Jennette J.C., Nachman P.H.: Primary glomerular disease in Brenner, B.M., Brenner and Rectors The Kidney 7-th ed. Ed.Saunders Philadelphia, 2004, vol.1, 1193-1380. Glassock R.J., Adler S.G., Ward H., Cohen A.H. Primary glomerular diseases in Brenner B.M., Rector Jr.F.C. in Brenner and Rectors. The Kidney 4-th ed Ed. Saunders. Philadelpia 1991, 1182- 1289. Glassock RJ, Cohen AH, Adler SG. Primary glomerular disease in Brenner and Rectors The kidney, 5-th ed., Ed Saunders Philadelphia1996, 1392-1472. Gluhovschi Gh., Trandafirescu V., Sabou I., Schiller Ad., Petrica L: Nefrologie clinic. Ed. Helicon Timioara 1997. Hisano S., Matushita M., Fujita T., Takeshito M., Ivasaki H. Activation of lectin complement pathway in post-streptococicae acute glomerulonephritis Pat. Int. 2007, 351 357. Kai H., Shimizu Y., Hagiwava M., Yoh K., Hirayama K., Yamagota K., Ohba S., Nagata M., Koyama A.: Post MRSA glomerulonephritis with marked staphilococus aureus cell envelope antigen deposition in glomeruli J.Nephrol 2006, 19, 215-219. Koyama A, Kobayashi M, Yamaguchi N, Yamagata K, Takano K, Nakajima M, Irie F, Goto M, Igarashi M, Iitsuka T, et al Glomerulonephritis associated with MRSA infection a possible role of bacterial superantigen Kidney Int. 1995, 47(1):207-16 Kobayashi M., Koyama A.: Methicillin-resistant staphylococcus aureus (MRSA) infection in glomerulonephritis a novel hazard emerging on the horizon. Nephrol Dial Transplant 1998, 13,12, 2999-3001 Kobrin S., Madaio M.P. Acute poststreptococal glomerulonephritis and other bacterial infectionrelated glomerulonephritis in Schrier R.W. Diseases of the kidney and urinary tract 8 ed. Ed. Lippincott. Philadelphia 2007, vol.II, 1464-1477. Meyrier A: Postinfections glomerulonephritis in Greenberg A., Cheung A.K., Coffman T.M., Falk R.J., Jennette J.C: Primer on kidney diseases 4 ed National Kidney Foundation Saunders 2005, 219-226.
56
14. Nachman P., Glassock R.J., : Glomerular , vascular , and tubulointerstitial disease in Nachman P., Glassock R.J.: Glomerular, vascular , and tubulointerstitial diseases in ASN NephSAP.2008, 7 , 3, 131 198. 15. Oliveira D.B.G: Endocapillary glomerulonephritis in Schena F.B., Davison A.M., Koomans H.A, Grunfeld J.P., Valderrabano F. Van der Woude F.J.: Nephrology Mc Graw Hill. Clinical Medicine Series. London 2001, 175 179. 16. Rodriguez Iturbe B., Burdman E.A., Ophascharoensak V., Barsum R.S.: Glomarular diseases associated with infection in Johnson R.J., Feehally J., Comprehensive Clinical Nephrology 2-nd ed Ed.Mosby Edinburg 2004, 373-385. 17. Rodriguez Iturbe B.: Acute endocapillary glomerulonephritis in Davison A.M., Cameron J.S., Grunfeld J.P., Ponticelli C., Ritz E., Winearls C.G. van Ypersele C. Oxford Textbook of Clinical Nephrology 3-rd ed. Ed.Oxford Univ. Press Oxford 2005, 545-558. 18. Wilcox C.S., Tisher C.C.: Handbook of Nephrology and Hypertension. Ed.Lippincott Williams and Wilkins Philadelphia 2005, 52 55. 19. Wyatt R.J., Forristal J., West C.D. et al: complement profiles in acute poststreptococcus glomerulonephritis Pediatr.Nephrol 1988, 2, 219-223.
57
58
Capitolul III GLOMERULONEFRITA RAPID PROGRESIV

GHEORGHE GLUHOVSCHI
Definiie: Reprezint o glomerulonefrit cu tablou clinico-biologic i morfopatologic sever, frecvent nsoit de oligurie, cu evoluie rapid progresiv ce duce la pierderea funciei renale. Sindromul clinic din cadrul glomerulonefritei rapid progresive (GNRP) se caracterizeaz prin: o o etiologie variat, asocierea temporar cu infecia microbian debut lent progresiv, mai rar acut
o semne clinice i biologice de inflamaie glomerular ce realizeaz un tablou clinico-biologic sever, nsoit adesea de oligurie i anurie o evoluie rapid spre insuficen renal ntr-o perioad de la cteva zile la cteva luni o morfopatologic- leziunea predominent, dar nu exclusiv, o reprezint glomerulita extracapilar, realiznd semilune epiteliale care se pot asocia cu proliferarea endocapilar sau cu glomerulita sclerozant o necesit un tratament complex, utiliznd corticoterapie, medicaie imunosupresoare, medicaie anticoagulant, uneori hemodializ i plasmaferez o fr tratament, boala evolueaz, cu rare excepii, spre insuficien renal ireversibil. La baza GNRP stau leziuni de proliferare extracapilar. Acestea sunt definite ca semilune (crescenturi n terminologia anglosaxon). Prezena a peste 50% de glomeruli cu semilune este elementul caracteristic al GN cu semilune (crescentic glomerulonephritis). Vom folosi termenul de GNRP ntruct muli bolnavi au o evoluie sever, rapid progresiv fr a avea peste 50% din glomeruli cu semilune. Termenul de GN cu semilune va fi utilizat atunci cnd se ndeplinete criteriul de 50% de glomeruli
59
cu semilune. n parte aceti doi termeni se ntreptrund. Clasificarea GNRP n literatura de specialitate, GNRP se clasific din punct de vedere etiologic n: GNRP primitiv sau idiopatic GNRP secundare:
! GNRP n asociere cu bolile infecioase (streptococice, focare septice viscerale, endocardita bacterian, hepatit B, C, infeciei cu micoplasme, histoplasmozei, infeciei cu virusul influenza) ! GNRP n asociere cu bolile de sistem (lupoeritematoviscerita, purpura Henoch-Schnlein, poliangeita microscopic ANCA pozitiv, granulomatoza Wegener ANCA pozitiv, sindromul Churg-Strauss, crioglobulinemia mixt Ig G/Ig M asociat cu hepatita C, sindromul Goodpasture, policondrita recidivant, carcinom pulmonar, carcinom de vezic urinar, carcinom de prostat, limfoame). ! GNRP asociat cu medicamente: allopurinol, rifampicina, penicilamina, bucilamina, hidralazina (Glassock i colab.) GNRP cu semilune mediat prin CI poate avea la baz o boal glomerular primitiv cu evoluie sever fiind expresia fie a unei GN primitive cu IgA, a unei GN membranoproliferative, fie a unei GN secundare unei boli de sistem ca de exemplu LED. n funcie de patogenie i datele serologice GNRP se clasific n cinci tipuri (dup Glassock i Cohen): I. GNRP asociat cu anticorpi anti MBG (cu sau fr hemoragie pulmonar) II. GNRP cu depunere de CI (cu sau fr boal sistemic) III. GNRP srac imunologic pauci imun (obinuit asociat cu anticorpi circulani fa de citoplasma neutrofilului) IV. Combinare ntre tipul I i tipul III V. Tipul III fr asocierea cu anticorpi fa de citoplasma neutrofilului (Glassock i Cohen)
60
Glomerulonefrita rapid progresiv primitiv sau idiopatic

Etiologia bolii nu este cunoscut. Patogenie Glomerulonefrita rapid progresiv (GNRP) are drept caracteristic formarea de semilune iar clinic se manifest printr-o evoluie rapid progresiv. La producerea ei particip trei mecanisme: anticorpi antimembran bazal glomerular, complexe imune circulante i anticorpii fa de citoplasma polinuclearului neutrofil (ANCA). Prin aciunea acestora se produc leziuni importante la nivelul nefronului. In funcie de tipul mecanismului patogenic incriminat GNRP se va defini ca: GNRP mediat prin anticorpi antimembran bazal, GNRP mediat prin complexe immune circulante i GNRP mediat prin anticorpi ANCA. Uneori GNRP se poate realiza prin anticorpi anti MB i anticorpi ANCA. Ca urmare a aciunii acesteia la nivelul glomerulului se produc leziuni la nivelul membranei bazale glomerulare i leziuni la nivelul capsulei Bowman. In microscopia electronic s-au pus n eviden guri la nivelul MB glomerulare. Aceste guri sunt consecina aciunii enzimelor proteolitice i produilor oxidativi eliberai de ctre polimorfonucleare i monocite care au aderat prin intermediul moleculelor de adeziune de celulele endoteliale i mezangiale. Prin aceste guri se produce o scurgere de fibrin n spaiul de filtrare glomerular. Prezena acesteia determin o intens reacie a celulelor epiteliale ce delimiteaz acest spaiu. Particip atat celulele parietale cat i cele viscerale. Se formeaz adevrate poduri ntre ghemul capilar i capsula Bowman,prin prelungiri ale celulelor podocitare ce ader de capsula Bowman la acest nivel se creaz concomitent spaii ntre celulele epiteliale ale capsulei Bowman care permit fibrinei s se scurg ctre interstiiu determinand o inflamaie important la nivelul interstiiului. Prezena de proteine n spaiul de filtrare determin o proliferare a celulelor epiteliale de la nivelul capsulei Bowman. In acelai timp, n spaiul de filtrare prin gurile realizate la nivelul MB glomerulare ajung i monocite. Prezena fibrinei n spaiul Bowman determin migrarea monocitelor din circulaie n scopul fagocitrii ei. 61
In spaiul de filtrare are loc o sintez crescut a factorului tisular al coagulrii de catre celulele rezidente glomerulare. In acelai timp IL1 i TNF alfa produse de catre macrofage determin i ele o stimulare a expresiei factorului tisular al coagulrii. In spaiul de filtrare se produce o activare a complexului protrombinic care este nsoit de o fibrinoliz secundar deficitar. Astfel n spaiul de filtrare se acumuleaz cantiti crescute de fibrin. Fibrina i fibronectina din spaiul de filtrare favorizeaz proliferarea celular. Celulele epiteliale proliferate i n special macrofagele aflate n spaiul Bowman dispuse alturat, realizeaz morfologic un aspect de semilune. Intre elementele celulare se afl o cantitate de fibrin. Celulele epiteliale viscerale vor participa i ele la producerea de semilune. Prezena de fibrin i ali mediatori (citokine sau chemokine) provenite de la nivelul glomerulului unde are loc un important proces inflamator n interstiiu va determina un proces inflamator la acest nivel. In acelai timp eliminarea de mediatori din glomeruli n tubi va influena procesul inflamator de la acest nivel. Prin gurile de la nivelul capsulei Bowman macrofagele vor trece n glomeruli i vor contribui la procesul inflamator, inclusiv la formarea de semilune. Leziunea capsulei poate fi produs prin aciunea celulelor mononucleare periglomerulare. Prin membrana Bowman rupt, odat cu celulele trec numeroi factori chemotactici i citokine care vor amplifica procesul inflamator. Odat cu proliferarea extracapilar are loc i o proliferare endocapilar. In GNRP un rol important revine limfocitelor T care sunt prezente n spaiul extracapilar inclusive la nivelul semilunelor. Semilunele formate din celulele epiteliale proliferate i n special din macrofage pot suferi un proces de rezoluie, fie un proces evolutiv care s duc la organizarea lor. Procesul rezolutiv este nsoit de ndeprtarea semilunelor i revenirea la aspectul iniial al spaiului de filtrare. Procesul evolutiv const n producerea de catre celulele epiteliale a colagenului. Prin leziuni ale foiei parietale ale capsulei Bowman, la nivelul semilunelor ptrund fibroblati din interstiiu. Acetia la rndul lor vor produce colagen. Se realizeaz semilune fibrocelulare. In cursul evoluiei, cantitatea mare de colagen determin organizarea fibrotic a semilunelor, care vor ocupa cea mai mare parte a spaiului de filtrare. La nivelul interstiiului se evideniaz un infiltrat inflamator format din limfocite T, limfocite B, monocite i polimorfonucleare.
62
Leziunea capsulei Bowman permite i migrarea fibroblatilor de la nivelul interstiiului. Prezena fibroblatilor s-ar corela cu transformarea fibroas a semilunelor. Alteori semilunele pot regresa sau disprea. Prezena de semilune n spaiul de filtrare, proliferarea celulelor mezangiale i infiltratul inflamator interstiial perturb funcionalitatea nefronului. Bolnavul prezint o afectare funcional important. Leziunile evoluand, cuprinzand un numr tot mai mare de glomeruli vor duce la progresia rapid a bolii de unde i termenul de GNRP. Fibroza semilunelor face ca leziunile s fie ireversibile. n funcie de mecanismele patogenice implicate n producerea GNRP, se descriu trei tipuri principale de GNRP: a) Tipul I: printr-un mecanism necunoscut se formeaz anticorpi ndreptai fa de MB care se fixeaz la nivelul acesteia. Ei pot fi pui n eviden la nivelul rinichiului prin intermediul tehnicilor de imunofluorescen sub forma unor depozite liniare dispuse de-a lungul MB. Anticorpii anti-MBG se pot doza n ser. Anticorpii anti-MBG reacioneaz cu antigene de la nivelul MBG. Antigenele care intr n structura MBG sunt sechestrate n mod obinuit, dar, din motive necunoscute nc, devin evidente n unele situaii. Astfel s-au evideniat anticorpi anti MBG ndreptai mpotriva colagenului de tip IV care intr n structura MBG. De asemenea, s-au descris anticorpi anti-enactin. Se constat uneori depunerea anticorpilor anti MB i la nivelul MB tubulare. Anticorpii care afecteaz i MB pulmonar pot apare n unele GNRP secundare, respectiv n GNRP din sindromul Goodpasture. Ei sunt abseni n GNRP primitive. Nu se constat valori sczute ale complemetului seric. b) Tipul II: n circulaie se formeaz CIC care se dispun la nivelul MB sau se pot forma CI in situ. Imunofluorescena relev depozite glomerulare granulare de imunoglobuline i complement. Se constat valori crescute ale CIC n circulaie i valori sczute ale complementului seric. c) Tipul III: GNRP srac n depozite imune sau GNRP asociat cu vasculita include pacieni cu anticorpi ANCA pozitivi fr semne de vasculit sistemic. Examenul bioptic relev frecvent leziuni de necroz fibrinoid la nivelul peretelui capilarelor. n serul bolnavilor la 3/4 din cazuri, se evideniaz anticorpi fa de componente ale polimorfonuclearului neutrofil. Se descriu anticorpii fa de granulele citoplasmatice de mieloperoxidaz - anticorpi de tip P-ANCA (care sunt semnalai n GNRP asociat cu poliangeita microscopic), i anticorpi fa de proteinaza seric granulocitar anticorpi de tip C-ANCA (care sunt semnalai n GNRP asociat cu granulomatoza Wegener). La nivelul glomerulilor nu se 63
evideniaz depozite de imunoglobuline sau complement sau sunt foarte srace. Dup Glassock se mai descriu dou tipuri mai rare de GNRP primitive: d) Tipul IV n care se intlnesc anticorpii anti MB glomerular i ANCA realiznd o GNRP n care sunt prezente mecanismele patogenice din tipul I i II de boal. e) Tipul V n care imunofluorescena relev depozite imune srace glomerulare, dar sunt abseni ANCA. Tabloul clinic Boala are un debut insidios cu astenie, anorexie, alterarea strii generale, inconstant asociat cu o infecie microbian, cu o tendina redus spre vindecare spontan (Glassock i colab.).Boala poate apare deasemenea dup expunere la hidrocarburi. Instalarea este progresiv cu alterarea strii generale, sindrom febril, uneori dureri articulare, mialgii, greuri , vrsturi. Sindromul edematos este prezent fr a fi foarte exprimat. HTA este prezent, rareori ns atinge valori severe. Tabloul biologic Examenul sngelui: o o o o o o ! anemie rareori trombocitopenie VSH crescut, fibrinogenul i proteina C reactiv sunt crescute produii de degradare ai fibrinei sunt crescui uneori scderea complementului seric datele biologice pentru infecia streptococic demonstreaz absena streptococului hemolitic, reacia ASLO este normal 64 valori crescute ale glomerular n ser crioglobuline absente CIC - absente n ser ANCA - abseni anticorpilor anti MB
n tipul I de GNRP:
complement seric normal sau moderat sczut ; C1q, CH50-valori normale CIC n cantitate crescut crioglobuline prezente complement seric sczut anticorpii anti MB glomerular abseni ANCA - abseni.
n tipul II de GNRP : -
n tipul III de GNRP: - ANCA pozitivi (ANCA sunt Ac de tip IgG, n principal IgG1 i IgG4, fa de citoplasma polimorfonuclearelor neutrofile) imunoglobuline serice crescute CIC absente anticorpii anti MB glomerular - abseni.
. Examenul urinii: o o o hematuria microscopic cu testul dismorfismului eritrocitar pozitiv proteinuria este de tip glomerular neselectiv. Rareori este prezent hematuria macroscopic sau sindromul nefrotic. produii de degradare ai fibrinei sunt crescui
Probele funcionale renale: o o o afectare funional renal, frecvent cu valori crescute ale ureei i creatininei sanguine i a acidului uric seric RFG sczut uneori insuficien renal important
65
Examenul morfopatologic Microscopia optic: se observ proliferare extracapilar frecvent asociat cu proliferare endocapilar predominant format din celule mezangiale. Proliferarea extracapilar realizeaz semilune formate din monocite i celulele epiteliale ce au suferit procese de proliferare. Uneori asociaz celule polimorfonucleare i rare celule gigante. n spatiul extracapilar se extravazeaz fibrin. Proliferarea extracapilar poate comprima lumenul capilar cu reducerea funciei glomerulului. La nivelul interstiiului se observ un infiltrat inflamator interstiial predominant periglomerular. Frecvent exist o suferin tubular constnd n principal din atrofii tubulare.
Figura 1 Glomerulonefrita cu semilune

Imunofluorescena relev n tipul I depozite liniare de Ig. n tipul II depozite granulare de Ig i complement iar n tipul III de boal depozitele sunt absente. Microscopia electronic relev n tipul I de GNRP ngori ale pereilor capilari, cu zone de discontinuitate i chiar guri la nivelul MBG, care permit 66
migrarea monocitelor i a celulelor interstiiale n spaiul Bowmann. Deasemenea sunt prezente rare depozite electrondense. n tipul II de GNRP sunt prezente depozite electrondense subendoteliale i mezangiale n cantitate crescut. n tipul III de GNRP, ME nu relev depozite imune, dar sunt prezente leziuni ditructive extinse la nivelul MBG. Evoluia este n general sever. n absena tratamentului, boala evolueaz spre IR n mod rapid, de unde i numele de GN rapid progresiv. Sub tratament susinut se poate observa o regresiune a bolii. Nu se remarc remisiune spontan. Unii bolnavi, chiar i sub un tratament intensiv evolueaz spre IR terminal, bolnavii rmnnd dependeni de tehnicile de supleere a funciei renale. Prognosticul: este rezervat, este necesar o terapie agresiv. Unele cazuri evolueaz nefavorabil chiar n condiiile unui tratament corect aplicat. Factori de prognostic negativ: semilune ce afecteaz mai mult de 80% din glomeruli, prezena de semilune fibrozate, alterare funcional important la debut (creatinina >6mg%), oliguria, persone n vrst. Complicaii: o o o o IRA Insuficien respiratorie acut Edem pulmonar acut Complicaii ale tratamentului corticoterapic, imunospresor
Tratamentul este complex. Se utilizeaz scheme de tratament ce asociaz corticoterapia cu medicaia imunosupresoare (constnd din ciclofosfamid sau azathioprin). Rezultate favorabile sunt obinute cu tratament prin plasmaferez. Hemodializa se aplic n caz de IR. Tratamentul prezint unele particulariti, n funcie de mecanismele patogenice implicate: GNRP tip I sau GNRP mediat prin anticorpi anti MBG impune tratament asociat corticoterapic i imunosupresor. Dintre imunosupresoare ca opiune de prim linie este ciclofosfamida, administrat pe o perioad de 6 12 luni. Ciclofosfamida se administreaz fie per os n doz de 2mg/kgc/zi, fie injectabil i.v. n doz de 500-700mg/m2, o dat pe lun. Un alt imunosupresor ce poate fi utlizat
67
este azathioprina n doz de 2mg/kgc/zi, per os pe o perioad de 12 luni. n GNRP din LED ca imunosupresor se poate utiliza mycophenolatul de mofetil. Plasmafereza reprezint un tratament eficace n acest tip de GNRP i se efectueaz n asociere cu terapia patogenic (corticoterapie + imunosupresoare). n caz de IR, la tratamentul menionat se asociaz hemodializa. Transplantul renal este preferabil a se face dup ce anticorpii anti MBG au disprut din circulaie, fie dup ce titrul seric al acestor Ac nregistreaz o scdere. n aceste cazuri recidiva sub tratament e rar. Boala poate recidiva pe rinichiul transplantat, ducnd la piederea grefei. GNRP tip II sau GNRP mediat prin CI beneficiaz de tratament cu methilprednisolon n puls terapie, urmat de prednison 1 mg/kgc/zi pe cale oral primele dou-trei luni de tratament, dup care se trece la administrare alternativ la 2 zile. Ulterior se trece la reducerea progresiv a dozelor. n cazurile cu evoluie sever se asociaz corticoterapia cu medicaia imunosupresoare. GNRP tip III sau GNRP cu depozite srace de imunoglobuline i complement, beneficiaz de tratament cu methilprednisolon n puls terapie, urmat de tratament cu prednison per os 1mg/kgc/zi. Se asociaz tratament cu ciclofosfamid oral sau intravenos, n regim de puls-terapie. Tratamentul prin plasmaferez poate aduce beneficii fiind recomandat la pacienii care necesit hemodializ. GNRP poate recdea pe rinichiul transplantat. Imunoglobulinele i.v. n doz de 0.4 mg/kgc/zi timp de 5 zile se pot asocia tratamentului prin schimburi plasmatice. Se mai poate aplica limfocitofereza care are drept obiectiv eliminarea celulelor hematopoetice de natur imun din circulaie (Faruta i colab). Tratamentele n curs de evaluare utilizeaz infliximab, rituximab, globulina antitimocitar. Important. Glomerulonefrita rapid progresiva se caracterizeaza printr-un tablou morfopatologic sever cu proliferari extracapilare sub forma de semilune, printr-o evolutie rapida si progresiva spre insuficienta renala. Tratamentul impune utilizarea in asociere a corticoterapiei si medicatiei imunomoduloatoare. Frecvent se impune tratament prin plasmafereza si hemodializa.
68
Glomerulonefritele rapid progresive secundare

GNRP secundar sau GNRP asociat altor boli a fost semnalat mai frecvent n cursul sindromului Goodpasture, care se manifest i prin hemoragii pulmonare. Exist tendina n literatura de specialitate de a se defini bolile cu anticorpi anti MB glomerular ntr-un termen comun, respectiv boala cu anticorpi anti MB glomerular. Aceasta cuprinde 2 tipuri de afeciuni: 1. boala cu anticorpi anti MBG limitat renal 2. boala cu anticorpi anti MBG care afecteaz rinichiul i plmnul sau sindromul Goodpasture. Aceasta din urm va fi tratat ntr-un capitol separat. GNRP cu semilune srac n depozite (GNRP tipul III) este frecvent secundar vasculitelor autoimune n principal poliangeitei microscopice, granulomatozei Wegener i sindromului Churg-Strauss. LED prezint uneori leziuni glomerulare de tipul GNRP, care evolueaz sever. S-a mai evideniat GNRP asociat altor boli infecioase, crioglobulinemiei, policondritei recidivante, neoplasmelor. n toate aceste cazuri prezena leziunilor renale de GNRP, imprim bolii de baz o evoluie sever. De asemenea, s-au evideniat cazuri de GNRP dup consumul unor medicamente cum ar fi: rifampicina, penicilamina, alloprurinol, hidralazina. GNRP secundare prezint pe lng modificrile bolii de baz, o evoluie sever rapid progresiv ce impune ncadrarea lor n grupul de GNRP secundare (de exemplu n cadrul LED). Dac semilunele sunt prezente n peste 50% din glomeruli, se definete GNRP secundar cu semilune. Ele vor necesita o terapie complex menionat n cadrul GNRP cu semilune idiopatice. Bibliografie
1. 2. Clarkson M.R., Brenner B.M.: Pocket companion to Brenner and Rectors the Kidney 7-th ed. Ed.Saunders Philadelphia 2004, 197-203. Falk R.J., Glassock R.J.: Glomerular, vascular and tubulointerstitial diseases in Falk R.J., Glassock R.J. Glomerular, vascular and tubulointerstitial diseases Neph SAP ASN 2006, 5,6, 339-405.
69
3.
Falk R.J., Jennette J.C., Nachman P.H.: Primary glomerular disease in Brenner , B.M.Brenner and Rectors The Kidney 7-th ed. Ed. Saunders Philadelphia 2004, vol.1, 1292 1380. 4. Glassock R.J., Adler S.G., Ward H., Cohen A.H. Primary glomerular diseases in Brenner B.M., Rector Jr.F.C. in Brenner and Rectors. The kidney 4-th Ed. Saunders. Philadelpia 1991, 11821289. 5. Glassock RJ, Cohen AH, Adler SG. Primary glomerular disease in Brenner and Rectors The kidney, 5th ed Ed. Saunders Philadelphia, 1996, 1392-1472. 6. Johnson R.J., Renke H., Feehally J.: Introduction to glomerular disease: pathogenesis and classification in Johnson R.J., Feehally J. Comprehensive Clinical Nephrology 2-nd ed. Ed. Mosby 2004, 319 330. 7. Keer P.G., Nikolic/Paterson D.J., Atkins R.C. in Schrier R.W. Diseases of the Kidney and urinary tract 8-th ed. Ed.Lipincot Philadelphia 2007, vol.II. 8. Le Hir M, Keller C, Eschmann V, Hhnel B, Hosser H, Kriz W. Podocyte bridges between the tuft and Bowman,s capsule : an early event in experimental crescentic glomerulonephritis. J.Am.Soc. Nephrol 2001, 12, 2060-2071. 9. Levy J., Pusey C.D.: Crescentic glomerulonephritis in Davison A.M., Cameron J.S., Grunfeld J.R., Ponticelli C., Ritz E., Winearls C.G., van Ypersele C. Oxford textbook Clinical Nephrology 3-rd ed. Oxford Univ.Press . Oxford 2005, vol.1, 559 577. 10. Reilly R.Jr., Perazella M.A.: Nephrology in 30 day. Mc Graw-Hill New York 275-305.
70
Capitolul IV GLOMERULONEFRITE CRONICE PRIMITIVE

GHEORGHE GLUHOVSCHI, LIGIA PETRICA
Glomerulonefritele (GN) se clasific n GN acute, GN rapid progresive i GN cronice (GNC). Etiologia poate fi sau nu cunoscut. Atunci cnd se cunoate etiologia GN se definete o GN secundar, iar cnd etiologia GN nu este cunoscut se definete o GN primitiv. Definiie. GNC primitive reprezint nefropatii glomerulare cronice care se manifest printr-o suferin renal consecutiv unei afectri renale a crei etiologie nu e cunoscut, avnd o evoluie cronic, frecvent ctre insuficien renal cronic terminal. Afectarea renal nu se nsoete de afectarea concomitent prin acelai mecanism patogenic a altor organe. Frecvena. GNC reprezint 75 80% din totalul GNC. n GNC primitive, antecedentele de GNA poststreptococic sau de alt etiologie sunt absente. n unele cazuri se constat n antecedente un istoric de GNA primitiv care poate evolua spre o GNC primitiv cu persistena simptomelor sau n absena acestora. Patogenia. GNC primitive au la baz n principal patogenia imun, fiind implicate att imunitatea de tip celular, ct i imunitatea de tip umoral. 1. Mecanismele imunitii celulare implic att celulele rezidente glomerulare, n principal celulele mezangiale ct i celulele specializate imun care provin din mduv. 2. Mecanismele imunitii umorale sunt frecvent observate n patogenia GNC primitive, un rol important revenind complexelor imune circulante sau formate in situ ct i sistemului complementar. n procesul patologic particip citokine, chemokine, factori de cretere i ali mediatori. Unele nefropatii glomerulare prezint un proces inflamator de natur imun bine exprimat, n timp ce n alte nefropatii cum ar fi boala cu leziuni minime acestea lipsesc sau sunt puin exprimate. Couser, de altfel, clasific nefropatiile glomerulare n nefropatii glomerulare inflamatorii i nefropatii glomerulare noninflamatorii. Manifestrile clinico-biologice ale GNC primitive GNC primitive se caracterizeaz prin absena unui factor etiologic i a semnelor clinico-biologice ale unei boli cunoscute. O GNC primitiv poate urma 71
unei GNA acute de etiologie neprecizat, deci, primitiv sau aceasta apare n condiiile n care un astfel de istoric este absent. n cazul n care urmeaz unei GNA primitive ea poate fi consecina unei evoluii cu persistena semnelor clinice ale GNA. Alteori, dup o GNA primitiv urmeaz o perioadi n care semnele clinico-biologice, dar dup un timp se constitue tabloul clinico-biologic precum i morfopatologic caracteristic unei GNC. Tabloul clinico-biologic al unei GNC primitive poate fi reprezentat prin una din urmtoarele manifestri: sindrom nefritic cronic sindrom nefrotic anomalii urinare asimptomatice o proteinurie izolat o hematurie izolat o uneori proteinurie i hematurie izolat Tabloul histopatologic sub care se prezint o GNC primitiv este variabil descriindu-se mai multe tipuri morfopatologice.
Figura 2. Manifestarile clinice ale glomerulonefritelor primitive

72
Clasificare histopatologic : GNC primitive se pot manifesta prin mai multe aspecte morfopatologice. Leziunile histopatologice cele mai frecvente sunt : 1. GNC cu leziuni minime 2. GNC cu scleroz segmental i focal (scleroz focal) 3. GNC proliferativ mezangial: cu depozite de IgA i C3 (nefropatia cu depozite de IgA sau boala Berger) cu depozite de IgM i C3 (nefropatia cu depozite de IgM) cu depozite de C3 i srace n Ig fr depozite Ig i C3 alte tipuri de depozite de Ig i C3, incluznd i depunerea liniar a imunoglobulinelor 4. GNC membranoas 5. GNC membranoproliferativ Leziuni mai puin comune: GN proliferativ endocapilar GN proliferativ segmental i focal, cu sau fr semilune suprapuse GN cu leziuni difuze, cu sau fr semilune suprapuse GN fibrilar i imunotactoid nefropatia cu membrana bazal subire scleroza mezangial difuz alte leziuni sclerozante cronice GN colagenofibrotic (glomerulopatia colagen III) glomerulopatia lipoproteic nefropatia C1q GN cu semilune difuze (Glassock i colab.). Unii autori introduc unele dintre aceste afectiuni la nefropatiile glomerulare cronice secundare. Noi am preferat sa le pastram in acest capitol deoarece nu au o etiologie precizata. n prezent, tratatele de nefrologie evit a clasifica morfopatologic nefropatiile glomerulare primitive. De asemenea, s-a schimbat i titulatura GNC primitive: GNC cu leziuni minime a devenit boala cu leziuni minime, GNC cu scleroz segmental i focal (scleroz focal) este denumit glomeruloscleroza segmental i focal, GNC proliferativ mezangial cu depozite de IgA i C3 este
73
denumit nefropatia cu IgA, GNC membranoas a devenit nefropatia membranoas. Persist doar termenul de glomerulonefrit membranoproliferativ. De menionat c este dificil a se face o relaie ntre tabloul histopatologic i tabloul clinic deoarece nu exist tablouri clinice caracteristice tipului histologic. Manifestri clinice asemntoare pot avea drept substrat tipuri histopatologice diferite. Unele manifestri clinice pot fi regsite n toate formele histopatologice de GNC primitive. Totui, unele forme histopatologice se asociaz mai frecvent cu unele forme clinice, ca de exemplu GNLM care se asociaz frecvent cu SN.
Boala cu leziuni minime (BLM)

GHEORGHE GLUHOVSCHI
Sinonime: nefroza lipoidic, SN pur cu glomeruli optic normali. Definiie. BLM reprezint o nefropatie care se caracterizeaz morfopatologic printr-un aspect normal sau foarte puin modificat al glomerulilor n microscopia optic, iar clinico-biologic frecvent printr-o proteinurie important care mbrac tabloul SN. Este o nefropatie foarte frecvent la copii, dar mai rar la adult unde constituie 10 - 25% din totalul SN. Exist o predispoziie genetic tradus prin incidena crescut la bolnavi a antigenelor de histocompatibilitate. Cele mai frecvent intalnite sunt HLA B8, HLA DRW7. (Schnaper si colab.) Patogenie. BLM este considerat o boal mediat imun. Rolul principal revine imunitii celulare, existnd o perturbare a limfocitelor T. Imunitatea celular este afectat n prim plan, boala fiind considerat o perturbare a limfocitelor T. Acestea produc o limfokin cu proprieti toxice care lezeaz podocitele. Se produce o perturbare a gruprilor polianionice glomerulare de tipul heparansulfatului cu diminuarea sintezei acestora. n condiiile alterrii barierei de filtrare glomerular reprezentat n principal de polianioni se produce o filtrare crescut a proteinelor i n special albumina cu proteinurie consecutiv. Leziunile podocitare se nsoesc de fuziunea proceselor podocitare. Este afectat diafragma cu fant (al crei principal constituent este nefrina) care este localizat ntre pedicele. Aceste leziuni podocitare contribuie i ele la producerea proteinuriei. Pierderile mari de proteine determin producerea sindromului nefrotic. Nu se cunoate natura exact a acestei 74
limfotoxine care acioneaz ca factor de permeabilitate. Se incrimineaz hemopexina. IL12 i IL 18 ar crete producia de factor de permeabilitate vascular de ctre limfocitele T. De asemenea rolul jucat de limfocitele T n producerea bolii este subliniat i de faptul c s-a observat o cretere a numrului de limfocite T supresoare naintea recidivei bolii. Imunitatea umoral este i ea implicat, existnd o perturbare a limfocitelor B. Se constat de altfel, o diminuare a rspunsului limfocitar la interleukina 2. O mare atenie se acord perturbrilor imunitare care vizeaz hipersensibilitatea de tip imediat. S-a observat la unii pacieni, c exist o asociere ntre BLM i strile atopice. Astfel se constat teste cutanate pozitive la alergeni, nivelul IgE seric crescut, iar imunofluorescena poate evidenia diverse depozite glomerulare de IgE. Limfocitele circulante prezint un numr crescut de receptori pentru IgE. Studii recente sugereaza implicarea hemopexinei prezente in plasma normala. In BLM o izoforma activa a acesteia ar creste permeabilitatea glomerulara din cauza unei activitati proteazice crescute. In cursul recaderilor izoforme alterate ale hemopexinei determina cresterea activitatii proteazice. Tabloul clinico-biologic. Debutul este frecvent acut, boala manifestndu-se prin tabloul clinicobiologic al unui sindrom nefrotic complet cu edeme marcate i proteinurie important. Sindromul nefrotic este, de regul, pur. Tensiunea arterial e normal la copii dar poate fi crescut la aduli. Mai rar, BLM se manifest ca i proteinurie izolat. Concomitent, la unii bolnavi se constant fenomene clinice de tip alergic. La copii, boala se nsoete de tulburri de cretere. Uneori la pacienti cu SN se constata efuziuni pleurale, mai rar pericardice. La unii bolnavi se asociaza ascita si chiar anasarca. Ascita se poate infecta realizand in special la copii peritonite Biologic se evideniaz: Examenul sangelui un sindrom disproteinemic cu hipoproteinemie, hipoalbuminemie, hiper alfa 2-globulinemie, IgG sczut sindrom dislipidemic cu creterea lipidelor totale, colesterolului, trigliceridelor i uneori i a altor fraciuni lipidice, lipidurie sindrom inflamator: VSH crescut, proteina C reactiva crescuta, fibrinogen crescut
75
tulburri de coagulare: antitrombina III i plasminogenul sunt sczute
CIC sunt rareori crescute, marea majoritate a bolnavilor prezentnd valori normale ale proteinelor sistemului complementar rareori se constata creteri ale produilor de catabolism azotat activitatea reninei plasmatice e crescut, aldosteronul plasmatic e crescut hiponatremie frecvent o o o o o rata de filtrare glomerulara este uneori redusa tranzitor proteinurie important care poate atinge 1012 grame/ 24ore, cel mai frecvent de tip selectiv hematuria de regul lipsete, iar cnd e prezent este microscopic cilindrii hialini prezeni. In urina se pot evidentia corpi straini ovalari Tulburari functionale tubulare: glicozuria, aminoaciduria, hipokalemia si acidoza se semnaleaza ocazional (Meyrier si Nioudet) Examenul de urin:
Examenul morfologic: Microscopia optic evideniaz glomeruli optic normali sau puin modificai, observndu-se o discret hipercelularitate mezangial i o cretere a matricei mezangiale. Microscopia electronic relev o fuziune a proceselor podocitare sau aplatizarea acestora, fiind pstrat contactul acestora cu MBG normal. Imunofluorescena: depozitele de Ig i complement de regul lipsesc. Rareori se observ depozite de IgM. Evoluie. Remisiune spontan la 50% din bolnavi. Remisiunea poate fi complet sau incomplet. Evoluia spre IRC este foarte rar. n cursul evoluiei bolii la circa 60% din bolnavi pot apare una sau mai multe recderi. Comp1icaii cel mai frecvent sunt reprezentate de accidente tromboembolice (embolii pulmonare, tromboza venei renale), litiaz renal, complicaii infecioase (peritonita la copii, stari septice), rareori insuficien renal acut in special la persoanele peste 40 de ani (Cameron). De asemenea, o atenie 76
deosebit trebuie acordat complicaiilor secundare tratamentului aplicat, n special dup corticoterapie, imunosupresoare i diuretice. Este important de semnalat reducerea densitatii osoase, probabil datorita efectelor corticoterapiei, uneori asociate cu deficienta de VHD (Hogarty si colab.) Diagnostic pozitiv- se pune pe baza datelor clinice, biologice i a examenului histopatologic. Diagnostic diferenial: ! nefropatii cu leziuni minime secundare altor boli: ! ! ! ! ! ! tumori (limfoame Hodgkin, alte boli limfoproliferative sau n cursul unor tumori solide precum carcinoame sau sarcoame) boli virale (virusul imunodeficienei mononucleozei infecioase) umane, virusul
nefropatii cu leziuni minime dup nepturi de insecte nefropatii cu leziuni minime dup consum de medicamente antiinflamatorii non steroidiene, trimethadion, sruri de aur nefropatii cu leziuni minime dup imunizri nefropatii cu leziuni minime post transplant de celule stem nefropatie cu leziuni minime dupa transplantarea celulelor hematopoietice alte nefropatii glomerulare primitive: nefropatia membranoas, glomerulonefrita membrano-proliferativ, glomeruloscleroza focal i segmental;
(Audard si colab., Sekhon si colab., Kraft si colab., Horino si colab., Stevenson si colab., Brukamp si colab.) Tratament nainte de instituirea tratamentului se efectueaz puncia bioptic renal. Excepia de la aceast regul este reprezentat de prezena bolii la copii, la care tratamentul se poate institui fr a se efectua biopsia renal, BLM fiind cea mai frecvent leziune glomerular ntlnit la aceast grup de vrst. Totui, n cazul n care acetia nu rspund la tratament corticoterapic se efectueaz biopsia renal. (Clarkson i Brenner). Tratamentul BLM insoit de sindrom nefrotic poate s se nsoeasc de 77
remisiune complet (cnd proteinuria dispare complet), remisiune incomplet (cnd proteinuria se reduce dar nu dispare complet) sau de recderi. La copii se utilizeaz prednison 60mg/m2 s.c./zi pe o durat de 4-6 sptmni. De obicei remisiunea se obine dup 4 sptmni, cnd se va trece la sevrajul treptat al corticoterapiei. La aduli cu BLM se administreaz prednison 1 mg/ kgc/zi, Doza maxim 80 mg/zi, se administreaz dimineaa n doz unic. Durata tratamentului : 8 sptmni chiar la cei la care s-a obinut remisiunea complet. Doza se reduce progresiv 5 mg la 3 4 zile pan la 20 30 mg dup care doza se reduce cu 2,5 mg la 1 2 sptmni. La pacienii care nu au prezentat o remisiune complet durata maxim a tratamentului este de 16 sptmni. O alte schema de tratament este utilizarea prednisonului pana la obtinerea remisiunii. Tratamentul se continua dupa remiterea proteinuriei cu doza de la inceput inca 4 saptamani dupa care se reduce treptat la 2 saptamani. Durata totala a tratamentului este 3-4 luni. (Green) Dac dup 16 sptmni nu se obine remisiunea se consider corticorezistent. Doza se reduce progresiv i se introduce medicaia imunosupresoare. In caz de recdere se instituie tratamentul corticoterapic. Tratamentul corticoterapic se poate aplica zilnic cu 1 mg/kgcorp/zi sau se poate aplica tratament alternativ 2mg/kgcorp la 2 zile. Ali autori recomand extinderea duratei tratamentului cu doze mari de prednison pe o durat de 4-6 luni, cu sevrare lent timp de alte 4 luni. (Adler i Fairley). Cea mai mare parte a bolnavilor cu BLM raspund la tratament corticoterapic: numai <7% dintre copii si circa 12% din adulti sunt rezistenti la dozele si durata <4 luni de tratament corticoterapic (Nachman si Glassock). In general 80-90% din adulti prezinta o remisiune dupa 12 saptamani de tratament corticoterapic. (Steddon si colab.) Corticorezistenta la adult nu ar trebui diagnosticata inainte de trecerea a 4, sau chiar 6 luni de terapie. Cu toate acestea este evident ca o durata atat de lunga cu doze mari de corticoizi determina un risc proportional crescut de complicatii iatrogene. n caz de recdere se reinstituie tratamentul cu prednison pe o durat de 610 sptmni. Sub acest tratament se poate obine remisiunea bolii. Unii pacieni pot rmne corticodependeni. Pacienii care nu rspund la corticoterapie sunt considerai corticorezistei. La aduli a fost observat o rat a recderilor multiple de 10-20%. 78
In afara varstei, tratamentul insuficient poate explica de asemenea unele recaderi observate la adult. O corticoterapie lunga initiala cu doze alternante urmata de reducerea treptata este efectiva in obtinerea unei remisiuni sustinute in BLM a adultului. La pacienii corticorezisteni, la cei care prezint reacii adverse la corticoterapie si la cei corticodependenti se recomand tratament imunosupresor: ciclofosfamida este preparatul de elecie. Se administreaz 2 mg/kgc/zi fr a depi 150 mg/zi clorambucilul (Leukeran) este un alt preparat utilizat. Se administreaz n doz de 0.2 mg/ kgc/zi fr a se depi 14 mg/zi. Durata acestor tratamente este de 8-12 sptmni.
La bolnavii de mai sus frecvent se recomand asocierea corticoterapiei cu medicaia imunosupresoare. La cei cu recderi frecvente se administreaz dup ce a fost indus de glucocorticoizi medicaia imunosupresoare. La pacienii sensibili la glucocorticoizi cu recderi frecvente se pot da doze mici, continui de corticoizi alternativ pentru o durat de 6 12 luni sau mai mult dac toxicitatea este minim sau tolerat. Ciclosporina 5 mg</kg corp n doze mprite. Se recomand administrarea la pacienii care prezinta recaderi dup tratament cu ciclofosfamid sau unde se dorete evitarea toxicitii ciclofosfamidei n principal gonodal. La pacietnii cu rezistenta la steroizi ciclosporina este o optiune terapeutica. Ea induce remisiunea la 90% din bolnavi, desi se observa recadere la sistarea tratamentului (Clarkson si Brenner) Durata tratamentului este de aproximativ 18 luni, doza se reduce la cea mai mic doz care menine remisiunea de obicei 3 mg/kg corp /zi, doza se menine la 18 24 luni. Tacrolimusul este utilizat rar, nu aduce beneficii comparativ cu ciclosporina, cu exceptia efectelor pe hiperlipidemie in principal asupra hipertrigliceridemiei si absenta hipertricozei si hiperplaziei gingivale (Westkoff si colab.). Mycophenolatul de mofetil la pacieni cu recderi frecvente sau corticodependen sau contraindicaii la glicocorticoizi sau alte medicamente imunosupresoare. Se administreaza in doe de 750 1000 mg 2 ori/zi 6 -26 luni (Novak si colab.). Azathioprina poate fi utilizat la pacienii dependeni la tratamentul cu glucocorticoizi sau corticodependeni. Se poate utiliza pe o perioad de 79
mai muli ani. Levamisol este un medicament imunostimulant. S-au obinut rezultate la copii cu SN corticodependent. Rituximab preparat de anticorpi anti CD20 la bolnavi cu recderi multiple.(Francois si colab.) Mizoribina pare a avea efecte similare cu mycophenolatul de mofetil Doze de prednison reduse : 15 mg la zile alternante este preferat pentru meninerea remisiunii indus din corticoterapie la bolnavi cu recderi frecvente sau corticodependeni.
Tratament imunosupresor cu ciclofosfamid este de preferat ciclosporinei. Dac recderea apare dup tratamentul cu ciclofosfamid, ciclosporina e de preferat curelor repetate de ciclofosfamid. Tratamentul complicatiilor infectioase prin antibioterapie sau chimioterapie. Tratamentul profilactic nu e recomandat (Niaudet). La pacienii la care nu se pot utiliza preparatele de mai sus i la cei la care nu s-a obinut un control al proteinuriei se pot administra antiinflamatoarele nesteroidiene, IECA i BRA. Tratamentul BLM insoit de sindrom nefrotic poate s se nsoeasc de remisiune complet (cnd proteinuria dispare complet), remisiune incomplet (cnd proteinuria se reduce dar nu dispare complet) sau de recderi. Important. BLM este o nefropatie glomerulara insotita frecvent de sindrom nefrotic, mai rar de proteinurie izolata, cu fuziunile proceselor podocitare in microscopia electronica si care raspunde bine la tratament corticoterapic si imunomodulator.
Bibliografie
1. 2. 3. 4. Audard V., Larousserie F., Grimbert P., Abtahi M., Sotto JJ., Jordan S.C., Yap HK: Overexpression of interleukin-13 induces minimal change-like nephropathy in rats. J.Am.Soc.Nephrol. 2006, 18: 1476 - 1485 Bakker W.W., Borghuis T., Harmsen MC, van der BA, Kema I.P., Niezen K.F., Kapojos J.J.: Protease activity of plasma hemopexin . Kidney Int. 2005, 68, 603-610. Bakker W.W., van Dael C.M., Pierik I.J., van Wijk J.A., Naura J., Borghuis T., Kapojos J.J.: Altered activity of plasma hemopoxin in patients with minimal change disease in relapse. Pediatr.Nephrol 2005, 20, 1410-1415. Brukamp K., Jim B., Moeller MJ, Haase VH: Hypoxia and podocyte specific Vh1h deletion confer risk of glomerular disease. Am.J. Physiol Renal Physiol 2007, 293: F 1397 407.
80
5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.
17.
18. 19. 20. 21.
Cameron M.A., Peri U., Rogers TE., Moe O.W.: Minimal change diseases with acute renal failure: A case against the nephrosarca hypothesis. Nephrol Dial.Transplant 2004, 19, 26422646. Clarkson M.R., Brenner B.M.: Pocket companion to Brenner and Rectors The kidney 7-th ed Ed.Sanders Philadelphia. 2004, 179-184. Francois H., Daugas E., Bensman A., Ronco P: Unexpected efficacy of rituximab in multirelapsing minimal change nephritic syndrome in the adult: First case report and pathophysiological considerations. Am.J.Kidney Dis. 2007, 49:158-161. Hegarty J., Mughal M.Z., Adams J., Webb N.J., Reduced bone mineral density in adults treated with high-dose corticosteroids for childhood nephrotic syndrome. Kidney Int.2005, 68(5)23042309. Horino T., Takao T., Morita T., Ito H., Hashimoto K: Minimal change nephrotic syndrome associated with systemic lupus erythematosus. Nephrol.Dial.Transplant 2006, 21: 230. Kraft SW., Schwartz MM., Korbet SM, Lewis EJ: Glomerular podocytopathy in patients with systemic lupus erythematosus. J.Am.Soc.Nephrol, 2005, 16: 175-179. Mason P.D.: Minimal change Disease and primary focal segmental glomerulosclerosis in Johnson R.J., Feehally J.: Comprehensive Clinical Nephrology 2 ed. Ed.Mosby Edinbrough 2004, 271, 281. Meyrier A., Niaudet P.: Minimal change and focal-segmental glomerular sclerosis in Davison A.M., Cameron J.S., Grunfeld J.P., Ponticelli C., Ritz F., Winearls C., van Ypersele C. Oxford Textbook of Clinical Nephrology 3-rd ed. Oxford University.Press.Oxford 2005, vol.1, 439-467. Nachman P., Glassock RJ.: Glomerular, vascular and tubular diseases in Neph SAP (Nephrology self-assessment program) ASN.2008, 7,3, 131 138. Niaudet P.: Minimal change disease in Schena E.P., Davison A.M., Koomans H.A., Grunfeld J.P., Valderrabano F., van der Woude F.J., Andreoli. Nephrology. Mc Graw-Hill. Clinical Medicine Series.2001, 131 140. Novak I., Frank R., Vento S., Vergara M. ,Gauthier R., Trachtman H: Efficacy of mycophenolate mofetil in pediatric patients with steroiddependent nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2005, 20:1265-1268. Ohtomo Y., Fujinaga S., Takada M., Murakami H., Akashi S., Shimizu R., Kaneko K., Yamashiro Y.: High-dose mizoribine therapy for childhood-onset frequently relapsing steroiddependent nephrotic syndrome with cyclosporine nephrotoxicity. Pediatr Nephrol 2005, 20: 1744-1749. Schnaper H.W., Robson A.M., Knopp J.B.: Nephrotic syndrome : minimal change nephropathy, focal segmental glomerulosclerosis and collapsing glomerulopathy in Schrier R.W. Diseases of the Kidney and urinary tract 8-th ed. Ed.Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2007, 1585-1672. Sekhon I., Munjal S., Croker B., Johnson R.J., Ejaz AA: Glomerular tip lesions associated with nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced nephrotic syndrome. Am.J.Kidney Dis. 2005, 46:e55-e58. Steddon S., Ashman N., Chesser A., Cunninghan J. Oxford Handbook of Nephrology and Hypertension. Oxford University Press. Oxford 2006, 390-391. Stevenson WS., Nankivell BJ., Hertzberg MS. Nephrotic syndrome after stem cell transplantation. Clin.Transplant, 2005, 19: 141 144. Westhoff TH., Schmidt S., Zidek W., Beige3 J. van der GM: Tracolimus in steroid-resistant and steroid-dependent nephrotic syndrome. Clin.Nephrol 2006, 65:393-400.
81
82
Figura 3. Glomerulonefrita cu leziuni minime si glomerulonefrita membranoasa
Glomerulonefritele proliferative mezangiale

GHEORGHE GLUHOVSCHI
Glomerulonefritele proliferativ mezngiale reprezint un grup de afeciuni inflamatorii glomerulare de natur imun n care leziunea principal const n proliferarea mezangial. Se descriu GN proliferativ mezangiale primitive i secundare. n funcie de tabloul morfopatologic-imunohistochimic, GN proliferativ mezangiale se clasific n: ! GN proliferativ mezangiale cu depozite predominente de IgA ! GN proliferativ mezangiale cu depozite predominente de IgM ! GN proliferativ mezangiale cu depozite predominente de IgG ! GN proliferativ mezangiale cu depozite predominente de complement ! GN proliferativ mezangiale cu alte tipuri de depozite de Ig i C3 ! GN proliferativ mezangiale cu absena depozitelor de imunoglobuline i C (Glassock i colab). GN proliferativ mezangiale a cror cauz nu este cunoscut se definesc ca i GN proliferativ mezangiale primitive. Dintre GN primitive cea mai important este GN proliferativ mezangial cu depozite de IgA GN proliferativ mezangiale care apar n cadrul altor boli se definesc ca i GN proliferativ mezangiale secundare: n boli de sistem ca LED, purpura Henoch-Schnlein, vasculita necrozant sistematic, granulomatoza Wegener, boala mixt a esutului conjunctiv, artrita reumatoid boli maligne boli infecioase (GN poststreptococic, endocardita infecioas, abcese viscerale) (Glassock i colab.). Important. Glomerulonefritele proliferative mezangiale se caracterizeaz printr-o mare variabilitate a depozitelor glomerulare de imunoglobuline i complement.
83
Nefropatia glomerular cu depozite de IgA (NG IgA)

Glomerulonefritele cu depozite de IgA se clasifica in GN primitive cu IgA si GN secundare cu IgA.
Nefropatia glomerular primitiv cu depozite de Ig A

NG IgA este o boal care apare frecvent n relaie cu o afeciune respiratorie. Are un tablou clinic dominat de episoade de hematurie, frecvent macroscopice. Biologic se constat frecvent un nivel crescut al IgA serice. Morfopatologic la nivelul rinichiului se observ depozite mezangiale predominante de IgA. NG IgA are o evoluie cronic, iar simptomele unei boli sistemice sau a altor afeciuni sunt absente. NG IgA este cea mai frecvent dintre NG primitive. Ea predomin la brbaii tineri, cu debut n special n jurul vrstei de 20-30 ani. Patogenie. Boala prezint modificri imune care afecteaz cu precdere IgA. La bolnavii cu NG IgA s-au constatat valori crescute ale IgA seric, n special tipul IgA1 n forma polimeric. De asemenea, s-au observat i o cretere a numrului limfocitelor B productoare de IgA, precum i o perturbare a limfocitelor T helper care ar duce la o sintez crescut de IgA polimerice de ctre limfocitele B. La nivelul mduvei osoase ar exista o cretere a sintezei de IgA1 cu o translaie de distribuie a subclasei IgA ctre IgA1. n NG IgA se constat o galactozilare sczut a regiunii hinge a IgA1. Aceasta se nsoete de anticorpi anti- IgA1 de tip IgG i IgM. Se formeaz complexe imune de tip IgA1- IgG i IgA1-IgM. n alterarea galactozilrii IgA secretat ar interveni IL 4 i IL 5. S-a observat c limfocitele helper CD4 prezint o expresie crescut a ARN mesager pentru IL 4 i pentru TGF-beta. Perturbarea galactozilrii IgA n regiunea hinge are ca i consecin un clearance defectiv la nivelul sistemului fagocitar al complexele imune formate. De asemenea, acest deficit de galactozilare determin o fixare mai mare a complexelor imune la nivelul mezangiului. Fixarea complexelor imune la nivelul mezangiului determin un proces inflamator cu proliferarea celulelor mezangiale i expansiunea matricei mezangiale. Depunerea concomitent de IgG este un factor agravant. n cursul procesului inflamator un rol important revine sistemului complementar prin 84
intermediul complexului de atac al membranei, citokinelor, factorilor de cretere, etc. Factorul genetic este i el incriminat. Astfel, s-a constatat asocierea NG IgA cu unele antigene HLA, cel mai frecvent cu HLA DR4, HLA B35, HLA B12, respectiv cu locusurile DR Se constat frecvent un nivel crescut al IgA la membrii familiilor din care provin bolnavii cu NG IgA. NG IgA se asociaz cu afectri ale mucoaselor: infecii ale cilor respiratorii (amigdalite, faringite), mai rar infecii ale tractului urinar. Unii autori consider NG IgA o boal a sistemului imun al mucoaselor. Tabloul clinic. ! Debutul bolii are loc dup o afeciune respiratorie i mai rar dup o afeciune digestiv. ! Hematuria domin tabloul clinic. Aceasta se prezint de regul ca o hematurie macroscopic recidivant. ntre pusee poate persista o hematurie microscopic. Testul dismorfismului eritrocitar e variabil. Frecvent se evideniaz hematii dismorfe asociate cu hematii eumorfe ce realizeaz un tablou eritrocitar mixt. Alteori sunt prezente numai hematii dismorfe. Hematuria se poate nsoi uneori de disurie. Important. Hematuria, frecvent macroscopic este principalul simptom al NG IgA. ! Proteinuria este de obicei redus. Poate realiza n 1020% din cazuri tabloul sindromului nefrotic cnd sunt prezente: sindromul edematos, sindromul dislipidemic, hipoproteinemie cu hipoalbuminemie. Rareori proteinuria este absent. ! HTA este, n general, de alur medie, fiind inconstant prezent. Rareori poate lua o alur sever. ! Afectarea funcional renal prezent n cursul puseelor de activitate a bolii este rareori important, astfel c IRA se ntlnete foarte rar. Totui, episoade acute de deteriorare a funciei renale pot surveni cu ocazia infeciilor respiratorii ce declaneaz i reapariia hematuriei macroscopice. Tabloul biologic. VSH i proteinele de inflamaie (fibrinogenul i proteina C reactiv) sunt crescute n cursul puseului NG IgA IgA este crescut n ser la 50% din bolnavi CIC sunt deseori crescute C3 i C4 au mai frecvent valori normale, uneori se pot evidenia fragmente de scindare ale complementului Crioglobulinele i factorul reumatoid sunt rareori semnalate RFG este afectat uneori moderat n cursul puseelor de activiate a bolii. 85
Unii bolnavi cu evoluie ndelungat a bolii dezvolt IRC. Important. Constatarea nivelului IgA crescut n ser n cursul unei nefropatii nsoit de hematurie ridic suspiciunea unei NG IgA. Examenul morfopatologic. n microscopia optic se evideniaz o glomerulit proliferativ mezangial caracterizat n principal prin hipercelularitate mezangial i expansiunea matricei mezangiale. Leziunea poate cuprinde toi glomerulii, iar la unii bolnavi poate fi focal. Asociat sunt prezente atrofii tubulare i un infiltrat inflamator limfocitar interstiial. Rareori se observ leziuni de proliferare extracapilar. Imunofluorescena evideniaz depozite mezangiale de IgA asociate uneori cu depozite de IgG. Frecvent sunt prezente depozite de C3. Rareori, se pot observa depozite ale altor tipuri de Ig sau ale altor fraciuni ale sistemului complementar. Microscopia electronic evideniaz depozite electronodense n mezangiu i mai rar depozite subendoteliale.
Figura 4 Nefropatia glomerulara cu IgA
86
o o o
Forme clinice: NG IgA form cu sindrom nefritic cronic cel mai frecvent NG IgA form cu sindrom nefrotic rar NG IgA cu hematurie izolat.
Diagnosticul pozitiv se pune pe baza tabloului clinico-biologic i morfopatologic. Din punct de vedere clinico-biologic domin hematuria i valorile crescute ale IgA seric, iar n examenul bioptic, tehnica n imunofluorescen evideniaz depozite predominente de IgA. Diagnosticul diferenial al NG IgA se face cu: ! nefropatiile glomerulare n care predomin hematuria: - purpura Henoch-Schnlein - GNA difuz poststreptococic - GNA proliferativ focal i segmental - nefropatie lupic - sindromul Alport - boala cu membrane subiri ! tuberculoza renal ! litiaza renal ! tumori de uroteliu ! alte boli nsoite de nefropatie glomerular cu depozite de IgA: - ciroza hepatic - enteropatia glutenic - infecia HIV ! nefropatia familial cu IgA Important. Diagnosticul unei hematurii microscopice sau macroscopice implic, obligatoriu, investigarea n vederea confirmrii sau excluderii unei NG IgA. Complicaii: ale hipertensiunii arteriale accidente vasculare cerebrale, insuficien cardiac IRA n caz de asociere cu leziuni de proliferare extracapilar Evoluia. ! benign n 50% din cazuri cu episoade hematurice care se reduc treptat. Episoadele de hematurie important sunt de regul n relaie cu episoade infecioase, vaccinri, exerciii fizice intense, dup amigdalectomie ! remisiune spontan n mai puin de 5% din cazuri ! evoluie rapid progresiv n 10% din cazuri 87
! evoluie lent progresiv spre insuficien renal cronic terminal n 3040% din cazuri dup 20 de ani de evoluie. Prognostic. o este favorabil, n general o mai puin favorabil cnd se nsoete de HTA, SN sau afectare funcional renal o prognostic sever la cazurile cu evoluie rapid progresiv i leziuni morfopatologice de proliferare extracapilar Tratament. Tratament igieno-dietetic: regim srac n substane antigenice cu scopul reducerii aportului antigenic. La cei cu tulburri digestive se recomand alimentaie fr gluten ce poate diminua proteinuria. Uleiul de pete bogat n acizi grai omega 3 ar determina diminuarea procesului inflamator interfernd cu producia de prostaglandine. n opinia unor autori uleiul de pete ar determina diminuarea proteinuriei i microhematuriei la unii pacieni. Se impune tratamentul antibiotic al proceselor infecioase de obicei amigdaliene. Pe termen lung se poate utiliza tratament antibiotic, de preferat tetraciclina (tetraciclina4X0.5g/zi) care ar ndeprta antigenul microbian incriminat n declanarea NG IgA. Amigdalectomia ar ndeprta una din sursele antigenice. Este indicat la pacienii cu episoade frecvente de amigdalite n special cnd sunt insoite de hematurie macroscopic. S-au constatat efecte favorabile ale amigdalectomiei asupra hematuriei macroscopice i proteinuriei. Inhibitorii enzimei de conversie (IECA) i blocanii receptorilor de angiotensin (BRA) acioneaz favorabil asupra HTA i proteinuriei. Efectul antiproteinuric este n relaie cu modificarea presiunii intraglomerulare i cu modificarea selectivitii membranare prin aciune la nivelul podocitelor unde blocheaz aciunea angiotensinei II de cretere a proteinuriei prin modificarea porilor membranei cu diafragm. Se recomand reducerea TA la valori <130/80 mmHg. IECA i BRA se pot asocia, avnd efect aditiv att asupra scderii HTA, ct i a reducerii proteinuriei. Dac valorile TA nu se controleaz cu ascoierea IECA+BRAT, se pot aduga alte hipotensoare: inhibitori ai canalelor de calciu de tip nondihidropiridinic (Alexopoulos), betablocante etc. Dintre IECA se utilizeaz enalapril 2x1 cp/zi, benazepril 10-20 mg x2 ori/zi. Dintre BRA se recomand losartanul 25-50 mg x2 ori/zi. Blocada receptorilor de tip 1 ai angiotensinei II pe langa reducerea proteinuriei, intarzie evolutia bolii spre insuficienta renala cronica terminala (Ohtake si colab). 88
Corticoterapia are rezultate favorabile la bolnavii cu leziuni proliferative uoare cu proteinurie moderat de 1-3 g/zi i funcie renal normal. Durata tratamentului 6-18 luni. Ca schem de tratament se recomand puls-terapia: metilprednisolon 1g i.v./zi timp de 3 zile consecutive, lunile 1, 3 i 5, urmat de administrare per os de Prednison n doz de 0.5 mg/kgc, n regim alternativ, timp de 6 luni. Tratament corticoterapic asociat cu tratament imunosupresor, se aplic la bolnavi cu leziuni renale importante. Se recomand asocierea corticoterapiei cu ciclofosfamida, pe o perioad de 6 luni. Dup 6 luni ciclofosfamida poate fi nlocuit cu azathioprina, tratamentul continundu-se pn la 2 ani. n GN IgA care asociaz leziuni de proliferare extracapilar, se administreaz tratament agresiv: corticoterapie + imunosupresoare + schimburi plasmatice. Hematuria i proteinuria izolat nu necesit tratament agresiv. Tratamentul hipolipemiant este recomandat la pacientii cu tulburari lipidice; la bolnavii cu hipercolesterolemie se recomanda tratament cu statine. Se mai pot utiliza: - ciclosporina are efecte importante de diminuare a proteinuriei; utilizarea ei e limitata de toxicitate; in caz de intrerupere a tratamentului se observa recaderea bolii - micofenolat de mofetil n cur de un an de zile are efect favorabil asupra funciei renale i proteinuriei; este utilizat la pacientii cu proteinurie persistenta > 1g/24ore (Tang si colab) - doze mari de imunoglobuline administrate intravenos se utilizeaza la pacientii cu proteinurii mari si scaderea rapida a functiei renale (Rostoker si colab). - antiinflamatoarele nesteroidiene (indometacina, meloxicam) au efect antiproteinuric - in caz de insuficienta renala se aplica tratament de substitutie al functiei renale prin tehnici de dializa n cazul transplantului renal, s-a constatat c NG IgA poate recidiva pe rinichiul transplantat. Totui, sub tratament se constat o supravieuire bun pe termen lung a rinichiului transplantat.
Nefropatia glomerular secundar cu depozite de IgA

n literatura de specialitate sunt recunoscute o serie de afeciuni care se nsoesc de NG IgA: 89
! ! ! !
boli hepatice: ciroza hepatic alcoolic, boli hepatice cronice virale sau criptogenice, schistosomiaza. Clinico-biologic se manifest prin microproteinurie sau proteinurie. Leziunile renale relev depozite mezangiale IgA i n cantiti mai reduse de IgG, IgM i fracii ale complementului. boala celiac boala Whipple neoplazii boli sistemice:spondilita ankilopoetic, poliartrita reumatoid, purpura Henoch- Schnlein etc.
Glomerulonefrita proliferativ mezangial cu depozite de IgM

GN proliferativ mezangial cu IgM reprezint o GN proliferativ mezangial n care predomin depozitele mezangiale de IgM. Patogenia bolii este necunoscut. Dup unii autori, GN proliferativ mezangial cu depozite de IgM ar reprezenta o etap evolutiv a NGLM (Hirszel). n patogenia bolii ar interveni CIC, care conin IgM i antigene n exces care s-ar depune la nivelul mezangiului glomerular unde se evideniaz depozite de IgM i C. De asemenea, este incriminat i un clearance deficitar al CIC. Tabloul clinic este variabil ! sindromul nefrotic este cea mai frecvent form de prezentare; n tabloul clinic al SN este semnalat uneori HTA ! proteinuria izolat mai rar ! proteinuria i hematuria izolat Tabloul biologic ! proteinuria este, de obicei, neselectiv ! CIC sunt crescute ! complementul seric e frecvent normal, putnd fi sczut n unele cazuri. Examenul morfopatologic. Microscopia optic evideniaz o cretere a celularitii mezangiale asociat cu leziuni de distrofie sau atrofie tubular. Imunofluorescena relev depozite mezangiale de IgM asociate frecvent cu depozite de complement. Microscopia electronic evideniaz depozite mezangiale electronodense.
90
Evoluia este n general favorabil sub tratament. Un numr mic de cazuri nu rspund la tratament i evolueaz spre insuficien renal cronic terminal. Tratament. Se administreaz tratament corticoterapic cu evoluie favorabil a bolii. Atunci cnd nu se obin rezultate favorabile cu tratament corticoterapic se asociaz tratament imunosupresor. Ca preparat imunosupresor de prim intenie este ciclofosfamida. Se mai pot utiliza clorambucilul i azathioprina. n cazurile cu SN se pot administra antiinflamatoare nesteroidiene (indometacina, meloxicam) cu efect antiproteinuric. Celelalte GN proliferative mezangiale difer de GN cu depozite de IgM prin natura depozitelor mezangiale. Tabloul clinic i biologic este asemntor. Important. GN proliferativ mezangial cu depozite de IgM se manifest n principal prin tabloul clinic al sindromului nefrotic. Bibliografie
Borratt J., Feehally J.: IgA nephropathy J.Am Soc. Nephrol.2005, 16, 2088-2097 Cattran D.C., Appel G.B.: Treatment and progresis of IgA nephropathy UP to Date 153. Clarkson M.R., Brenner B.M.: Pocket Companion to Brenner and Rectors The Kidney 7-th ed. Ed. Saunders, Philadelphia 2004 4. Eijgenraam J.W., van Kooten C.: IgA1 glycosylation in IgA nephropathy: as sweet as it can be Kidney Int. 2008 73, 10, 1106-1108. 5. Falk R.J., Jennette J.C., Nachman P.H.: Primary glomerular disease in Brenner and Rectors The Kidney 7-th ed. Ed. Saunders 2004, vol.1, 1293 1380. 6. Faull R.J., Clearkson A.R.: Immunoglobulin A nephropathy and Henoch-Schonlein Purpura in Schrier R.W. Diseases of the kidney and urinary tract 8-th ed. Ed. Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia 2007, 1530 1546. 7. Feehally J.: IgA Nephropathy and Henoch-Schonlein Nephritis in Johnson R.J., Feehally J. Comprehensive Clinical Nephrology 2-nd ed. Ed. Mosby 2004, 319 330. 8. Hirszel P, Yamase HT, Carney WR, Galen MA, Graeber CW, Johnson KJ, Kennedy TL, Lapkin RA, McLean RH, Rosenworcel E. Mesangial proliferative glomerulonephritis with IgM deposits. Clinicopathologic analysis and evidence for morphologic transitions. Nephron 1984, 38, 2, 100-8 9. Julian B.A.: Immunoglobulin A nephropathy and related disorders in Greenberg A., Cheung A.K., Coffman T.M., Falk R.J., Jennette J.C. National Kidney Foundation 4ed. Ed. Saunders 2005, 191-198. 10. Kartinen K., Syrjanen J., Porsti I., Hurme M., Hormainen A., Pasternack A., Huhtola H., Mustonen J.: Inflammatory markers and the progression in IgA glomerulonephritis. Nephrol.Dial.Transplant 2008, 23,4, 1285- 1290 11. Komatsu H., Fujimoto S., Hara S., Sato Y., Yamada K., Kitamura H.: Effects of tonsillectomy plus steroid pulse therapy an clinical therapy on clinical remission of IgA nephropathy: a controlled study. Clin. J. Am. Soc. Nephrol.2008 (epub ahead of print) 12. Nachman P., Glassock R.J.: Glomerular, vascular , and tubulointerstitial disease in Nachman P., Glassock R.J.,Glomerular, vascular and tubulointerstitial diseases. ASN Neph SAP 2008, 7, 3, 131 148. 1. 2. 3.
91
13. Narita I., Geiyo F.: Pathogenetic significance of aberrant glycosylation of IgA1 in IgA nephropathy. Clin. Exp. Nephrol 2008 (epub ahead of print) 14. Novak J., Julian B.A. Tomana M., Mastecky J: IgA glycosylation and IgA immune complexes in the pathogenesis of IgA nephropathy. Semin. Nephrol.2008, 28,1,78-89. 15. Ohtake T., Oka M., Maesato K., Mano T., Ikee R., Moriya H., Kobayashi S.: Pathological regression by angiotensin II type 1 receptor blockade in patients with mesangial proliferative glomerulonephritis. Hipertens.Res.2008, 313, 387 394. 16. Pozzi C., Balasco P.G., Fogazzi G.B., Andrulli S., Altieri P., Ponticelli C., Locatelli F.: Corticosteroids in IgA nephropathy a randomised Control trial. Lancet 1999, 353, 9156, 883 887. 17. Rifau A., Dworkin L.D.: IgA nephropathy markers of progression and clues pathogenesis Kidney Int 2008, 73, 12, 1338-1340. 18. Roos A., Rastaldi M.P., Calvaresi N., Oortwijn B.D., Schlagwein N., van Gijlswijk-Jonsen D.J., Stahl G.L., Matsushita M., Fujita T., van Kooten C., Daha M.R.: Glomerular activation of the lectin pathway of complement in IgA _ephropathy is associated with more severe renal disease. J.Am.Soc.Nephrol 2006, 17, 6, 1724-1734. 19. Rostoker G, Desvaux-Belghiti D, Pilatte Y, Petit-Phar M, Philippon C, Deforges L, Terzidis H, Intrator L, Andr C, Adnot S, Bonin P, Bierling P, Remy P, Lagrue G, Lang P, Weil B. High dose immunoglobulin therapy in IgA nephropathy and Henoch-Schonlein pupura. Ann Intern Med 1994, 120, 6, 476-486 20. Schena F.P., Coppo R.. IgA nephropathies in Davison A.M., Cameron J.S., Grunfeld J.P., Ponticelli C., Ritz E., Winearls C., van Ypersele C.: Oxford Textbook of Clinical Nephrology 3rd ed. Ed. Oxford University Press 2005, vol. 1, 469-501. 21. Smith A.C., Molyneux K., Feehally J., Barratt J.: O-Glycosylation of serum IgA1 antibodies against mucosal and systemic antigens in IgA nephropathy. J.Am.Soc. Nephrol. 2006, 17, 25202528. 22. Steddon S., Ashman N., Chesser A., Cunningham J.: Oxford Handbook of Nephrology and Hypertension . Oxford University Press 2006. 23. Tang S, Leung JC, Chan LY, Lui YH, Tang CS, Kan CH, Ho YW, Lai KN. Mycophenolate mofetil alleviates proteinuria in IgA nephropathy. Kidney Int 2005, 68,2, 802-812
Glomeruloscleroza focal i segmental (GSFS)

GHEORGHE GLUHOVSCHI
Sinonime: GN cu hialinoz segmental i focal, glomerulopatie cu scleroz focal.(GSF) Definiie. GSFS este o boal glomerular definit printr-un tablou histologic caracterizat printr-un proces de glomeruloscleroz care cuprinde numai o poriune din glomerul (leziune segmental) i numai o parte dintre glomeruli (leziune focal). 92
GSFS se poate datora unei boli renale primare sau poate fi seundar unei boli sistemice. Diagnosticul de GSFS este n principal un diagnostic morfopatologic n care unii glomeruli prezint scleroz segmentar. ntruct se nsoete de hialinoz este denumit i glomeruloscleroz cu hialinoz segmental i focal. n literatura de specialitate este descris un tip de leziune n care scleroza cuprinde un numr de glomeruli n totalitate, alturi de glomeruli neafectai de procesul de scleroz. Se consider c aceast form ar reprezenta o form evolutiv a bolii (Glasock). Inciden GSFS reprezint una dintre cele mai frecvente leziuni glomerulare: pn la 35% din leziunile glomerulare la copiii i adulii cu proteinurie. GSFS reprezint una din cauzele cele mai frecvente ale sindromului nefrotic. Clasificare GSFS primitive sau idiopatice, se asociaz frecvent cu sindrom nefrotic cu debut acut GSFS secundare se asociaz cu proteinurie care nu atinge dect rareori nivelul proteinuriei nefrotice; dintre cauzele de SGFS de menionat: o hipertrofie glomerular nsoit de hiperperfuzie i hiperfiltrare ca rspuns adaptativ glomerular n diabetul zaharat, obezitate morbid, nefropatia din siclemie o scleroza glomerular ca rspuns fiziologic n situaia reducerii numrului de nefroni n cazul rinichiului unic congenital, n displazia renal, grefa renala, hipoplazia segmentala, oligomeganefronia, refluxul vezico-ureteral, boli maligne: limfoame si alte boli maligne, boli de cord cianotice ereditare. o nefropatia de reflux o infeciile: nefropatia asociat cu HIV, virusul hepatitei B, parvovirusuri o toxicele: nefropatia asociat cu consumul de heroin, nefropatia secundar toxicitii medicamentoase (pamidronat) o GSFS constituit pe o leziune glomerular anterioar ca de exemplu nefropatia lupic, glomerulonefrita proliferativ focal i segmental, glomerulopatiile din vasculite o nefropatii ereditare 93
diverse: nefroscleroza hipertensiva, sarcoidoza, sindromul Alport (Sreepada, Rao si Chandert)
Clasificare pe baza leziunilor histologice (n microscopia optic) 1. GSFS cu leziuni altfel nespecificate - cea mai frecvent (clasica) 2. GSFS varianta de tip colaps 3. GSFS varianta perihilar 4. GSFS varianta celular 5. GSFS varianta tip polar. (DAgati) In continuare prezentam Clasificarea Columbia a variantelor morfologice de GSFS GSFS nespecificata GSFS varianta perihilara GSFS varianta celulara Cel putin un glomerul cu crestere segmentala a matricei ce oblitereaza lumenul capilar Pot prezenta colaps segmental al MBG fara hiperplazie podocitara Cel putin un glomerul cu hialinoza perihilara, cu /fara hialinoza Scleroza perihilara si hialinoza afectand >50% dintre glomerulii cu scleroza segmentala Cel putin un glomerul cu hipercelularitate segmentala endocapilara cu ocluzia lumenului, cu sau fara celule grasoase si cariorexis Cel putin o leziune segmentala afectand domeniul tip (cadranul extern al ghemului capilar in apropiere de originea tubului proximal) Polul tubular trebuie identificat in leziunea definita Se exclud alte variante definite mai jos
Se esclud varianta celulara, tip si colaps
Se exclud variantele tip si colaps Se exclude varianta colaps Se exclude daca un glomerul prezinta scleroza
GSFS varianta tip polara
94
GSFS varianta de tip colaps
Leziunea trebuie sa contina adeziune sau confluenta a podocitelor cu celule tubulare si parietale la nivelul lumenului tubular Leziunea tip trebuie sa fie sclerozanta sau celulara Cel putin un glomerul cu colaps segmental sau global si hipertrofie sau hiperplazie podocitara
Fara excluderi
(dupa DAgati) Patogenie GSFS nu poate fi considerat o singur boal fiind mai degrab un termen diagnostic pentru un sindrom clinico-patologic care recunoate cauze i mecanisme patogenice multiple (Clarkson i Brenner). n patogenia GSFS, leziunea primar vizeaz podocitele. Boala fiind considerata o podocitopatie. n GSFS primitiv, leziunea podocitar se datoreaz unui factor toxic iar n GSFS secundar leziunile podocitare se pot produce prin mai multe mecanisme.:Cel mai frecvent reprezinta vindecarea unor leziuni anterioare prin proces de fibroz, hipertrofia glomerular nu este nsoit de multiplicarea podocitar. Patogenia GSFS primitive. n aceast form de boal se produc leziuni podocitare consecutiv aciunii toxice a unui factor circulant care se presupune a fi o limfokin. Acest factor circulant toxic poate fi ndeprtat prin intermediul plasmaferezei i imunoadsorbiei. n urma acestui tratament se constat o ameliorare a leziunilor epiteliale glomerulare. Pe lng factorul circulant toxic, n patogenia GSFS este incriminat i participarea directa a unor citokine. Dintre acestea un rol esenial revine TGF beta care stimuleaz producia de matrice extracelular, inhib degradarea matricei i faciliteaz adeziunea celulelor inflamatorii de matrice. TGF beta intervine i n activitatea fibroblatilor ce joac un rol important n procesul de fibroz (Sharma i Ziyadeh). Un rol n producerea leziunilor podocitare i creterea permeabilitii MBG pentru proteine ar reveni IL 2 i receptorului su. De asemenea, s-a evideniat expresia intrarenal a genelor i altor citokine produse de 95 I.
ctre limfocitele T (IL 2, Il 4,)a chemokinelor (RANTES, IL 8) i a unor molecule efectorii: Fas-ligand, granzyme B, perforina (Tejani i Strehlau). Podocitele lezate nu au capacitatea de regenerare; ca urmare pereii capilarelor rmn denudai. La nivelul zonelor denudate are loc o filtrare crescut a proteinelor plasmatice ctre spaiul urinar. Moleculele mari de tipul fibrinogenului, IgM, fraciuni ale complementului nu pot traversa MBG. Ele se depun subendotelial sub form de depozite care ulterior se organizeaz n depozite de hialin, realiznd astfel o hialinoz segmental. Urmeaz un proces de fibroz, respectiv fibroz segmental. Ca urmare a leziunilor podocitelor ansele ghemului capilar ader de capsula Bowman. n zona n care capilarele ader de membrana Bowman filtratul glomerular poate trece n interstiiu unde determin un proces inflamator interstiial. Se realizeaz astfel progresia leziunii segmentale glomerulare ctre scleroz global cu degenerescena tubului corespunztor i fibroz interstiial. Filtrarea n direcie greit peritubular poate duce la degenerescena tubului corespunztor i formarea de glomeruli atubulari. Unii glomeruli atubulari pot s se dezvolte n chiste glomerulare atubulare. Alteori filtrarea n direcie gret este absent, n aceast situaie procesul de fibroz rmnnd limitat la stadiul de cicatrice segmental. Procesul de fibroz nu afecteaz toi glomerulii, unii prezentnd un proces de fibroz, alii nu. De asemenea procesul de fibroz nu intereseaz glomerulul n totalitate. De aceea se definete o glomeruloscleroz segmental i focal. GSFS poate recidiva pe rinichiul transplantat, factorul toxic circulant prezent n circulaie acionnd asupra grefei renale. Podocitul este considerat jucatorul principal in producerea GSFS (Meyrier si Niaudet). Leziunile podocitare si ale membranei cu fanta sunt raspunzatoare de producerea de producerea proteinuriei cat si de cele de scleroza din GSFS (Kretzler M, Johnstone si Holzman, Shankland). In ultimul timp se atrage atentia asupra geneticii GSFS respectiv unor mutatii ale genelor care codifica proteinele podocitare si membrana cu fanta. Au fost descrise la bolnavi cu GSFS mutatii ale genelor care codifica nefrina (NPHS1), podocina (NPHS-2) si actina 4. Alte mutatii privesc genele TRPCG ce codifica proteina TRPCG, genele care codifica proteinele WT1, gena PLCE1 care codifica fosfolipaza C epsilon 1 mutatii ale genelor ce codifica proteina CD2AP. Se pune in discutie determinarea acestor mutatii la bolnavii cu FSGS (Falk si Glassock), (Nachman si Glassock) II. Patogenia GSFS secundare Leziunile de GSFS se pot constitui ca urmare a vindecrii cicatriciale
96
prin procese de fibroz, a unor leziuni glomerulare anterioare. Astfel, GSFS poate surveni n evoluia unor boli glomerulare: nefropatia diabetic, nefropatia cu IgA, nefropatia din lupoeritematoviscerit, leziuni din vasculite. n aceste boli zonele afectate pot suferi un proces de fibroz cu leziuni de scleroz consecutive. Un alt mecanism implicat n producerea SGFS secundare este reprezentat de vasodilataia renal cu creterea presiunii intraglomerulare. Acest mecanism este responsabil de producerea pe de o parte a leziunilor podocitare iar, pe de alt parte de producerea unor denudri ale MBG, modificri ce conduc la leziuni de scleroz. Acest mecanism a fost demonstrat cazul leziunilor de SGFS din cursul diabetului, obezitii morbide, preeclamsiei. n cazul reducerii numrului de nefroni se produce o hipertrofie compensatorie a nefronilor restani. Hipertrofia glomerular nu este nsoit de multiplicarea podocitar. Ca urmare, la nivelul MBG apar zone denudate, celulele podocitare nefiind capabile s acopere ntreaga suprafa a MBG. n aceast situaie se pierde bariera de filtrare reprezentat de diafragma cu fant (slit diafragm) i apar zone unde picioruele podocitelor sunt ndeprtate. Are loc o trecere prin spaiile create a soluiilor din plasm ce antreneaz albumina i alte proteine plasmatice rezultnd proteinuria. Concomitent se produc microtromboze capilare, microanevrisme, expansiune mezangial, ocluzia capilarelor prin acumulare de hialin. Aceste modificri structurale patologice pot conduce la colapsul segmental al ghemului capilar i depunere de hialin n zona colabat; urmeaz ulterior procesul de fibroz, realizndu-se scleroza segmental sau scleroza global, dac procesul de fibroz cuprinde ntreg glomerulul. Exist un raport ntre numrul nefronilor restani i SGFS. Reducerea masei nefronilorcu mai mult de 50% permite la unii pacieni meninerea stabil a funciei renale, bolnavii avnd ns un risc pentru proteinurie, glomerulopatie i insuficien renal progresiv (Novick i colab). Bolnavii care pierd mai mult de 75% din masa nefronilor au un risc crescut pentru aceste modificri. Forma familial de SGFS are la baz mutaii genetice ale nefrinei (NPHS1 i NPHS2), podocinei, alfa-actinei 4, proteinei asociate CD2AP ca i ale genei tumorii Wilms. Acestea sunt proteine membranare exprimate de podocit cu rol n traficul proteinelor (Korbet). Tabloul clinico-biologic al GSFS primitive Debutul este frecvent acut cu tabloul clinic i biologic al sindromului nefrotic: proteinurie 3,5g/24ore, edeme, hipoproteinemie, hipoalbuminemie. Sindromul nefrotic se intalneste la aproximativ 90% din copii si 70% din adulti (Korbet) Se asociaz cu hipertensiune, microhematurie, afectare funcional renal. Uneori se poate realiza aspectul unui sindrom nefritic cronic. Mai rar 97
GSFS se poate manifesta ca proteinurie asimptomatic. Tabloul biologic relev n snge: o CIC crescute uneori o C3 normal, rareori sczut o IgG frecvent sczut o n caz de sindrom nefrotic: hipoproteinemie, hipoalbuminemie, hiper 2 globulinemie, dislipidemie Antigenele HLA de tipul DR4 i DR8 se asociaz frecvent cu GSF primitive. Examenul urinii: o proteinurie frecvent nefrotic 3,5g/24ore, de tip neselectiv, uneori lipidurie asociat o microhematurie cu testul dismorfism eritrocitar pozitiv; n caz de asociere cu leziuni proliferativ mezangiale se pot ntlni hematurii importante. Tabloul clinico-biologic al GSFS secundare Debutul este insidios. Proteinuria este frecvent sub nivel nefrotic. Se asociaz elementele clinico-biologice ale afeciunii care determin GSFS secundar: infecie cu virusul imunodeficienei umane, medicamente, consum cronic de heroin, etc. Examenul morfopatologic Forma clasic (sau cu leziuni altfel nespecificate): n microscopia optic unii glomeruli prezint arii segmentale de colaps mezangial i scleroz. Imunofluorescena poate evidenia IgM i C3, rareori i C1 n regiunile de fibroz ca urmare a fixrii nespecifice a acestora. Microscopia electronic relev fuziunea proceselor podocitare a celulelor epiteliale. Tehnicile de imunohistochimie relev expresia TGF beta care permite diagnosticul diferenial cu BLM n care acesta lipsete. Varianta cu colaps: predomin colapsul i scleroza ntregului glomerul, leziunile segmentale fiind mai rare. Sunt prezente leziuni tubulointerstiiale importante. De asemenea, se evideniaz dilataii microchistice. Podocitele sunt edemaiate i vacuolizate, spaiul endocapilar este redus. n ME MBG este plisat. Aceast variant are o evoluie sever, cu prognostic rezervat. GSFS varinata cu colaps este ntlnit n infecia cu HIV. Varianta tip polar: procesul de fibroz e localizat n apropierea zonei n care ncepe tubul proximal. Sunt prezente celule spumoase. Imunofluorescena 98
relev depozite de IgM i C3. Varianta perihilar: procesul de fibroz e localizat n vecintatea polului vascular. Se manifest cu scleroz i hialinoz perihilar cu dispoziie segmental i focal. Cuprinde mai mult de 50% din glomeruli. Este ntlnit n GSFS primar i n formele secundare de GSFS asociate cu creterea presiunii intraglomerulare sau cu agenezia renal. Varianta celular: se evideniaz hipercelularitate segmental endocapilar nsoit de o zona de fibroz adiacent. Se mai poate evidenia scleroz focal global care se deosebete de scleroza segmental i focal prin aceea c glomerulii afectai sunt sclerozai n totalitate. Ea se ntlnete la copii mici i are o evoluie mai bun sub tratament. De menionat ca glomeruloscleroza focal poate nsoi procesul de vindecare al oricrei leziuni focale glomerulare. Forme clinice: - forma comun ntlnit n GSFS primitiv - forme asociate n GSFS secundare: rinichi unic, obezitate etc. - forme familiale sau genetice sunt ntlnite n copilrie. Au la baz mutaii ale genelor care codific nefrina (NPHS1 i NPHS2) ce realizeaz SN congenital, aceast mutaie definind SN congenital de tip finlandez. Alte mutaii ntlnite n GSFS ereditare sunt mutaiile genelor care codific podocina, alfa-actina4, CD2AP, etc. Varianta cu colaps tinde a fi definita ca o entitate distincta in care leziunile sclerotice sunt asociate cu colapsul ghemului capilar. Se manifesta prin sindrom nefrotic si evolutie rapida spre insuficienta renala. Se aseamana cu GSF secundara care se intalneste in infectiile cu HIV (Mason). O forma clinic este cea post adaptativa care se crede ca ar fi consecinta unei adaptari structurale (hipertrofie glomerulara) si functionala (hiperperfuzie si hiperfiltrare) fie reducerea masei de nefroni sau sau starilor particulare de boala (obezitate, siclemie, boli congenitale de inima si altele (Schnaper si colab.) Diagnosticul pozitiv se pune baza tabloului clinico-biologic i se precizeaz prin intermediul examenului morfopatologic (biopsia renal). Diagnostic diferential. Se face ntre GSFS primitiv i GSFS secundare n care sunt prezente elementele clinico-biologice ale acestora: infecie cu virus HIV, reflux vezicoureteral n nefropatia de reflux, consum de heroin, obezitate excesiv, siclemia,
99
dup nefrectomie, la persoanele n vrst. Leziuni de GSFS pot fi evideniate la bolnavi cu LED, vasculite, glomerulonefrite proliferative focale, nefroangioscleroz, diabet zaharat, etc. Diagnostic diferenial se face cu alte nefropatii glomerulare primitive care pot prezenta tabloul clinico-biologic al sindromului nefrotic sau nefritic. Biopsia renal permite diferenierea acestora i precizarea diagnosticului. Evoluie i prognostic GSFS primitiv are o evoluie variabil. Spre deosebire de nefropatia cu leziuni minime, evoluia este frecvent progresiv, evolund la unii bolnavi spre insuficien renal. Unele cazuri evolueaz ntr-un inteval mai scurt, n civa ani, dar, cele mai multe cazuri evolueaz spre IRC dup 10-15 ani. Varianta de GSF cu colaps are o evolutie rapida spre insuficienta renala. Pacientii cu variantele perihilare, tip si nespecificate sau comuna au o evolutie asemanatoare (Thomas). Prognosticul este dependent de gradul proteinuriei, gradul de alterare al funciei renale, tipul de leziune histologic forma de GSFS cu colaps avnd un prognostic mai sever, rspunsul la tratament fiind redus. Evoluia i prognosticul formelor secundare este dependent de etiologia bolii. Astfel, exist o evoluie progresiv n caz de nefropatie de reflux. n cazul consumului de heroin se poate observa uneori stabilizarea bolii la sistarea consumului. n anumite situaii evoluia este n strict relaie cu evoluia bolii de fond ca de exemplu n cazul infeciei cu HIV. GSFS se semnaleaz n perioada de vindecare a unei leziuni focale glomerulare: n nefrita proliferativ lupic, vasculite, nefropatia IgA. n aceste afeciuni un rol important revine TGF-beta. Tratament Tratamentul igieno-dietetic: regim hiposodat se recomand n caz de edeme i hipertensiune. n caz de insuficien renal se impune restricie proteic, regimul hipoproteic fiind adaptat creatininei serice, respectiv ratei de filtrare glomerulare. Tratament hipotensor: se recomand utilizarea IEC sau a blocanilor de receptori de angiotensin. Acetia au un efect antiproteinuric. Prin controlul valorilor TA i al proteinuriei se realizeaz un efect renoprotectiv. n lipsa controlului valorilor TA cu aceste medicaii, se pot asocia blocanii canalelor de calciu. Tratament diuretic: se utilizeaz pentru controlul edemelor: diuretice de ans: furosemid, torasemid. Se pot asocia cu diuretice tiazidice sau diuretice care 100
economisesc potasiul ca spironolacton sau amiloridul. Medicaia hipolipemiant: utilizeaz statine (simvastatin, atorvastatin etc.), fibrai (fenofibrat). Tratamentul antibiotic se adreseaz complicaiilor infecioase care pot nsoi afeciunea, n special sub tratament corticoterapic i imunosupresor. Tratamentul patogenic 1. Tratamentul corticoterapic este utilizat ca tratament iniial. La copii tratamentul corticoterapic este recomandat de ISKDC International Study of Kidney Disease in Children. Se administreaz 60mg/m2 timp de 1 lun urmat de administrarea a 40 mg/m2 la 2 zile 1 lun. Urmeaz apoi reducerea progresiv a dozei. Durata tratamentului cu corticoizi recomandat la copii cu SN i GSFS primitiv este de 6 luni. La adult prednisonul se poate administra n doze zilnice de 1mg/kgc/zi, doza maxim fiind de 60-80mg/zi sau n regim alternant 2mg/kgc la 2 zile, doza maxim 80-120mg/zi. Durata uzual a tratamentului corticoterapic este la aduli de 6 luni. Se consider c obinerea remisiunii este asociat cu utilizarea de doze mari de prednison 60mg/zi timp de 3 luni. Dac se opteaz pentru un tratament prelungit se reduce doza cu 0.5mg/kgc/zi dup 3 luni (Brugess). n caz de remisiune doza se reduce progresiv pn la sistarea tratamentului. n prezent pentru GSFS sunt utilizate urmtoarele scheme de tratament corticoterapic n regim alternativ: Prednison 2mg/kgc la 2 zile timp de 3 luni urmnd apoi reducerea treptat a dozei la interval de 2 sptmni; durata tratamentului este de 1 an (Tejani i Strehlau) Prednison 1-1.6mg/kgc pn la 100 mg la 2 zile, timp de 3-5 luni Dup Tejani i Strehlau se apreciaz c rspunsul la corticoterapie se obine la 20% din cazuri. n cazul n care recderea survine dup o cur de corticosteroizi de 6 luni, se efectueaz o a doua cur de steroizi. Lipsa de rspuns la tratament dup 6 luni de terapie semnific corticorezistena. n aceast situaie unii autori recomand a se ncepe tratament imunosupresor; iar alii continuarea tratamentului corticoterapic pn la 12 luni. Eficiena tratamentului e diferit la cei fr alterarea funciei renale este de remisiune complet sau parial n 40-60% din cazuri. Pacientii cu GSF varianta cu colaps au o evolutie nefavorabila la tratament corticoterapic, cei cu varianta cu leziune tip au un raspuns favorabil, iar cei cu varianta celulara nu. (Nachman si Glassock). 101
2. Medicaia imunosupresoare Se recomand la bolnavii cu GSFS la care nu s-au obinut rezultate cu tratamentul corticoterapic, la cei dependeni de steroizi precum i la cei cu recderi frecvente. Se pot utiliza mai multe tipuri de medicamente: ! Ciclofosfamida per os n doz de 2mg/kg/zi ! Clorambucil 0,1-0,2mg/kg/zi Durata tratamentului este de 3-4 luni. Tratamentul se asociaz uzual cu cel corticoterapic. Unii autori recomand asocierea cu metilprednisolon n puls terapie. Ciclosporina: n doz de 5-6mg/kg/zi indicat n GSFS cu SN rezistent la tratament. (El Husseini si colab.) Pentru a fi eficient, ciclosporina trebuie s ating o concentraie sanguin de 150-300ng/ml. Cu tratamentul cu ciclosporin se obin rezultate bune nc din prima lun. La sistarea tratamentului se constat frecvent recderea, fapt ce limiteaz utilizarea acestui preparat. (Frassinetti si colab.) Micofenolatul de mofetil n doz de 2x1g/zi asociat cu corticoizi n doze reduse. Se recomand utilizarea n cazul n care nu s-au obinut rezultate favorabile cu celelalte preparate (Day i colab, Cattran si colab.). Efectul este evident asupra proteinuriei, fr a influena creatinina seric (Choi i colab). Plasmafereza poate ameliora evolutia bolii. Transplantul renal este i el o alt opiune terapeutic. Se constat recidiva bolii pe grefa renal n 20% din cazuri. Tratamentul recurentei FSGS posttransplant utilizeaza corticoterapie si medicatie imunosupresoare. S-au raportat rezultate cu plsmafereza in perioada perioperatorie transplantului (Gohh si colab.) Alte preparate recomandate n cazul n care cu terapia de mai sus nu s-au obinut rezultate: rapamicina, rituximab, sulodexide, imunoglobuline G intravenos. Exist puine date privind eficiena acestor preparate. Sunt n studiu: anti TNF2, perfinodone, anti TGF beta, peroxisome proliferator activator receptor antagonist, antioxidante. Tratamentul corticoterapic se poate asocia cu cel imunosupresor.
Bibliografie
1. 2. 3. 4. Cattran D.C., Wang M.M., Appel G., Matalon A., Briggs W.: Mycophenolate mofetil in the treatment of focal segmental glomerulosclerosis. Clin.Nephrol.2004, 62: 405-411. Clarkson M.P, Brenner B.M., Poket companion to Brenner and Rectors. The Kidney 7-th ed. Ed. Saunders. Philadelphia 2004, p.185-185. D Agati V.: Pathologic classification of focal segmental glomerulosclerosis. Semin Nephrol. 2003, 23: 117 134. El-Husseini A., El-Basuony F., Mahmoud I., Sheashaa H., Sabry A., Hassan R., Taha N., Nassan N., Sayed-Ahmed N., Sobh M., Long-term effects of cyclosporine in children with idiopatic nephrotic syndrome: A single-centre experience. Nephrol Dial Transplant 2005,20:2433-2438.
102
5.
6.
7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18.
19. 20. 21.
Fervenza FC., Fitzpatrick PM., Mertz J., Erickson S.B., Liggett S., Popham S., Wochis D.N., Synhavsky A., Hippler S., Larson T.S., Bagniewski S.M., Velosa J.A.: Acute rapamycin nephrotoxicity in native kidneys of patients with chronic glomerulopathies. Nephrol Dial. Transplant, 2004, 19, 1288-1292. Frassinetti Castelo Branco Camurca Fernandes P., Bezerra Da Silva G.Jr.., De Sousa, Barros FA., Costa Oliveira C.M., Kubrusly M., Evangelista J.B. Jr.: Treatment of steroid-resistant nephrotic syndrome with cyclosporine: Study of 17 cases and a literature review. J.Nephrol 2005, 18: 711-720. Glassock R.J., Adler S.G., Ward H., Cohen A.H.:Primary glomerular diseases in Brenner B.M.,Rector Jr.F.C. Brenner and Rectors The Kidney 4-th ed, Ed.Saunders Philadelphia 1991, 1182-1289. Gohh R.Y., Yango A.F., Morrissey P.E., Monaco A.P., Gautam A., Sharma M., McCarthy E.T., Savin V.J.: Preemptive plasmapheresis and recurrence of FSGS in high-risk renal transplant recipients. Am.J. Transplant, 2005. 5:2907-2912. Johnstone DB, Holzman LB.: Clinical impact of research on the podocytes slit diaphragm. Nat Clin Pract.Nephrol. 2006, 2: 271-272. Kalk R.J., Glassock R.J.: Glomerular ,vascular and tubulointerstitial diseases in Falk, R.J., Glassock R.J. ASN NephSAP 2006, 5,6, 339-404 Kaskel F.J.: Treatment of FSGS and its recurrence NIDDK focal segmental glomerulosclerosis (FSGS)- Clinical trial in children and young adults. FSGS as a prototype podocyte disease. ASNrenalWeek 2007. Clinical Nephrology conferences sylabus San Francisco, p:489-497. Korbet S.M.: Clinical picture and outcome of primary focal segmental glomerulosclerosis. Nephrol Dial.Transplant 1999, 14 (suppl 3) 68-73 Korbet S.M.: Treatment of primary focal segmental glomerulosclerosis Kidney Int. 2002,62, 2301-2310. Kretzler M.: Role of podocytes in focal sclerosis: Defining the point of no return. J.Am.Soc Nephrol. 2005, 16: 2830-2832 Mason P.D.: Minimal change disease and primary focal segmental glomerulosclerosis in Johnson R.J., Feehally J. Comprehensive Clinical Nephrology 2-nd ed. Ed.Mosby Edinburgh 2004, 271 282. Meyrier A., Niaudet P.: Minimal change and focal-segmental glomerular sclerosis. In Davison A.M.; Cameron J.S., Grunfeld J.P., Ponticelli C., Ritz E., Winearls C.G., van Ypersele C. Oxford Textbook of Clinical Nephrology 3-rd ed Oxford University Press Oxford 2005, vol.1, 439-468. Nachman P., Glassock R.J.: Glomerular, vascular and tubulointerstitial diseases in Nachman P., Glassock R.J. ASN NephSAP 2008, 7,3, 131 198. Schnaper H.W., Robson A.M., Kopp J.B.: Nephrotic syndrome : minimal change nephropathy focal segmental glomerulosclerosis, and collapsing glomerulopathy in Schreier R.W. Diseases of the Kidney and Urinary Tract. Lippincot T. Williams and Wilkins Philadelphia 2007, 8-th Ed. Vol. 11 ,p:1585-1673. Sedor J.R.: Focal segmental glomerulosclerosis in Hricik D.E., Miller R.T., Sedor J.R. Nephrology secrets 2nd Edition. Ed. Hanley and Belfus Philadelphia 2003, p: 88-91. Shankland SJ.: The podocyte response to injury: Role in proteinuria and glomerulosclerosis. Kidney Int.2006, 69, 2131 - 2147 Sreepada Roa T.K., Chander P.N.: Secondary focal segmental glomerulosclerosis in Johnson R.J., Feehally J. Comprehensive Clinical Nephrology 2-nd ed. Ed.Mosby Edinburgh 2004, 283294.
103
22. Thomas D.B., Franceschini N., Hogan S.L. ten Holders S.,Jennette C.E., Falk R.J., Jennette J.C.: Clinical and pathologic characteristics of focal segmental glomerulosclerosis pathologic variants. Kidney Int.2006, 69 : 920 926. 23. Wiggins R.C: FSGS as a prototype podocyte disease. ASN-renalWeek 2007.Clinical Nephrology conferences sylabus San Francisco, p:467-470.
Glomerulonefrita membranoas
LIGIA PETRICA
Sinonime:glomerulonefrita extramembranoas, glomerulonefrita epimembranoas. Definitie: Nefropatia membranoas (NM) reprezint un tip de nefropatie glomerular caracterizat histopatologic prin ngroarea difuz a membranei bazale glomerulare (MBG) fr/sau cu proliferare celular minim. Inciden: NM reprezint 20% din cazurile cu sindrom nefrotic la adult i aproximativ 15% din totalul nefropatiilor glomerulare primitive. Acest tip morfopatologic de nefropatie glomerular este cea mai comun form de glomerulonefrit ntlnit la aduli, reprezentnd pn la 1/3 din biopsiile renale [Braden et al.]. Etiologie NM primitiv sau idiopatic 75% din cazuri NM secundare [Reich] ! Lupus eritematos sistemic (LES) nefropatia lupic clasa V (IRPS-2003) ! Colagenoze intricate ! Dup administrarea unor medicamente Penicillamina, Bucillamina, srurile de aur, terapia anti TNF (etanercept, infliximab, adalimumab), Tioprenin, antiinflamatoarele nesteroidiene, Captopril, sruri de mercur ! Hepatita cronic virusal B ! Hepatita cronic virusal C (mai rar) ! Neoplazii (plmn, tub digestiv, hemopatii maligne) ! Transplantul de celule hematopoietice ! Transplantul renal (NM de novo, recurena NM iniiale pe grefa renal) ! Tiroidita Hashimoto ! Sarcoidoza (rar) 104
! Anemia drepanocitar ! Sindromul Sjgren (rar) ! Colangita sclerozant (rar) NM asociat altor nefropatii glomerulare [Reich] ! Scleroza glomerular focal i segmentar ! Nefropatia diabetic ! Nefropatia glomerular proliferativ mezangial cu depozite de IgA ! Nefropatia glomerular cu proliferare extracapilar mediat prin anticorpi anti-MBG sau ANCA Patogenie Imunitatea umoral. Complexele immune (CI) se pot forma n circulaie (complexe imune circulante- CIC) sau in situ, la nivel glomerular. Formarea CI in situ implic traversarea MBG de ctre anticorpii de tip Ig G circulani (n special Ig G4) i direcionarea lor mpotriva unor antigene endogene exprimate pe sau n aproprierea proceselor podocitare (endopeptidaza neutr i alte antigene neidentificate) sau a unor antigene circulante cationice sau cu greutate molecular mic, care au traversat bariera anionic a MBG (antigene plantate la acest nivel) [Ronco]. n formele secundare de NM, aceste antigene sunt reprezentate de ADN dublu catenar, nucleosomi, histone (LES), thyroglobulin (tiroidita Hashimoto), antigenul HBe (hepatita cronic virusal B), antigene tumorale- antigenul carcinoembrionar i antigenul prostatic specific (neoplazii), Helicobacter pylori i antigenul treponemic (infecii specifice).Depunerea CI pe versantul extern al MBG, la nivel subepitelial, determin activarea cii terminale a complementului, cu formarea complexului de atac al membranei (C5b-9) care induce modificri ale citoscheletului podocitelor i alterarea funcional a barierei de filtrare glomerulare. Activarea cii terminale a complementului determin prin intermediul componentei C5b-9, un efect citotoxic asupra podocitelor, avnd drept consecin producerea unei proteinurii semnificative [Nangaku et al.]. Imunitatea celular este implicat n patogenia NM prin intervenia limfocitelor T helper (Th2) [Kuroki et al.] Predispoziia genetic se remarc printr-o frecven crescut a markerilor genetici de tipul antigenelor DR3, B18 i B8. Morfopatologie Microscopia optic ! ngroarea difuz a MBG n toi glomerulii, fr proliferare celular semnificativ; ansele glomerulare au un aspect rigid 105
! !
Coloraia prin impregnare argentic relev depozite argirofile la nivelul MBG, dispuse ntre prelungirile argirofile ale MBG, realiznd un aspect n spi de roat Leziunile de scleroz glomerular i modificrile tubulointerstiiale apar progresiv n evoluia bolii [Reich].
Imunofluorescena ! Depozite granulare de Ig G i C3 de-a lungul MBG Microscopia electronic ! Depozite electron-dense situate subepitelial, pe versantul extern al MBG; n evoluie, depozitele migreaz intramembranos ! Desprinderea proceselor podocitare corespunztoare podocitelor din vecintatea depozitelor imune ! Expansionarea MBG prin depunerea de matrice extracelular printre depozitele imune corespunztoare prelungirilor argirofile ("spikes") evideniate prin coloraie argentic [Reich]. Tablou clinico-biologic Sindromul nefrotic prezent n 80% din cazuri: ! Proteinurie >3,5g/24 ore, neselectiv ! Examenul de urin mai poate prezenta corpi lipidici ovalari, cilindrii grsoi ! Hipoproteinemie, hipoalbuminemie ! Dislipidemie (hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie) ! Sindrom inflamator (creterea 2-globulinelor, VSH, fibrinogen, proteina C-reactiv) ! CIC sunt crescute n cazul formrii lor n circulaie; sunt normale n cazul formrii CI in situ ! C3 prezint valori normale; rar prezint valori sczute La acesta se adaug: Hematurie microscopic pn la 50% din cazuri; testul dismorfismului eritrocitar urinar este pozitiv; rareori pot apare i cilindrii hematici Hipertensiunea arterial apare mai trziu n evoluia bolii, iniial 70% din pacieni avnd valori normale ale tensiunii arteriale Insuficienta renal cronic se instaleaz la aproximativ 50% din cazuri dup 15-20 de ani de evoluie Prezena hipertensiunii arteriale, hematuriei i insuficienei renale asociate SN definete un SN impur.
106
Alte forme de manifestare: ! Proteinuria asimptomatic, izolat sau asociat cu hematurie microscopic. ! Insuficiena renal acut apare rar i se datoreaz hipovolemiei induse de o diurez masiv, unei nefropatii interstiiale acute indus de diuretice, suprapunerii unor leziuni proliferative extracapilare sau trombozei de ven renal ! Glicozurie n cazul disfunciilor tubulare severe
Eplorri paraclinice Examenul radiologic ! ambii rinichi sunt mrii de volum, cu contur regulat Examenul ecografic ! ambii rinichi prezint ecodensitate crescut a zonei parenchimatoase Biopsia renal, confirm diagnosticul, prezentnd modificrile descrise la examenul morfopatologic Diagnosticul pozitiv Tabloul clinico-biologic al sindromului nefrotic la majoritatea cazurilor Proteinuria asimptomatic, izolat, mai rar Biopsia renal confirm diagnosticul de NM Diagnosticul diferenial (vezi NM secundare i NM asociat altor nefropatii glomerulare) Evoluie Pacienii netratai pot evolua spre: Remisiune complet n procent de 5 pn la 30 % din cazuri [Ponticelli 1995] Remisiune parial (proteinurie 2 g/24 h) n 25-40% din cazuri [Ponticelli 1995] Incidena bolii cronice de rinichi stadiu 5 este de aproximativ 14% la 5 ani de la debutul bolii, 35% la 10 ani, i, respectiv, 41% la 15 ani [Hogan] Rspunsul la tratament este variabil, cu remisiuni complete sau pariale, in funcie de factorii de risc pentru progresia bolii
107
Complicaii Ateroscleroza generalizat datorit dislipidemiei Complicaii trombotice Complicaiile hipertensiunii arteriale (insuficiena ventricular stng, accidentele vasculare cerebrale) Complicaii infecioase Insuficiena renal acut (vezi tablou clinico-biologic) Prognostic. n general, prognosticul bolii este mai bun la copii fa de aduli. Criterii de prognostic favorabil [Reichert et al.; Cattran 2005] ! Sexul feminin ! Proteinuria subnefrotic ! Absena sclerozelor glomerulare i a afectrii tubulo-interstiiale pe biopsia renal Criterii de prognostic nefavorabil [Reichert et al.; Cattran 2005] ! Sexul masculin ! Vrsta >50 ani ! Sindromul nefrotic ! Pacient cu retenie azotat de la debut ! Scleroze glomerulare extinse i afectare tubulo-interstiial sever pe biopsia renal Tratament I. Tratamentul patogenic Corticosteroizii administrai singuri nu i-au dovedit eficacitatea, fiind necesar asocierea cu imunosupresoarele, fapt demonstrat prin studii de tip meta-analiz [Perna et al.] Tratamentul imunosupresor este inclus n urmtoarele scheme terapeutice: ! Regimul alternant prednison (0,5 mg/kgc/zi, per os) + chlorambucil (0,2 mg/kgc/zi, per os) timp de 6 luni. Lunile 1, 3, 5 ncep cu puls-terapie cu metilprednisolon, 1 g i.v./zi, 3 zile consecutiv, urmate de prednison oral, iar chlorambucilul se administreaz n lunile 2, 4, 6 [Ponticelli et al.1995]. Actual, datorit efectelor secundare severe induse de chlorambucil, acesta este nlocuit cu ciclofosfamida (2-3 mg/kg/zi, per os) [Ponticelli et al.1998]. 108
! !
Ciclofosfamida (1,5-2 mg/kgc/zi, per os) + prednison (0,5 mg/kg/zi per os), 3-6 luni, cu rezultate similare schemelor de mai sus [Jindal et al.]. Ciclosporina ( corticosteroizi). S-au propus dou scheme de terapie: " Ciclosporina (3,5mg/kgc/zi, oral) + prednison (0,15mg/kgc/zi oral), 6 luni [Cattran, 2001]. " Ciclosporina (3,5mg/kgc/zi, oral), 12 luni [Cattran, 2005]. Asocierea ciclosporinei cu corticosteroizii i crete eficiena. Tratamentul prelungit, cu doze mici, menine remisiunea obinut. Ciclosporina s-a dovedit eficient la pacienii cu deteriorare progresiv a funciei renale. Din acest motiv, ea se recomand pacienilor care nu rspund la alte medicaii imunosupresoare sau, ca medicaie de prim intenie, la cei cu declin rapid al funciei renale [Cattran, 2005]. Mycofenolatul mofetil (1-2g/zi, per os) sau mycofenolatul de sodiu + corticoterapie,1an, se indic la pacienii care nu rspund la celelalte medicaii imunosupresoare sau, de prim intenie, la cei care au contraindicaii pentru acestea sau prezint deteriorare rapid progresiv a funciei renale. Mycofenolatul mofetil are avantajul c este mai puin nefrotoxic dect ciclosporina, iar efectele secundare asupra mduvei hematogene, ca i complicaiile infecioase sunt mai reduse dect ale altor imunosupresoare [Cattran, 2005]. Rituximab este un anticorp monoclonal chimeric uman/murin dirijat mpotriva receptorului CD20 de pe suprafaa limfocitelor B. Studii clinice i experimentale au demonstrat un efect antiproteinuric susinut dup tratamentul cu rituximab. S-a propus i o schem cu durata de 1 lun, cu administrarea dozei de 1 g i.v. n ziua 1 i n ziua 15. Pn n prezent nu exist experien clinic pe trialuri mari de pacieni [Ruggenenti et al.]. Eculizumab este un anticorp monoclonal umanizat care previne clivarea componentului C5 al complementului n elementele sale proinflamatorii. Se administreaz intravenos n regimuri de dou doze. Studiile clinice actuale nu au putut demonstra un beneficiu net al acestei terapii, dei efectele secundare au fost mult mai rare dect ale medicaiei imunosupresoare clasice [Appel et al.; Cunningham]
109
Tratamentul recderilor ! Ciclofosfamid (1,5-2mg/kgc/zi, per os), 12 luni + 3x1g pulsuri i.v. metilprednisolon, la nceputul lunilor 1, 3, 5 + prednison (0,5mg/kgc/zi, per os, n schem alternant), 6 luni. Dei rezultatele acestei terapii sunt ncurajatoare, efectele secundare hematologice i infecioase sunt notabile [ DuBuf-Vereijken] O alt modalitate de abordare a tratamentului patogenic al NM este reprezentat de ncadrarea pacienilor n funcie de stratificarea pe grupe de risc pentru progresia spre insuficiena renal cronic [Cattran ]
Figura 5 Algoritm de tratament al NM

110
Pacienii cu risc sczut. Sunt inclui n acest grup pacienii care au risc de sub 5% pentru progresia NM n urmtorii 5 ani de la diagnostic. Aceti pacieni prezint funcie renal normal i proteinurie 4g/zi, pe o perioad de observaie de 6 luni.La acest grup se indic doar tratament conservator: inhibitorii enzimei de conversie (IECA) blocani de receptori ai angiotensinei II (BRA), pentru efectul antiproteinuric i de control optim al tensiunii arteriale [ Cattran 2005 ]. ! Pacienii cu risc mediu prezint funcie renal normal i proteinurie persistent (4-8g/zi) peste 6 luni de observaie, n ciuda msurilor de tratament conservator susinut. Tratamentul alternant lunar corticoterapie/medicaie imunosupresoare, timp de 6 luni este cel mai recomandat, cu meniunea c ciclofosfamida nlocuiete actual chlorambucilul [Cattran 2005; Green]. Scheme propuse: " Corticoterapie (metilprednisolon 1 g i.v.) 3 pulsuri, la nceputul lunilor 1, 3, 5, urmate de prednison 0,5 g/kgc/zi, per os, pn la sfritul lunilor menionate + ciclofosfamid (2,5 mg/kgc/zi,per os), lunile 2, 4, 6 [Ponticelli et al. 1998]. " Ciclofosfamid (1,5 2 mg/kgc/zi, per os), 12 luni + corticosteroizi (metilprednisolon pulsuri 3x1g i.v., la nceputul lunilor 1, 3, 5 + prednison 0,5mg/kgc n schem alternant, per os), 6 luni. Aceast schem se indic mai ales pacienilor cu proteinurie semnificativ menionat, asociat unei alterri uoare sau moderate a funciei renale [Du Buf-Vereijken et al.]. " Ciclosporin 3-4mg/kgc/zi, per os, n 2 doze/zi, 6 luni [Cattran et al. 2001]. Pacienii cu risc crescut se definesc prin deteriorarea progresiv a funciei renale i/ sau proteinurie persistent la valori 8g/zi, timp de 6 luni [Cattran 2005] " Ciclosporina 3-4mg/kgc/zi, per os, n 2 doze/zi, 1 an, este recomandat ca terapie de prim intenie la acest grup de pacieni [Cattran 2005]. " Prednison 1mg/kgc/zi, per os, cu scdere progresiv la 0,5mg/kgc/zi pe o perioad de 6 luni + chlorambucil 0,15 mg/kgc/zi, per os, 14 sptmni [Cattran 2005].
111
Monitorizarea tratamentului patogenic Controlul sindromului urinar Controlul funciei renale Msurarea excreiei urinare de C5b-9 [Kon et al.]. Evaluarea depozitelor de C3c prin imunofluorescen pe biopsiile renale reiterate postterapeutic [Schulze et al.]. Monitorizarea efectelor secundare ale medicaiei patogenice Legenda: IECA- inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei II, BRA- blocantii receptorilor de angiotensina II Tratamentul simptomatic Tratamentul hipertensiunii arteriale ! Toate clasele de hipotensoare, cu precdere IECA/BRA pentru efectul antiproteinuric adiional, ca i de scdere a presiunii intraglomerulare. Tratamentul antiproteinuric ! IECA/BRA ! Antiinflamatoare nesteroidiene Tratamentul dislipidemiei ! Statine- au efecte pleiotropice, cardio- i renoprotective Tratamentul complicaiilor tromboembolice ! Tratamentul anticoagulant Tratamentul complicaiilor infecioase- antibiotice, chimioterapice Tratamentul osteoporozei secundare corticoterapiei- bisfosfonai
Bibliografie
1. 2. 3. Appel G, Nachman P, Hogan S et al. Eculizumab (C5 complement inhibitor) in the treatment of idiopathic membranous nephropathy [Abstract]. J Am Soc Nephrol 2002; 13:668 A. Braden GL, Mulhern JG, OShea MH et al. Changing incidence of glomerular disease in adults. Am J Kidney Dis 2000; 35:878-84 Cattran D. Management of membranous nephropathy: when and what for treatment, J Am Soc Nephrol 2005; 16:1188-1194
112
4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22.
Cattran DC, Appel GB, Hebert LA et al. Cyclosporine in patients with steroid-resistant membranous nephropathy: A randomized trial. Kidney Int 2001; 59:1484-1490 Cunningham PN, Quigg RJ. Contrasting roles of complement activation and its reglation in membranous nephropathy, J Am Soc Nephrol 2005; 16:1214-1222. Du Buf-Vereijken PW, Branten AJ, Wetzels JF. Cytotoxic therapy for membranous nephropathy and renal insufficiency: Improved renal survival but high relapse rate. Nephrol Dial Transplant 2004; 19:1142-1148. DuBuf-Vereijken PW, Wetzels JF. Efficacy of a second course of immunosuppressive therapy in patients with membranous nephropathy and persistent or relapsing disease activity. Nephrol Dial Transplant 2004; 19:2036-2043 Falk RJ, Hogan SL, Muller KE et al. Treatment of progressive membranous glomerulopathy. A randomized trial comparing cyclophosphamide and corticosteroids with corticosteroids alone. Ann Intern Med 1992; 116:438-44. Glassock RJ. The treatment of idiopathic membranous nephropathy: a dilemma or a conundrum ? Am J Kidney Dis 2004; 44:562-70 Green GB. Primary glomerulonephritis, in Agha IA, Green GB, Lin TL- Washington Nephrology subspeciality consult-handbook, Washington, Ed. Lippincott Williams and Wilkins, 2004 Hogan SL, Muller KE, Jennette JC, Falk RJ. A review of therapeutic studies of idiopathic membranous glomerulopathy. Am J Kidney Dis 1995; 25:862-70. Jindal KK, West M, Bear R, Goldstein M. Long-term benefits of therapy with cyclophosphamide and prednisone in patients with membranous glomerulonephritis and impaired renal function. Am J Kidney Dis 1992; 19:61-68. Kon SP, Coupes B, Short CD et al. Urinary C5b-9 excretion and clinical course in idiopathic human membranous nephropathy. Kidney Int 1995; 48:1953-1961 Kuroki A, Iyoda M, Shibata T, Sugisaki T. Th2 cytokines increase and stimulate B cells to produce Ig G4 in idiopathic membranous nephropathy. Kidney Int 2005; 68:302-310. Nangaku M, Shankland SJ, Couser WG. Cellular response to injury in membranous nephritis, J Am Soc Nephrol 2005; 16:1195-1204. Perna A, Schieppati A, Zamora J et al. Immunosuppressive treatment for idiopathic membranous nephropathy: A systematic review. Am J Kidney Dis 2004; 44:385-90. Ponticelli C, Altieri P, Scolari F et al. A randomized study comparing methylprednisolone plus chlorambucil versus methylprednisolone plus cyclophosphamide in idiopathic membranous nephropathy. J Am Soc Nephrol 1998; 9:444-51. Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P et al. A 10-year fellow-up of a randomized study with methylprednisolone and chlorambucil in membranous nephropathy. Kidney Int 1995; 48:16001608. Reichert LJ, Koene RA, Wetzels JF. Prognostic factors in idiopathic membranous nephropathy. Am J Kidney Dis 1998; 31:1-7 Reich H, Cattran D. Membranous nephropathy, in Davison AM, Cameron JS, Grnfeld JP, Ponticelli C, Ritz E, Winearls CG, van Ypersele C- Oxford Textbook of Nephrology, 3-rd ed, Oxford Univ Press, Oxford, 2005. Ronco P, Debiec H. Molecular pathomechanisms of membranous nephropathy: from Heymann nephritis to alloimmunization, J Am Soc Nephrol 2005; 16:1205-1213. Ruggenenti P, Chiurchiu C, Brusegan V, Abbate M, Perna A, Remuzzi G: Rituximab in idiopathic membranous nephropathy: A one-year prospective study. J Am Soc Nephrol 2003; 14:1831-1857.
113
23. Schulze M, Pruchno CJ, Burns M et al. Glomerular C3c localization indicates ongoing immune deposit formation and complement activation in experimental glomerulonephritis. Am J Pathol 1993; 142:179-86. 24. Torres A, Dominguez-Gil B, Carreno A et al. Conservative versus immunosuppressive treatment of patients with idiopathic membranous nephropathy. Kidney Int 2002; 61:219-227.
Glomerulonefrita membranoproliferativ
LIGIA PETRICA
Sinonime: glomerulonefrita (GN) mezangiocapilar, GN hipo-complementemic. Definiie: GN membranoproliferativ (GNMP) reprezint o nefropatie glomerular caracterizat prin: proliferarea celulelor mezangiale i endoteliale, cu extinderea matricei mezangiale; - ngroarea pereilor capilarelor glomerulare prin depozite imune subendoteliale n tipul I GNMP, sau intramembranoase (n grosimea membranei bazale glomerulare (MBG), n tipul II GNMP (dense-deposit disease); - interpoziia matricei mezangiale ntre peretele capilar i MBG, conferind peretelui capilar aspectul de dublu contur sau de linie de tramvai n microscopia optic. Inciden: GNMP este descris sub trei forme (GNMP tipul I, II i III) a cror inciden variaz ntre 4-7% din totalul biopsiilor renale efectuate pentru diagnosticul sindromului nefrotic la copii i, respectiv la aduli [Orth et al]. Debutul bolii este de obicei la vrst tnr, nainte de 30 de ani. Se apreciaz c pn la 10% din nefropatiile glomerulare primitive sunt reprezentate de GNMP [Kher et al]. GNMP tipul I este mai frecvent la sexul feminin, n timp ce tipul II are o distribuie aproximativ egal ntre sexe [Kher et al]. Etiologie
I)
GNMP primitive sau idiopatice ! GNMP tipul I ! GNMP tipul II (boala depozitelor dense dense-deposit disease) ! GNMP tipul III
114
II)
GNMP secundare
Boli autoimune ! Lupusul eritematos sistemic ! Sindromul Sjgren ! Artrita reumatoid ! Sclerodermia ! Boala celiac ! Deficitul congenital de fracinea C2 a complementului Infecii cronice ! Hepatita viral B i C (asociat cu crioglobulinemia tip II) ! Endocardita bacterian ! Malaria ! Abcesele viscerale Neoplazii ! Limfoame ! Leucemii ! Carcinoame solide Disproteinemii ! Crioglobulinemia tip I ! Macroglobulinemia Waldenstrm ! Glomerulopatia imunotactoid ! Glomerulopatia fibrilar Microangiopatii trombotice ! Sindromul hemolitic uremic ! Sindromul antifosfolipidic ! Anemia drepanocitar ! Policitemia ! Nefrita de iradiere ! Nefropatia dup transplantul de mduv hematogen
115
Patogenie GNMP este mediat imun, fiind recunoscut o implicare diferit a mecanismelor imune n raport cu tipurile de GNMP. Hipocomplementemia este o caracteristic a tuturor celor trei tipuri de GNMP, valori sczute ale C3 fiind ntlnite n 75 % din cazurile cu GNMP [Kher et al]. GNMP tipul I Complexele imune circulante sunt prezente la 33% din pacienii cu GNMP tip I i sunt depozitate la nivel mezangial i subendotelial, contribuind asfel la proliferarea mezangial i endotelial. Complexele imune formate in situ prin legarea anticorpilor circulani de antigene fixate ale MBG au un rol secundar in GNMP tip I. Activarea cii clasice a sistemului complementului i hipocomplementemia consecutiv duc la un clearance defectuos al complexelor imune. ! Factorul nefritic NFc al cii clasice a complementului (factorul C4 NeF), stabilizeaz convertaza C4b,2a a cii clasice, potennd activarea i consumul cronic al fraciunii C3 a complemetului [Kher et al]. GNMP tipul II Patogenia GNMP tip II este mediat prin depozite dense localizate att in MBG, ct i la nivelul splinei i retinei. Complexele imune circulante nu se evideniaz n GNMP tip II Modificrile sistemului complementar sunt n relaie cu depozitele dense localizate n grosimea MBG. ! Factorul nefritic NFa sau C3NeF stabilizeaz calea altern a complementului prin comportamentul su de anticorp fa de C3b,Bb i legarea sa de C3b,Bb, care reprezint convertaza de amplificare a cii alterne. Prin aceasta are loc mpiedicarea aciunii unor inhibitori care controleaz activitatea acestei enzime. Scpat de sub aciunea factorilor inhibitori, convertaza determin o scindare continu a fraciunii C3 n componentele sale de clivare, explicnd nivelul constant sczut al C3 seric la aceti bolnavi. NFa este prezent n 80% din cazurile cu GNMP tip II [Appel et al.].
116
C3 NeF este ndreptat i mpotriva factorului H care stabilizeaz calea altern a complementului, rezultnd scindarea continu a fraciunii C3, cu hipocomplementemie persistent. [Appel et al.].
Lipodistrofia parial Barraquer Simon se asociaz frecvent cu GNMP tip II. Adipsina produs de adipocite este identic cu factorul D al sistemului complementar, ea producnd activarea C3b,Bb convertaza cii de amplificare a cii alterne a complementului , cu hipocomplementemie secundar. NFa determin liza adipocitelor care produc adipsina, explicnd distribuia particular a stratului adipos la nivel facial [Appel et al.].
GNMP tipul III Activarea cii alterne a complementului este mecanismul principal, demonstrat prin evidenierea C3, C5 i properdinei n depozitele glomerulare. Acest mecanism este urmat de activarea cii terminale a complementului. Activarea cii clasice i intervenia complexelor imune circulante este secundar [Kher et al].
Morfopatologie Microscopia optic relev aspecte comune n cele trei tipuri de GNMP: Glomeruli mrii de volum, hipercelulari prin proliferare mezangial i extinderea ariei mezangiale, producnd aspectul lobular al glomerulilor ngroarea MBG prin interpoziia matricei mezangiale ntre celulele endoteliale i MBG, dnd peretelui capilar un aspect de dublu contur, mai exprimat in GNMP tip I, i evideniat prin impregnaia argentic Infiltrate glomerulare cu neutrofile i monocite Atrofii tubulare Leziuni de fibroz interstiial Rareori proliferri extracapilare (10% din cazuri) [Kher et al]. Tehnicile de imunofluorescen i microscopia electronic permit diferenierea morfopatologic a tipurilor de GNMP.
117
GNMP tip I Imunofluorescena ! Depozite granulare de C3, Ig G i Ig M la nivelul mezangiului i de-a lungul capilarelor glomerulare ! Depozite granulare de Ig A i fibrin, mai rar. Microscopia electronic ! Depozite electrondense localizate subendotelial i n mezangiu ! Depozite subepiteliale, mai rar ! Material MBG-like ntre celulele endoteliale i MBG datorat interpoziiei matricei mezangiale [Kher et al].
GNMP tip II Imunofluorescena ! Depozite granulare de C3, C1q, Ig M i factori ai complexului de atac al membranei C5b-9 la nivel mezangial i de-a lungul pereilor capilari Microscopia electronic ! ngroarea neregulat a MBG prin depozite electrondense n interiorul MBG, la nivelul laminei densa, dnd aspectul de band al pereilor capilari. Leziuni asemntoare apar n membranele bazale ale celulelor tubulare [Appel et al.].
GNMP tipul III Imunofluorescena ! Depozite granulare de C3, C5, properdin, Ig G i Ig M la nivel mezangial, subendotelial i subepitelial Microscopia electronic ! Depozite electrondense la nivel subendotelial, subepitelial i mezangial ! Depozitele subepiteliale i subendoteliale produc fragmentarea marcat a MBG i determin o tendin de stratificare a acesteia i de formare a unei noi MBG [Kher et al].
GNMP tipul IV, descris de Glassock, reprezint o form mixt de GNMP i GN membranoas. 118
Imunofluorescena ! Depozite granulare de imunoglobuline la nivel subendotelial i subepitelial Microscopia electronic ! Depozite electrondense subendoteliale i subepiteliale [Glassock et al].
Tablou clinico-biologic Debut ! Proteinurie i hematurie asimptomatic, detectabile n examenul de urin efectuate de rutin (aproximativ 30% din cazuri) ! Sindrom nefrotic impur (40 60% din cazuri) ! Sindrom nefritic acut (16 30% din cazuri) ! Hematurie macroscopic recurent (10 20% din cazuri) ! Insuficien renal acut, de obicei n asociere cu sindromul nefritic acut Forma clinic manifest ! Edeme de tip renal ! Hipertensiune arterial prezent n 80% din cazuri; agraveaz prognosticul pacienilor cu GNMP ! Modificrile retininene, descrise n GNMP tipul II. Se caracterizeaz prin apariia leziunii cunoscut ca drusen, reprezentat de depozite galbene de material extracelular localizate ntre epiteliul pigmentar retinian bazal i zona colagenic intern a membranei Bruch. Se asociaz cu neovascularizaie retinian, degenerescen macular i pierderea acuitii vizuale [Appel et al.]. Lipodistrofia parial Barraquer-Simon se asociaz cu GNMP tipul II i se caracterizeaz prin atrofia stratului adipos al feei (bula lui Bichat), cu extensie posibil a acestor modificri la nivelul extremitilor si trunchiului [Appel et al.]. Explorri de laborator Modificri urinare ! Proteinurie, cel mai frecvent nefrotic > 3.5g/24h (50% din cazuri); raportul proteine urinare/ creatinin urinar reprezint o estimare corect a proteinuriei ! Hematurie dismorf, ce caracterizeaz originea sa glomerular. 119
120
Figura 6. Glomerulonefrita membranoproliferativa si GN postinfectioasa
Modificri sanguine ! Alterarea funciei renale evaluat prin sindromul azotemic (creterea ureei i creatininei sanguine) i prin scderea ratei de filtrare glomerular (RFG calculat prin formula MDRD 4) ! Dislipidemie secundar sindromului nefrotic ! Hipoproteinemie ! Anemie hipocrom Modificri ale sistemului complementar ! Valorile C3 sunt constant sczute n toate cele trei tipuri de GNMP ! Scderea C1, C2, C4 n GNMP tipul 1 datorit activrii cii clasice a complementului ! Prezena C4NeF (NFc) n GNMP tipul I. ! Prezena C3NeF (NFa) n GNMP tipul II, datorit activrii cii alterne a complementului, se asociaz cu scderea properdinei i a factorului B [Appel et al.]. ! Componentele cii terminale a complementului (C3NeFt) sunt sczute n GNMP tipul III [Kher et al].
Diagnosticul pozitiv se stabileste pe baza datelor clinico-biologice si este confirmat prin biopsie renala. Diagnosticul diferenial (vezi GNMP secundare) Complicaii Hipertensiune arterial Infecii Complicaii tromboembolice Dislipidemie (hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie); crete riscul cardiovascular al pacienilor cu GNMP i induce arteroscleroz accelerat Malnutriie protein-caloric Hipocalcemie Anemie feripriv hipocrom Evoluie Formele secundare de GNMP pot evolua mai favorabil dect formele primitive de GNMP ntruct tratamentul poate fi intit etiologic.
121
Formele primitive de GNMP au evolutie nefavorabil. Insuficiena renal cronic (IRC) se instaleaz lent progresiv. ! 50-60% din pacienii netratai evolueaz spre boal cronic de rinichi stadiul 5 n 10-15 ani [DAmico; Donadio 1989; Cameron et al.; Schena; Little et al.] ! 25-40% din pacienii netratai ii pot menine funcia renal normal [DAmico; Donadio1989; Cameron et al.; Schena; Little et al.] ! Vindecarea spontan se semnaleaz la sub 10% din cazuri [DAmico; Donadio1989; Cameron et al.; Schena; Little et al.] ! GNMP tipul II are o tendin evolutiv mai rapid (6-10 ani), fat de GNMP tipul I care evolueaz mai lent (15-20 ani) spre IRC [Appel et al]. ! Recurena GNMP pe rinichiul transplantat: 30% n GNMP tipul I i 80% n GNMP tipul II.
Prognostic Elemente de prognostic nefavorabil [DAmico; Donadio1989; Cameron et al.; Schena; Little et al.]: ! Sindromul nefrotic prezent la debutul bolii ! Retenia azotat de la debut ! Hipertensiunea arterial de la debut ! Prezena proliferrilor extracapilare i a modificrilor severe tubulo-interstiiale pe biopsiile renale ! Tipul III de GNMP are cel mai nefavorabil prognostic Elemente de prognostic favorabil ! Proteinuria i hematuria asimptomatic ! Modificri histopatologice focale pe biopsiile renale
Tratament I) Tratamentul patogenic ! Corticosteroizii i-au dovedit eficiena doar la copii, n toate cele trei forme de GNMP, beneficiul acestei terapii fiind redus la aduli [Donadio 1989; Schena]. ! Scheme propuse la copii Prednison 2mg/kg n schem alternant la dou zile, per os, 1 an, cu scderea progresiv a dozelor, pn la
122
o doz de ntreinere de 20 mg n schem alternant, 310 ani [West; McEnery] ! Prednison 2 mg/kg, n schem alternant, per os, 3 4 ani, cu scderea progresiv a dozelor [Tarshish et al]. ! Prednison 2mg/kg/zi per os, pn la o doz maxim de 60 mg/zi, 8 sptmni, cu scderea progresiv a dozelor pn la 20-30 mg n schem alternant. Aceast doz de ntreinere se poate continua civa ani, n funcie de severitatea bolii, rspunsul la terapie i apariia recderilor la reducerea sau ntreruperea terapiei [Johnson et al.]. Scheme propuse la aduli ! Prednison 1mg/kg, n schem alternant, per os, 1416 sptmni, cu scderea progresiv a dozelor pn la 20-30 mg n schem alternant. Aceast doz de ntreinere se poate continua civa ani, n funcie de severitatea bolii, rspunsul la terapie i apariia recderilor la reducerea sau ntreruperea terapiei [Johnson et al.].
Imunosupresoarele au eficien redus n GNMP. ! ! ! ! ! ! Ciclofosfamid- 2-3mg/kg/zi, per os + warfarin + dipiridamol [Cattran et al.] Ciclofosfamid- 2-3mg/kg/zi,per os sau azathioprin 2-3mg/kg/zi, per os sau chlorambucil- 0,2 mg/kg/zi, per os + corticosteroizi [Orlowschi et al.]. Methylprednisolon, 3 pulsuri de 1 1g iv, urmate de prednison 1mg/kg per os, n schem alternant + ciclofosfamid- 2-3 mg/kg/zi, per os [Faedda]. Ciclofosfamid n pulsuri i.v. lunare + corticosteroizi [Toz et al.]. Ciclofosfamid,per os + dipiridamol [ Kincaid-Smith]. Mycofenolatul mofetil,per os + corticosteroizi [Appel et al.; Jones et al.]. Mycofenolatul mofetil blocheaz selectiv inosin-5'-monofosfat dehidrogenaza, enzim n calea de novo a sintezei guanin-nucleotidelor, 123
! !
inhibnd asfel diferenierea i maturarea limfocitelor B i T. Ciclosporina sau tacrolimus () corticosteroizi [Sacks et al]. Triptolide este un extras din esena lemnoas a unei plante de tip vi de vie originar din China i Taiwan, utilizat experimental n GNMP ntruct scade sinteza de complement la nivel renal [Hong et al].
! II) III)
Terapia antiagregant i anticoagulant, aplicat mai ales la aduli, este indicat datorit posibilei implicaii a trombocitelor n patogenia GNMP. ! Aspirin- 975mg/zi + dipiridamol- 225 mg/zi, 1 an [Donadio 1989; Donadio 1984]. ! Warfarin + terapia antiplachetar menionat [Cattran]. ! Heparina, s.c., a fost propus n GNMP tipul II care prezint creterea matricei extracelulare i proliferare mezangial important, alturi de modificrile MBG. Heparina i glicozaminoglicanii heparin-derivai inhib turn-over-ul matricei extracelulare, proliferarea mezangial, restabilesc ncrctura electronegativ a MBG i a podocitelor i inhib activarea complementului [Floege et al.; Striker]. Plasmafereza a fost recomandat n GNMP tipul II pentru nlturarea C3 NeF din serul pacienilor [Kurtz et al].
Tratamentul etiologic este recomandat formelor secundare de GNMP i se adreseaz bolii de fond. Tratamentul simptomatic Hipertensiunea arterial- inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei II i blocanii de receptori AT2 sunt de prim intenie datorit efectului antiproteinuric i nefroprotectiv asociat. Dislipidemia- statinele sunt preferate datorit efectelor renoprotective asociate celor cardioprotective. Edemele- diuretice de ans.
124
IV)
Tratamentul complicaiilor Infeciile- antibiotice cu spectru larg; chimiotrapice. Complicaiile tromboembolice- tratament anticoagulant.
Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. Appel GB, Cook T, Hageman G et al. Membranoproliferative glomerulonephritis type II (dense deposit disease): an update. J Am Soc Nephrol 2005; 16:1392-1404 Cameron JS, Turner DR, Heaton J et al. Idiopathic mesangiocapillary glomerulonephritis. Comparison of types I and II in children and adults and long-term prognosis. Am J Med 1983; 74:175-192 Cattran DC, Cardella CJ, Roscoe JM et al. Results of a controlled drug trial in membranoproliferative glomerulonephritis. Kidney Int 1985; 27: 436-441 DAmico G, Ferrario F. Mesangiocapillary glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 1992; 2:S159 Donadio JV, Anderson CF, Mitchell JC et al. Membranoproliferative glomerulonephritis. A prospective clinical trial of platelet-inhibitor therapy. N Engl J Med 1984; 310: 1421-1426 Donadio JV, Offord KP. Reassessement of treatment results in mesangiocapillary glomerulonephritis, with emphasis on life-table analysis. Am J Kidney Dis 1989; 14: 445-451 Faedda R. Immunosuppressive treatment of membranoproliferative glomerulonephritis. Nephron 1994; 67: 59-65 Floege J, Eng E, Young BA, Couser WG, Johnson RJ. Heparin suppress mesangial cell proliferation and matrix expansion in experimental membranoproliferative glomerulonephritis. Kidney Int 1993; 43: 369-380 Ford DM, Briscoe DM, Shanley PF, Lum GM. Childhood membranoproliferative glomerulonephritis type I : Limited steroid therapy, Kidney Int 1992 ; 41: 1606-1612. Glassock RJ, Cohen AH. The primary glomerulopathies. Disease-a-Month 1996; 6:332-42. Hong Y, Zhou W, Li K, Sacks SH. Triptolide is a potent suppressant of C3, CD40 and B7h expression in activated human proximal tubular epithelial cells. Kidney Int 2002; 62:1291-1300 Johnson RJ, Willson R, Yamabe H et al. Renal manifestations of hepatitis C virus infection. Kidney Int 1994; 46:1255-1263 Jones G, Juszczak M, Kingdon E et al. Treatment of idiopathic membranoproliferative glomerulonephritis with mycophenolate mofetil and steroids. Nephrol Dial Transplant 2004; 19 :3160 Kher V, Gulati S. Mesangiocapillary glomerulonephritis, in Davison AM, Cameron SJ, Grnfeld J P, Ponticelli C, Ritz E, Winearls CG, van Ypersele C. Oxford Textbook of Clinical Nephrology, 3-rd ed, Oxford Univ Press, Oxford, 2005 Kincaid-Smith P. The treatment of mesangiocapillary (membranoproliferative) glomerulonephritis with impaired renal function. Medical Journal of Australia 1979; 2:587-592 Kurtz KA, Schlueter AJ. Management of membranoproliferative glomerulonephritis type II with plasmapheresis. J Clin Apheresis 2002; 17:135-137. Little MA, Dupont P, Campbell E et al. Severity of primary MPGN, rather than MPGN type, determines renal survival and post-transplantation recurrence risk. Kidney Int 2006; 69:504-511 McEnery PT. Membranoproliferative glomerulonephritis the Cincinnati experience cumulative renal survival from 1957 to 1989. Journal of Pediatrics 1990; 116: S109-S114 Orlowschi T, Rancewicz Z, Lao M et al. Long-term immunosuppressive therapy of idiopathic membranoproliferative glomerulonephritis. Klin Wochenschr 1988; 66:1019-1027
125
20. Orth SR, Ritz E. The nephrotic syndrome. N Engl J Med 1998; 338:1202-1211 21. Sacks S, Zhou W. The effect of locally synthesized complement on acute renal allograft rejection. J Mol Med 2003; 81: 404-410 22. Schena FP, Cameron JS. Treatment of proteinuric glomerulonephritides in adults. Am J Med 1988; 85:315-322. 23. Striker GE. Therapeutic uses of heparinoids in renal disease patients. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 540-543 24. Tarshish P, Bernstein J, Tobin J, Edelmann C. Treatment of mesangiocapillary glomerulonephritis with alternative-day prednisone: A Report of the International Study of Kidney Diseases in Children. Pediatr Nephrol 1992; 6: 123-130 25. Toz H, Ok E, Unsal A et al. Effectiveness of pulse cyclophosphamide plus oral steroid therapy in idiopathic membranoproliferative glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 1997; 12:1081 26. West CD. Childhood membranoproliferative glomerulonephritis: An approach to management. Kidney Int 1986; 29: 1077-1093
Nefropatia cu membran bazal subire (hematuria benign familial)

GHEORGHE GLUHOVSCHI
Definiie. Este o boal ereditar care se manifest ca hematurie microscopic recidivant izolat. Incidena nu este cunoscut dat fiind faptul c diagnosticul corect al bolii necesit examenul bioptic n microscopie electronic, numrul de cazuri diagnosticate prin acest procedeu fiind relativ redus n literatura de specialitate. Se apreciaz c cel puin 1% din populaie ar prezenta nefropatia cu membran bazal subire, nu toate cazurile prezentnd ns anomalii urinare (Steddon i colab.). Un numr important de cazuri nu sunt diagnosticate. Se consider c este cea mai frecvent cauz de hematurie persistent, alte cauze importante fiind NG IgA i sindromul Alport (Savige i colab.). Etiologie. Afeciunea se prezint ca o boal ereditar cu transmitere dominant. Se apreciaz c aproximativ 2/3 din pacienii cu nefropatie cu membran bazal subire prezint cel puin o alt rud cu hematurie. Defectul genetic intereseaz colagenul IV. Patogenie Defectul colagenului IV la nivelul MBG determin tulburri funcionale ale acesteia. Defectul genetic are la baz mutaii heterozigote ale genelor COL4A3 126
sau COL4A4, gene care codific lanuri alfa 3 i alfa 4 ale colagenului. Tabloul clinic Bolnavii prezint o hematurie izolat, microscopic persistent. Hematiile sunt dismorfe fapt care pledeaz pentru originea glomerular a hematuriei. Alte semne clinico-biologice renale sunt absente. Nu prezint simptome generale. Funcia renal este normal, aproape ntotdeauna. Examenul bioptic n microscopia optic aspectul este normal. n microscopia electronic se observ reducerea grosimii membranei bazale. Se consider cu MBG are o grosime n jur de 350 nm. n nefropatia cu membran bazal subire e mai mic de 200 nm. Imunofluorescena este negativ pentru prezena depozitelor imune. Diagnosticul pozitiv se pune pe tabloul clinico-biologic care evideniaz hematurie izolat. Hematuria de tip glomerular este microscopic i persistent. Diagnosticul pozitiv este confirmat de examenul bioptic care relev n microscopia optic glomeruli normali iar, n microscopia electronic se evideniaz ngustarea MBG. Diagnosticul diferenial se face cu: Sindromul Alport n care este prezent hematuria i la care se asociaz factorul ereditar, tulburri auditive cu surditate, anomalii oculare. Sunt prezente: hipertensiunea arterial, proteinuria uneori important, alterri ale funciei renale. Boala poate evolua progresiv spre insuficien renal terminal. Nefropatia IgA care se prezint cu hematurie persistent, uneori macroscopic recidivant. E prezent proteinuria uneori important de tipul sindromului nefrotic. TA e frecvent crescut. Biopsia renal relev o glomerulonefrit de tip proliferativ cu depozite de IgA uneori asociate cu IgG. Hematuria din nefropatiile uropatice : litiaz urinar, tumori de uroteliu. Evoluia. Nefropatia cu membran bazal subire nu evolueaz de obicei spre insuficien renal. Hematuria poate disprea pentru o perioad de timp. n rare cazuri n cursul evoluiei poate apare o proteinurie uoar. Foarte rar unii pacieni pot dezvolta hipertensiune arterial, proteinurie sau chiar insuficien renal; aceste cazuri vor fi tratate patogenic corespunztor. (Tryggvason i Patrakka). Tratament Boala fiind o afeciune benign nu necesit tratament specific. Pacientii necesit monitorizare deoarece foarte rar unii pacieni pot dezvolta hipertensiune arterial, proteinurie important sau chiar insuficient renal. Aceste cazuri vor fi tratate patogenic corespunztor (Tryggvason i Patrakka).
127
Bibliografie
1. 2. 3. Savige J, Rana K, Tonna S, Buzza M, Dagher H, Wang YY. Thin basement membrane nephropathy. Kidney Int.2003, 64, 1169 1178. Steddon S., Ashman N., Chesser A., Cunningham J. Oxford Handbook of Nephrology and Hypertension. Oxford Univ. Press 2006, 382 383. Tryggvason K, Patrakka J. Thin basement membrane nephropathy. J.Am.Soc. Nephrol 2006, 17, 813 822.
Glomerulopatia fibrilar
GHEORGHE GLUHOVSCHI
Frecvena: este cea mai frecvent GN fibrilar nonamiloidic Etiologia: nu este cunoscut, unele cazuri se nsoesc de boli limfoproliferative. Patogenie: se consider c ar avea loc un proces de cristalizare anormal a proteinelor, diferit de cel din amiloidoz. Tabloul clinic: proteinurie variabil, frecvent sindrom nefrotic (60% din cazuri), hematurie microscopic, uneori chiar macroscopic, hipertensiune arterial. Insuficiena renal e semnalat frecvent. Uneori sunt prezente simptome extrarenale reprezentate de hemoragii pulmonare. Examen morfopatologic Microscopia optic: se prezint variabil sub forma unor leziuni de GN mezangiale difuze sau focale, GN membranoas. Se semnaleaz cazuri de proliferare extracapilar. Se descrie un tip asemntor amiloidozei amiloid-like. Coloraia cu rou de Congo este negativ. Imunofluorescena: se semnaleaz depozite liniare pozitive de imunoglobulin G, predomin depozite formate de subclasele IgG1 i IgG4, de complement C3, de lanuri uoare kappa i lambda. Depozitele predomina in mezangiu (Steddon si colab). Microscopia electronic: evideniaz la nivelul mezangiului i capilarelor prezena de fibrile neramificate. Aceste fibrile au un diametru mai mare dect cele din amiloidoz, respectiv ntre 12nm i 48nm. Sunt dipuse mezangial i la nivelul MBG. ncorporarea acestor fibrile la nivelul MBG determin ngroarea acesteia (Falk si colab). 128
Diagnosticul pozitiv: se pune n baza examenului microscopic, analizat in microscopie electronica. Se exclud crioglobulinemia si bolile limfoproliferative (Ronco si colab). Tabloul clinico-biologic nu permite ncadrarea diagnostic. Evoluia: la momentul diagnosticului bolii, jumtate din pacieni prezint insuficien renal, evoluia fiind deci n 40-50% din cazuri spre insuficien renal terminal. Tratament: unele cazuri rspund la tratament corticoterapic i ciclofosfamid. Boala recidiveaz dup transplant. Bibliografie
1. 2. 3. 4. Falk R.J., Jennette J.C., Nachman P.H.: Primary glomerular disease in Brenner, B.M., Brenner and Rectors The Kidney 7-th ed. Ed.Saunders 2004, 1293-1380 Gregory MC, Shamshirhaz AA, Kamgar M, Bekheirna MR. Alport syndrome, Fabry disease and Neil-Pathele Syndrome. In Schrier. Diseases of The Kidney and Urinary Tract. 8-th ed Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2007, 540-570 Ronco PM, Avcouturier P, Moulin. Renal Amyloidosis and glomerular diseases with monoclonal immunoglobulin deposition in Johnson R.J, Feehally J. Comprehensive Clinical Nephrology 2nd ed Ed Mosby. Edinburgh 2004, 387-401 Steddon S., Ashman N., Chesser A., Cunningham I. Oxford Handbook of Nephrology and Hypertension. Oxford University Press. Oxford 2006, 452
Glomerulopatia imunotactoid
GHEORGHE GLUHOVSCHI
Este un alt tip de nefropatie glomerular fibrilar care prezint unele asemnri cu nefropatia glomerular fibrilar. Etiologia este necunoscut: se remarc prezena unei boli limfoproliferative la unii pacieni. Boala se semnaleaza la persoane n varst. Tabloul clinico-biologic se manifesta prin: HTA, hematurie, proteinurie, uneori sindrom nefrotic, afectare funcional renal. Examen morfopatologic: Microscopia optic: boala se manifest prin leziuni variabile. Cel mai
129
frecvent se evideniaz ngrori ale peretelui capilar i expansiunea matricei mezangiale lund aspectul GN mezangiocapilare. Microscopia electronic: relev depozite microfibrilare cu diametrul de 30 50 nm (Falk si colab). Diagnosticul impune excluderea crioglobulinemiei si bolilor limfoproliferative (Ronco si colab). Evoluie: pacienii care prezint sindrom nefrotic i HTA evolueaz mai rapid spre insuficien renal. Tratament: la unii bolnavi se raporteaz rezultate favorabile cu tratament corticoterapic i ciclofosfamid. De menionat c exist conceptul c cele dou leziuni, respectiv glomerulonefrita fibrilar i glomerulonefrita imunotactoid aparin aceleai boli. Bibliografie
1. 2. Falk R.J., Jennette J.C., Nachman P.H.: Primary glomerular disease in Brenner B.M., Brenner and Rectors The Kidney 7-th ed. Ed.Saunders 2004, 1293-1380 Ronco PM, Avcouturier P, Moulin. Renal Amyloidosis and glomerular diseases with monoclonal immunoglobulin deposition in Johnson R.J, Feehally J. Comprehensive clinical Nephrology 2-nd ed Ed Mosby. Edinburgh 2004, 387-401
Glomerulopatia fibronectinic
GHEORGHE GLUHOVSCHI
Definiie: este o glomerulonefrit ereditar asociat cu depozite masive de fibronectin. Etiologie: boal ereditar cu transmitere autosomal dominant. Frecven: este o boal rar semnalat. Patogenie: la baza ei ar sta un defect genetic transmis autosomal dominant. n producerea bolii a fost incriminat uteroglobina, protein plasmatic care are o mare afinitate pentru legarea de fibronectin. (Strom si colab).
130
Tabloul clinico biologic: proteinurie prezent n mod constant. Proteinuria poate lua alura unui sindrom nefrotic. HTA este semnalat inconstant. Unii pacieni prezint o afectare funcional renal. Se poate asocia cu acidoz tubular renal cu hiperkaliemie. Examen morfopatologic: Microscopie optic: glomeruli mrii de volum cu accentuarea lobulaiei i expansiunea matricei mezangiale. ngroarea peretelui capilar cu ngustarea lumenului se face cu material PAS pozitiv; acesta e negativ la coloraia cu rou de Congo. Nu se observ afectare tubulointerstiial. Imunofluorescena relev depozite de fibronectin evideniate cu antiser specific. Depozitele de imunoglobuline i complement sunt absente sau rar exprimate. Microscopia electronic: depozite electronodense mezangiale sau subendoteliale. Depozitele pot fi granulare sau fibrilare. Fibrilele au dimensiune de 125 /12 nm i sunt dispuse neregulat (Prince si Mossey). Evoluie: boala poate evolua cu afectare funcional renal. Se poate constitui IR terminal. Tratamentul este nespecific. Se utilizeaz pentru controlul tensiunii arteriale inhibitori ai enzimei de conversie, blocani ai receptorilor de angiotensin. Bolnavii cu IR terminal beneficiaz de tratament de supleere a funciei renale: hemodializ, dializ peritoneal sau transplant renal. S-a semnalat recurena bolii pe rinichiul transplantat. Bibliografie
1. 2. Prince S., Mossey R. Fibronectin glomerulopathy. Up to Date 2008, 16-1 Strom EH., Banfi G., Krapf R., Abt A,B., Mazzucco G., Monga G, Gloor F., Neuweiler J., Riess R., Stosiek P., Hebert L.A., Sedmak D.D, Gudat F., Mihatsch M.J. Glomerulopathy associated with predominant fibronectin deposits: A newly recognized hereditary disease. Kideny Int 1995, 48, 1, 163-170
131
Glomerulonefrita lipoproteic
GHEORGHE GLUHOVSCHI
Etiologia. Boala are la baz tulburri ale metabolismului lipoproteic manifestate prin hiperlipoproteinemie de tip III. Se sugereaz o anomalie ereditar care afecteaz apolipoproteina E. Legarea de receptorul pentru LDL e redus. Exist o afinitate mare pentru heparin. Tabloul clinico-biologic: proteinurie care frecvent mbrac tabloul sindromului nefrotic. Biologic: apolipoproteina E e crescut n plasm, hiperlipoproteinemia tipul III e asociat. Examenul morfopatologic: evideniaz leziuni particulare microanevrisme capilare, trombi glomerulari i mezangioliz. Se evideniaz de asemenea, depozite extensive de apolipoproteina E. Imunofluorescena relev depozite de IgG i IgA (Karet si Lifton). Tratament: este neeficient. Se constat recidiva pe grefa renal. Bibliografie
1. Karet FE, Lifton RP. Lipoprotein glomerulopathy: A new role for apolipoprotein E? J Am Soc Nephrol 1997, 8. 840-842
Glomerulopatia colagenofibrotic
GHEORGHE GLUHOVSCHI
Sinonime: glomerulopatia colagenic III. Definiie: este o glomerulopatie rar, consecutiv acumulrii de fibrile de colagen III la nivel glomerular. Frecvena: este o boal rar. Etiologie: necunoscut. 132
Patogenia: se constat valori crescute serice de peptide procolagenice de tip III. Tabloul clinico-biologic: edem , proteinurie, uneori afectare funcional renal. Biologic: valori crescute de procolagen de tip III n ser. Examenul morfopatologic: Microscopia optic: aspect de glomerulonefrit membranoproliferativ. Se pot pune n eviden aspecte de dublu contur a peretelui capilar. Examen imunohistochimic depozite de colagen de tip III la nivel mezangial. Sunt absente depozite de imunoglobuline i complement. Microscopia electronic: depozite fibrilare cu periodicitate caracteristic pentru colagen.(Gregory si colab). Evoluie: ctre insuficien renal. Tratament nu exist tratament eficace. Bibliografie
1. Gregory MC, Shamshirhaz AA, Kamgar M, Bekheirna MR. Alport syndrome, Fabry disease and Neil-Pathele Syndrome. In Schrier. Diseases of the Kidney and Urinary Tract. 8-th ed Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2007, 540-570
Nefropatia C1q
GHEORGHE GLUHOVSCHI
Este o nefropatie rar. Se evideniaz pe 0,2% din biopsiile renale. Tablou clinico-biologic: se poate prezenta ca proteinurie i/sau hematurie izolat. Sindrom nefrotic este frecvent; acesta se poate asocia cu hematurie. Se constata valori normale ale complementului seric. Rata de filtrare glomerular este scazuta la majoritatea bolnavilor. Tabloul morfopatologic. MO: se constat leziuni de boal cu leziuni minime, glomerulopatie cu scleroz segmental i focal, glomerulonefrit mezangioproliferativ. 133
Imunofluorescena relev depozite de C1q. n 50% din cazuri sunt prezente depozite de C3, IgG si IgM (Falk si colab). Microscopia electronic: se evideniaz depozite glomerulare electronodense la nivel mezangial. Diagnosticul diferenial se face cu nefropatia lupic, nefropatia din HIV. Evoluie: poate progresa spre insuficien renal. n aceste cazuri se constat persistena proteinuriei de ordin nefrotic. Unele cazuri pot prezenta o remisiune spontan. Tratament: unele cazuri inclusiv cele cu proliferare extracapilar rspund la tratament cu prednison i ciclofosfamid. Bibliografie
1. Falk R.J., Jennette J.C., Nachman P.H.: Primary glomerular disease in Brenner, B.M., Brenner and Rectors The Kidney 7-th ed. Ed.Saunders 2004, 1293-1380
134
Capitolul V SINDROMUL NEFROTIC

GHEORGHE BOZDOG
Este un sindrom clinic caracterizat printr-o proteinurie peste 3,5 g/1,73 m2/zi nsoit de hipoalbuminemie, edem, hiperlipidemie i lipidurie. La baza acestora st o permeabilitate glomerular crescut consecutiv unor leziuni de cauze diverse. Clasificare: Sindromul nefrotic se clasific n: sindrom nefrotic idiopatic sau primitiv i sindrom nefrotic secundar. SN primitiv este frecvent la copii. Cel mai adesea se semnaleaz un SN primitiv cu leziuni minime. SN primitiv la copii se intalneste in 90% din cazuri, iar cel secundar in 10% din cazuri. La aduli SN secundare se ntlnesc n peste 50% din cazuri. Etiologie SN poate fi primitiv-idiopatic sau secundar. Se mai descrie un SN congenital sau familial. Sindromul nefrotic congenital primitiv. Prototipul este SN congenital de tip finlandez cauzat de o mutatie recesiva a genei NPHS1 care codifica nefrina, proteina constituenta a membranei cu fanta podocitare. Se mai descrie un SN care este defectiv in gene care codifica podocina NPS2, SN defectiv de gena ACTN-4 care codifica alfa actin 4, sindromul Denys- Drash care este defectiv de gena WT1. Sindromul nefrotic congenital secundar : infecii intrauterine cu virusul citomegalic, rubeol, sifilis. Sindromul nefrotic familial sau heredofamilial- poate fi produs de: sindromul Alport, diabetul zaharat, siclemie, lipodistrofie, boala Fabry, sindromul unghie-rotul , deficiene de lecitin-colesterol acyltransferaz. Sindromul nefrotic idiopatic primitiv: se manifesta cel mai frecvent ca: boala cu leziuni minime, glomeruloscleroza segmental i focal, nefropatia membranoas, glomerulonefrita membrano-proliferativ, GN mezangioproliferativ, nefropatia cu IgA, glomerulonefrita fibrilar i imunotactoid, glomerulonefrita cu semilune, etc.
135
Sindromul nefrotic secundar : cauze frecvente: infecioase : GN poststreptococic, hepatita B, medicamente AINS, lupoeritematoviscerita, purpura Henoch-Schonlein, amiloidoza, rejetul de gref, nepturi de insecte, etc. Cauze mai puin frecvente : infecioase : malarie, sifilis, lepr, virusul imunodeficienei imune, mononucleozei infecioase, schistosomiaz, filarioza, endocardita infecioas, nefrita de shunt; medicamente: sruri de aur, sruri de mercur, penicilamina, heroin, captopril; boli maligne (boli limfoproliferative, cancere de plmn, sn, stomac, colon); boli multisistemice : vasculite, boala Goodpasture, dermatomiozita, dermatit herpetiform, sarcoidoza, sindromul Sjgren, artrita reumatoid, boala mixt de esut conjunctiv; cauze diverse: preeclampsia, tiroidit, mixedem, hipertensiunea renovascular, nefrita interstiial cu reflux vezico-ureteral, etc. Cele mai frecvente cauze de SN: - boala cu leziuni minime- ntlnit mai frecvent la copii; - nefropatia membranoas mai frecvent la adult - nefropatia cu IgA nefropatia glomerular primitiv cea mai frecvent, se nsoete uneori deSN - nefropatia diabetic nefropatia glomerular secundar cea mai frecvent , se nsoete frecvent de SN cnd se afl n stadiul de glomeruloscleroz. Patogenie n SN elementul principal e reprezentat de modificarea permeabilitii peretelui capilar. Ca urmare se produce o proteinurie care atinge valori de 3,5 g /1,73 m2 /24 ore. Alterarea filtrului glomerular se datoreaz mai multor factori: depunerea de complexe imune circulante, formarea de complexe imune in situ, depunerea de anticorpi anti MB glomerular sau consecutiv aciunii anticorpilor de tip ANCA prin intermediul polinuclearelor. Mai rar leziunile filtrului glomerular se datoreaz aciunii unor substane cu caracter toxic. In cazul sindromului nefrotic congenital exist tulburri ale filtrului glomerular cauzate de alterri induse genetic ale proteinelor constitutive ale acestuia. Ca urmare a acestor factori se modific ncrctura electric a filtrului glomerular, ct i leziuni morfologice evidente ale acestuia, care au drept consecinta o pierdere de proteine n urin. Leziunile fiind importante proteinuria este mare atingnd valori de 3,5 g/1,73 m2 /24 ore sau mai mult. Pierderea de proteine n urin determin hipoproteinemie care nu este compensat de sinteza hepatic. Ca urmare va scdea presiunea coloid-osmotic 136
care va determina trecerea apei din spaiul extravascular n spaiul interstiial. Se produc n consecin edemele. In acelai timp se constat o cretere a permeabilitii vasculare ce favorizeaz acest proces. Se produc alterri ale complexelor joncionale intercelulare ce favorizeaz acest proces. In urma difuziunii lichidelor n spaiul extracelular apare scderea volumului plasmatic ce antreneaz stimularea sistemului renin-angiotensinaldosteron realizndu-se un hiperaldosteronism secundar. Se produce o retenie crescut de sodiu nsoit de cea de ap ce favorizeaz formarea de edeme. Retenia de ap e favorizat de aciunea crescut a ADH, perturbarea sintezei hormonului natriuretic atrial ca i de stimularea sistemului simpatic. Se accentueaz retenia de sodiu. Sindromul dislipidemic survine consecutiv hipoproteinemiei . Se produce lipidurie important. Tulburrile metabolismului lipidic n special creterea colesterolului seric, scderea HDL colesterolului uneori nsoit de hipertrigliceridemie pot determina leziuni aterosclerotice ce pot antrena tulburri cardio-vasculare. Tulburrile filtrului glomerular determin alturi de albumin pierderea i de alte proteine: transferina care transport fierul, proteina care leag tiroxina, proteina care leag zincul, proteina care leag cuprul, proteina care transport colecalciferolul ce se nsoete de deficiena de vitamina D, fier, cupru, zinc, T4, T3 cu carenele consecutive. Pierderea de imunoglobuline i uneori a fraciilor complementului antreneaz stri infecioase consecutive. Se pierde antitrombina III, ce antreneaz o stare de hipercoagulabilitate cu posibilitatea producerii de tromboze ntre care i tromboza venei renale. In sindromul congenital la copii exist tulburri genetice ale proteinelor ce intr n structura filtrului glomerular la nivelul podocitelor i a membranei cu fant, n primul rnd a nefrinei cum se observ n sindromul nefrotic congenital de tip finlandez. Se constat perturbarea genei care codific nefrina NPHS1. Sunt evideniate perturbri i ale altor proteine. Modificri ale membranei bazale glomerulare au fost evideniate n sindromul Alport care uneori se poate nsoi de SN. La baza acestuia stau modificri genetice.
137
Figura 7. Patogenia edemului in sindromul nefrotic
Tabloul clinico-biologic. Tablou clinic Sunt prezente simptomele clinice i biologice comune prezente att n SN primitiv ct i n cele secundare i simptome clinice i biologice specifice bolii cauzatoare de SN. Edeme, oligurie, uneori transudate pleurale, pericardice, peritoneale, rareori anasarc. Tegumente palide, benzi transversale la nivelul unghiilor. Hipertensiunea arterial mai frecvent n unele forme de SN , exemplu: Glomerulonefrita membranoproliferativ. SN cu leziuni minime nu prezint de obicei HTA. Sindrom astenic, dureri abdominale uneori cu caracter colicativ. 138
Sindrom febril : n lupoeritematoviscerit, boli infecioase Sindrom infecios : datorit complicaiilor infecioase Modificri specifice bolii: erupie n fluture la nivelul feei n LED, erupii purpurice n vasculite, purpura Henoch-Schnlein, hepatomegalie, infecii cu virusul hepatitei B sau C etc. Tabloul biologic Principalul element: proteinurie de 3,5 g/1,73 m2 suprafaa corporal/zi, proteinuria poate fi selectiv sau neselectiv n funcie de eliminarea preponderent de proteine cu greutate molecular mai mic (sub 100000 Da) n primul caz sau de eliminare de proteine cu greutate molecular mare n cel de al doilea caz. Proteinuria se nsoete de modificri serice i urinare. Modificri serice. Hipoproteinemie, hipoalbuminemie, alfa2-globulinele crescute, n proteinuria neselectiv scad imunoglobulinele serice. Hiperlipidemie: creterea lipidelor totale serice, respectiv a colesterolului i trigliceridelor serice, ser latescent. LDL, VLDL crescute, HDL2 scade, HDL3 uor crescut. Cel mai frecvent este tipul II de hiperlipoproteinemie. Tulburri de coagulare : crete fibrinogenul, factorul VII, VIII, V, X, agregarea plachetar crescut, scade nivelul antitrombinei III, activatorul plasminogenului scade, antiplasmina scade. Anemia: microcitar, hipocrom, scade transferina seric. Modificri imune : C3 sczut n SN secundare, LED, GNA, GN mezangiocapilar. Pot scdea i ali factori complementari C1q, C2, factorul B sau properdina; modificarea raportului limfocite helper/supresoare. Ionograma seric: uneori hiponatremie sau hipopotasemie sub tratament diuretic; VSH crescut, proteina C poate fi crescut. Modificri specifice SN secundare: anticorpi anti ADN, antinucleari n LED, anticorpi ANCA n vasculite, glicemie crescut n diabet, valori crescute ale transaminazelor, antigenul HBs, anticorpi fa de virusul C etc. Modificri urinare sedimentul urinar: lipidurie: cristale de colesterol, cristale birefringente cu aspect de cristale de Malta; cilindrii hialini (proteici), hematici , rar granuloi hematuria n boli glomerulare se constat un dismorfism eritrocitar leucociturie n caz de infecie urinar ionograma urinar - sodiul urinar poate fi sczut
139
urocultura pozitiv n caz de infecie urinar asociate
Probe funcionale renale Se determin ureea, creatinina, acid uric n ser. Se calculeaz rata de filtrare glomerular care se urmrete n dinamic. Examenele imagistice Ecografia renal: ambii rinichi mrii de volum cu zona parenchimatoas lrgit.Pe msura progresiei bolii crete ecodensitatea acestei zone. Poate releva factori obstructivi. Se efectueaz examen Duplex Doppler pentru a evidenia o eventual tromboz venoas. Urografia - relev ambii rinichi mrii de volum. Poate evidenia prezena unui factor uropatic In caz de tromboz de ven renal unul din rinichi e mult mrit de volum. Tomografia cu substan de contrast (Angio-CT) poate pune n eviden leziuni vasculare renale, iar flebografia tromboza venei renale. Electrocardiograma, ecocardiografia, radiografia toracic, examenul de fund de ochi pot evidenia visceralizarea hipertensiunii arteriale ce nsoete n multe cazuri SN. Biopsia renal La copii nu se recomand uzual. Se indic n caz c se constat rezisten la steroizi, recidive frecvente sau dependen de steroizi, n SN cu manifestri cronice nefritice. Se indic la copii cu SN prezent mai mult dect 8 luni de la debut. Biopsia renala este utila in SN congenital. La aduli nu se indic la bolnavii la care cauza SN este evident: nefropatie diabetic, amiloidoz renal, neoplazii. Se indic totui la bolnavii cu SN n cazul nefropatiei diabetice, n cazul n care exist suspiciunea unei alte boli renale asociat diabetului zaharat. Biopsia gingival, rectal sau a grsimii abdominale sunt utile n diagnosticul amiloidozei primare sau secundare. Evoluia SN este variabil n funcie de leziunea histopatologic. Cel cu leziuni minime are n general o evoluie spre remisiune total i vindecare, cel cu leziuni membranoase are o evoluie favorabil, remisiuni spontane frecvente,cel cu
140
leziuni de scleroz segmental i focal evolueaz frecvent spre IRC, cel cu leziuni proliferative evolueaz frecvent spre IRC Evoluia SN se poate face spre remisiune complet, vindecare aparent, remisiune incomplet, cronicizare, evoluie spre insuficien renal cronic, exitus. Evoluia este n relaie cu etiologia SN, rspunsul individual la tratament. SN consecutiv glomerulosclerozei diabetice i amiloidozei evolueaz rapid spre IRC. Complicaii: insuficiena renal acut, insuficiena renal cronic, infecioase, tromboza venei renale, tromboembolism, malnutriie, ateroscleroza i bolile cardiace, hipertensiune, hipovolemie nsoit de hipotensiune, tetanie consecutiv hipocalcemiei, reacii adverse la tratament. Prognosticul SN congenital: prognostic prost, evoluand spre deces. Prognosticul SN cu leziuni minime este foarte bun. Prognosticul este rezervat n SN secundare n principal din glomeruloscleroza diabetic, amiloidoz. Apariia unor complicaii cardiovasculare de tipul cardiopatiei ischemice respectiv a infarctului miocardic, a complicaiilor vasculare cerebrale din hipertensiunea arterial indic un prognostic sever. Tratamentul sindromului nefrotic I - Tratamentul bolii cauzale - primitive sau secundare II - Tratamentul complicaiilor III - Tratamentul nespecific al proteinuriei IV - Alte tratamente Tratamentul sindromului nefrotic Tratamentul igieno-dietetic Tratamentul trebuie s asigure o cantitate adecvat de calorii, corespunztor activitii pe care o exercit pacientul. Se recomand uzual 1 g de proteine/zi. Unii recomand administrarea de proteine 0,8 g /kg/zi cu o evaluare nutriional atent (Steddon i colab.). La unii
141
pacieni diminuarea cantitii de proteine administrate zilnic poate determina scderea proteinuriei. Administrarea de proteine n cantitate crescut (1,5 g proteine/zi) se recomand n SN la copil, ntruct acesta se afl n perioada de cretere. Se limiteaz administrarea medicamentelor bogate n colesterol ca i al alimentelor bogate n acizi grai saturai. Efectul acestor reduceri asupra sindromului dislipidemic sunt totui limitate. Se administreaz cantiti reduse de NaCl 3 g/zi. Limitarea de lichid se face n special n caz de edeme severe. Tratamentul patogenic al sindromului nefrotic Tratamentul corticoterapic are un efect favorabil n SN din nefropatia cu leziuni minime. Se utilizeaz de asemenea i n SN din alte forme anatomo-clinice : SN din nefropatia membranoas, din glomeruloscleroza segmental i focal, SN din nefropatia IgA. Dintre SN secundare rezultate favorabile se pot obine n SN din nefropatia lupic. Se utilizeaz prednison tb a 5 mg n doze de 1 1,5 mg/kg corp n tratamentul de atac dup care doza se reduce progresiv. Tratamentul corticoterapic se poate utiliza i n bolus: Methylprednisolon 1 gr n perfuzie 3 zile consecutiv care se continu cu tratament corticoterapic per os. Medicamente imunosupresoare- imunomodulatorii - Ciclosporina 5 10 mg/kg per os. Are un efect antiproteinuric pe lng aciunea asupra sistemului imun. Proteinuria poate reapare la sistarea tratamentului - Ciclofosfamid: imunomodulator cu aciune imunosupresoare : 2 mg/kg/per os. Se poate administra i pe cale intravenoas, tratament in bolus continuat per os. Este medicamentul imunosupresor utilizat pe scar larg att n tratamentul SN primitive ct i al unor SN secundare ca cel din nefropatia lupic. - Leukeran: 0,2 mg/kg corp/zi utilizat n SN din nefropatia membranoas - Mycophenolat de mofetil : utilizat cu rezultate bune n SN din nefropatia lupic 1 1,5 g divizat n 2 doze. - Azathioprina este un imunosupresor bine tolerat dar cu rezultate mai modeste dect celelalte imunosupresoare.
142
Rituximab este un anticorp monoclonal uman/murin dirijat mpotriva receptorului CD20 de pe suprafaa limfocitelor B. (vezi nefropatia membranoasa) - Eculizumab este un anticorp monoclonal umanizat care previne clivarea componentului C5 al complementului n elementele sale proinflamatorii. (vezi nefropatia membranoasa) Tratamentul cu levamisol este rar utilizat in prezent. Tratamentul este descris detaliat la capitolele care trateaza afectiunile cauzatoare de SN. Alte tratamente cu actiune patogenica Se mai utilizeaza tratament anticoagulant asociat cu cel antiplachetar in GN membranoproliferativa. Heparina este un alt medicament utilizat in sindromul nefrotic si in scop de tratament patogenic (vezi GN membranoproliferativa). Plasmafereza se poate utiliza in unele forme de sindrom nefrotic (vezi , scleroza segmentala si focala)
Tratamentul diuretic Se utilizeaz n principal diureticele de ans. Se mai utilizeaz diureticele tiazidice i diureticele care economisesc potasiu de tip spironolacton. Ele se pot asocia. Diureticele de ans sunt diuretice eficiente. Se administreaz furosemid 40 mg/zi per os. Doza se poate crete la 240 mg/zi. In cazul unor edeme importante furosemidul se administreaz intravenos. De menionat c n SN se constat o reducere a absorbiei furosemidului care este de aproximativ 30%. Eficacitatea furosemidului poate crete prin asociere de albumin. In caz de hipoproteinemie din SN, legarea diureticului de proteinele plasmatice e redus, ele difuznd n spaiul extracelular. Prin aceasta se reduce efectul diuretic. Prin administrarea de albumin aceste efecte se reduc. Administrarea de medicamente care reduc proteinuria prin corectarea hipoproteinemiei corecteaz rspunsul la diuretice de ans. In cursul proteinuriilor mari, albumina din lumenul tubular fixeaz furosemidul reducndu-i aciunea. Ansa lui Henle poate deveni rezistent la diuretice. Aceste efecte se combat prin administrarea de doze mari de diuretice de
143
ans. Medicaia care reduce proteinuria are un efect favorabil asupra aciunii diureticelor de ans. Bolnavii care nu rspund la diuretic de ans pot beneficia de adiia unui diuretic tiazidic care blocheaz reabsorbia de sodiu la mai multe nivele ale nefronului. Alte diuretice de ans utilizate n tratamentul SN sunt - Torasemida cp 10 mg, 1-2 cp/zi - Edecrin 50 mg : 1 3 cp/zi - Mai rar bumetanida, cp. de 1 i 5 mg, 1 4 cp/zi Diureticele de ans pot determina hipokaliemie ce e corectat prin administrare de potasiu sau de asocierea la diureticele de ans a unor diuretice care economisesc potasiu ca spironolactona sau amilorid. Spironolactona se administreaz n doze de 2 x1 cp de 50 mg/zi sau 4x1 cp de 50mg/zi. Alt preparat este amiloridul. Alte diuretice utilizate n SN sunt diureticele tiazidice. Hidroclorotiazida: 25 50 mg , 1 2 ori/zi, Metolazona 2,5 25 mg/zi Albumina liber de sare administrat intravenos : 100 ml de soluie 20%, combinat cu 250 mg de furosemid.
Tratamentul tulburrilor metabolismului lipidic

Hiperlipidemia este un factor de risc pentru ateroscleroz n special dac sunt implicai i ali factori de risc. Scderea colesterolului ar diminua incidena evenimentelor coronare, ar induce regresia i ar preveni progresia leziunilor aterosclerotice. Pe lng scderea morbiditii cardiovasculare ar diminua scderea progresiv a funciei renale n SN. Tratamentul bolii de baz cu corticoizi i imunosupresoare are efecte favorabile asupra bolii de baz influentand mecanismele patogenice. El actioneaza si prin reducerea proteinuriei. Anomaliile lipidice regreseaz sub rezoluia bolii. Acest lucru este evident n SN cu leziuni minime dar i n alte nefropatii. Tratamentul igieno-dietetic Se evit medicamentele bogate n colesterol Se poate utiliza regimul bogat n soia care conine cantiti crescute de acizi grai nesaturai. Adiia de ulei de pete nu crete efectul hipolipidemic. Statinele reprezint principala indicaie a tratamentului hipolipidemic din SN: scad colesterolul total, scade LDL colesterol, lipoproteina a (LpLa) i ntr-o proporie mai redus nivelul trigliceridelor. 144
Au un efect favorabil asupra evoluiei bolii n special asupra complicatiilor de natur aterosclerotic. Unele preparate ca i cerivastatinul posed un efect antiproteinuric. Efectele secundare sunt reduse. Statinele pot fi asociate cu leziuni musculare care pot merge de la mialgii la rabdomioliz. In cazuri severe datorit eliminrilor crescute de mioglobin se poate instala IRA. Riscul e crescut prin asocierea cu gemfibrozil sau ciclosporin. Toxicitatea muscular este redus pentru pravastatin i fluvastatin ntruct nu inhib LYP3A4. Simvastatina, Atorvastatina, Lovastatina, Cerivastatina inhib aceast enzim. Statinele pot scdea sinteza coenzimei Q10 (COQ10, ubiquinone) care intervine n producerea energiei n celula muscular. Se recomand suplimentarea cu COQ10 150 200 mg/zi nainte i n cursul terapiei cu statine. Fibraii au un efect mai redus dect statinele asupra colesterolului. Au un efect mai important asupra trigliceridelor. Sunt de preferat la cei cu hipertrigliceridemie. Preparate utilizate : clofibrat, benzofibrai, fenofibrai. Efecte secundare: leziuni musculare. Se evit asocierea fibrailor cu statinele. Acidul nicotinic 1-6 g/zi Gemfibrozil : efect favorabil asupra trigliceridelor. Scaderea colesterolului este de 10 30%. Nu se recomand asocierea cu statine. Prezint risc de miopatie. Probucol efecte moderate asupra colesterolului total i LDL. Are efecte antioxidante. Sechestranii de acizi biliari (colestipol i colestiramina) dei au un efect favorabil n scderea colesterolului nu sunt utilizai n practic din cauza efectelor secundare. Inhibitorii enzimei de conversie i blocanii de receptori de angiotensin au un efect hipolipemiant cu reducerea colesterolului total, LDL colesterolului i lipoproteinei a. Aceasta ar fi n relaie cu reducerea proteinuriei. II. Tratamentul complicaiilor Tratamentul hipotensor: se utilizeaz cu precdere IEC i blocanii receptorilor de angiotensin care pe lng efectul hipotensor are i un efect antiproteinuric. Obiectivul tratamentului hipotensor este de a atinge valori de 125/75 mmHg.
145
Tratamentul anticoagulant- utilizat in complicatii trombotice Se instituie iniial tratament cu heparin continuat cu dicumarinice. Se recomand la bolnavii cu elemente clinice tromboembolice. Unii recomand administrarea pe durata persistenei unei proteinurii severe ca tratament profilactic al accidentelor tromboembolice. In cazul accidentelor tromboembolice se ncepe cu heparin i se continu 6 luni dup tratamentul cu heparin. Tratamentul antibiotic. Se utilizeaz pentru tratamentul infeciilor care pot apare ca o complicaie a SN. Se datoreaz scderii IgG. Este necesar a se administra antibiotice fa de microorganismele incapsulate de tipul pneumococului. In cazul unui SN persistent se recomand vaccinarea fa de germeni de tipul pneumococului. Tratamentul chimioterapic : antimalaricele de sintez se utilizeaz n tratamentul malariei care poate s realizeze o nefropatie glomerular nsoit de SN. Prevenirea osteoporozei Administrarea de vit. D n cazul n care SN are o evoluie cronic i nu rspunde la tratament. Tratamentul tulburarilor metabolismului fosfo-calcic beneficiaza de tratament cu bifosfonati. Medicaia antiagregant plachetar Dipiridamolul 250 350 mg/zi, se poate administra tratament cu aspirin n doze mici 150 250 mg/zi. (vezi glomerulonefrita membranoproliferativa), Plavix 1 tb/zi III. Tratamentul antiproteinuric Medicaia patogenic de tipul corticoterapiei i medicaiei imunosupresoare are un efect favorabil asupra evoluiei SN i implicit asupra proteinuriei. Unele medicamente desfoar un efect antiproteinuric fr a influena direct mecanismele imune implicate n patogenia diverselor afeciuni, de multe ori stau la baza SN. Ele pot corecta tabloul clinico-biologic i fr a influena de multe ori cauza care a determinat boala de baz. Inhibitorii enzimei de conversie (IEC) i blocanii receptorilor de angiotensin II (BRA) au pe lng efectul hipotensor i un efect antiproteinuric. Ei
146
acioneaz n principal prin reducerea presiunii intraglomerulare fapt care determin reducerea proteinuriei. Blocantele canalelor de calciu de tip nondihidropiridinic de tipul diltiazemului pot avea efect antiproteinuric. Se administreaz n principal la pacienii cu SN care au indicaii pentru utilizarea acestui preparat. Antiinflamatorii nonsteroidiene (AINS) Au un efect antiproteinuric dovedit. Indometacina, AINS neselectiv cu efect preponderent pe cicloxigenaza 1, are un efect favorabil asupra proteinuriei dar mai puin asupra evoluiei bolii. Se administreaz n doze de 2 x 25 mg/zi, doza se poate crete la 100 mg/zi. Efecte secundare digestive i limiteaz aciunea. Meloxicamul este un inhibitor selectiv al cicloxigenazelor (COX) avnd aciune att asupra COX 1 ct i asupra COX2. S-a dovedit un medicament antiproteinuric eficace. Se poate administra pe o perioad lung de luni pn la 1 an. Efectele digestive sunt moderate, uor de controlat cu inhibitori de protoni ai secreiei gastrice. AINS specifice inhibitoare de cicloxigenaz 2 (celecoxib, rofecoxib) Nu sunt raportate date privind utilizarea lor n SN. Nu prezint efecte digestive secundare. S-au raportat efecte adverse cardiovasculare. Sulodexidul preparat de glicozaminoglicani. Este un medicament cu aciune antiproteinuric. Are un efect favorabil n nefropatia diabetic. S-a demonstrat un efect i n alte glomerulonefrite primitive nondiabetice. In nefropatia diabetic se poate administra sulodexid 50 mg/zi pe cale oral. Durata tratamentului pan la 12 luni (Achour i colab.). Pentoxifilina are un efect vasodilatator dar i cu aciune anti TNF alfa. S-a demonstrat un efect antiproteinuric . Se administreaz preparat cu aciune retard 1 sau 2 tb/zi a 400mg/zi Combinarea IEC i BRA determin efecte de reducere a proteinuriei superioare tratamentului unui singur medicament. AINS se pot asocia cu IEC sau BRA : Captopril i Ibuprofen, Indometacin i Lisinopril. IV Alte tratamente Transplantul renal SN poate recidiva pe rinichii transplantai. SN primitiv care are la baz leziuni de FSGS, NGIgA, GN membranoproliferativ.
147
SN secundar lupoeritematovisceritei.
Tratamentul profilactic
Se trateaz preventiv bolile care pot cauza SN. Tratamentul edemelor refractare din sindromul nefrotic Eficacitatea diureticului n SN poate fi redus din cauza hipoalbuminemiei, a reducerii volumului circulant. In SN se poate produce o legare a diureticului de albumina filtrat n urin ce le reduce eficacitatea. Se pot efectua mai multe tipuri de terapie. - Administrarea de albumin asociat cu diuretice de ans: se poate administra 6,25 12,5 g de albumin desodat asociat cu doze de 40 80 mg de furosemid. - Asocierea furosemidului la albumin ar crete cantitatea de diuretic livrat rinichiului. In acelai timp, furosemidul este meninut n spaiul vascular. Administrarea de diuretice de ans, n principal a furosemidului n cazul edemelor refractare din SN se poate face n bolus sau prin perfuzie continu. Terapia n bolus se poate repeta de 4 ori/zi. Se poate administra terapia iniial n bolus urmat de tratament diuretic n perfuzie. Aceasta ar susine efectele terapiei n bolus. Dozele recomandate pentru perfuzie sunt de 20 mg/h care poate crete la 40 mg/zi. Creterea dozei are n vedere riscurile. Terapia cu furosemid n bolus se administreaz pn la doze de 240 320 mg. In cazul n care nu a rspuns la aceste doze nu se recomand terapia n perfuzie. Se consider c doza maxim efectiv a furosemidului administrat intravenos este de 80 120 mg/h. Se evit creterea acestor doze. Alte diuretice de ans utilizate : bumetadina : se administreaz n perfuzie de 1 mg/ h, se poate crete la 2 mg/h; torasemidul se administreaz n perfuzie n doz de 10 mg/h. Doza se poate crete la 20 mg/h. Important. Diureticele de ans se pot asocia cu diureticele tiazidice. Reabsorbia de sodiu poate fi blocat n mai multe locuri la nivelul nefronului prin aciunea concomitent a unui diuretic tiazidic. Se poate administra iniial pe cale oral hidroclorotiazid urmat la 30 60 minute de un diuretic de ans. Un preparat tiazidic utilizat este metolazona. Hemofiltrarea: ultrafiltrarea poate ndeprta 500 1000 ml lichid/or.
148
Se consider c un pacient care este rezistent la furosemid e improbabil s rspund la o doz similar a unui alt diuretic de ans ca bumetadina sau torasemid. Singura problem este c n strile edematoase se absoarbe numai 50% din furosemidul administrat pe cale oral. Soluia este de a mri doza sau a trece la celelalte medicamente diuretice de ans care au o absorbie mai bun. Doza oral de furosemid trebuie s fie de dou ori mai mare ca cea administrat pe cale intravenoas. Riscul terapiei cu furosemid l reprezint ototoxicitatea . Acesta este dependent de starea funcional renal i de doz. Astfel exist un risc crescut, n aceast situaie la doze mari (de peste 240 mg/h) sau datorit asocierii cu aminoglicozidele.
Tratamentul bolii cauzale a SN Reprezint un tratament de baz ntruct el determin rezoluia bolii care e urmat de cea a SN. Boala cu leziuni minime (BLM) beneficiaz de tratament corticoterapic. Unii bolnavi rspund favorabil n special SN la copii. In general durata tratamentului corticoterapic este de 15 sptmni. Bolnavii cu SN cu leziuni minime pot prezenta recderi, una sau mai multe sub tratament corticoterapic. Unii bolnavi nu rspund la tratamentul corticoterapic i pot deveni corticorezisteni. Ali bolnavi devin corticodependeni. In cazurile acestea se administreaz ciclofosfamida. Medicaia corticoterapic i imunosupresoare se pot asocia. Alte medicamente care se pot utiliza n tratamentul SN cu leziuni minime: azathioprina, mycophenolat de mofetil, ciclosporina. Glomeruloscleroza focal i segmental (GSFS). La bolnavii cu proteinurie mai mic de 3 g/1,73 m2/24 ore se indic ca terapie de prim linie terapia cu inhibitori de enzim de conversie sau cu blocanti de receptori de angiotensin. Aceste medicamente au o aciune hipotensoare asociat cu aciune anti-proteinuric. La aduli cu proteinurie nefrotic se recomand tratament iniial corticoterapic. Durata tratamentului initial este de 16 sptmni. Tratamentul trebuie s duc la remisiune complet care se obine n 3 4 luni. Durata tratamentului corticoterapic la adulti este de 6-12 luni.
149
Corticoterapia se asociaz n caz de rezultate modeste cu medicaia imunosupresoare, n primul rnd cu ciclofosfamida. Tratamentul imunosupresor se poate utiliza ca atare , n special cnd corticoterapia a fost ineficient sau prezint contraindicaii. Se poate administra tratament cu ciclosporin n cazurile care nu au rspuns la tratament corticoterapic. Se mai poate utiliza plasmafereza att la aduli ct i la copii. Nefropatia membranoas. Un numr important de bolnavi cu SN evolueaz favorabil fr tratament corticoterapic i imunosupresor. Unii indic n cazurile cu evoluie benign, fr complicaii, tratament antiproteinuric: inhibitori de enzim de conversie ai angiotensinei II, blocani de receptori ai angiotensinei II, AINS. In cazurile cu evoluie sever, cu complicaii se utilizeaz tratament corticoterapic i imunosupresor. O schem utilizat este cea a lui Ponticelli care recomand un tratament de 6 luni alternnd corticoterapia care se administreaz n lunile 1 , 3 i 5 de tratament, cu leukeran care se administreaz n lunile a doua, a patra i a asea. Alte medicamente utilizate sunt ciclofosfamida, ciclosporina, micofenolat de mofetil, anticorpi monoclonali (rituximab, eculizumab) (vezi nefropatia membranoasa). Glomerulonefrita membranoproliferativa. Se obtin rezultate modeste cu tratamentul actual si se utilizeaza mai multe scheme dintre care mentionam: Dipiridamol, Warfarina, trat corticoterapic si imunosupresor. (vezi GN membranoproliferativa). Lupusul eritematos sistemic nefrita lupic . SN rspunde la tratamentul corticoterapic i/sau imunosupresor. Cel mai frecvent utilizat este ciclofosfamida. Diabetul zaharat nefropatia diabetic nsoit de SN beneficiaz de tratament cu IEC sau blocani de receptori de angiotensin care au efect hipotensor i antiproteinuric. Tratamentul corect al diabetului zaharat cu controlul strict al valorilor glicemiei, ct i al dislipidemiei sunt deosebit de importante. Sulodexidul s-a dovedit util n tratamentul nefropatiei diabetice, avnd pe lng aciunea asupra endoteliului i un efect antiproteinuric. Sindroamele antiinfecios. nefrotice secundare infeciilor necesit tratament
150
Sindroamele nefrotice consecutive bolilor maligne beneficiaz de: intervenie chirurgical, tratament chimioterapic, tratament radioterapic. Se asociaz tratament patogenic. Sindroamele nefrotice consecutive expunerii la medicamente: se sisteaz administrarea de medicamente. Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. Achour A., Kacem M., Dibej K., Skhiri H., Bouraoui S., El May K: One year course of oral sulodexide in the management of diabetic nephropathy. J.Nephrol 2005, 18,5, 568 574. Cheung PK, Klok PA, Bakker WW. Minimal change-like glomerular alterations induced by a human plasma factor. Nephron. 1996;74(3):586-93. Clarkson M.R., Brenner B.M.: Pocket Companion Brenner and Rectors The kidney 7-th ed. Ed. Saunders Philadelphia 2004. Davison AM, Cameron JS, Grunfeld JP, Ponticelli C, Ritz E, Winearls CG, van Ypersele C. Oxford Textbook of Clinical Nephrology, 3-rd ed. Oxford Univ Press 2005 Falk RJ, Jennette C, Nachman PH. Primary glomerular disease. In Brenner BM Brenner and Rectors The Kidney, 7-th ed Saunders Philadelphia 2004 Vol 1, 1291-1293. Feehally J, Johnson RJ. Introduction to glomerular disease: Clinical presentation in In Johnson RJ, Feehaly J. Comprehensive Clinical Nephrology 2-nd ed. Ed. Mosby Toronto 2003: 255-270 Flanto R., Nephrotic Syndrome in Hricik D.E., Miller R.T. Sedor J.R.: Nephrology secrets 2nd Ed.. Ed.Hanley and Velfus inc. Philadelphia 2003, 64 67. Gentile MG, Fellin G, Cofano F, Delle Fave A, Manna G, Ciceri R, Petrini C, Lavarda F, Pozzi F, D'Amico G : Treatment of proteinuric patients with a vegetarian soy diet and fish oil. Clin.Nephrol 1993,40,6,315 320. Glassock R. J., Cohen A.H.: The primary glomerulopathies . Disease-a-Month 1996, XLIII, 6, 332, Mosby. Comp. St., Louis. Gluhovschi Gh. Sindromul nefrotic. In Gluhovschi Gh., Trandafirescu V., Sabou I., Schiller A., Petrica L. Nefrologie Clinica. Ed. Helicon Timisoara 1997, 137-162 Gluhovschi Gh., Schiller Ad., Raica M., Petrica L., Trandafirescu V., Velciov S., Bozdog G., Ptrascu C., Gluhovschi C.: The effects on the therapy with natural glycosaminoglycans (Sulodexide) on proteinuria in different types of glomerulonephritis. Facta Universitatis (Nis), 2001, 8,1, 26 30. Herve C, Dantal J. Possible new perspectives for our understanding of nephrotic syndrome recurrence. Nephrol Dial Transplant. 2006;21(1):10-3 Hricik DE, Moonja CP, Sedor JR. Glomerulonephritis. N Engl J Med, 1998, 13, 339:888-899 Jennette JC, Spargo BH. The kidney. In Rubin E, Farber JL: Pathology, 3-rd ed, LippincottRaven 1999. Kapturczak M., Agarwal A. Proteinuria and the nephrotic syndrome. In Wilcox CS, Tisher CC. Handbook of Nephrology and Hypertension 5-th ed. Ed. Lippincott Williams and Wilkins Philadelphia 2005, 33-39. Keilani T., Schlucter W.A., Levin B.L., Batlle A.C.: Improvement of lipid abnormalies associated with proteinuria using dosinopril , an angiotensin-converting enzyme inhibitor. Ann Intern Med. 1993, 118,4, 246 254.
12. 13. 14. 15. 16.
151
17. Palmer B, Alpern J. Pathogenesis of edema formation in the nephrotic syndrome. Kidney Int 1997, 97, 21-27 18. Savin VJ, Sharma R, Sharma M, et al. Circulating factor associated with increased glomerular permeability to albumin in recurrent focal segmental glomerulosclerosis. N Engl J Med. 1996, 4;334(14):878-83. 19. Steddon S, Ashman N, Chesser A, Cunningham J. Oxford Handbook of Nephrology and Hypertension. Oxford Univ. Press New York 2006, 386-389. 20. Steddon S., Ashman N., Chesser A., Cuningham J. Oxford Handbook of Nephrology and Hypertension. Ed.Oxford University Press, Oxford 2006 21. Wilcox CS. New insights into diuretic use in patients with chronic renal disease. J Am Soc Nephrol. 2002;13(3):798-805.
152
Capitolul VI ANOMALIILE URINARE ASIMPTOMATICE

GHEORGHE GLUHOVSCHI
Proteinuria izolat
Proteinuria izolat reprezint eliminarea proteinelor n urin n cantitate de peste 150 mg/24 h n absena unor simptome clinico-biologice ale unei boli renale. La gravide se consider proteinurie la valori peste 300 mg/24 h. Microalbuminuria se definete o excreie de 30 300 mg albumin/zi. Se deceleaz prin dipstickuri speciale nefiind decelat de dipstickurile uzuale. Proteinuria izolat este de regul o proteinurie uoar care poate fi : - tranzitorie: n cursul febrei, post exerciiu, ortostatic - permanent sau fix Proteinurie tranzitorie Proteinurie funcional: este o proteinurie tranzitorie non-nefrotic benign, n relaie cu factori hemodinamici ce duc la creterea fluxului, respectiv presiunii n fiecare nefron. Se ntlnete n stri febrile, postexerciiu, insuficien cardiac, stri hiperadrenergice sau hiperreninemice (Fehally i Johnson). Proteinuria ortostatic: este o proteinurie care apare tranzitoriu numai n poziie ortostatic; n poziie de decubit proteinuria este absent. Proteinuria ortostatic se semnaleaz mai frecvent la adolesceni, se accentueaz cu efortul fizic i nu depete uzual 1 g /24 h. Ea se determin n poziie ortostatic la 2 ore de la trecerea n aceast poziie i golirea vezicii colectndu-se urina n continuare pe o perioad de 8 12 ore. Conduita n faa unei proteinurii ortostatice : se urmrete pacientul prin examene repetate la 6 12 luni interval. Prognosticul proteinuriei ortostatice e bun, ea disprnd n timp. Proteinurie izolat permanent sau fix Este o proteinurie permanent, prezent n toate probele de urin, la investigaii repetate. Cauzele proteinurie izolate fixe sunt n principal bolile
153
glomerulare primitive sau secundare. De menionat prezena unei proteinurii fixe la bolnavii cu GNA vindecat cu defect. Proteinuria izolat fix se nsoete uneori de prezena de cilindii hialini, hematurie. In practic proteinuria este detectat uzual prin examinarea cu bandelete specifice, dipstick. Ea detecteaz proteinuria la valori de peste 30 mg/dl. Intruct dipstickul nu detecteaz albuminuria mai mic de 30 mg %, examinarea cu bandelete nu permite detectarea microalbuminuriei, element important n decelarea unei nefropatii diabetice. Microalbuminuria are valori de 30 300 mg/24 h. Decelarea unei proteinurii persistente cu dipstick e urmat de evaluarea ei prin metode cantitative exprimndu-se fie ca proteinurie / 24 h fie ca proteinurie/ creatinin urinar. Se caracterizeaz electroforetic i imunoelectroforetic ca proteinurie glomerular selectiv sau neselectiv. Biopsia renal poate evidenia unul din tipurile de leziuni morfopatologice renale ntlnite n nefropatiile glomerulare primitive: NG IgA, glomerulopatie membranoas, boala cu leziuni minime, glomeruloscleroz segmental i focal, uneori boala cu leziuni minime , uneori examenul bioptic relev o proteinurie care poate fi primul simptom al unei boli sistemice cu afectare renal: LED, amiloidoz etc. Biopsia renal poate clarifica diagnosticul. Uneori proteinuria izolat atinge valori de pn la 2 g/24 ore sau mai mult. Se efectueaz biopsia renal care ne deceleaz o boal cu leziuni minime sau mai rar o glomerulopatie membranoas sau glomeruloscleroz focal i segmental. Proteinuria i hematuria asimptomatic se pot asocia. Pot fi prezenti cilindrii hematici. La aceti pacieni se indic biopsia renal ntruct aceast asociere coincide cu o nefropatie glomerular care poate evolua ulterior cu hipertensiune i sindrom edematos, iar ulterior cu insuficien renal. Gamapatiile monoclonale pot determina o proteinurie compus din lanuri libere asociate sau nu cu eliberri de alte proteine n special imunoglobuline. Lanurile libere nu se deceleaz prin metode uzuale, evidenierea lor necesitnd metode speciale. Tehnicile de electroforez i imunoelectroforez pot pune n eviden o band monoclonal. In leucemia mieloid sunt raportate excreii crescute de lizozim produse de ctre celule leucemice. Acestea determin o proteinurie consecutiv. Proteinuria glomerular fix necesit a fi difereniat de proteinuriile din bolile tubulointerstiiale. Aici proteinuria e n jur de 0,5 1 g/24 h i se prezint ca 154
o proteinurie tubular. Evoluia: proteinuria fix poate dispare la bolnavii cu nefropatii glomerulare cu evoluie favorabil. De asemenea ea poate dispare la persoanele cu proteinurie fix la care examenele nu au relevat etiologia ei. Proteinuria asimptomatic se biopsiaz i impune tratament dac sunt prezente i alte simptome : hipertensiunea arterial, hematurie, alterarea funciei renale. Bibliografie
1. 2. 3. 4. Cameron JS. The patient with proteinuria and/haematuria in Davison AM, Cameron JS, Grunfeld JP, Ponticelli C, Ritz E, Winearls CG, van Yperselle C. Oxford Textbook of Nephrology 3-rd ed. Oxford 2005, vol I, 389-414 Clarckson MR, Brenner BM. Poket companion to Brenner and Rector's. The kideny 7-th ed. Elsevier 2005, 175-176 Feehally J, Johnson RJ. Introduction to glomerular disease. Clinical presentations in Johnson RJ, Feehally J. Comprehensive Clinical Nephrology 2-nd ed. Ed Ed.Mosby Edinburgh 2004, 243254 Nachman P., Glassock RJ. Glomerular, vascular and tubulointerstitial disease NephSAP (Nephrology Self-Assesment Program. ASN 2008, 132
Hematuria izolat
Hematuria izolat este o hematurie care nu prezint alte manifestri din partea aparatului urinar. Hematuria izolat de origine glomerular se datoreaz unei boli glomerulare n absena altor simptome clinice i biologice de afectare a aparatului urinar. Hematuria izolat poate avea i numeroase cauze nonglomerulare. Se definete hematuria prin prezena la examenul urinii a 2 sau mai multe eritrocite n sedimentul urinar resuspendat al urinii centrifugate, examinate prin microscop optic cu un obiectiv cu putere mare (mrire de 400 ori).(Glassock). Se consider c centrifugarea trebuie s se fac la 3000 rotaii/min. Patogenia hematuriei glomerulare Hematuria glomerular are la baz mici rupturi sau discontinuiti ale peretelui capilar. Ele sunt semnalate n glomerulonefrite, nefropatia cu MB subire, nefropatia diabetic In nefropatia diabetic microhematuria se poate datora rupturii 155
microanevrismelor din capilarele glomerulare (Glassock). In nefropatia IgA rupturile intereseaz MB de lng zona mezangial, procesul de mezangioliz interesnd peretele capilar de vecintate (Cameron). Diagnosticul hematuriei. Trece prin mai multe etape. 1. Diagnosticul de hematurie respectiv evidenierea hematiilor n urin prin prezena n urin a 2 hematii / cmp n sedimentul urinar n microscopia optic, examinarea sedimentului urinar efectundu-se cu un microscop cu obiectiv cu putere mare. 2. confirmarea hematuriei prin repetarea examenului urinii 3. diagnosticul cauzei hematuriei: - nefropatie glomerular: testul dismorfismului eritrocitar , asocierea cu o proteinurie de tip glomerular - nefropatie nonglomerular 4. diagnosticul diferenial al hematuriei glomerulare cu hematurie nonglomerular. Confirmarea originii glomerulare a hematuriei se face prin testul dismorfismului eritrocitar care se refera la morfologia respectiv diametrul hematiilor. Hematuria de tip glomerular = hematii dismorfice cu volum corpuscular mediu sczut. Se ia n consideraie pentru biopsie renal. Hematuria nonglomerular = hematii izomorfe cu volum mediu normal. Nu e cunoscut exact cauza dismorfismului eritrocitar. O explicaie ar fi disrupia fizic a membranei hematiei prin pasajul prin MB glomerular. Disrupia hematiilor ar putea avea loc i prin pasajul lor prin tubii distali ct i ca urmare a lezrii lor prin intermediul enzimelor tubulare i a altor substane cu aciune hemolitic. Pentru dismorfismul eritrocitar pledeaz prezena de acantocite care sunt celule cu form de inel cu una sau mai multe protruzii de tip nodular. De asemenea prezena 0,5% sau mai mult de celule doughnut like care prezint mai multe protruberane n form de vezicule ar acorda o sensibilitate de 100%. Constatarea a cel puin 15% din hematii cu dismorfism eritrocitar pledeaz pentru o surs glomerular a hematuriei cu o mare sensibilitate i specificitate. Volumul eritrocitar mediu este 50 umc sau mai puin n cazul nefropatiei glomerulare n timp ce n boli urologice este de 90 100 um3. Celulele dismorfe se determin cu ajutorul unui microscop cu contrast de faz a urinii necentrifugate. Microhematuria se asociaz cu situaii fr relaie cu o afectare glomerular ca de exemplu exerciii intense, nefropatii tubulo-interstiiale, afeciuni urologice, diateze hemoragice. 156
Hematuria de origine glomerular trebuie difereniat de celelalte tipuri de hematurii. Intr-un studiu recent Szeto i colab. raporteaz pe un lot de pacieni aduli care au prezentat hematurie izolat i li s-a efectuat o biopsie renal c glomerulonefritele cronice inclusiv nefropatia IgA au fost prezente n 63% din cazuri, nefropatia glomerular cu membran bazal subire n 26% din cazuri iar morfologia normal la 13% din cazuri. Bolnavii cu GNC inclusiv nefropatia IgA au avut un raport IgA/C3 n ser mai mare la cei cu nefropatie cu membran bazal subire sau cu biopsie renal normal. (Szeto i colab.). Evoluie: Se consider c hematuria izolat este o condiie benign ce se rezolv spontan n 20% din cazuri. In alte 20% din cazuri hematuria se nsoete n cursul evoluiei de apariia altor simptome de afectare renal: proteinurie, hipertensiune arterial, alterarea probelor funcionale renale. Asocierea cu aceste simptome pledeaz pentru tendina evolutiv a nefropatiei. Prognosticul este bun n condiiile n care hematuria se asociaz cu funcia renal normal, TA normal i proteinurie redus mai mic de 0,5 g/zi. Bolnavului care prezint hematurie i se fac examene repetate de control. Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Bergstein J., Leiser J., Andreoli S.: The clinical significance of asymptomatic gross and microscopic hematuria in children. Arch Pediatr Adolesc.,Med. 2005 159, 353 355. Cameron J.S.: The patient with proteinuria and/or hematuria in Davison A.M., Cameron, J., Grunfeld J.P., Ponticelli, C., Ritz E., Winearls C. van Ypersele C. Oxford Textbook of Clinical Nephrology 3-rd ed. Ed. Oxford Univ. Press.Oxford 2005, vol.1, 389 414. Chow K.M., Kwan B.C., Li P.K., Szeto C.C.: Asymptomatic isolated hematuria. Long follow-up QMJ 2004, 97, 739-745 Falk R.J., Glassock R.J.: Glomerular, vascular and tubulointerstitial diseases in Falk, R.J., Glassock R.J. Glomerular , vascular and tubulointerstitial diseases ASN.Neph SAP, 2006, 5,6, 339-404. Glassock R.J., Grenberg A., Cheung A.K., Coffman T.M., Falk R.J., Jennette J.C. in Primer on Kidney Diseases. Ed. Saunders, Philadelphia 2005, 36 46. Nachman, P., Glassock R.J.: Glomerular, vascular and tubulointerstitial diseases in Nachman P., Glassock, R.J.: Glomerular, vascular, and tubulointerstitial diseases. ASN Neph SAP 2008, 7,3, 131 148. Neild G.H. Clinical evaluation in Schena F.B., Davison A.M., Koomans H.A., Grunfeld J.P., Valderrabano F., van der Woude F.J., Mc Graw-Hill. Clinical Medicine Series Nephrology. Ed. Mc. Graw-Hill International London 2001, 3 11 . Szeto C.C., To K.F., Lasi F.M., Chowe T.M., Cheung K.Y., Leung K.B., Lui S.F., Li PO.K., Lau T.K: Prevalence and implications of isolated microscopic hematuria in asymptomatic chinase pregnant women. Nephron Clin. Practice 2007, 105, c 147-c152.
157
Fig. 1. Glomerulonefrita acut cu exudat n spaiul subcapsular (col. Actina x100) colecie personal
Fig. 2. Glomerulonefrita rapid progresiv cu prezena unor proliferri subcapsulare- semilune epiteliale (col. PAS x40 ) - colecie personal 158
Fig. 3. Leziuni glomerulare minime cu discreta proliferare mezangial i ectazii capilare (col. CD34 x100) - colecie personal
Fig. 4. Glomerulonefrita proliferativ mezangial cu dispariia pe alocuri a spaiului subcapsular (col. PAS x100) - colecie personal 159
Fig. 5. Glomerulita membranoas, depozite PAS pozitive la nivelul capilarelor glomerulare i n spaiul mezangial. (col PAS x200) - colecie personal
Fig. 6. Glomerulonefrita focal i segmental cu depozite masive de material PAS pozitiv i nlocuirea structurilor glomerulare (col. PAS x100) - colecie personal 160
Fig. 7. Glomerulonefrita mezangiocapilar cu hiperplazia celulelor mezangiale i uoar tendin la lobulare (col. HE x100) - colecie personal
Fig. 8. GNC cu glomeruli n etape diferite de fibroza i hialinizare (col. PAS x40) - colecie personal 161
Fig. 9. GSFS cu depozite PAS pozitive mezangiale, tendina la lobulare; prezena unei semiluni epiteliale n glomerulul din dreapta. (col. PAS x100) - colecie personal
Fig. 10. Glomerulonefrita proliferativ mezangial cu marcat hiperplazie a celulelor mezangiale (col. Actina x100) - colecie personal 162
Fig. 11. GSFS cu lrgirea spaiilor mezangiale prin depozite PAS pozitive, i tendina la lobulare (col. PAS x200) - colecie personal
163
164
Capitolul VII GLOMERULONEFRITELE SECUNDARE

GHEORGHE GLUHOVSCHI, LIGIA PETRICA, FLORICA GDLEAN
Nefropatia lupic
LIGIA PETRICA
Lupusul eritematos sistemic (LES) reprezint o boal autoimun cu determinare multisistemic i expresie clinico-biologic variabil, in funcie de organele implicate. Complexitatea sa rezid n posibilitatea afectrii concomitente a sistemului musculoscheletic i cutanat, precum i a plmnilor, cordului, rinichilor i sistemului nervos central. Determinrile multiple de organ au la baz un mecanism imun similar, n relaie cu autoanticorpi circulani ndreptai mpotriva unor variate antigene celulare. Afectarea renal din cursul LES cuprinde nefropatia glomerular lupic, leziunile renale tubulo-interstiiale i leziunile vasculare renale. Prevalena nefropatiei lupice este variabil, apariia acesteia fiind semnalat de la debutul LES n 25-50% din cazuri, restul pacienilor dezvoltnd afectare renal glomerular la 5 ani de la debutul bolii [Cameron]. Prevalena nefropatiei lupice variaz ntre 40-75% din pacienii cu LES, limite care sunt determinate att de diferene rasiale, ct i de diferene ntre criteriile de definire i diagnostic a nefropatiei lupice [Seligman et al]. Trebuie subliniat faptul c forma cunoscut ca nefropatie lupic silenioas rmne adesea nediagnosticat n absena biopsiei renale care s evidenieze leziuni proliferative mezangiale sau chiar proliferative focale sau difuze la pacieni clinic asimptomatici [Seligman et al]. Patogenie Mecanismele patogenetice implicate n leziunile glomerulare din nefropatia lupic sunt n relaie cu locul de formare a complexelor imune. Acestea se compun n principal din ADN-anticorpi anti ADN pe de o parte, iar pe de alt 165
parte complexele imune pot include agregate formate din nucleosomi, cromatin, C1q, laminin, Sm, La (SS-B), Ro (SS-A), ubiquitin i ribosomi [Masson et al]. Depozitele imune de la nivelul mezangiului i spaiului subendotelial se afl n proximitatea membranei bazale glomerulare, avnd astfel acces spre spaiul vascular. Astfel, se va iniia activarea complementului, cu producerea de componente C3a i C5a i influxul consecutiv de neutrofile i mononucleare. Din punct de vedere morfopatologic, aceste mecanisme determin leziuni glomerulare proliferative mezangiale, proliferative focale sau proliferative difuze, iar din punct de vedere clinic, acestea vor corespunde cu proteinurie, un sediment urinar activ (hematurie, leucociturie, cilindrii granuloi) i un declin semnificativ al funciei renale [Masson et al]. Depozitele imune de la nivelul spaiului subepitelial nu determin influxul celulelor inflamatorii ntruct fraciunile chemoatractante rezultate din activarea complementului sunt separate de circulaie prin interpoziia membranei bazale glomerulare. n aceste circumstane, leziunile glomerulare implic doar celulele epiteliale glomerulare, fapt ce corespunde din punct de vedere morfopatologic cu nefropatia glomerular membranoas. Clinic, pacienii dezvolt proteinurie semnificativ, cel mai adesea de nivel nefrotic [Masson et al]. Mecanismele de formare, ca i cele de depozitare ale complexelor imune, n cadrul nefropatiei lupice sunt parial dovedite, iar unele nc ipotetice. Se consider c antigenele anionice din complexele imune de dimensiuni mari se depun la nivelul mezangiului i la nivelul spaiului subendotelial. Antigenele cationice care traverseaz membrana bazal glomerular, ct i autoanticorpii direcionai mpotriva antigenelor celulelor epiteliale, pot contribui la formarea depozitelor imune subepiteliale [Masson et al]. Formarea complexelor imune poate fi determinat att de ncrctura electric a anticorpilor, ct i de regiunea de legare a antigenului de la nivelul anticorpilor, avnd n vedere faptul c anticorpii se pot lega de antigene la nivele diferite ale capilarelor glomerulare, ducnd astfel la leziuni histologice i manifestri clinice variabile. S-a artat c nucleosomii nglobai la nivelul membranei bazale glomerulare devin inta anticorpilor anti-ADN dublu catenar. De altfel, se consider c aceti anticorpi nu au efect nefritogenic direct, n absena interveniei nucleosomilor (componente ale cromatinei nucleare ce conin domenii electronegative de ADN dublu catenar i domenii electropozitive de histone) [Kalaaji et al; Berden et al].
166
La ora actual se subliniaz trei mecanisme patogenice principale ale anticorpilor anti ADN dublu catenar cu rol potenial n apariia nefropatiei lupice: ! Legarea direct a anticorpilor anti ADN dublu catenar prin reacie ncruciat de antigene glomerulare intrinseci nonnucleosomale. Aceast legare direct de antigene nonnucleosomale s-ar explica prin ncrctura electronegativ a anticorpilor anti-ADN dublu catenar, fapt ce ar favoriza fixarea de proteoglicanii de tip heparan-sulfat din membrana bazal glomerular. De asemenea, anticorpii anti ADN dublu catenar au structuri comune cu membrana bazal glomerular, precum gruprile fosfodiester din fosfolipide. Ar interveni i un mecanism de molecular mimicry al structurilor ADN dublu catenar, care ar favoriza interaciunea cu -actinina din membrana bazal glomerular [van Bavel et al]. ! Legarea complexelor imune care conin anticorpi anti-ADN dublu catenar printr-un mecanism mediat de nucleosomi. Acest proces apare mai ales atunci cnd nucleosomii se afl n complexele imune ce conin anticorpi anti-ADN dublu catenar sau anticorpi anti-nucleosomali. Legarea anticorpilor antinucleosomali sau a anticorpilor anti-ADN dublu catenar de nucleosomi va contribui la mascarea ncrcturii lor electronegative, facilitnd astfel legarea fragmentelor Nterminale ale histonelor electropozitive de componentele electronegative de tip heparansulfat i colagen tip IV din membrana bazal glomerular [Berden et al; van Bavel et al]. ! Autoanticorpii nefritogeni se leag de structuri cromatinice apoptotice de la nivelul membranei bazale glomerulare, respectiv de nucleosomi i ADN dublu catenar. n aceast ipotez se consider c nucleosomii sunt localizai intramembranar la nivelul membranei bazale glomerulare, devenind astfel inta anticorpilor anti-ADN dublu catenar. Disponibilitatea de cromatin extracelular, care se va depune n structura membranei bazale glomerulare, provine din celulele glomerulare apoptotice. Depozitarea cromatinei extracelulare la nivelul membranei bazale glomerulare, devine, astfel, obligatorie n iniierea legrii autoanticorpilor la nivel glomerular i n perpetuarea procesului inflamator. Aceste fenomene se nsoesc de perturbarea mecanismelor de 167
apoptoz a celulelor glomerulare, caracterizate fie prin predominena factorilor care stimuleaz apoptoza, fie prin scderea mecanismelor care inhib apoptoza [Kalaaji et al]. Mecanisme patogenice secundare care intervin n nefropatia lupic ! Anticorpii anti-ADN dublu catenar se pot lega direct de celulele mezangiale in vitro, inducnd producerea de substane proinflamatorii [Du et al]. ! S-au demonstrat la nivel glomerular anticorpi anti C1q care se leag de componenta C1q a complementului, rezultnd un aflux de celule inflamatorii [Marto et al]. ! Are loc activarea unor molecule de adeziune la nivel endotelial, fapt ce duce la recrutarea de leucocite proinflamatorii i iniierea leziunilor autoimune [Masson et al]. ! Celulele glomerulare lezate i infiltratele de macrofage i celule T produc citokine proinflamatorii cu potenial de iniiere i perpetuare a leziunilor renale (TNF, Il-6, TGF, PDGF, interferon , chemokine) [Vielhauer et al].
Leziunile glomerulare sunt favorizate i de un ansamblu de anomalii imune descrise la pacienii cu LES i care se caracterizeaz prin pierderea toleranei imune fa de antigenele proprii i declanarea unui rspuns autoimun [Masson et al]: ! Scderea celulelor T citotoxice i supresoare ! Alterarea activitii citolitice a limfocitelor T policlonale ! Creterea limfocitelor T helper ! Activarea policlonal a celulelor B i anomalii ale receptorului celulelor B ! Defecte ale toleranei celulelor B n relaie cu defecte de apoptoz i/sau deficit de complement ! Anomalii funcionale ale Toll-like receptorilor TLR-7 i TLR-9 i creterea expresiei TLR-9 pe limfocitele B i plasmocitele periferice. Unele anomalii genetice pot reprezenta condiii predispozante n iniierea i perpetuarea LES i a nefropatiei lupice [Masson et al]: ! Prezena antigenelor HLA-B8, HLA-DR2, HLA-DR3, DQW1 168
! ! ! !
Deficitul de complement, fraciunile C2, C1q, C4 Polimorfismul unor citokine i chemokine Unele alele ale proteinei C-reactive Deficiene ale alelelor receptorului Fc3 de la nivelul macrofagelor.
Morfopatologie ncadrarea morfopatologic a leziunilor renale din cursul LES implic efectuarea biopsiei renale, uneori fiind necesar reiterarea acesteia datorit marii variabiliti i a potenialului de transformare n timp a modificrilor histopatologice iniiale. Indicaii pentru biopsia renal n LES [Contreras et al, 2002; Ponticelli et al,1998]: ! Stabilirea formelor morfopatologice de nefropatie lupic i a leziunilor renale asociate, n vederea evalurii prognosticului i abordrii terapeutice ! Identificarea i aprecierea severitii afectrii tubulointerstiiale i a leziunilor vasculare sau a prezenei de trombi datorat anticorpilor antifosfolipidici ! Evaluarea unui pacient cu diagnostic incert de LES, cu proteinurie nefrotic sau non-nefrotic, fr un sediment urinar activ, cu sau fr serologie specific pozitiv pentru LES Biopsia renal reiterat este util n evaluarea rspunsului la terapia patogenic la pacienii care nu au un rspuns adecvat i la cei care prezint semne de recdere n cursul evoluiei bolii [Bajaj et al]: ! Sindrom nefrotic persistent dup efectuarea unei terapii complete ! Sediment urinar persistent activ sau recurena activitii sedimentului urinar (hematurie, cilindrii) dup obinerea remisiunii ! Creterea brutal i neexplicabil a creatininei serice Trebuie subliniat importana deosebit a repetrii unei biopsii renale pentru a diferenia recurena tardiv a activitii bolii de fond, fa de cronicizarea unor leziuni inflamatorii preexistente. Aceast difereniere permite reluarea tratamentului patogenic n prima situaie, orientnd spre un tratament simptomatic n cea de a doua [Bajaj et al].
169
Clasificarea morfopatologic a nefropatiei lupice propus i adoptat de Societatea Internaional de Nefrologie i Societatea Internaional de Patologie Renal, cunoscut ca i clasificarea ISN/ RPS-2003, cuprinde descrierea att a leziunilor glomerulare, ct i a celor tubulo-interstiiale, la care se asociaz ncadrarea leziunilor vasculare i a unor forme particulare de podocitopatii [Weening et al]. n criteriile morfopatologice de ncadrare a nefropatiei lupice se menioneaz procentul de glomeruli afectai, proporia de glomeruli cu leziuni active sau cronice, cu leziuni segmentale sau globale, cu leziuni de necroz fibrinoid sau proliferare extracapilar (semilune celulare). De asemenea se fac referiri la gradul de afectare tubulo-interstiial (atrofii tubulare, inflamaie sau fibroz interstiial), leziuni de arterioscleroz, combinaii ntre clasele histopatologice [Weening et al; Markowitz et al]. Clasificarea ISN/RPS (2003) cuprinde 6 clase morfopatologice: Clasa I nefropatia lupic mezangial minim Clasa II nefropatia lupic proliferativ mezangial Clasa III nefropatia lupic focal (<50% din glomeruli) III (A): leziuni active III (A/C): leziuni active i cronice III (C): leziuni cronice Clasa IV nefropatia lupic difuz ( 50% din glomeruli) Difuz segmental (IV S) sau global (IV G) IV (A): leziuni active IV (A/C): leziuni active/cronice IV (C): leziuni cronice Clasa V nefropatia lupic membranoasa Clasa VI nefropatia lupic cu scleroze glomerulare avansate ( 90% glomeruli sclerozai, fr activitate rezidual) Evalurile histopatologice efectuate n microscopia optic, imunofluorescen i microscopia electronic permit ncadrarea detaliat a aspectelor morfopatologice ale nefropatiei lupice n clasele menionate. Clasa I se caracterizeaz prin aspect normal al glomerulilor n microscopia optic, cu evidenierea depozitelor imune mezangiale prin imunofluorescen sau microscopie electronic. Clasa II prezint hipercelularitate mezangial de diferite grade sau expansiune de matrice mezangial n microscopia optic, nsoite de depozite imune mezangiale evideniate prin imunofluorescen sau microscopie electronic. Clasa III, n care sunt afectai sub 50% din glomeruli cu leziuni active sau cronice, segmentale sau globale, proliferative endocapilare sau extracapilare, 170
asociate cu depozite imune subendoteliale, pot fi prezente i leziuni mezangiale. Aceast form histopatologic apare n 10-20% din cazuri. Clasa IV cuprinde peste 50% din glomeruli n leziuni proliferative endo- i extracapilare, segmentale sau globale, active sau cronice, cu depozite imune subendoteliale, mai exprimate n fazele de activitate a bolii. Uneori se pot asocia leziuni proliferative mezangiale. Clasa V sau nefropatia lupic membranoas se caracterizeaz prin ngroarea difuz a membranei bazale glomerulare i depozite imune subepiteliale. Aceast form se ntlnete la 10-20% din cazuri. Clasa VI se caracterizeaz prin cuprinderea a peste 90% din glomeruli n leziuni sclerotice globale care reprezint vindecarea cicatricial a proceselor inflamatorii anterioare. Se regsete n 4% din biopsiile renale efectuate la pacienii cu LES [Weening et al; Markowitz et al; Cameron]. n afara afectrii glomerulare din LES, n evalurile morfopatologice se mai descriu i alte tipuri de leziuni precum nefropatia tubulo-interstiial, boala vascular renal, leziunile lupus-like induse de droguri i mai recent, nefropatii podocitare sau podocitopatii [Weening et al; Markowitz et al; Kraft et al; Appel et al]. Nefropatia tubulo-interstiial Leziunile tubulo-interstiiale (infiltratele interstiiale, leziunile tubulare), cu sau fr depozite imune de-a lungul membranei bazale tubulare, se asociaz frecvent cu leziunile glomerulare. n afara acestor situaii, ns, afectarea tubulointerstiial a fost descris ca unic manifestare renal a nefropatiei lupice, n relaie cu forme clinice cu alterare semnificativ a funciei renale [Weening et al] sau de suferine tubulare de tip acidoz tubular renal distal [Ponticelli et al, 2005]. Boala vascular renal Implicarea vascularizaiei renale n cursul nefropatiei lupice cuprinde leziuni de vasculit, microangiopatia trombotic i tromboza venei renale [Appel et al]. Vasculita renal lupic poate fi observat la 10% din pacienii cu nefropatie lupic proliferativ difuz i are la baz depozite imune vasculare localizate de regul sub endoteliul intact, fr producerea unui fenomen inflamator local. Ulterior pot apare leziuni de necroz fibrinoid, cu ngustrea consecutiv a lumenului vascular (vasele interesate sunt arteriolele i arterele interlobare). Pacienii care dezvolt vasculopatie necrotizant prezint hipertensiune arterial sever i un declin rapid al funciei renale [Appel et al].
171
Prezena anticorpilor antifosfolipidici determin formarea de trombi glomerulari i vasculari, cu apariia unei microangiopatii trombotice [Appel et al]. Tromboza venei renale se nsotete de sindrom nefrotic i apare mai frecvent n contextul nefropatiei lupice membranoase. Nefropatia lupic indus de medicamente O serie de medicamente pot induce un sindrom lupus-like, cum sunt hidralazina, procainamida, izoniazida. Leziunile renale sunt rar semnalate i pot fi reprezentate de glomerulonefrita proliferativ difuz [Ponticelli et al, 2005]. Podocitopatii glomerulare Recent s-a descris o form particular de atingere glomerular n cadrul LES reprezentat de leziuni podocitare de tipul detarii difuze a proceselor podocitare ale celulelor epiteliale viscerale, fr depozite imune, fiind ncadrat ca nefropatie cu leziuni minime. Mai rar, n acelai cadru al podocitopatiilor, se descrie n LES i glomeruloscleroza focal i segmental, forma cu colaps glomerular [Kraft et al; Markowitz et al].
Tabloul clinic n tabloul clinic al nefropatiei lupice se asociaz, pe lng semnele renale, i manifestrile extrarenale ale LES. Manifestrile renale se coreleaz cu formele morfopatologice ale nefropatiei lupice. Doar 25-50% din pacienii cu nefropatie lupic dezvolt semne renale de la debutul LES [Cameron]. Pacienii se pot prezenta cu proteinurie sau microhematurie asimptomatic, sindrom nefritic, sindrom nefrotic, insuficien renal acut sau, mai rar, de la debut cu insuficien renal cronic [Ponticelli et al, 2005]. Manifestrile extrarenale ! Manifestri cutanate: - rash-ul malar; leziunile discoide, fotosensibilitatea ! Manifestri articulare: - artrita la nivelul articulaiilor mici i medii ! Manifestri seroase: - pleurezie, pericardit lupic ! Manifestri cardiace: miocardita lupic, endocardita abacterian cu leziuni valvulare mitrale i aortice; coronarita lupic ! Manifestri neuro-psihice: - epilepsia; psihoze majore; depresie ! Manifestri hematologice: - anemia, leucopenia, trombocitopenia ! Manifestri digestive: - hepato-splenomegalia, vasculita mezenteric; pancreatita acut ! Manifestri pulmonare: - pneumonia lupic pe fond vasculitic 172
Manifestri oculare: - vasculit retinian; cherato-conjunctivita sicca Manifestri vasculare: - sindrom Raynaud; purpur la nivelul membrelor inferioare Trebuie subliniat faptul c att manifestrile extrarenale, ct i, unele manifestri renale din cadrul nefropatiei lupice au la baz leziunile de vasculit necrotizant i infarctizri ale vaselor mici din organele implicate. Tablou biologic ! Sindrom inflamator: VSH crescut, fibrinogen crescut, proteina C reactiv crescut ! Anemie, leucopenie, trombocitopenie ! Ig G crescut ! Date imunologice: " anticorpi antinucleari " anticorpi anti-ADN dublu catenar " anticorpi anti Sm ( prezeni numai n LES, au specificitate de 100%) " anticorpi anti-Ro, anticorpi anti-La " anticorpi anti-C1q " anticorpi antiendoteliali " anticorpi antifosfolipidici (anticardiolipinici, anti beta 2 glicoproteina 1, antiprotrombinici, anticoagulantul lupic); pot fi prezeni n 40-50% din cazuri " scderea fraciunilor C3, C1q, C4, C2 Mai pot fi detectate i alte tipuri de anticorpi, n relaie cu manifestrile extrarenale: anticorpi antihepatocitari, anticorpi antimitocondriali, anticorpi antineuronali, anticorpi antitrombocitari, anticorpi antilimfocitari, anticorpi antieritrocitari, anticorpi antileucocitari. Diagnostic pozitiv Conform clasificrii Societii Americane de Reumatologie, pentru diagnosticul de lupus eritematos sunt necesare i suficiente oricare 4 criterii din urmtorele 11: 1. rash malar 2. lupus discoid 3. fotosensibilitate 4. ulcere orale 5. artrita 6. serozita (pleurezie sau pericardit)
! !
173
7. nefropatia lupic (pe baza elemetelelor clinice, paraclinice i morfologice menionate) 8. manifestrile neuro-psihice 9. modificri hematologice 10. anticorpi anti ADN dublu catenar sau celule lupice sau anticorpi anti-Sm 11. anticorpi antinucleari [Ponticelli et al, 2005]. Diagnostic diferenial Nefropatia lupic trebuie difereniat de alte nefropatii glomerulare care pot avea un tablou clinico-biologic asemntor: ! Purpura Henoch-Schnlein ! Endocardita bacterian ! GNA poststreptococic ! Sindromul Goodpasture ! GNC primitive Complicaii ! Insuficiena renal acut ! Insuficiena renal cronic ! Hipertensiunea arterial ! Acidoza tubular distal ! Infeciile bacteriene, virale (virusul citomegalic, virusul varicelo-zosterian) ! Neoplazii, limfoame maligne ! Complicaii cardiace: infarctul miocardic ! Complicaii trombotice: prezena anticorpilor antifosfolipidici determin tromboze arteriale i venoase extinse, simptome neurologice, avorturi spontane repetate, trombocitopenie, anemie hemolitic, leziuni valvulare endocardice. Impactul sindromului antifosfolipidic la nivel renal se remarc prin tromboze ale vaselor renale mari, cu alterare brutal de funcie renal. Evoluie ! Unii pacieni pot prezenta anomalii urinare asimptomatice o perioad lung de timp, chiar pn la 10 ani ! Aproximativ 50% din pacieni dezvolt hipertensiune arterial i insuficien renal cronic dup 10 ani de evoluie [Ponticelli et al, 2005].
174
Prognostic: n evaluarea prognosticului nefropatiei lupice sunt deosebit de importante ncadrrile morfopatologice i asocierea cu manifestri extrarenale. Formele mezangial minim i proliferativ mezangial au un prognostic mai bun dect formele proliferative focale i difuze, care se nsotesc de alterare sever a funciei renale i proteinurie semnificativ. Nefropatia lupic membranoas are un prognostic variabil, unii pacieni atingnd remisiune parial sau complet, spontan sau sub terapie patogenic. La aceast form histopatologic prognosticul devine mai rezervat n cazul asocierii cu leziuni din clasa III sau IV [Korbet et al ]. Totui, diagnosticul precoce de nefropatie lupic i iniierea unei terapii adecvate se pot nsoi de evoluie favorabil, independent de clasa histopatologic. Progresia tardiv a leziunilor renale spre insuficien renal cronic se datoreaz, n mare parte, unor factori non-imunologici [Contreras et al, 2005]. Sarcina poate agrava evoluia nefropatiei lupice, mai ales atunci cnd se asociaz i cu sindromul antifosfolipidic. Tratament Premizele alegerii unei scheme terapeutice adecvate implic ncadrarea unor noiuni definitorii n aprecierea eficienei tratamentului aplicat. Astfel, de importan practic major sunt elementele legate de: Remisiune incomplet (parial) (American College of Rheumatology 2006) ! Creatinin seric 1.2 mg/dl i creterea cu 25% a clearance-ului de creatinin dac valorile iniiale au fost sczute ! Proteinurie ntre 0.21-2g/24h Remisiune complet ! Creatinin seric 1.2 mg/dl i o cretere cu 25% a clearance-ului de creatinin dac valorile bazale au fost anormale ! Proteinurie < 0.2g/24h ! Sediment urinar inactiv definit ca 5 eritrocite/cmp microscopic cu putere mare (high power field); 5 leucocite/hpf; absena cilindrilor urinari
175
Tratamentul patogenic Alegerea schemelor de terapie patogenic se face n raport cu formele anatomo-patologice de nefropatie lupic, ncadrate n cele 6 clase propuse de ISN/RPS. Clasa I si clasa II au un prognostic relativ bun. Din acest motiv tratamentul iniial este simptomatic, non-imunologic (antihipertensiv, antiproteinuric, hipolipemiant). Doar formele clinice cu aspect evolutiv (proteinurie semnificativ, sediment urinar activ) vor fi tratate mai agresiv cu medicaie patogenetic. Clasa III i clasa IV au prognostic mai rezervat i vor fi, de regul, abordate cu scheme terapeutice adecvate, care de cele mai multe ori implic asocieri ntre corticoterapie i imunosupresoare [Illei et al, 2001; Illei et al, 2002; Contreras et al, 2004]. Clasa V, avnd n vedere evoluia imprevizibil i adesea progresiv, este tratat cu scheme terapeutice patogenetice. Formele de nefropatie lupic membranoas cu proteinurie subnefrotic i funcie renal normal vor fi abordate cu ciclosporin n cur scurt, n asociere cu corticoterpie, inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei II i statine. Pacienii cu sindrom nefrotic i cei cu tendin la progresie vor fi tratai cu scheme care utilizeaz pulsuri cu ciclofosfamid iv, mycofenolat de mofetil sau azatioprin, n asociere cu corticosteroizi. n cazurile care asociaz la nefropatia membranoas leziuni din clasa III sau IV, tratamentul va fi cel din formele de nefropatie lupic proliferativ [Waldman et al; Illei et al, 2001; Illei et al, 2002]. n tratamentul patogenetic al nefropatiei lupice, abordarea practic implic o terapie de inducie a remisiunii i o terapie de meninere a acesteia. Tratamentul de inducie cuprinde corticosteroizii i imunosupresoarele, asociate n scheme diferite ca doze si durat de administrare. Obiectivele terapiei de inducie sunt de a obine rezoluia simptomelor extrarenale, de a corecta manifestrile serologice i de a controla semnele nefropatiei lupice cu privire la hematurie, proteinurie i la reducerea sau stabilizarea creatininei serice. Tratamentul de inducie se adreseaz n mod special claselor III i IV ale nefropatiei lupice. Exist cteva studii de referin care demonstreaz utilitatea asocierii corticosteroizilor cu medicaia imunosupresoare. n practica clinic tratamentul nefropatiei lupice se efectueaz conform recomandrilor National Institutes of Health (NIH) i Euro-lupus Nephritis Trial. ! National Institutes of Health (NIH) utilizeaz asocierea: metilprednisolon pulsuri de 1g i.v./zi 3 zile consecutiv, urmate de metilprednisolon 0.5 mg/kgc/zi, oral, 8 sptmni, cu scderea progresiv pn la doza de ntreinere de 0.25 mg/kgc n regim alternant la dou zile, timp de minimum 2 ani, plus 176
ciclofosfamid pulsuri de 750 mg/m2s.c, i.v./lun, 6 luni consecutiv, urmate de cte un puls la 3 luni, timp de 24 de luni [Boumpas et al; Illei et al, 2001]. Dup primii 2 ani de terapie, se continu terapia cu azatioprin 2 mg/kgc/zi, oral, plus prednison 10 mg/zi, oral, 2 ani. Prednisonul, n doz de 0.25 mg/kgc/zi, se administreaz nc un an. ! Euro-lupus Nephritis Trial [Houssiau et al] recomand: ciclofosfamid 500 mg i.v. / la 2 sptmni, 6 pulsuri (doza total de 3g) sau 0.5 g/m2 i.v./lun, 6 pulsuri, plus metilprednisolon 750 mg i.v./zi n 3 pulsuri, urmate de prednisolon 0.5 mg/kgc/zi, oral, 4 sptmni, cu scderea progresiv a dozei pn la doza minim de ntreinere (10 mg/zi, n regim alternativ). La 2 sptmni de la ultimul puls de ciclofosfamid, se continu terapia cu azatioprin, 2 mg/kgc/zi, oral, timp de minimum 30 luni. ! Regimuri care utilizeaz n terapia de inducie mycofenolatul de mofetil Acidul mycofenolic, metabolitul activ al mycofenolatului de mofetil, este un inhibitor al enzimei implicate n sinteza de novo a guanozin-nucleotidelor. Deoarece limfocitele nu posed o cale de salvare pentru sinteza acestor nucleotiode, mycofenolatul de mofetil determin blocada selectiv a proliferrii celulelor B i T. Aceast medicaie poate fi o alternativ la inducia cu ciclofosfamid, n cazul pacienilor cu efecte secundare majore sau contraindicaie la ciclofosfamid. S-au remarcat rezultate deosebite pe termen lung, att n forme de severitate moderat, ct i n forme de severitate crescut ale nefropatiei lupice prin utilizarea mycofenolatului de mofetil ca terapie de inducie. Se recomand utilizarea mycofenolatului de mofetil: 2g/zi , 24 luni, plus prednison oral [Ginzler et al]. Terapia de inducie cu pulsuri i.v. de ciclofosfamid, urmate de terapia de ntreinere cu azatioprin sau mycofenolat de mofetil, se nsoete de remisiuni complete sau pariale durabile, i reprezint o opiune terapeutic prioritar n nefropatia lupic [Mok et al; Contreras et al, 2004; Balow et al]. Regimurile cu mycofenolat de mofetil par a fi superioare celor cu ciclofosfamid, mai ales la pacienii cu funcie renal normal i proteinurie moderat [Contreras et al, 2007]. ! Plasmafereza nu pare s aduc beneficii adiionale n terapia de inducie a nefropatiei lupice, cu excepia cazurilor care se insoesc de prezena anticorpilor antifosfolipidici [Waldman et al].
177
! Rituximab este un anticorp monoclonal mpotriva receptorului CD20 de pe suprafaa limfocitelor B, determinnd depleia acestora. S-a utilizat doar n studii restrnse ca numr de pacieni cu nefropatie lupic clasa III-IV, n doze de 0.5-1g i.v., dou administrri la interval de 2 sptmni (ziua 1 i 15), n asociere cu corticosteroizi, plus azatioprin sau mycofenolat de mofetil sau metotrexat sau ciclofosfamid [Walsh et al, 2007]. Se afl n curs de evaluare n nefropatia lupic mai multe tipuri de terapii: ciclosporina, leflunomid, globulinele imune i.v., terapia ablativ cu chimioterapice urmat de transplantul de celule stem hematopoietice (n formele cu cerebrit lupic, vasculit). Alte terapii n curs de evaluare sunt: imunoadsorbia, pentoxifilina, inhibitorii complementului (anticorpi anti-C5), terapia cu oligonucleotide mpotriva anticorpilor anti-ADN dublu catenar, chemokine, citokine (Il-6, Il-10, Il-18, TNF), molecule de adeziune de tip Toll-like receptori. Blocada cii costimulatoare a cooperrii limfocitelor T i B prin interferarea moleculelor costimulatoare de pe limfocitele T reprezint un tratament de perspectiv n lupus. Activarea celulelor T necesit dou semnale. Primul semnal apare atunci cnd antigenul este prezentat receptorului de pe celule T n contextul moleculelor complexului major de histocompatibilitate clasa II de pe celula prezentatoare de antigen. Al doilea semnal este dat de interaciunea dintre moleculele costimulatoare de pe limfocitele T i celulele prezentatoare de antigen. Blocarea celui de-al doilea semnal costimulator nespecific duce la ntreruperea rspunsului imun sau autoimun. Au fost testai experimental anticorpii monoclonali umanizai anti CD-40L (testat i clinic) i antigenul 4 al limfocitului T citotoxic (CTLA-4) analog structural al antigenului CD28 exprimat de limfocitele T citotoxice, dar i de limfocitele T helper, avnd rol reglator n rspunsul imun al celulelor T. CTLA-4 intr n competiie cu CD28 pentru aceeai liganzi B7 de pe celulele prezentatoare de antigen, avnd ns o mai mare aviditate pentru acetia dect CD28. Astfel captarea B7 de ctre CTLA-4 antagonizeaz costimularea dependent de CD28 [Waldman et al]. Tratamentul de ntreinere al nefropatiei lupice Dup efectuarea tratamentului de inducie regimurile de ntreinere utilizeaz: ! Pulsuri de ciclofosfamid 750 mg/m2s.c./la 3 luni, 2 ani sau ! Azatioprin 2 mg/kgc/zi, 2 ani sau ! Mycofenolat de mofetil 1-2g/zi, 2 ani ! Ciclosporin 2 ani
178
Studiile efectuate demonstreaz superioritatea mycofenolatului de mofetil i a azatioprinei vs. ciclofosfamid n tratamentul de ntreinere n formele proliferative de nefropatie lupic i n cele care asociaz tipul membranos cu formele proliferative [Contreras et al, 2004; Moroni et al, 2006; Moroni et al, 2007]. ! Prednisonul se continu n paralel cu tratamentul imunosupresor menionat, cu reducerea treptat a dozelor cu 5-10 mg/sptmn, iar apoi mai lent, cu aproximativ 1 mg/zi/lun, ncepnd de la doze sub 10 mg/zi. La ora actual se afl n curs de desfuarare un studiu multicentric randomizat (MAINTAIN Nephritis Trial) condus de The European Working Party on Systemic Lupus Erythematosus, care compar eficiena i toxicitatea mycofenolatului de mofetil i a azatioprinei fa de ciclofosfamid i.v. n terapia de ntreinere a nefropatiei lupice. Tratamentul recderilor de tip nefritic sau de tip nefrotic impune reconsiderarea oportunitii reiterrii tratamentului de inducie. Uneori este necesar repetarea biopsiei renale pentru a diferenia leziunile renale active de cele cronice, care pot da aspecte biologice similare. Modificarea izolat a serologiei LES nu justific reluarea tratamentului de inducie [Waldman et al; Balow et al].
179
Strategiile practice de abordare a nefropatiei lupice clasa III i IV sunt prezentate mai jos, dup Waldman i Appel:
Fig 8. Algoritm de tratament de inducie (dup Waldman i Appel)
180
Fig 9. Algoritm de tratament de ntreinere (dup Waldman i Appel)
Tratamentul sindromului antifosfolipidic impune, dup o cur iniial de heparin, tratament continuu cu anticoagulante dicumarinice sau warfarin care s asigure un INR de 2.5 [Ponticelli et al, 2005]. Tratamentul simptomatic asociat tratamentului patogenic ! Tratamentul antihipertensiv i antiproteinuric cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei II i blocani ai receptorilor de angiotensin II trebuie s asigure o tensiune arterial int de 130/80 mmHg i o proteinurie < 500 mg -1g/24h. ! Tratamentul hipolipemiant cu statine care s asigure un nivel al LDL-colesterolului < 80-100 mg/dl. 181
Tratamentul profilactic al efectelor corticoterapiei ! Suplimente de calciu, oral ! Vitamina D ! Bifosfonai
secundare
osoase
ale
Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Appel GB, Pirani CL, DAgati V. Renal vascular complications of systemic lupus erythematosus. J Am Soc Nephrol 1994 ; 4 : 1499-1506 Bajaj S, Albert L, Gladman DD et al. Serial renal biopsy in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2000; 27: 2822-2826 Balow JE, Austin HA. Maintenance therapy for lupus nephritis - something old, something new. N Engl J Med 2004; 350: 1044-1050 Berden JH, Licht R, van Bruggen MC, Tax WJ. Role of nucleosomes for induction and glomerular binding of autoantibodies in lupus nephritis. Curr Opin Nephrol Hypertens 1999; 8: 299-306 Boumpas DT, Austin HA, Vaughn EM et al. Controlled trials of pulse methylprednisolone versus two regimens of pulse cyclophosphamide in severe lupus nephritis. Lancet 1992; 340: 741-749 Cameron JS. Lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 1999; 10: 413-420 Contreras G, Pardo V, Cely C et al. Factors associated with poor outcomes in patients with lupus nephritis. Lupus 2005; 14: 890-897 Contreras G, Pardo V, Leclerc B et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2004; 350: 971-980 Contreras G, Roth D, Pardo V et al. Lupus nephritis : a clinical review for practicing nephrologists. Clin Nephrol 2002; 57: 95-102 Contreras G, Sosnov J. Role of mycophenolate mofetil in the treatment of lupus nephritis. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: 879-885 Du H, Chen M, Zhang Y et al. Cross-reaction of anti-DNA autoantibodies with membrane proteins of human glomerular mesangial cells in sera from patients with lupus nephritis. Clin Exp Immunol 2006; 145: 21-26 Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C et al. Mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide for lupus nephritis. N Engl J Med 2005; 353: 2219-2225 Houssiau FA, Vasconcelos C, DCruz D et al. Immunosuppressive therapy in lupus nephritis: the Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophosphamide. Arthritis Rheum 2002; 46: 2121-2131 Illei GG, Austin HA, Crane M et al. Combination therapy with pulse cyclophosphamide plus pulse methylprednisolone improves long-term renal outcome without adding toxicity in patients with lupus nephritis. Ann Intern Med 2001; 135: 248-253 Illei GG, Takada K, Parkin D et al. Renal flares are common in patients with severe proliferative lupus nephritis treated with pulse immunosuppressive therapy: long-term follow-up of a cohort of 145 patients participating in randomized contolled studies. Arthritis Rheum 2002; 46: 9951008
182
16. Kalaaji M, Fenton KA, Mortensen ES et al. Glomerular apoptotic nucleosomes are central target _tructures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis. Kidney Int 2007; 71: 664-672 17. Korbet SM, Lewis EJ, Schwartz MM et al. Factors predictive of outcome in severe lupus nephritis. Lupus Nephritis Collaborative Study Group. Am J Kidney Dis 2000; 35: 904-910 18. Kraft SW, Schwartz MM, Korbet SM, Lewis EJ. Glomerular podocytopathy in patients with systemic lupus erythematosus. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 175-182 19. Markowitz GS, DAgati VD. The ISN/RPS 2003 classification of lupus nephritis: An assessment at 3 years. Kidney Int 2007; 71: 491-495 20. Marto N, Bertolaccini ML, Calabuig E et al. Anti C-1q antibodies in nephritis correlation between titres and renal disease activity and positive predictive value in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2005; 64: 444-451 21. Masson LJ, Isenberg DA. The pathogenesis of systemic lupus erythematosus, in Davison AM, Grnfeld JP, Ponticelli C, Ritz E, Winearls CG, van Ypersele C. Oxford Textbook Of Clinical Nephrology, 3-rd ed. Oxford University Press, Oxford, 2005 22. Mok CC, Ying KY, NG WL et al. Long-term outcome of diffuse proliferative lupus glomerulonephritis treated with cyclophosphamide. Am J Med 2006; 119: 355-361 23. Moroni G, Doria A, Mosca M et al. A randomized pilot trial comparing cyclosporine and azathioprine for maintenance therapy in diffuse lupus nephritis over from years. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 925-931 24. Moroni G, Quaglini S, Gallelli B, Banfi G, Messa P, Ponticelli C. Long-term outcome of 93 patients with proliferative lupus nephritis. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 2531-2539 25. Ponticelli C, Banfi G, Moroni G. Systemic lupus erythematosus (clinical), in Davison AM, Grnfeld JP, Ponticelli C, Ritz E, Winearls CG, van Ypersele C. Oxford Textbook Of Clinical Nephrology, 3-rd ed. Oxford University Press, Oxford, 2005 26. Ponticelli C, Moroni G. Renal biopsy in lupus nephritis What for, when and how often ? Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 2452-2459 27. Seligman VA, Lum RF, Olson JL et al. Demographic differences in the development of lupus nephritis: a retrospective analysis. Am J Med 2002; 112: 726-731 28. The American College of Rheumatology response criteria for proliferative and membranous renal disease in systemic lupus erythematosus clinical trials. Arthritis Rheum 2006; 54: 421-432 29. Van Bavel CC, Van der Vlag J, Berden JH. Glomerular binding of anti ds DNA autoantibodies: the dispute resolved? Kidney Int 2007; 71: 600-601 30. Vielhauer V, Anders HJ, Schlondorff D. Chemokines and chemokine receptors as therapeutic targets in lupus nephritis. Semin Nephrol 2007; 27: 81-89 31. Waldman M, Appel GB. Update on the treatment of lupus nephritis. Kidney Int 2006, 70: 14031412 32. Walsh M, James M, Jayne D et al. Mycophenolate mofetil for induction therapy of lupus nephritis: a systematic review and meta-analysis. Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: 968-976 33. Walsh M, Jayne D. Rituximab in the treatment of anti-neutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis and systemic lupus erythematosus: past, present and future. Kidney Int 2007; 72: 676682 34. Weening JJ, DAgati VD, Schwartz MM et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 241-250
183
Vasculitele sistemice
LIGIA PETRICA
Definiie Vasculitele reprezint un grup de afeciuni care au la baz leziuni vasculare induse de un proces inflamator localizat n unul sau mai multe organe, aceast din urm situaie fiind caracteristic vasculitelor sistemice. Leziunile inflamatorii sunt determinate de celule inflamatorii care penetreaz n structurile peretelui vascular, determinnd edem al celulelor endoteliale, modificri de tip necroz fibrinoid, pn la rupturi vasculare. Afectarea integritii peretelui vascular duce la pierderea activitii antitrombotice a endoteliului vascular, i la modificarea permeabilitii vasculare [Stegeman et al]. Vasculitele sistemice cuprind diferite situaii clinice i morfopatologice care implic multiple organe, inclusiv rinichiul prin lezarea unor vase renale de dimensiuni variabile. Afectarea vaselor mici intrarenale duce la dezvoltarea unei glomerulonefrite necrotizante focale, iar implicarea vaselor renale de dimensiuni mai mari determin infarcte renale i ischemie consecutiv [Gaskin]. Clasificare Vasculitele sistemice se pot clasifica n funcie de dimensiunile vaselor afectate, ct i n relaie cu mecanismele patogenice de producere a leziunilor vasculare, aa cum a fost propus n consensul de la Chapel Hill, n 1993 [Jennette et al, 1994]. Clasificarea vasculitelor sistemice n funcie de dimensiunea i tipul vaselor afectate ! Vase de dimensiuni mari " Arterita cu celule gigante (arterita Horton sau complexul arterita temporal polimialgia reumatic) reprezint o vasculit necrotizant la nivelul arterelor de dimensiuni mari i medii, implicnd n special ramurile craniene ale arterelor care emerg din aort, precum arterele carotide.
184
" Arterita Takayasu, care implic ramurile toracice sau abdominale ale aortei, putnd lua un caracter generalizat la nivelul aortei. ! Vase de dimensiuni medii " Poliarterita nodoas reprezint o vasculit sistemic necrotizant care cuprinde artere de tip muscular de dimensiuni medii i mici, caracterizat prin hipertensiune arterial sever, mialgii, mono- sau polineuropatie, serologie pozitiv pentru infecie cu virus hepatitic B, ezinofilie, anomalii angiografice de tip microanevrismal, infarcte renale i mai rar, leziuni de glomerulonefrit necrozant focal. " Boala Kawasaki vasculit a arterelor de dimensiuni mari, medii i mici, n special arterele coronare, se asociaz cu un sindrom cutaneo- mucos i adenopatii cervicale, este mai frecvent la copii. " Vasculita izolat granulomatoas a sistemului nervos central cuprinde vasele medii i mici care irig o arie difuz a sistemului nervos central, fr implicarea vaselor extracraniene. Diagnosticul este stabilit prin corelarea semnelor clinice neurologice cu angiografia cerebral i biopsia de leptomeninge. Vase de dimensiuni mici " Granulomatoza Wegener vasculit sistemic ce cuprinde arterele medii i mici, precum i arteriolele i venulele. Se nsoete de inflamaia granulomatoas a tractului respirator superior i inferior; la nivel renal determin o glomerulonefrit necrotizant pauci-imun. " Poliangeita (poliarterita) microscopic vasculit sistemic a capilarelor, venulelor i arteriolelor; poate cuprinde i vase mici i medii, afectarea renal implic o glomerulonefrit necrotizant pauci-imun. " Arterita (sindromul) Churg-Strauss cuprinde vasele medii i mici cu localizare cutanat i pulmonar, asociaz leziuni granulomatoase vasculare i extravasculare; se nsoete de eozinofilie i infiltrat eozinofilic n peretele vascular; afectarea renal este mai rar i de severitate redus. " Purpura Henoch-Schnlein vasculit sistemic caracterizat prin depunerea de complexe imune coninnd IgA la nivel tisular i vascular (vase mici, n special venule post capilare) prezint manifestri cutanate, digestive, articulare, renale.
185
" Crioglobulinemia mixt esenial mediat prin complexe imune ce conin crioglobuline (proteine serice ce precipit la + 4 grade C). " Vasculita de hipersensibilizare (vasculita leucocitoclastic) implic vasele mici (venulele postcapilare) i apare ca o reacie de hipersensibilitate dup expunere la medicamente; purpura cutanat este definitorie " Vasculitele secundare colagenozelor (LES, poliartrita reumatoid, boala Behet, policondrita recidivant) " Vasculitele infecioase " Vasculitele paraneoplazice Clasificarea vasculitelor sistemice n funcie de mecanismele patogenice ! Vasculite sistemice mediate prin anticorpi anticitoplasm polimorfonuclear neutrofil (ANCA) " Granulomatoza Wegener " Poliangeita microscopic " Sindromul Churg-Strauss " Vasculita limitat la nivel renal " Vasculite ANCA - asociate induse de medicamente Vasculite sistemice mediate prin complexe imune " Purpura Henoch-Schnlein " Crioglobulinemia mixt esenial " Vasculita din colagenoze " Vasculita hipocomplementemic " Boala Behet " Sindromul Goodpasture " Boala serului " Vasculite induse de medicamente " Vasculite infecioase " Vasculite paraneoplazice
Afectarea renal este comun mai multor forme de vasculite sistemice, dintre care cu importan n nefrologie sunt poliarterita nodoas, granulomatoza Wegener, poliangeita microscopic, sindromul Churg-Strauss, purpura HenochSchnlein i crioglobulinemia mixt esenial. Modificrile vasculitice renale determin apariia unor leziuni necrotizante la nivelul arterelor, arteriolelor i 186
ghemului capilar (glomerulonefrit necrotizant cu formare de semilune) [Savage]. Diagnosticul biopic renal n imunofluorescen permite diferenierea leziunilor vasculitice ANCA-mediate (absena depozitelor imune-glomerulonefrite pauci-imune) fa de leziunile mediate prin complexe imune, depozitate la nivel vascular i glomerular [Jennette et al, 1994].
Vasculitele vaselor mici mediate ANCA

Din punct de vedere nefrologic, vasculitele vaselor mici mediate ANCA prezint un interes deosebit datorit severitii atingerii renale, reprezentat de o glomerulonefrit necrotizant rapid progresiv, precum i datorit prognosticului rezervat pe termen lung, cu evoluie spre insuficien renal cronic. Incidena vasculitelor vaselor mici cu determinri renale n SUA este de 30 pacieni/milion populaie/an, iar n Europa este de 10-20 cazuri/milion populaie/an, prevalena fiind de 150-200/milion populaie/an (Watts). Vasculitele ANCA-mediate reprezint cauza major de glomerulonefrite rapid progresive (80%), fiindu-i atribuite 5% din cazurile referite terapiilor de supleere a funciei renale [Booth et al, 2004]. Etiologie Sunt recunoscui civa factori de risc pentru apariia vasculitelor ANCA-pozitive: portajul nazal de stafilococ aureu este considerat ca i cauz principal a granulomatozei Wegener i a recderilor acesteia factorii genetici polimorfismul funcional al receptorilor Fc de pe suprafaa neutrofilelor; polimorfismul inhibitorului autoantigenului de tip proteinaza 3-alfa-1 antitripsina; polimorfismul unor citokine proinflamatorii expunerea la inhalarea prafului de siliciu deficitul de alfa-1-antitripsin (inhibitor al proteinazei 3 din citoplasma neutrofilelor) ar contribui la apariia granulomatozei Wegener expunerea la unele medicamente: propiltiouracil, penicilamina, hidralazina Patogenie Mecanismul imun din cursul vasculitelor ANCA-mediate este reprezentat de formarea de autoanticorpi ndreptai mpotriva unor epitopi descoperii din 187
situsuri criptice de la nivelul autoantigenelor. Rspunsul prin anticorpi formai iniial se poate generaliza la restul moleculei antigenice sau la nivelul altor componente ale unui complex proteic macromolecular, prin fenomenul de dispersie a epitopilor. Aceti neoepitopi se pot forma la locul injuriei tisulare iniiale [Stegeman et al]. Procesul de formare a autoanticorpilor, ct i realizarea leziunilor vasculare, cuprind mai multe secvene succesive, a cror etape se pot ntreptrunde sau pot avea efecte sinergice. Mecanismele implicate n formarea leziunilor vasculitice Pregtirea (priming) neutrofilelor de ctre citokine (TNF-, TGF- Il-8) duce la transclocarea antigenelor de tip mieloperoxidaza (MPO) i proteinaza 3 (PR3) la suprafaa neutrofilelor, unde acestea devin disponibile pentru legarea de anticorpii anticitoplasm polimorfonuclear neutrofil (ANCA). Anticorpii ANCA de tip IgG se leag de antigenele exprimate la suprafaa neutrofilelor prin intermediul poriunii lor F (ab') i declaneaz activarea neutrofilelor prin cuplarea cu receptorii Fc de pe neutrofile (FcRIIa i FcIIIb). Legarea anticorpilor de antigene duce la iniierea unei "explozii" respiratorii cu eliberarea unor specii reactive de oxigen i leukotriene, degranularea granulaiilor azurofile i secreia de citokine proinflamatorii [Stegeman et al; Savage]. Exist i alte tipuri de antigene care pot determina formarea ANCA, precum elastaza, lactoferina, cathepsina G, catalaz, lizozim, beta-glucuronidaz, inhibitorul permeabilitii bactericide a cror semnificaie patogenic n procesul vasculitic nu este pe deplin elucidat [Stegeman et al]. ANCA pot induce o apoptoz accelerat a neutrofilelor, proces care depinde de pregtirea neutrofilelor cu TNF, i de activarea neutrofilelor. Rezultatul acestui proces de apoptoz inadecvat const n declanarea unei explozii respiratorii celulare cu consecinele sale specifice. Datorit faptului c apoptoza accelerat a neutrofilelor este inadecvat, aceasta ar duce la un clearance defectuos al neutrofilelor care au intrat n apoptoz, rezultnd astfel progresia neutrofilelor spre necroz i iniierea fenomenului de leucocitoclazie intravascular care caracterizeaz leziunea vasculitic [Savage]. Neutrofilele pregtite de TNF, ct i cele care sufer procesul de apoptoz inadecvat cu un clearance defectuos al moleculelor apoptotice, au o expresie crescut de PR3 [Brachemi et al].
188
Activarea neutrofilelor de ctre ANCA poate produce leziuni endoteliale urmate de adeziunea ferm a neutrofilelor la nivel endotelial. Aceast retenie intravascular a neutrofilelor, care i-au pierdut proprietatea de rulare lax de-a lungul peretelui vascular, duce la migrarea ntrziat sau chiar blocarea neutrofilelor n sistemul capilar, inclusiv la nivel glomerular. Creterea adeziunii neutrofile-endoteliu determin activarea local a neutrofilelor, cu eliberarea consecutiv de specii reactive de oxigen, enzime proteolitice, citokine proinflamatorii, mieloperoxidaz, oxid nitric i necroza secundar a neutrofilelor, toate aceste fenomene contribuind la iniierea i perpetuarea leziunilor endoteliale [Savage; Little et al]. Monocitele pot exprima i ele MPO i PR3, astfel interacionnd cu ANCA i amplificnd leziunile vasculare [Stegeman et al; Savage]. Endoteliul poate contribui la declanarea i progresia leziunilor vasculitice att prin creterea adezivitii i a proprietilor sale protrombotice, datorate rspunsului la citokine, ct i prin faptul c endoteliul are capacitatea de a servi ca int pentru legarea antigenelor specifice ANCA. Att PR3, ct i MPO se pot lega de celule endoteliale prin receptori specifici de pe suprafaa celulelor endoteliale. Legarea ANCA de antigenele fixate pe aceti receptori specifici de suprafa induce lezarea endoteliului. La acest proces pot contribui i anticorpii antiendoteliali prezeni la unii pacieni, i care ar preceda iniierea leziunilor endoteliale induse de ANCA [Savage]. Receptorul solubil al proteinei C endoteliale se leag de neutrofilele activate prin interaciunea cu PR3, contribuind la inflamaia vascular i perturbarea cascadei coagulrii, cu creterea riscului de evenimente trombotice [Holmen et al]. De asemenea, exist dovezi pentru existena unor anticorpi antiendoteliali cu specificitate de organ, inclusiv rinichiul, n care unul din posibilele antigene este heatshock protein [Holmen et al]. Anticorpii MPO ANCA determin creterea expresiei de molecule de adeziune (ICAM-1) de ctre celulele endoteliale, ducnd la activarea acestora i creterea adezivitii neutrofilelor de endoteliu [Nagao et al]. S-a descris pierderea toleranei imune fa de antigenele PR3 i MPO. ntruct ANCA sunt anticorpi de tip IgG cu afinitate crescut, se consider c celulele B cu memorie (memory B-cells) s-au dezvoltat la nivelul centrului germinal ganglionar cu ajutorul celulelor T, ca parte a unui 189
rspuns imun secundar. n stadiile tardive ale injuriei vasculitice, contribuia ANCA este redus, fiind depit de monocitele/macrofagele i celulele T recrutate la locul leziunii vasculare. Pacienii cu form activ de granulomatoz Wegener au un nivel mult mai crecut de limfocite T CD4+ dect pacienii aflai n remisiune. De asemenea, tot la aceti pacieni se remarc nivele crescute de citokine Th1 (TNF, i interferon gamma). Aceast eliberare de cantiti crescute de citokine Th1 are loc sub aciunea interleukinei 12 eliberat de monocitele activate. Exist i o reducere a frecvenei unei alele inhibitorii de tip CTLA-4, fapt ce ar contribui la creterea activrii celulelor T la aceti pacieni [Marinaki et al; Abdulahad et al]. Morfopatologie Leziunea histologic caracteristic i comun vasculitelor vaselor mici ANCA-mediate este necroza fibrinoid focal a capilarelor i venulelor, cel mai adesea cuprinznd i arteriolele i venulele mici. Uneori pot fi afectate i vasele de dimensiuni medii i mari, mai ales n poliangeita microscopic. La nivel renal se descrie glomerulonefrita necrozant segmental focal, asociat cu semilune (crescente) i, uneori, cu ruptura capsulei Bowman i inflamaie tubulointerstiial periglomerular datorat dispersiei mediatorilor inflamaiei. Imunofluorescena i microscopia electronic demonstreaz prezena unor depozite reduse de imunoglobuline la nivelul vaselor i glomerulilor, ceea ce ar permite definirea glomerulonefritei ca fiind "pauci-imun", spre deosebire de glomerulonefritele rapid progresive mediate prin complexe imune (cu depozite imune granulare) sau cele mediate prin anticorpi anti-membran bazal glomerular (cu depozite imune liniare) [Jennette et al,1994; Savage; Hauer et al]. Diagnostic pozitiv Vasculitele sistemice necrozante ANCA-pozitive prezint semne clinice i biologice superpozabile, cu unele diferene ntre entitile care le reprezint. Din punct de vedere practic suscit interes granulomatoza Wegener i poliangeita microscopic, n cadrul crora atingerea renal este semnificativ, alturi de semne sistemice. Granulomatoza Wegener este o form de vasculit sistemic ce afecteaz cu precdere tractul respirator superior i inferior, i rinichii.
190
! ! ! !
afectarea renal se manifest ca insuficien renal acut i GN rapid progresiv, hematurie, cilindrii hematici i proteinurie. Leziunile renale glomerulare sunt cele descrise mai sus, extrem de rar pot apare n rinichi leziuni inflamatorii granulomatoase formate din neutrofile, monocite, macrofage, limfocite. afectarea tractului respirator superior i inferior manifestat prin rinoree purulent sau sanguinolent, ulceraii orale, deformare "n a" a piramidei nazale, hemoptizie, tuse, dispnee. Aspectul radiologic este reprezentat de noduli (uneori cavitari), opaciti alveolare, opaciti pleurale sau granuloame pulmonare. afectare articular i muscular: mialgii, artrite afectare ocular: conjunctivit, ulceraii corneene, episclerit, neuropatie optic, vasculit retinian, uveit afectare tegumentar afectarea sistemului nervos central i periferic
Asociat, mai pot fi cuprinse tractul gastro-intestinal, cordul (pericardit, miocardit, tulburri de conducere), tiroida, ficatul; pot fi prezente frecvent tromboze venoase profunde. Conform crieriilor Colegiului American de Reumatologie, diagnosticul de granulomatoz Wegener are o sensibilitate de 88% i o specificitate de 92% dac sunt ntrunite dou din 4 criterii de baz: inflamaie nazal sau oral; radiografie pulmonar cu modificri specifice; sediment urinar cu hematurie, asociat sau nu cu cilindrii hematici; inflamaie granulomatoas pe biopsiile de arter sau zonele perivasculare [Gaskin]. Diagnosticul de laborator al granulomatozei Wegener relev leucocitoz, trombocitoz, markeri de inflamaie, anemie normocitar, normocrom. n mod caracteristic, sunt prezeni anticorpii de tip ANCA cu localizare citoplasmatic- cANCA (predominant) i perinuclear - p-ANCA, evideniai prin imunofluorescen indirect. Tipizarea antigenelor mpotriva crora sunt direcionai aceti anticorpi se face prin teste enzimatice ELISA i sandwich ELISA, care relev anticorpi mpotriva proteinazei 3 (PR3), care corespund anticorpilor cANCA i anticorpi mpotriva mieloperoxidazei (MPO), care sunt de tip p-ANCA. Apoximativ 90% din pacienii cu granulomatoz Wegener generalizat au anticorpi ANCA, doar 10% dintre acetia fiind ANCA negativi. Totui absena anticorpilor ANCA nu exclude diagnosticul, dac sunt ntrunite criteriile clinice [Booth et al, 2004]. Dintre pacienii cu granulomatoz Wegener ANCA pozitivi, 80-90% prezint anticorpi PR3-ANCA, restul avnd anticorpi MPO-ANCA. Foarte rar pot fi prezente ambele tipuri de anticorpi. Trebuie subliniat faptul c pn la
191
40% din pacieni pot asocia anticorpi anti-membran bazal glomerular, fapt ce amplific sindromul pulmonar-renal i preteaz la confuzii de diagnostic cu sindromul Goodpasture [Gaskin; Levy et al]. Biopsiile de organ (piele, plmn, rinichi) evideniaz o vasculit leucocitoclastic la nivel cutanat, leziuni granulomatoase vasculare i perivasculare n plmn, iar la nivel renal - glomerulonefrit necrozant focal pauci-imun cu proliferare extracapilar [Gaskin; Savage; Jennette et al, 1994]. Poliangeita microscopic se caracterizeaz prin afectare renal dominant, fiind uneori asociat cu manifestri pulmonare, articulare i digestive. Din punct de vedere clinic prezint interes posibila suprapunere cu leziuni vasculare arteriale medii, similare celor din periarterita nodoas (PAN), conferind astfel o severitate mai mare tabloului clinic i evolutiv (hipertensiunea arterial sever, asocierea la leziunile glomerulare a celor de artere renale, arcuate, interlobare, cu infarcte renale i ischemie secundar). PAN clasic nu se asociaz cu anticorpi PR3 sau MPO-ANCA. Aproximativ 70% din pacienii cu poliangeit microscopic prezint anticorpi ANCA, majoritatea de tip MPO-ANCA [Booth et al, 2004]. La fel ca i n granulomatoza Wegener, 10-40% din cazuri se pot asocia cu anticorpi antimembran bazal glomerular [Gaskin; Levy et al]. Afectarea renal se manifest prin declin rapid al funciei renale, hematurie, proteinurie, iar morfopatologic se evideniaz leziuni de glomerulonefrit necrozant focal pauci-imun cu proliferare extracapilar [Jennette et al, 1994]. Diagnosticul diferenial al vasculitelor ANCA-mediate implic entiti n al cror tablou clinic pot fi elemente superpozabile cu cele din vasculitele sistemice necrozante: lupusul eritematos sistemic displazia fibromuscular embolia cu emboli de colesterol embolia din mixomul atrial endocardita bacterian limfoame maligne embolia din anevrismele micotice septicemiile infeciile cu rickettsii
192
amiloidoza sistemic purpura Henoch-Schnlein crioglobulinemia mixt esenial
Evoluie. Prognostic Vasculitele sistemice necrozante ANCA-mediate, dac sunt netratate, prezint o mortalitate de 80% din cazuri n primul an de la debut. Predictori importani pentru o evoluie nefavorabil sunt vrsta i valorile creatininei serice la debut, extensia bolii i severitatea diagnosticului comform cu scorul de activitate Birmingham (Birmingham Vasculitis Activity Score-BVAS) [Booth et al, 2003; Nachman et al, 1999; Luqmani et al]. Insuficiena renal cronic n stadiul terminal se inregistreaz la 20-25% din cazuri, n ciuda schemelor terapeutice actuale. n acest sens au valoare predictiv aspectele histopatologice de pe biopsiile renale iniiale: leziunile acute (semilunele celulare, necroza fibrinoid) au un prognostic recuperator mai bun, iar leziunile cronice (glomeruloscleroza, fibroza interstiial i atrofiile tubulare) se coreleaz negativ cu evoluia pacienilor [Neumann et al]. Tot n relaie cu prognosticul renal sunt nivelul creatininei serice la debut (considerat cel mai important factor predictiv), nivelul proteinuriei i rata recderilor postterapeutice. De asemenea, nivelul anticorpilor PR3-ANCA la diagnosticul bolii au valoare predictiv cu privire la rspunsul la terapie i la evoluia funciei renale [Hauer et al; Nachman et al, 1999]. Factorii de risc pentru recderi sunt reprezentai de diagnosticul de granulomatoz Wegener sau prezena PR-3 ANCA de la debut, persistena sau creterea nivelului ANCA n cursul remisiunii clinice, al reducerii sau ntreruperii terapiei imunosupresive i portajul nazal de stafilococ aureus n granulomatoza Wegener. Aproximativ 65% din recderi sunt precedate de creteri ale ANCA i cel puin 60% din creterile ANCA sunt urmate de recderi [Boomsma et al]. Recderile sunt mai frecvente la pacienii PR-3 ANCA (c-ANCA) pozitivi i la pacienii la care terapia iniial nu a inclus ciclofosfamida. Anticorpii ANCA reapar sau persist la aproximativ jumtate din pacienii care recad. Totui, recderile pot apare i n absena anticorpilor ANCA, precum i reversul este valabil - doar la jumtate din cazurile la care ANCA reapar vor fi prezente i semne clinice de vasculit recurent. Intervalul mediu dintre creterea titrului ANCA i recdere este de aproximativ 7 193
sptmni. Majoritatea recderilor cuprind aceleai organe care au fost afectate iniial, dar afectarea renal poate debuta i odat cu recderea [Jayne et al, 2003]. Complicaiile care greveaz prognosticul pacienilor pot fi prezente n pn la 90% din cazuri, mai ales la acelea unde s-a ntrziat instituirea terapiei patogenice, la pacienii cu progresia subclinic a bolii i la cei cu tendin la recderi. Aceste complicaii includ disfuncii n sfera ORL, insuficiena respiratorie i alterarea funcional renal de grade variabile (42% din cazuri). Nu trebuie neglijate complicaiile legate de terapia cu corticosteroizi i imunosupresoare, n special infeciile, depresia maduvei hematogene i neoplasmul vezicii urinare induse de ciclofosfamid [Savige et al].
Tratament n tratamenul vasculitelor sistemice necrozante sunt concepute scheme de terapie de inducie a remisiunii i scheme terapeutice de meninere a acesteia. Din punct de vedere al alegerii medicaiilor, dozelor i asocierilor terapeutice s-au delimitat cazuri cu forme localizate de boal i cazuri cu forme generalizate, inclusiv cu atingere renal. i acestea din urm comport o structurare n forme de vasculit renal cu alterare moderat a funciei renale (creatinin seric < 500micromol/l) i forme cu alterare sever a funciei renale (creatinin seric >500micromol/l) [Rasmussen et al]. Din punct de vedere al abordrii practice este important ncadrarea unor termeni precum remisiunea complet i incomplet, recderea, rezistena la terapie (formele refractare) i rezistena specific la ciclofosfamid, mai ales n formele cu recderi multiple. Remisiunea este reprezentat de stabilizarea sau ameliorarea funciei renale (evaluat prin creatinina seric), dispariia hematuriei, i a manifestrilor vasculitice extrarenale. Persistena proteinuriei nu indic activitatea bolii. Rezistena la tratament se manifest prin scderea progresiv a funciei renale cu persistena unui sediment urinar activ, persistena sau apariia de novo a unor manifestri extrarenale vasculitice n ciuda tratamentului imunosupresiv. Rezistena la ciclofosfamid este relativ rar n cursul vasculitelor ANCA-mediate i se definete ca prezena unei boli active cu afectarea unui organ major, n ciuda unor doze zilnice adecvate de ciclofosfamid i corticosteroizi. Recderea se ncadreaz prin prezena unuia din urmtoarele criterii: creterea rapid a creatininei serice nsoit de un sediment urinar activ; biopsia 194
renal cu leziuni de necroz activ sau semilune n formare; hemoragie pulmonar; vasculit activ a tractului respirator sau gastrointestinal; irit sau uveit; neuropatie de novo; leziuni de vasculit necrotizant identificat prin biopsie de organ, indiferent de localizarea acestora. Proteinuria nu reflect activitatea bolii n afara unui sediment urinar activ (hematurie) sau a creterii creatininei serice, ntruct persistena sa poate fi n relaie cu leziunile renale cronice, n special cele tubulointerstiiale [Nachman et al, 1996]. Tratamenul de inducie n tratamentul de inducie al vasculitelor ANCA-mediate sunt incluse medicaii imunosupresive cu mecanisme variate de aciune, asociate n diferite tipuri de protocoale terapeutice care se utilizeaz n situaii clinice bine definite. Din punct de vedere practic, intereseaz n special protocoalele care se refer la formele generalizate de boal, cu precdere cele cu glomerulonefrit rapid progresiv i declin brutal al funciei renale. Protocolul NIH (National Institutes of Health) n care se compar 4 scheme: ! ciclofosfamid, per os, 1.5-2 mg/kg/zi + prednison 1 mg/kgc/zi, per os ! ciclofosfamid, per os, 1.5 mg/kgc/zi ! alt imunosupresor n afara ciclofosfamidei + corticoterapie ! corticoterapie (prednison - 1 mg/kgc/zi, per os)
Cele mai bune rezultate pe termen lung au fost obinute cu asocierea ciclofosfamid + prednison [Hoffman et al]. Protocolul CYCAZAREM, actual unanim acceptat i utilizat ca protocol standard n majoritatea centrelor nefrologice cu preocupri n vasculite i care este etalonul att al terapiei de inducie, ct i al celei de ntreinere a remisiunii: ! ciclofosfamid 1,5-2 mg/kgc/zi, per os, plus metilprednisolon, 3 pulsuri i.v. de 7-15 mg/kgc, pn la o doz maxim de 1g/zi, 3 zile consecutiv, urmate de metilprednisolon/prednison 1 mg/kgc/zi, per os, cu scderea progresiv pn la 20 mg/zi la finele celei de-a doua luni de terapie, apoi cu sevrare treptat, schema complet de corticoterapie este de 6-9 luni. ! azatioprina 2-3 mg/kgc/zi, se introduce n terapie n locul ciclofosfamidei, dup 3-6 luni, i se va administra pn la finele protocolului n asociere cu corticoterapia [Savage; Jayne et al, 2003; Pusey et al]. 195
Protocolul CYCLOPS, care utilizeaz n schema de inducie ciclofosfamida n pulsuri lunare i.v.- 0.5g/m2 suprafa corporal, plus metilprednisolon n 3 pulsuri i.v., continuat per os ca n schema de mai sus. Studiul se afl n curs de desfurare, iar rezultatele preliminare nu dovedesc superioritatea administrrii ciclofosfamidei n puls-terapie [de Groot et al, 2001].
Protocolul NORAM aplicat pacienilor cu granulomatoz Wegener, n formele uoare de boal, cu atingere renal minim (creatinina seric 1.4-2 mg/dl), const n asocierea dintre corticosteroizi i metotrexat (20-25 mg per os/sptmn). Aceast asociere a fost comparat cu ciclofosfamida (2 mg/kgc/zi, per os), n locul metotrexatului. Tratamentul cu corticosteroizi (prednisolon 1 mg/kgc/zi, per os) a fost administrat cu scderea progresiv timp de 12 luni n ambele brae ale studiului. Terapia cu metotrexat s-a nsoit de efecte favorabile similare ciclofosfamidei, dar pacienii tratai cu metotrexat au avut o rat de recderi mai semnificativ. Datorit acestor observaii, se consider c metotrexatul trebuie rezervat doar formelor de vasculit cu creatinina seric < 2 mg/dl, iar atunci cnd se administreaz, metotrexatul nu trebuie asociat cu trimetoprim-sulfametoxazolul, dat fiind potenarea toxicitii medulare a celor dou medicaii [de Groot et al, 2005]. Protocoalele care includ plasmafereza. Schimburile plasmatice au drept scop epurarea plasmei de componentele imune implicate n geneza leziunilor vasculitice, n special anticorpii ANCA. Indicaiile majore se adreseaz pacienilor cu afectare renal sever (creatinina seric > 500micromol/l=5.8 mg/dl), mai ales celor care beneficiaz i de dializ; pacienilor cu afectare pulmonar (hemoragie pulmonar sever); pacienilor care prezint concomitent i anticorpi anti-membran bazal glomerular. Plasmafereza se efectueaz n asociere cu terapia patogenic (corticoterapie+ imunosupresoare) i la cazurile severe, n asociere cu hemodializa. Se consider eficiente cel puin 7-10 edine de plasmaferez (3l/sesiune sau 60ml/kgc/sesiune) plus 3 pulsuri i.v. metilprednisolon, apoi prednison oral, plus ciclofosfamid (fie pulsuri - 0.5g/m2 suprafa corporal, sau 2-3 mg/kgc/zi, per os); medicaia patogenic se administreaz, n general, n protocolul standard CYAZAREM [Brusselle; Lionaki et al; Rasmussen et al; Jayne et al, 2007]. Eficiena plasmaferezei a fost evaluat n studiul MEPEX
196
(Methylprednisolone versus Plasma Exchange) adresat pacienilor cu granulomatoz Wegener i poliangeit microscopic, cu afectare renal sever (creatinina seric > 5.8 mg/dl). Pacienilor li s-au administrat fie 7 edine de plasmaferez n primele dou sptmni de la diagnostic, fie metilprednisolon, 3 pulsuri i.v. de 1g/zi. Asociat pacienii au primit prednisolon 1 mg/kgc/zi per os, sevrat n 6 luni i ciclofosfamid - 2.5 mg/kgc/zi, per os, 3 luni, urmat de azatioprin 2-3 mg/kg/zi, pentru meninerea remisiunii. n acest studiu, plasmafereza a dus la scderea semnificativ a progresiei bolii i a diminuat rata complicaiilor i a mortalitii. De asemenea, s-a redus semnificativ dependena de dializ. Aceste efecte s-au meninut la 12 luni de la iniierea studiului, creatinina a fost de 2.25 mg/dl la cei care au recuperat funcia renal i nu s-au nregistrat recderi la aceast categorie de pacieni [Booth et al, 2003; Jayne et al, 2007]. Mycofenolatul de mofetil se poate utiliza n schemele terapeutice de inducie n doz de 2-3 g/zi. S-au comparat dou scheme de terapie de inducie: metilprednisolon, 3 pulsuri de 1g i.v., apoi prednisolon, per os, 0.6-0.8 mg/kgc/zi, cu sevrare 5 mg/sptmn, pn la 10 mg/zi, n asociere cu ciclofosfamida - 2 mg/kgc/zi, 6 luni. A doua schem a constat din corticoterapie conform dozelor de mai sus plus mycofenolat de mofetil 2-1.5 g/zi, 6 luni. Eficiena i securitatea mycofenolatului de mofetil au fost mai semnificative fa de regimul cu ciclofosfamid, ameliornd prognosticul pe termen lung al pacienilor cu vasculit ANCA-mediat, n special MPOANCA. Acest regim este rezervat n special pacienilor cu intoleran la ciclofosfamid [Hu et al].
Tratamentul de meninere a remisiunii Dup obinerea remisiunii cu una din schemele de mai sus, tratamentul de meninere a remisiunii se poate face cu variate tipuri de medicaii imunosupresoare, unele cu eficien comfirmat n practica clinic, iar altele n curs de evaluare. n cadrul protocolului standard de inducie, se accept continuarea terapiei imunosupresive n schemele de ntreinere cu azatioprin - 2-3 mg/kgc/zi pn la 18 luni. Asociat azatioprinei, s-a administrat prednisolon, sevrat treptat la 0,25 mg/kgc/zi la 12 sptmni de la iniierea terapiei de inducie, apoi 10 mg/zi pn la 1 an, iar apoi 7.5 mg/zi, pn la 18 luni. La pacienii care 197
prezint recderi multiple la ntreruperea terapiei de ntreinere, la reluarea schemelor de inducie, tratamentul de ntreinere se poate prelungi la 24 de luni [Savage; Pusey et al; Jayne et al, 2003]. Mai rar, ciclofosfamida (1.5 mg/kgc/zi) se prelungete la 1 an, ca n protocolul NIH [Hoffman et al]. Metotrexatul se utilizeaz n formele de vasculite cu afectare renal moderat, dup obinerea remisiunii cu protocolul standard, iniial n doz de 0.3 mg/kgc/sptmn (doza maxim 15 mg), cu creterea dozei cu 2.5 mg/sptmn pn la 20-25 mg/sptmn. Asociat, datorit riscului de leucopenie, se administreaz leukovorin (5-10 mg pentru stimularea leucopoezei) [de Groot et al, 2005]. Mycofenolatul de mofetil, n doze de 2g/zi, plus prednison 10 mg/zi, minimum 15 sptmni [Langford et al; Koukoulaki et al]. Ciclosporina nu i-a dovedit eficiena n tratamentul de ntreinere al vasculitelor ANCA-mediate. Etanercept, agent modulator al TNF alfa, a fost testat ca medicaie de ntreinere dup schemele de inducie cu ciclofosfamid. Studiul WGET, n care s-a utilizat etenercept+corticoterapie, rezultatele nu au fost satisfctoare, rata recderilor a fost semnificativ, iar numrul complicaiilor a fost foarte mare, inclusiv neoplazii [Stone et al]. Trimetoprim-sulfametoxazolul se poate administra n granulomatoza Wegener pentru prevenia recderilor iniiate de portajul nazal de stafilococus aureus, 160/80 mg/zi, dar numai n asociere cu schemele standard de ntreinere [Savage].
Tratamentul recderilor i a formelor de vasculite rezistente la terapia standard Se consider vasculite cu recderi multiple formele clinice care recidiveaz dup dou sau mai multe cure succesive n cursul terapiei imunosupresive sau prezint reacutizarea semnelor clinico-biologice dup dou sau mai multe cure succesive n decurs de 12 luni de la ntreruperea terapiei imunosupresoare (care a 198
fost sevrat conform schemei standard). Recderile multiple, ca i cele tardive n evoluia unei vasculite, se trateaz cu o schem complet de inducie i meninere a remisiunii [Gaskin]. Se utilizeaz medicaii variate n scheme care uneori difer de cele utilizate la primele cure, mai ales la cazurile la care se constat rezisten la ciclofosfamid. Mycofenolatul de mofetil se poate utiliza n schema de inducie, iniial n doz de 2x500 mg/zi, per os, cu cretere pn la 2x1 g/zi, timp de 24 de sptmni, n asociere cu prednison, per os, 3 luni [Joy et al; Koukoulaki et al]. Terapia anti-TNF cuprinde medicaii care antagonizeaz TNF i inhib funcia monocitelor (Il-10). ! etanercept- protein de fuziune a receptorului p75TNF dimeric solubil ! infliximab - anticorp chimeric anti-TNF [Booth et al, 2004] ! adalimumab - anticorp uman anti-TNF Aceste medicaii au efecte secundare severe, mai ales infecioase, iar eficiena lor este limitat. Rituximab - anticorp chimeric uman-murin anti-CD20 de pe suprafaa limfocitelor B, determinnd depleia acestora, administrat n doze de 375 mg/m2 suprafa corporal, 4 doze, 1 doz / sptmn, n asociere cu doze mari de corticosteroizi; n unele studii s-au asociat i alte imunosupresoare (ciclofosfamida, mycofenolat de mofetil), pentru a preveni formarea de anticorpi la rituximab [Keogh et al]. Dei efectele clinice iniiale sunt favorabile, recderile sunt frecvente la ntreruperea terapiei cu rituximab. Scderea titrului anticorpilor ANCA este mai lent dect depleia celulelor B, dar titrurile de anticorpi nu cresc la ntreruperea terapiei, moment n care celulele B periferice ncep s creasc [Walsh et al]. Studii recente n curs de desfurare susin eficiena rituximabului n asociere cu prednisolon (studiile RITUXVAS i RAVE) [Walsh et al; Wong]. Anticorpii anti-celule T ! combinaia a doi anticorpi monoclonali umanizai (unul direcionat mpotriva unui antigen situat pe toate celulele mononucleare i unul antiCD4) ! globulina anti-timocitar (ATG) [Schmitt et al, 2004].
199
Etoposide chimioterapic utilizat n formele refractare de granulomatoz Wegener; rezultate incerte 15-Deoxyspergunalina efect antiproliferativ pe celulele B stimulate de antigene, n asociere cu corticoterapia [Schmitt et al, 2005]. Imunoglobuline intravenos, azatioprina intravenos, terapia de iradiere nu iau dovedit eficiena Transplantul de celule stem hematopoietice dup chemoterapie mielo-ablativ n doze mari s-a utilizat cu succes ntr-un numr restrns de cazuri cu vasculite refractare [Kotter et al].
Atitudinea general, n faa formelor cu recderi multiple, ca i a formelor refractare de vasculite, este de a reintroduce protocolul standard de inducie cu corticoterapie + ciclofosfamid. Terapia de ntreinere poate fi efectuat prin prelungirea administrrii de ciclofosfamid, sau prin trecerea la azatioprin sau mycofenolat mofetil (acesta din urm este preferat la pacienii cu insuficien renal cronic) [Gaskin; Savige et al]. Tratamentul prin tehnici de substituie a funciei renale Hemodializa i dializa peritoneal sunt indicate n substituia renal cronic. Datorit faptului c recderile pot fi frecvente chiar i n cursul tratamentului prin dializ, se recomad efectuarea unui protocol standard de inducie la pacienii dializai. Tratamentul de ntreinere trebuie efectuat cu azatioprin, dar durata acestuia nu este standardizat. Mycofenolatul de mofetil nu se utilizeaz la pacienii dializai datorit efectelor sale toxice semnificative [Haubitz et al]. Transplantul renal Pacienii cu vasculite ANCA-mediate pot beneficia de transplant renal, dar manifestrile clinice renale i extrareanale pot reapare post-transplant. Vasculitele ANCA-mediate prezint recurena bolii de fond n 20% din cazuri la cei tratai cu ciclosporin ca medicaie imunosupresoare de transplant, i la 17% din cazuri la cei tratai cu toate celelalte imunosupresoare [Nachman et al, 1999]. 200
Rezultate mai bune par s aib pacienii tratai posttransplant cu corticosteroizi plus mycofenolat mofetil i tacrolimus [Gera et al]. Momentul transplantului trebuie amnat timp de cel puin 6 luni de la debut sau de la cea mai recent recdere. Prezena anticorpilor ANCA n momentul transplantului nu pare s fie predictiv pentru recurena bolii pe grefa renal. Din acest motiv, prezena anticorpilor ANCA la un pacient n remisiune clinic nu reprezint o contraindicaie de transplant [Nachman et al, 1999]. Prognosticul pe termen lung al grefei renale este relativ bun, cu supravieuirea pacienilor n procent de 87% la pacienii cu vasculite vs. 90% din pacienii transplantai pentru alte cauze de boal cronic de rinichi [Moroni et al].
Vasculite sistemice ale vaselor mici mediate prin complexe imune

Purpura Henoch-Schnlein Definiie. Purpura Henoch-Schnlein reprezint o vasculit sistemic a vaselor mici cu determinare predominant cutanat, dar i articular, digestiv i renal. Acest tip de vasculit se ntlnete n 90% din cazuri la copii, la care, n cea mai mare parte a cazurilor, boala este limitat la nivel cutanat, articular i abdominal, atingerea renal fiind mult mai rar dect la adult [Coppo et al, 2005]. Patogenie Purpura Henoch-Schnlein este o vasculit mediat imun, fiind asociat cu depozitarea de Ig A la nivel tisular, cu realizarea unei vasculite leucocitoclastice nsoit de prezena complexelor imune ce conin Ig A n organele afectate. Biopsia cutanat relev n leziunile purpurice implicarea vaselor mici, mai ales venulele post capilare din derm. Imunofluorescena evideniaz depozitele de Ig A , C3 i fibrin n pereii vasculari. La nivel renal se observ depozite de Ig A, C3, fibrin i Ig G n celulele endoteliale i mezangiale. Pacienii cu purpur Henoch-Schnlein prezint nivele serice de Ig A crescute, complexe imune circulante care conin Ig A, alterri ale glicozilrii moleculei de Ig A, nivele crescute de anticorpi anticardiolipinici de tip Ig A i de factor de transformare al creterii . Dintre subtipurile de Ig A, doar Ig A1 se evideniaz n infiltratele inflamatorii [Saulsbury et al]. Tabloul clinic Boala se caracterizeaz prin tetrada : ! Purpur palpabila 75-80% din cazuri 201
Artralgii/artrit 40% din cazuri Dureri abdominale -20-30% din cazuri Boal renal 20-50% din cazuri [Coppo et al, 2005; Yang et al; Trapani et al; Saulsbury et al]. n anul 2006, un consens pediatric a inclus ca i criterii de diagnostic ! Purpur palpabil, fr trombocitopenie sau alte anomalii de coagulare, considerat criteriu definitor, plus unul sau mai multe din urmtoarele criterii: ! Dureri abdominale difuze ! Artrita, artralgia ! Orice biopsie de organ n care se evideniaz depuneri predominante de Ig A [Ozen et al]. Afectarea renal are similitudini patogenice i clinice cu nefropatia glomerular cu depozite de Ig A. Ea apare n 20-50% din cazurile cu purpur Henoch-Schnlein. Se manifest ca i hematurie i/sau proteinurie izolat, fr alterarea funciei renale, sau ca nefropatie glomerular sever, cu insuficien renal. Implicarea renal apare la aproximativ 4 sptmni de la debutul clinic al bolii [Trapani et al; Saulsbury et al; Chang et al]. Afectarea renal din purpura Henoch-Schnlein este mai frecvent la adult, avnd o severitate mai mare i necesitnd o terapie mai agresiv [Coppo et al, 2005; Kellerman]. Formele de manifestare renal cuprind [Pillebout et al; Coppo et al, 2005]: La copii ! Hematurie microscopic asimptomatic proteinurie ! Funcie renal normal (foarte uor modificat) La adult ! Sindrom nefrotic ! Hematurie macroscopic ! Hipertensiune arterial ! Insuficien renal acut Morfopatologia leziunilor renale n microscopia optic se evideniaz leziuni glomerulare variate de la proliferare mezangial focal izolat, la proliferare segmental i focal sau glomerulonefrit crescentic
! ! !
202
Imunoflorescena relev depozite de Ig A n mezangiu i uneori depozite de Ig G, Ig M, fibrinogen i C3 [Coppo et al, 2005; Emancipator et al]. Exist o foarte bun corelaie ntre tabloul morfopatologic i severitatea atingerii renale [Habib et al]. Hematuria microscopic asimptomatic se nsoete de proliferare mezangial focal Proteinuria se asociaz cu proliferare mezangial marcat, mai ales atunci cnd este de tip nefrotic Alterarea funciei renale corespunde formrii de semilune, asociate leziunilor proliferative mezangiale. Procentul de glomeruli cu semilune reprezint cel mai important factor de prognostic sever. De asemenea, s-a remarcat o corelaie ntre intensitatea depozitelor de Ig A de la nivel renal i tabloul clinico-biologic [Halling et al]. Diagnostic pozitiv Purpura Henoch-Schnlein se ncadreaz diagnostic prin: Tetrada clinic Afectarea renal manifest mai ales prin sediment urinar activ, cu hematurie, cilindrii hematici cu sau fr proteinurie [Uppal et al; Halling et al]. Biopsia renal cutanat Diagnostic diferenial Purpura Henoch-Schnlein trebuie difereniat de alte vasculite ale vaselor mici mediate prin complexe imune (LES, crioglobulinemii, vasculite de hipersensibilizare) i de vasculitele ANCA-mediate. n mod particular este important delimitarea de nefropatia glomerular cu depozite mezangiale de tip Ig A, n care sunt absente celelalte semne clinice. Aceast din urm entitate poate fi primitiv sau n relaie cu alte situaii clinice [Coppo et al, 2005]. Prognostic Prognosticul pe termen scurt al afectrii renale din purpura Henoch-Schnlein este n general, foarte bun, cu rezoluie complet mai ales n formele de hematurie i proteinurie izolat, care dispar n cteva luni. Recurena bolii este un fenomen obinuit, la aproximativ 1/3 din cazuri, mai ales la cei cu afectare renal sever Prognosticul pe termen lung este rezervat la formele cu recderi renale multiple sau afectare renal persistent i progresiv. Elementele de prognostic nefavorabil sunt sindromul nefrotic, hipertensiunea arterial, glomerulonefrita cu semilune care are > 203
50% semilune, afectare tubulo-interstiial sever i insuficiena renal [Habib et al; Coppo et al, 2006; Ronkainen et al; Shin et al; Shrestha et al]. Tratament Simptomatic n formele fr atingere renal sau cu atingere renal uoar Patogenic n formele cu leziuni renale severe demonstrate bioptic i care se nsoesc de proteinurie semnificativ i/sau declin al funciei renale. n aceste cazuri se consider c terapia cu prednison sau ciclofosfamid n doze uzuale nu este suficient, fiind recomandat o terapie mai agresiv. Astfel, se apreciaz ca eficiente urmtoarele scheme [Tarshish et al; Kawasaki et al]: ! Metilprednisolon, puls-terapie, 1g iv/zi, 3 zile consecutive, urmate de prednison, per os, 1 mg/kgc/zi, 3 luni apoi cu scdere progresiv. ! Corticosteroizi+azatioprin, 2-3 mg/kgc/zi, per os, 3 luni ! Corticosteroizi+ciclofosfamid, 2-3 mg/kgc/zi, per os, 3 luni +dipiridamol ! Corticosteroizi + ciclofosfamid + heparin/warfarin + dipiridamol ! Plasmafereza, asociat la schemele de mai sus; eficien discutabil i efecte secundare notabile Tratamentuil de supleere a funciei renale prin dializ adresat cazurilor cu insuficien renal cronic Transplantul renal. Avnd n vedere recurena potenial a bolii la nivelul grefei renale, se recomnd efectuarea transplantului renal dup 12-24 de luni de la dispariia purpurei. Recurena histologic, exprimat prin proliferarea mezangial, cu depozite de Ig A este mai frecvent i, cel mai adesea, subclinic. Formele recurente clinic manifeste apar la 35% din cazuri la 5 ani de la transplant. Aproximativ 10% din pacieni pot dezvolta pierderea grefei renale datorit recurenei bolii de fond [Meulders et al].
Crioglobulinemia mixt esenial Crioglobulinele sunt imunoglobuline care precipit la rece (+4 grade C) i se dizolv la renclzire. S-au descris 3 tipuri de crioglobuline: 204
Tipul I care este reprezentat de o imunoglobulin monoclonal n contextul mielomului multiplu sau al macroglobulinemiei Waldenstrm. Tipul II sau crioglobulinemia mixt esenial, n care crioglobulinele conin att Ig G policlonal (care se comport ca antigen sau ca anticorp ndreptat mpotriva unui antigen) i Ig M monoclonal tip factor reumatoid dirijat mpotriva Ig G. Aceast situaie se asociaz cel mai frecvent cu infecia cu virus hepatitic C i, mai rar, cu virus hepatitic B i virus Epstein-Barr. Tipul III, caracterizat tot printr-o crioglobulinemie mixt, dar att IgG, ct i IgM tip factor reumatoid sunt policlonale. Aceast condiie se ntlneste n boli inflamatoriii cronice i n boli autoimune (LES, vasculita leucocitoclastic), boli limfoproliferative i n aproximativ jumtate din cazurile cu infecie cu virus hepatitic C [Tarantino]. Majoritatea formelor de crioglobulinemie mixt includ n tabloul clinic: ! Purpur palpabil ! Artralgii ! Limfadenopatii ! Hepato-splenomegalie ! Neuropatie periferic ! Afectare renal Afectarea renal este ntlnit la aproximativ 20% din pacieni n momentul diagnosticului. Aceasta apare la cel puin 35-60% din cazuri n cursul evoluiei crioglobulinemiei tip II, fiind mult mai puin frecvent n tipul III, repectiv 12% din cazuri [Rocatello et al]. Patogenie Mecanismul imun al leziunilor glomerulare este n relaie cu complexele imune coninnd particule virale ale virusului hepatitic C. Acest aspect a fost demonstrat histologic prin evidenierea de antigene HCV de-a lungul capilarelor glomerulare i n mezangiu [Sansonno et al,1997; Tarantino]. Morfopatologie-aspecte sugestive pentru glomerulonefrita membranoproliferativ: - Proliferare mezangial marcat - ngroarea membranei bazale glomerulare - Influx masiv de macrofage n glomerul La aceste modificri se asociaz modificri specifice crioglobulinemiei: trombi intraluminali, depozite difuze de IgM n capilarele glomerulare; depozite 205
subendoteliale de crioglobuline, cu aspect de amprent digital (fingerprint) [Sinico et al; Tarantino; D' Amico]. Tabloul clinic - Hematurie (41% din cazuri) - Sindrom nefrotic (21% din cazuri) - Sindrom nefritic (14% din cazuri) - Insuficien renal acut (9% din cazuri) - Insuficien renal cronic (12% din cazuri) [Rocatello]. Prognostic Afectarea renal din cursul crioglobulinemiei induse de infecia cu virus hepatitic C are un prognostic variabil. O treime din bolnavi intr n remisiune parial sau complet, n timp ce restul evolueaz lent progresiv spre insuficien renal cronic, cu perioade de exacerbare. Tratament Tratamentul formelor acute de boal impune o schem agresiv care cuprinde [D' Amico]: ! Metilprednisolon, puls terapie, 1g iv./zi, 3 zile consecutiv, urmate de prednison, 1 mg/kgc/zi, per os, 6-12 luni, cu sevrare progresiv, plus ! Ciclofosfamid 2-3 mg/kgc/zi, 3 luni, plus ! Plasmaferez- 7-10 edine Tratamentul formelor cronice de boal nu include corticoterapia i tratamentul imunosupresiv care pot crete gradul viremiei. La aceti pacieni se recomand terpia combinat ! Interferon alfa-2b pegylat-1g/kgc/sptmn, plus ! Ribavirin 1000 mg/zi, n scheme cu durata variabil, de la 48 de sptmni [Mazzaro et al], 14 luni [Cacoub et al] la 18 luni [Alric et al]. Acest din urm regim de 18 luni este actual aprobat de sistemele medicale din SUA i Europa. Interferonul pegylat, ca i ribavirina, nu dializeaz i nu se recomand pacienilor cu un clearance de creatinin sub 50ml/min. La aceti pacieni se aplic regimuri care conin doar interferon alfa-2a sau interferon alfa-2b ( ribavirin, n funcie i de severitatea clinic a manifestrilor extrarenale), pe durata de 6 luni [Missiani et al; Zuckerman et al]. Se consider responderi la aceste terapii antivirale pacienii care se negativeaz viral i menin rspunsul virusologic exprimat prin viremie HCV negativ timp de cel puin 6 luni. La aceast categorie de responderi, purpura dispare iar proteinuria se reduce sau dispare, dar nu se constat ameliorarea funciei renale i a fenomenelor polineuropatice. Scderea titrului de crioglobuline nu se 206
coreleaz cu scderea transaminazelor i a viremiei, iar manifestrile clinice ale bolii pot persista sau reapare chiar i dup negativarea virusologic obinut prin terapia antiviral [Levine et al]. ! Rituximab anticorp chimeric uman-murin anti CD20, care duce la depleia limfocitelor B, este indicat n formele severe de boal, non-responsive la medicaia antiviral. Se administreaz n 1 doz/sptmn, 4 sptmni consecutiv. Dei se obine o remisiune parial clinic i biologic, nivelul viremiei poate crete pn la de dou ori fa de nivelul anterior terapiei [Sansonno et al, 2003; Zaja et al; Quartuccio et al]. ! Hemodializa i dializa peritoneal se indic la pacienii cu insuficien renal cronic terminal. Supravieuirea pacienilor prin aceste metode de supleere a funciei renale este similar cu aceea a pacienilor dializai pentru alte cauze de boal cronic de rinichi, dei uneori mortalitatea poate fi mai mare [Tarantino]. ! Transplantul renal este aplicat cu succes la pacienii cu crioglobulinemie mixt secundar infeciei cu virus hepatitic C. Recurena clinic a bolii se ntlnete la 50-70% din cazuri, chiar i la pacienii aflai n remisiune clinic i serologic n momentul transplantrii. Aceste date nu contraindic transplantul renal n crioglobulinemie avnd n vedere c i in cazul recurenei bolii la nivelul grefei renale, aceasta nu ii pierde funcionalitatea [Tarantino]. Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 1. Abdulahad WH, van der Geld YM, Stegeman CA, Kallenberg CG. Persistent expansion of CD4+ effector memory T cells in Wegener's granulomatosis. Kidney Int 2006; 70: 938-946 Alric L, Plaisier E, Thebault S et al. Influence of antiviral therapy in hepatitis C virus-associated cryoglobulinemic MPGN. Am J Kidney Dis 2004; 43: 617-624 3. Boomsma MH, Stegeman CA, van der Leij MJ et al. Prediction of relapses in Wegener's granulomatosis by measurement of antineutrophil cytoplasmic antibody levels: a prospective study. Arthritis Rheum 2000; 43: 2025-2032 Booth AD, Almond MK, Burns A et al. Outcome of ANCA -associated renal vasculitis: A 5-year retrospective study. Am J Kidney Dis 2003; 41: 776-782 5. Booth AD, Pusey CD, Jayne DR Renal vasculitis - an update in 2004. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 1964-1968 Brachemi S, Mambole A, Fakhouri F et al. Increased membrane expression of proteinase 3 during neutrophil adhesion in the presence of anti-proteinase 3 antibodies. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2330-2340 Bruselle GG. Pulmonary renal syndromes. Acta Clin Belg 2007; 62: 88-96
207
8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27.
Cacaoub P, Saadoun D, Limal N et al. PEGylated interferon alfa-2b and ribavirin treatment in patients with hepatitis C virus-related systemic vasculites. Arthritis Rheum 2005; 52: 911-920 Chang WL, Yang YH, Wang LL et al. Renal manifestations in Henoch-Schnlein purpura : a 10year clinical study. Pediatr Nephrol 2005; 20: 1269-1276 Coppo R, Amore A. The nephritis of Henoch-Schnlein, in Davison AM, Grnfeld JP, Ponticelli C, Ritz E, Winearls CG, van Ypersele C. Oxford Textbook Of Clinical Nephrology, 3-rd ed. Oxford University Press, Oxford, 2005 Coppo R, Andrulli S, Amore A et al. Predictors of outcome in Henoch-Schnlein nephritis in children and adults. Am J Kidney Dis 2006; 47: 993-1002 D'Amico G. Renal involvement in hepatitis C infection: Cryoglobulinemic glomerulonephritis. Kidney Int 1998; 54: 650-662 De Groot K, Adu D, Savage CO. The value pulse cyclophosphamide in ANCA - associated vasculitis: meta-analysis and critical review. Nephrol Dial Tranplant 2001; 16: 2018-2024 De Groot K, Rasmussen N, Bacon PA et al. Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibodyassociated vasculitis. Arthritis Rheum 2005; 52: 2461-2470 Emancipator SN. Ig A nephropathy and Henoch-Schnlein purpura, in Heptinstall' s Pathology (ed Jeunette JC, Olson JL, Schwartz MM, Silva FG), Lippincott-Raven, Philadelphia, 1998 16. Gaskin G. Systemic vasculitis in Davison AM, Grnfeld JP, Ponticelli C, Ritz E, Winearls CG, van Ypersele C. Oxford Textbook Of Clinical Nephrology, 3-rd ed. Oxford University Press, Oxford, 2005 Gera M, Griffin MD, Specks U et al. Recurrence of ANCA-associated vasculitis following renal tranplantation in the modern era of immunosuppression. Kidney Int 2007; 71: 1296-1306. Habib R, Niaudet P, Levy M. Henoch-Schnlein purpura nephritis and Ig A nephropathy, in Tisher CC, Brenner BM (eds), Renal Pathology with Clinical and Functional Correlations, Lippincott, Philadelphia, 1993 Halling SF, Soderberg MP, Berg UB. Henoch-Schnlein nephritis: clinical findings related to renal function and morphology. Pediatr Nephrol 2005; 20:46-52 Haubitz M, de Groot K. Tolerance of mycophenolate mofetil in end-stage renal disease patients with associated vasculitis. Clin Nephrol 2002; 57: 421-427 21. Hauer HA, Bajema IM, van Houwellingen HC et al. European Vasculitis Study Group (EUVAS). Renal histology in ANCA-associted vasculitis: Differences between diagnostic and serologic subgroups. Kidney Int 2002; 61: 80-89 Hoffman GS, Kerr GS, Leavit RY et al. Wegener's granulomatosis: An analysis of 158 patients. Ann Intern Med 1992; 116: 488-493 Holmen C, Christensson M, Pettersson E et al. Wegener's granulomatosis is associated with organ-specific antiendothelial antibodies. Kidney Int 2004; 66:1049-1056 Hu W, Liu C, Xie H, Chen H, Liu Z, Li L. Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide for inducing remission of ANCA vasculitis with moderate renal involvement. Nephrol Dial Transplant 2007; doi:10.193/ndt/gfm 270 Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K, Bacon P. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic antibodies. N Engl J Med 2003; 349: 36-42 Jayne DRW, Gaskin G, Rasmussen N et al. On behalf of the European Vasculitis Study Group. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjuvative therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 2180-2188 Jennette JC, Falk RJ , Andrassy K et al. Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum 1994; 37: 187-192
208
28. Jennette JC, Falk RJ. The pathology of vasculitis involving the kidney. Am J Kidney Dis 1994; 24: 130-142 29. Joy MS, Hogan SL, Jennette JC, Falk RJ, Nachman PH. A pilot study using mycophenolate mofetil in relapsing or resistant ANCA small-vessel vasculitis. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 2725-2732 30. Kawasaki Y, Suzuki J, Suzuki H. Efficacy of methylprednisolone and urokinase pulse therapy combined with or without cyclophosphamide in severe Henoch-Schnlein nephritis: a clinical and histopathological study. Nephrol Dial Transplant 2004; 19: 858-864 31. Kellerman PS. Henoch-Schnlein purpura in adults. Am J Kidney Dis 2006; 48: 1009-1017 32. 32. Keogh KA, Ytterberg SR, Fervenza FC et al. Rituximab for refractory Wegener's granulomatosis: report of a prospective, open-label pilot trial. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 180-186 33. Kotter I, Daikeler T, Amberger C et al. Autologous stem cell transplantation of treatmentresistant systemic vasculitis - a single center experience and review of the literature. Clin Nephrol 2005; 64: 485-492 34. Koukoulaki M, Jayne DR. Mycophenolate mofetil in anti-neutrophil cytoplasm antibodiesassociated systemic vasculitis. Nephron Clin Pract 2005; 102:c100-1011 35. Langford CA, Talar-Williams C, Sneller MC. Mycophenolate mofetil for remission maintenance in the treatment of Wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum 2004; 51: 278-284 36. Levine JW, Gota C, Fessler BJ et al. Persistent cryoglobulinemic vasculitis following successful treatment of hepatitis C virus. J Rheumatol 2005; 32: 1164-1170 37. Levy JB, Hammad T, Coulthart A, Dougan T, Pusey CD. Clinical features and outcome of patiens with both ANCA and anti-GBM antibodies. Kidney Int 2004; 66:1535-1540 38. Lionaki S, Falk RJ. Removing antibody and preserving glomeruli in ANCA small-vessel vasculitis. J Am Soc Nephrol 2007; 18: 1987-1989 39. Little MA, Smyth CL, Yadav R et al. Antineutrophil cytoplasm antibodies directed against myeloperoxidase augments leucocyte-microvascular interactions in vivo. Blood 2005; 106: 2050-2058 40. Luqmani RA, Bacon PA, Moots RJ et al. Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) in systemic necrotizing vasculitis. Q J Med 1994; 87: 671-678 41. Marinaki S, Kalsch AI, Grimminger P et al. Persistent T-cell activation and clinical correlations in patients with ANCA-associated systemic vasculitis. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 18251831 42. Mazzaro C, Zorat F, Caizzi M et al. Treatment with peg-interferon alfa-2b and ribavirin of hepatitis C virus-associated mixed cryoglobulinemia: a pilot study. J Hepatol 2005; 42: 632-640 43. Meulders Q, Pirson Y, Cosyns JP et al. Course of Henoch-Schnlein nephritis after renal transplantation. Report of ten patients and review of the literature. Transplantation 1994; 58: 1179-1185 44. Misiani R, Bellavita P, Baio P et al. Successful treatment of HCV-associated cryoglobulinaemic glomerulonephritis with a combination of interferon-alfa and ribavirin. Nephrol Dial Transplant 1999; 14: 1558-1564 45. Moroni G, Torri A, Gallelli B et al. The long-term prognosis of renal transplant in patients with systemic vasculitis. Am J Transplant 2007; 7: 2133-2141 46. Nachman PH, Hogan SL, Jennette JL, Falk RJ. Treatment, response and relapse in antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated microscopic polyangiitis and glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 1996; 7: 33-39 47. Nachman PH, Segelmark M, Westman K et al. Recurrent ANCA-associated small-vessel vasculitis after tranplantation: A pooled analysis. Kidney Int 1999; 56: 1544-1556
209
48. Nagao T, Matsumura M, Mabuchi A et al. Up-regulation of adhesion molecule expression in glomerular endothelial cells by anti-myeloperoxidase antibody. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 77-87 49. Narchi H. Risk of long-term renal impairment and duration of follow-up recommended for Henoch-Schnlein purpura with normal or minimal urinary findings: a systematic review. Arch Dis Child 2005; 90: 916-921 50. Neumann I, Kain R, Regele H et al. Histological and clinical predictors of early and late renal outcome in ANCA-associated vasculitis. Nephrol Dial Tranplant 2005; 20: 96-104 51. Ozen S, Ruperto N, Dillon Mj et al. EULAR/PReS endorsed consensus criteria for the classification of childhood vasculitides. Ann Rheum Dis 2006; 65: 936-942 52. Pillebout E, Thervet E, Hill G et al. Henoch-Schnlein purpura in adults: Outcome and prognostic factors. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 1271-1279 53. Pusey CD, Rees AJ, Evans DJ et al. Plasma exchange in focal necrotizing glomerulonephritis without anti-GBM antibodies. Kidney Int 1991; 40:757-763 54. Quartuccio L, Soardo G, Romano G et al. Rituximab treatment for glomerulonephritis in HCVassociated mixed cryoglobulinemia: efficacy and safety in the absence of steroids. Rheumathology (Oxford) 2006; 45: 842-850 55. Rasmussen N, Jayne DRW. Review on the activities of the European Vasculitis Study Group (EUVAS). Clin Exp Immunol 1998; 112 [Suppl1]: 13-15 56. Roccatello D, Fornasieri A, Giachino O et al. Multicenter study on hepatitis C virus-related cryoglobulinemic glomerulonephritis. Am J Kidney Dis 2007; 49: 69-75 57. Ronkainen J, Ala-Houlala M, Huttunen NP et al. Outcome of Henoch-Schnlein nephritis with nephrotic-range proteinuria. Clin Nephrol 2003; 60: 80-84 58. Sansonno D, Gesualdo L, Manno C et al. Hepatitis C virus-related proteins in kidney tissue from hepatitis C virus -infected patients with cryoglobulinemic membranoproliferative glomerulonephritis. Hepathology 1997; 25: 1237-1245 59. Sansonno D, Re V, Lauletta G, Tucci FA. Monoclonal antibody treatment of mixed cryoglobulinemia resistant to interferon alpha with an anti-CD20. Blood 2003; 101-3818-3824 60. Saulsbury FT. Henoch-Schnlein purpura in children. Report of 100 patients and review of the literature. Medicine (Baltimore) 1999; 78: 395-403 61. Savage CO. ANCA-associated renal vasculitis. Kidney Int 2001; 60: 1614-1625 62. Savige J, Davies D, Fack RJ et al. Antineutrophil cytoplasmic antibodies and associated diseases: A review of the clinical and laboratory features. Kidney Int 2000; 57: 846-853 63. Schmitt WH, Birck R, Heinzel PA et al. Prolonged treatment of refractory Wegener's granulomatosis with 15-deoxyspergnalin: an open study in seven patients. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 1083-1092 64. Schmitt WH, Hagen EC, Neumann I et al. Treatment of refractory Wegener's granulomatosis with antithymocite globulin(ATG): an open study in 15 patients. Kidney Int 2004; 65:1440-1449 65. Shin JI, Park JM, Kim JH et al. Factors affecting histological regression of crescentic HenochSchnlein nephritis in children. Pediatr Nephrol 2006; 21: 54-60 66. Shrestha S, Sumingan N, Tan J et al. Henoch-Schnlein purpura with nephritis in adults: adverse prognostic indicators in a UK population. QJM 2006; 99: 253-260 67. Sinico RA, Winearls CG, Sabadini E et al. Identification of glomerular immune complexes in cryoglobulinemia glomerulonephritis. Kidney Int 1988; 34-109-116 68. Stegeman CA, Kallenberg CGM. Pathogenesis of vasculitis, in Davison AM, Grnfeld JP, Ponticelli C, Ritz E, Winearls CG, van Ypersele C. Oxford Textbook Of Clinical Nephrology, 3rd ed. Oxford University Press, Oxford, 2005
210
69. Stone JH, Holbrook JT, Marriott MA et al. Solid malignancies among patients in the Wegener's Granulomatosis Etanercept Trial. Arthritis Rheum 2006; 54: 1608-1616 70. Tarantino A. The patient with mixed cryoglobulinaemia and hepatitis C infection, in in Davison AM, Grnfeld JP, Ponticelli C, Ritz E, Winearls CG, van Ypersele C. Oxford Textbook Of Clinical Nephrology, 3-rd ed. Oxford University Press, Oxford, 2005 71. Tarshish P, Bernstein J, Edelman CM. Henoch-Schnlein purpura nephritis: cause of disease and efficacy of cyclophosphamide. Pediatr Nephrol 2004; 19: 51-58 72. Trapani S, Micheli A, Grisolia F et al. Henoch-Schnlein purpura in childhood: epidemiological and clinical analysis of 150 cases over a 5-year period and review of the literature. Semin Arthritis Rheum 2005; 35: 143-150 73. Uppal SS, Hussain MA, Al Raqum HA et al. Henoch-Schnlein' s purpura in adults versus children/adolescents: A comparative study. Clin Exp Rheumatol 2006; 24:S26-S32 74. Walsh M, Jayne D. Rituximab in the treatment of anti-neutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis and systemic lupus erythematosus: past, present and future. Kidney Int 2007; 72: 676782 75. Watts RA, Scott DG. Epidemiology of the vasculitides. Curr Opin Rheumatol 2003: 15: 11-16 76. 76. Wong CF. Rituximab in refarctory antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vascultis: what is the current evidence? Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 32-36 77. Yang YH, Hung CF, Hsu CR et al. A nationwide survey on epidemiological characteristics of childhood Henoch-Schnlein purpura in Taiwan. Rheumathology (Oxford 2005); 44: 618-624 78. Zaja F, De Vita S, Mazzaro C, Sacco S. Efficacy and safety of rituximab in type II mixed cryoglobulinemai. Blood 2003; 101: 3827-3835 79. Zuckerman E, Keren D, Slobodin G et al. Treatment of refractory, symptomatic hepatitis C virus related mixed cryoglobulinemia with ribavirin and interferon-alpha. J Rheumatol 2000; 27: 2172-2180
Sindromul Goodpasture
GHEORGHE GLUHOVSCHI
Sinonime: boal mediat prin anticorpi anti MB glomerular. Definiie. Sindromul Goodpasture definete o boal mediat prin anticorpi anti MB glomerular circulani, care este reprezentat prin afectare simultan renal manifest prin glomerulonefrit i afectare pulmonar exprimat prin hemoragii pulmonare difuze. Uneori poate fi prezent numai afectarea glomerular, respectiv o glomerulonefrit. Prevalen. GN consecutiv anticorpilor anti MG glomerular are o prevalena redus: 1/1.000.000 de persoane. Sindromul Goodpasture realizeaz frecvent o glomerulonefrit cu formare de semilune (Pusey). Patogenie. Sindromul Goodpasture este o boal autoimun (Hellmark i colab). Se incrimineaz anticorpi anti MB glomerular. Acetia acioneaz cu precdere asupra MB glomerulare, dar i asupra MB pulmonare, leziunile acesteia
211
explicnd manifestrile hemoragice pulmonare. Ei pot aciona i asupra MB tubulare. Anticorpii din sindromul Goodpasture sunt autoanticorpi, fiind ndreptai impotriva domeniului non-colagenic al colagenului de tip IV; epitopul cel mai frecvent este un peptid de la nivelul lanului alfa 3 al acestui domeniu (Kalluri). Genele care codific acest epitop se afl la nivelul cromozomului 2, respectiv n regiunea g35-37 (Adler i colab.). Anticorpii anti MB sunt n principal IgG, mai rar IgA i se dispun liniar la nivelul MB glomerulare i de-a lungul membranelor capilare de la nivelul alveolelor pulmonare. De asemenea, limfocitele T reacioneaz cu lanul alfa3 al colagenului de tip IV. Predispoziia genetic e relevat de asocierea bolii cu antigenele HLA DR2. Se consider c cei cu HLA DRw15 i DR4 au un risc crescut, iar cei cu DR1 un risc redus de a dezvolta boala. Morfopatologie n microscopia optic, cea mai important leziune este GN proliferativ i focal asociat frecvent cu proliferare extracapilar; rareori se observ GN segmental i focal asociat cu necroz segmental; excepional se descriu leziuni minime. Imunofluorescena relev IgG dispus liniar de-a lungul MB glomerulare. Microscopia electronic evideniaz perforaii la nivelul MB care iau aspect de guri; Microscopia electronic evideniaz leziuni i la nivelul MB pulmonare. Tablou clinico-biologic Boala predomin la aduli, mai frecvent la tineri, debutul fiind in relaie cu o infecie respiratorie, etichetat frecvent ca i viroz, grip sau cu expunere recent la solveni organici sau consumul unor medicamente. manifestri renale: hematurie, uneori cu caracter recurent de tipul microhematuriei, rar hematurie macroscopic, proteinurie moderat, HTA, frecvent insuficien renal cu caracter progresiv. manifestri respiratorii: hemoptizii recurente, uneori importante, tuse, dispnee. alterarea strii generale, dureri articulare, infiltrate pulmonare bazale evideniate radiologic. n snge sunt prezeni anticorpi anti MB glomerular, anemie hipocrom consecutiv hemoragiilor, VSH crescut produii de catabolism azotat sunt crescui n snge la cazurile nsoite de afectarea funciei renale: valori crescute ale ureei, creatininei i acidului uric seric, concomitent cu scderea clearence-ului la creatinin. 212
uneori se asociaz cu prezena anticorpilor de tip ANCA, fapt ce sugereaz o vasculit concomitent.
Important: Diagnosticul pozitiv de sindrom Goodpasture se pune n condiiile unei glomerulonefrite cu evoluie sever, frecvent nsoit de afectare funcional renal, asociat cu hemoptizii.
Important: Diagnosticul pozitiv se bazeaz pe prezena anticorpilor anti MB glomerular n snge i pe examenul morfopatologic care relev cel mai frecvent o GN proliferativ segmental i focal, cu proliferare extracapilar. Absena proliferrii extracapilare nu exclude diagnosticul. Imunofluorescena care evideniaz Ig dispuse n band liniar este foarte util n diagnosticul bolii.
Diagnosticul diferenial se face cu bolile n care sunt prezente cele 2 simptome principale boal renal de tipul GN i afeciune pulmonar nsoit de hemoragie pulmonar: purpura Henoch-Schnlein granulomatoza Wegener LES angeita de hipersensibilizare crioglobulinemia mixt tromboza venei renale cu embolie pulmonar etc. (Glassock i colab.). Complicaii: sindrom anemic, IRA, IRC. Evoluie: este n general sever, rareori benign. Prognostic: este rezervat, ameliorat de tratament. Tratament: Se asociaz corticoterapia cu imunosupresoarele i schimburile plasmatice prin care sunt ndeprtai anticorpii anti MB. n caz de IR se instituie tratament prin hemodializ. Pacienii cu o form mai puin sever de boal pot beneficia de tratament cu metilprednisolon n puls-terapie, urmat de prednison pe cale oral. Boala poate prezenta recderi pe rinichiul transplantat.
213
Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. Adler S.G., Cohen A.H., Glassock R.J. Secondary glomerular disease in Brenner B.M. Brenner and Rectors. The Kidney 5-th ed. Ed Saunders Philadelphia 1996, vol II, 1392 Falk R.J., Jennette J.C., Nachman P.H. Primary glomerular disease in Brenner B.M., Brenner and Rectors The Kidney 7-th ed. Ed Saunders Philadelphia 2004, vol I, 1381-1482 Glassock R.J., Cohen A.H., Adler S.G. Primary glomerular disease. Brenner B.M., Brenner and Rectors The Kidney 5-th ed. Ed Saunders Philadelphia, 1996 Hellmark T, Johansson C, Wieslander J. Characterization of anti-GBM antibodies in Goodpastures syndrome. Kidney Int 1994, 46, 823-819 Kalluri R. Goodpasture syndrome/editorial/ Kidney Int 1999,55,1120-2 Pusey C.D. Anti-glomerular basement membrane disease. Kidney Int 2003; 64: 1535-1550
Afectarea renal n artrita reumatoid

GHEORGHE GLUHOVSCHI
Aceasta poate fi cauzat de poliartrita reumatoid sau de ctre medicaia utilizat n scop terapeutic. De obicei, cauzele afectrii renale sunt dificil de difereniat. Glomerulopatia membranoas este semnalat n cazuri de artrit reumatoid independent de tratamentele medicamentoase. Aceasta se manifest prin proteinurie care n unele cazuri, rare, poate lua aspectul sindromului nefrotic (Appel i colab). n cursul tratamentului cu sruri de aur sau penicilamin se constat frecvent o glomerulopatie membranoas. S-a descris o nefropatie membranoas n relaie cu tratamentul cu preparate anti-TNF alfa. Un alt tip de afectare renal n artrita reumatoid este reprezentat de glomerulopatia proliferativ mezangial. De asemenea, acest tip de leziune glomerular poate fi ntlnit uneori independent de terapia aplicat. Se poate manifesta prin hematurie microscopic i proteinurie uoar. Att glomerulopatia membranoas ct i cea proliferativ mezangial n relaie cu artrita reumatoid au o evoluie n general benign. Glomerulonefrita proliferativ i glomerulonefrita necrozant sunt evideniate foarte rar n artrita reumatoid. Amiloidoza este observat destul de frecvent n artrita reumatoid n general dup o evoluie de peste 10 ani. Pacienii prezint proteinurie care poate n unele cazuri lua tabloul unui sindrom nefrotic. Leziunile constau 214
din amiloid de tip AA (Steddon i colab). Amiloidoza renal evolueaz frecvent spre insuficien renal, unele cazuri necesitnd tratament prin mijloace de supleere a funciei renale. Artrita reumatoid se poate nsoi de leziuni tubulo-interstiiale. Ele se asociaz frecvent unui tratament cu antiinflamatoare nesteroidiene. Leziunile vasculare sunt semnalate rar n artrita reumatoid. Ele se pot manifesta ca o vasculit sistemic cu morbiditate i mortalitate important. Artrita reumatoid juvenil se poate asocia cu glomerulonefrit focal, cu ngroarea membranei bazale i cu leziuni tubulointerstiiale. Uneori se ntlnete amiloidoz. De menionat c la pacienii cu artrit reumatoid tratai cu analgezice se pot evidenia leziuni de nefrit interstiial cronic nsoit uneori de necroz papilar. ntreruperea terapiei artritei reumatoide cu preparatele menionate mai sus e urmat de obicei de reversibilitatea leziunii renale pe care acestea o induc. Bibliografie
1. 2. 3. 4. Appel G.B., Radhakrishnan J, DAgati V. In Brenner B.M. Brenner and Rectors Secondary glomerular disease. The Kidney 7-th ed. Ed Saunders Philadelphia, 1380-1481. Johnson R.W., Arend W.P.: Renal disorders associated with systemic sclerosis, rheumatoid arthritis, Sjogrens syndrome and polymiositis in Schrier. Diseases of the kidney and urinary tract. 8-th ed. Lippincott Williams and Wilkins 2008. Vol 2, 1700-1718. Steddon S, Ashman N, Chesser A, Cunningham J. Oxford Handbook of Nephrology and Hypertension. Oxford University Press, Oxford 2006, 476. Stokes MB, Foster K, Markowitz GS, Ebrahimi F, Hines W, Kaufman D, Moore B, Wolde D, D'Agati VD. Development of glomerulonephritis during anti-TNF-alpha therapy for rheumatoid arthritis. Nephrol Dial Transplant 2005, 20,7, 1400-1406
Afectarea renal n spondilita ankilopoetic

GHEORGHE GLUHOVSCHI
La unii bolnavi se poate evidenia o nefropatie cu depozite de IgA. Clinicobiologic sunt prezente hematuria i proteinuria. Se mai semnaleaz amiloidoza cu afectare renal. Aceasta se poate nsoi de proteinurie important, chiar sindrom nefrotic.
215
La bolnavii tratai cu analgezice pot fi prezente leziuni de nefropatie interstiial analgezic (Appel i colab). Bibliografie
1. Appel G.B., Radhakrishnan J, DAgati V. In Brenner B.M. Brenner and Rectors Secondary glomerular disease. The Kidney 7-th ed. Ed Saunders Philadelphia, 1380-1481
Nefropatia din cursul reumatismului articular acut

GHEORGHE GLUHOVSCHI
Nefropatia din cursul reumatismului articular acut se observ la unii bolnavi care prezint tabloul clinico-biologic al unui reumatism articular acut i al unei glomerulonefrite uoare cu hematurie microscopic i proteinurie moderat. Sindromul nefrotic nu este semnalat. Examenul morfopatologic relev n microscopie electronic leziuni de glomerulonefrit proliferativ focal sau de glomerulonefrit proliferativ difuz. Uneori sunt prezente i leziuni de nefropatie interstiial. Evoluia este favorabil.
Bibliografie
1. Appel G.B., Radhakrishnan J, DAgati V. In Brenner B.M. Brenner and Rectors Secondary glomerular disease. The Kidney 7-th ed. Ed Saunders Philadelphia, 1380-1481
Nefropatii glomerulare din neoplazii

GHEORGHE GLUHOVSCHI
n cursul proceselor neoplazice se produc anticorpi fa de numeroi antigeni tumorali care mpreun pot forma complexe imune.Acestea se depun la nivelul rinichiului determinnd apariia unei nefropatii glomerulare. 216
Prevalena este rar , mai mic de 1 %. Se semnaleaz mai frecvent n neoplazii ale tumorilor solide de la nivelul tubului digestiv, (stomac, colon), aparatului respirator (plamn), sngelui, organelor genitale (ovar), limfoame, leucemii. Afectarea renal n cadrul neoplaziilor se manifest prin sindrom nefrotic sau chiar proteinurie/hematurie izolat, fapt care ne oblig a efectua un examen clinico-biologic complet in direcia unei posibile neoplazii. Importana practic: la orice persoan n vrst constatarea elementelor unui sindrom nefritic, sindrom nefrotic sau chiar a unei proteinurii/hematurii izolate ne oblig la efectuarea unui examen clinico-biologic complet n vederea elucidrii unui proces neoplazic asociat. Patogenie: n producerea GN din neoplazii sunt incriminate mecanisme imune. Ca antigene pot participa antigene asociate tumorii sau antigene fetale reprimate. S-au evideniat antigene provenite din carcinoame bronice, colonice, gastrice, prostatice n depozitele glomerulare (Davison). n boala Hodgkin e prezent afectarea glomerular cu leziuni minime n care sunt incriminate mecanismele imunitii celulare, fiind implicate limfocitele T. Tablou clinico-biologic Sunt prezente elementele clinice ale unui proces neoplazic de organ . Alturi de acestea sunt prezente manifestri renale. Formele clinico-biologice de manifestare pot fi: proteinurie izolat, sindrom nefrotic mai rar sindrom nefritic sau hematurie izolat. Biologic se constat: VSH crescut, fibrinogen crescut, alte date biologice n funcie de organul afectat, prezena de markeri tumorali specifici. CIC pot fi crescute, iar la unii bolnavi se constat crioglobuline crescute. Uneori semnele clinico-biologice ale unei neoplazii de organ sunt absente, poate fi prezent ns un VSH crescut. Forme morfopatologice Glomerulonefrita membranoas este cea mai frecvent form de manifestare a afectrii renale din neoplazii, mai ales n carcinoamele tubului digestiv, bronic, boala Hodgkin. Nefropatia cu leziuni minime este semnalat mai frecvent n boala Hodgkin. Glomerulonefrita mezangiocapilar
217
Se asociaz cel mai frecvent cu limfoamele maligne, respectiv leucemia limfatic cronic. Pot fi prezente crioglobuline n serul bolnavilor. Alte tipuri de nefropatii din cursul neoplaziilor: glomerulonefrita rapid progresiv. Uneori sunt prezente leziuni de vasculit (Appel i colab). Amiloidoza a fost semnalat n unele boli maligne: carcinom renal, boala Hodgkin, leucemie limfatic cronic. Boala poate apare i la bolnavi cu neoplasme latente (Birkeland i colab). Diagnostic: Prezena unei leziuni renale i n special a sindromului nefrotic la persoanele n vrst impun efectuarea de investigaii n vederea excluderii etiologiei neoplazice a acestora. Evidenierea unei hematurii, proteinurii, sindrom nefritic, sindrom nefrotic la un bolnav neoplazic impune suspiciunea unei nefropatii secundare procesului tumoral. Diagnostic diferenial: cu alte afeciuni renale care pot fi prezente la un bolnav neoplazic. Evoluie: sindromul nefrotic apare dup o evolutie de 1.5 ani a carcinoamelor, unele cazuri evolueaz spre insuficien renal. Excepional pot lua tabloul unei GNRP. Complicaii: tromboza venei renale Prognostic: este n relatie cu afeciunea tumoral: n general prezena leziunii renale influeneaz n puine cazuri evoluia bolii. Tratament: este cel al afeciunii neoplazice tratament chirurgical, chimioterapic, radioterapic. Tratament simptomatic: medicaie diuretic, antiproteinuric (AINS). Inhibitorii enzimei de conversie i blocanii de receptori de AII controleaz HTA i proteinuria. Sindromul dislipidemic n cadrul sindromului nefrotic se controleaz cu statine. Bibliografie
1. 2. Appel G.B., Radhakrishnan J, DAgati V. In Brenner B.M. Brenner and Rectors Secondary glomerular disease. The Kidney 7-th ed. Ed Saunders Philadelphia, 1380-1481. Birkeland S.,A., Storm H., H. Glomerulonephritis and malignancy: A population-based analysis. Kidney Int 2003, 63, 716-721
218
3.
Davison A.M. Malignancy associated glomerular disease in Schena F.B., Davison A.M., Koomans H.A., Grunfeld J.P., Valderrabano F., van der Woude F.J., Andreoli T.E. Nephrology. Ed Mc Graw-Hill 2001, 245-249
Nefropatia diabetic (ND)

GHEORGHE GLUHOVSCHI
Definiie. Nefropatia diabetic este un sindrom clinic caracterizat prin prezena la un pacient cu diabet zaharat a unei albuminurii peste 200g/min sau mai mare de 300mg/24h, care e confirmat cel puin la 2 determinri la o distan de 3-6 luni, un declin continuu al ratei de filtrare glomerulare (GFR) i creterea TA. Valorile de mai sus ale albuminuriei echivaleaz cu o proteinurie mai mare de 500mg/24h. Diagnosticul definitiv se stabilete histologic (Mindel). ND se poate manifesta ca i o complicaie att a DZ insulinodependent, unde este mai frecvent (30-40% din pacieni), ct i a DZ insulinoindependent (20-30% din pacieni) (Epstein i Sowers). Exist o susceptibilitate genetic. n SUA se constat o inciden mai crescut la populaia de culoare. Brbaii au un risc mai mare de a dezvolta o nefropatie de diabetic. Diabeticii cu un control necorespunztor al glicemiei, cu perioade lungi de hiperglicemie, prezint mai frecvent ND. Patogenie n producerea ND sunt incriminate mai multe mecanisme patogenice: - hiperfiltrarea glomerular mpreun cu hipertensiunea glomerular; n producerea leziunilor fibrotice un rol important se atribuie angiotensinei II s-a observat c blocarea angiotensinei II are i un efect antifibrotic favorabil blocnd activitatea profibrotic a acesteia - hiperglicemia poate induce direct expansiunea i leziunea regiunii mezangiale; glicozilarea proteinelor tisulare joac un rol important n producerea leziunilor renale i a microangiopatiei diabetice n general - un rol important se atribuie produilor de glicozilare avansat (advanced glycosilation end products AGE) - citokinele i n principal TGF-beta au de asemenea un rol important; TGF-beta este incriminat n procesele de hipertrofie tisular i sinteza de colagen, fiind implicat n producerea leziunilor de glomeruloscleroz - perturbri ale expresiei nefrinei proteina transmembranar exprimat de podocite 219
- susceptibilitatea genetic (Bakris) Stadializare. Nefropatia diabetic trece prin 5 stadii (Mogensen): 1.Stadiul de hiperfiltrare i hipertrofie renal prezint: o rat de filtrare glomerular crescut, fluxul plasmatic renal crescut, rata de filtrare a albuminei crescut. Proteinuria este absent sau crescut tranzitor. Ecografic i radiografic ambii rinichi sunt mrii de volum. MB glomerular este normal n microscopie electronic. 2.Stadiul asimptomatic sau silenios: TA este normal, rareori crescut tranzitor, rata de filtrare a albuminei este normal, proteinuria e absent, uneori crescut tranzitor. Rata de filtrare glomerular (RFG) este crescut. Microscopia optic nu relev leziuni. Microscopia electronic evideniaz ngroarea MB i proliferare mezangial. 3.Nefropatia diabetic incipient sau microalbuminuria: TA crete pozitiv i lent n cursul bolii; monitorizarea pe un interval de 24 de ore arat diminuarea sau absena scderii fiziologice nocturne a TA, aceasta meninndu-i valorile din cursul zilei. Filtrarea glomerular diminu. Microalbuminuria poate atinge 300mg/24 ore. n ME leziunile prezentate n faza precedent sunt mai accentuate. Modificrile structurale ale MB stau la baza microalbuminuriei. 4.Nefropatia diabetic n stadiul clinic manifest: macroalbuminurie, valorile excreiei albuminei urinare depind 300mg/24 ore, rata de filtrare glomerular diminu progresiv. Aceasta se manifest prin: -semnele clinice i biologice ale diabetului zaharat -semnele clinice i biologice ale nefropatiei diabetice -semnele clinice i biologice ale complicaiilor diabetului zaharat. Semnele clinico-biologice sunt cele comune ale diabetului zaharat. Nefropatia diabetic se prezint variabil: proteinurie izolat de tip neselectiv, de regul redus, nedepind 0,51g/24 ore SN impur tradus prin manifestrile clinice i biologice ale SN: proteinurie de 3,5g/24 ore, de tip neselectiv, hipoproteinemie, hipoalbuminemie, hiperalfa-2 globulinemie, sindrom dislipidemic, sindrom edematos. Frecvent se asociaz HTA, microhematurie i afectare funcional renal ce determin aspectul de SN impur. insuficien renal cronic n diverse etape, uneori insoit de episoade de acutizare sau chiar veritabile episoade de IRA, de regul suprapuse unei nefropatii diabetice cronice. Sunt prezente: proteinuria moderat, neselectiv, HTA, microhematuria, alterarea progresiv a funciilor renale. unele cazuri evolueaz cu HTA asociat cu proteinurie i microhematurie.
220
Nefropatia diabetic este un factor important n dezvoltarea HTA la diabetici, n special n tipul I. Semnele clinice i biologice ale complicaiilor diabetului zaharat sunt reprezentate n primul rnd de microangiopatia diabetic, ct i de complicaiile determinate de macroangiopatia diabetic. Dintre acestea, nefropatia diabetic se coreleaz ca i gravitate cu retinopatia diabetic. Sunt prezente frecvent coronaropatia diabetic i uneori arteriopatia membrelor inferioare. Se evideniaz de asemenea neuropatia diabetic, cataracta precoce, leziuni hepatice care pot evolua de la steatoz la steatofibroz i chiar ciroz hepatic. Ecografia: ambii rinichi sunt mrii de volum, cu ecodensitate crescut a regiunii parenchimatoase. Morfopatologie: macroscopic, ambii rinichi sunt mrii de volum. Microscopic leziunile sunt reprezentate de glomeruloscleroza difuz diabetic (glomeruloscleroza intracapilar) i de glomeruloscleroza nodular care se intlnete mai frecvent n tipul I de diabet zaharat. Se mai evideniaz uneori leziuni glomerulare exudative care nu sunt specifice DZ i leziuni de hialinoz i scleroz glomerular; leziuni vasculare: hialinizarea arteriolelor aferente i eferente; leziuni tubulointerstiiale: expansiune interstiial, atrofii tubulare. n aceast faz este asociat frecvent infecia urinar care se poate manifesta sub forme clinice diverse: bacteriurie asimptomatic, PNA, PNC, mai rar sub forma abcesului renal sau perirenal. 5. Nefropatia diabetic n stadiul de insuficien renal terminal. ND reprezint n SUA i rile Europei de vest cauza principal de insuficien renal terminal care este supus tratamentului prin dializ. Se traduce prin simptomele clinice i biologice specifice stadiului de insuficien renal terminal. Se observ o toleran mai bun la tratamentul antidiabetic. Simptomele clinice ale diabetului zaharat evolueaz astfel: TA are n general o evoluie mai sever, SN diminu, persist microhematuria. n snge cresc produii de catabolism azotat odat cu diminuarea funciei renale. Examenul morfopatologic evideniaz scleroz glomerular. Diagnostic pozitiv Diagnosticul pozitiv al ND se susine pe baza semnelor clinice i biologice. Un rol esenial n depistarea ND l are monitorizarea pacientului diabetic privind apariia microalbuminuriei care permite diagnostiicul precoce al ND. Se consider c microalbuminuria are o valoare predictiv pentru instalarea ND (Parving i colab).
221
Pacinetul cu diabet zaharat poate prezenta i alte nefropatii glomerulare ce pot fi dignosticate pe baza simptomelor, semnelor clinice i biologice dar n principal pe baza examenului morfopatologic al fragmentului tisular obinut prin puncie biopsie renal. Complicaii Bolnavul cu ND prezint asociat complicaiile uzuale ale diabetului zaharat, cele mai importante fiind microangiopatia diabetic, boala cardio-vascular i tulburrile metabolismului lipidic. Microangiopatia diabetic evolueaz n general paralel cu microalbuminuria, respectiv cu ND. Neuropatia diabetic reprezint a alt complicaie ntlnit la bolnavii cu ND (Vora i Ibrahim). Evoluie i prognostic Boala are o tendin la evoluie progresiv, cu prognostic rezervat, n special cnd s-a instalat insuficiena renal. Se apreciaz c n decurs de 5 ani de la decelarea ND, aceasta evolueaz spre IRC stadiul terminal. Tratament. Preventiv se recomand controlul strict al glicemiei. Nefropatia nu se ntlnete n absena hiperglicemiei (Marks i Raskin). Diabetes Control and Complications Trial (DCCT): tratamentul intensiv reduce microalbuminuria cu 39% i albuminuria cu 64%. Dei ACE-I previn dezvoltarea microalbuminuriei la pacienii cu DZ normoalbuminurici de tip I i II, chiar n absena HTA utilizarea lor la aceti pacienti nu a intrat n practica curent. Tratamentul igieno-dietetic: aport caloric adaptat fiecrui caz, aport de lipide i glucide corespunztor fiecrui caz, aportul de sodiu, potasiu i fosfor n raport cu funcia renal i prezena HTA. Se iniiaz dieta hipoproteic: 0,6-0,8g/kg corp/zi care are un efect pozitiv asupra diminurii excreiei urinare de albumin. Se recomand control strict al glicemiei: hemoglobina glicozilat sub 7%. Se evit alimentele bogate n potasiu. Tratamentul medicamentos. Biguanidele sunt contraindicate la valori ale clearance-ului la creatinin de 60ml/min sau creatinin seric mai mare de 1,5mg% la brbai i 1,4mg% la femeie, avnd risc de acidoz lactic. Deoarece derivaii de sulfoniluree sunt metabolizai n rinichi trebuie redus utilizarea lor. Thiazolidindionele sunt agoniti ai PPAR (Peroxisome Proliferator Activated Receptor) i au efect de scdere a glucozei sanguine n DZ tip II. Se consider c exercit un efect renoprotectiv (reducerea fibrozei, proliferrii mezangiale i inflamaiei). Efectul antifibrotic este prezent att n nefropatia diabetic ct i n boala renal cronic non-diabetic (Li i colab). Din aceast clas se utilizeaz n practica clinic pioglitazona i rosiglitazona). Thiazolidindionele pot agrava edemul i insuficiena cardiac congestiv. 222
n caz de insuficient renal cu retenie azotat se instituie tratament cu insulin. Doza de insulina este mai redus ca la ali bolnavi, n parte n relaie cu faptul c insulina este metabolizat la nivelul rinichiului. Tratamentul hipotensor Obiective: Valorile TA sub 130/80 mmHg la toi pacienii diabetici, TA sub 125/75 mmHg la bolnavii cu ND cu proteinurie mai mare de 1 g/zi. Inhibitorii enzimei de conversie se indic la bolnavii cu DZ tip 1 cu ND clinic manifest. Inhibitorii enzimei de conversie asociai cu blocani de receptori de angiotensin se indic la bolnavii cu DZ tip 2 cu ND incipient sau clinic manifest (Mogensen i colab). Tratamentul hipolipemiant. Se utilizeaz statine care pe lng efectul hipolipemiant au i un efect direct nefroprotectiv. Obiective : atingerea valorilor colesterolului sub 100 mg% i a trigliceridelor sub 100 mg% i HDL colesterol peste 40 mg%. Tratamentul diuretic se recomand la pacienii cu edeme. Tratamentul cu sulodexide are efect favorabil n ND. Aduce aport de glicozaminoglicani cu efect antiproteinuric i efect vasculotrop general. Tratamentul complicaiilor DZ. Pentru complicatiile vasculare se prefer Doxium i Dipiridamol. n tratamentul cardiopatiei ischemice se aplic derivai de nitroglicerin, iar n caz de insuficien cardiac tratament tonicardiac. n stadiul terminal se recomand : hemodializ, dializ peritoneal, transplant renal. Bolnavii cu DZ tip 2 hemodializai prezint supravieuire de 30% dup 5 ani, avnd o supravieuire mai mic dect bolnavii cu glomerulonefrit cronic nediabetici aflai n program de hemodializ (Wolfe i colab). Mortalitatea prin boli cardiovasculare este mai mare de 50 % la bolnavii hemodializai diabetici. La pacienii cu transplant renal supravieuirea e mai mic dect la nediabetici. Important: Nefropatia diabetic este o complicaie important i frecvent a diabetului zaharat. Evidenierea la un bolnav cu diabet zaharat a unei microalbuminurii sau chiar a unei proteinurii, a unei microhematurii, a HTA i a edemelor de tip renal sau a afectrii probelor funcionale renale impun evaluarea bolnavului n vederea unei nefropatii diabetice.
223
Bibliografie
1. 2. Li Y, Wen X, Spataro BC, Hu K, Dai C, Liu Y. Hepatocyte growth factor is a downstream effector that mediates the antifibrotic action of peroxisome proliferator-activated receptorgamma agonists.J Am Soc Nephrol. 2006 Jan;17, 1:54-65. Mogensen CE, Neldam S, Tikkanen I, Oren S, Viskoper R, Watts RW, Cooper ME. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. BMJ 2000, 321, 7274, 1440-1444 Wolfe RA, Gaylin DS, Port FK, Held PJ, Wood CL. Using USRDS generated mortality tables to compare local ESRD mortality rates to national rates.Kidney Int. 1992 Oct;42(4):991-6 Vora JP, Ibrahim HAA. Clinical manifestation and natural history of diabetic nephropathy in Johnson RJ, Feehally J. Comprehensive Clinical Nephrology. Ed Mosby Edinburgh 2-nd ed, 2004, 425-462 Parving HH., Maner M., Ritz E. Diabetic nephropathy in Brenner B.M. Brenner and Rector's. The Kidney 7-th ed. Ed Saunders Philadelphia 2004, 1777-1818. Bakris G.L. Overview of diabetic nephropathy. Up To date 16.1 2008 Sowers J.R., Epstein M. Diabetes Mellitus and Associated Hypertension, Vascular Disease, and Nephropathy. Hypertension. 1995;26:869-879. Marks J.B., Raskin P. Nephropathy and hypertension in diabetes. Med Clin North Am. 1998, 82,4:877-907
3. 4. 5. 6. 7. 8.
Sindromul Alport
FLORICA GDLEAN
Definiie. Este o nefropatie ereditar n care este afectat colagenul A4 i care se manifest printr-o boal glomerular cu evoluie progresiv asociat cu leziuni neurale, auditive i anomalii oculare (Steddon i colab). Frecvena. Boala reprezint 0,3 2,3% din adulii cu IRC din Statele Unite i Europa. Patogenie. Aceasta are la baz tulburri ale MB glomerulare, de la nivelul cohleei i la nivelul ochiului. La baza acestora stau mutaii ale colagenului IV. Sindromul Alport n 85% din cazuri se datoreaz unei boli legat de cromozomul X sau n 15% se afl n relaie cu cromozomul 2, n aceasta situatie boala fiind autosomal recesiv . Mutaia cromozomului 2 intereseaz genele COL4A3 i COL4A4 care codific lanul alfa 3 i alfa 4 ale colagenului IV. Examen morfopatologic: Microscopie optica: glomerulonefrita proliferativa asociata cu scleroza segmentala i focala, mai rar GN cu proliferare segmentala i focala sau GN proliferativa 224
difuza. Este prezent frecvent un infiltrat interstitial cu celule spumoase, uneori sunt prezente fibroze interstitiale. Microscopia electronica: MB glomerulara i tubulara ingrosata focal sau difuz i rupta pe alocuri. Imunofluorescenta nu releva depozite de imunoglobuline i complement. Tablou clinico-biologic: Clinic se manifesta prin hematurie recurenta, proteinurie minima. Hipertensiunea este prezenta n special la barbati. Acestea se asociaza cu surditate, manifestari oculare (conus lenticular anterior, retinopatie, distrofie corneana) Evolutie lenta spre insuficienta renala. Tratamentul este simptomatic. Inhibitorii de enzima de conversie sau blocantii de receptor de angiotensina II controleaza hipertensiunea arteriala i au efect antiproteinuric. Bibliografie
1. 2. 3. Pirson Y. Making the diagnosis of Alport''s syndrome. Kidney Int. 1999;56(2):760-75. Steddon S., Ashman N., Chesser A., Cunningham J., Oxford Handbook of Nephrology and Hypertension. Oxford University Press Oxford 2006, 446 447. van der Loop FT, Heidet L, Timmer ED. Autosomal dominant Alport syndrome caused by a COL4A3 splice site mutation. Kidney Int. 2000;58(5):1870-5.
Boala Fabri
FLORICA GDLEAN
Incidena. 1 la 40 60000 din persoanele de sex masculin; prevalena bolnavilor cu boala Fabri din cei propui hemodializei este de 0,1 0,5%. Patogenia. Boala are la baz o deficien de alfagalactozidaz. Ca urmare se acumuleaz n diverse organe glicosfingolipidele de tipul globotriaosylceramida i galabiosylceramida la nivelul endoteliului vascular a diverselor organe. Tulburrile ischemice pe care le genereaz duc la suferina mai multor organe. Leziunea podocitar se datoreaz acumulrii globotriaosylceramidei. Semnele clinico-biologice ale bolii Fabri : leziuni cutanate: angiokeratoame; leziuni ale sistemului nervos : neuropatie pe periferic i autonom;
225
leziuni cardiovasculare: ischemie miocardic, aritmie; manifestri oculare: opacitate cornean, cataract, leziuni vasculare ale retinei i ale vaselor conjunctivale. semne de afectare renal: hematurie, proteinurie, uneori sindrom nefrotic; afectare funcional renal cu evoluie ctre insuficien renal. Morfopatologie. Celulele epiteliale glomerulare prezint vacuolizari cu aspect spumant. Diagnostic: dozarea alfa-galactosidazei A n snge. Tratament: de substituie administrat la 2 sptamni cu Fabrazyme (agalsidase beta). Bibliografie
1. Banikazemi M, Bultas J, Waldek S, et al. Agalsidase-beta therapy for advanced Fabry disease: a randomized trial. Ann Intern Med. 16 2007;146(2):77-86. Brady RO, Schiffmann R. Clinical features of and recent advances in therapy for Fabry disease. JAMA. 6 2000;284(21):2771-5.
2.
Sindromul unghie rotul (osteo-onicodisplazia ereditar)

GHEORGHE GLUHOVSCHI
Se caracterizeaz prin displazie unghial i aplazie patelar. Mai pot fi prezente i alte anomalii osoase. Se descrie displazia cotului. Sindromul unghie rotul se poate asocia cu anomalii oculare (cataract congenital, microcornee, pigmentaia marginei interne a irisului, glaucom congenital) Afectarea renal e prezent la unii pacieni, manifestat prin anomalii urinare: proteinurie, hematurie, uneori sindrom nefrotic, hipertensiune, edem. Boala e benign. Uneori poate apare n insuficiena renal. Alte modificri la nivelul aparatului urinar : litiaz renal, pot fi prezente i anomalii ale tractului urinar. Boala ar fi n relaie cu o gen anormal localizat pe poriunea terminal a braului lung al cromosomului 9. Se constat o exprimare anormal a colagenului de tip IV i posibil i a colagenului de tip III.
226
Bibliografie
1. Appel GB, Radhakrishnan J, D' Agati V. Secondary glomerular disease. Brenner BM, Brenner and Rector' s. The Kidney 7-th ed. Ed Saunders, vol I, 2004, 1381-1481
Lipodistrofia
GHEORGHE GLUHOVSCHI
Lipodistrofia este o afeciune nsoit frecvent de manifestri renale care iau aspectul unei glomerulonefite mezangio-capilare. Se prezint sub forma unei lipodistrofii pariale, difuze sau totale. Se evideniaz frecvent scderea fraciunii C3. Bibliografie
Afeciunile renale determinate de mutaii ale proteinelor podocitare

GHEORGHE GLUHOVSCHI
1. Sindromul nefrotic de tip finlandez Se datoreaz afectrii genei NPHS1 care coordoneaz producerea nefrinei, principala protein component a membranei cu fant a podocitelor. Gena este localizat pe cromozomul 19. Tabloul clinico-biologic este cel al sindromului nefrotic. Se semnaleaz la copii care prezint o dezvoltare deficitar, policitemie. Boala se asociaz cu anomalii digestive: stenoz piloric i reflux gastroesofagian. Evoluia este progresiv n civa ani spre insuficien renal. Complicaii: infecioase Tratament - tratament antiproteinuric: inhibitori ai enzimei de conversie, indometacin - tratament prin dializ, transplant renal. 227
2. Sindromul nefrotic autosomal recesiv datorat podocinei Se datoreaz afectrii genei NPHS2 care e localizat pe cromozomul 1, respectiv 1q25 1 q31. Aceasta coordoneaz sinteza podocinei. Podocina este un component al membranei cu fant, alturi de nefrin. Tabloul clinico-biologic este acel al sindromului nefrotic. 3. Sindrom nefrotic autosomal dominant datorat alfa actinin -4 Este o boal familial asociat de o form autosomal de scleroz segmental focal. Se manifest prin proteinurie care nu atinge valorile din SN. Funcional se constat o insuficien renal progresiv. Tabloul morfopatologic este cel al sclerozei segmentale focale. Bibliografie
Deficiena de lecitin-colesterol acyl transferaza (LCAT)

GHEORGHE GLUHOVSCHI
Etiologie. Este boal autosomal recesiv. Defectul este localizat pe cromozomul 16 q 22. Boala are debut lent evideniat dup 30 ani. Tablou clinic Semne generale -anemie normocitar -opaciti corneene -ateroscleroz timpurie Lipoproteinele cu densitate sczut sunt crescute. Patogenie. Deficiena LCAT determin valori crescute ale lipoproteinei X care ar determina o cretere a produciei chemokinei MCP-1 de ctre celulele mezangiale cu infiltrat inflamator i formare de celule spumoase ce ar conduce la glomeruloscleroz. Apar perturbri ale celuleleor endoteliale ct i ale membranei bazale glomerulare cu proteinurie (Appel i colab). Semne de afectare renal: -hipertensiune arterial -proteinurie care poate lua aspectul unui sindrom nefrotic -afectare funcional cu IRC progresiv (Glassock)
228
Examen biologic lecitin-colesterol acyl transferaza este absent sau foarte redus n ser Examen morfopatologic La nivel glomerular se remarc - prezena de celule spumoase - ngroarea MB cu podocite aplatizate - hiperplazia intimei Diagnosticul este sugerat de triada: anemie-sindrom nefrotic-opaciti corneene (Appel i colab). Determinarea enzimei LCAT n snge relev absena ei sau valori sczute. Anomalii lipidice: plasma cu turbiditate crescut, valori serice ale colesterolului neesterificat crescute, trigliceride crescute, fosfatidilcolina crescute, lipoproteina X crescut, HDL-crescut. Tratament: rezultate ineficiente Bibliografie
1. 2. Appel GB, Radhakrishnan J, D' Agati V. Secondary glomerular disease. Brenner BM, Brenner and Rector' s. The Kidney 7-th ed. Ed Saunders, vol I, 2004, 1381-1481 Glassock RJ. Other glomerular disease in Johnson RJ, Feehally J. Comprehensive Clinical Nephrology 2-nd ed. Ed Mosby Edinburgh 2004, 403-411
Glomerulonefritele din cursul bolilor infecioase bacteriene

GHEORGHE GLUHOVSCHI Glomerulonefrita din endocardita bacterian
Este semnalata att n endocardita bacterian acuta, ct i n cea subacut. Etiologie. Streptococul viridans este agentul etiologic cel mai frecvent incriminat n endocardita subacut, iar stafilococul auriu este agentul etiologic cel mai des semnalat n endocardita acut. Dintre ali germeni implicai, de remarcat este enterococul. Sunt incriminati mai rar i alti germeni: alte tipuri de streptococi (decat streptococul viridans, pseudomonas aeruginosa, candida albicans, etc. Patogenie. n endocardita bacterian exista o antigenemie prelungit cu formarea continu de complexe imune. Acestea se pot depune la nivel glomerular 229
realiznd depozite imune subendoteliale i subepiteliale. Concomitent are loc o activare a sistemului complementar, n principal pe cale clasic cu hipocomplementemie consecutiva cu scderea fractiunilor C3 i C2. Imunofluorescena relev depuneri de complement i imunoglobuline la nivel glomerular. Tablou clinico-biologic Semne de endocardit bacterian Bolnavul prezint o afeciune valvular, uneori protezat, cu modificri ale zgomotelor cardiace. Alte semne ale endocarditei bacteriene: tegumente palide, de culoare galbuie, corespunztoare sindromului anemic, splenomegalie. Tabloul clinic e dominat de sindromul febril prelungit. HTA este rareori prezenta. Alte semne biologice: VSH crescut, fibrinogen i proteina C crescute, C3 sczut, prezente crioglobuline, test latex pozitiv, CIC. E prezenta frecvent hematuria microscopica i proteinuria. Uneori sunt semnalate valori crescute ale produilor de catabolism azotat (uree sanguin, creatinina seric). Hemoculturile sunt pozitive pentru germenul cauzal. Forme clinice. Cel mai frecvent se prezint ca hematurie izolat, cu sau fr proteinurie. Alte forme imbrac aspectul sindromului nefritic sau nefrotic. Uneori se semnaleaza IRA n special la bolnavi n varsta. Morfopatologie. Se evideniaz cel mai frecvent leziuni de GN proliferativ focal i segmental. Mai pot fi prezente uneori leziuni de GN membranoas sau de GN membranoproliferativ. Sunt descrise cazuri de GN proliferativ endocapilar i extracapilar. (Kanan i Mattoo). Au mai fost evideniate leziuni de vasculit. (Majumdar i colab). In 31 % din cazuri se pot evidenia leziuni de infarcte renale consecutive unor embolii. Necroza cortical a fost semnalat la unii bolnavi. Diagnostic pozitiv: Se pune pe baza semnelor clinice ale endocarditei la care se asociaza hematurie, proteinurie i uneori sindrom nefritic sau chiar nefrotic. Diagnosticul diferenial se face cu alte afeciuni ntlnite n cursul endocarditei bacteriene: nefrita interstiial indusa de antibioticele utilizate n tratamentul bolii: peniciline, cefalosporine. n cursul acesteia se semnaleaza insuficiena renal n cazuri severe. n forme uoare sunt prezente hematuria, piuria, cilindrii leucocitari, uneori eozinofilie, eozinofilurie. n cursul tratamentului cu aminoglicozide se pot semnala leziuni renale care pot determina o afectare important funcional renal cu IRA, uneori chiar necroz tubular acut. Evoluie. Afectarea renal din endocardita bacterian evolueaz de obicei favorabil concomitent cu leziunea cardiac sub tratament antibiotic. Unele cazuri prezint o evoluie sever, progresiv. 230
Tratamentul glomerulonefritei din endocardita bacterian implic tratamentul antibiotic al endocarditei bacteriene care influeneaz i evoluia leziunii renale. Uneori se asociaz tratament antiinflamator. Important: Prezenta semnelor clinice i biologice de afectare renala: hematurie, proteinurie, uneori sindrom nefritic sau nefrotic, impun o urmarire a acestora pe parcursul evolutiei i tratamentului endocarditei bacteriene. Bibliografie
1. 2. 3. Kannan S, Mattoo TK.. Diffuse crescentic glomerulonephritis in bacterial endocarditis. Pediatr Nephrol 2001, 86, 4423-428 Majumdar A, Chowdhary S, Ferreira MA, Hammond LA, Howie AJ, Lipkin GW, Littler WA. Renal pathological findings in infective endocarditis.Nephrol Dial Transplant. 2000 Nov;15(11):1782-7. Mylonakis E, Calderwood SB. Infective endocarditis in adults. N Engl J Med. 1 2001;345(18):1318-30.
Nefrita de shunt
Nefrita de shunt este o glomerulonefrit mediat prin complexe imune asociat cu shunturi ventriculo-atriale inserate pentru tratamentul hidrocefaliei (Haffner i colab). In tratamentul hidrocefaliei se utilizeaz n prezent mai multe tipuri de shunturi. Acestea pot s se infecteze n principal cu staphylococcus albus. Formarea de complexe imune poate duce la formarea unei nefropatii glomerulare. Semne clinice generale: stare septic, febr, stare general alterat, astenie, paloare, hepatomegalie, splenomegalie, limfadenopatie. Semne biologice: anemie, VSH crescut, proteina C crescut, reacia latex pozitiv, crioglobuline prezente. Semne clinico-biologice de afectare renal: proteinurie care uneori ia alura unui sindrom nefrotic; hematurie macroscopic Probe imunologice: valori sczute ale complementului seric, CIC sunt crescute. Probele funcionale renale sunt afectate pe masura evoluiei bolii. Tratament: antibiotic, ndeprtarea cateterului. Pacienii necesit monitorizare pentru o posibil progresie spre insuficien renal terminal (Haffner i colab).
231
Bibliografie
1. Haffner D, Schindera F, Aschoff A, Matthias S, Waldherr R, Schrer K. The clinical spectrum of the shunt nephritis. Nephrol Dial Transplant 1997, 12, 1143-1148
Glomerulonefritele din cursul focarelor septice viscerale

Infeciile viscerale pot lua aspectul unor focare septice localizate. Acestea se pot nsoi de o afectare renal de tipul unei GN. Afectarea glomerular a fost semnalatn cursul abceselor abdominale de tipul apendicitei supurate, abcesului hepatic, abcesul retroperitoneal, precum i n cursul abceselor pulmonare. Etiologia este variabil. Hemoculturile sau culturi din probe recoltate din aceste focare pot evidenia germenul cauzal. Mecanism patogenic : afectarea glomerular se produce prin intermediul complexelor imune n relaie cu antigenele eliberate de la nivelul focarului infecios. Tabloul clinico-biologic se manifest prin : - simptomele clinice ale abcesului visceral n care domin starea septic. Sunt prezente semnele de localizare ale abcesului visceral: dureri la nivelul hipocondrului drept n caz de abces hematic, dureri la nivelul fosei iliace n caz de abces consecutiv unei apendicite supurate. - biologic : leucocitoz cu deviere la stnga, VSH crescut, complexele imune circulante pot fi crescute, crioglobuline prezente, valori sczute ale C3. - manifestri renale: hematurie microsopic, mai rar macroscopic, proteinurie de 1 2 g, rar sindrom nefrotic, hipertensiune arterial e de obicei absent, uneori pot fi prezente edeme, se constat frecvent creterea produilor de catabolism azotat. GN din cursul focarelor viscerale se nsoete frecvent de IRA, poate lua aspectul unei GN rapid progresive. Uneori se manifest ca un sindrom nefrotic. Examenul bioptic : se pot evidenia leziuni de GN proliferativ difuz, GN proliferativ segmental i focal, GN proliferativ endo i extracapilar. Evoluia prin tratament antibiotic i chirurgical al focarului septic visceral se poate obine rezoluia GN. n unele cazuri poate evolua spre IRC. Tratament antibiotic , tratament chirurgical al focarului infecios.
232
Bibliografie
1. Appel G.B., Radhakrishnan J, DAgati V. In Brenner B.M. Brenner and Rectors Secondary glomerular disease. The Kidney 7-th ed. Ed Saunders Philadelphia, 1380-1481.
Alte glomerulonefrite postinfecioase

Glomerulonefrita asociat cu stafilococul rezistent la meticilin Se prezint ca i GN consecutive stafilococului auriu rezistent la meticilin. Cel mai frecvent se asociaz cu abcese pleurale sau abdominale. Clinic: se poate prezenta ca i GN rapid progresiv, uneori ia tabloul sindromului nefrotic. Unele cazuri se asociaz cu manifestri de tip vasculit. Tabloul biologic. C3 valori normale, IgA i IgG crescut, hemoculturile evideniaz prezena stafilococului auriu. Testarea acestuia privind sensibilitatea microbian relev rezistena la meticilin. Examenul morfopatologic. Biopsiile renale relev GN proliferativ mezangial la care se asociaz proliferare extracapilar. Uneori se evideniaz i proliferare endocapilar. Evoluia - favorabil sub tratament, unele cazuri rare evolueaz spre insuficien renal terminal. Tratament : antibiotic n funcie de sensibilitatea germenului, s-au descris n cazuri rare rezultate favorabile prin tratament corticoterapic. Glomerulonefrita asociat cu Brucella In infeciile cu brucella se constat la unii bolnavi prezena de microhematurie, proteinurie uneori SN; uneori se constat o afectare funcional renal. Afectarea renal poate evolua favorabil sub tratament antiinfecios. La unii bolnavi afectarea renal poate persista. Examenul bioptic poate releva leziuni de GN proliferativ segmental i focal, GN proliferativ mezangial difuz, uneori proliferare extracapilar. Glomerulonefrita asociat cu leptospira GN din cursul leptospirozei: infecia cu leptospire se nsoete frecvent de nefropatie tubulointerstiial care poate evolua cu IRA. n cazuri rare se evideniaz leziuni de GN proliferativ mezangial.
233
Glomerulonefrita din cursul febrei tifoide GN din cursul febrei tifoide este rar i rspunde de obicei la tratament antibiotic. Se poate insoi de anomalii urinare, C3 sczut, biopsia renal relev leziuni de GN proliferativ mezangial. Imunofluorescena poate evidenia depozite de IgG, IgA i C3.GN postinfecioas poate s prezinte manifestri clinicobiologice reduse, fie s fie clinic asimptomatic. Infeciile pneumococice Acestea se pot nsoi de hematurie, proteinurie, iar uneori mbrac tabloul unei glomerulonefrite acute. Examenul morfopatologic relev leziuni de GN proliferativ mezangial difuz sau focal, uneori proliferri extracapilare asociate. Examenul n imunofluorescen evidentiaz depozite de imunoglobuline i fracii ale complementului. Uneori se poate detecta antigenul pneumococic. Prezint evoluie favorabil. Bibliografie
1. 2. Appel G.B., Radhakrishnan J, DAgati V. In Brenner B.M. Brenner and Rectors Secondary glomerular disease. The Kidney 7-th ed. Ed Saunders Philadelphia, 1380-1481. Rodriguez-Iturbe B., Burdmann E.A., Ophascharoensuk, V., Barsoum R.S.: Glomerular diseases associated with infection in Johnson, R.J., Feechally J., Comprehensive Clinical nephrology 2 nd Ed. Ed. Mosby Edinburgh 2004, 373-384
Sifilisul Att sifilisul congenital ct i cel dobndit se pot nsoi de o glomerulonefrit secundara. Se manifest clinic ca proteinurie izolat, uneori luand aspectul sindromului nefrotic. Morfopatologic, cel mai frecvent se remarca leziuni de GN membranoasa; uneori se constat leziuni proliferative. Imunofluorescena relev depozite de imunoglobuline i complement. Tratament. Boala rspunde la terapie cu penicilin Bibliografie
234
2.
Hruby Z, Kuniar J, Rabczyski J, Bogucki J, Steciwko A, Weyde W. The variety of clinical and histopathologic presentations of glomerulonephritis associated with latent syphilis. Int Urol Nephrol 1992, 24, 541-547
Lepra La bolnavii de lepra se poate constata prezena unei proteinurii, uneori sindrom nefrotic, hematurie. La unii dintre bolnavi se remarc afectare funcional renal cu retenie azotat. Bibliografie
Glomerulonefritele din cursul infeciilor virale

GHEORGHE GLUHOVSCHI
In cursul mai multor boli virale s-au descris afectri renale. Unele dintre acestea prezint elementele clinice i biologice ale unei nefropatii glomerulare. n unele nefropatii virale examenele morfopatologice pe biopsii renale au relevat afectare glomerular sub forma unor leziuni de glomerulonefrit. Aceasta se manifest prin leziuni variabile de GN proliferativ, membranoas, membranoproliferativ. Etiologie. Aceste glomerulonefrite se asociaz cel mai frecvent cu hepatitele produse de virusurile B i C. Afectarea renal poate fi uneori important n infeciile cu virusul imunodeficienei imune. Alte virusuri asociate cu nefropatii glomerulare sunt: virusurile Hanta, virusul citomegalic, virusul BK, virusul febrei galbene, virusul parotiditei epidemice, virusul varicelei. Au mai fost descrise manifestri renale i n infeciile cu alte tipuri de virusuri n care au fost prezente elemente clinico-biologice de afectare glomerular. Patogenie. n producerea nefropatiilor glomerulare induse de ctre virusuri sunt implicate mecanisme imune mediate prin intermediul complexelor imune circulante. Mai pot fi produse prin complexe imune formate n situ. Sunt prezente
235
i fenomene autoimune. Virusurile pot afecta i direct celulele glomerulare desfurand un efect citopatic. Examenele de laborator identific agentul viral incriminat. Particulele virale pot fi identificate la nivelul complexelor imune, prin examenul preparatelor de biopsie renal prin PCR (polymerase chain reaction)- tehnici de hibridare/ PCR.
Glomerulonefritele secundare din bolile hepatice

Glomerulonefritele secundare bolilor hepatice sunt produse n principal de infeciile cu virusul hepatitic B i virusul hepatitic C. Afectarea glomerular renal mai este prezent i in hepatitele autoimune i ciroza hepatic, fr a se putea demonstra n toate cazurile asocierea cu virusurile hepatitice, fiind tratate n acest capitol pentru a pstra unitatea acestei patologii. Glomerulonefrita din cursul infeciei cu virusul hepatitic B Patogenia: mecanism imun mediat prin intermediul CIC ce contin antigene HBs sau HBc, HBe i anticorpii corespunzatori. Tabloul clinico-biologic. Se manifesta cel mai frecvent prin hematurie i proteinurie. Uneori se asociaza HTA, rareori este importanta realiznd SN. Sunt prezente semnele clinice ale afectarii hepatice: sindrom astenic, dispeptic, hepatomegalie, splenomegalie, artralgii. Uneori semne de vasculita, manifestari cutanate, vasculare. In sange pot fi evidentiate teste de afectare hepatica pozitive: valori crescute ale transaminazelor, timp de protrombina prelungit, hipergamaglobulinemie etc.Antigenele HBs, HBc, HBe ca i anticorpii corespunzatori pot fi evidentiate n sange. CIC crescute, C uneori scazute, crioglobuline uneori prezente. Examen morfopatologic: cel mai frecvent GN membranoas. Mai rar GN membranoproliferativ, GN proliferativ difuz. Tratament: cu Interferon i Lamivudin. Utilizarea vaccinrii a redus semnificativ numrul de cazuri cu HBV i implicit nefropatia cauzat de acest virus.
236
Bibliografie
1. Tang, S., Lai F.M., Lui YH., Kung N.N., Ho Y.W., Chan, K.W., Leung J.C., Lai K.N., Lamivudine in hepatititis B associated membranous nephropathy Kidney Int.2005, 68, 4, 1750 1758. Lin C.Y., Treatment of hepatitis B virus associated membranous nephropathy with recombinant alpha-Interferon.Kidney Int. 1995, 47, 1, 225 230.
2.
Glomerulonefrita din cursul infeciei cu virusul hepatitic C Patogenia Se poate produce prin intermediul virusului C n componenta carora ar intra ARN viral i anticorpi anti HCV n exces. n compozitia lor mai pot intra IgM; complexele IgM-IgG au capacitate de a precipita la frig. Sunt prezente n circulatie. Aceste crioglobubine pot determina o leziune glomerulara. CI se pot forma i n situ. Tabloul clinico-biologic este cel al unei hepatite cronice sau ale unei ciroze hepatice. Afectare renal: HTA, sindrom edematos manifestari extrahepatice i extrarenale inconstante: purpura, sindrom Raynaud, manifestari dermatologice, lichen plan. Biologic: ARN viral prin PVR, anticorpi anti HVC prin teste serologice, crioglobulinemie frecventa, uneori factor reumatoid prezent proteinurie care este uneori importanta, lund tabloul SN: microhematorie, alterare functionala renala. Examenul morfopatologic: evideniaz cel mai frecvent o GN mezangiocapilara, mai rar o GN membranoasa, GN proliferativa endocapilara. Tratament: dup Kumar i colab. se recomand: A. Bolnavii cu proteinurie moderat i cu insuficien renal progresiv care nu este rapid progresiv tratament simptomatic tratament anti HCV pentru cel puin 12 luni: o o Interferon alfa 3 MU x 3 ori/zi sau Pegylat interferon alfa 1,5 ug/kg/spt. 237
o -
Ribavirina: doza se adapteaz clearance-ului cu creatinin.
B. Bolnavii cu proteinurie nefrotic i/sau insuficien renal progresiv. tratament simptomatic: furosemic, IEC singur sau combinat cu BRA tratament antiviral ca mai sus methyprednisolone pulses 0.5 1 g/zi pentru 3 zile consecutive schimburi plasmatice: 3 l de plasm x 3 ori/sptaman pentru 2 3 sptmani rituximab: 375 mg/m2/spt. Pentru 4 sptmani sau ciclofosfamida 2 mg/kg/zi pentru 2 3 sptmani.
Se pot administra perfuzii cu rituximab n cazul n care se constat recaderi timpurii dup tratament convenional. Bibliografie
Afectarea renal n hepatita autoimun Afectarea renal se traduce prin manifestri clinice i biologice ale unei glomerulonefrite. Biopsia renal poate releva leziuni de glomerulonefrit membranoas sau de glomerulonefrit membranoproliferativ. Uneori se manifest prin leziuni de nefrit interstiial Poate fi prezent o afectare funcional renal cu insuficien renal consecutiv. Clinic i biologic sunt prezente elementele clinice ale hepatitei cornice. Biologic pot fi prezente complexe immune coninand IgG i U1 ribonucleoprotein (Appel i colab.). S-a ncercat tratament imunosupresor cu rezultate incerte. Bibliografie 1. Appel G.B., Rodhakrishnan J. D-Agati V.D.: Secondary glomerular disease in Brenner B.M.,
Brenner and Rector-s The Kidney 7 ed. Ed. Saunders Philadelphia 2004, vol.1, 1380-1481
238
Afectarea renal n ciroza hepatic Ciroza hepatic se nsoete rareori de afectare renal de tipul GN. Clinic sunt prezente manifestrile clinice i biologice ale cirozei hepatice.Afectarea renal se prezint ca o GN mezangioproliferativ. Imunofluorescena relev depozite mezangiale de IgA uneori associate cu depozite de IgG i IgM. Sunt prezente depozite de C3. Microscopia electronic relev depozite mezangiale i subendoteliale. Uneori examenul histologic poate releva uneori o scleroz glomerular cunoscut i sub numele de scleroz glomerular cirotic (Appel i colab.). Boala evolueaz frecvent latent, afectarea renal fiind suspicionat n cazul prezenei n examenul de urin a unei microhematurii i/sau a unei proteinurii. Examenul sngelui deceleaz n 50% din cazuri valori crescute ale IgA . Bibliografie 1. Appel G.B., Rodhakrishnan J. D-Agati V.D.: Secondary glomerular disease in Brenner B.M.,
Brenner and Rector-s The Kidney 7 ed. Ed. Saunders Philadelphia 2004, vol.1, 1380-1481.
Glomerulonefrita asociat cu virusul imunodeficienei imune

Incidena. Acest tip de glomerulonefrita este evideniat la 3,5% din pacienii cu testul HIV pozitiv. Patogenie. Nefropatia asociat cu virusul imunodeficienei imune ar fi n relaie cu prezena virusului la nivelul glomerulului: celule mezangiale, endoteliale i epiteliale, cat i la nivelul celulelor epiteliale tubulare. Aici se induce un proces inflamator cu leziuni consecutive. Glomeruloscleroza segmental i focal este asociat cu proliferarea podocitelor i dediferenierea lor (barisoni i colab) Bolnavii prezint o scdere important a limfocitelor CD4. Tablou clinico-biologic: proteinurie variabil, uneori sindrom nefrotic, microhematurie, piurie. Ecografic: rinichii sunt normali sau mrii de volum, cu ecodensitate net crescut att a zonei sinusale, cat i a celei parenchimatoase, realiznd rinichi hiperecogeni.
239
Examen morfopatologic relev glomeruloscleroz segmental i focal, form cu colaps a ghemului capilar (Appel i colab). Evoluie. Nefropatia progreseaz rapid spre insuficien renal terminal. Complicaii. Cele infecioase sunt cele mai severe, care datorit strii de imunodeficien pot duce la decesul bolnavului. Tratament: terapia antiretroviral- Zidovudina. Prognostic.Tratamentul modern are efect favorabil asupra bolii, inclusiv asupra insuficienei renale. Bibliografie
1. 2. Appel GB, Radhakrishnan J, D' Agati V. Secondary glomerular disease. Brenner BM, Brenner and Rector' s. The Kidney 7-th ed. Ed Saunders, vol I, 2004, 1381-1481 Barisoni L, Kriz W, Mundel P, D'Agati V. The dysregulated podocyte phenotype: a novel concept in the pathogenesis of collapsing idiopathic focal segmental glomerulosclerosis and HIV-associated nephropathy. J Am Soc Nephrol. 1999, 10, 51-61
Glomerulonefritele din cursul infeciilor parazitare

GHEORGHE GLUHOVSCHI Glomerulonefrita din schistosomiaz
Leziunile glomerulare sunt ntlnite n infeciile cu schistostoma Mansoni. Antigenul acesteia a fost evideniat pe preparatele bioptice renale. Se manifest variabil: leziuni de GN proliferativ mezangial, glomeruloscleroza segmental i focal, nefropatie membranoas, GN mezangiocapilar, uneori GN cu semilune, amiloidoz (Barsoum). Boala poate evolua spre insuficien renal cronic terminal. Leziunile nu par a rspunde la tratamentul antiparazitar. Bibliografie
1. 2. Barsoum R. The changing face of schistosomal glomerulopathy. Kidney Int. 2004; 66, 6:247284. Brasoum R. Schistosomal glomerulopathy. Kideny Int 2004, 66,6, 2472-2484
240
Glomerulonefrita din filarioz

Glomerulonefrita din filarioz se poate nsoi de leziuni renale. Clinico-biologic se manifest prin hematurie, proteinurie care mbrac uneori tabloul sindromului nefrotic. Examenul morfopatologic releva glomerulonefrita proliferativ mezangial cu depozite de C3, uneori leziuni de glomerulonefrit segmental i focal, forma cu colaps (Pakasa i colab). Bibliografie
1.
Pakasa NM, Nseka NM, Nyimi LM. Secondary collapsing glomerulopathy associated with Loa loa filariasis. Am J Kidney Dis 1997, 30, 836-839
Glomerulonefrita din leishmanioz

Glomerulonefrita din leishmanioz se poate manifesta prin leziuni de GN proliferativ mezangial difuz cu depozite de imunoglobuline IgG, IgM i C3. Uneori sunt prezente leziuni de amiloidoz. (Appel i colab). Bibliografie 1. Appel GB, Radhakrishnan J, D' Agati V. Secondary glomerular disease. Brenner BM, Brenner
and Rector' s. The Kidney 7-th ed. Ed Saunders, vol I, 2004, 1381-1481
Glomerulonefritele din cursul infeciei cu protozoare

GHEORGHE GLUHOVSCHI Glomerulonefritele din cursul malariei
Etiologie. Se ntlnesc n cursul infeciei cu plasmadium malarie, plasmadium falciparum i mai rar n cursul infeciei cu plasmodium ovale i plasmodium vivax.
241
Patogenie. Boala se realizeaz prin intermediul complexelor imune, cu depunere de antigene malarice i imunoglobuline in glomerul (Appel i colab). GN acute sunt produse de plasmodium ovale i plasmodium falciparum. Manifestri clinice generale: cele ale infeciei n care predomin sindromul febril ciclic caracteristic i sindromul anemic, afectarea strii generale. manifestri renale: -sindrom nefrotic -sindrom nefritic -microhematurie -proteinurie date biologice: -n snge se evideniaz parazitul -hipocomplementemie cu scderea C3 i C4 -complexele imune circulante sunt crescute Morfopatologie - microscopia optic: leziuni de glomerulonefrit proliferativa mezangial, glomerulonefita membrano-proliferativ sau membranoas (Appel i colab). - imunofluorescena: depozite granulare de IgM i C3 - microscopia electronic: depozite electrondense Evoluie. GNA are o evoluie tranzitorie evolund n paralel cu tratamentul antimalaric. Se poate manifesta ca insuficien renal acut (Eiam i colab). n caz de evoluie favorabil a bolii retrocedeaz i semnele GNA. GN cronic: este produs n principal de plasmodium malarie i mai rar de plasmodium falciparum. Patogenie. Boala este mediat prin intermediul complexelor imune. Tablou clinic. Sunt prezente semnele clinice ale bolii cu febr ciclic, anemie, hepatomegalie, splenomegalie. manifestri renale: cel mai frecvent sindrom nefrotic. n cursul evoluiei cronice apare hipertensiunea arterial i afectarea funcional renal. biologic: -n snge este pus n eviden n hematii parazitul. -CIC sunt crescute, complementul seric poate fi sczut, factorul reumatoid este prezent.
242
Morfopatologie - microscopia optic relev mai frecvent leziuni de glomerulonefrit membranoproliferativ. Se mai semnaleaz i alte tipuri de leziuni: GN membranoas, GN proliferativ, GN cu scleroz segmental i focal. - imunofluorescena evidentiaz depozite de IgG, IgM i C3. - microscopia electronic releva depozite subendoteliale la nivelul MB i lacune la nivelul MB (Adler i colab.). Lacunele s-ar datora reabsorbiei complexelor imune (Rodriguez - Iturbe i colab.). Boala evolueaz frecvent spre insuficien renal cronic. Tratament. Se administreaz preparate antimalarice. Tratamentul corticoterapic este discutabil. Bibliografie
1. 2. Appel GB, Radhakrishnan J, D' Agati V. Secondary glomerular disease. Brenner BM, Brenner and Rector' s. The Kidney 7-th ed. Ed Saunders, vol I, 2004, 1381-1481 Eiam-Ong S, Sitprija V. Falciparum malaria and the kidney: a model of inflammation. Am J Kidney Dis 1998, 32, 3, 361-75
GN din cursul infeciei cu toxoplasma gondi

Este prezent tabloul clinico-biologic al infeciei cu toxoplasma gondi: febr, alterarea strii generale, adenopatie, uneori erupii cutanate, hepatosplenomegalie. Febra are frecvent un tablou ciclic. n toxaplasmoza congenital se constat corioretinit. Manifestrile renale sunt de tipul sindromului nefrotic. Examen morfopatologic - microscopie optic: GN mezangioproliferativ. - imunofluorescen: depozite granulare de IgM; se pot evidenia n depozite antigene toxoplasmice. - microscopie electronic: depozite electron-dense subendoteliale. Patogenie. Boala este mediat prin intermediul complexelor imune. Au fost evideniate n snge anticorpi fa de toxoplasma gondi iar antigene toxoplasmozice au fost evideniate n glomeruli (Lesavre i colab). Tratament antibiotic claritromicina; patogenetic-corticoterapie.
243
Bibliografie
1. Leasavre P., Davison AM,. Infection related glomerulonephritis in Davison AM, Cameron JC, Grunfeld JP, Ponticelli C, Ritz E, Oxford Textbook of Clinical Nephrology. Oxford University Press. Oxford 3-rd ed. 2005, vol I, 601-623
Glomerulonefritele secundare drogurilor, medicamentelor i imunizrilor

GHEORGHE GLUHOVSCHI Glomerulonefritele asociate cu drogurile
Nefropatia asociat cu heroina - se ntlnete la consumatori cronici de heroin. Se manifest n principal prin tabloul clinico-biologic al sindromului nefrotic. Examenul morfopatologic evideniaz leziuni de glomeruloscleroz segmental i focal. Imunofluorescena poate releva depuneri de IgM i C3 n zona afectat de procesul de scleroz. In cursul evoluiei bolii se poate instala insuficiena renal care poate evolua progresiv. Sistarea consumului drogului poate duce la oprirea evoluiei bolii i chiar dispariia afectrii funcionale renale. S-au mai descris manifestri asemntoare la consumatori de alte droguri: pentazocina,tripelennamina. Bibliografie
244
Glomerulonefritele asociate cu medicamentele

Sruri de aur: Medicaia cu sruri de aur face parte din arsenalul terapeutic al poliartritei reumatoide. n cursul tratamentului cronic cu preparate terapeutice pe baz de sruri de aur, se manifest principal prin leziuni de nefropatie membranoas. Rareori leziuni de boal cu leziuni minime. Manifestrile clinicobiologice: sindrom nefrotic. Captoprilul: se poate asocia cu leziuni de nefropatie membranoas. Clinico-biologic se manifest prin proteinurie care poate lua tabloul clinico.biologic al sindromului nefrotic. D-penicillamina: utilizarea cronic a acestui preparat poate duce la leziuni renale variabile. Clinico-biologic se manifest prin proteinurie care frecvent ia aspectul tabloului sindromului nefrotic. Leziunea morfopatologic cea mai frecvent ntalnit este cea din nefropatia membranoas. Rareori se constat boala cu leziuni minime sau leziuni de glomerulonefrit. Sistarea tratamentului - se poate observa regresia proteinuriei. Tratamentul cu Interferon se poate asocia cu leziuni minime, cu leziuni de scleroz segmental i focal i cu leziuni de GN proliferativ cu semilune. Tratamentul cu litiu se poate asocia cu leziuni glomerulare: boal cu leziuni minime, cu leziuni de glomeruloscleroz segmental i focal, nefropatie membranoas. Tratamentul cu anticonvulsivante de tipul thrimethadionei i paradionali pot prezenta pe parcursul bolii manifestri renale de tipul sindromului nefrotic. Bibliografie
Leziunile renale din cursul vaccinrilor

Vaccinrile prin introducerea n organism a unor antigene determin producerea de anticorpi, respectiv producerea de CI. Acestea pot determina o exacerbare a unei glomerulopatii anterioare vaccinrii, prin depunerea de CI. n acelai timp, vaccinarea determin ea nsi o GN, prin CI. Dup vaccinare s-au
245
evideniat diferite tipuri de leziuni glomerulare, n principal leziuni de GN proliferativ. Nefropatii post vaccinale au fost descrise dup: vaccinri cu virusuri: virusul rujeolic i virusul poliomielitic vaccinri antimicrobine: vaccinarea antidifteric, antitetanic, antitifoparatific i antiholeric. Se recomand evitarea vaccinrilor la pacienii cu glomerulonefrite acute sau cronice acutizate. Bibliografie
Glomerulonefritele secundare disproteinemiilor i paraproteinemiilor

GHEORGHE GLUHOVSCHI Leziunile glomerulare din gamapatia monoclonal benign. Hiperglobulinemia esenial
Este o gamapatie monoclonal de cauz necunoscut. Are la baz o displazie medular cu producere excesiv de plasmocite. Acestea sintetizeaz n exces imunoglobuline monoclonale. Afectarea renal are o inciden redus. Se manifest prin microhematurie i/sau proteinurie. Microscopia optic releva o leziune glomerular de tip proliferativ focal. Alte leziuni mult mai rar semnalate sunt cele de tip leziuni minime, nefropatie membranoas, glomerulonefrita membranoproliferativ. Imunofluorescena poate evidenia depozite de imunoglobuline (IgG i IgM) i complement (C3).
246
Bibliografie
Nefropatia prin depuneri de lanuri de imunoglobuline

Se descriu depuneri de: - lanuri uoare - lanuri grele - lanuri uoare i grele Cauza acestei nefropatii este reprezentata de o perturbare sistemic a producerii i asamblrii lanurilor de imunoglobuline. Boala depunerii de lanuri uoare Nefropatia se caracterizeaz prin depunerea de lanuri uoare la nivelul glomerulilor. Acestea pot fi lanuri kapa sau lambda. Glomerulopatia nodular se evideniaz att n mielomul multiplu, cat i n alte boli nsoite de eliminri de lanuri uoare( macroglobulinemia Waldenstrom). Morfopatologie. n microscopia optica, se prezint ca o glomerulopatie nodular care se manifest ca o depunere de material amorf, eosinofilic. Se realizeaz noduli compui din lanuri uoare i proteine care se depun n matricea extracelular. Procesul ncepe n mezangiu. Infiltraia cu celule plasmocitare este semnalat uneori n cazul mielomului multiplu. Amiloidoza AL este semnalat la bolnavii cu mielom multiplu. Studiile n imunofluorescen relev lanuri uoare de un singur tip(kapa sau lambda). Microscopia electronic: depozite de lanuri uoare subendoteliale dealungul peretelui capilarului glomerular. Ele mai poat fi observate dea lungul MB tubulare. Depozitele pot fi prezente i n mezangiu. Tablou clinico-biologic. Boala se insoteste de proteinurie, care poate mbrca uneori tabloul unui sindrom nefrotic, microhematurie, hipertensiune arteriala, alterarea funciei renale. 247
Diagnosticul pozitiv se pune pe baza tabloului clinic paloare, astenie, dureri osoase; biologic: anemie marcat, VSH crescut, proteine de inflamaie crescute, calciu seric crescut, acid uric crescut, creatinina seric crescut, electroforeza urinar i seric cu band monoclonal, proteine serice crescute, imunocantitaia valori crescute ale IgG sau IgA sau ale lanurilor uoare. Metodele imunohistochimice identific tipul de mielom. Examenul de urin relev proteinuria, proteinele Bence Jones fiind frecvente. Examenul radiologic relev leziunile de osteoliz. Biopsia medular cu peste 10% plasmocite clarific diagnosticul. Diagnosticul diferenial se face n primul rnd cu alte gamapatii monoclonale: gamapatia monoclonal benign. De asemenea, se face cu alte hemopatii maligne; se semnaleaz plasmocitoame care sunt tumori delimitate constituite din celule plasmatice. Evoluie. Boala poate evolua spre mielom multiplu sau boala Waldenstrom, acestea se pot insoti de amiloidoza. Mielomul multiplu complicat cu afectarea renal are o durat de supravieuire redus, n medie 3 ani. Tratamentul modern aplicat cat mai precoce prelungete durata de via. Complicaii - boala evolueaz rapid spre insuficien renal cu retenie azotat; - bolnavii prezint complicaii ale sindromului de hipervscozitate sanguin din partea aparatului cardiovascular. - deoarece rezistena la infecii este sczut sunt prezente numeroase complicaii infecioase. Prognostic. Sub tratament se obine o rat mai bun de supravieuire. Tratament Corticoterapia este asociat cu chimioterapie(melphalan) i are ca obiectiv diminuarea producerii de paraproteine. Tratamente moderne: Talidomida i inhibitori proteozomali. Se crete consumul de lichide pentru a realiza o bun hidratare, pentru combaterea sindromului de hipervscozitate. Tratamentul anemiei: apeleaz la transfuzii;eritropoietina. Tratamentul hiperuricemiei: Allopurinol Tratamentul hipercalcemiei: bisfosfonai Schimburi plasmatice: au un efect de ndeprtare a paraproteinelor aflate n circulaie. Transplantul de celule stem reprezint o opiune terapeutic modern care are drept obiectiv restabilirea sistemului hematopoetic la parametrii anterior declanrii bolii. Reprezinta un tratament de perspectiva.
248
Tratamentul profilactic: se evit strile de deshidratare, utilizarea diureticelor de ans, a antiinflamatoarelor nesteroidiene, a substanelor de contrast. Leziunile renale din boala lanurilor grele
Se datoreaz unei discrazii plasmocitare cu producerea n exces de lanuri grele care se depoziteaz n diverse esuturi, inclusiv la nivel renal, unde realizeaz o nefropatie asemntoare cu nefropatia din boala lanurilor uoare. Exist i o form mixt n care se produc n exces att lanuri uoare ct i lanuri grele. Tablou clinico-biologic: proteinurie, uneori sindrom nefrotic, hipertensiune arterial, altererea funcional renal. Electroforeza i imunoelectroforeza pun n eviden n ser i urin band monoclonal. Tehnicile imunohistochimice precizeaz diagnosticul. O caracteristic a acestei afeciuni o reprezint hipocomplementemia. Examen morfopatologic Microscopia optic: afectarea renala se manifest printr-o leziune glomerular sclerozant nodular. Uneori sunt prezente zone de proliferare extracapilar. Imunofluorescena: este pozitiv pentru lanuri grele ale imunoglobulinelor. Tratament melphalan i corticoterapie; de perspectiv : transplant de celule stem. Bibliografie
1. Appel G.B., Radhakrishnan J, DAgati V. In Brenner B.M. Brenner and Rectors Secondary glomerular disease. The Kidney 7-th ed. Ed Saunders Philadelphia, 1380-1481 2. Ronco P.N., Aucouturier P., Mougenot B., Kidney involvement in plasma dyscrasias in Davison A.N., Cameron J.S., Grunfeld J.P., Pontticeli C., Ritz, E., Winearls C.G., von Ypersele C.: Oxford Textbook of Clinical Nephrology Oxford University Press, Oxford 3ed.2005, vol.I,708-732 3. Ronco P.N., Aucouturier P., Moulin: Renal amyloidosis and glomerular diseases with monoclonal immunoglobulin deposition in Johnson R.J., Feehally J., Comprehensive Clinical Nephrology 2nd Ed. Ed. Mosby 2004, 387 401.
249
Nefropatia din macroglobulinemia Waldenstrom

Tablou clinic : sindrom astenic, scdere n greutate, hepatomegalie, splenomegalie, paloare, sindrom hemoragipar manifestat prin sngerri, neuropatie, tulburri vizuate. Tablou biologic: anemie, sindrom de hipervascozitate, VSH crescut, electroforez cu band monoclonal n zona beta. Imunoelectroforeza evideniaz cresterea valorii IgM. Examenul urinii: hematutrie microscopic, proteinurie uneori important Probele funcionale renale : arat afectarea funciei renale, uneori se instaleaz IRA. Examenul ecografic: rinichi mrii de volum Forme clinice - IRA : examenul morfopatologic releva glomeruli cu trombi ocluzivi intraglomerulari, imunofluorescena identific la nivelul trombilor IgM. - Glomerulonefrita mezangio-proliferativ n cazul prezenei de crioglobulinnne I i II - Nefropatie prin depunere de cilindrii intratubulari asemntoare celei din mielomul multiplu - Amiloidoza Tratament - corticoterapie + ageni alkilani - plasmafereza - transplantul de celule stem - interferon alfa - rituximab - fludarabina, clodribina. Bibliografie
1. 2. 3. Appel GB, Radhakrishnan J, D' Agati V. Secondary glomerular disease. Brenner BM, Brenner and Rector' s. The Kidney 7-th ed. Ed Saunders, vol I, 2004, 1381-1481 Clarkson M.R., Brenner B.M.: Pocket companion to Brenner and Rector's. The Kidney 7-th ed. Ed. Saunders, Philadelphia 2005, 223 224. Winearls C.G: Myeloma Kidney in Johnson R.J, Feehally J.: Comprehensive Clinical Nephrology 2-nd Ed. Ed. Mosby Edingurgh 2004, 235 241.
250
Leziunile renale n mielomul multiplu

Mielomul multiplu este o afeciune malign cauzat de producerea anormal cantitativ de ctre plasmocite, a unei imunoglobuline de tip IgG sau IgA sau de lanuri uoare sau grele. In cursul mielomului multiplu (MM) afectarea renal se produce la aproximativ jumtate din pacienii. Aceast complicaie imprim variate forme de manifestare. Dup Clarkson i Brenner, afectarea renal din MM se manifest prin una din urmtoarele: - nefropatia prin depozite de cilindrii (myeloma cast nephropathy) - boala depunerii de lanuri uoare - amiloidoza AL - infiltraia de celule plasmatice - glomerulonefrita Atingerea renala din mielomul multiplu se poate prezenta sub forma unei IRA sau a unei IRC. Apariia acestora poate fi precipitat de ctre: hipercalcemie, deshidratare, hiperuricemie, infecii, hipervscozitate, medicamente nefrotoxice. In situaii rare au fost semnalate glomerulonefrita rapid progresiv sau glomerulonefrita membranoproliferativ (Clarkson i Brenner). Etiologia bolii nu este cunoscut. Boala este mai frecvent ntlnit la vrsta naintat, respectiv peste 60 de ani, la brbai. Tabloul clinico-biologic al mielomului multiplu e prezent pe tot parcursul nefropatiei. Tabloul clinic: paloare, astenie, scdere n greutate uneori, calciu seric crescut, acid uric seric crescut, proteine toate crescute, electroforeza cu band monoclonal ce migreaz n zona beta. Banda monoclonal este prezent i la examenul efectroforetic al proteinelor urinare. Imunoelectroforeza seric i urinar evideniaz proteina patologic. Imunocantitaia releva IgG sau IgA crescute; determinarea lanurilor uoare kapa sau lambda prezint valori crescute. Examenul urinii evidentiaza proteinurie Bence Jones. Determinarea prin dipstik n urin poate fi negativ (nu deceleaz lanurile uoare). Sedimentul urinar este srac, uneori microhematurie. Pe msura evoluiei bolii fenomenele clinico-biologice se accentueaz, se evideniaz valori crescute ale creatininei serice, insuficiena renal evolund rapid. Unii bolnavi prezint proteinurie important.
251
Examinarea rinichilor evideniaz rinichi normali ca mrime, cu ecodensitate crescut a zonei parenchimatoase. Examenul radiologic al oaselor este important n diagnosticul bolii deoarece evideniaz leziuni osteolitice la nivelul oaselor late ale craniului, aspecte caracteristic osteoporoz, uneori fracturi patologice. Biopsia medular evideniaz prezena de plasmocite. Se consider c dac peste 10% din celulele medulare sunt reprezentate de plasmocite, biopsia medular n contextul clinico-biologic pledeaz pentru mielom. Nefropatia prin depozite de cilindrii (myeloma cast nephropathy) Patogenia are la baz eliminarea n urin a unei cantiti crescute de lanuri uoare. Acestea perturb funcia rinichiului la nivel tubular prin dou mecanisme : -precipitare masiv n tubi cu formarea de cilindrii, de unde i numele de nefropatie prin depozite de cilindrii; -aciune toxic direct a lanurilor uoare asupra tubilor proximali. Producerea nefropatiei prin depozite de cilindrii este initiata de diminuarea cantitii de urin eliminat, ca i de ali factori care favorizeaz precipitarea acestora. n formarea cilindrilor particip proteina Tamm Horsfall. Starile care se nsoesc de depleia de volum, respectiv strile de deshidratare inclusiv dup administrarea intempestiv de diuretice au un rol important. De asemenea, boala poate apare dup administrarea de antiinflamatore nesteroidiene. Hipercalcemia i hiperuricemia sunt de asemenea factori favorizani. Tablou clinic - semnele clinice i biologice ale mielomului multiplu - semne biologice de suferin a tubului proximal, sindrom Fanconi, glicozurie de origine renal. Examen morfopatologic Microscopia optic: - glomerulii sunt neafectai sau prezint o cretere a matricei mezangiale sau o ngroare discret a MB glomerulare. - tubii prezint depozite multiple sub form de cilindrii; acestia sunt frecveni n tubul proximal, n cel distal i colector avnd un aspect fragmentat. In jurul cilindrilor se constat celule gigante multinucleate, tubii prezint leziuni inflamatorii de tubulit. Interstiiul leziuni inflamatorii. Imunofluorescena poate releva natura depozitelor respectiv lanuri uoare de tip kapa i lambda. Rareori se constat cristale glomerulare nsoite de o reacie granulomatoas. 252
Tratament. Profilactic se recomanda evitarea factorilor favorizani. Se aplica tratamentul chimioterapic al mielomului multiplu; unii autori recomand plasmafereza. Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. Appel GB, Radhakrishnan J, D' Agati V. Secondary glomerular disease. Brenner BM, Brenner and Rector' s. The Kidney 7-th ed. Ed Saunders, vol I, 2004, 1381-1481 Clarkson M.R., Brenner B.M.: Pocket companion to Brenner and Rector's. The Kidney 7-th ed. Ed. Saunders, Philadelphia 2005, 223 224. Ronco P.M., Aucouturier P., Mougenot B.: Monoclonal gammapathies: multiple myeloma, amyloidosis and related disorders in Schrier R.W.. Diseases of the kidney and urinary tract 8-th ed. Ed. Lippincot. Williams and Wilkins 2007, vol. 3, 1941 1985. Sanders P.W.: Dysproteinemias and amyloidosis in Greenberg A., Cheung A.K., Coffman T.M., Falk R.J., Jennette J.C.: Primer on Kidney diseases 4 ed. NKF Ed. Saunders 2005, 256 264. Steddon S., Ashman N., Chesser A., Cunningham J., Oxford Handbook of Nephrology and Hypertension. Oxford University Press Oxford 2006, 446 447. Winearls C.G: Myeloma Kidney in Johnson R.J, Feehally J.: Comprehensive Clinical Nephrology 2-nd Ed. Ed. Mosby Edingurgh 2004, 235 241.
Amiloidoza renal
Reprezint depunerea de amiloid la nivelul rinichiului cu patologia consecutiv acesteia. Amiloidoza renal face parte din cadrul unei boli complexe care afecteaz mai multe organe ntre care i rinichiul. Se descrie o amiloidoz primar de etiologie necunoscut i o amiloidoz secundar asociat cu boli inflamatorii cronice: artrita reumatoid (frecvent), spondilita ankilopoietic, artrita psoriazic, boli infecioase supurative (broniectazii, osteomielite, ulceraii cronice infectate, tuberculoz), procese neoplazice (boala Hodgkin, mielomul multiplu, carcinomul renal) etc. Este cunoscut o amiloidoz primar n cursul febrei mediteraniene. Se descrie i o forma de amiloidoz la bolnavii hemodializai cronic. Amiloidul reprezint o familie de proteine cu structur fibrilar. Se cunosc 20 de tipuri diferite de amiloid denumite n funcie de proteina precursoare care polimerizeaz pentru a produce amiloid (Sanders). Amiloidul este o substan extracelular care conine fibrile de 8-10 nm n diametru la microscopia electronic (Joss i Boulton-Jones). Amiloidul const din fibrile fine i un component
253
plasmatic cu structur pentagonal definit ca i componentul P. Se descriu mai multe tipuri de fibrile precursoare: tipul AA: proteina seric a amiloidului A n amiloidoza secundar; tipul AL: lanuri uoare monoclonale, n amiloidoza primar, n mielomul multiplu; tipul A2M: beta2microglobulina, la bolnavii hemodializai; tipul A: proteina (sau APP) n boala Alzheimer; tipul ATTR: transthyretrina n amiloidoza senil sistemic cu incriminarea predominent cardiac etc. Rinichiul este unul din cele mai frecvente locuri de depunere a amiloidului n amiloidoza AL, AA i unele amiloidoze ereditare (Dember). Tablou clinico-biologic. Clinic, boala se traduce prin manifestrile afectiunii de baz, manifestrile extrarenale ale amiloidozei i manifestrile consecutive afectrii renale. Manifestrile renale Proteinurie variabil: se prezint n practic sub forma unei proteinurii izolate sau a unui SN, de regul impur. Microhematurie constant; HTA este semnalat rar, n special n formele izolate; n cursul evoluiei se produce frecvent alterarea funcional renala cu IR. Rareori se evideniaz alterare funcional renal de tipul sindromului Fanconi; uneori se poate instala tromboza venei renale. Urografia i ecografia evideniaz rinichii mrii de volum. Manifestrile extrarenale la nivelul tubului digestiv: macroglosie, sindrom diareic cronic, leziuni evideniate prin biopsie gingival sau rectal, rareori hematemez sau melen; la nivelul cordului: amiloidoza se traduce prin tulburri de ritm, insuficien cardiac; manifestri articulare; hepatomegalie, uneori splenomegalie. Diagnosticul se confirm prin intermediul examenului bioptic gingival, rectal sau renal. Se pot evidenia n ser valori crescute ale amiloidului seric A. Microscopia optic utilizeaz coloraia cu rou de Congo i thioflavina (produce o fluorescen galben/verzui).
254
Depozitele de amiloid se dispun mezangial intercapilar. Ele pot duce la ngroarea MB glomerulare. Uneori depozitele iau o form nodular. Ele mai pot fi prezente n arterele mici, arteriole i tubi. Imunofluorescena este negativ pentru complement i imunoglobuline n amiloidoza secundar. Se observa depozite de lanuri monoclonale lambda sau kappa n forma primar. Microscopia electronic evideniaz depozite formate din fibrile de 8-10 nanometri, predominent mezangiale, ntre MB glomerular i celulele endoteliale, n MB i subepitelial. Depozitele de amiloid se ntlnesc n diverse organe, inclusiv la nivelul tractului digestiv, utilizndu-se biopsia mucoasei bucale i rectale n scop diagnostic. Biopsia renal este util pentru a diferenia amiloidoza AL primar de amiloidul secundar. n amiloidoza AL primar imunofluorescena relev depunerea de lanuri uoare monoclonale lambda i kappa. Imunofluorescena este pozitiv cu ser antiproteina AA n amiloidul secundar (Appel i colab). Important: suspicionam o amiloidoz renal atunci cnd constatm la un bolnav cu proces inflamator cronic prezena unei proteinurii sau a unui sindrom nefrotic, rinichii fiind mrii de volum la examenul ecografic sau radiologic. Prezena afectrii altor organe: tub digestiv, cord, ficat, articulaii, pledeaz n favoarea diagnosticului. Examenul bioptic confirm diagnosticul. Amiloidoza renal trebuie difereniat de alte afeciuni renale cu evocronic: GN primive sau secundare, cu SN primitiv, cu proteinurie izolat. Evoluie. Boala are o tendin la evoluie progresiv. n cazul apariiei IR cu retenie azotat evoluia este rapid. Prognosticul este rezervat. Tratament Amiloidoza primar nu are un tratament particular efectiv. Se raporteaz rezultate prin utilizare de melphalan melphalan i prednison Recent sunt raportate rezultate prin transplant de celule stem In amiloidoza secundar se face tratament cu colchicin cu unele rezultate; amiloidoza din mielomul multiplu beneficiaz de tratament cu melphalan i prednison. dimethylsulfoxid, n amiloidoza primar sistemic; 255
doze mari de dexametazon i 4-iodo-4 deoxydoxorubicin care are afinitate pentru fibrele de amiloid. Cel mai recent se studiaz un preparat CPHPC care inhib legarea proteinei serice a amiloidului de fibrele de amiloid; Fibrillex - perturb fibrilogeneza. Tratamentul prin dializ (hemodializa/dializ peritoneal) se aplic cu rezultate favorabile la bolnavii cu IR n stadiul uremic. Transplantul renal are rezultate mai bune la bolnavii cu amiloidoz secundar. Important. Manifestrile renale cele mai frecvente sunt proteinuria i sindromul nefrotic. Acestea se ntlnesc n din cazuri (Sezer i colab). Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. Appel GB, Radhakrishnan J, D' Agati V. Secondary glomerular disease. Brenner BM, Brenner and Rector' s. The Kidney 7-th ed. Ed Saunders, vol I, 2004, 1381-1481 Dember LM. Amyloidoses associated kidney disease. J Am Soc Nephrol 2006, 17,12, 34583471 Joss N, Boulton Jones M.Amyloidosis in in Davison AM, Cameron JC, Grunfeld JP, Ponticelli C, Ritz E, Oxford Textbook of Clinical Nephrology. Oxford University Press. Oxford 3-rd ed. 2005, vol I, 699-703 Ronco P.M., Aucouturier P., Mougenot B.: Monoclonal gammapathies: multiple myeloma, amyloidosis and related disorders in Schrier R.W.. Diseases of the kidney and urinary tract 8-th ed. Ed. Lippincot. Williams and Wilkins 2007, vol. 3, 1941 1985 Sanders P.W. : Dysproteinemias and amyloidosis in Greenberg A., Cheung A.K., Coffman T.M., Falk R.J., Jennette J.C.: Primer on Kidney diseases 4 ed. NKF Ed. Saunders 2005, 256 264. Sezer O, Euckler J, Jokob C, Possinger K. Diagnosis and treatment of AL amyoidosis. Clin Nephrol 2000, 53, 417-423
256
Capitolul VIII MICROANGIOPATIILE TROMBOTICE

GHEORGHE GLUHOVSCHI
Sunt boli sistemice care se caracterizeaz prin triada: hemoliz, trombocitopenie, ischemie tisular datorit agregrii plachetare i ocluziei trombotice a vaselor mici (Steddon i colab.). Principalele boli microvasculare ale rinichiului sunt: - sindromul hemolitico-uremic - purpura trombotic-trombocitopenic - scleroza sistemic - nefrita de iradiere - boala renala atero-embolic - rinichiul in siclemie (Karnib si Badr). n acest capitol alaturi de afectiunile mai sunt enuntate mai este prezentat si sindromul anticorpilor antifosfolipidici.
Sindromul hemolitico-uremic (SHU) Purpura trombotic trombocitopenic (PTT)

Reprezint 2 sindroame cu evoluie acut care au multe trsturi comune clinico-biologice i care prezint anomalii sistemice. Cele dou afeciuni prezint manifestri care sunt prezente la majoritatea bolnavilor, fapt care face s fie prezentate mpreun. Unii pacieni prezint trsturi care difer sau predomin fa de cele comune. Astfel n SHU predomin insuficiena renal iar manifestrile neurologice sunt puin reprezentate pe cnd n PTT predomin manifestrile neurologice, fiind evideniat i o deficien n activitatea unei enzime care scindeaz factorul von Willebrand. ntruct clinico-biologic unele cazuri de SHU i PTT nu pot fi difereniate cu uurin termenul larg de SHU/PTT este nc uzual (Clarkson i Brenner). Etiologia SHU-PTT cuprinde cauze i asociaii diverse. 257
In copilrie se descrie un SHU care urmeaz unui sindrom diareic cauzat de o tulpin de E. coli productoare de verotoxin : E.coli 0 157:H7. Tot n copilrie s-a evideniat o form rar idiopatic. SHU-PTT la adult poate fi asociat pe lng E.coli producator de verotoxina i cu alte infecii bacteriene: shigella dysenteriae mai frecvent, si mai rar asociat cu alte infecii: Salmonella typhi, streptococcus pneumoniae, campylobacter jejuni, yersinia pseudotuberculosis, bacteroizi etc. Infecii virale virusurile Coxsackie, virusul cytomegalic, virusul rubeolic, virusul imunodeficienei umane, virusurile ECHO etc. SHU-PTT poate fi asociat cu : medicamente utilizate ca imunosupresoare: ciclosporina, tacrolimus, medicamente chimioterapice: cisplatina, gemcitabina etc, medicamente contraceptive, alte medicamente: chinina, ticlopidina, clopidogrel, valacyclovir, interferon alfa. Alte asocieri ale SHU-PTT: - cu boli autoimune: sindromul anticorpilor antifosfolipidici, lupusul eritematos sistemic, sclerodermia - postpartum mai rar prepartum - transplantul de celule hematopoietice - mai rar cu boli maligne, periarterita nodoas. Patogenia bolii: In PTT s-a evideniat o deficien enzimatic care st la baza bolii. Factorul von Willebrand este eliberat de celulele endoteliale ca un polimer de mari dimensiuni. El sufer un proces de clivare pentru a forma polipeptidul final care acioneaz ca o matrice pentru homeostazie prin intermediul unei metaloproteaze definit ADAMTS 13. In condiiile n care se formeaz anticorpii de tip IgA fa de aceast proteaz, multimeri mari de factori von Willebrand ptrund n circulaie, se leag i activeaz plachetele. Se va produce o agregare plachetar cu formare de trombi (sraci n fibrin) i microangiopatie sistemic. Sindromul hemolitico-uremic se clasific dup asocierea toxinei produs de E. coli 0 157: H7, verotoxina n 2 categorii: - forma de SHU asociat acestei toxine - forma neasociat cu aceast toxin (n infecii nonenterice, LED, sindromul antifosfolipidic, preeclampsia) Sindromul hemolitico-uremic la copil este precedat de o boal diareic. Ca agent etiologic este incriminat E. coli tulpina 0157:H7. Se cunosc 2 toxine denumite verotoxine 1 i 2. Mai sunt denumite toxine Shiga-like 1 i 2 din cauza asemnrii cu toxinele eliberate de shigella dysenteriae. Toxina ptrunde n circulaie la nivelul esutului lezat al colonului. 258
Ea determin n circulaie leziunea celulei endoteliale i activarea plachetar. La nivelul rinichiului leziunea vizeaz capilarele glomerulare, se produce un edem al celulelor endoteliale. Acesta se detaeaz de MB glomerular acumulndu-se material ce rezult din procesul inflamator ntre celula endotelial i MB glomerular. Forma familial: se evideniaz o deficien a factorului H, factor care intervine n reglarea cii alterne a complementului. Tabloul clinico-biologic al SHU/PTT Unele elemente sunt comune SHU i PTT astfel c diagnosticul se va baza n principal pe 5 elemente: - anemia hemolitic microangiopatic - purpura trombotic trombocitopenic - insuficiena renal acut - febra - simptome neurologice. Leziunile morfopatologice n SHU- PTT se manifest prin trombi n principal plachetari n organele lezate. La nivelul rinichiului leziunile histologice sunt manifestate prin trombi n glomeruli i arteriole, ngroarea peretelui capilar n microscopie electronic datorit materialului fibrin-like. In cursul evoluiei se constat o ngroare a intimei i o hipertrofie asemntoare foilor de ceap la nivelul arteriolelor interlobare. Trombii amorfi hialin-like i trombi ce conin fibrin pot obstrua vasele, uneori se evidentiaz leziuni de tipul proliferrii endoteliale. SINDROMUL HEMOLITICO- UREMIC Tabloul clinic. SHU se manifest n principal prin insuficien renal acut oligoanuric. Aceasta are o frecven pn la 90% din cazuri. Simptomele neurologice sunt rare. Boala prezint tulburri digestive: greuri, vrsturi persistente, sindrom diareic. Clinic se observ paloare corespunztoare anemiei, hipertensiune arterial, febr. Examenele de laborator evideniaz: Anemie hemolitic macroangiopatic cu prezena de schizocite LDH crescut Creterea creatininei serice Transaminazele pot fi crescute
259
Evoluia : secundare.
Timpul de protrombin i timpul de tromboplastin parial uzual sunt normale Trombocitopenie Bilirubina poate fi crescut Examenul de urin: proteinurie, cilindrii leucocitari, hematici Examenul de scaun: E.coli 0157:H7. este favorabil la copii i tineri, este sever la aduli n formele
PURPURA TROMBOTIC TROMBOCITOPENIC Se manifest n principal prin: purpur trombocitopenic i afecteaz sistemul nervos: anomalii neurologice de la cefalee, pareze pn la convulsii. Se mai constat: febr, anemie hemolitic microangiopatic, afectarea renal e mai puin sever ca n SHU, de la anomalii urinare la insuficien renal, tensiunea arterial poate fi crescut. Examenele de laborator: numrul plachetelor este redus creterea moderat a creatininei scderea activitii proteazei care cliveaz factorul von Willebrand (ADAMTS 13) inhibitorul proteazei este prezent. Evoluia este uneori sever datorit leziunilor cerebrale. Tratamentul sindromului hemolitic uremic/ purpurei trombotice trombocitopenice ntruct nu exist o distincie dup Rose, Kaplan i George ntre SHU i PTT la aduli, tratamentul lor este similar. Are la baz urmtoarele obiective: restabilirea efectelor consumului plachetar, asigurnd corectarea deficitului de proteaz specific factorului von Willebrand (ADAMTS 13). ndeprtarea autoanticorpilor ctigai fa de ADAMTS-13 i a multimerilor factorului von Willebrand prin aceasta se mpiedic agregarea plachetar crescut. Aceasta se realizeaz prin schimburi plasmatice i prin administrarea de plasm proaspt congelat. De asemenea, se urmrete reducerea produciei de autoanticorpi prin corticoterapie, medicaie imunosupresoare i rituximab. 260
Schimburile plasmatice
Au la baz 2 obiective: mpiedicarea formrii de trombi; nlturarea simptomelor clinice. Reprezint terapia iniial chiar n condiiile n care diagnosticul nu e sigur. In cazul n care se constat alt diagnostic terapia se oprete. La terapia iniial se poate asocia corticoterapia. Exist 2 alternative. Rspuns bun se continu cu schimburi plasmatice zilnic pn plachetele revin la normal. Rspuns slab: se pot utiliza steroizi, rituximab, imunosupresoare, schimburile plasmatice se pot face de 2 ori pe zi. Dac se obine remisiunea se oprete tratamentul prin schimburi plasmatice, se reduc progresiv dozele de steroizi. In cazul n care remisiunea persist se ndeprteaz cateterul de plasmaferez i se supravegheaz pacientul. In cazul n care boala prezint recuren n primele 30 de zile de schimburi plasmatice se revine la tratamentul iniial. In cazul n care apare recurena dup oprirea schimburilor plasmatice i reducerea steroizilor, se revine la tratamentul iniial (George, J.N.). Prin schimburi plasmatice se asigur infuzia de plasm, corecia deficienei proteazei specifice care cliveaz factorul von Willebrand denumit ADAMTS-13 i se ndeprteaz multimerii cu greutate mare ai factorului von Willebrand. Se obine corectarea numrului de trombocite, se mpiedic formarea de trombi i corectarea tabloului clinic. Tratamentul prin schimburi plasmatice se poate asocia cu corticoterapia, medicaie imunosupresoare i cu rituximab. Tratamentul se oprete n caz de alt diagnostic dect cel de SHU PTT. Dup Rose tratamentul cu schimburi plasmatice nu se recomand n general ci numai n situaii speciale. SHU la copii de regul se vindec spontan. Tratamentul cu schimburi plasmatice se recomand la aceti bolnavi dac boala persist sau e recurent (Rose i colab.). George i colab. consider c eficacitatea tratamentului sindroamelor de tip SHU i PTT din cursul transplantului de celule hematopoietice alogene rmne nc o dilem, nefiind demonstrat utilitatea sa. Plasma proaspt/ congelat poate determina atunci cnd e utilizat n cantiti mari i este recoltat de la mai muli donatori reacii secundare tratate prin corticoterapie, eventual efedrin sau diphenhydramin. Plasma proaspata congelata aduce factorul deficient la aceti bolnavi, respectiv proteaza care cliveaz factorul von Willebrand (ADAMTS 13). 261
Efecte secundare: n cantiti mari pot favoriza formarea de trombi plachetari. Aceasta se poate datora aportului de multimeri de factor von Willebrand. De aceea se recomand utilizarea de plasm cu o cantitate redus de crioprecipitat, plasma complet fiind utilizat intermitent. In prezent se utilizeaz determinarea activitii ADAMTS 13 atat n diagnostic cat i n monitorizarea terapiei. Plasma srac n crioprecipitat se apreciaz a avea efecte superioare celei cu plasma congelat, factorul von Willebrand fiind ndeprtat n cantitate crescut. Aplicarea tratamentului :
Se iniiaz tratamentul cu schimburi plasmatice pn la normalizarea numrului de plachete i oprirea hemolizei. De obicei se observ efectul terapiei, respectiv se obine remisiunea dup una sau 2 sptmni dei uneori tratamentul necesit a fi prelungit. n cursul tratamentului prin plasmaferez se poate evidenia apariia trombocitopeniei. Tratamentul cu
schimburi plasmatice se utilizeaz n PTT- SHU din cursul sarcinii. n cazul n care PTT- SHU apare dup utilizarea medicamentelor se ntrerupe administrarea lor. Administrarea de schimburi plasmatice este controversat. Se raporteaz cu acest tratament rezultate si la aduli care prezint PTT SHU in relatie cu E.coli 0157. De asemenea se raporteaza utilizarea tratamentului antibiotic in aceste forme. Rezultatele acestuia nu sunt inca confirmate. Alte medicamente utilizate rar si la care sunt raportate rezultate ocazionale: Imunoglobuline administrate intravenos (Wong i colab.) ar neutraliza anticorpii fa de toxinele cauzatoare ale bolii. Vincristina se poate asocia cu schimburile plasmatice ca terapie iniial n tratamentul purpurei trombocitopenice (Ziman i colab.). Alte imunosupresoare - ciclosporina, ciclofosfamida i azathioprina. Au fost raportate rezultate izolate. Alte tratamente cu eficacitate nedemonstrat - aspirina: se apreciaz c ar putea avea efecte n asociere cu schimburile plasmatice. Transfuziile plachetare prezint un risc potenial la pacienii cu PTT- SHU. Sunt menionate accidente trombotice cerebrale. Corticoterapia
262
Se recomand tratament cu prednison 1 mg/kg/zi sau methylprednisolone 125 mg i.v. x 2 ori/zi la bolnavi cu PTT-SHU chiar n absena msurtorilor activitii ADAMTS 13. Nu se recomand n cazul cand apare n relaie cu administrarea unor medicamente sau dup transplant de celule stem (Allford i colab.). George recomand corticoterapie n caz de trombocitopenie care nu rspunde la tratament cu schimburi plasmatice sau recidiveaz n condiiile reducerii sau sistrii acestui tratament. Bibliografie
Adler S, Nast C. Thrombotic microangiopathies, in Greenberg A, Cheung AK, Coffman TM, Falk RJ, Jennette JC Primer on kidney diseases. 4-th Ed National Kidney Foundation 4 ed. Ed Saunders Philadelphia 2005. 2. Allford S.L., Hunt B.J. Rose P., Machin S.J.: Guidelines on the diagnosis and management of the thrombotic microangiopathic haemolytic anaemias. Br.J.Haematol 2003, 120, 556-73. 3. Coppo P, Veyradier A, Durey MA, Fremeaux-Bacchi V, Scrobohaci ML, Amesland F, Bussel A. Physiopathologie des microangiopathies thrombotiques. Ann Med Interne 2002, 153, 3, 153-166. 4. George J.N, Li V., Mc Minn J.R. et al: Thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome fllowing allogeneic HPC transplantation a diagnostic. Transfusion. 2004;44(2):294304 5. George J.N.: How I treat patients with TTP-HUS. Blood 2000, 96, 1223-9. 6. George J.N.: Clinical practice. Thrombotic thrombocytopenic purpura N.Engl. J.Med. 2006, 354, 1027-35. 7. Kenndy K.A., Vesely S.K., George J.N. : The potential risk of platelet transfusion (PT) in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome (TTP- HUS) abstract. Blood 2000, 96, 631a. 8. Rock GA, Shumak KH, Buskard NA, Blanchette VS, Kelton JG, Nair RC, Spasoff RA. Comparison of plasma exchange with plasma infusion in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. N.Engl.J.Med. 1991, 325, 393-7. 9. Wong P., Itoh K., Yoshida S: Treatment of thromotic thrombocytopic purpura with intravenous gamma globulin (letter). N.Engl.J.Med. 1986, 314, 385-6 10. Ziman A, Mitri M, Klapper E, Pepkowitz SH, Goldfinger D. Combination vincristine and plasma exchange as initial therapy in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura one institutions experience and review of the literature. Transfusion 2005, 45,41-9. 1.
263
Boala ateroembolic renal

Sinonim: embolia cu cristale de colesterol, embolism colesterolic Reprezint un embolism arterio-arterial produs de ctre microcristale de colesterol de la nivelul unei placi de aterom, de la nivelul aortei sau mai rar de la nivelul altei artere, la nivelul vaselor mici arteriale. Boala e ntalnit la persoanele in varsta fiind asociat de obicei cu ateroscleroz sistemic. Ali factori favorizani sunt diabetul zaharat, hipertensiunea arterial. Boala se poate asocia cu anevrismul aortic. Boala ateroembolic poate fi declanat cu ocazia unor intervenii vasculare operatorii, cateterizare cardiac, angioplastie, angiografii. (Meyrier) Debut : brusc, uneori insidios. Manifestri sistemice: febr, mialgii, cefalee, pierdere n greutate. Manifestri cutanate : livedo reticular, haluce cu aspect purpuriu sau aspect de gangren, noduli eritematoi, purpur i peteii. Manifestri viscerale din partea sistemului nervos, oculare (plci retiniene de culoare orange), dureri ischemice abdominale datorit leziunilor ischemice , mezenterice i pancreatice, cianoz. Semne de ateroscleroz sistemic, diabet zaharat , hipertensiune arterial. Manifestri renale: principala manifestare o reprezint insuficiena renal acut ntalnit la cca 50 % din bolnavi; uneori este necesar tratamentul prin hemodializ. Hipertensiunea arterial poate fi prezent. (Nachman si Glassock) Examenul singelui: VSH crescut, leucocitoz, eozinofilie, hipocomplementemie. Examenul urinii: microhematurie, eozinofilurie, uneori cilindrii hialini i granuloi. Examenul morfologic: asigur diagnosticul cu certitudine. Se evideniaz cristale de colesterol birefringente n lumina polarizat n vasele din microvasculatura renal respectiv vasele arcuate, interlobare i arteriolele terminale. Sunt prezente la nivelul vaselor polimorfonucleare eozinofile, macrofage, celule gigante la nivelul lumenului. Dac afeciunea se cronicizeaz apare proliferare endotelial, ngroarea intimei, fibroz concentric vascular. Examenul morfologic macroscopic poate evidenia zone de infarct triunghiular, reducere in dimensiuni a rinichiului.
264
Diagnostic pozitiv : suspiciunea de boal ateroembolic renal se pune la un bolnav cu manifestri aterosclerotice n relaie cu manevre invazive arteriale, cu manifestri renale de tip insuficien renal cat si cu manifestrile cutanate i viscerale.(Karnib si Badr). Diagnosticul diferenial se face cu vasculite sistemice, tromboz de arter renal, tromboembolism renal, nefrit interstiial indusa de medicamente, nefropatii induse de substane de contrast. Evoluia: deces n 64 81% din cazuri; insuficien renal care necesit dializ. Decesul e mai mare la cei care evolueaz spre insuficien renal. Funcia renal poate s revin la valorile anterioare. Tratamentul este fr eficacitate sigur. Se utilizeaz dar fr rezultate demonstrabile vasodilatatoare, blocante ale sistemului simpatic, corticoizi, expanderi plasmatici; foarte discutabil este tratamentul anticoagulant .Se recomanda tratament hipotensor, statine, bolnavii fiind de obicei hipertensivi si dislipidemici. Bibilografie
1. 2. 3. Karnib H.H., Badr K.F. Microvascular diseases of the kidney in Brenner B.M. and Rector' s The Kidney 7-th ed Ed Saunders Philadephia 2004 vol II, 1601-1623 Meyrier A., Cholesterol crystal embolism. Diagnostic and treatment. Kidney Int 2006, 69, 13081312 Nachman P., Glassock R.J. Glomerular, vascular and tubulointerstitial diseases in Nachman P., Glassock R.J. NephSAP/ Nephrology Self-Assessment Program 2008 193
Nefropatia din siclemie

Sinonime: manifestari renale in siclemie In siclemie se produce o afectare renal prin ocluzia vaselor capilare la nivelul rinichiului. Aceasta se datoreaz modificrii hematiilor care iau forma de secer de unde provine i numele. Boala se datoreaz unei modificri de natur genetic a hemoglobinei. La baza ei st o substituie a valinei cu acid glutamic la nivelul lanului beta al hemoglobinei fapt ce duce la formarea HbS. Aceasta, ca urmare a polimerizrii pe care o sufer, duce la modificarea formei normale a hematiei. Boala este ntalnit la homozigoi cat i la heterozigoi, la ultimii n asociere cu alte modificri ale hemoglobinei (Bunn i colab.). 265
Patogenia: eritrocitele modificate i pierd flexibilitatea. La nivelul vaselor ele se aglomereaz i obstrueaz n special vasele capilare cu precdere unde sunt prezente i zone de hipoxie. La nivelul rinichiului acest loc de elecie este regiunea medular unde exist i o osmolaritate crescut i un pH acid. Vasele afectate preponderent sunt vasele recta. Se constat la acest nivel valori crescute ale activatorilor celulelor endoteliale; sunt activate totodata polimorfonuclearele, macrofagele, coagularea i creste expresia moleculelor de adeziune n principal P selectina ce favorizeaz atracia plachetelor. Ocluzia capilarelor este favorizat i de modificrile serologice nsoite de creterea vascozitii sangelui. Leziunile ischemice pot afecta i regiunea papilar realizand necroza papilar. Se produce concomitent o ischemie glomerular care duce progresiv la fenomene de glomeruloscleroz. Manifestri clinice: tabloul clinic e dominat de anemie hemolitic. Fenomenele ocluzive pe care le realizeaz siclemia se pot nsoi de fenomene dureroase cu caracter acut. Sunt interesate organe diverse. Manifestri renale: hematurie microscopic, mai rar macroscopic. Poate fi prezent proteinuria i hipertensiunea arterial. iar consecutiv afectrii tubulare diminuarea capacitii de concentrare, acidoz tubular renal, diabet insipid renal, tulburri funcionale ale tubului proximal cu reabsorbie crescut de fosfai i hiperfosfatemie. Necroza papilar i infarctele renale pot fi prezente datorit leziunilor ischemice. De asemenea, se descrie i o insuficiena renala acut n relaie cu leziunile ischemice dar i cu ali factori: stri septice, rabdomioliza etc.(Ter Maoten i colab.) Insuficiena renal cronic: se constat peste 30 ani o alterare progresiv a ratei de filtrare glomerular care poate duce la insuficien renal n stadiul terminal. Examenul morfopatologic: microscopia optic: glomerulii mrii de volum, leziuni de ischemie i fibroz a glomerulilor. Sunt descrise leziuni medulare cu edem, fibroza interstiial i zone de cicatrizare focal. Poate fi prezent un infiltrat cu polimorfonucleare i atrofii tubulare. In tubii proximali pot fi evidente depozite de fier i cilindrii pigmentari.. Microscopia electronic poate releva fuziuni ale podocitelor dispuse focal i ngrori ale membranei bazale. In citoplasma celulelor mezangiale poate fi evideniat material electronodens cu structur granular sau lamelar (Hassel i colab.).
266
S-au semnalat leziuni de glomeruloscleroz focal i segmental (Falk i colab.). De asemenea, sunt descrise leziuni asemntoare glomerulonefritei mezangiocapilare fr a se evidentia depozite imune la nivelul nefronului. Complicaii: infecii repetate: infecii urinare, pneumonii bacteriene, meningite, osteomielite, stri septice, atacuri ischemice frecvent cerebrale, tulburri cardiace uneori infarct, ulcere ale membrelor. Tratament: se impune o bun hidratare a bolnavilor . Se administreaz soluii hipotone i bicarbonat de sodiu pentru alcalinizarea urinii. Se recomanda administrarea de vasopresin. Rareori, in caz de infarcte renale se impune nefrectomie. Bolnavii necesit n stadiul de insuficien renal terminal hemodiliaz. Transplantul renal se poate nsoi de recurena bolii. Carcinoamele renale cu evoluie sever pot fi observate n cursul evoluiei siclemiei. Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. Bunn H.F.: Pathogenesis and treatment of sickle cell disease. N.Engl. J.Med. 1997, 337, 11: 762 769. Falk RJ, Scheinman J, Phillips G, Orringer E, Johnson A, Jennette JC: Prevalence and pathologic features of sickle cell nephropathy and response to inhibition of angiotensin-converting enzyme.N.Engl.J.Med. 1992, 326, 910-5. Hassle K.L., van Rps L.W.S., De Jong P.E. Sickle cell disease in Schrier R.W., Diseases of The Kidney and Urinary Tract 8-th ed. Ed. Lippincott.Williams and Wilkins Philadelphia 2007, 1997-2012 Karnib H.H., Badr K.F.: Microvascular diseases of the Kidney in Brenner B.M. Brenner and Rector,s The Kidney 7-th ed. Ed.Saunders 2004, vol.II, 1601 1623. Ter Maoten J.C., Gans Rod, De Jong P.E. in Johnson R.J. Feehally J. Comprehensive Clinical Nehrology ads. Ed. Elsevier 202, 665.
267
Sclerodermia scleroza sistemic

Sclerodermia este o boal sistemic care afecteaz rinichiul la aproximativ 50% din cazuri. Patogenie: n producerea leziunilor din sclerodermie sunt incriminai mai muli factori. Se constat modificri vasculare i endoteliale care preced alte manifestri. n producerea acestor modificri este implicat endotelina I care contribuie la disfuncia vascular i dezvoltarea de leziuni fibrotice. De asemenea, s-au evideniat tulburri n vasculogenez i prezena de factori citotoxici fa de celulele endoteliale. n sclerodermie se constat o activitate anormal a fibroblatilor i prezena autoanticorpilor care reacioneaz cu fibroblatii. Bolnavii cu sclerodermie prezint o cretere a expresiei moleculelor de adeziune la nivelul celulelor endoteliale ca i a formei lor solubile. Ar exista o activitate crescut a citokinelor care pot activa fibroblatii. Manifestri clinice : leziuni cutanate: edem cutanat, scleroz tegumetar cu degete lucioase, efilate, sclerodactilie, rareori ulceraii digitale, telangiectazii, microstomie, fenomene Raynaud afectare muscular i articular: mialgii, miopatii, artrite, radiculopatii aparat digestiv: esofag hipomobil, diminuarea tonusului sfiniterului esofagian inferior afectare pulmonar: fibroz pulmonar cu hipertensiune pulmonar afectare cardiac: fibroz miocardic cu aritmii, pericaridit manifestrile renale: proteinurie, HTA, scderea ratei de filtrare glomerular ; n sclerodermie s-a raportat prezena crescut a bolii renovasculare; hipertensiunea sever , respectiv malign se poate nsoi de IRA. n caz de IRA se aplic tratament prin hemodializ. Sclerodermia se poate prezenta ca o boal lent progresiv sau sub forma crizei hipertensive.
268
Criza renal din sclerodermie: e prezent la 15% din bolnavii cu sclerodermie difuz i foarte rar la cei cu boal localizat. Se manifest prin hipertensiune sever, chiar hipertensiune malign cu encefalopatie hipertensiv i insuficien ventricular stng. Este prezent IRA. Modificrile urinare sunt puin exprimate: proteinurie, hematurie, uneori e prezent o microangiopatie trombotic. Examene biologice: anticorpi antitopoizomeraz (Scl70), ali anticorpi: fa de factorul antinuclear, anticentromer, anticorpi anti ARN-polimeraz . Examene paraclinice : capilaroscopie la nivel unghial: vase dilatate; ECG: hipertrofie ventricular stng. Examenul morfopatologic: - leziuni cutanate - scleroza tegumentar i a esutului subcutanat; vasculopatie obstructiv ; leziunile pot fi difuze sau limitate. - leziuni renale: vasele arcuate i interlobare lezate prezint hipertrofia concentric a intimei sub form de foi de ceap, necroz fibrinoid i trombi de fibrin; glomerulii sunt ischemici i colabai. n forma cronic: modificrile proliferative afecteaz vasele arcuate i interlobare cu duplicarea fibrelor elastice. Leziunile vasculare sunt mai puin accentuate comparative cu forma acut. Glomerulii sunt sclerozai, e prezent fibroza interstiial. Evoluia: Sclerodermia are o evoluie progresiv. Controlul valorilor TA cu inhibitori ai enzimei de conversie ncetinete progresia bolii. Unele forme asociaz ANCA putnd dezvolta o vasculit. Uneori e prezent o microangiopatie trombotic. Transplantul renal are o durar de supravieuire mai redus dect n alte nefropatii. S-a observat recurena bolii pe rinichiul transplantat. Tratamentul sclerodermiei utilizeaz mai multe tipuri de medicaii adresate bolii de baz, dar eficiena lor e modest. Se utilizeaz: medicaie imunomodulatoare : corticoterapie, ciclofosfamid, ciclosporin medicaie antifibrotic: D-Penicilamin, Relaxin, Interferon gama (inhibitor al sintezei de colagen), tratament anticitokinic i anti TGF-beta tratament cu celule stem rezultate nc nevalidate. Bibliografie
1. Black C.M., Denton C.P: The patients with scleroderme-systemic sclerosis in Davison A.M., Cameron J.S., Grunfeld J.P., Ponticelli C., Ritz E., Winearls C.G., van Ypersele C.: Oxford Textbook of Clinic Nephrology.3-rd ed. Ed. Oxford. Univ. Press. Oxford 2005, vol.2, 893-896
269
2.
3.
Chizzoloni C., Raschi E., Rezzonico R., Testoni C., Mallone R., Gobrefli A., Facchini A., Del Poopa N., Borghi MO., Dayer J.M., Meroni P.L.: Autoantibodies to fibroblasts induce a proadesive and proinflammatory fibroblast phenotype in patients with systemic sclerosis. Arthritis Rheum. 2002, 46,6, 1602-1613. Kahaleh M.B.: Endothelin an endothelialdependent vasoconstrictor in Scleroderma . Enhanced production and profibrotic action. Arthritis Rheum. 1991, 34, 8, 978 983.
Nefrita de iradiere
Iradierea terapeutic sau accidental se poate nsoi de afectarea organismului inclusiv a rinichiului. Leziunea renal se datoreaz unei iradieri care depete 2500 razi, cel mai frecvent n scop terapeutic. Incidena nefritei de iradiere este in prezent rar datorit msurilor de protecie luate in cursul aplicrii terapeutice a tratamentului prin iradiere. Dup Karnib i Badr nefrita de iradiere se poate manifesta ca : - nefrit acut de iradiere - nefrit cronic de iradiere - proteinurie benign - hipertensiune benign - hipertensiune malign Nefrita acut de iradiere: apare la un interval de 6 12 luni de la iradiere. Debutul e brusc, boala manifestandu-se prin hipertensiune arterial care poate lua aspectul unei hipertensiuni severe chiar maligne, sindrom edematos, microhematurie, proteinurie moderata, rareori nefrotic. Boala se nsoete de afectare funcional renal, evoluand uneori spre insuficien renal terminal. Examenul sngelui: anemie; unori e prezent i trombocitopenia. Evoluia este frecvent spre insuficien renal terminal. Complicaiile hipertensiunii arteriale sunt frecvente: insuficien cardiac, hemoragie cerebral. Nefrita cronic de iradiere: debut la cca. 18 luni pan la 14 ani de la iradiere. Tabloul clinic e manifestat prin hipertensiune arterial, proteinurie, microhematurie, alterarea progresiv a funciei renale. Examenul ecografic evideniaz ambii rinichi micorai de volum. Proteinuria benign: este o alt form de manifestare a nefropatiei de iradiere. Ea apare dup mai muli ani de la iradiere. Funcia renal e normal. Evoluia e favorabil. 270
Hipertensiune arterial benign i hipertensiunea arterial maligna apar dup mai muli ani de la iradiere. Se poate constata uneori n cadrul nefritei de iradiere i o hipertensiune renovascular prin leziunea arterelor renale. Nefrita de iradiere poate apare i dup transplant medular asociat cu iradierea total a organismului urmat de tratament chimioterapic.Boala se manifest prin hipertensiunea arterial, anemie, proteinurie care poate lua aspectul unui sindrom nefrotic, microhematurie. Are loc concomitent o afectare funcional renal. Patogenia: n urma iradierii se evidenteaza leziuni endoteliale cu afectare funcional renal. Se produc tromboze intracapilare consecutive. In urma leziunilor vasculare se produce o ischemie care ar favoriza dezvoltarea leziunilor fibrotice ale nefronilor. Scleroza glomerular e consecutiv proceselor, inflamatorii, degenerative cat i celor trombotice. Fibroza interstiial se asociaz cu ingroarea MB tubulare. Tubii sufer un proces de atrofie. Procesele de fibroz au tendina spre o evoluie progresiv. Examenul morfopatologic: Examenul n microscopia optic evideniaz edemul celulelor endoteliale i rupturi ale membranelor bazale. Leziunile glomerulare se pot prezenta ca modificri mezangiale cu creterea matricei mezangiale i mezangioliz. Se poate produce o necroz fibrinoid arteriolar i a capilarelor glomerulare. In unele anse capilare se observ pierderi ale celulelor endoteliale fiind prezent mezangioliza. Regenerarea celular e perturbat, fapt care duce la denudarea atat a capilarelor glomerulare cat i a tubilor. Leziunile mezangiale progreseaz cu creterea matricei mezangiale cu scleroz mezangial i ulterior glomeruloscleroz. Edemul interstiial e urmat de fibroz interstiial i atrofii tubulare. Arteriolele prezint ngrori ale intimei, vasele mari pot prezenta proliferri intimale izolate, ngroarea intimei i necroz fibrinoid (Walker). Microscopia electronic: se observ depunerea de material asemntor MB adiacent de celulele endoteliale (Karnib i Badr). Imunofuorescena e negativ. Tratament: se utilizeaz pentru tratamentul hipertensiunii inhibitorii enzimei de conversie (Cohen i colab.). Un efect similar au i blocanii receptorilor de angiotensin II. Acest tratament ar avea i un rol renoprotectiv. Se recomand tratament preventiv al expunerii la iradiere.
271
Bibliografie
1. 2. 3. Walker R.G.: Chronic interstitial nephritis in Johnson R.J., Feehally J.: Comprehensive Clinical Nephrology 2-nd Ed. Mosby Edinburgh 2004, 793 807 Cohen E.P., Lowton C.A., Moulder J.E.: Treatment of radiation nephropathy with captopril Rad.Res. 1992, 132, 346 350 Karnib H.H., Badr K.F.: Microvascular diseases of the kidney in Brenner B.M.: Brenner and Rerctors the Kidney 7-th ed. Ed.Saunders 2004, vol.II, 1601 1623.
Sindromul anticorpilor antifosfolipidici

Sinonime: Sindromul antifosfolipidic. Definiie. Sindromul antifosfolipidic reprezint un sindrom ntlnit n mai multe afeciuni care, frecvent au i afectare renal sau poate fi primitiv. Se caracterizeaz prin prezena anticorpilor antifosfolipidici i a proceselor trombotice consecutive. Anticorpii antifosfolipidici se remarc prin diversitatea lor [Joseph i colab]. - anticorpi anticardiolipinici - anticorpi care dau o reacie fals pozitiv VDRL - anticoagulantul lupic - anticorpi fa de beta-glicoproteina 1 Anticorpii anticardiolipinici determin n organism: - manifestri trombotice - afectarea endoteliului o creterea produciei de adezine o permite fixarea la peretele endotelial a LDL oxidate; prin aceasta favorizeaz procesele de ateroscleroz. Sindromul antifosfolipidic poate fi - primitiv sau - secundar: o cel mai frecvent n cadrul LES o alte afeciuni stri infecioase infeciile cu virusurile HIV, virusul hepatitei C o la bolnavii cu insuficien renal terminal supui hemodializei, la bolnavii cu gref renal,.
272
Sindromul antifosfolipidic se poate ntlni la 2% din indivizii normali, de regul cu titru sczut. Manifestri clinice Sunt dominate de manifestri trombotice cu ischemie consecutiv, tromboze venoase, tromboze arteriale; n sarcin poate determina avorturi consecutive unor tromboze placentare, infarcte cerebrale, hipertensiune pulmonar. Simptome generale: alterarea strii generale, sindrom astenic, febr Manifestri renale: tromboze vasculare, tromboze ale capilarelor glomerulare pn la tromboze ale vaselor mari cu infarcte renale. Se poate ntlni tromboza venei renale. Se manifest prin proteinurie, hematurie, hipertensiune arterial, alterarea funciei renale. Afectarea arterei renale determin infarct renal. Acesta, ca de altfel i tromboza venei renale, se pot manifesta cu colic renal, uneori disurie, dureri lombare. Tromboza areterei renale se poate nsoi de hipertensiune malign. n unele cazuri tromboza vaselor renale poate fi silenioas. Morfopatologic: leziunile renale se prezint n funcie de localizarea fenomenelor trombotice: - tromboze ale capilarelor glomerulare - tromboze ale vaselor mari renale - tromboze ale venei renale Tratament - tratamentul bolii de baz - tratament anticoagulant se poate utiliza heparina clasic sau heparine cu greutate molecular mic; de asemenea, n tratamentul anticoagulant cronic se poate utiliza warfarina - tratament antiagregant: aspirina, clopidogrel - hidroxiclorochina diminu activarea plachetar [Espinola i colab]. Prognostic: rezervat, exista riscul de recidiv; mortalitatea este ridicat,fiind n jur de 50% din cazuri (cu tot tratamentul anticoagulant aplicat) [Adler i Nast].
273
Bibliografie
1. 2. 3. 4. Adler S., Nast C.C., Trombotic microangiopathies in Greenberg A., Cheung A.K., Loffman T.M., Folk R.Y., Jennette Y.L. Primer on Kidney diseases 4-th ed.N.K.F Ed Saunders 2005, 265278. Espinola R.G., Pierangeli SS, Ghoravi A.E., Harris E.N. Hidroxichloroquinereverses platelet activation induced by human IgG antiphospholipid antibodies. Thromb Haemost 2002, 87, 3, 518-522 Falk R.Y., Glassock R.Y. Glomerular, vascular and tubulointerstitial diseases. NephSAP, ASN 2006, 5, 6 Joseph R.E., Radakrishan J, Appel G.B. Antiphospholipid antibody syndrome and renal disease. Curr Opin Nephrol Hypertens 2001, 10,175-181.
274
Capitolul IX INFECIILE TRACTULUI URINAR

GHEORGHE GLUHOVSCHI
Infecia tractului urinar (ITU) este definit prin prezena microorganismelor patogene la nivelul tractului urinar, nsoit de un rspuns din partea gazdei. La nivelul tractului urinar, cu excepia uretrei anterioare nu se constat prezena de germeni. Epidemiologie ITU este una dintre cele mai frecvente infecii bacteriene ntlnit n practica medical. In SUA unde exist statistici complexe se raporteaz ntr-un an: - mai mult de 7 milioane de vizite oficiale pentru ITU - 1 milion de consultaii pentru ITU n departamentele de urgen - ITU contribuie la mai mult de 100.000 de internri n spital - 50% din femei au cel puin o ITU n cursul vieii [Foxman i colab.] - 11 milioane de femei n SUA au avut cel puin o ITU tratat n 1995 [Hooton] - cel puin 250.000 episoade/an de pielonefrit acut n SUA [Aslam] Incidena ITU simptomatice la brbatul adult mai tnr de 50 de ani este de 5 8 la 10.000 brbai anual. [Hooton] La natere, ITU are aceeai prevalen la ambele sexe. Persoanele de sex feminin, cu vrste ntre 16 i 35 ani femeile au o ans s dezvolte ITU de 40 ori mai mare dect brbaii de vrst similar. Dup vrsta de 60 de ani, aceast discrepan scade n principal datorit adenomului de prostat [Mc.Laughlin]. Referitor la epidemiologia ITU nosocomiale, datele statistice pentru SUA semnaleaz mai mult de 1 milion de ITU nosocomiale n fiecare an [Stamm i Hooton]. Cateterizarea tractului urinar e responsabil pentru aproape 40% din infeciile nosocomiale, crescnd riscul de bacteriemie consecutiv [Stamm].
275
Clasificarea ITU
Clasificarea ITU are la baz prezena factorilor favorizani ai ITU ct i recurena ITU: - ITU necomplicate cuprind: cistita, pielonefrita i bacteriuria asimptomatic - ITU complicate se refer la ITU n relaie cu factori predispozani. Cuprind ITU la pacienii cu anomalii structurale i funcionale ale tractului urinar [Clarkson i Brenner]. ITU complicate se asociaz cu un risc crescut de complicaii grave sau de ineficiena tratamentului. ITU uropatic se definete n relaie cu factori obstructivi de tipul litiazei urinare, corpi strini, adenom de prostat ce necesit intervenie terapeutic pentru ndeprtarea lor. Ali factori care pot aciona obstructiv sunt anomaliile anatomice de ci urinare, chiste renale, rinichii polichistici etc. Disfunciile neurologice ale vezicii urinare reprezint factori predispozani care complic ITU, la fel ca i refluxul vezico-urinar. Ali factori de risc pentru complicarea ITU sunt: diabetul zaharat, sarcina, rinichi transplantai, boli metabolice, stri de imunodeficien - ITU recurente se caracterizeaz prin episoade simptomatice, alternnd cu intervale fr simptome. Se definete ca recdere o ITU recurent cu acelai germene ca acela care a produs ITU prima dat. n cazul sexului feminin, recderea survine la un interval scurt de la terminarea tratamentului. La brbat acest interval este mai lung. Reinfecia reprezint o ITU recurent cu alt microorganism dact cel care a produs primul puseu. Reinfecia reprezint 80% din ITU recurente [Stamm]. Clasificarea ITU n funcie de localizare: - ITU joas: reprezint localizarea infeciei la nivelul vezicii urinare (cistita), la nivelul uretrei (uretrit) i la nivelul prostatei (prostatit) - ITU nalt se manifest mai frecvent ca pielonefrit acut (PNA) sau ca pielonefrit cronic (PNC). Rareori ITU inalta se manifesta ca un abces renal sau perirenal. n funcie de prezena sau absena simptomelor ITU poate fi simptomatic sau asimptomatic. n relaie cu durata bolii: ITU se clasific n ITU acut sau ITU cronic. Eliminarea germenilor n urin se definete bacteriurie. Ea poate fi nsoit de semne clinice, fiind definit ca i ITU manifest sau simptomele clinice sunt absente cnd se definete ca bacteriurie asimptomatic.
276
Prezena germenilor n urina recoltat pentru investigaiile de laborator poate fi datorat contaminrii urinii. Pentru a diferenia bacteriuria simptomatic de alte situaii s-a introdus termenul de bacteriurie semnificativ. Dup Kass, bacteriuria semnificativ este definit de prezena unui numr mai mare de 100.000 germeni/ml la dou determinri consecutive. Acest criteriu are o mare utilitate n practica clinic. Deoarece n practic s-au evideniat ITU clinic manifeste i cu un numr mai mic de germeni dect cel implementat de Kass i ntruct aceste ITU au necesitat tratament medicamentos pentru rezolvarea lor sa considerat c acest criteriu trebuie individualizat. Astfel, dup Johnson se definete o bacteriurie semnificativ n urmtoarele situaii: 1. >102 germeni coliformi /ml, respectiv peste 105 germeni necoliformi/ml la o femeie simptomatic 2. >103 germeni/ml la un brbat simptomatic 3. >105 germeni/ml la pacient asimptomatic, la 2 probe consecutive 4. orice cretere a bacteriilor la cateterizarea suprapubian, la un pacient simptomatic Aceste criterii tind s se utilizeze n practic cu scopul de a diferenia ITU de contaminarea urinii. De menionat c ntr-o ITU nu este obligatorie prezena germenilor n urin, ca de exemplu ntr-un abces renal care nu este deschis n cile urinare. Din acest motiv, n caz de suspiciune a unei ITU fr bacteriurie se recomand efectuarea unei hemoculturi. Hemocultura poate fi pozitiv n din ITU nalte, fiind util n identificarea germenelui i n alegerea unei antibioterapii intite n funcie de rezultatul antibiogramei.
Etiologia ITU
n producerea ITU intervin cel mai frecvent bacterii i mult mai rar ali germeni, virusuri, fungi, micoplasme. Foarte rar ITU este n relaie cu factori fizici, chimici sau procese inflamatorii de vecintate. Etiologia bacterian. ITU este produs cel mai frecvent de germeni gram negativi, mai rar germeni gram pozitivi i foarte rar germeni anaerobi. E. coli este germenul cel mai frecvent ntlnit n ITU. Se ntlnete n 70 95% din infeciile necomplicate i n 21 54% din cele complicate. Proteusul este un germen ntlnit destul de frecvent n ITU n special n ITU complicate n relaie cu un factor favorizant al ITU. Cel mai frecvent este ntlnit proteus mirabilis i mult mai rar proteus vulgaris. Proteusul este o bacterie 277
care produce ureaza. El se asociaz cu litiaza urinar pe care o favorizeaz prin descompunerea ureei. Deoarece produce un mediu urinar alcalin n eradicarea lui se recomand acidifierea urinii. Klebsiella, respectiv diversele sale tulpini sunt semnalate atat n ITU complicate cat i n ITU necomplicate. Ali germeni gram negativi mai rar ntlnii n ITU sunt: pseudomonas aeruginosa (ntlnit n ITU dobndite n mediu spitalicesc, n ITU secundare manevrelor urologice ct i n ITU asociate cu uropatii obstructive); serraia marcescens, enterobacter, citrobacter, providencia, morganella. De asemenea aceti germeni sunt frecvent rezultatul infeciilor nosocomiale. Stafilococii sunt germeni ntlnii n ITU, cu o frecven demn de semnalat. Cel mai frecvent este ntlnit staphilococcus saprophyticus. Este ntlnit cel mai frecvent n ITU necomplicate.Acest germen ar sta la baza a 5 20% din ITU. Alte tulpini, mai rar ntlnite sunt staphylococcus aureus i staphilococcus epidermidis. n cazul identificrii n urocultur a stafilococului, trebuie exclus o contaminare a probei de urin recoltat. Staphilococcus aureus este observat mai frecvent n dou situaii: la cei la care s-au efectuat manevre instrumentale la nivelul tractului urinar i la cei cu litiaz renal. Ali germeni gram pozitivi sunt reprezentai de enterococ, streptococi din grupul B. Germenii anaerobi (bacillus anitratus, bacteroides) sunt ntlnii la bolnavii imunodeprimai. Neisseria gonorrheae este un germen care produce ITU joase. Uretrita gonococic este localizarea uzual a infeciei gonococice. Infeciile gonococice afecteaz frecvent sfera genital. Cele dou localizri se pot asocia. Chlamydiile sunt incriminate n producerea ITU joase. Infecia cu chlamydii este ntlnit frecvent n patologia genital. Cel mai frecvent se ntlnete uretrita cauzat de chlamidii. Germenul cel mai des semnalat este chlamydia trachomatis. Mycoplasmele, mai frecvent mycoplasma hominis i ureaplasma urealyticum sunt implicate n producerea ITU joase. Au fost izolate la pacienii cu prostatite acute, i rareori la pacini cu pielonefrite acute. Infeciile cu candida, n principal cu candida albicans sunt semnalate mai frecvent n ITU joase. Ele pot avea rareori i o localizare nalt cand se manifesta sub forma unei pielonefrite focale. Ele pot apare la indivizi ce au urmat tratamente antibiotice de durat i la cei cu predispoziii pentru infecii cu candida. Infeciile cu candida pot uneori recidiva. ITU cu candida se pot asocia cu infecii genitale cu candida. Candida este considerat cea de a doua cauz a ITU nosocomiale i
278
trebuie suspicionat la pacienii care nu rspund corespunztor la tratament antibiotic [Mc Laughlin i colab.]. Ali germeni bacterieni foarte rar ntlnii n cursul ITU sunt: gardnerella vaginalis, nocardia, acinetobacter, yersinia, mycobacterium, lactobacillus. Virusurile pot produce ITU. Etiologia viral a ITU este mai rar identificat n practic. n etiologia cistitelor hemoragice au fost incriminate adenovirusurile. Alte virusuri semnalate n ITU sunt: virusul herpetic, virusurile ECHO, virusul polyoma, virusul cytomegalic. Asocierile de germeni n ITU este rar semnalat: cel mai frecvent a fost observat ITU la bolnavii cu cateter vezical de durat. n aceast situaie se verific dac urina nu a fost contaminat. Infeciile urinare produse prin asociere de germeni se observ n 3 5% din ITU. Dup Mc.Laughlin cele mai frecvent semnalate bacterii n ITU sunt: " n ITU necomplicate : E. Coli, Staphilococcus saprophiticus, tulpini de Klebsiella, enterococcus faecalis " n ITU complicate: E. Coli, Klebsiella, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Proteus mirabillis, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecalis, streptococi din grupul B, specii de candida [Mc Laughlin i colab.].
Patogenia ITU
Tractul urinar nu prezint germeni cu excepia uretrei anterioare. n anumite condiii germenii pot coloniza i alte zone ale tractului urinar. Colonizarea tractului urinar se produce pe dou ci principale: calea ascendent care este cea mai frecvent i calea hematogen mult mai rar. Alte ci posibile de realizare a ITU, mai rar implicate, sunt prin contiguitate de la organele nvecinate n caz de inflamaie a acestora din urm sau pe cale limfatic. Calea hematogen De la nivelul unor focare infecioase n organism se elibereaz n circulaie germeni care realizeaz o stare septic. Aceti germeni ,dintre care unii poteniali uropatogeni ca staphylococcus aureus, ajung la nivelul rinichiului pe care l nsmneaz n special cand e prezent i un factor obstructiv la nivelul cilor urinare.
279
Calea ascendent Germenii care colonizeaz regiunea periuretral pot ptrunde la nivelul uretrei i de aici n vezic. Cea mai mare parte provin de la nivelul intestinului fiind reprezentai n principal de enterobacteriacee. De asemenea la nivelul zonei perineale se pot ntlni i stafilococi. n uretra anterioar n mod normal se pot ntlni germeni de tipul lactobacililor, difteroizilor i unele tipuri de streptococ i stafilococ. Germenii de la nivelul perineului ca i cei de la nivelul uretrei anterioare n condiii propice pot s ascensioneze, s colonizeze uretra posterioar i s ptrund n vezica urinar. Factorii de aprare locali se opun atarii germenilor la acest nivel. n condiiile n care rezistena uroteliului de la nivelul uretrei i vezicii urinare este depit, germenii ce au reuit s colonizeze uretra posterioar i vezica pot determina un proces inflamator la acest nivel. n prima situaie ei declaneaz o uretrit iar n cea de a doua o cistit. Germenii patogeni conin mai muli factori de virulen prin intermediul crora acioneaz asupra organismului gazdei. Dintre principalii antigeni ai E. Coli antigenul somatic O i antigenul H nu par a avea un rol important n virulena acestui germene. n schimb, antigenul capsular K are un efect patogen direct. E. Coli inhib fagocitoza ct i activitatea bactericid mediat de complement. Virulena E. Coli se exercit i prin producerea de hemolizin cu efect citotoxic asupra celulelor epiteliale tubulare. Deasemenea sideroforele acioneaz ca i chelatoare a fierului. Una dintre aceste siderofore este proteina care leag fierul la aerobactin;ea ofer bacteriilor capacitatea de a rezista efectului bactericid al serului uman. Protectinele confer rezisten la fagocitoz. Factorul citotoxic necrotizant este o substan toxic care are aciune asupra epiteliului tubular stimulnd producia de citokine proinflamatorii att la nivelul celulelor epiteliale ct i la nivelul celulelor endoteliale. Adeziunea germenilor la epiteliului tractului urinar reprezint un element foarte important n producerea ITU. Se definete o adeziune nespecific realizat prin legturi electrostatice i alte interaciuni i o adeziune specific ce se realizeaz prin interaciunea dintre structuri proteice dispuse la suprafaa bacteriei, definite ca liganzi, cu receptori specifici de la nivelul celulelor epiteliale ligandul potrivindu-se cu receptorul celular precum cheia cu lactul Germenii, respectiv E. Coli posed la nivelul suprafeei lor prelungiri fibrilare care poart numele de fimbrii sau pili. Prin intermediul lor germenii se fixeaz la nivelul tractului urinar legndu-se de receptori specifici. Ei fac parte din grupul adezinelor.
280
Fimbriile sau pili a cror aderen este blocat de manoz sunt definii ca pili de tip 1. Pilii care nu sunt blocai de manoz la aderarea de uroteliu se definesc ca pili de tip 2. Fimbriile de tip 1: prin intermediul acestei adeziuni E. Coli se leag i de rezidurile de manoz de la nivelul proteinei Tamm-Horsfall, de poriunea carbohidrat a IgA secretor i de fagocite. Acestea au rol de a mpiedica contactul bacteriei cu epiteliul tubular, iar fagocitele de a fagocita i distruge bacteriile.Astfel din randul acestor fimbrii face parte familia AFA/Dr care este asociat cu ITU, n special cu pielonefrita ,din cursul sarcinii. Fimbriile de tip 2 sau fimbriile P se leag de receptorii care au n structura lor dizaharide de tipul alfa 2 Gal (1 4) beta D Gal, receptori care au o structur asemntoare cu structura antigenelor de grup sanguin p. E. Coli prin intermediul fimbriilor se pot fixa i la nivelul fibronectinei, putnd realiza astfel ataamentul bacteriilor de matricea extracelular. Alte adezine de la nivelul E. Coli: fimbriile S care se fixeaz att pe celulele epiteliale ct i pe fagocite, fimbriile X,si adezine Dr. care se leag la nivelul uroteliului de antigenul CD55, etc. Klebsiella posed fimbrii de tip 1. Ali germeni ca de exemplu proteusul exprim alte tipuri de pili, diferii de cei ai E. Coli. Capacitatea de aderen a enterococului de uroepiteliu prin fimbrii este de asemenea important [Tolkoff Rubin i colab]. Au mai fost descrise adezine fibrilare ce sunt ntlnite la bacteriile gram pozitive. n jurul bacteriilor au mai fost observate o multitudine de proteine globulare, fr o organizare bine definit, care sunt responsabile de adeziune. Prezena adezinelor depinde de structura genetic a germenilor. De asemenea aderena germenilor de uroepiteliu depinde i de structura genetic a gazdei, care exprim sau nu receptori pentru pilii germenilor care produc ITU. Exist o susceptibilitate diferit a aparatului urinar la diveri germeni. Unii dintre acetia produc mai frecvent ITU. Astfel au fost definite serogrupuri cu patogenitate crescut respectiv uropatogene. Serogrupurile E. coli 01, 02, 04, 06, 07, 075, 0150 sunt cele mai cunoscute serogrupuri uropatogene. Ele posed factori importani de virulen dintre care se remarc acele structuri ce favorizeaz fixarea acestora la uroepiteliu. Ataarea germenilor este parial mpiedicat de ctre proteina TammHorsfall de care se fixeaz germenii patogeni i sunt ulterior eliminai mpreun cu aceasta. Proteina Tamm-Horsfall e produs de celulele tubulare. Aderena germenilor e mpiedicat i de IgA. Rspunsul rapid la infeciile bacteriene se face prin intermediul Toll-like receptorilor (TLR), dintre care TLR4 recunoate lipozaharidul bacterian actionand mpreun cu alte molecule ale gazdei CD k, M Da i LPS bilding proteina.
281
n urma fixrii germenilor la suprafaa epiteliului prin intermediul receptorilor se declaneaz procesul inflamator. Rspunsul inflamator este iniiat prin participarea mai multor factori. Factorul 1 necrozant citotoxic induce pe de o parte, necroza celulelor epiteliului urinar i exfolierea lor, iar pe de alt parte, interfereaz cu activitatea bactericid a neutrofilelor. Un rol important n iniierea rspunsului inflamator l al fimbriile de tip P i endotoxina produs de E. Coli [Tolkoff-Rubin i colab]. n cursul procesului inflamator la nivelul tractului urinar se elibereaz numeroase citokine: interleukina 1, interleukina 6, interleukina 8 i factorul de necroz tumoral alfa (TNF alfa). IL6 este un pirogen endogen care determin sinteza de reactani de faz acut i induce secreia de IgA. IL 8,care are rol de chemokina, determin migrarea transepitelial a polimorfonuclearelor. n acelai timp se produce TGF beta, cu rol n procesele de cicatrizare din cursul vindecrii leziunilor produse n pielonefrit. De menionat c medulara renal este mai susceptibil la infecie comparativ cu zona cortical. Aceasta ar putea fi datorat unui chemotactism sczut al polimorfonuclearelor datorit unei osmolariti crescute, pH-ului sczut, fluxului sanguin sczut n aceast zon, pO2 sczute. Susceptibilitatea crescut a medularei renale la infecii se poate datora i unor concentraii mari de amoniu la acest nivel care inactiveaz complementul. Germenii care au declanat procesul inflamator tubulointerstiial determin o inflamaie acut a rinichilor definit ca pielonefrit acut. Procesul inflamator poate fi urmat dup episoade repetate de infecie urinar insotite de procese de fibroz, realiznd o pielonefrit cronic care poate evolua spre insuficien renal. Mucoasa uroepitelial va reaciona fa de bacterii. n urma interaciunii dintre acestea i germeni se produce supresia dezvoltrii germenilor, fapt demonstrat pe celulele uro-epiteliale in vitro. Activarea mecanismelor de aprare a celulelor uroepiteliale se face pe calea adenilciclazei [Mannhardt i colab]. Celulele epiteliale ale mucoasei sunt primele care intr n aciune. Ulterior are loc o recrutare a polimorfonuclearelor. Prezena germenilor la nivelul interstiiului determin prin intermediul factorilor chemotactici atracia polimorfonuclearelor i a macrofagelor. Examenul morfopatologic evideniaz prezena infiltratelor cu celule inflamatorii de tipul polimorfonuclearelor i macrofagelor la nivelul rinichiului. Fagocitoza germenilor de ctre polimorfonucleare se face cu i fr ajutorul opsoninelor. Principalele opsonine sunt IgG, IgA i anumite componente ale sistemului complementar. n urma fagocitozei, germenii sunt distrui i ndeprtai. n cursul proceselor de fagocitoz se elibereaz radicali liberi de oxigen n mediul nconjurtor ce vor determina leziuni tisulare. Unele componente de 282
suprafa ale bacteriilor ca fimbriile de tip 1 precum i adezina Fim H pot media fagocitoza. n cursul infeciei tractului urinar organismul reacioneaz prin intermediul mecanismelor imunitii celulare i umorale. La nivelul tractului urinar sunt prezente limfocitele B i T. Limfocitele predomin n infiltratul inflamator pe msur ce procesul evolueaz spre cronicizare. n ITU acut respectiv n pielonefrita acut i cistita acut, n primele ore cresc limfocitele T. Limfocitele T delta acioneaz principal ca limfocite helper. Pentru imunitatea mucoasei sunt importante si limfocitele T gama ce pot contribui la repararea epiteliilor. n cursul pielonefritei acute, imunitatea umoral intervine i ea prin amorsarea produciei de anticorpi. Sinteza de anticorpi poate fi local la nivelul parenchimului renal, ct i sistemic. Astfel, n urin se pot evidenia anticorpi de tip IgA, IgG i excepional IgM. n ITU joase productia local de anticorpi nu are loc. Anticorpii se pot dispune pe suprafaa bacteriilor, evidenierea bacteriilor acoperite de anticorpi putnd fi utilizat ca un test de difereniere ntre ITU nalte i joase, acest proces avnd loc doar n cazul localizrii ITU la nivelul tractului urinar superior. Anticorpii protejeaz organismul pe mai multe ci: - ei pot actiona ca opsonine pe PMN, rezultnd o opsoninfagocitoz - anticorpii fa de adezine pot inhiba ataarea bacterian al nivelul celulelor epiteliului urinar - anticorpii pot aglutina microorganismele prin mecanisme imune - anticorpii fa de hemolizine au un rol n neutralizarea acestora. n producerea leziunilor renale intervine i sistemul complementar care poate fi activat pe calea clasic sau altern. Opsonizarea bacteriilor se poate face i cu ajutorul fibronectinei plasmatice. Susceptibilitatea la infecie a tractului urinar ar fi i n relaie cu factori metabolici, microangiopatia diabetic, tulburri neurologice cu perturbarea dinamicii cilor urinare precum i perturbri imune n special ale funciei polimorfonuclearelor. Strile de imunodeficien confer o susceptibilitate crescut la ITU. Astfel, s-a observat c bolnavii neutropenici, bolnavii cu AIDS przint o inciden i o gravitate crescut a ITU. Ali factori favorizani ai ITU sunt bolile metabolice (guta, nefrocalcinoza, hipokaliemia), abuzul de medicamente de tip fenacetin, ageni fizici precum iradierea. De asemenea, preexistena unor afeciuni renale ca nefroscleroza hipertensiv, glomerulopatii, IRA creeaz condiii favorizante pentru dezvoltarea ITU. Modificrile imunologice la nivelul tractului urinar se nsoesc i de procese autoimune. Unii anticorpi fa de unele microorganisme pot prezenta o
283
reacie ncruciat la nivelul esutului renal. Ei ar putea realiza un proces patologic independent care ar putea afecta n continuare rinichiul chiar i dup ce s-a eradicat ITU. Se cunosc reacii ncruciate specifice ca cele dintre E. Coli i extractele de esut renal sau dintre E. Coli i proteina Tamm-Horsfall purificat. Cunoaterea mecanismelor imune din ITU are o importan practic. Astfel n tratamentul ITU rezistente la tratament se folosesc n scopul stimulrii mecanismelor imune vaccinuri cum ar fi Urovaxomul sau vaccinuri ndreptate mpotriva pililor bacterieni. Factorii de aprare ai tractului urinar - flora periuretral conine o flor microbian saprofit care intr n competiie cu germenii din regiunea perineal care vor s colonizeze aceast regiune pH-ul acid de la nivelul mucoasei vaginale care nu creaz condiii favorabile de colonizare i ataare a germenilor - substanele bactericide din secreia prostatic mpiedic dezvoltarea germenilor - fluxul urinar contribue la eliminarea germenilor - factorii bacteriostatici prezeni n urin cum ar fi acizii organici nedisociai, ureea n concentraii mari, lisozimul i imunoglobulinele G i A - stratul de mucin cu structur glicoproteic care nvelete mucoasa vezical; lezarea acestui strat permite germenilor s vin n contact direct cu epiteliul urinar - valvele vezico-ureterale mpiedic ascensiunea germenilor din vezica urinar - proteina Tamm-Horsfall Factorii favorizani ai ITU: - refluxul vezico-ureteral: permite ascensiunea germenilor din vezic pn la nivelul rinichiului, uneori se observ i un reflux intrarenal - factori obstructivi (litiaza urinar, adenom periuretral, stenoze sau tumori ale cilor urinare, compresiuni din exterior prin bride, vas polar, tumori) realizeaz staz cu prelungirea timpului de contact a germenilor cu epiteliul tractului urinar - anomaliile tractului urinar au un efect similar cu factorii obstructivi - manevre urologice la nivelul tractului urinar: pot produce ITU prin vehiculare de germeni din exterior sau de la nivelul uretrei anterioare, realiznd uneori leziuni ale epiteliului tractului urinar
284
- cateter de durat la nivelul tractului urinar: permite infectarea urinii cu germeni din exterior - actul sexual: unii germeni uropatogeni nsmneaz uretra n timpul actului sexual, bacteriile ptrunznd n vezica urinar pe cale uretral; colonizarea tractului urinar este favorizat de traumatismele uretrale pe care actul sexual le poate produce - sarcina determin perturbri n urodinamic prin compresiunea uterului gravid i prin diminuarea contractilitii ureterale sub aciunea cantitilor mari de progesteron; deasemenea nivelul crescut al cortizonului circulant realizeaz o imunodepresie ce favorizeaz ITU; dup unii autori n sarcin ar exista i o incompeten a valvelor vezico-ureterale, fapt favorizant al ITU - diabetul zaharat - factori hormonali: deficiena estrogenic n perioada de postmenopauz - deficiene imune - bolnavi imunodeprimai: bolnavi neutropenici; bolnavi supui la tratamente imunosupresoare - afeciuni neurologice ce afecteaz mduva spinrii: traumatismele vertebro-medulare, scleroza multipl, diabetul, etc; afectarea mduvei spinrii mpiedic evacuarea vezicii urinare favoriznd staza ce creaz condiii favorabile dezvoltrii germenilor - factorii genetici sunt n relaie cu capacitatea de aderen crescut a germenilor la nivelul epiteliului tractului urinar i cu reducerea factorilor de aprare la nivelul tractului urinar. ITU se ntlnete mai frecvent la pacienii nesecretori de antigene de grup sanguine ABO care au risc crescut pentru ITU joase i la femei care prezint fenotipul P1 care au un risc crescut pentru pielonefrite recurente.
Pielonefrita acut (PNA)

Definiie. PNA reprezint o inflamaie acut a rinichilor i a pelvisului renal. Tabloul clinic. Debutul PNA este de obicei brusc la o persoan aparent sntoas cu febr 39 40 grade C nsoit de frisoane, lombalgii, polakidisurie i alterarea strii generale. Uneori debutul este mai lent. PNA apare frecvent la persoane care prezint un factor predispozant cunoscut deja sau relevat cu ocazia examinrii strii 285
actuale: litiaz renal, adenom de prostat. De asemenea, PNA poate apare n relaie cu manevre instrumentale la nivelul tractului urinar. Perioada de stare. Bolnavul prezint dureri lombare de obicei bilaterale care uneori iau un caracter colicativ n cazurile prezenei unui factor obstructiv. Starea febril persist la valori de 38 39 grade C pe perioada de stare, diminund o dat cu evoluia favorabil a procesului infecios. Bolnavul prezint uneori herpes labial, cefalee, tulburri ale strii de cunotien, inapeten, greuri i vrsturi. Polakiuria, disuria, alguria sunt prezente. Examenul clinic relev manevra Giordano pozitiv, lojile renale sunt sensibile la palpare. Fenomenele pot fi mai intense pe o parte n cazul prezenei unui factor obstructiv unilateral. Se poate evidenia la unii bolnavi un rinichi ptozat foarte sensibil la palpare. Tabloul biologic Examenul urinii: macroscopic urinile sunt tulburi. Microscopic: leucociturie, cilindrii leucocitari, hematurie. Leucocitele sunt mai numeroase dect hematiile. n prezena unui factor uropatic (litiaz, tumor, necroz papilar) hematuria este important, putnd fi chiar macroscopic. Proteinuria e prezent, de obicei n jur de 0,5 g/24 h fr a depi 1 g/24 h. Examenul imunoelectroforetic al proteinelor din urin evideniaz o proteinurie de tip tubular. Examenul uriunii relev prezena a numeroi germeni care la coloraia gram sunt frecvent bacili gram negativi, mai rar coci. Urocultura se recolteaz naintea instituirii tratamentului antibiotic. Ea relev tipul de germeni respectiv numrul acestora, de regul peste 100.000 germeni/ml. Examenul sngelui. Hemocultura poate fi pozitiv n 10 20% din cazuri. Permite izolarea germenului i instituirea unui tratament adecvat. Este util n principal cnd PNA se nsoete de stare septic. Leucocitoza de 10 15000 leucocite/mmc, cu deviere la stnga a formulei leucocitare. n cazul strilor septice poate lua un aspect pseudoleucemic. Probele inflamatorii sunt pozitive: VSH este crescut atingnd valori de 100 mm/1h, proteina C i fibrinogenul sunt crescute. Ureea sanguin i creatinina seric prezint de obicei valori normale. Uneori pot crete cnd are loc o reducere a capacitii funcionale renale cu reducerea ratei de filtrare glomerular. Deoarece n cursul PNA se evit efectuarea probei de concentraie, se vor determina densitatea i osmolaritatea urinar din urina spontan, care sunt sczute. n unele cazuri se poate instala IRA cu oligurie sau chiar anurie.
286
Examenele imagistice. Examenul ecografic relev ambii rinichi mrii de volum, cu zon parenchimatoas mai hiporefelectogen. Poate evidenia prezena unui factor obstructiv. Uneori se observ una sau mai multe zone hiporeflectogene ce ridic suspiciunea prezenei unuia sau mai multor microabcese renale. Alteori, evoluia spre un proces supurativ este relevat de evidenierea unor zone hiporeflectogene cu coninut neomogen. Radiografia renal simpl evideniaz umbrele renale mrite de volum, uneori prezena unor calcificri n aria renal sau pe traiectul ureterelor ce pledeaz pentru un factor obstructiv. Urografia relev ambii rinichi mrii de volum, arborele caliceal spastic. Urografia poate evidenia uneori un factor obstructiv: litiaz, tumor, malformaii ale cilor urinare: stenoz de junciune pielo-ureteral, uneori stenoze ureterale. Anatomia patologic Macroscopic : ambii rinichii mrii de volum, capsula sub tensiune, uneori mici abcese dispuse subcapsular. Pe seciune, apar zone supurative triunghiulare, cu baza la cortical i varful la nivelul bazinetului. De asemenea, se constat hiperemie pielo-caliceal cu mici sufuziuni hemoragice. Microscopic: infiltrat inflamator interstiial n care predomin polimorfonuclearele cu edem de nsoire. La nivelul tubilor sunt prezente polimorfonucleare i bacterii. Uneori se pot forma mici abcese. Leziunile tubulare sunt focale, existnd zone afectate dispuse alturat de regiuni indemne. Glomerulii, de regul, nu sunt afectai. Forme clinice " PNA forma comun: tabloul clinic i biologic e cel prezentat mai sus " PNA forma septic: se remarc prin gravitatea tabloului clinico-biologic; se asociaz de regul cu un factor obstructiv " PNA complicat cu IRA " PNA care mbrac tabloul clinic al unui abdomen acut nsoit de regul de un ileus dinamic, reversibil " PNA gravidic: se nsoete de alterarea intens a strii generale, cu dureri lombare de obicei unilaterale, rspunznd dificil la tratament " PNA la diabetici: tabloul clinic poate fi mai puin exprimat, tinde s decompenseze diabetul zaharat " PNA cu semne clinice mai puin evidente din partea aparatului urinar. Diagnosticul pozitiv este susinut pe baza urmtoarelor semne clinicobiologice i imagistice:
287
Apariia la un bolnav la care lipsesc de regul antecedentele de ITU, a durerilor lombare, polakiurie, disurie, alterarea strii generale, febr, frisoane Examenul clinic : loji renale sensibile la palpare Date biologice: leucociturie, proteinurie, uroculturi pozitive Examenul ecografic i radiologic renal e util n evidenierea unui factor obstructiv n PNA nu se recomand efectuarea biopsiei renale.
Figura. Criterii de diagnostic in pielonefrita acuta (modificat dupa Ronald A.R. si Nicolle L.E.) Diagnosticul diferenial se face cu: afeciuni febrile de vecintate: - apendicita acut - colecistita acut - pneumonia bazal - pancreatita acut Tuberculoza renal poate debuta uneori ca o PNA. Sunt prezente antecedente bacilare, impregnarea bacilar, leucociturie, uneori hematurie, uroculturile pe medii obinuite nu evideniaz germeni; necesit culturi pe mediul Lowenstein. Examenul de urin pe frotiu colorat Ziehl-Nielsen poate evidenia bacilul Koch. Evoluia este n general favorabil sub tratament antibiotic, fenomenele clinico-biologice retrocednd n cteva zile. n caz de persisten a unui factor obstructiv evoluia poate fi prelungit, uneori nefavorabil, formndu-se microabcese sau pionefroz. Complicaii : - IRA de regul reversibil - Necroza papilar ce evolueaz cu stare general alterat, dureri lombare, leucociturie, hematurie; uneori se poate evidenia eliminarea sfacelului n urin - Supuraie renal: abcese renale, microabcese, perinefrit starea general se altereaz progresiv, febr cu caracter septic, durere lombar intens. - Septicemie nsoit de stare septic, uneori chiar oc toxico-septic.
288
Prognosticul este n general favorabil sub tratament antibiotic. n cazuri complicate nsoite de stare septic, factor obstructiv sau pe teren imunodeprimat , PNA poate avea o evoluie nefavorabil.
Pielonefrita cronic (PNC)

Definiie. Pielonefrita cronic reprezint un proces inflamator cronic al esutului renal tubulointerstiial i al pelvisului renal, ce poate afecta n fazele avansate i glomerulii. Tabloul clinic Anamneza - n istoricul bolnavului pot fi evideniate episoade de ITU: cistita, PNA, manevre urologice la nivelul tractului urinar, sondaje urinare. n unele cazuri, se pot evidenia factori favorizani: factori obstructivi (litiaz renal, tumori renale,stenoz de jonciune) sau neobstructivi: diabet zaharat, alt afeciune renal (GNC, nefroangioscleroz). Un numr important de bolnavi nu prezint istoric de boal, ea fiind descoperit cu ocazia unui examen clinic determinat de constatarea unui examen de urin patologic, a unei hipertensiuni arteriale, a unui sindrom febril prelungit sau a unor simptome nespecifice: astenie, scdere ponderal. Semne generale - bolnavul prezint frecvent un sindrom subfebril cu febr uneori pan la 39 40 grade C n cursul puseelor de acutizare. Acestea se nsoesc de alterarea strii generale, sindrom astenic, sindrom dispeptic (diminuarea apetitului). Sindromul anemic e frecvent, se manifest clinic prin paloare. Semne locale - dureri lombare de la jena lombar la colici renale n special n cazul unui factor obstructiv. Polakiuria, disuria i oliguria sunt prezente n puseele de acutizare de PNC. Examenul clinic - una sau ambele loje renale sensibile la palpare. Manevra Giordano pozitiv uni sau bilateral. Uneori evideniaz un rinichi mrit de volum, n tensiune, sensibil la palpare, de obicei n relaie cu un factor obstructiv. Hipertensiunea arterial se ntlnete de obicei dup o evoluie de mai muli ani. Ea se evideniaz la 1/3 din bolnavi. n stadiul de IRC, PNC prezint frecvent HTA. De asemenea, HTA poate apare tranzitor sau se poate accentua n relaie cu puseele de acutizare ale PNC. HTA este de obicei benign, dar uneori poate lua un caracter malign. Edemele sunt absente n mod uzual n PNC. Excepia de la aceast regul este reprezentat de PNC asociat bolii de reflux vezico-ureteral ce se poate nsoi de glomeruloscleroz segmental i focal. n aceast situaie, PNC se poate asocia cu sindrom nefrotic, proteinurie important i edeme.
289
Date de laborator - proteinele de inflamaie sunt crescute: fibrinogenul, proteina C reactiv, alfa2 globulina. VSH-ul este i el crescut. n puseul de acutizare se observ leucocitoz cu deviere la stnga a formulei leucocitare. Anemia de tip normocrom, n relaie cu infecia cronic se accentueaz n momentul instalrii IRC. De asemenea, se pot evidenia creteri ale gamaglobulinelor serice; ele pot atinge valori mari ce seamn cu cele din mielom. Creatinina seric, ureea sanguin i acidul uric pot crete n puseul sever de acutizare sau cnd se instaleaz IRC. Exist cazuri de PNC cu pierdere de sodiu sau potasiu, cnd se constat hiponatremie sau hipopotasemie. Aceste dezechilibre electrolitice se pot nsoi de pierdere de ap cu deshidratare. Rareori se poate semnala acidoz hipercloremic. Examenul de urin - leucociturie: leucocite peste 10 leucocite/mmc n urina proaspt sau 10 leucocite/cmp microscopic de putere mare (x 40); sedimentul Addis: peste 6000 leucocite/minut, cilindrurie ce traduce localizarea nalt a ITU. Proteinuria este mai mic de 1 g/24 h, de tip tubular. Bacteriurie peste 100.000 germeni /ml. De menionat ns, c 20 30% din bolnavii cu PNC cu episoade de ITU simptomatice au un numr mai mic de 100.000 germeni/mililitru. Germenii pot prezenta anticorpi pe suprafaa lor, evideniai prin tehnici de imunofluorescen. Examenul radiologic Radiografia renal simpl - poate evidenia calculi radioopaci. Urografia - poate evidenia inegalitate de mrime i secreie ntre cei doi rinichi, neregularitatea conturului renal, corticala micorat, calice deformate n mciuc sau aplatizate. De asemenea, n unele situaii, urografia poate releva distensie bazinetal i caliceal, eventual un factor obstructiv. Pielografia ascendente - se poate efectua n cazuri de excepie pentru a evidenia un obstacol ureteral care nu a fost pus n eviden prin urografie. Cistografia - permite excluderea unui proces tumoral vezical benign sau malign. De asemenea poate pune n eviden un reflux vezico-ureteral sau un reziduu vezical. Ecografia- evideniaz rinichi inegali ca mrime, cu contur neregulat. Ecodensitatea zonei medulare e crescut i neomogen. Uneori un rinichi poate fi mult micorat n volum, dar spre deosebire de cel rinichiul hipolazic congenital i de rinichiul cu stenoz de arter renal din hipertensiunea renovascular acesta are un contur neregulat. n fazele avansate crete net att ecodensitatea zonei parenchimatoase ct i a zonei sinusale, rinichiul fiind uneori greu de difereniat de esuturile din jur. Ecografia este util n evideniarea unui eventual factor obstructiv. De asemeni poate evidenia dilatri caliceale i bazinetale.
290
Tomografia computerizat este util n evideniarea unor leziuni inflamatorii circumscrise renale (abcese, tumori, chiste) sau perirenale (abcese). De mare acuratee este tomografia computerizat multiple slices. Rezonana magnetic nuclear aduce date similare cu tomografia computerizat. Este util n investigarea la gravide cu ITU la care exist suspiciunea unei complicaii de tipul abcesului renal sau perirenal. Scintigrafia cu Galiu 67 este utilizat n unele situaii pentru a pune n eviden un focar supurativ renal. Galiul radioactiv se fixeaz cu predilecie la nivelul leucocitelor acumulate n cantitate crescut n focarul supurativ. Nefrograma izotopic evideniaz tulburri ce afecteaz faza de eliminare i, n special, secreia tubular. Poate furniza date asupra irigaiei renale. Examenul morfopatologic Macroscopic: rinichii sunt micorai de volum, cu suprafa neregulat, consecutiv retraciei capsulare, dat de fibroza interstiial. Se observ ngrosarea mucoasei bazinetale i caliceale, uneori cu aspect granular. Procesul de fibroz este inegal, realiznd uneori un rinichi mic unilateral, de tip pielonefritic. Microscopic: infiltrat inflamator limfocitar i monocitar. Prezena polimorfonuclearelor indic un proces inflamator acut. Uneori se formeaz mici foliculi limfoizi. Leziunile sunt traduse prin dilatri tubulare, cu epiteliu aplatizat i cu prezena unor depozite de coloid ce-i confer un aspect pseudotiroidian, prin similitudine cu aspectul microscopic al foliculior tiroidieni. Procesul evolueaz spre cronicizare, cu apariia de esut interstiial fibros, care poate realiza uneori benzi de esut fibros ce separ tubii atrofici. Se observ leziuni arteriolare constnd din ngroarea mediei i intimei, predominante la bolnavii cu hipertensiune arterial. Tardiv, se observ leziuni glomerulare constnd iniial dintr-un infiltrat inflamator periglomerular, pentru ca n cursul evoluiei s se produc i o fibroz glomerular ce corespunde stadiului de insuficien renal. Ghemul capilar poate suferi un proces de retracie, urmat de hialinizarea acestuia, realiznd un aspect de miez de pine. La majoritatea bolnavilor, imunofluorescena nu relev depuneri de imunoglobuline. Foarte rar se observ depuneri de imunoglobuline de tip IgM, IgG i uneori IgA, precum i de protein Tamm-Horsfall n zona tubulointerstiial. Nu se recomand efectuarea biopsiei renale n PNC, n mod uzual, dat fiind faptul c leziunile tubulo-interstiiale nu sunt difuze, existnd o ans mare s se preleveze esut neafectat de procesul inflamator. Totodat, dat fiind variabilitatea leziunilor de la un loc la altul, un fragment prelevat dintr-o zon afectat n PNC, nu este relevant ntotdeauna pentru gradul de afectare al ntregului rinichi n cadrul bolii. De obicei celelalte metode de diagnostic din PNC sunt suficiente n practica curent.
291
Diagnosticul pozitiv al PNC se face pe baza urmtoarelor criterii clinice, biologice i paraclinice: o Istoric de ITU: n antecedente cistite repetate, episoade de PNA, manevre urologice la nivelul tractului urinar, sondaje urinare, ITU n cursul sarcinii. Existena unui reflux vezico-ureteral care e prezent din copilrie se consider c poate evolua spre PNC frecvent nsoit de IRC. Un istoric de ITU de peste 3 luni pledeaz pentru cronicizarea ei o Semne generale : alterarea strii generale, sindrom febril o Semne locale: dureri lombare, manevra Giordano pozitiv, loji renale sensibile la palpare, polakiurie, disurie o Examenul urinii: bacteriurie semnificativ de peste 100.000 germeni/ml, leucociturie peste 6000/min, cilindrurie, proteinurie (mai mic de 1 g) de tip tubular o Probele funcionale renale: scderea capacitii de concentrare a urinii, n fazele avansate sunt afectate filtrarea glomerular i fluxul plasmatic renal, evideniindu-se n principal scderea ratei de filtrare glomerular o Examenul radiologic relev inegalitate de mrime i contur, inegalitate de secreie, calice deformate n mciuc o Investigaiile urologice pot preciza existena unui factor obstructiv la nivelul tractului urinar sau absena lui o Biopsia renal un se practic n mod uzual; ea poate confirma diagnosticul dar nu l poate exclude. Diagnosticul diferenial al PNC se face cu : 1. Pielonefrita acut n care de obicei lipsete un istoric de ITU anterioare. n unele cazuri, bolnavul a efectuat recent manevre instrumentale la nivelul tractului urinar. Tabloul clinico-biologic al ITU este bine reprezentat. Explorrile imagistice evideniaz ambii rinichi mrii de volum, simetrici, cu calice spastice. Afectarea funcional renal, cnd se asociaz este de obicei tranzitorie. 2. Tuberculoza renal tabloul clinic se poate caracteriza prin febr, dureri lombare, polakiurie, disurie; de asemenea, pot fi prezente perioade lungi de subfebriliti i semne de impregnare bacilar. Bolnavul are de obicei i o alt localizare a bolii, cel mai frecvent pulmonar. Examenul de laborator evideniaz uneori urini clare, alteori piurie cu uroculturi sterile pe medii obinuite n ciuda unor semne clinice evidente de infecie urinar. Cel mai frecvent se constat hematurie, uneori macroscopic. Examenele paraclinice poate releva virajul reaciei la tuberculin, IDR la tuberculin fiind intens pozitiv. Examenul radiologic evideniaz modificri radiologice caracteristice: calice n margaret, stenoze ureterale, vezic urinar mic cu contur neregulat. Cistoscopia este util, ea 292
evideniind frecvent la abuarea ureterelor leziuni caracteristice. Examenul de urin pe frotiu colorat Ziehl-Nielsen relev prezena de bacili Koch. Acesta poate fi evideniat i prin culturi pe mediul Lowenstein sau prin nsmnare la cobai, dar rezultatele ne parvin de obicei destul de tardiv. Trebuie avut n vedere asocierea posibil a PNC cu tuberculoza renal. 3. Glomerulonefrita cronic - bolnavii cu GNC prezint de obicei edeme de tip renal, care de regul lipsesc n PNC. HTA este prezent de la nceputul bolii n timp ce n PNC, HTA apare dup mai muli ani de evoluie. Examenul urinii relev n GNC predominana hematuriei i a unei proteinurii care depete 1 g/24 ore n timp ce n PNC predomin leucocituria iar proteinuria este <1g/24h, de obicei n jur de 0.5g/24h. n PNC, n urin se evideniaz cilindrii leucocitari i urocultura poate fi pozitiv. n GNC sunt prezeni cilindrii hialini, iar urocultura este steril. Examenele imagistice n GNC relev ambii rinichi micorai n volum, de dimensiune egal, cu contur regulat i ecodensitate crescut a zonei parenchimatoase; urografia relev secreie a substanei de contrast simetric bilateral, deformrile caliceale lipsesc. n PNC rinichii au o inegalitate de mrime i secreie a substanei de contrast, contur neregulat, calice aplatizate sau n mciuc. De asemenea n PNC, ecografia poate evidenia inegalitatea de mrime a rinichilor care au un contur neregulat; ecodensitatea zonei parenchimatoase este crescut. Biopsia renal relev modificri caracteristice n GNC. n PNC nu se recomand efectuarea biospiei renale. De menionat c exist situaii n care GNC se poate asocia cu PNC. 4. Hipertensiunea reno-vascular se caracterizeaz prin prezena unei HTA severe la un bolnav cu rinichi mic de o parte. PNC se poate nsoi de prezena unui rinichi mic unilateral, iar n unele cazuri de HTA, uneori sever. Totui, bolnavul cu PNC cu rinichi mic unilateral prezint de obicei un istoric de ITU repetate. Frecvent se semnaleaz prezena unui factor uropatic la nivelul rinichiului afectat. n PNC se constat semnele clinice i biologice ale ITU. Examenul ecografic n cazul unei PNC cu rinichi mic unilateral, relev prezena unui rinichi cu contur neregulat cu reducerea zonei parenchimatoase; uneori ecografia poate evidenia prezena eventual a unui factor uropatic. De menionat c n PNC cu rinichi mic unilateral avem un istoric lung de ITU dup care se instaleaz HTA, n timp ce n HTA renovascular debutul este de obicei recent iar evoluia este sever. Diagnosticul de HTA reno-vascular este precizat prin angiografia vaselor renale care releva leziunea stenozanta. 5. Nefroangioscleroza benign - PNC nsoit de HTA se deosebete de nefroangioscleroza benign prin mai multe aspecte. Astfel, nefroangioscleroza are un istoric ndelungat al HTA, semnele clinice de ITU sunt absente, rinichii sunt micorai de volum n mod egal. Examenul ecografic i cel urografic relev, spre
293
deosebire de PNC, rinichi egali de mrime, cu contur regulat. Modificrile caliceale urografice din PNC sunt absente n cazul nefroangiosclerozei benigne. Sedimentul urinar e srac n nefroangioscleroz n timp ce n PNC e prezent leucocituria, urocultura fiind pozitiv. De menionat c att GNC ct i nefroangioscleroza se pot nsoi de o ITU, fapt ce implic un diagnostic diferenial corect de PNC. Forme clinice PNC forma comun este cea prezentat mai sus. PNC forma uropatic este o PNC n care se evideniaz un factor obstructiv: malformaii renale, stenoz de jonciune pielo-ureteral, litiaz renal, adenom de prostat etc. PNC poate fi activ sau latent, n cea de a doua situaie simptomele clinice fiind puin exprimate. PNC forma hipertensiv este o PNC n care se evideniaz o HTA care mbrac o alur sever. Frecvent este prezent un rinichi mic unilateral. PNC asociat altor boli n care exist de obicei factori favorizani neobstructivi: diabetul zaharat, GNC, nefroscleroza hipertensiv, guta, nefropatia kaliopenic, transplantul renal etc. PNC nsoit de leziuni tubulare selective : nefrita cu pierdere de sare, nefrita cu pierdere de potasiu, nefrita cu pierdere de ap. Evoluia Tratamentul antibiotic modern a modificat favorabil evoluia PNC. n general puseele de acutizare a PNC rspund mai favorabil la tratament n absena unui factor obstructiv. PNC neobstructive au o evoluie favorabil, n timp ce PNC care asociaz un factor obstructiv ce nu poate fi rezolvat (persistena unei litiaze renale, a unui cateter de durat, reflux vezico-ureteral necorectat eficient), sau PNC la un pacient imunodeprimat au un prognostic rezervat, putnd progresa spre insuficien renal ce necesit uneori tratament de substituie a funciei renale. n cursul evoluiei unei PNC, apariia HTA este un factor agravant al bolii. n cazuri rare PNC se poate complica cu abces renal sau abces perirenal, situaii care se poate nsoi uneori de stare septic. Complicaii Litiaza renal nsoete ITU cu a Proteus. Proteusul este o bacterie productoare de ureaz. Consecutiv se produce o alcalinizare urinii, motiv pentru care din punct de vedere terapeutic se impun msuri de acidifiere a urinii. Calculii care rezult n cursul PNC cu Proteus sunt calculi fosfato-magnezieni. 294
HTA se instaleaz n cursul unei PNC dup mai muli ani de evoluie. Evidenierea unei HTA la debutul unei PNC n lipsa unor semne ecografice sau radiologice de afectare renal pune n discuie diagnosticul de HTA secundar unei PNC, n acest caz fiind mult mai probabil o alt etiologie a HTA. Necroza papilar poate apare n cursul evoluiei unei PNC n special n condiiile existenei unui factor favorizant ca de exemplu diabetul zaharat. Se manifest prin febr pn la 40 grade C, alterarea strii generale, dureri lombare colicative, hematurie macroscopic frecvent nsoit de leucociturie i uroculturi pozitive. Uneori se poate produce o alterare a funciei renale cu retenie azotat. Eliminarea n cadrul colicii a sfacelului rezultat prin necrozarea papailei renale faciliteaz diagnosticul. Abcesul renal sau perirenal reprezint complicaii severe care se pot nsoi uneori de stare septic. Aceasta se poate uneori asocia cu IRA. IRC poate surveni dup o evoluie ndelungat, cu pusee repetate de acutizare, de obicei pe fondul unor factori favorizani. Mai rar, PNC este diagnosticat n stadiul de IRC. Prognosticul PNC are un prognostic n general favorabil. Prognosticul este rezervat n caz de PNC uropatic, factorul obstructiv mpiedicnd rezoluia infeciei, PNC la pacienii imunodeprimai, cu diabet zaharat, cateter de durat sau cu manevre urologice repetate.
Infecii complicate ale tractului urinar

1. Abcesul renal reprezint o ITU localizat care poate evolua spre supuraie. n 75% din cazuri, abcesul renal apare consecutiv unei infecii urinare ascendente ce este asociat cel mai frecvent unui reflux vezico-uretral sau unui factor obstructiv: litiaz renal, adenom de prostat, rinichiul polichistic etc. Agentul etiologic e reprezentat de germeni gram negativi. n 25% din cazuri, abcesul renal se produce pe cale hematogen, germenii ajungnd n rinichi consecutiv episoadelor de bacteriemie. Frecvent, se poate produce nsmnarea unui chist renal. Agentul etiologic cel mai frecvent este stafilococul auriu. Tabloul clinico-biologic - semne generale: febr, frisoane, stare general alterat; dureri lombare, uneori intense; semnele locale de tipul polakiuriei i disuriei pot fi absente. Biologic se constat: leucocitoz, probele inflamatorii pozitive - VSH crescut, fibrinogen crescut, proteina C reactiv crescut; examenul
295
de urin leucociturie, uroculturi pozitive cnd abcesul comunic cu cile urinare. Abcesul renal se poate nsoi de stare septic. Hemocultura poate fi pozitiv. Diagnosticul se pune n afara semnelor clinice i biologice, pe examenele imagistice: ecografia renal evideniaz o cavitate cu perei ngroai, n interiorul cavitii se poate evidenia lichid, mai rar zone hiperecogene uneori cu con de umbra posterior corespunztoare prezenei de gaze. Tomografia computerizat confirm diagnosticul. 2. Abcesul perirenal reprezint o ITU localizat n regiunea perirenal. Abcesul perirenal se poate constitui ca o complicaie a unei pielonefrite acute sau cronice acutizate, mai rar poate fi consecina unei infecii propagate hematogen sau unei infecii de vecintate. Abcesul renal poate apare consecutiv litotritiei extracorporeale. Etiologia este reprezentat de germeni gram negativi dac abcesul perirenal urmeaz unei infecii urinare. Stafilococii reprezint factorul etiologic atunci cnd abcesul perirenal se produce pe cale hematogen. Tabloul clinico-biologic Abcesul perirenal poate urma uneori unei infecii urinare care evolueaz iniial favorabil pentru ca ulterior febra i durerile lombare s reapar, afeciunea evolund nefavorabil. Clinic se manifest prin dureri lombare i chiar abdominale, cu sensibilitate n flancuri. Biologic: probele inflamatorii VSH, fibrinogen, CRP crescute, leucocitoz, hemoculturi pozitive. Urocultura i examenul urinii pot fi fr modificri ntruct focarul infecios poate s nu comunice cu cile urinare. Examenul bacteriologic: germenul patogen poate fi pus n eviden prin hemoculturi sau prin nsmnarea puroiului recoltat prin puncie de la nivelul abcesului perirenal; uneori urocultura e pozitiv n special cnd abcesul perirenal urmeaz unei pielonefrite. Diagnosticul se pune pe baza examenului ecografic care poate evidenia o zon hipoecogen, neomogen perirenal, rinichiul fiind imobil cu respiraia. Diagnosticul se confirm prin examen tomografic computerizat. Uneori se evideniaz efuziuni pleurale. 3. Pielonefrita xantogranulomatoas - se asociaz cel mai frecvent unui factor obstructiv, n principal litiazei renale. Este ntlnit mai frecvent la femei de vrst medie. Etiologia este reprezentat de germeni gram negativi (n special E. Coli) sau de germeni gram pozitivi - stafilococul auriu. Patogenie - la producerea pielonefritei xantogranulomatoase un rol important l are infiltratul inflamator cu macrofage ncrcate cu lipide care se extinde pe poriuni mari ale parenchimului renal. Acest proces poate depi capsula 296
renal. Pielonefrita xanto-granulomatoas este n relaie si cu factori infecioi, cu factori obstructivi i ischemici. Tabloul clinic Sunt prezente semne generale febr, stare general alterat; simptome urinare de tip polakidisurie, semne locale: mas sensibil ce se palpeaz n loja renal. Tabloul biologic leucociturie, urocultur pozitiv cu E. Coli, Proteus mirabilis, Klebsiella sau rareori cu stafilococ auriu. Uneori urocultura nu evideniaz germeni. Explorrile imagistice sunt deosebit de utile. Astfel, urografia relev de obicei un rinichi mrit de volum, greu de definit, frecvent nesecretor sau hiposecretor. De asemenea, urografia poate arta frecvent prezena unui calcul coraliform. Tomografia computerizat deceleaz un rinichi mrit de volum cu funcionalitate redus, frecvent calcul mare de obicei coraliform. Se evideniaz arii hipodense nconjurate de substanta de contrast, care uneori se extind spre structurile vecine. Examenul morfopatologic. Examenul macroscopic relev un rinichi mrit de volum cu alterarea structurii normale,cu prezena de zone necrotice, glbui ce sunt inconjurate de un esut colorat orange. n interiorul rinichiului se pune n eviden calculul coraliform. Examenul microscopic arii de esut necrotic nconjurate de limfocite, plasmocite i macrofage ncrcate cu lipide. Sunt prezente i celule gigante ncrcate cu colesterol. Diagnosticul diferenial se face cu neoplasmul renal. Evoluia este progresiv, procesul inflamator extinzndu-se n zona perirenal. 4. Pielonefrita emfizematoas Este o form de pielonefrit acut sever, cu evoluie rapid cauzat de germeni de tipul E. Coli, P.mirabilis, Klebsiella pneumoniae. Bolnavii prezint de obicei diabet zaharat sau litiaz renal. Tabloul clinic : febr, stare general alterat, dureri lombare, loja renal sensibil la palpare, polakidisurie. Semne biologice: leucociturie, uroculturi pozitive. Examenele imagistice Radiografia renal simpl poate evidenia prezena de gaze n zona de proiecie a rinichiului. Ecografia abdominal poate releva de asemenea prezena de gaze. Tomografia computerizat poate preciza diagnosticul, si poate releva prezena unui factor obstructiv.
297
Evoluia e sever, tratamentul antibiotic cu rezultate modeste, frecvent se impune nefrectomia. 5. Malacoplakia Este o afeciune care intereseaz aparatul urinar n principal vezica urinar. Rinichiul poate fi i el afectat. Ea poate interesa pe lng aparatul urinar i alte organe i aparate: aparatul genital, gastrointestinal, plmnii, tegumentele. Etiologia este infecioas, agenii cauzali fiind germeni gram negativi. Patogenie Malakoplakia se produce ca urmare a unui rspuns inflamator particular la procesul infecios. Exist un deficit al capacitii bactericide a macrofagelor, tradus prin prezena de macrofage care prezint n interiorul lor fragmente microbiene. Tabloul clinic se caracterizeaz prin febr, dureri lombare, polakiurie, disurie. Tabloul biologic: leucocitoz, VSH crescut, leucociturie, urocultur pozitiv pentru germeni gram negativi. Tomografia computerizat relev rinichi mrii de volum cu zone de densitate mai crescut. Diagnosticul diferenial se face n prinicipal cu neoplasmul renal. Evoluia boala se poate extinde n esuturile perirenale. Malacoplakia vezicii urinare se caracterizeaz prin prezena la nivelul mucoasei vezicale a unor zone sub form de plci de civa cm mrime, de culoare galben.
Bacteriuria asimptomatic
Definiie: evidenierea a dou uroculturi consecutive cu bacteriurie semnificativ (100.000 germeni/ml), cu acelai germen, la o persoan n absena simptomelor clinice de infecie a tractului urinar Bacteriuria asimptomatic este o ITU benign dar care la anumite persoane poate s evolueze spre o ITU simptomatic. Evidenierea unei bacteriurii asimptomatice se face n anumite situaii: - cu ocazia unui screening efectuat la diverse grupe de populaie n special la cele cu risc pentru ITU: gravide, persoane vrstnice etc, cu ocazia controalelor perioadice la persoanele care prezint ITU n antecedente sau prezint factori de risc pentru o ITU (factori obstructivi, diabet zaharat, etc). - La bolnavii cu sindrom febril de etiologie neprecizat 298
Grupele de populaie cu inciden mai crescut a bacteriuriei asimptomatice sunt : - btrnii : n relaie cu frecvena crescut a factorilor obstructivi (adenom de prostat), tulburrilor de dinamic uretero-vezical consecutive unor disfuncii neurologice i scderii capacitii imune de aprare; la aceast grup de vrst, pe sexe frecvena este 17 50% la femei i de 6 34% la brbai; brbaii prezint rar o bacteriurie asimptomatic pn la 50 ani; frecvena ei crete peste aceast vrsta. - Bolnavii cu catater de durat - Bolnavii cu diabet zaharat - frecvena bacteriuriei asimptomatce la femeile cu diabet zaharat este de 3 ori mai mare fa de femeile nediabetice; la brbaii diabetici bacteriuria asimptomatic este mult mai redus, frecvena fiind similar cu brbaii nediabetici. - Pacieni cu boli renale diverse: 12% din bolnavii cu GNC, 13% din pacientele cu nefropatie diabetic, 41% la cei cu rinichi polichistic i 67% la cei cu PNC. Femeile gravide: n sarcin bacteriuria asimptomatic are o frecven de 47%, sarcina realiznd condiii favorizante ale ITU; aceste persoane au risc de a dezvolta ulterior ITU manifest. De menionat c dei la natere bacteriuria asimptomatica are o frecven redus [1%], bacteriuria asimptomatic este mai frecvent la prematuri:3%. La precolarI bacteriuria asimptomatica are o frecven de 0.8% la fetie i 0.2% la biei;la colari, fetele au o susceptibilitate mai mare, avnd o inciden de 1.2%, comparativ cu 0.04% la biei. Femeile care nu sunt gravide i nu depesc 60 ani au o frecven a bacteriuriei asimptomatice de 5 %. La brbai, bacteriuria asimptomatic este rar pn la 50 de ani, dup care incidena crete datorit afeciunilor prostatice sau manevrelor instrumenatale la nivelul tractului urinar. Cunoaterea grupelor de populaie care au o inciden crescut a bacteriuriei asimptomatice are importan practic. Astfel, se impune a investiga persoanele cu risc crescut pentru ITU la controalele de rutin efectuate de ctre medic, precum i atunci cnd se adreseaz pentru alte suferine la consultaii. De asemenea, se recomand a se efectua periodic controale prin teste screening la grupele de populaie cu risc crescut pentru ITU. Bacteriuria asimptomatic poate fi evideniat la o persoan care nu a prezentat anterior o ITU simptomatic sau la o persoan care a avut n antecedente o ITU clinic manifest, dar n momentul evidenierii bacteriuriei, simptomele clinice sunt absente. Astfel, unele persoane pot prezenta episoade de bacteriurie
299
asimptomatic ct i episoade de bacteriurie simptomatic. Constatarea unei bacteriurii asimptomatice la astfel de persoane se definete ca bacteriurie asimptomatic cu episoade simptomatice n antecedente. De menionat c un pacient poate prezenta, pe parcursul unei perioade de timp, att episoade de bacteriurie asimptomatic, ct i de bacteriurie simptomatic. Evidenierea unei bacteriurii asimptomatice trebuie s se nsoeasc de investigaii pentru decelarea unui factor favorizant pentru ITU n primul rnd a unui factor obstructiv la nivelul tractului urinar sau a altor factori favorizani precum diabetul zaharat si strile de imunodepresie. Depistarea bacteriuriei asimptomatice la precolari impune efecturea unor investigaii urologice pentru evidenierea unui eventual reflux vezico-ureteral. De asemenea, bacteriuria asimptomatic trebuie cercetat la pacienii care au suferit intervenii operatorii urologice, investigaii urologice recente, transplant renal etc. Evoluia bacteriuriei asimptomatice Bacteriuria asimptomatic poate fi tranzitorie sau persistent. Bacteriuria asimptomatic evolueaz cel mai frecvent spre rezoluie spontan. La unii bolnavi bacteriuria asimptomatic evolueaz spre ITU simptomatic. Acest lucru este mai frecvent la persoanele care prezint factori favorizani obstructivi sau neobstructivi. n cazuri rare, n prezena unui factor favorizant , n special obstructiv sau n cazul unei evoluii prelungite, ea poate evolua spre insuficien renal. Gravidele care prezint bacteriurie asimptomatic evolueaz frecvent spre ITU simptomatic. La acestea se impune tratamentul bacteriuriei asimptomatice.
Cistita
Definiie: proces inflamator al vezicii urinare de etiologie variat. Incidena. Cistitele reprezint 1 % din totalul consultailor oficiale din SUA; sunt frecvente la sexul feminin, rare la brbai. Se apreciaz c 28% dintre femeile ntre cu vrste ntre 24 64 ani prezint n fiecare an disurie. Dintre acestea o treime au un sindrom uretral acut iar dou treimi au ITU. Dintre pacienii cu bacteriurie semnificativ 50 70% au o infecie localizata vezical iar ceilali prezint o infecie la nivelul tractului urinar superior [Clarkson i Brenner]. Etiologie cel mai frecvent sunt incriminai: E. Coli, Proteus mirabillis, Klebsiella, enterococul, staphylococcus saprophyticus. Mai rar cistita se datoreaz unei infecii virale, fungice, candida albicans, mycoplasme. Foarte rar sunt
300
incriminai factori fizici (corpi strini intravezicali, iradieri) sau chimici (ciclofosfamida), procese inflamatorii de vecintate. Patogenie germenii patogeni ptrund ascendent prin intermediul uretrei; originea lor este intestinal, vaginal, tegumentele perineale, prin soluii de continuitate de la organele vecine. De asemenea, manevrele instrumentale urologice pot antrena germeni patogeni care pot produce cistite. Factori favorizani: constipaia, relaiile sexuale, reducerea ingestiei de lichide, diminuarea numrului miciunilor, frigul.
Cistita acut
Definiie Cistita acut reprezint un proces inflamator acut al vezicii urinare cel mai frecvent de etiologie microbian. Tabloul clinic: polakiurie, disurie, algurie, dureri n regiunea hipogastric, urini oligurice i tulburi, rar hematurice. n caz de hematurie macroscopic se definete o cistit hemoragic. Sindromul febril de regul absent, cnd este prezent atinge valori de 37.5 38 grade Celsius. Date de laborator Examenul de urin: frecvente leucocite i celule epiteliale plate provenind de la nivelul mucoasei vezicale. Urocultura este pozitiv de obicei cu peste 100.000 germeni/ml cel mai frecvent E.coli Imunofluorescena bacteriilor urinare este negativ. Hematuria este rar, fiind observat n caz de cistit hemoragic, cnd devine macroscopic. Proteinuria i cilindruria sunt absente. Date paraclinice: cistoscopia evideniaz o mucoas intens congestionat, cu desen vascular evident. Forme clinice: cistita acut simpl; cistita acut hemoragic - polakiurie i disurie marcat, hematurie macroscopic; cistit emfizematoas sunt prezente semnele de infecie urinar asociate cu pneumaturie; cistita recurent: fenomenele clinico-biologice se repet dup un interval variabil. Diagnosticul diferenial se face cu: Litiaza vezical - dureri vezicale cu caracter de tenesme, predomin la sfritul miciunii, ele sunt nsoite de hematurie, ntreruperea jetului urinar prin interpunerea calculului. Examenul radiologic evideniaz calculul .Cistoscopia permite vizualizarea calculului care poate fi extras dup litotriie.
301
Tumori vezicale dureri hipogastrice, hematurie macroscopic; examenele radiologic i ecografic semnaleaz formaiunea tumoral care este vizualizabil la examenul cistoscopic. Cistalgii cu urini clare i cu vezic iritabil la care nu se poate pune n eviden un agent microbian cauzator. Evoluia este favorabil, cu vindecare spontan la majoritatea pacientilor.
Cistita cronic
Definiie: proces inflamator cronic al vezicii urinare. Etiologie: cel mai frecvent este de natur microbian. Germenul cel mai frecvent semnalat este E. Coli. Ali germeni de tipul stafilococului alb sau streptococilor din grupul D au o inciden mai redus. Una din cauzele cistitei cronice o reprezint bacilul Koch, cistita bacilar fiind ntlnit la bolnavii cu tuberculoza aparatului urinar. Patogenie: un rol important revine factorilor favorizani obstructivi (calculi vezicali, adenom de prostat, stricturi uretrale) ca i proceselor inflamatorii de vecintate (colon, organe genitale). Tabloul clinic: polakiurie, disurie, algurie, jen n regiunea hipogastric, urini tulburi. Fenomenele clinice evolueaz o perioad o perioad lung de timp, de regul cu perioade de acutizare, alternnd cu perioade de acalmie. Examenul radiologic: poate evidenia modificri de mrime, volum i neregulariti ale conturului vezicii i ngrori ale mucoasei. Poate evidenia eventual un calcul vezical sau ali factori favorizani: tumori, corp strin intavezical etc. Examenul ecografic: aduce date asemntoare cu cel radiologic. Cistoscopia: evideniaz mucoas vezical ngroat, congestiv, ca i eventualii factori favorizani. Este util n diagnosticul tumorilor vezicale. Forme clinice: cistita cronic recidivant, cistita interstiial, cistita tuberculoas. Diagnosticul diferenial se face cu litiaza vezical, tumori vezicale, corpi strini Evoluia este cronic, cu puseuri de acutizare.
302
Diagnosticul diferenial ntre ITU nalt i cea joas

Acest diagnostic e important n cazurile n care ITU sunt recidivante sau n cazurile de ITU rezistente la tratament. Semnele clinice care pledeaz pentru o ITU nalt sunt reprezentate de febr, dureri lombare, manevra Giordano +, loji renale sensibile la palpare. n ITU joas predomin polakiuria, alguria i disuria. Semne biologice : cilindrii leucocitari , proteinurie, cilindrii hialini sunt prezente n ITU nalte. Prezena bacteriilor urinare acoperite de anticorpi se evideniaz prin testul imunofluorescenei bacteriilor urinare (tehnic pus la punct de Virgina Thomas). Acest test pune n eviden prezena de anticorpi pe suprafaa bacteriilor din urin prin intermediul unor anticorpi marcai fluorescent care reacioneaz cu imunoglobulinele ce joac rol de anticorpi fa de bacteriile urinare vizualizndu-le indirect ntruct aceti anticorpi sunt prezeni numai la nivelul rinichiului, vezica urinar avnd capacitate redus de a-i produce. Testul permite a diferenia o ITU nalt de una cu localizare joas, n ITU joase prezena acestor anticorpi fiind excepional (ITU asociate de regul cu tumori vezicale etc). De asemenea, n ITU nalt se pot evidenia anticorpi serici fa de tulpinile de E. Coli. Proba de concentraie este afectat n ITU nalte cnd capacitatea de concentrare a rinichiului este redus. Alte examene paraclinice utile n dignosticul diferenial ntre ITU nalt i ITU joas sunt reprezentate de ecografia abdominal i urografie care deceleaz modificri de mrime, form i contur, respectiv perturbri ale secreiei rinichilor i modificri ale grupelor caliceale n ITU cu localizare nalt. Alte teste: determinarea enzimelor urinare n principal a Nacetilglucozaminidazei i lizozimul urinar. Aceste enzime sunt crescute n ITU nalte. Biopsia renal poate evidenia leziuni tubulointerstiiale atunci cand vizeaz o zon afectat, leziunile din PNC caracterizndu-se prin existena de zone afectate alturi de zone neafectate. Nu se practic uzual n diagnosticul de localizare al ITU.
303
Tratamentul infeciei tractului urinar

Tratamentul adjuvant nespecific
Regimul igieno-dietetic Bolnavii necesit un numr de calorii corespunztoare activitii fizice. La obezi se recomand regim hipocaloric. Cantitatea de proteine este de 1 g/kg corp /zi, cantitate care se reduce n caz de alterare funcional renal sau cnd n cursul ITU se produce o reducere tranzitorie a funciei renale, respectiv IRA. Lipidele i glucidele se administreaz n cantitti uzuale. Bolnavii cu ITU beneficiaz de o ingestie crescut de lichide n scopul de a asigura o diurez crescut. Consumul de lichide trebuie s asigure o diurez de 2 litri/zi. Fluxul urinar crescut limiteaz durata de contact a germenilor cu epiteliul urinar mpiedicnd aderena acestora, realizeaz o scdere a concentraiei de glucoz n urin i a altor factori nutritivi i stimuleaz peristaltismul cilor urinare. Cura de diurez nu este recomandat n boli la care ncrcarea hidric este contraindicat: insuficiena cardiac, hipertensiunea arterial, ciroza hepatic, situaii n care se limiteaz i consumul de sare. Tratamentul diuretic prin ingestie masiv de lichide poate exacerba refluxul i obstrucia, dac acestea sunt prezente la nivelul cilor urinare. Consumul de sare nu se limiteaz la bolnavii cu ITU dact dac exist alte contraindicaii pentru administrarea sa. n cazul unei pielonefrite cu pierdere de sare se suplimenteaz cantitatea de sare. Msuri profilactice n cistite: golirea la 2 3 ore a vezicii cu golirea vezicii urinare nainte de culcare i dup actul sexual; se recomand a nu se aduga aditivi chimici n apa de baie, evitarea constipaiei care impiedic umplerea vezicii [Cattell]. Acidifierea urinii - urina n mod obinuit are un pH acid, condiie care permite o desfurare a aciunii sale antibacteriene. Unele medicamente precum metenamina i nitrofurantoinul necesit un pH acid, care le asigur o activitate crescut. Activitatea penicilinei G, ampicilinei, meticilinei, oxacilinei, tetraciclinelor i acidului nalidixic crete n condiiile unui pH acid. Acidifierea urinii se poate realiza cu metionin sau acid ascorbic (vitamina C). De asemenea acidifierea urinii se poate realiza prin restricie de lapte i sucuri de fructe. Acidifierea urinii are riscul favorizrii litiazei urice.Alcalinizarea urinii - se observ n principal n infeciile urinare cu Proteus, ca i cu unele tulpini de Pseudomonas, Klebsiella, Enterobacter, Serratia. Acestea determin alcalinizarea 304
urinii prin disocierea ureei i producerea de amoniac.In aceste situatii se recomanda acidifierea urinii.Alcalinizarea urinii ar fi util n tratamentul cu sulfonamide, aminoglicozide, carbenicilin, cefaloridin i eritromicin a cror activitate crete n mediu alcalin. . De asemenea, alcalinizarea urinii este util la bolnavii cu litiaz uric, mpiedicnd formarea acesteia. Poate ns favoriza formarea de litiaz oxalic. Metode neconvenionale de tratament ale ITU superior Sucul de extract de merior (cranberry juice extract) inhib expresia fimbriilor de tip P la nivelul E. Coli. Consecutiv are loc inhibiia aglutinrii acestui germene ntruct fimbriile nu mai sunt eficace. Adeziunea E. Coli la nivelul celulelor tractului urinar nu e posibil, germenii fiind ndeprtai prin intermediul fluxului urinar. Se utilizeaz sub form de ceai, tinctur, capsule. UTI Slip D Mannose asigur un factor antiadeziune E. Coli. Administrat oral D-manoza se absoarbe la nivelul tubului digestiv superior fiind ulterioreliminat prin rinichi. Numai o mic cantitate este metabolizat la nivelul tubului digestiv. D-manoza se leag de lectinele E. Coli. Ea acoper germenii i nu permite legarea lor de pereii tractului urinar. Are loc ndeprtarea E.Coli, care e eliminat n urin.
Tratamentul medicamentos al ITU

Tratamentul ITU este un tratament complex. Se utilizeaz tratament medicamentos specific etiologic (cu antibiotice i chimioterapice), tratament patogenic, tratament adjuvant nespecific i tratament imunomodulator. Tratamentul ITU se aplic uzual conform antibiogramei. n unele situaii este necesar a se institui tratament specific etiologic de urgen, nainte de a avea rezultatul antibiogramei; el are n vedere agenii etiologici cel mai probabil incriminai. De asemenea, medicamentele antibacteriene utilizate n aceste cazuri trebuie s aibe un spectru larg antibacterian,n principal pentru E. Coli. Tratamentul n ITU necomplicate face apel la medicamente antibacteriene uzuale. n cazul ITU severe (ITU pe fond de factor obstructiv, stri septice) se aplic un tratament intensiv care mai poate fi definit i ca tratament maximal. La aceti bolnavi se administreaz de obicei asocieri de antibiotice i chimioterapice. Frecvent se utilizeaz fluoroquinolone administrate parenteral , aminoglicozide de tipul amikacinei i netilmicinei, cefalosporine de generaia a IVa. n situaii n care nu se obine rspuns la acest tratament se face apel la carbapeneme: meropenem, ertapenem, imipenem.
305
n practic se utilizeaz mai multe scheme terapeutice de tratament curativ. Ele au fost sistematizate de ctre Farrar: - tratament n doz unic - tratamentul de scurt durat: 7 14 zile - tratament pe termen lung - tratamentul profilactic - tratamentul supresiv. Tratamentul ITU n doz unic Acest tratament const n administrarea unui antibiotic sau chimioterapic, ntr-o cantitate mare n doz unic, realiznd o concentraie mare a antibioticelor, cu aciune antimicrobian eficace, care depete concentraia minim inhibitorie. Se utilizeaz n ITU localizate superficial la nivelul mucoasei vezicale.De aceea el este recomandat cu precadere la bolnavii cu ITU joase. La bolnavii cu ITU nalte acest tratament nu se indic ntruct nu realizeaz de obicei concentraii adecvate la nivelul parenchimului renal pentru a asigura un efect terapeutic sigur. Mod de administrare: Trimethoprim sulfamethoxazol 80/400 mg/tb, 4 tb, ciprofloxacin 500mg, enoxacin 400mg; nitrofurantoin 100mg/tb,3 tb; Gentamicin 160 mg i.v./i.m.; fosfomicin trometamol 3 g/plic: 1 plic. Indicaii: bolnavii cu ITU joas. Contraindicaii: - la pacienii care prezint semne de ITU nalt, febr,dureri lombare - la pacienii cu istoric de afeciuni renale sau urologice - la pacienii cu diabet zaharat - n sarcin - la pacienii cu ITU recidivante - la persoane cu adresabilitate medical ndoielnic (acestea au riscul de a nu se supune controlului bacteriologic necesar a se efectua i de a nu raporta medicului persistena infeciei). Tratamentul de scurt durat este utilizat pe o perioad de 7 14 zile, fiind regimul terapeutic cel mai frecvent utilizat n cazurile de ITU localizat la nivelul tractului urinar superior (PNA, puseul de acutizare al PNC). Uneori e utilizat i n ITU joase ca de exemplu n cistite complicate sau prostatite. Medicamente utilizate: vezi tratamentul PNA, puseul de acutizare al PNC, tratamentul cistitelor. Tratamentul afeciunilor prostatei nu este tratat n aceast lucrare. Tratamentul de lung durat al ITU. Se poate recomanda la bolnavii la care tratamentul de scurt durat nu este eficient pentru a rezolva ITU, impunnduse continuarea acestuia pe o durat mai mare.
306
Tratamentul de lung durat este utilizat i la acei bolnavi care prezint factori favorizani ai ITU n principal factori obstructivi, la cei cu chiste renale, n cazul unor ITU complicate ca de exemplu abcesul renal, la cei cu infecii localizate la nivelul prostatei. Tratamentul de lung durat continu tratamentul iniial de 14 zile pe o durat care atinge 6 sptmani pn la 3 luni. Se utilizeaz de obicei antibiotice cu eficacitate i toleran adecvate: trimethoprim-sulfamethoxazol 80/400mg/tb, 2tb./zi, nitrofurantoin 200mg/zi, amoxicilina 2 g/zi n caz de sensibilitate dovedit a germenelui, carbenicilina (n caz de ITU cu pseudomonas). Se pot utiliza i alte antibiotice n funcie de tolerana bolnavului, a indicaiilor i contraindicaiilor lor. Tratamentul supresiv pe termen lung. Se poate aplica la unii bolnavi cu ITU persistente cu scop de a mpiedica dezvoltarea germenilor n urin. Uneori acest tratament poate determina eliminarea germenilor Frecvent ns, tratamentul realizeaz doar supresia dezvoltrii germenilor. El const n utilizarea unui tratament antibiotic sau chimioterapic care n doze mai mici dect cele uzuale, mpiedic dezvoltarea germenilor, uneori chiar fr sterilizarea urinii. n practic ntlnim situaii n care se aplic acest tratament de exemplu, la un pacient cu cateter de durat i ITU confirmat bacteriologic. El nu reuete sterilizarea urinii, dar orice ncercare de a sista ntreruperea tratamentului se nsoete de reapariia sindromului febril i afectarea strii generale i impune reluarea tratamentului. Se reevalueaz ulterior bacteriologic i urologic cazul i se decide continuarea sau schimbarea tratamentului. Tratamentul se poate aplica 6 luni sau mai mult la bolnavii cu calcul infectat, prostatite cronice, femei cu infecii repetate, bolnavi cu vezic neurogen cu cateter de durat. Medicamente utilizate: trimethoprim-sulfamethoxazol 80/400mg/tb, 2tb./zi, nitrofurantoin 4 x 50 mg/zi, sulfizoxazol 0,5 g x 4/zi. Tratamentul supresiv este un tratament controversat ntruct unii consider c acest tratament ar duce la selecia unor tulpini rezistente la antibiotice sau chimioterapice, motiv pentru care aplicarea acestuia nu ar fi indicat. Tratamentul profilactic al ITU const n aplicarea unei terapii antimicrobiene n scopul impiedicrii dezvoltrii germenilor la nivelul aparatului urinar. Se poate aplica sub 3 forme: - tratament aplicat pe o durat scurt cu ocazia unei manevre urologice; se administreaz 1 zi nainte i 2 zile dup aceast manevr. - tratament discontinuu - ocazional, naintea actului sexual. - tratament continuu se poate aplica pe o durat de 6 12 sptmni, dar poate avea o durat mai mare de 6 luni; rareori se aplic pe o durat mai mare
307
de 1 an; n prezent acest ultim tip de tratament este criticat dat fiind riscul selectrii unor tulpini rezistente sau posibilitii apariiei reaciilor adverse la medicamentele utilizate; prin acest tratament se reduc recidivele i reinfeciile; tratamentul profilactic continuu se poate utiliza la bolnavii cu litiaz urinar, cu ITU repetate, pacieni cu reflux vezico-ureteral, tulburri neurogene ale funciei vezicale complicate cu ITU, bolnavi cu ITU repetate la un interval scurt dup terminarea unui tratament de scurt durat. Medicamentele utilizate sunt : trimethoprim-sulfamethoxazol 40/200 mg respectiv tb seara la culcare, nitrofurantoin 100mg 1 tb seara la culcare, norfloxacin tb de 200mg - tb seara.
Tratamentul bacteriuriei asimptomatice (BA)

Dup evidenierea unei bacteriurii asimptomatice, se efectueaz o a doua urocultur pentru confirmare i se identific germenul precum i sensibilitatea acestuia. Totodat se efectueaz controlul nefrologic i urologic pentru a evidenia o cauz favorizant. Tratamentul BA nu este un tratament de urgen. Se impune tratarea BA la urmtoarele grupe de pacieni: - fetie, datorit unei localizri cu frecven crescut la nivel renal - gravide, pentru c dezvolt pielonefrit ntr-o proporie crescut - la femei cu ITU recurente frecvente - la pacienii cu rinichi unic - la persoanele cu imunodeficien - la bolnavii cu funcie renal diminuat - la diabetici [Tauchnitz] - la bolnavii cu rinichi polichistic - la cei cu anomalii anatomice sau funcionale ale tractului urinar - la cei care vor fi supui unui act chirurgical genito-urinar - la cei cu infecii cu bacterii care descompun ureea : Proteus mirabillis, Klebsiella spp. - la cei cu reflux vezico-ureteral La pacienii cu corpi strini la nivelul tractului urinar (calculi, tumori) ca i la batrni tratamentul bacteriuriei se face numai n cursul episoadelor de ITU simptomatic. Nu se recomand tratamentul BA la persoanele cu tract urinar normal morfopatologic i funcional cu excepia situaiilor prezentate mai sus. Ele vor fi supravegheate clinic i biologic, tratamentul fiind instituit numai n caz de ITU simptomatic. 308
Tratamentul medicamentos al cistitelor

Tratamentul profilactic: ingestia unor cantiti crescute de lichide, care determin prin diureza crescut evacuri repetate ale vezicii urinare, realiznd o adevrat splare a suprafeei acesteia evacuarea vezicii urinare dup actul sexual perineul dup splare este ters dinspre anterior ctre posterior
Tratametul medicamentos profilactic se aplic la persoanele care fac cistite dup actul sexual (trimethoprim-sulfamethoxazol sau nolicin, cte 1 tb naintea actului sexual), la persoanele supuse manevrelor instrumentale la nivelul tractului urinar. Tratamentul curativ al cistitei acute Urocultura nu este necesar n cistita acut necomplicat [Wilcox i Tischer]. Se utilizeaz tratament n doz unic: amoxicilin 3 g, nitrofurantoin 300mg, trimethoprim sulfamethoxazol 4 tb (360/1600mg), gentamicin 80 mg. Acest tratament se poate utiliza la bolnavi n prim puseu, n absena factorilor favorizani (factori obstructivi, diabet zaharat). Pentru unele medicamente administrate n doz unic se poate asigura o concentraie bactericid n urin pentru 24-72 ore. Tratamentul pe durat de 3 zile este regimul terapeutic preferat, fiind cel mai frecvent utilizat. Se folosesc ca prim linie de tratament: ciprofloxacina 2 x 500 mg/zi, trimethoprim-sulfamethoxazol 80/400mg/tb 2 x 1 tb/zi, amoxicilina 3 x 500mg/zi, norfloxacina 2 x 400mg/zi. Se mai pot utiliza: amoxicilina+acid clavulanic: 2 x 625 mg/zi, levofloxacin 250 mg/24 h, gatifloxacina 200mg/24 h; aminoglicozidele se utilizeaz numai n cistitele rezistente la alte antibiotice. Tratamentul pe durat de 7 zile. Se utilizeaz la bolnavii care prezint factori favorizani ai infeciei urinare sau la pacienii la care fenomenele clinice evolueaz de mai multe zile. Se utilizeaz: trimethoprim-sulfamethoxazol 80/400mg/tb: 2 x 1 tb/zi, Amoxicilina + acid clavulanic 2 x 625 mg/zi, ciprofloxacina 2 x 500 mg/zi, norfloxacina 2 x 400mg/zi, ofloxacina 2 x 200mg/zi, cefiximum 400mg/zi, cefpodoxime proxetil 100mg x 2 ori/zi, nitrofurantoin 4 x 50 mg/zi. Acest tratament e preferabil ntruct toxicitatea i preul sunt reduse. De obicei simptomele retrocedeaz dup primele doze, motiv pentru care unii pacieni i ntrerup singuri tratamentul.
309
Tratamentul cistitei cronice n cazul cistitei cronice n puseu, tratamentul este similar cu cel din cistita acut. Durata acestui tratament este de 5 7 zile. n situaiile n care nu se obin rezultate favorabile, se poate recurge la o nou cur de 5 7 zile cu un preparat la care germenul este sensibil, preferndu-se quinolone de tipul ciprofloxacinei sau pefloxacinei ori cefalosporine de generaia a III-a. De asemenea, se iau msuri terapeutice de corectare a factorilor favorizani. n caz de nereuit, se impun: - un examen clinic complet, ecografie abdominal, examen radiologic, cistoscopie - un examen bacteriologic n servicii specializate pentru a depista ageni mai rari: chlamydii, mycoplasme, ureaplasme, etc n cazul n care infecia urinar persist, iar factorii etiologici sau favorizani prezentai mai sus au fost exclui, se poate efectua un tratament medicamentos de pn la 6 sptmni. Unii urologi recomand la cazurile la care nu se obin rezultate cu tratament medicamentos instilaii cu nitrat de argint intravezical. Tratamentul cistitei recurente se poate face dup Stamm cu urmtoarele regimuri de tratament: - zilnic: trimethoprim 320 mg sulfamethoxazol 1600mg; nitrofurantoin 100mg. - medicaie dup actul sexual: trimethoprim 40 mg sulfamethoxazol 200mg sau nitrofurantoin 100mg sau trimethoprim 100mg [Stamm]. Instilaia de antimicrobiene n vezic asigur o rat de vindecare la aproximativ 90% din pacienii la care infecia e limitat la vezica urinar.
Tratamentul PNA
PNA se poate trata n ambulator sau n spital. Tratamentul se efectueaz n spital n cazul pielonefritelor complicate, n formele cu stare stare clinic sever, n cazurile n care bolnavul are intoleran digestiv fiind n imposibilitatea de a i se administra terapia pe cale oral i de a i se asigura hidratarea, la bolnavii imunodeprimai i n condiiile n care diagnosticul nu este precizat. 310
Figura 10. Algoritm de tratament in PNA

Tratamentul PNA este un tratament de urgen. Din aceast cauz tratamentul iniial este un tratament n care antibioticul este selectat pe baza spectrului su antibacterian avnd n vedere cteva date: enterobacteriaceele i n special E. Coli reprezint germenii cei mai frecveni implicai n etiologia ITU (75 90% din cazuri); stafilococii au o frecven mai redus 5 15% din cazuri; unele PNA sunt cauzate de enterococ fa de care multe antibiotice nu sunt eficace. Este foarte important a alege un antibiotic care realizeaz concentraii mari la nivelul tractului urinar. Se recolteaz urocultura, dup care se introduce un tratament cu antibiotice cu spectru larg, cu scopul realizrii unui nivel bactericid corespunztor att la nivelul serului cat i n esuturi. Se recomand i recoltarea hemoculturii dat fiind
311
existena concomitent a unei bacteriemii frecvente. Din urina recoltat i centrifugat se recomand efectuarea unui frotiu colorat Gram. Tratamentul se instituie nainte de a ne parveni rezultatul de la laborator. El se adapteaz ulterior dup evoluia clinic i rezultatele antibiogramei. n PNA necomplicat n funcie de gravitatea cazului se va aplica tratament pe cale oral sau parenteral. Tratamentul pe cale oral. Se prefer utilizarea de fluoroquinolone datorit spectrului larg de aciune, concentraiei crescute pe care o realizeaz n esuturi i costului favorabil. Dintre fluoroquinolone se prefer ciprofloxacina 2 x 1 tb/zi (2 x 500 mg/zi). Alte fluoroquinolone care se pot administra: - levofloxacina 1tb/zi 250 sau 500 mg o dat/zi - norfloxacina 2 x 1tb/zi (2 x 400 mg/zi) - ofloxacina 2 x 1 tb/zi (2 x 200 mg/zi) - enoxacina 2 x1 tb/zi (2 x 400mg/zi) - lomefloxacina 1tb/zi (400 mg/zi) - gatifloxacina 1 tb/zi (400 mg/zi) Se evit utilizarea n PNA a moxifloxacinei ntruct nu asigur o concentraie adecvat n esutul renal. Tratamentul cu quinolone este preferat n PNA cauzate de germeni gram negativi. Quinolonele au dezavantajul unei tolerane mai reduse din partea bolnavului datorit fenomenelor de intoleran digestiv(greuri, vrsturi, diaree) observate la unii bolnavi. Alte antibiotice i chimioterapice utilizate n tratamentul PNA pe cale oral, utilizate n situaiile cnd se suspecteaz susceptibilitatea germenilor la acestea sunt: trimethoprim- suflamethoxazol 2 x 2 tb/zi (2x 160/800mg/zi), ampicilina 3 x 1tb/zi (3 x 500mg/zi). Nu se recomand utilizarea nitrofurantoinului ntruct nu realizeaz o concentraie adecvat n esutul renal. Calea parenteral se aplic de regul la bolnavii spitalizai. Ea se recomand n primul rnd n PNA complicate nsoite de factori obstructivi, n PNA severe, la cei cu factori favorizani ca de exemplu diabetul zaharat, la pacienii cu intoleran oral. Terapia parenteral recomandat ca standard dup Ronald i Nicole: - Ampicilin 1 g la 4 6 ore asociat cu un aminoglicozid (gentamicin 1,5 mg/kgc la 8 ore sau tobramicin 3 5 mg/kgc/24h, netilmicin 3 5 mg/kgc/24h, amikacin 5 mg/kgc la 8 ore) [Ronald i Nicole]. Se mai pot utiliza: Cefalosporine : - Ceftriaxone 2 x 1g/zi 312
- Cefoperazone 2 x 1g/zi - Cefepime 2 x 1g/zi - Cefuroxime 1,5 g la 6 ore - Ceftazidima 2 g la 6 ore. Pe cale oral, din grupa cefalosporinelor se poate administra cefuroxime axetil tb de 500mg 2 x 1 tb/zi. Ceftriaxone, cefalosporin de generai a III-a, beneficiaz de o bun toleran, toxicitate redus, cost redus, dar necesit precauie n cazul PNA produs de enterococi. Monobactami din aceat categorie se recomand utilizarea aztreonamului 1 g la 8 ore Quinolone: - Ciprofloxacina n perfuzie i.v. 2 x 200mg/zi - Levofloxacina n perfuzie i.v. 250mg/zi sau 500 mg/zi - Pefloxacina n perfuzie i.v. 2 x 400mg/zi. Quinolonele au avantajul unui cost redus, realiznd concentraii crescute n esuturi. Dezavantajul major al acestor preparate este reprezentat de tulburrile digestive secundare Aminoglicozide: - amikacina 5 mg/kgc la 8 ore - gentamicina 3 5 mg/kgc/zi n 3 doze - netilmicina 3 4 mg/kgc/zi n 3 doze - tobramicina 3 5 mg/kgc/zi n tratamentul PNA severe sau complicate se pot asocia cefalosporinele sau quinolonele cu aminoglicozidele. n caz de suspiciune de ITU cu enterococ se recomand Ampicilin 1 2 g i.v. la 6 ore asociat cu gentamicin 1 mg/kg i.v. la fiecare 8 ore sau piperacilin tazobactam 3,375 g i.v. la fiecare 6 ore [Hooton i Stamm]. Un diagnostic rapid de prezumie se poate face prin examinarea microscopic a urinii. O coloraie Gram a acesteia poate fi util n direcionarea terapiei iniiale [Green]. Dac pe baza acestor frotiuri se suspecteaz o ITU cu Gram pozitivi respectiv o infecie enterococic , se recomand tratament cu ampicilin i.v. 1 g la 6 ore la care se poate asocia gentamicina 1 mg/kgc la 8 ore [Green]. Alte medicamente mai puin utilizate sunt penicilinele semisintetice: - amoxicilin i.v. 1 g la 8 ore - amoxicilin + acid clavulanic: flacoane de 0.6g (conin 500mg amoxicilin) i flacoane de 1.2 g (conin 1000 mg amoxicilin). Se administreaz 3 x 1 flacon/zi
313
n cazurile grave se utilizeaz antibiotice cu spectru larg de tipul carbapenemelor: meropenem 500mg la 8 ore, ertapenem 1 g/zi, imipenem 500mg la 6 ore.
Tratamentul puseului de acutizare al PNC

Este un tratament care este asemntor cu cel al PNA. Iniial se recolteaz probele biologice : examenul urinii i urocultura. Decizia de a ncepe imediat tratamentul se ia n funcie de starea clinic a bolnavului: n cazul n care aceasta permite se ateapt rezultatul uroculturii, dac fenomenele clinice o impun se instituie tratamentul nainte de a ne parveni rezultatele de laborator. Tratamentul se instituie cu un antibiotic cu spectru larg care este activ asupra E. Coli i a principalilor germeni care determin infecia tractului urinar. Medicamentele cele mai utilizate sunt fluoroquinolonele: ciprofloxacina 2 x 500mg/zi, norfloxacina 2 x 400mg/zi, ofloxacina 2 x 200mg/zi, levofloxacina 500 mg o dat/zi, lomefloxacina 400 mg o dat/zi, gatifloxacina 400 mg o dat/zi. Cefalosporinele din generaia III sunt antibiotice utilizate cu succes n tratamentul puseului de acutizare al PNC: ceftriaxone 2 x 1 g/zi, cefoperazone 2 x 1 g/zi. Dintre cefalosporinele de generaia IV se recomand cefepime 2 x 1 g /zi. Din grupul cefalosporinelor, per os se recomand : cefuroxime axetil 2 x 500mg/zi, cefpodoxime 200 400 mg la 12 ore, cefaclor 2 x 250 500mg /zi. Aminoglicozidele cele mai utilizate sunt gentamicina 3 5 mg/kgc/zi n 3 doze, amikacina 5 mg/kgc la 8 ore. Se mai utilizeaz netilmicina 3 4 mg/kgc/zi n 3 doze, tobramicina 3 5 mg/kgc/24h n 3 doze. - Trimethoprim sulfamethoxazol : 80 - 400 mg/tb, 2 x 2 tb/zi - Doxiciclina 100 mg/zi - Amoxicilina + acid clavulanic: 2 x 625 mg/zi, per os - Amoxicilina 3 x 500 mg /zi per os n ultimul timp se constat o rezisten crescut a germenilor la antibiotice. Nu se recomand nitrofurantoin ntruct nu realizeaz concentraii tisulare eficace. Aminoglicozidele se pot asocia cu rezultate favorabile cu quinolonele, cefalosporinele sau betalactaminele. Quinolone utilizate pe cale parenteral: ciprofloxacina fiole 100mg, 2 x 200 mg/zi n perfuzie, levofloxacina 500mg o dat/zi i.v. n perfuzie. n cazurile severe, cnd nu se constat rspuns la celelalte antibiotice i germenii sunt sensibili la meropenem sau ertapenem se pot administra meropenem 314
1 g la 8 ore i.v. sau ertapenem 1 g /zi i.v./i.m (n caz de insuficien renal respectiv clearance-ul la creatinin sub 30 ml/min se va reduce doza de ertapenem la 0,5 g/24 ore). Tratamentul se alege n funcie de rezultatul antibiogramei prefernd antibioticul fa de care germenii au cea mai mare sensibilitate. Se are n vedere i experiena medicului practician. n cazul n care starea general este sever, se instituie un tratament empiric cu un antibiotic cu spectru larg fa de germenii care sunt ntlnii frecvent n cursul infeciilor tractului urinar i n special fa de enterobacteriacee, respectiv fa de E.coli. Durata tratamentului este variabil de 7 14 zile. Aceast perioad se poate prelungi la nevoie. Eficacitatea tratamentului antibiotic se verific urmrind rezoluia semnelor clinice ct i biologice - examenul de urin i urocultura. n general se consider c urocultura se negativeaz n decurs de 24 48 ore. n cazurile la care se constat o reapariie a simptomelor se repet urocultura. n cazul n care starea clinic ne-a obligat s instituim un tratament antimicrobian nainte de a avea rezultatul uroculturii iar ulterior se constat pe antibiogram c germenele nu este sensibil la antibioticul utilizat anterior, se procedeaz altfel: - n cazul n care nu am avut un rezultat clinic pozitiv se continu cu acest antibiotic, ntruct nu ntotdeauna exist o relaie ntre sensibilitatea germenului n vivo cu sensibilitatea in vitro - n cazul n care nu s-a obinut un rspuns clinic favorabil se instituie tratamentul antimicrobian la care germenele are sensibiliatatea cea mai mare relevat de urocultur. Lipsa de rspuns cinic si biologic n 72 ore ne oblig a verifica un eventual factor obstructiv, de exemplu litiaza urinar sau o complicaie ca de exemplu un abces.
Tratamentul ITU complicate

Bolnavii cu leziuni medulare care necesit drenajul vezicii urinare prin cateter sunt predispui la ITU recurente. Piuria i bacteriuria semnificativ peste 105 colonii/ml sunt prezente uzual. Rezistena polimicrobian e comun i poate necesita antibiotice pe cale parenteral.Se prefer cateterizare intermitent n cazul pacienilor cu stare septic trebuie corectat factorul predispozant iar tratamentul antibacterian se continu uneori pe o durat de 4 6 spt. 315
Tratamentul pielonefritei emfizematoase: - se face tratament antibiotic cu spectru larg - nefrectomie de urgen Tratamentul necrozei papilare: - tratamentul cu antibiotice cu spectru larg. ndeprtarea fragmentului de necroz dislocat pe cale endouretral de preferat Tratamentul malakoplakiei - antibiotice cu spectru larg de preferat quinolone - n caz de boal ureteral nefrectomie n cazuri avansate. Tratamentul pielonefritei xantogranulomatoase - se administreaz antibiotice cu spectru larg - este necesar nefrectomie total sau parial Tratamentul abcesului renal: Tratamentul antibiotic utilizeaz uzual fluoroquinolone: ciprofloxacina, levofloxacina etc., asociate de obicei cu aminoglicozide: gentamicin, amikacin, netilmicin. Durata tratamentului este de aproximativ 14 zile. Se continu cu quinolone mai multe sptmni n funcie de starea clinic, datele biologice i examenele imagistice. Tratamentul urologic: se nltur factorul obstructiv. Atunci cnd fenomenele persist n ciuda tratamentului medical aplicat se instituie tratamentul chirurgical al abcesului cu drenarea lui. Tratamentul abcesului perirenal Se aplic iniial tratament antibiotic cu quinolone asociate cu aminoglicozide. Tratamentul urologic poate face apel la drenajul percutan. Se impune tratamentul urologic al unui factor obstructiv : calcul etc. Uneori este necesar nefrectomia.
316
Tratamentul ITU cu un germen necunoscut

La unii bolnavi, dei semnele clinice i biologice persist, uroculturile repetate rmn sterile. n aceste situaii se apeleaz la un antibiotic cu spectru larg care s acopere germeni de tipul bacililor gram negativi (E. Coli, Proteus, Klebsiella), Enterococul i ali germeni implicai n mod uzual n etiologia ITU. n cazul n care ITU cu un germene necunoscut este necomplicat se prefer utilizarea unor antibiotice de tipul quinolonelor : ciprofloxacin 500 mg x 2 ori/zi, ofloxacina, norfloxacin 400 mg x 2 ori/zi, levofloxacin 500 mg/zi. Se mai pot utiliza trimethoprim-sulfamethoxazol tb 80/400mg 2 x 2 tb/zi. Aminoglicozidele se utilizeaz la bolnavii cu ITU complicat.
Tratamentul recderilor
Prezena unei recderi, respectiv constatarea ITU cu acelai germene, impune evaluarea bolnavului pentru stabilirea cauzelor favorizante ale acesteia. n primul rnd se analizeaz prezena eventual a unui factor obstructiv: calcul, malformaii, adenom de prostat sau a unei alte cauze favorizante: diabet zaharat, bolnav imunodeprimat. Se evalueaz localizarea ITU la nivelul tractului urinar: ITU nalte (testul imunofluorescenei bacteriilor urinare) sau ITU joase. De asemenea, se evalueaz funcia renal pentru a stabili doza necesar de antibiotic, tiut fiind faptul c n caz de reducere a funciei renale este necesar ajustarea dozelor de antibiotic. Se va evalua pH - ul urinar pentru a asigura o mai bun concentraie urinar a antibioticului i pentru a crea un pH favorabil aciunii medicamentului. De asemenea, pH-ul urinar trebuie adaptat tipului de germen, astfel nct pH-ul creat s fie nefavorabil dezvoltrii germenelui. Un exemplu n acest sens este reprezentat de Proteus care induce n urin un pH alcalin, ceea ce impune msuri de acidifiere a urinii. Tratamentul recaderilor se face conform rezultatului antibiogramei.. Durata tratamentului poate fi prelungit pe o perioad de 4 6 sptmni. Uneori este util a face o asociere de dou medicamente. La quinolone se poate asocia un aminoglicozid pe o perioad de 7 14 zile, asociere care le crete eficiena. Dac nu se obin rezultate, fie se apeleaz la un alt antibiotic la care germenul este sensibil, fie tratamentul se poate prelungi pe o perioad de pn la 6 luni.
317
Tratamentul reinfeciilor
Constatarea unei ITU cu alt germene dect cel care a produs prima ITU (reinfecia) impune de asemenea reevaluarea pacientului privind un eventual factor predispozant n primul rnd a unui factor obstructiv. n caz c ITU sunt rare, se poate face tratament de scurt durat n funcie de sensibilitatea germenelui relevat de urocultur. n cazul unor reinfecii repetate, tratamentul este de durat, 3 6 luni, pn la 12 24 luni. Se recomand trimethoprim - sulfamethoxazol tb sau 1 tb seara la culcare sau nitrofurantoin tb sau 1 tb/zi. n situaia n care reinfecia este n relaie cu actul sexual se administreaz o singur doz dup acesta.
Tratamentul infeciilor urinare cu Chlamydii, Mycoplasme i Ureaplasme

Tratamentul infeciilor cu Chlamydii, Mycoplasme i Ureaplasme se face uzual cu Tetraciclin, Doxiciclin sau cu macrolide.
Tratamentul infeciei urinare trichomoniazice

Tratamentul infeciei trichomoniazice se face cu Metronidazol.
Tratamentul infeciei urinare cu Candida

Tratamentul infeciei cu Candida utilizeaz Ketoconazol 200 400 mg/zi, per os, Fluconazol 2 x 100mg/zi. Se poate efectua tratament prin irigaii vezicale pe cateter cu Amfotericin B. Acesta e preferat la unii bolnavi. n cazuri severe, se poate administra Amfotericina B i.v. Necesit precauie deosebit dat fiind riscul de nefrotoxicitate.
Tratamentul ITU n sarcin

Sarcina reprezint o condiie favorizant pentru ITU. Prezena ITU reprezint un risc att pentru mam ct i pentru evoluia sarcinii. Este necesar a se face un screening al ITU n cursul sarcinii la 12 16 sptmni interval. Gravidele
318
la care urocultura este pozitiv au indicaie pentru tratament. Medicaia recomandat n cursul sarcinii prezint unele particulariti: - medicaia nu trebuie s posede toxicitate pentru produsul de concepie i n special s nu posede un efect teratogen. - medicaia nu trebuie s posede toxicitate pentru mam. Brown i Bowyer clasific medicamentele antibacteriene utilizate n cursul sarcinii : 1. Medicamente consumate de un numr mare de femei gravide fr a se dovedi nocivitatea pentru ft: amoxicilina, ampicilina, cefalexina, cefalotina, acid nalidixic, nitrofurantoin (pruden la termen) , penicilina 2. Medicamente consumate de un numr limitat de femei gravide fr a se evidenia nocivitatea pentru ft, studiile la animale neevideniind o cretere a incidenei leziunilor fetale: aztreonam, ceftazidima, cefotaxima, amoxicilina + acid clavulanic, floxacilina, piperacilina 3. Medicamente similare cu cele din grupa a doua dar pentru care nu sunt disponibile studii pe animale: vancomicina. 4. Preparate similare cu cele din grupa a doua dar pentru care studiile pe animale au artat o cretere a leziunilor fetale: ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, imipenem, trimethoprim. 5. Medicamente ale cror efecte farmacologice sunt suspectate a provoca leziuni fetale: sulfonamide, cotrimoxazol, acid fusidic. 6. Medicamente care s-au dovedit a produce leziuni fetale: tetracicline, gentamicin i alte aminoglicozide. Analiznd medicaia de mai sus trebuiesc subliniate urmtoarele date: - fluoroquinolonele sunt contraindicate - aminoglicozidele nu se utilizeaz pe durat lung datorit riscului de ototoxicitate - trimethoprim-sulfamethoxazol nu este recomandat n primul trimestru de sarcin; are un potenial teratogen prin componentul trimethoprim; se limiteaz utilizarea acestui preparat n cursul primului trimestru - penicilinele i cefalosporinele sunt sigure n sarcin - nitrofurantoinul se utilizeaz fr riscuri n cursul sarcinii; se evit totui la termen datorit hemolizei poteniale a hemoglobinei la ft. - suflonamidele se evit n ultimele 2 3 sptmni de sarcin din cauza riscului de icter nuclear - ampicilina nu este recomandat uzual ci numai atunci cnd susceptibilitatea este cunoscut [Ronald i Nicole]. - ceftriaxona se evit naintea naterii din cauza riscului de icter nuclear
319
Dup Chapman antibioticele care se utilizeaz n cursul sarcinii i lactaiei se mpart n trei grupe: - antibioticele considerate sigure pentru utilizarea n timpul sarcinii : peniciline, cefalosporinele, eritromicina i clindamicina. Se evit estolatul de eritromicin pentru c poate cauza hepatit colestatic - antibiotice i chimioterapice contraindicate n sarcin: cloramfenicolul, tetraciclinele, rifampicina, streptomicina, cotrimoxazolul - antibiotice i chimioterapice care se pot utiliza cu precauie n timpul sarcinii: aminoglicozidele, vancomicina, sulfonamidele (n special n primul trimestru) nitrofurantoinul (contraindicat n deficiena de glucose-6-fosfat dehidrogenaz), metronidazolul, izoniazida i ethambutolul. Dup Angelescu, n timpul sarcinii sunt permise a se utiliza toate penicilinele i cefalosporinele (din orice generaie). Atunci cnd gravida este sensibilizat fa de aceste antibiotice, se folosesc cu pruden eritomicina i lincomicina, sau, cu indicaii numai n trimestrul al doilea de sarcin, nitrofurantoinul i acidul nalidixic. Tratamentul bacteriuriei asimptomatice n timpul sarcinii. Bacteruria asimptomatica se trateaz n sarcin, ntruct dezvolt frecvent o ITU manifest. Tratamentul BA diminu incidena pielonefritei n timpul sarcinii. Se pot administra: amoxicilin 3 x 500mg/zi timp de 3 7 zile sau amoxicilin/acid clavulanic 2 x 625/zi timp de 3 7 zile, cefalosporine de tipul cefpodoximei proxetil 100 mg per os la 12 ore 3 7 zile, aminoglicozide de tipul fosfomicin 3 g per os [Hooton i Stamm]. Cistita nainte a avea rezultatul uroculturii privind sensibilitatea germenelui cauzator, se va aplica acelai tip de regim de tratament ca n BA: amoxicilina/acid clavulanic-,cefpodoxima, se mai poate aplica tratament cu nitrofurantoin 2 x 100 mg/zi, 3 7 zile, cefalexin 4 x 500 mg /zi, 3 7 zile [Hooton i Stamm]. PNA se trateaz n spital cu antibiotice i.v. pn cnd bolnava devine afebril timp de 24 ore, simptomele clinice ameliorndu-se. Dup aceast perioad se poate continua cu antibiotice administrate pe cale oral. Se mai pot administra betalactamine parenteral,cefalosporine asociate eventual cu gentamicin, respectand indicatiile administrarii lor in sarcina. Durata tratamentului este de 7 14 zile. Nu se recomand a se depi durata n caz de administrare de gentamicin.
320
n strile de PNC cu stare septic se recomand a se asocia aminoglicozidele cu ampicilina. Aceasta acioneaz asupra enterococului. [Davison]. Se recomand a se repeta urocultura la o sptmn de tratament. Alte medicamente care se recomand : Aztreonam 1 g la 8 12 ore, piperaciclinna tazobactam 3,375g la 6 ore, imipenem cilastatin 250 500 mg la 6 8 ore.
Imunoterapia
Are drept obiectiv stimularea sistemului imun care particip la aprarea organismului n cursul ITU, crescnd capacitatea de aprare imun a organismului. n practic se utilizeaz preparatul Uro-Vaxom care conine un lizat bacterian din tulpini selecionate de E. Coli. Acesta acioneaz amplificnd mecanismele imunitii celulare i a celei umorale. Se administreaz 1 capsul pe zi 3 sptmni per os. S-au raportat rezultate favorabile, reducndu-se numrul de recidive. De asemenea, se mai pot utiliza vaccinuri care provin din germeni recoltai din urina bolnavilor cu ITU, izolai pe culturi i omori prin diverse procedee, n special prin formol. Se mai pot utiliza imunizri cu vaccinuri cu fimbrii provenite de la bacterii de tip E. Coli. Vaccinurile polimicrobiene sunt mai puin utilizate n practic. Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Angelescu A. Ghid practic de antibioterapie. Ed. Med. Bucuresti, 1988 Aslam S.: Urinary tract infections in Wilcex C.S., Tisher C.C. Handbook of Nephrology and Hypertension 5-th ed Ed.Lippincott Williams and Wilkins. Philadelphia 2005 153 162. Bergeron M.G.: Treatment of Pyelonephritis in Adults. Med. Clin.North Amer 1995, 79, 619 49 Brown MA., Bowyer L. Complication in the normal pregnancy in Johnson RJ., Feehally J. Comprehensive Clinical Nephrology 2nd edition. Ed Mosby Edinburgh 2004; 567-581 Cattell W.R.: Lower and upper urinary tract infections in the adult in Davison A.M., Cameron Y.S., Grunfeld Y-P, Ponticelli C., Ritz E., Winearls C.G., van Ypersele C. Oxford Textbook of Clinical Nephrology.Oxford 3-rd ed 2005 vol.2, 1109-1129. Chapman ST. Bacterial infections in pregnancy. Clin. Obstet. Gynaec, 1986, 13, 2, 397- 416. Clarkson M.R., Brenner B.M.: Pocket companion to Brenner and Rectors. The kidney 7-th ed. Ed. Elsevier Philadelphia 2005, 253 272. Cunha B.A.: Clinical concepts in the Treatment of urinary Tract Infections Antibiotics. Clinicians 1999, 3, 89-93.
321
9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31.
Cunha B.A.: New uses for older antibiotics: nitrofurantoin, amikacin, colistin, polymixin B., doxicycline, and minocycline revisited in Medical Clinics of North America. Antimicrobiol Therapy 2006, 90, 6, 1089 1108. Dembry L.M., Andriole V.T.: Renal and perirenal abscesses in Schrier R.W. Diseases of the kidney and urinary tract. 8-th ed. Lippincott. Williams and Wilkins. Philadelphia 2007, vol.1 832 846. Dembry L.M., Andriole V.T.: Renal and perirenal abcesses. Infect Dis Clin Nort Am 1997, 11, 663-680. Farrar EW. Infections of urinary tract. Med. Clin. North. Am. 1983, 67, 1, 187- 201 Foxman B, Barlow R, D'Arcy H, Gillespie B, Sobel JD. Urinary tract infection: self-reported incidence and associated costs. Ann Epidemiol 2000;10:509-515 Garrison J, Hooton TM. Fluoroquinolones in the treatment of acute uncomplicated urinary tract infections in adult women. Expert Opin. Pharmacother. 2001, 2, 8, 1227-1237. Gilbert D.N., Moellering R.C.Jr., Eliopoulos G.M., Sande M.A. The Sanford Guide to antimicrobial therapy 2006. Antimicrobial therapy Inc. Sperryville USA. Gluhovschi Gh, Trandafirescu V., Sabou I., Schiller Ad., Petrica L.: Nefrologie clinic. Ed. Helicon Timioara 1997 Gluhovschi Gh. Nefrologie Clinica. Ed. Helicon, Timisoara, 269-309. Gluhovschi Gh., Trandafirescu V., Sabou I., Schiller Ad., Petrica L., Velciov S., Bozdog G., Bob F.: Curs de Nefrologie, Lito UMFT 2004, 132-165. Hooton T.: Urinary tract infections in adults in Johnson R.J., Feehally Y.:Comprehensive Clinical Nephrology 2-nd ed. Ed.Mosby.Edinburgh 2004, 695-707. Hooton T.M., Scholes D., Hughes J.P. , Winter C, Roberts PL., Stapleton AE, Stergachis A, Stamm WE. A prospective study of risc factors for symptomatic urinary tract infections in Young Women N.Engl. J.Med. 1996, 335, 468-474. Hooton TM, Stamm WE. Diagnosis and treatment of uncomplicated urinary tract infection. Infect. Dis. Clin. North Am. 1999, 11, 3, 551-581. Hooton TM. Fluoroquinolones and resistence in the treatment of uncomplicated urinary tract infection. Int. J. Antimicrob Agent 2003, Suppl.2, 65-72. Hooton TM. The current management strategies for community-acquired urinary tract infection. Infect. Dis. Clin. North Am. 2003, 17, 2, 303-332. Hummers-Pradier F., Ohse A.M., Koch M. et al: Urinary Tract infection in men. Int.J.Clin Ther 2004, 42,7, 360-366 Kass EH. Bacteriuria and the diagnosis of infections of the urinary tract with observations on the use of methenamine as a urinary antisept. Arch. Intern. Med. 1957, 10, 709. Lowe F.C., Fagelman E.Cranberry juice and urinary tract infections:what is evidence. Urology 2001, 57, 407-413. Mannhardt V, Putzer M, Zepp F., Schulte- Wissermann H. Host defense within the urinary tract II. Signal transducing events activate the urothelial defense. Pediatr. Nephrol 1996, 10, 568-72. Mannhardt W, Becker A, Putzer N. Host defense within the urinary tract I. Bacterial adhesion inititates uroepithelial defense mechanisms. Pediatr. Nephrol. 1996, 10, 568-72 Mc Laughlin S.P., Carson C.C.: Urinary tract infections in women. Med.Clin. N.Am. 2004, 88, 417-429. Mikolich D.J., Zinner S.H.: complicated urinarry tract infections in Renal and perirenal abscesses in Schrier R.W. Diseases of the kidney and urinary tract. 8-th ed.Lippincott. Williams and Wilkins. Philadelphia 2007, vol.1 881 894. Nicolle L. Urinary tract infection. In Greenberg A, Cheung AK, Coffman TM, Falk RJ, Jennette JC. Primer on kidney diseases 4th ed. Ed Saunders, 2005, 411-417.
322
32. Nicolle LE. Consequences of asymptomatic bacteriuria in the elderly. Int. J. Antimicrobian. Agents. 1994, 4, 107. 33. Orenstein R., Wong E.S.:Urinary Tract Infections in Adults. Am.Fam.Physician 1999,59,12251234. 34. Patel S.M., Saravolatz L.D.: Monotherapy versus combination therapy in Medical Clinics of North America. Antimicrobial therapy 2006, 90,6, 1183 1196. 35. Reilly R.F.Jr. Perazella M.A.:Nephrology in 30 Days. Ed.Mc Graw-Hill Comp.2005, 375-388. 36. Ronald A.: The etiology of urinary tract infections: tradition and emerging pathogens.Am.J.Med.2002, 113, 145-185. 37. Ronald A.R., Nicolle L.E..Infections of the upper urinary tract. Schrier R.W.,Diseases of The Kidney and Urinary Tract 8-th ed.Lippincott. Williams and Wilkins, Philadelphia 2007,vol.1, 847-869. 38. Sobel J.D.: Pathogenesis of urinary tract infection: role host defenses. Infect Dis.Clin. North. Am 1997, 11, 531-549. 39. Sobel J.D.: Pathogenesis of urinary tract infections. Infect Dis. Clin. North. Am.1997,11, 531549 40. Sobel JD, Kaye D, Reinhardt H. Host defense mechanisms in urinary tract infections. In Schrier RW, Gottschalk CW. Disease of the kidney 5th Ed. Ed Little Brown and comp., Boston 1993, vol II, 885. 41. Stamm W.E., Hooton T.M.,: Management of urinary tract infections in adult. N.Engl. J.Med. 1993, 329, 1328-1334. 42. Stamm W.E., Hooton T.M.: Management of urinary tract Infections in Adults. N. Engl.J.Med. 1993, 329, 1328-1333. 43. Stamm W.E.: Cistitis and urethritis in Schrier R.W. Diseases of The Kidney and Urinary Tract 8th ed Lippincott. Williams and Wilkins, Philadelphia 2007, vol.1, 832-846 44. Tauchnitz CH. Therapie der unkomplizierten Harnweginfektionen. Nieren- und Hochdruckkrankheiten 1996, 25, 11, 563-566. 45. Tolkoff-Rubin N.E., Cotran R.S., Rubin R.H.: Urinary tract infection, pyelonephritis and reflux nephropaty in Brenner B.M., Brenner and Rectors. The Kidney 7-th ed 2004 vol.II 1513-1569. 46. Weisman S.J., Warren J.W., Mobley L.T., Donnenberg M.S. Host-patogen interactions and host defence mechanisms. Renal and perirenal abscesses in Schrier R.W. Diseases of the kidney and urinary tract. 8 ed. Lippincott. Williams and Wilkins. Philadelphia 2007, vol.1 816 831. 47. Wilcox C.S., Tisher C.C.: Handbook of Nephrology and Hypertension. Ed.Lippincott Williams and Wilkins Philadelphia 2005, 52 55.
323
324
Capitolul X NEFROPATII TUBULO-INTERSTIIALE ACUTE

FLAVIU BOB
Nefritele tubulo-interstiiale acute (NTIA) reprezint o cauz important de insuficien renal acut, fiind caracterizate din punct de vedere histo-patologic ca un infiltrat inflamator predominant la nivel interstiial. Infiltratul inflamator conine limfocite, uneori granulocite putnd include granuloame, se asociaz cu edemul si cu un grad de afectare tubular. Asocierea afectrii tubulare este motivul pentru care n prezent termenul de nefrit interstiial acut a fost tot mai mult nlocuit cu cel de nefrit tubulo-interstiial acut. n cazul n care infiltratul inflamator interstitial este moderat diagnosticul diferenial cu necroza tubular acut este foarte dificil, leziunile putndu-se suprapune. Epidemiologie Obinerea unor estimri corecte privind prevalena acestei afeciuni este dificil, ntruct numrul de cazuri la care se efectueaz biopsia renal este redus. Astfel, n cazul biopsiilor efectuate pentru evaluarea hematuriei sau proteinuriei NTIA reprezint diagnosticul n aproximativ 1% din cazuri. n ceea ce privete pacienii biopsiai cu insuficien renal acut, proporia de NTIA este de 15%. Etiologie n funcie de cauzele de NTIA acestea pot fi mprite n urmtoarele categorii: NTIA induse medicamentos NTIA cauzate de infecii NTIA cauzate de procese autoimune NTIA cauzate de afeciuni neoplazice Alte cauze de NTIA
325
Nefritele tubulointerstiiale acute post-medicamentoase

n cadrul NTIA cele de etiologie postmedicamentoas au un rol important ntruct numarul de reacii adverse la terapia utilizat este n cretere. Diverse tipuri de medicamente pot duce la disfuncie sau leziune la nivelul diferitelor structuri renale: vascular, glomerular, tubulo-interstiial. Etiologie Medicamentele raportate ca fiind implicate n producerea NTIA sunt prezentate n tabelul urmator.
Tabel 1. Medicamente implicate n etiologia NTIA (medicamentele cel mai frecvent implicate sunt cu litere ingrosate)
326
Patogeneza n ciuda varietii factorilor cauzatori se pare c exist un mecanism comun de iniiere sau respectiv de amplificare a leziunilor interstiiale, i anume imunitatea celular i umoral. Exist patru argumente n favoarea implicrii mecanismelor imunologice n patogeneza NTIA postmedicamentoase: NTIA apare doar la un anumit procent al subiecilor tratati cu medicaia respectiv NTIA nu este dependent de doz NTIA este asociat cu manifestri extrarenale de hipersensibilitate NTIA se poate declana dup reexpunerea la medicaie Cel mai frecvent NTIA postmedicamentoase sunt produse prin implicarea imunitii celulare, n favoarea acesteia plednd prezena limfocitelor T (CD3+ i CD4+) la nivelul infiltratului interstiial, uneori cu formare de granuloame. De asemenea au fost depistate prin studii imunohistochimice molecule de adeziune celular, existnd o expresie crescut de receptori de suprafa LFA-1 i VLA-4 ca i a liganzilor acestora VCAM-1 i ICAM -1, mai ales n zonele cu infiltrate celulare mononucleare. Un rol important n formarea infiltratului celular se pare c este jucat i de diveri mediatori chemotactici proinflamatori - chemokine (RANTES i MCP-1). Implicarea imunitii umorale se realizeaz prin intermediul complementului, imunoglobulinelor i anticorpilor anti - membrana bazal tubular. NTIA postmedicamentoase se pot datora unor reacii de tip hipersensibilitate imediat, cnd apar la scurt timp de la administrarea medicamentului. NTIA postmedicamentoase pot apare n cursul formrii anticorpilor fa de medicamentul utilizat, anticorpi care pot fi evideniati n serul bolnavilor. Readministrarea medicamentului poate declana o reacie imunologic, care poate evolua pan la IRA. Exemplul relevant il reprezint NTIA postmedicamentoas dupa rifampicina. NTIA mediat prin Ac anti MB este mai rar semnalat. Reaciile inflamatorii interstiiale sunt asociate cu leziuni ale celulelor tubulare, aceste leziuni jucnd un rol cheie n patogeneza insuficienei renale acute asociate cu NTIA. Dar celulele tubulare nu sunt doar o int a leziunilor inflamatorii ci ele pot i participa activ prin producerea de molecule proinflamatorii: citokine, factori de cretere, molecule de adeziune sau chemokine. Diagnosticul NTIA postmedicamentoase Heterogenitatea NTIA nu se manifest doar din punct de vedere etiologic, ci i prin aspectul clinic, biologic si prin modalitile de evoluie. n mod obinuit suspiciunea de diagnostic se ridic la pacienii spitalizai la care se nregistreaz 327
simptome nespecifice ale insuficienei renale acute, cu oligurie, anorexie, greuri sau vrsturi, debutul putnd fi acut sau subacut. Desigur c se nregistreaz dificulti n stabilirea diagnosticului datorit faptului c este deseori vorba despre pacieni cu infecii, cu medicaie multipl, uneori instabili hemodinamic, astfel c NTIA nu este printre primele diagnostice enunate. Tabloul clinic poate varia de la o retenie azotat asimptomatic, eventual asociat cu modificri ale sedimentului urinar, pn la sindromul de hipersensibilitate: febr, erupie cutanat, eozinofilie si insuficien renal oliguric. Debutul NTIA: Insidios- dup 10- 20 zile de terapie (chiar pn la 60 de zile). Acest tip de debut a fost descris iniial n NTIA asociat tratamentului cu meticilin (medicament care nu mai este utilizat n practica medical actual) Rapid- la 2-3 zile dup reluarea tratamentului o de novo- aprut la un tratament care a fost anterior bine tolerat o lung perioad de timp. De exemplu NTIA asociat tratamentului cu antiinflamatoare nesteroidiene. o dup administrare discontinu- De exemplu la reluarea terapiei antituberculoase cu rifampicin, dup ntreruperea pentru cteva zile a acesteia. Manifestri clinice: febr (de regul un prim puseu datorat infeciei, apoi dup un interval liber, al doilea puseu datorat hipersensibilitii): 70-100% din cazuri erupie cutanat (rash maculo-papular pe trunchi i extremiti proximale): 30-50% din cazuri artralgii: 15-20% din cazuri Aceast triad clasic de diagnostic clinic a fost descris iniial n NTIA asociat tratamentului cu meticilin, fiind totui prezent n doar aproximativ o treime din cazurile respective, i n 5% din totalul cazurilor de NTIA. frisoane cefalee greuri dureri lombare hipertensiune Aceste simptome apar n special n NTIA asociat tratamentului cu rifampicin.
328
Tablou biologic: Nu exist un test de laborator pentru diagnosticul sigur al NTIA. Eozinofiluria (coloraie Hansel) a fost considerat un posibil test pozitiv pentru NTIA dar aceasta este prezent i n alte afeciuni: prostatite, glomerulonefrit rapid progresiv, carcinom vezical, .a (sensibilitate 40%, specificitate 72%). Dintre metodele imagistice (ecografia nu prezint elemente specifice pentru NTIA) s-a propus scintigrafia cu galiu 67 ca folositor n diferenierea de alte cauze de IRA, n special necroza tubular acut (n care scintigrafia este negativ), dar aceast metod prezint de asemenea sensibilitate i specificitate sczute. Modificrile de laborator pot fi sintetizate n tabelul urmator.
Tabel 2. Modificri paraclinice n NTIA
329
Biopsia renal Biopsia renal reprezint standardul de aur n diagnosticul pozitiv al NTIA. Cu toate acestea este o metod rar folosit. Condiiile de efectuare a biopsiei renale n NTIA sunt urmtoarele: suspiciune clinic de NTIA i expunere la medicaie potenial responsabil de NTIA pacieni la care afeciunea nu se amelioreaz dup oprirea medicaiei suspecte absena contraindicaiilor de puncie renal (diateze hemoragice, rinichi unic, inabilitatea pacientului de a coopera, IRC terminal cu rinichi mici, HTA necontrolat, stare septic sau infecie renoparenchimatoas) acceptul pacientului pacieni la care se intenioneaz introducerea corticoterapiei Modificrile morfopatologice n NTIA sunt reprezentate de: Microscopie optic: infiltrat inflamator interstiial difuz sau parcelar, n special peritubular, constnd din limfocite T, monocite, uneori plasmocite i eozinofile. De obicei se asociaz edemul interstiial, uneori putnd fi prezente granuloame. Fibroza interstiial i atrofiile tubulare indic o cronicizare a afeciunii. Imunofluorescen: membrana bazal tubular prezint IgG i IgM, cu dispoziie liniar sau granular. Celulele epiteliale tubulare prezint un fenotip activat exprimnd glicoproteine, ICAM-1, VCAM, etc. Microscopie electronic: lips a continuitii membranei bazale tubulare, i arii de ngroare ale acesteia. Prognostic La majoritatea pacienilor ntreruperea timpurie a medicaiei incriminate duce la recuperarea total sau aproape total a funciei renale n decurs de cteva sptmni. ntreruperea dup mai mult de dou sptmni a medicaiei poate duce la persistena insuficienei renale sau a leziunilor tubulare. Recuperarea funciei renale are loc n dou faze distincte: o faz iniial, rapid, 6-8 sptmni o faz secundar, nceat, aproximativ un an Elementele de prognostic negativ al NTIA sunt reprezentate de: infiltrat interstiial extins i difuz (spre deosebire de cel parcelar) prezena de neutrofile (1-6%) n infiltratul interstiial fibroza interstiial 330
atrofiile tubulare formarea de granuloame interstiiale vrst mai naintat leziuni renale preexistente IRA oliguric > 3 sptmni AINS (induc cel mai frecvent IRC)
Tratamentul NTIA Principala msur terapeutic este reprezentat de eliminarea cauzei NTIA (oprirea medicaiei incriminate sau tratarea infeciei). Dup cum am mai amintit i mai sus, pentru ca afeciunea s fie reversibil este obligatoriu diagnosticul precoce al afeciunii. Chiar dac diagnosticul a fost corect enunat, dificultile de abordare se ridic n cazurile, nu rare, n care pacienii sunt tratai cu mai multe medicamente potenial responsabile de NTIA. n aceste situaii sunt necesare cteva msuri obligatorii: stabilirea probabilitii de a produce NTIA pentru fiecare medicaie n parte nlocuirea fiecrei medicaii suspecte n cazul n care pentru unele medicaii cu probabilitate mai mic de a produce NTIA nlocuitorii sunt la fel de toxici sau mai ineficieni, se va nlocui doar o parte din medicaie (considerat cea mai suspect) i se va evalua dup cteva zile dac exist o ameliorare a funciei renale n toate cazurile de NTIA postmedicamentoase este absolut obligatorie att consemnarea acesteia n actele pacientului ct i explicarea cauzei acestei afeciuni pacientului, pentru a evita reexpunerea n viitor la acest tip de ageni. n afara ntreruperii medicaiei incriminate uneori sunt necesare msuri generale, specifice insuficienei renale acute. La pacienii la care insuficiena renal este moderat i ameliorarea funciei renale se observ dup cteva zile de discontinuare a terapiei incriminate, nu mai sunt necesare alte msuri terapeutice. Msurile suportive adoptate, n caz de necesitate sunt: reechilibrare hidro-electrolitic medicaie simptomatic (antipiretice, ameliorarea altor simptome sistemice) evitarea altei medicaii nefrotoxice ajustarea dozelor medicaiilor n funcie de funcia renal supleerea funciei renale (hemodializ)
331
n cazurile n care msurile enunate nu sunt suficiente este necesar o terapie medicamentoas patogenic a NTIA, i anume iniierea corticoterapiei. naintea iniierii corticoterapiei se recomand efectuarea biopsiei renale, care aduce date utile pentru confirmarea diagnosticului. De asemenea, biopsia renal poate stabili instalarea ct i gradul de fibroz interstiial, ce traduce evoluia bolii. Fibroza interstiial poate fi evideniat de obicei la 10- 14 zile de la debutul bolii, fapt care ngusteaz fereastra terapeutic eficace pentru tratamentul corticoterapic, acesta trebuind iniiat cel mai trziu la 7-14 zile de la debutul reteniei azotate. Trebuie menionat c nu exist trialuri clinice prospective i randomizate cu privire la acest tratament. Protocoalele terapeutice mai frecvent folosite sunt: Metilprednisolon parenteral (0.5-1.0 g) 1-3 zile, urmat de prednison oral zilnic (1mg/kgcorp/zi) Prednison oral zilnic (1mg/kgcorp/zi) Prednison oral alternativ (2mg/kgcorp/la 2 zile) Durata tratamentului ar trebui s fie de 4 sptmni, cu scdere progresiv a dozei dup revenirea valorilor creatininei serice n apropiere de valorile normale. La pacienii la care nu se nregistreaz un rspuns satisfctor dup 2-4 sptmni se poate iniia terapia cu ciclofosfamid (2mg/kgcorp/zi). Dat fiind faptul c fibroza interstiial se instaleaz dup 10-14 zile, este improbabil eficacitatea acestei imunosupresii iniiate tardiv. Din acest motiv muli clinicieni sunt reticeni n expunerea pacienilor la acest tip de terapie dup euarea corticoterapiei. Totusi, datorit efectului pe imunitatea mediat celular, ciclofosfamida ar putea fi mai eficient comparativ cu prednisonul ca medicaie de linia nti, dar acest fapt nu a fost dovedit, existnd doar studii pe modele experimentale. Exist rapoarte privind eficacitatea asocierii la terapia imunosupresoare a plasmaferezei n caz de NTIA asociate cu Ac anti-membran-bazal-tubular. n acest caz se va proceda similar cu situaiile de Ac anti-membran-bazalglomerular, i anume schimburi de 3-4 l/ zi pentru 5 zile consecutiv, apoi zile alternative nc o sptmn. Se recomand ca la pacienii la care se suspicioneaz o NTIA, n special dac funcia renal nu revine la normal dupa nlturarea medicaiei considerate responsabile, medicii din alte specialiti s apeleze la consultarea nefrologului. n tabelul urmator am incercat sa sintetizm principalele date clinice, biologice, morfopatologice i terapeutice care deosebesc NTIA produse de diferite clase medicamentoase.
332
Tabel 3. Aspecte ale NTIA produse de diferite grupe medicamentoase Nefritele tubulo- interstitiale acute post-infecioase n ciuda folosirii antibioticelor o form frecvent de NTIA, n special la copii, este cea post-infecioas. n unele cazuri este dificil de stabilit dac NTIA se datoreaza infeciei sau medicaiei folosite pentru a o trata. NTIA poate rezulta fie din invazia direct a parenchimului renal sau din reacia sistemic a organismului. n ceea ce privete invazia direct a parenchimului renal aceasta poate aparea n caz de pielonefrit acut (discutata pe larg n alt capitol). O invazie a parenchimului renal poate aprea i n infecii sistemice, septicemii cu diverse microorganisme, tabloul clinic fiind cel al unei pielonefrite acute. Controlul rapid al infeciei este esenial pentru salvarea funciei renale i pentru prevenia fibrozei. NTIA poate reprezenta o complicaie a infeciilor chiar n absena bacteriemiei sau a invaziei parenchimului renal. Acest tip de afeciune, asociat n 333
special cu scarlatina i difteria, a fost frecvent naintea erei antibioticelor. Leziunile renale apreau la debutul infeciei, n cursul primei sptmni. Infiltratele interstiiale difuze sau focale cu mononucleare sunt diferite de cele din pielonefrita prin distribuia lor perivascular, n special n regiunea corticomedular. Dup introducerea antibioterapiei acest tip de leziuni au sczut ca frecven. Germenii implicai n etiologia NTIA pot fi bacterii, virusuri (citomegalovirus, hepatita B, HIV, virus Hanta etc.), fungi (histoplasmoza) sau parazii (leishmanioza, toxoplasmoza). n continuare vom detalia cteva tipuri particulare de NTIA postinfecioas. Leptospiroza Leptospiroza reprezint cea mai raspandit zoonoz n special n zonele cu climat cald si umed. n Europa infecia cu Leptospira interrogans este cea mai frecvent dintre infeciile sistemice cu spirochete. Un procent de 5-10% dintre infeciile cu leptospira produc insuficiena multipl de organ cu afectare renal, hepatic si pulmonar. NTIA este principala cauza de afectare renal datorat leptospirozei. Contaminarea uman se face prin intermediul urinii animalelor infectate care ajunge n apa sau sol, infectnd omul prin rani abrazive, mucoase sau ingestie. Factorii de risc ai acestei afeciuni sunt reprezentati de contactul cu animalele purttoare prin expunere ocupational, recreaional sau la nivelul locuinelor. Tabloul clinic al afeciunii variaz de la forme subclinice sau forme febrile anicterice pn la afeciuni severe, potenial fatale. Cea mai sever form este sindromul Weil manifestat cu febr, hemoragii, disfuncie hepatic si insuficien renal cu evoluie i prognostic infaust n lipsa tratamentului. n cea de-a doua sptmn de la debutul afeciunii se poate instala NTIA. Infiltratul interstiial conine limfocite, monocite, plasmocite i neutrofile fiind asociat cu grade variate de necroz tubular. La dou treimi din cazuri prezena leptospirelor poate fi dovedit la nivel renal. n majoritatea cazurilor leziunile renale persist cteva sptmni dup vindecarea bolii. Uneori poate exista o fibroz interstiial rezidual cu insuficien renal cronic. Febra hemoragic cu sindrom renal (hemorrhagic fever with renal syndrome- HFRS) Este un grup de afeciuni cauzate de virusuri Hanta din familia Bunyaviridae (Hanta, Puumala, Dobrava etc.). Infecia se transmite de regul de la roztoare, transmiterea interuman fiind extrem de rar. Simptomele debuteaz de regul la 1-2 sptmni dup expunere cu cefalee, dureri lombare i abdominale, 334
febr, frisoane, tulburri de vedere. Ulterior se pot instala hipotensiunea, ocul, hemoragiile, insuficiena renal. Evaluarea histologic a rinichilor, dei nu este necesar pentru diagnostic, evideniaz leziuni de nefropatie interstitial acut, cu necroza tubular acut, afectare glomerular i endotelial. Biopsia renal se indic dac diagnosticul nu poate fi stabilit, i doar dac statusul hemodinamic al pacientului permite aceast manevr. Prezena antigenului Hanta poate fi detectat prin metode imunohistochimice. Pentru stabilirea diagnosticului se poate folosi urmtorul set de analize: ELISA pentru determinarea IgM specifice antihanta, de la debutul bolii Titrul IgG antihanta poate fi crescut o lung perioad de timp (pn la 10 ani) Hemoleucograma: leucocitoz, trombocitopenie, hematocrit normal Enzime hepatice crescute, retentie azotat Hiponatremie, hiperpotasemie Hipocomplementemie Deteriorarea coagulrii Hematurie, proteinurie Din punct de vedere terapeutic sunt necesare msuri de reechilibrare hidroelectrolitic, n strile de oc se administreaz substane vasoactive i albumina intravenos, iar dac pacientul nu rspunde la tratament conservator se initiaz terapia de supleere a funciei renale. Conform unui trial prospectiv se poate folosi ribavirina intravenos cu rezultate bune mai ales n faza iniial a afeciunii. Infecii virale la pacieni imunodeprimai Unele infecii virale pot determina nefrite tubulo-interstiiale fie prin invazie direct sau prin efect sistemic. Unele poliomavirusuri pot determina NTIA la pacieni imunodeprimai (postransplant sau HIV). Afectarea renal poate fi n aceste cazuri confundat cu rejetul acut, dar creterea imunosupresiei, folosit n rejet, va agrava afeciunea. n infecia cu HIV cea mai frecvent afectare renal este glomerulonefrita, dar i afectarea tubulo-interstiial poate fi prezent. Deoarece diagnosticul diferenial al afectrii renale la pacienii infectai cu HIV este dificil, iar prognosticul este diferit biopsia renal ar trebui luat n cosiderare.
335
Nefritele tubulointerstiiale acute din nefropatiile glomerulare mediate imun

Afectarea renal n bolile de sistem este n principal glomerular, din acest motiv fiind studiat la capitolul de Glomerulonefrite Secundare, dar exist i o afectare tubulo-interstiial acut n lupusul eritematos sistemic, granulomatoza Wegener, sindromul Sjogren, crioglobulinemia esenial sau ciroza biliar primitiv. Pot fi prezeni anticorpi anti-membran bazal tubular sau poate fi mediat de complexe imune. Sarcoidoza se poate prezenta uneori ca insuficien renal acut izolat. La biopsie sunt prezente celule gigante multinucleate sau granuloame interstiiale. Insuficiena renal rspunde la corticoterapie, dar uneori disfuncia renal persist mai ales n caz de diagnostic tardiv.
Nefritele tubulointerstiiale acute cauzate de afeciuni neoplazice

Invazia masiv a rinichilor de ctre celule maligne poate avea loc n afeciuni limfoproliferative sau plasmocitoame. n aceste cazuri trebuie excluse alte cauze ale insuficienei renale cum ar fi obstrucia ureteral sau tulburri metabolice (sindromul de liz tumoral cu hipercalcemie si hiperuricemie). Radio- si chimioterapia pot duce la ameliorarea funciei renale.
Nefritele tubulointerstiiale acute idiopatice

Pacienii cu NTIA demonstrat bioptic dar care nu au istoric medicamentos, infecios sau de boal sistemic sunt catalogai ca i NTIA idiopatic. Uneori NTIA (manifestata clinic ca i insuficiena renal acut) se poate asocia cu uveita sau irita bilateral sau unilateral. Aceast asociere a fost denumit nefrita tubulo-interstiial i uveita (TINU- tubulointerstitial nephritis and uveitis).
Aceast afeciune apare n special la femei tinere manifestndu-se cu febr, scdere ponderal, mialgii, eozinofilie, eozinofilurie, insuficien renal i hipergamaglobulinemie. Afeciunea este reversibil sub cortico336
terapie, n absena acesteia putnd evolua fie spre remisiune spontan sau spre IRC n program de dializ. Uneori poate aprea doar NTIA izolat, fr uveit, fiind de asemenea reversibil dup corticoterapie.
Bibliografie
Baker RJ; Pusey CD. The changing profile of acute tubulointerstitial nephritis. Nephrol Dial Transplant 2004;19(1):8-11. 2. Choudhury D, Ahmed Z. Drug-associated renal dysfunction and injury. Nat Clin Pract Nephrol. 2006;2(2):80-91. 3. Karras A, Martinez F, Droz D. Acute tubulointerstitial nephritis n Davison A.M. Cameron J.S., Grunfeld J-P, Ponticelli C., Ritz E., Winearls C.G., van Ypersle C. Oxford Textbook of Clinical Nephrology 3rd Edition, Oxford Univ. Press 2005, 1531-44. 4. Kodner CM, Kudrimoti A. Diagnosis and management of acute interstitial nephritis. Am. Fam. Phys. 2003; 67, 12: 2527-2534. 5. Meyers CM. Acute and chronic tubulointerstitial disease. n Greenberg, Cheung, Coffman, Falk, Jennette Primer on Kidney Disease 4th Ed. NKF 2005, 374-381. 6. Michel DM, Kellz CJ. Acute Interstitial Nephritis. J. Am. Soc. Nephrol. 1998; 9: 506-515. 7. Rossert J. Drug-induced acute interstitial nephritis. Kidney Int 2001; 60(2):804-817. 8. Simpson IJ, Marshall MR, Pilmore H, et al. Proton pump inhibitors and acute interstitial nephritis: report and analysis of 15 cases. Nephrology (Carlton). 2006; 11(5):381-385. 9. Spanou Z, Keller M, Britschgi M, et al. Involvement of drug-specific T cells n acute druginduced interstitial nephritis. J Am Soc Nephrol. 2006;17(10):2919-2927. 10. Yang CW, Wu MS, Pan MJ. Leptospirosis renal disease. Nephrol. Dial. Transplant. 2001, 16[Suppl 5]: 73-77 1.
337
338
Capitolul XI NEFROPATII TUBULO-INTERSTIIALE CRONICE

GHEORGHE GLUHOVSCHI, SILVIA VELCIOV, CRISTINA GLUHOVSCHI
Definiie. Nefropatiile tubulo-interstitiale cronice se refera dupa Walker la leziuni histologice caracterizate prin cicatrizare progresiva tubulo-interstitiala cu atrofie tubulara, infiltrat cu macrofage si limfocite si fibroza interstitiala.
Clasificare
Medicamente/ toxine Analgezice Metale grele (plumb, cadmiu) Litiu Ierburi chinezesti Inhibitori de calcineurina (ciclosporina, tacrolimus) Cisplatina Nitrozuree Afectiuni ereditare Polichistoza renala Boala chistica medulara Nefrita ereditara Tulburari metabolice Hipercalcemia/ nefrocalcinoza Hipopotasemie Hiperuricemie Hiperoxalurie Cistinoza 339
Tulburari mediate imun Rejetul de grefa LES Sindrom Sjogren Sarcoidoza Granulomatoza Wegener Vasculite Tulburari hematologice Mielom multiplu Boala lanturilor usoare Disproteinemii Afectiuni limfoproliferative Siclemie Infectii Renale Sistemice Obstructii/ tulburari mecanice Tumori Litiaza Reflux vezico-ureteral Afectiuni diverse Nefropatie endemica balcanica Nefrita de iradiere Senescenta Hipertensiune Ischemie renala
(clasificare dupa Kelly si Neilson)
340
Nefropatia analgezic
SILVIA VELCIOV
Definitie. Nefropatia analgezic este o nefropatie tubulo-interstiial cronic de natur toxic consecutiv unui consum excesiv i prelungit de analgezice care evolueaz lent progresiv spre insuficien renal cronic impunnd tratament de substituie al functiei renale. Epidemiologie. Incidena NAA este variabil, n unele ri reprezint una din cauzele cele mai frecvente de IRC. Astfel se estimeaz ca nefropatia analgezic este responsabil de 1-3% din cazurile de IRC n stadiul final n SUA, peste 10% n Carolina de Nord, ntre 1320% n Australia i unele ri din Europa ca Belgia i Olanda. Interzicerea vnzrilor libere, fr prescripie medical a combinaiilor analgezice a condus la scderea cazurilor noi de nefropatie analgezic. Prevalena nefropatiei analgezice este mai mare la pacienii cu consum crescut de combinaii coninnd cel puin 2 analgezice i cafeina comparativ cu combinaiile coninnd un singur analgezic i cafein. Nefropatia analgezic este de 5-7 ori mai frecventa la femei. Etiologie. Fenacetina este substanta analgezica incriminat n principal n producerea nefropatiei analgezice. Aciunea toxic se realizeaz prin metabolitul sau principal, acetaminofenul. Substituirea fenacetinei cu acetaminofenul sau salicilamida n preparatele analgezice combinate nu a reprezentat o soluie definitiv a nefropatiei analgezice, sugernd ca i combinaiile nonfenacetinice determin nefropatie ca i cum ar contine fenacetin. Fiziopatologie: Mecanismul fiziopatologic exact implicat n producerea nefropatiei analgezice este doar partial cunoscut. Concentrarea analgezicelor are loc la nivelul medularei renale i n special la nivelul papilei, prin mecanismul de contracurent. Inhibiia sintezei de prostaglandine vasodilatatoare conduce la ischemie medular. Leziunile celulelor interstitiale medulare i ale matricei medulare sunt determinate de metabolitii reactivi.
341
Acetaminofenul prin intermediul prostaglandina H sintetazei se transform n metaboliti nalt reactivi Metabolii reactivi ai acetaminofenului se leag de proteine prin legturi covalente i determin depleia glutationului redus. Radicalii liberi rezultai reacioneaz cu oxigenul i genereaz superoxid care determin peroxidare lipidica si proteoliza. n absenta glutationului, metabolitii inalt reactivi conduc la moarte celular. Radicalii liberi stimuleaz i activitatea fosfolipazei endogene determinnd acumularea acizilor grai. Acetaminofenul inhiba direct ribonucleotid reductaza care reduce cresterea celulara prin stoparea replicarii ADN, determinand astfel aberatii cromozomiale. Aceste efecte genotoxice ale acetaminofenului pot contribui la dezvoltarea tumorilor de uroepiteliu care acompaniaza nefropatia analgezica. Mecanismul imun nu a fost demonstrat in producerea nefropatiei analgezice. Necroza celulelor epiteliale ale ansei lui Henle si celulelor endoteliale ale vaselor recta conduc la leziuni ocluzive si ischemie medulara ireversibila. Are loc o pierdere a proteoglicanilor si glicozaminoglicanilor, constituenti esentiali ai matricei medulare.
Combinaiile analgezice nonfenacetinice ce contin in special aspirina si acetaminofenul, asociate sau nu cu cafeina ,frecvent utilizate n practica medical pentru combaterea artralgiilor, cefaleei i a diverselor stri febrile determin instalarea nefropatiei. Combinatiile analgezice continand cel putin 2 componente determina mai frecvent nefropatie comparativ cu preparatele ce contin un singur component prin efectul sinergic pe care l exercit asupra structurilor celulare tubulare. Asocierea acetaminofenului cu aspirina determina leziuni celulare importante. Aspirina este convertita la salicilat care conduce la depletia glutationului iar metabolitii nalt rectivi ai acetaminofenului produc peroxidare lipidica si proteoliza.
Cafeina prezent n combinaiile analgezice inhib fosfodiesteraza i crete nivelul adenozin monofosfatului ciclic stimulnd activitatea canalelor de Ca ++ determinnd creterea concentraiei calciului citozolic cu dezvoltarea leziunilor celulare ireversibile.
342
Cafeina joaca un rol direct in exacerbarea efectului toxic al altor agenti. Codeina prezent n unele preparate analgezice alturi de cafein determin dependena pacienilor de aceste preparate i ingestia unor doze din ce n ce mai mari pentru calmarea artralgiilor. Diagnostic etiologic. NAA se produce prin administrarea unor cantitati mari de mixturi ce conin cel puin 2 analgezice combinate cu substante aditive, cafeina sau codeina. Diagnostic clinic. Simptomatologia clinic este reprezentata de manifestari renale si extrarenale. Manifestrile renale:
o n stadiile iniiale ale bolii se rezum la : ! nicturie; ! poliurie; ! piurie steril. n perioada simptomatic: ! colici renale; ! hematurie micro i macroscopic; ! eliminare de sfacele necrotice in necroza papilara; ! nefrocalcinoza; ! manifestari de IRC.
Manifestrile extrarenale sunt reprezentate de: o manifestari generale: cefalee, dureri articulare, dispepsie, uneori prezinta un profil psihiatric, devenind dependenti de analgezice;
o sindromul anemic: anemie feripriva, hemolitica,
o methemoglobinemica, sulfhemo-globinemica, pierderi digestive; o manifestri digestive: gastrit eroziv, ulcere gastrice i duodenale, hemoragii digestive; o manifestri cardiovasculare: HTA, ateroscleroz sistemic, cardiopatie ischemica; o manifestri tegumentare: coloraie cenuiu murdar.
343
Diagnostic biologic: o n snge: ! anemie sever; ! retentie azotata. o n urin: ! leucociturie sau sediment normal; ! piurie sterila; ! fragmente de papile necrozate in necroza papilar; ! proteinurie; ! hematurie micro i macroscopic.
Diagnostic paraclinic: o funcia renal : capacitate de concentratie scazut; o examen radiologic:rinichi micsorati de volum, cu contur boselat; imagine inelara in necroza papilar; o examen ultrasonografic:calcificari papilare. Diagnostic morfopatologic: o macroscopic: rinichi micsorati de volum cu suprafata granular; o microscopic: ! infiltrat inflamator cronic la nivelul medularei; ! scleroza interstitiala; ! scleroza si hialinoza glomerulara; ! scleroza arteriolara si capilara. Diagnostic pozitiv: o anamneza : consum a peste 2 kg de fenacetina sau combinatii anlgezice; o anemie discordanta cu gradul IRC; o episoade de necroz papilar nsoite de colici renale i hematurie; o scderea accentuat a capacitii de concentraie.
344
Diagnostic diferenial: o PNC: istoric de infectii urinare, dureri lombare, polakiurie, disurie, febra,sindrom inflamator nespecific, leucociturie si uroculturi pozitive iar radiologic rinichi micsorati de volum inegal; o Tuberculoza renal: antecedente de TBC, sindrom febril, hematurie, piurie sterila, BK prezent in urina. o GNC: sindrom edematos, hipertensiune arterial visceralizata, hematurie, proteinurie important, modificri imunologice, afectarea funciei renale prin scderea filtrrii glomerulare.
Evoluie : lent progresiv spre IRC. Complicaii: o infecia tractului urinar; o necroza papilar; o anemia sever; o hipertensiunea arterial; o nefrocalcinoz; o insuficient renal acut, o tumorile de uroteliu Prognostic: diagnosticul precoce i sistarea administrrii analgezicului permit un prognostic favorabil chiar i n stadiile avansate ale bolii. Tratament: o Tratament profilactic: ! sistarea ingestiei de anlgezice; ! interzicerea vnzrii libere, fr prescripie medical a mixturilor analgezice coninnd cel puin dou analgezice asociate cu cafein i sau codein; ! sistarea consumului de analgezice conduce la stabilizarea funciei renale; ! utilizarea analgezicelor coninnd un singur component terapeutic la pacienii cu boli renale cronice cunoscute.
345
o Tratament curativ: ! tratament simptomatic: - tratamentul anemiei-eritropoetin; - tratamentul ITU; ! supleerea functiei renale in stadiul avansat al IRC; ! transplant renal; ! tratamentul tumorilor de uroteliu.
Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. Barrett BJ: Acetaminophen and adverse chronic renal autcomes: an appraisal of the epidemiologic evidence.Am.J.Kidney Dis, 1996, 28,1, suppl.1, p S 14 S 19. Blantz RC: Acetaminophen: Acute and chronic effects on renal function.Am.J.Kidney Dis; 1996, 28, suppl.1, S 3- 6. Boney SL, Northington RS, Hedrich DA, Walker BR: Renal safety of two analgesics used over the counter: Ibuprofen and aspirin. Clin.Pharmacol Ther. 1986;40: 373 377,. Brumborg G, Holme JA& Hongslo JK:Mutat Res., 1995, 342,157-170. Buckalew VM Jr.:Habitual use of acetaminophen as a risk factor for chronic renal failure: a comparison with phenacetin. Am.J.Kidney Dis 1996 ; 28 (Suppl 1) S 7 13. Curhan GC, Knight EL, Rosner B, Hankinson SE, Stampfer MJ Lifetime nonnarcotic analgesic use and decline in renal function in women. Arch Intern Med 2004, 164: 1519-24. Delzell E, Shapiro S: A review of epidemiologic studies of nonnarcotc analgesics on chronic renal disease. Medicine (Baltimore) 1998 ; 77(2): 102 21. Duggin GG: Combination analgesic-induced kidney disease: the Australian experience. Am.J.Kidney Dis, 1996, 28 (1 suppl 1) S 39 47. Elseviers MM, De Broe ME: Analgesic nephropathy: is it caused by multi-analgesic abus single substance use? Drug.Saf.1999 20(1): 15 24. Feinstein AR, Heinemann LA, Curhan GC, Delzell E, Deschepper PJ, Fox JM, Graf H, Luft FC, Michielsen P, Mihatsch MJ, Suissa S, Van Der Woude F, Willich S.Relationship betwen nonphenacetin combined analgesics and nephropathy:A review.Kidney Int.2000,58:2259-64. Fored CM, Ejerblad E, Lindblad P, et al. Acetaminophen, aspirin, and chronic renal failure.N Engl J Med, 2001, 345:1801-8. Gault MH, Barrett BJ. :Analgesic nephropathy. Am.J.Kidney Dis.1998 32(3) 351 60. Hauser AC, Derfeler K, Balke P: Progression of renal insufficiency in analgesic nephropathy: Impact of continous drug abuse. J.Clin.Epidemiol. 1991;44: 53 56,. Henrich W: Analgesic nephropathy, Trans Am. Clin Climatol Assoc 1998;109: 147-159,. Henrich WL, Agodoa LE, Barrett B, Bennett WM, Blantz RC, Buckalew VM Jr, D'Agati VD, DeBroe ME, Duggin GG, Eknoyan G. Analgesics and the Kidney: summery and recomandations to the scientific advisory board of the NKF from an ad hoc committee of the NKF. Am J Kidney Dis. 1996;27:162-165,. Hongslo JK, Bjorge C, Schwrze PE, Brogger A, Mann G, Thelander L & Holme JA:Mutagenesis 1990, 5, 475-480. Ibanez L, Morlans M, Vidal X, Martnez MJ, Laporte JR.Case-control study of regular analgesic and nonsteroidal anti-inflamatory use and end-stage renal disease. Kidney Int.2005, 67:2393-8.:
16. 17.
346
18. Kurth T, Glynn RJ, Walker AM, Rexrode KM, Buring JE, Stampfer MJ, Hennekens CH, Gaziano JM.Analgesic use and change in kidney function in apparently healthy men.Am J Kidney Dis, 2003,42:234-44. 19. Mason RP, Fischer V: Free radicals of acetaminophen.Their subsequent reactions and toxicological significance. Fed.Proc. 1986;45: 2493 2499,. 20. Nanra RS, Kinkaid Smith P: Experimental evidence for nephrotoxicity of analgesics In: Stewart J.H.,ed.Analgesic and NSAID-induced Kidney disease.Oxford,England: Oxford University Pres, 1993: 17 31 21. Palmer BF, Henrich WL:Toxic Nephropathy in Brenner, B.M. Brenner and Rectors .The Kidney 7-th ed. Ed.Saunders Philadelphia 2004, vol. 2, :1625-1658. 22. Perneger TV, Whelton PK, Klag MY,: Risk of kidney failure associated with the use of acetaminophen, aspirin and nonsteroid antiinflamatory drugs. N.Engl.J.Med.1994, 331, 1675 1679. 23. Pommer W, Bronder E, Greiser E, Helmert U, Jesdinsky HJ, Klimpp Borner K, Molzahnn M: Regular analgesic intake and the risk of end-stage renal failure. Am.J.Nephrol. 1989; 9(5): 403 12. 24. Rexrode KM, Buring JE, Glinn RJ, Stampfer MJ, Youngman LD, Gaziano JM,: Analgesic use and renal function in men;JAMA, 2001 18; 286(3): 315 21. 25. Sandler DP, Burr R, Weinberg CR,: Nonsteroidal anti inflammatory drugs and the tisk for chronic renal disease. Ann.Intern.Med.1991; 115: 165 172. 26. Segasothy M, Samad D , Zulfigar A, Bennett WM: Chronic renal disease and papillary necrosis asociated with long-term use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs as the sole or predomiannt analgesic. Am.J.Kidney Dis, 1994 24(1): 17 24.
Nefropatia cu antiinflamatoare nonsteroidiene (AINS)

CRISTINA GLUHOVSCHI
AINS sunt medicamente utilizate pe scar larg n medicin. Dei sunt n general bine tolerate, sunt descrise unele efecte secundare, n principal efecte adverse asupra tubului digestiv. Efectele secundare ale AINS asupra rinichiului sunt rare. Ele se manifest prin insuficien renal acut, nefrit acut interstiial care se asociaz frecvent cu sindrom nefrotic, nefropatie membranoas, boal cronic de rinichi, reducerea excreiei de sodiu i ap, hiperpotasemie i hipertensiune arterial (Galli i Panzetta). AINS acioneaz prin inhibiia sintezei de prostaglandine blocnd ciclooxigenazele (COX), enzime implicate n sinteza de prostaglandine. AINS pot bloca concomitent ciclooxigenaza I i II sau aceast blocare este selectiv.
347
AINS i insuficiena renal acut Prostaglandinele joac un rol important n reglarea circulaiei renale. AINS pot determina prin inhibiia prostaglandinelor (PG) vasodilatatoare perturbri ale hemodinamicii renale. Sunt prezente de asemenea si perturbri ale autoreglarii funciei renale. AINS nu influeneaz de obicei funcia renal normal. Pot avea insa un efect negativ pe funcia renal n principal la bolnavii cu leziuni renale preexistente sau cu scderea funciei renale. n condiii normale PG vasodilatatoare (prostaciclina i prostaglandina E) sunt produse n cantitate redus. In stri patologice nsoite de depleie de volum ca ciroza, insuficiena cardiac, pierderi de sare i ap, PG vasodilatatoare joac un rol important n meninerea fluxului sanguin renal i a filtrrii glomerulare. In aceste conditii patologice ele sunt inhibate prin AINS, fapt ce duce la scderea fluxului sanguin renal i a filtrrii glomerulare cu perturbarea funciei renale care poate determina o insuficien renal acut. AINS acioneaz i prin antagonizarea efectelor angiotensinei II i norepinefrinei determinnd relaxarea rezistenei preglomerulare. In aceste stri patologice AINS prin inhibarea ciclooxigenazei determin scderea irigaiei renale cu ischemie i scderea presiunii hidraulice, fapt care poate determina insuficien renal acut. S-au descris IRA dup mai multe tipuri de AINS: indometacina, ketorolac inhibitori de COX 2, etc. De altfel, oricare AINS poate determina, atunci cnd se administreaz la bolnavi n condiiile patologice de mai sus, perturbri ale hemodinamicii renale. Un rol important i revine COX2 in reglarea hemodinamicii renale si productiei de renina, fiind semnalate la persoane in vrsta cazuri de IRA ischemica insotite de hiperpotasemie dup utilizarea de inhibitori de COX2 (Harris) AINS i nefrita acut interstiial cu sau fr sindrom nefrotic AINS se poate nsoi de nefropatie interstiial acut. Aceasta poate evolua uneori spre insuficien renal acut. O alt form de manifestare o reprezint sindromul nefrotic cu leziuni minime. Cele dou forme se pot asocia, Au fost observate att dup AINS neselective, dar i dup inhibitori ai COX2. AINS care produc cel mai frecvent NTIA sunt reprezentate de catre derivati de acid propionic. Se atribuie 2/3 din cazuri de NTIA dupa fenoprofen, ibuprofen si naproxen. Boala poate apare dupa o expunere la medicatie de 2 saptamani- 16 luni. (Meyers). Sunt descrise NTIA asociate cu rofecoxib (inhibitori 348
de COX2) (Rocha). De asemenea s-a descris necroza papilara in relatie cu tratamentul cu celecoxib (Akhund) Patogenie: AINS pot determina o nefropatie prin reactie de hipersensibilitate. Acest tip de reactie are o intensitate mai redusa decat in nefropatia acut indus de alte medicamente (Ravnskov). In nefrita interstiial acut se constat un infiltrat inflamator cu limfocite T, sindromul nefrotic ar fi produs prin eliberarea de limfokine de ctre limfocitele T. Semnele clinico-biologice din cursul manifestrilor alergice (erupii cutanate, febra, eozinofilie, eozinofilurie) sunt rareori prezente dar de intensitate redus i izolate. Sindromul nefrotic, atunci cnd e prezent, se manifest printr-o proteinurie important. Simptomele celor 2 forme de manifestare se pot asocia. AINS i IRA Aciunea AINS poate determina prin inhibiia prostaglandinelor (PG) vasodilatatoare perturbari ale hemodinamicii renale care pot evolua pana la insuficienta renala acuta. Daca n condiii normale PG vasodilatatoare (prostaciclina i prostaglandina E n special), sunt produse n cantitate redus i cu un rol important n hemodinamica renal, n stari patologice nsoite de depleie de volum ca ciroza, insuficiena cardiac, pierderi de sare i ap, ele joac un rol n meninerea fluxului sanguin renal i a filtrarii glomerulare. Ele acioneaz antagoniznd efectele angiotensinei II i norepinefrinei i prin relaxarea rezistenei preglomerulare. PG au o aciune favorabil asupra ratei de filtrare glomerular. AINS prin inhibiia sintezei de PG in aceste stri patologice duc la scderea irigaiei renale cu ischemie, scderea presiunii hidraulice , fapt ce poate determina IRA. Nefropatia membranoas se poate ntlni dup administrarea de AINS. Este semnalat n special dup diclofenac , dar se poate asocia cu alte AINS. Se manifest prin SN. Boala cronic de rinichi asociat utilizrii AINS este uneori semnalat. In decursul ei se semnaleaza necroza papilar. Boala cronica poate evolua catre IRC terminala. Expunerea la doze mari cumulative de AINS se asociaza cu riscul crescut pentru progresia rapida a BCR la persoane in varsta, fapt care impune utilizarea cu precautie si chiar evitarea expunerii cronice la AINS atat selective cat si neselective la acestia (Gooch) Disfuncia subclinic se observ la pacienii cu tratament cronic cu AINS fr IRA sau IRC. Se manifest prin reducerea clearance-ului de creatinin i
349
scderea capacitii de concentraie. Disfuncia subclinic este n general reversibil dup sistarea administrrii AINS. Aceast disfuncie rezidual poate uneori persista (Ejaz, P. i colab.). Tratament Principala msur este de ordin profilactic. Se evit utilizarea AINS la bolnavii la care exist o depleie de volum: ciroz, insuficien renal, pierderi de ap i sare. De asemenea se evit la bolnavii renali n situaii de depleie de volum. In cazul n care s-a produs totui o IRA prin administrarea lor intempestiv n aceste situaii se intervine n primul rand prin sistarea utilizrii AINS, apoi se trece la restabilirea hemodinamicii. Se corecteaz dezechilibrele hidroelectrolitice. AINS sunt contraindicate n caz de insuficien renal. In cazul IRA prin nefropatie interstiial tratamentul corticoterapic poate fi benefic dei nu exist o eviden sigur pentru o perioad mai mare de 1 2 saptmni. Se poate administra Prednison 1 mg/kg/zi. Se obine de obicei o ameliorare a funciei renale dup 2 sptmni dup care se scade treptat doza. In cazul n care n 2 sptmni nu se obine ameliorarea funciei renale se recomand asocierea cu ciclofosfamid 2 mg/kg/zi. Se recomand continuarea tratamentului pe o perioad de un an. Dac nu se obine o imbuntire dup 6 sptamni de tratament combinat prednison cu ciclofosfamid se ntrerupe tratamentul. Dup Clarkson i Brenner dac examenul bioptic evideniaz o fibroz interstiial fapt care pledeaz pentru o nefrit interstiial cronic se recomand a se evita tratamentul imunosupresor (Clarkson i Brenner). Se evit utilizarea cronic de AINS. Este posibil ca tratamentul cronic cu AINS s devin o cauz important de insuficien renal cronic. Pacienii sunt instruii a semnala medicului n viitor accidentul dup administrarea AINS. Inhibitorii de ciclooxigenaz pot conduce la alterarea funciei renale, retenie de sodiu i pot duce la creterea tensiunii arteriale. Aceasta impune o monitorizare a funciei renale i a TA pe parcursul administrrii lor cu o pruden deosebit la bolnavii cu hipertensiune arterial persistent, insuficien renal i insuficien cardiac. Prin aceasta se evit i efectele adverse cardiovasculare.
350
Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Akhund L, Quinet RJ, Ishaq S. Celecoxib- related renal papillary necrosis. Arch Intern Med 2003, 163: 114-115, Alper AB Jr., Meleg-Smith S., Ktame N.K: Nephrotic syndrome and interstitial nephritis associated with celocoxib. Am.J.Kidney Dis 2002, 40, 1086-90. Clarkson M.R., Brenner B.M.: Pocket Companion to Brenner and Rectors The Kidney 7-th ed.2005 , 241 251. Ejaz P., Bhojani K., Joshi V.R.: NSAIDs and Kidney. J. Assoc. Physicians India 2004, 52, 632 640. Galli G., Panzetta G.: Do non-steroidal anti-inflammatory drugs and COX-2 selective inhibitors have different renal effects? J. Nephrol 2002, 15, 480 488. Gooch K, Culleton BF, Manns BJ, et al. NSAID use and progression of chronic kidney disease. Am J Med 2007, 120 (3): 280-7 Harris RC, Breyer MD. Update on cyclooxygenase-2 inhibitors. CJASN 2006, 1, 2:236-245 Meyers CM. Acute and chronic tubulointerstitial disease. In Greenberg, Cheung, Coffman, Falk, Jennette Primer on Kidney Disease 4th Ed. NKF 2005, 374-381. Radford M.G. , Holley K.E., Grande J.P. et al.: Reversible membranous nephropathy associated with the use of nonsteroidal antiinflammatory drugs. JAMA 1996, 276, 466 Ravnskov U.: Glomerular, tubular and interstitial nephritis associated with non-steroidal antiinflammatory drugs. Evidence of a common mechanism. Brit. J.Clin.Pharmacol. 1999, 203,47,2,203-210. Rocha JL, Fernandez-Alonso J. Acute tubulointerstitial nephritis associated with the selective COX-2 enzyme inhibitor, rofecoxib. Lancet 357:1946-1947, 2001 Rose B.D., NSAIDs : Acute renal failure and nephrotic syndrome. UP TO DATE 14.3. Sewell R.F., Short C.D.: Minimal change nephropathy : how does the immune system affect the glomerulus ? Nephrol.Dial.Transplant 1993, 8, 108 112.
Nefropatia produs de litiu

GHEORGHE GLUHOVSCHI
Litiu este utilizat n terapia psihozei bipolare (maniaco-depresiv), e utilizat n tratamentul cronic al acestei boli. Tratamentul cu litiu dezvolt efecte secundare din care cele care afecteaz rinichiul sunt manifeste frecvent uneori determinand renunarea la utilizarea lui. Diabetul insipid n urma administrarii litiului se observ frecvent poliurie i polidipsie. La unii pacieni se instaleaz un diabet insipid renal n care poliuria este pe prim plan.
351
Diabetul insipid produs de litiu se datoreaz faptului c la nivelul tubilor colectori acesta inhib adenilciclaza impiedicand producia de cAMP. In acelai timp diminu erxpresia la nivelul membranei apicale aquaporine. Morfopatologic n urma tratamentului cronic cu litiu se constat apariia la nivelul tubilor colectori a unor modificri microchistice. S-a pus in discuie i o aciune central a tratamentului cu litiu ce ar completa aciunea tubular. Alte manifestri ale aciunii tubulare ale litiului sunt reprezentate de scderea capacitii de concentrare a rinichiului, acidoz tubular de tip 1 i uneori hipercalcemie. Tratament: sistarea tratamentului cu litiu i administrarea de amilorid care blocheaz la nivel tubular preluarea litiului de catre canalele de sodiu. Tratamentele cu tiazidice i indometacin nu sunt recomandate de unii autori (Walker). Intoxicaia acut cu litiu: se poate constata n cursul unei terapii cu litiu apariia de episoade de intoxicaie acut. Aceasta se poate insoi de necroz tubular acut i scderea RFG. Examenul morfopatologic poate evidenia la nivelul tubilor distali, la nivelul celulelor epiteliale balonizri i vacuolizri ale citoplasmei care conin granule de glicogen (Walker). Nefropatia cronic interstiial La pacienii cu tratament cronic cu litiu care prezint diminuarea capacitii de concentrare a rinichilor examenele bioptice renale au evideniat leziuni de fibroz interstiial, atrofii tubulare i scleroz glomerular (Walker). Biopsiile renale la bolnavii tratai cu litiu au prezentat pe lang fibroza interstiial i o leziune tubular particular constand din formarea de microchiste la nivelul tubilor distali marginii de un epiteliu columnar lrgit. De menionat c microchiste renale masurand 1 4 mm pot fi detectate dup Braden de imaginile furnizate de rezonana magnetic nuclear. In cursul tratamentului cronic cu litiu se constat o diminuarea a ratei de filtrare glomerular ,care de obicei e mai redus decat diminuarea capacitii de concentrare a rinichiului. In general nefropatia indus de litiu are o tendin redus de evoluie. Sistarea tratamentului se insoete de oprirea evoluiei bolii. In unele cazuri boala evolueaz spre insuficien renal terminal. S-au semnalat astfel de cazuri la pacieni care au urmat tratament cu litiu pe o perioad de peste 20 ani. Inhibitorii enzimei de conversie pot cauza o disfuncie renal la pacienii cu tratament de lung durat cu litiu (Lehmann i Ritz).
352
Bibliografie
1. 2. 3. Braden G.L.: Lithium-induced kidney disease in Greenberg A., Cheung AK., Coffman T.M., Falk R.J., Jennette J.C. Primer on Kidney Diseases 4-thed. Ed.Saunders 2005, 382-384. Lehmann K., Rity E. Angiotensin-converting enyzme inhibitors may cause renal disfunction in patients on long-term litium treatment. Am.J.Kidney Dis. 1995,25,1,82-87. Walker R.G.: Chronic interstitial nephritis in Johnson F.J., Feehally J. Comprehensive Clinical Nephrology 2nd.Ed. Ed. Mosby Edinburg 2004, 793-804.
Nefropatia uric
GHEORGHE GLUHOVSCHI
Afectarea rinichiului n cadrul tulburrilor metabolismului uric determin o nefropatie cu manifestri clinice variabile, definit ca i nefropatia uric. Dup Bennett i colab. Se descriu urmtoarele afeciuni renale consecutive tulburrii metabolismului acidului uric: litiaza renal uric, nefropatie acut hiperuricemic, nefropatia cronic uratic. Hiperuricemia poate fi ereditar. Nefropatia uric este n relaie cu producerea in cantitate crescut sau eliminarea ntr-o proporie sczut a acidului uric n urin. Valorile normale ale acidului uric sunt n ser 6 mg% la femeie , 7 mg% la brbai. Eliminrile urinare normale ale acidului uric sunt pan la 800 mg/zi la brbai i 750 mg/zi la femeie. Hiperuricemiile se pot datora mai multor cauze. NEFROPATIA ACUT URIC Este o nefropatie acut consecutiv unei producii crescute cat i eliminrii urinare crescute a acidului uric, care precipit n tubii renali. Se ntalnete in boli neoplazice la care in urma tratamentului se produc eliminari foarte mari de acid uric. Acesta precipit n tubi determinand o insuficien renal acut. Principalele afeciuni la care s-a semnalat nefropatia acuta urica sunt reprezentate de hemopatiile maligne: leucemiile, limfoamele sau alte boli limfoproliferative la care s-a aplicat tratamentul chimioterapic i radioterapic. Nefropatia uric s-a mai observat dup tratamentul chimioterapic al tumorilor solide.
353
In sindromul Lesch-Nyhan, boal cu determinism genetic se produce o hiperuricozurie iar n boala asemntoare sindromului Fanconi (Fanconi like syndrom) ,boal n care are loc o diminuare a reabsorbiei acidului uric n tubul proximal., se pot produce eliminri crescute de acid uric. Dup stri convulsive repetate se pot produce de asemenea eliminri crescute de acid uric cu oi nefropatie acuta urica. Nu toate strile insotite de o excreie crescut de acid uric se nsoesc de o nefropatie acut uric. Astfel losartanul dei determin o cretere a eliminrii urinare de acid uric nu produce nefropatia acut uric ntrucat nu crete eliminarea urinar a dihidrogenuratului care este factorul primar de risc n nefropatia uratic acut (Shahinfar i colab.). Tabloul clinic al nefropatiei acute urice este dominat de insuficiena renal acut. Uneori pacientul prezint o diatez uric cunoscut. Rareori se semnaleaz dureri lombare sau chiar colici renale. Diagnosticul se suspicioneaz n condiiile prezenei afeciunilor menionate mai sus i prezentei semnelor de IRA. De multe ori semnele din partea aparatului urinar se limiteaz la oligurie. Examenele de laborator pot releva valori crescute ale acidului uric n ser, creatinina i ureea prezint valori crescute corespunztoare IRA. La examenul de urin se pot evidenia cantiti crescute de urai. Determinarea eliminrilor urinare de acid uric evideniaz valori crescute. Tratamentul profilactic trebuie s evite eliberarea brusc a unor cantiti crescute de acid uric n urina in cursul utilizarii terapiei citostatice..Se recomand tratamentul profilactic cu allopurinol. Alcalinizarea urinii favorizeaz solubilizarea acidului uric. acidului .Se utilizeaz bicarbonat de sodiu. Uricaza catalizeaz oxidarea acidului uric n alantoin care are o solubilizare crescut. Se utilizeaz uricaza recombinat. Se ncearc a se produce un produs modificat cu polietilenglicol in scopul realizrii uricazei PEG-ilate. Tratamentul prin dializ sau hemofiltrare este efectiv n reducerea concentraiei acidului uric seric i n tratamentul consecinelor metabolice induse de IRA (Stapleton). Nefropatia acut uric este o nefropatie acut. Ea este tratat la acest capitol pentru a da o unitate a implicrii rinichiului n relaie cu modificrile metabolismului uric.
354
NEFROPATIA CRONIC URATIC Sinonime : nefropatia gutoas. Hiperuricemia cronic asociat cu nefrit interstiial cronic e definit ca nefropatie gutoas. Boala e ntalnit la pacieni cu hiperuricemie. Ei prezint frecvent gut. Patogenie : In nefropatia cronic uratic se constat depunere de cristale la nivelul interstiiului. Prezena acestora declaneaz un proces inflamator cronic. Acidul uric eliminat n exces poate precipita la nivel tubular. Prezena acestor precipitate poate ntreine procesul inflamator interstiial. Unii pacieni dei nu excret cantiti mari de acid uric au o urin foarte acid , fapt care favorizeaz precipitarea acestuia n tubi, n special n tubii colectori (Eknoyan i Khosla). Tabloul clinic: bolnavul poate prezenta clinic obezitate i diabet zaharat. Alte manifestri: articulare, nsoite de fenomene inflamatorii. Principala localizare este la degetul mare de la picior, articulaia fiind edemaiat,violacee. In vecintate pot fi semnalai tofi gutoi, pot fi afectate i alte articulaii inclusiv unele articulaii mari ca cea a genunchiului. Bolnavul poate prezenta semne de litiaz renal, uneori colici renale datorit prezenei de calculi urici. Hipertensiunea arterial e prezent. Examenul sangelui: valori crescute ale acidului uric, hipercolesterolemie, hipertrigliceridemie. Examenul urinii: microhematurie, prezena de cristale de acid uric. Asocierea cu infecia urinar: leucociturie. Probele funcionale renale: reducerea capacitii de concentrare. Pe msura progresiei bolii se reduce rata de filtrare glomerular. Ecografia poate releva prezena unei litiaze renale asociate. Rinichii sunt micorai de volum. Examenul morfopatologic: prezena de cristale de acid uric i urat monosodic n parenchimul renal, infiltrat inflamator interstiial cu prezena uneori a unor celule gigante, fibroza interstiial se instaleaz pe masura progresiei bolii. Tubii distali i colectori pot prezenta n lumenul lor cristale cu obstrucii, dilatri, atrofie, participand la inflamaia interstiial; unori se asociaz cu ateroscleroz i glomeruloscleroz. Complicaii - infecie urinar - nefropatie obstructiv Tratament : 355
regim igieno-dietetic, se exclud din alimentaie alimentele bogate n purine: viscere, vanat, ciocolat ceai etc. allopurinol : 200 300 mg/zi. Are drept scop blocarea sintezei de acid uric. Aport lichidian pentru asigurarea unei diureze crescute Alcalinizarea urinii cu Uralyt U, bicarbonat de sodiu Cure balneare cu ape minerale alcaline
Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. Eknoyan G., Khosla U.: Chronic tubulointerstitial nephropathy in Schrier R.W.: Diseases of the kidney and urinary tract . 8-th ed. Ed. Lippincott Williams and Wilkins Philadelphia 2007, 1860 1892. Kelly C.J., Neilson E.G.: Tubulointerstitial disease in Brenner. BM.Brenner and Rectors The Kidney 7-th ed .Ed Saunders.Philadelphia 2004 vol II 1483 1570. Shahinfar S., Simpson R.L., Carides A., Thiygaqrajan B., Nakagawa Y., Umans J.G., Parks J.H., Coe F.L.: Safety of losartan in hypertensive patients with thiazide- induced hyperuricemia. Kidney Int. 1999, 5 , 1879-1885. Stapleton F.B.: Acute uric acid nephropathy in Greenberg A., Cheung A.K., Coffman T.M., Falk R., Jennette J.C. Primer on Kidney disease. 4-th ed. Ed.Saunders 2005, 301 303. Walker R.G.: Chronic interstitial nephritis in Johnson F.J., Feehally J. Comprehensive Clinical Nephrology 2-nd Ed. Ed. Mosby. Edimburgh 2004, 793-807.
Nefropatia hipercalcemic
GHEORGHE GLUHOVSCHI
Definiie : prin nefropatie hipercalcemic se definesc tulburrile renale funcionale i morfologice consecutive unei hipercalcemii. Etiologie: hipercalcemia apare n boli diverse : hiperparatiroidism primar, hiperparatiroidism secundar, alterri ale metabolismului calciului consecutiv unor boli maligne: plasmocitom, metastaze osoase ale unor tumori maligne, boala Paget sau consecutiv intoxicaiei cu vit. D2, sarcoidozei , imobilizrii prelungite, sindromul lapte alcaline, hipercalcemiei idiopatice infantile, hiperoxalurie primar. Prin termenul de nefrocalcinoz se definete creterea generalizat a coninutului de calciu n rinichi . Se descriu mai multe tipuri de nefrocalcinoz: - nefrocalcinoz chimic, respectiv creterea coninului de calciu n celulele renale, predominant tubulare 356
nefrocalcinoz microscopic, calciul se depune sub form de saruri de oxalat i fosfat vizibile numai microscopic - nefrocalcinoz macroscopic, calcificri evideniate macroscopic, respectiv vizual (Wrong) De menionat c pot aprea calcificri renale i pe leziuni produse de boli diverse : necroz papilar, TB renal, necroz cortical renal etc. Nefrocalcinoza macroscopic se poate dispune predominant n zona cortical sau n zona medular. Nefrocalcinoza cortical se ntlnete n principal n bolile care produc leziuni distructive n zona cortical: necroz cortical acut, posttraumatic (dup litotriie), oxaloz, rareori n cursul unei glomerulonefrite cronice sau dup transplantul renal. Nefrocalcinoza cortical este ntalnit mai frecvent n cursul insuficienei renale cronice n stadiul terminal. De menionat c se descrie o necroz cortical nodular benign. Nefrocalcinoza medular se ntalnete dup necroz papilar renal. A fost descris i n alte boli: tulburri ale metabolismului fosfocalcic (hipervitaminoza D, hipercalciuria idiopatic, sarcoidoz , osteoporoz rapid progresiv, hipercalciurie idiopatic , oxaloz , n hipokaliemii cronice i alte boli care afecteaz tubii renali (acidoza tubular distal, sindrom Fanconi, sindrom Bartter, rinichiul spongios medular) n cazul utilizrii furosemidului n exces, n nefropatia n relaie cu pierderile de magneziu. Se descrie o nefrocalcinoz neonatal, nefrocalcinoz familial etc (Wrong). O situaie special o prezint plcile Randale care stau la baza litiazei renale, fiind considerate ca faza iniial a formrii calculilor de ctre Randale. Ele sunt dispuse subepiteliul papilar fiind denumite i litiaz microcalicial; a fost evideniate iniial la necropsii, unele semnalandu-le ecografic. Patogenie: n cursul hipercalcemiei are loc o eliminare crescut de calciu n urin. Ca urmare se pot produce modificri funcionale renale ce pot duce i la modificri structurale consecutive,cu afectarea circulaiei renale, filtrarea glomerular se reduce i are loc o afectare tubular consecutiv. Se realizeaz o poliurie important. Valori mari ale concentraiei serice pot determina o diminuare reversibil a filtrrii glomerulare mediat prin vasoconstricie direct i contracie de volum indus de natriurez. Eliminarea crescut de calciu se poate nsoi de depunerea sa interstiial, respectiv nefrocalcinoz, iar eliminarea crescut n urin de litiaz renal. Depunerea n rinichi n zona tubulointerstiial se produce iniial n jurul MB tubulare i a tubilor colectori. Se produc leziuni ale celulelor tubulare care pot merge pana la necroz sau atrofie. Depunerea cronic a calciului e urmat de
357
depozite n tubii proximali i distali i n spaiul interstiial (Kelly i Neilson). Pot apare calcificri consecutive (nefrocalcinoz). Depozitele tubulointerstiiale determin un infiltrat inflamator cu mononucleare care e urmat de un proces de fibroz interstiial. Hipercalciemia de durat urmat de hipercalciurie poate s conduc la dezvoltarea unei nefropatii cronice hipercalcemice care pote fi ireversibil. Modificrile sunt mai evidente la nivel medular, dar pot fi observate i n cortex (Agus). Morfopatologie: macroscopic rinichiul prezint granulaii calcare, mai ales la nivelul medularei renale. Microscopic primele modificri se localizeaz la nivelul epiteliului tubular distal din medular i constau din modificri focale degenerative sau necrotice. Se evideniaz leziuni interstiiale constand din infiltrat inflamator cronic i fibroz interstiial. Pot fi prezente depuneri de calciu n interstiiu. Acestea sunt depozite de fosfat sau oxalat de calciu. Uneori se asociaz leziuni: glomerulare, hialinoz parial, fibroz periglomerular. Secundar se poate dezvolta scleroz glomerular. Tabloul clinico-biologic: boala se poate prezenta variabil: - asimptomatic - crize hipercalcemice acute - nefropatie interstiial cronic - Boala poate s fie asimptomatic fiind descoperit ocazional. - Crizele hipercalcemice acute se nsoesc de manifestri renale: poliurie urmat de deshidratare; poate apare oligurie i insuficien renal, se poate nsoi de IRA reversibil (Walker). - Nefropatia cronic hipercalcemic: manifestrile renale sunt precoce: poliurie i polidipsie ca expresie a scderii capacitii de concentraie. Pot crea confuzii cu diabetul insipid. Poliuria poate fi urmat de deshidratare. Unii bolnavi prezint insuficien renal. Ea e prezent la cca. Jumatate din bolnavi. Prezena ei mpreun cu nefrolitiaza obstructiv i posibil infecia pot contribui la o pierdere a funciei renale. Filtrarea glomerular i fluxul plasmatic renal scad proporional, funcia de filtrare ramanand nemodificat. Aceste modificri au drept rezultat accentuarea afectrii funcionale renale. Nefropatia hipercalcemic se manifest ulterior prin simptomele IRC. Proteinuria poate fi absent sau discret, de regul mai mic de 0,5 g/24 h. Sedimentul urinar este srac n elemente figurate. In cazul infeciei urinare asociate exist leucocite, hematii, cilindrii leucocitari, bacteriurie nesemnificativ. Uneori n sedimentul urinart se constat cilindrii de calciu. Uneori apare o acidoz tubular distal. 358
Pot fi evideniate cristale care conin calciu: oxalat, citrat. Pe fondul unei nefropatii interstiiale cronice pot apare episoade de IRA reversibile; ele pot fi ireversibile n cazul unei depleii cronice de calciu (Walker) Bolnavii cu nefropatie interstiial cronic prezint pe lang manifestrile renale i manifestrile bolii de baz. Radiografia renal poate evidenia n ambii rinichi opaciti de dimensiuni variabile, rotunde sau neregulate. Ecografia este util n diagnostic. Tomografia computerizat are o capacitate mare de rezoluie deceland depozite mici de calciu la nivelul rinichilor. Rezonana magnetic nuclear are o capacitate redus de vizualizare a calcificrilor renale. Diagnosticul este sugerat de creterea valorilor calciului i de prezena unei afeciuni nsoit de hipercalcemie. Examenul de sange i cele de urin (hipercalcemie, hipercalciurie, microhematurie i cristalurie) sunt importante n diagnostic. Examenele imagistice permit evideniarea depozitelor de calciu n rinichi. De menionat ca n caz de insuficien renal marcat cu hiperfosfatemie important se poate semnala scderea calciului la valori normale n ciuda prezenei de calcificri renale.(Agus) Evoluia este favorabil la cazurile cu hipercalcemii de scurt durat. Ca factori de evoluie nefavorabil sunt considerai: litiaza renal asociat, infecia supraadugat, HTA-. Prognosticul este n funcie i de gradul i durata tulburrilor metabolismului calciului. Complicaiile nefrocalcinozei sunt : infecia urinar i nefrita interstiial cronic. Tratament: hidratare, se poate combina cu furosemid. Se utilizeaz diuretice tiazidice, restricie dietetic de calciu i sodiu. Citratul de magneziu crete solubilitatea calciului urinar. Chemoterapie pentru bolile maligne nsoite de osteoliz. Steroizii scad absorbia intestinal de calciu. In caz de hiperparatiroidism se efectueaz paratiroidectomia. Corectarea hipercalcemiei prin scderea absorbiei intestinale a calciului (fosfaii administrai oral 1 3 g inhib absorbia intestinal a calciului), creterea excreiei urinare a calciului, inhibiia reabsorbiei osoase a Ca (se realizeaz cu ajutorul calcitoninei i bifosfonatului).
359
Bibliografie:
1. 2. 3. 4. Agus Z.S.: Clinical manifestation of hypercalcemia Up to Date. 16.1. Kelly C.J. Neilson E.G.: Tubulointerstitial disease in Brenner B.M., Brenner and Rectors The Kidney 7-th ed. Ed. Saunders 2004 vol2, 1483-1570. Walker R.G.: Chronic interstitial nephritis in Johnson R.J., Feehally J., Comprehensive Clinical Nephrology. Ed. Mosby Edinburgh 2004, 713-807. Wrong, O.: Nephrocalcinosis in Davison A.M., Cameron J-.S., Grunfeld J.P., Ponticelli C., Ritz E., Winearls C.G., van Ypersele C.: Oxford Textbook of Clinical Nephrology. 3-rd ed. Ed. Oxford. Univ. Press Oxford 2005, vol.2, 1257-1279.
Nefropatia hipokaliemic
GHEORGHE GLUHOVSCHI
Nefropatia hipokaliemic este consecina unei hipopotasemii cronice. La baza ei ar sta dup Allon mai multe cauze: ingestia inadecvat de postasiu, pierderi extrarenale de potasiu, pierderi de potasiu, transfer de potasiu. Cele mai frecvente cauze sunt administrarea cronic de diuretice n relaie cu diverse forme de hipertensiune, aldosteronism primar, sindrom Liddle, acidozele renale , parilizie familial periodic etc. Manifestri extrarenale: sindrom astenic, hipotonie muscular, chiar paralizii, scderea motilitii intestinale pana la ileus, retenie de urin. Electrocardiograma relev aplatizarea undei T prezena undei U. Nefropatia hipokaliemic se manifest prin poliurie, polidipsie, nicturie. Patogenie : hipokaliemia se nsoete dup o perioad de cateva saptamani de incapacitatea tubului colector de a raspunde la vasopresin care diminu expresia aquaporinei. In acelai timp consecutiv hipokaliemiei crete producia de amoniac i ioni de amoniu. Se poate insoi i de tulburri n reabsorbia de sodiu (Walker). Examenul morfopatologic relev leziuni vacuolare n citoplasma celulelor epiteliale a tubului proximal, mai rar la nivelul celui distal; cronicizarea hipokaliemiei duce la fibroz interstiial, atrofii tubulare i formare de chiste. Tratament: administrarea de potasiu parenteral continuat de cea oral. Tratamentul cauzei hipokaliemiei este foarte important. In urma tratamentului hipokaliemiei determin corecia fenomenelor clinice, diminu numrul i marimea chistelor. Leziunile tubulointerstiiale ca i insuficiena renal pot fi ireversibile (Walker) 360
Bolnavii cu abuzuri repetitive de diuretice, laxative sau cu hiperaldosteronism primar pot prezenta leziuni de nefropatie interstiial cronic. Bibliografie.
1. 2. Allon M.: Disorders of potasium metabolism in Greenberg A., Cheung A.K., Coffman T.M., Falk R.J., Jennette J.C. Primer on kidney diseases 4 ed. NFK Ed. Saunders 2005 110-119. Walker R.G.: Chronic interstitial nephritis in Johnson F.J., Feehally. Comprehensive Clinical Nephrology 2-nd.Ed. Ed. Mosby .Edinburg 2004, 804-805.
Nefropatia endemic balcanic (NEB)

GHEORGHE GLUHOVSCHI
Definiie NEB este o nefropatie tubulointerstiial cronic cu caracter familial care are un debut insidios i evoluie lent spre insuficien renal. NEB afecteaz populaia care locuiete n localiti situate pe afluenti ai Dunrii n Romania Serbia, Bosnia, Croaia, Bulgaria (Stefanovic i colab.). Epidemiologie : NEB n zonele endemice are o prevalen ntre 0,5 4,4 %. Afecteaz persoanele care locuiesc la sate i au drept ocupaie agricultura. NEB se dezvolt la persoanele care au trit circa 20 de ani n zona de NEB. Acestea fac boala chiar dac prsesc aceast zon. Persoanele provenite din alte zone nonendemice care se stabilesc n zona de NEB i locuiesc pentru o perioad de 15 20 de ani pot face NEB. Incidena NEB este n scdere n ultimii ani. In parte aceasta se datoreaz migrrii populaiei din zon ctre zonele urbane i spre alte state. Se descriu cazuri de NEB printre emigranii n alte ri ca SUA, Australia. NEB reprezint boala cronic de rinichi cea mai frecvent printre bolnavii hemodializai n centrele de dializ care deservesc zona endemic din ara noastr (n oraul Drobeta -Turnu Severin). Etiologie:cauza bolii nu este nc cunoscut. In prezent sunt n studiu trei factori cu potenial etiologic: Acidul aristolochic : este un alkoloid care se obine dintr-o plant ntlnit n zona de NEB. Aceasta are proprieti nefrotoxice care ar sta la baza nefropatiei 361
i proprieti mutagene care ar fi incriminate n producerea tumorilor de uroteliu ce au o mare frecven n NEB. De menionat c acidul aristolochic a fost evideniat n preparate utilizate n curele de slbire, respectiv n ierburile chinezeti consecutiv crora s-a semnalat o nefropatie tubulointerstiial asemntoare NEB. Pan n prezent nu s-a dovedit c acidul aristolochic ar fi agentul etiologic al NEB. Ochratoxina este o micotoxin semnalat n zona de NEB n produsele alimentare pe care le contamineaz. La bolnavii cu NEB i la persoanele din zona de NEB s-au evideniat concentraii crescute de ochratoxin A n snge i urin. Ochratoxina A are proprieti nefrotoxice fiind incriminat n producerea NEB. Hidrocarburile policiclice aromatice originale din crbune fosil prezent n zona de NEB ar trece n apa din zonele de NEB, aceasta fiind calea prin care ar ptrunde n organism i ar avea o aciune nefrotoxic, fiind incriminate i n producerea tumorilor de uroteliu. In apa potabil ar fi eliminate din crbune i alte substane toxice. Ali factori de mediu incriminai ar fi reprezentai de elemente de tipul plumbului, seleniului cat i de siliciu. Elemente radioactive prezente n sol au constituit o alt ipotez incriminat n etiologia NEB. Sumaia factorilor de mai sus ar putea potena efectul nefrotoxic. De asemenea menionm c factorii incriminai mai sus au fost evideniai i n zonele nonendemice. Posibilitatea unei etiologii virale drept cauz a NEB a fost intens cercetat. Menionm suspiciunea unui virus cu aciune lent. Studiile de microscopie electronic au semnalat prezena de particule virus-like la nivelul tubilor renali. Sau studiat mai multe tipuri de virusuri de tipul coronavirusurilor, virusurile Hanta. In NEB se menioneaz factorul familial, boala fiind ntlnit la mai muli membri din unele familii n timp ce altele nu prezentau cazuri de boal. Factorii genetici. Se consider c n NEB ar exista o predispoziie genetic, genele candidate fiind situate la nivelul cromozomului 3, la nivelul locusurilor 3q24, 3q25 i 3q26. Tabloul clinic . Boala afecteaz cu precdere sexul feminin. Debut insidios, boala fiind asimptomatic pe o perioad de ani. Afecteaz persoanele de peste 30 de ani care au locuit n zona de NEB pe o perioad de 15 20 de ani. In perioada de debut se poate evidenia o anemie cronic i proteinurie. Boala este bine tolerat n aceast perioad dei uneori se semnaleaz fatigabilitate.
362
In perioada de stare prezint tabloul unei insuficiene renale cronice care nu e nsoit de edeme i de hipertensiune arterial dect n cazuri rare la nceput, ca ulterior s fie mai frecvent. Bolnavul prezint urmatoarele simptome: Anemie: normocrom mai rar hipocrom, normocitar, hiporegenerativ. Se constat c anemia este mai important dect cea corespunztoare gradului de insuficien renal. Anemia este bine tolerat. Edemele sunt absente Hipertensiunea semnalat ocazional n stadiul iniial, de regul uoar, devine mai frecvent la bolnavii cu insuficien renal n stadiile avansate de boal. Proteinuria este redus, uneori intermitent n fazele iniiale ale bolii, devine constant pe msura progresiei bolii cand crete cantitativ fr a depi 1 g/24 ore. Are caracterul imunochimic al unei proteinurii tubulare. Sedimentul urinar este srac, evideniindu-se un numr redus de leucocite i hematii. Prezena de hematii ridic suspiciunea unei tumori localizate la nivelul tractului urinar, prezena unei leucociturii o infecie a tractului urinar. Cilindrii hematici i granuloi sunt observai ocazional. Rata de filtrare glomerular scade Scade capacitatea de concentraie a urinii. Alterarea capacitii de acidifiere a urinii. Insuficiena renal se manifest clinic prin poliurie i nicturie, astenie, manifestri digestive: anorexie , grea Se evideniaz creterea n snge a produilor de catabolism azotat : ureea sanguin, creatinina seric. Se mai evideniaz uneori glicozurie, aminoacidurie, creterea eliminrii de acid uric (scderea reabsorbiei tubulare proximal sau alterarea secreiei tubulare. Rareori pierderi de sare. Alte determinri releva: eliminri crescute de beta2microglobulin n urin; creterea eliminrii de N-acetilglucozaminidaz n urin. Acestea pot fi folosite ca teste de screening n zonele de NEB.
363
O caracteristic a NEB o reprezint incidena crescut a tumorilor de uroteliu cu localizare la nivelul pelvisului renal, ureterelor sau a vezicii urinare. Examenele imagistice : ecografia relev ambii rinichi micorai de volum cu un caracter relativ regulat, cu ecodensitate net crescut n fazele avansate ale bolii. In caz de staz se suspicioneaz n prezena hematuriei o tumor de uroteliu. Examenul morfopatologic : Ambii rinichi sunt micorai de volum n mod egal, cu suprafa regulat. Se apreciaz c se situeaz printre cei mai mici rinichi ntlnii n cursul bolilor renale. Microscopia optic relev n fazele iniiale: leziuni degenerative tubulare, uneori tot n fazele iniiale se constata: edem interstiial i infiltrat celular moderat de tip mononuclear, ngroarea peretelui capilarelor periglomerulare. In fazele mai avansate, n zona cortical: fibroz interstiial cu hipocelularitate, atrofii tubulare. Glomerulii obsolesceni, colabai, alii cu scleroz. Glomerulii prezervai au aspect ischemic. Se mai observ hialinoz arteriolar multifocal, cu scleroz a pereilor arteriolelor interlobare, ngroarea membranelor bazale ale vaselor periglomerulare. Imunofluorescena: nu relev depozite la nivel glomerular, rareori sunt observate depozite srace de IgM i C3. Se observ rareori depozite granulare sau liniare de C3 de-a lungul membranelor bazale tubulare. Se pot evidenia tumori de uroteliu la nivelul tractului urinar : carcinoame. Diagnosticul pozitiv Se evideniaz o boal cronic de rinichi la o persoan care locuiete sau a locuit n zona de nefropatie endemic pe o perioad de mai muli ani. Prezint istoric familial de boal renal sau decese de boal renal, istoric familial de tumori de uroteliu Anemie hipocrom, normocitar mai pronunat dect ar corespunde ratei de filtrare glomerular Proteinurie moderat de aspect tubular, hipostenurie Insuficien renal cu evoluie lent, bine tolerat, tumori de uroteliu Rinichii de dimensiuni normale n stadiile incipiente, redui de volum simetric n fazele avansate.
364
De menionat: edemele sunt absente, hipertensiunea este rar n fazele iniiale, comun n fazele avansate de insuficien renal. Biopsia renal relev leziuni histologice de nefrit tubulo-interstiial cronic. Nu se recomand la pacienii din zona endemic care prezint tabloul clinico-biologic de mai sus sau la persoanele cu istoric familial de boal. Biopsia renala se impune uneori pentru diagnostic diferenial cu alte nefropatii care se pot ntlni n zon. Diagnosticul diferenial Se face cu alte nefropati tubulointerstiiale n principal cu nefropatia analgetic i cea produs de consumul de ierburi chinezeti. Ambele se pot nsoi de tumori de uroteliu. Nefropatia analgezic : presupune un consum ndelungat de analgezice, rinichii sunt micorai dar au un contur neregulat spre deosebire de NEB n care au un contur regulat. In cazul nefropatiei produse de ierburi chinezeti se constat anamnestic consumul acestora n cadrul unei cure de slbire. Evolueaz mai mai rapid spre insuficien renal cu retenie azotat ca NEB. Evoluia : este lent progresiv. Insuficiena renal este bine tolerat. In cursul evoluiei pot apare tumorile de uroteliu. Prognosticul este rezervat. Bolnavii tolereaz bine tratamentul de supleere a funciei renale. Persoanele provenite din zona endemic aflate n alte localiti trebuie analizate periodic pentru a depista o eventual NEB, n special dac au locuit o perioad de 15 20 de ani n zon, au istoric familial de boal renal sau de tumori ale tractului urinar. In perspectiv se impune supravegherea anual a urinii prin citologie pentru a putea depista precoce tumorile de uroteliu. Se recomand n special la persoanele cu istoric familial de NEB sau de tumori de uroteliu. S-au mai recomandat ca metode de screening evaluarea beta 2 microblobulinei urinare i a N-acetylglucozaminidazei urinare. Tratament Boala nu are o etiologie cunoscut motiv pentru care nu are nici un tratament specific. 365
Etapa I: depistarea bolnavilor cu NEB in vederea tratamentului Se impune o depistare precoce a bolii prin teste de screening a populaiei din zona NEB. Se recomand ca aceasta s se fac n timp de echipe specializate. Se face o anamnez privind istoricul familial privitor la eventualele boli renale sau decese de boli renale n familie. Se observ dac pacientul prezint paloare important, revelatoare a unui sindrom anemic. Anamneza trebuie s releve prezena de semne de boal cronic renal dac sunt prezente. Atenie se acord episoadelor de nicturie, poliurie, aspectului urinii pentru a depista o eventual hematurie, semnelor de infecie la nivelul tractului urinar. Cu ocazia aceasta se msoar TA. Se testeaz urina cu dipstick ntr-o prob nedeterminat de timp pentru proteinurie, albuminurie, hematurie i leucociturie. In caz de pozitivitate pentru proteinurie se determin raportul proteinelor urinare totale/creatinina dintr-o prob nedeterminat de timp. In caz de pozitivitate pentru albuminurie se determin raportul ntr-o prob de urin dintre albumin i creatinin. In caz de pozitivitate pentru hematii i leucocite n urin se afectueaz analiza sedimentului urinar ntr-o prob de urin nedeterminat de timp. Se recomand estimarea ratei de filtrare glomerular de preferat dup ecuaia MDRD. Dat fiind gradul de adresabilitate redus al persoanelor investigate din zon este dificil de estimat rata de filtrare glomerular prin intermediul ecuaiei Cockcroft-Gault. Ecografia - poate fi utilizat cu atenie deosebit asupra mrimii rinichilor, ecodensitii structurii i depistarea semnelor ecografice de suspiciune de tumori de uroteliu. In cazul n care testele de screening sunt pozitive, bolnavii sunt preluai de nefrolog n vederea evalurii. Dac testele de screening sunt negative se recomand a se repeta la interval de 1 3 ani n funcie de factorii de risc NEB poate fi diagnosticata cu ocazia prezentarii bolnavilor la medic pentru suferinta renala sau nerenala, cand se deceleaza elemente clinico-biologice ale bolii, frecvent bolnavii fiind diagnosticati cand se afla in faza de retentie azotata. Bolnavii care au emigrat din zona endemica pot face boala in alte localitati motiv pentru care trebuie monitorizati. Etapa II-a Tratament curativ Nu exist metode specifice de tratament a NEB. 366
Se utilizeaz aceeai strategie ca la alte boli cronice de rinichi pentru a preveni evoluia i progresia bolii. Se recomand evitarea consumului de analgezice care poate constitui un factor asociat important. Tratamentul infeciilor urinare asociate se impune pentru a preveni asocierea unui factor de progresie al bolii. O atenie deosebit trebuie acordat tratamentului anemiei prin terapie de substituie. Tratamentul anemiei din faza de predializ cu preparate de eritropoetin a NEB este de recomandat dat fiind importana acesteia . Tratamentul hipertensiunii arteriale nu difer de cel din alte BCR, aceasta rspunznd la tratamente uzuale. Tratamentul NEB n faza de insuficien renal terminal impune metodele de supleere ale funciei renale, att dializa peritoneal ct i hemodializa fiind bine tolerate. Transplantul renal este bine tolerat de aceti bolnavi. Nu s-a descris apariia bolii pe rinichiul transplantat. Tratamentul tumorilor de uroteliu se face n servicii specializate, de multe ori se impune nefrectomia care poate duce i la instituirea tratamentului de supleere a funciei renale ntruct i cellalt rinichi este afectat. Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Ferluga D, Hvala A, Vizjak A, Trnacevi S, Halilbasi A. Renal function protein excretion and pathology of Balkan endemic nephropathy. Light and electron-microscopic study. Kidney Int 1991,40 (suppl 34, 57) Gluhovschi G., Mrgineanu F., Trandafirescu V., Schiller A., Petrica L., Velciov S., Bozdog G., Gluhovschi C., Bob F.: Balkan Endemic Nephropathy in Romania. Facta Universitatis 2002, 9 , 1, 15 25. Gluhovschi G., Stefanovic V., Dimitrov T. et al: Nefropatia endemic balcanic/ Endemic Balkan nephropathy . Ed.Helicon Timioara 1994. Hranjec T., Kovac A., Kos J., Mae W., Chen J.P., Grollman A.P., Jelakovic B.: Endemic Nephropathy :the case for Chronic Poisoning by Aristolochia. Croat Med.J. 2005, 46,1, 116125. Stefanovic V., Cosyns J.P. Balkan Nephropathy in Davison A.M. Cameron J.S., Grunfeld J-P, Ponticelli C., Ritz E., Winearls C.G., van Ypersle C. Oxford Textbook of Clinical Nephrology . 3-rd ed. Oxford Univ. Press 2005, vol.2, 1095-1102. Stefanovic V.: Analgesic nephropathy. Balkan endemic nephropathy and Chinese herbs nephropathy: separate tubulointerstitial kidney diseases associated with urothelial malignancy. Facta Universitatis 2002, 9, 1 6. Toncheva D., Dimitrov T.: Genetic predisposition to Balkan endemic nephropathy. Nephron 1996, 72, 564 569.
367
Nefropatia indus de ierburile chinezeti

GHEORGHE GLUHOVSCHI
Este un nou tip de nefrit interstiial care este atribuit acidului aristolochic care a fost inclus n preparate utilizate n cura de slbire. Nefropatia indus de ierburile chinezeti este produs de prezena acidului aristolochic n asociere cu alte substane prezente n compoziia lor. Acestea au intrat n compoziia unor produse chinezeti utilizate n cure de slbire sub form de ceaiuri. Boala a fost identificat n Belgia unde s-au semnalat un numr mare de cazuri de mbolnvire n urma utilizrii acestor ceaiuri n cure de slbire. Pacientele prezentau o insuficien renal n stadii avansate la baza crora s-a evideniat o nefropatie tubulointerstiial. Boala a mai fost semnalat i n Taivan la persoane care au consumat ceaiuri chinezesti n scop de slbire. Patogenie. Acidul aristolochic coninut n unele plante ca de exemplu aristolochia clematitis este considerat agentul etiologic. Ierburile chinezeti conineau alturi de acidul aristolochic i alte substane cu rol adjuvant de supresie a apetitului: fenfluramin i diethylpropion, substane care au rol vasoconstrictor. Studii experimentale au demonstrat prin administrarea de acid aristolochic producerea unei nefropatii la animale de experien (iepuri) tradus prin fibroz interstiial i asociarea ei cu tumori de uroteliu asemntoare nefropatiei indus de ierburile chinezeti (Cosyns i colab. Tabloul clinico-biologic: - pacienta prezint insuficien renal care se dezvolt la un interval de cateva luni de la consumul ciaiurilor n compoziia crora intrau plante de tip Aristolochia. - Tensiunea arterial este normal rareori uor crescut. - Proteinurie de tip tubular - Prezint valori crescute ale ureei sanguine i creatininei serice - Ecografia relev ambii rinichi micorai de volum - Pacienii dezvolt frecvent tumori de uroteliu Evoluia: boala are o evoluie progresiv spre insuficien renal terminal, chiar n condiiile sistrii consumului.
368
Tratament: - nu exist tratament specific. - se sisteaz consumul de ceaiuri utilizate n scop de slbire, preparate din aa zisele ierburi chinezeti. - Tratament de substituie al funciei renale : dializ - Transplant renal - Tratamentul tumorilor de uroteliu Un raport publicat de Vanherweghem i colab. Menioneaz un efect favorabil corticoterapiei n ntarzierea evoluiei nefropatiei produs de ierburile chinezeti. Bibliografie:
1. 2. 3. 4. Cosyns J.P., Dehoux J.P., Guiot Y., Goebbels P.M., Robert A., Bernard A.M., van Ypersele de Strihou C.: Chronic aristolochic acid toxicity in rabbits : a model of chinese herbs nephropathy? Kidney Int. 2001, 59,6, 2164-2173. Meyers C.M.: Acute and chronic tubulointerstitial disease in Greenberg A., Cheung A.K., Coffman T,M., Falk R.J., Jennette J.G. Primer on Kidney disease 4-th ed. Ed. Saunders 2005, 301-303. Nortier J.L., Vanherweghem J.L.: For patients taking herbal therapy.lessions from aristolochic and nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2007, 22, 6, 1512-1517. Vanherweghen J.L., Abramowicz D., Tielemans C., Depierreux M.: Effects of steroids on the progression of renal failure in chronic interstitial renal fibrosis a pilot study in Chinese herbs nephropathy. Am.J.Kidney Dis 1996, 27, 209-215.
Sindromul Sjgren
GHEORGHE GLUHOVSCHI
Este o afeciune autoimun care afecteaz multiple organe n principal glandele salivare i lacrimale. Principalele manifestri sunt : xerostomia tradus prin uscciunea gurii i cheratoconjunctivit datorit insuficienei secreiei lacrimale. Afectarea altor organe : plaman, tractul gastrointestinal, pancreas, ficat, sistem nervos central i rinichii este intalnit numai la un sfert din pacieni. Leziunile histologice ale glandei salivare relev un infiltrat cu limfocite T citotoxice i limfocite B. Se descrie un sindrom Sjogren primitiv i unul secundar semnalat n lupoeritematovoscerit, artrit reumatoid i sclerodermie. 369
Se poate nsoi de o nefropatie interstiial cronic. Afectarea renal e semnalat numai n prezena unui tablou manifest al bolii. Tabloul clinico-biologic: sunt prezente semnele sindromului Sjogren: xerostomie, cheratoconjunctivit sica, eventual afectarea altor organe. Examenele de laborator pot evidenia: autoanticorpi fa de canalele glandelor salivare, anticorpi fa de antigeni nucleari SS-A i SS-B, uneori anticorpi fa de factorii antinucleari i prezena factorului reumatoid. Examenul de urin : proteinurie, hematurie. Afectarea tubular renal se poate ntalni: sindrom Fanconi, acidoz renal tip 1, hipokaliemie, diabet insipid renal. Probele funcionale renale pot indica o scdere a ratei de filtrare glomerulare. Examenul morfopatologic: infiltrat inflamator limfoplasmocitar care poate evolua spre leziuni de fibroz interstiial. Se pot semnala rareori granuloame, sunt prezente atrofii tubulare. S-au mai semnalat rareori leziuni glomerulare de tip membrano-proliferativ sau membranos (Walker). Evoluia este rar spre insuficien renal terminal. Hemodializa n aceste situaii este utila. Tratament : corticoterapia, este benefica n faza iniial a bolii. Bibliografie:
1. 2. 3. 4. 5. Hrusca K., Levi M., Slatopolsky E. Disorders of phosphorus, calcium in Schrier R.W. Diseases of the Kidney and Urinary Tract 8-th ed. Ed. Lippincott Williams and Wilkins 2007, 2295-2352. Jonson R.W., Arendt W.P.: Renal disorders associated with systemic sclerosis, rheumatoid arthritis, Sjogrens syndrome, and polymyosits-dermatomyositis in Schrier R.W.. Diseases of the Kidney and Urinary Tract 8-th ed. Ed. Lippincott Williams and Wilkins 2007, 1700-1718. Kelly C.J., Neilson E.G. Tubulointerstitial diseases in Brenner B.M., Brenner and Rector-s The Kidney 7ed. Ed. Saunders Philadelphia 2004, vol.2, 1381-1511. Meyers C.M.: Acute and chronic tubulointerstitial disease in Greenberg A., Cheung A.K., Coffman T,M., Falk R.J., Jennette J.G. Primer on Kidney disease 4-th ed. Ed. Saunders 2005, 301-303. Walker R.G.: Chronic interstitial nephritis in Johnson F.J., Feehally J.: Comprehensive Clinical Nephrology 2-nd. ed. Ed.Mosby Edinburgh 2004, 793-807.
370
Sarcoidoza
GHEORGHE GLUHOVSCHI
Este o afeciune autoimun care afecteaz multiple organe. Leziunile glomerulare din sarcoidoz au fost tratate la capitolul privind glomerulonefritele . Am menionat c afectarea glomerular este rar semnalat i c unii consider c ar fi asocierea unei nefropatii glomerulare independente de sarcoidoza cu leziuni renale determinate de sarcoidoz (Rose). Principala leziune renal din sarcoidoz este cea interstiial. Ea e mediat prin tulburri ale metabolismului calcic, respectiv hipercalcemia i hipercalciuria consecutiv. La baza acesteia ar sta o producie important extrarenal a 1,25dihydroxicalciferol (Hruska i colab.). Leziunea interstiial se asociaz cu manifestri clinice i biologice extrarenale. Ea const din leziuni interstiiale inflamatorii i din leziuni fibrotice. Se asociaz cu prezena de granuloame cazeoase n interstiiul renal. La examenul autoptic al pacienilor decedai de sarcoidoz granuloamele interstiiale sunt prezente n 15 30% din cazuri. Tubii sufer un proces de atrofie. In interstiiu sunt prezente arii focale de infiltrat interstiial cat i de fibroz periglomerular. Pot fi prezente la bolnavii cu sarcoidoz numai leziunile interstiiale sau acestea se asociaz uneori cu leziuni glomerulare. Afectarea glomerulara este rareori semnalat. Leziunile glomerulare semnalate n cursul sarcoidozei concomitent cu cele tubulointerstiiale sunt variate, similare cu cele din alte NG primitive sau secundare: leziuni minime, de glomeruloscleroz segmental i focal, nefropatie membranoas, nefropatie IgA, glomerulonefrita membrano-proliferativ, glomerulonefrit cu proliferri extracapilare. Se suspicioneaz leziunea glomerular n prezena proteinuriei nsoit frecvent de hematurie, uneori ia tabloul unui sindrom nefrotic. Unii consider c ea ar fi rezultatul asocierii unei nefropatie glomerulare independente de sarcoidoz cu leziuni renale determinate de sarcoidoz. Imunofluorescena e negativ. Nu sunt evideniate depozite n microscopia electronic (Kelly i Neilson). Afectarea renal din sarcoidoz se poate insoi de scderea ratei de filtrare glomerular.
371
In mod obinuit se evideniaz nefrit interstiial, fiind tipic afectrii renale. Se mai constat tulburri funcionale tubulare. La unii bolnavi e prezent litiaza renal. Diagnosticul se pune pe baza prezenei semnelor clinice i biologice de sarcoidoz la care se asociaz semnele afectrii renale. Tratament s-a observat un rspuns favorabil la tratament corticoterapic al afectrii funcionale renale (Brause si colab). n cazul prezenei leziunilor glomerulare se utilizeaz n funcie de tipul acesteia tratament cu steroizi, imunosupresoare.Boala poate prezenta recderi la intreruperea tratamentului. Evoluia spre insuficien renal terminal este rar. Bibliografie
1. 2. 3. 4. Brause M, Magnusson K, Degenhardt S, Helmchen U, Grabensee B. Renal involvement in sarcoidosis--a report of 6 cases. Clin Nephrol 2002, 57,2, 146-148 Hrusca K., Levi M., Slatopolsky E. Disorders of phosphorus, calcium in Schrier R.W. Diseases of the Kidney and urinary tract 2ed. Ed. Lippincott Williams and Wilkins 2007, 2295-2352. Kelly C.J., Neilson E.G. Tubulointerstitial diseases in Brenner B.M., Brenner and Rector-s The Kidney 7ed. Ed. Saunders Philadelphia 2004, vol.2, 1381-1511. Rose B.D. Renal disease in sarcoidosis. Up To date, 16,1. 2008
372
Capitolulul XII HIPERTENSIUNEA RENOVASCULAR

GHEORGHE GLUHOVSCHI
Definiie. HRV reprezint o hipertensiune arterial secundar leziunilor ocluzive ale vascularizaiei arteriale renale, cu potenial de reversibilitate sub terapie. Incidena - variabil, ntre 0,655% dintre bolnavii cu HTA; boala este semnalat cu incidena crescut fie nainte de 30 ani, fie dup 60 de ani. Etiologie. HRV este produs de urmtoarele tipuri de leziuni ale vaselor renale: A) Aterosclerotice 75% din cazuri - obstrucia printr-o plac de aterom a ramurii principale sau a unor colaterale ale arterei renale. B) Displazii fibromusculare ale vaselor 20% din cazuri, displazia determin obstrucia unei artere renale majore; ntruct pot afecta i alte vase sistemice, se consider c HRV apare n aceste condiii n cadrul unei boli cu determinism genetic. C) Cauze diverse- 5% din cazuri- dup iradierea vaselor renale n cursul terapiei proceselor proliferative; aortita sclerozant din boala Takayasu, cu interesarea i a arterei renale; HRV posttraumatic; arterita renal din vasculitele sistemice imune (LES, periarterita nodoas, sclerodermie); tromboza arterei renale; embolia arterei renale (n fibrilaia atrial, endocardita infecioas, anevrisme); tumori compresive de vecintate; fibroza retroperitoneal; dup transplant renal; disecia aortei cu interesarea vaselor renale; ligaturi intraoperatorii accidentale ale arterei renale n cursul interveniilor pe abdomen, anomalii congenitale, posttraumatic. Boala poate fi bilateral cu afectarea ambilor rinichi sau poate fi localizat pe un rinichi unic sau rinichi unic funcional. Ocluzia arterial poate fi segmental.
373
Patogenia n studiul HRV au fost imaginate dou modele patogenice, dup Goldblatt: 1) Primul tip experimental const n prezena celor doi rinichi la animalul de experien dintre care unul prezint artera renal clampat. Rinichiul clampat, care are o perfuzie inadecvat, elibereaz cantiti crescute de renin, fapt ce determin valori crescute ale activitii reninei plasmatice ce are drept consecin creterea TA sistemice. n faza cronic se observ o diminuare a activitii reninei plasmatice. Un rol important ar reveni sistemului nervos central ca i inervaiei renale. 2) Al doilea tip experimental, n care un rinichi este prezent, artera renal este clampat, iar rinichiul contralateral este ndeprtat. Important: acest model patogenic corespunde situaiei clasice ntlnite la om: stenoze ale unui rinichi funcional solitar; HTA produs de stenoza arterelor renale bilateral. Consecina acestor leziuni este irigaia insuficient a rinichiului, fapt ce determin creterea secreiei de renin i HTA. Fiziopatologia Ocluzia uneia sau ambelor artere renale, mai rar a unui ram determin o diminuare a fluxului n arteriola aferent. Se produce o secreie crescut de renin de ctre celulele aparatului juxtaglomerular. Aceasta acioneaz asupra angiotensinogenului pe care l transform n angiotensina I. Sub aciunea enzimei de conversie a angiotensinei, angiotensina I se transform n angiotensina II. Acesta este un vasoconstrictor foarte puternic. Angiotensina II crete reabsorbia de sodiu att direct la nivel tubular renal ct i indirect prin stimularea glandei suprarenale. Activarea RAAS crete TA prin mecanisme att vasoconstrictoare ct i prin mecanisme dependente de volum. Pacientul cu 2 rinichi din care unul prezint stenoz corespunde cu modelul a 2 rinichi din care este unul clampat - model experimental Goldblatt I. Rinichiul ischemic reine sare i ap, dar rinichiul contralateral e expus la natriureza de presiune care conduce la un bilan negativ ce poate n continuare exacerba eliberarea de renin. Dac rinichiul contralateral este absent, nu se previne pierderea de sodiu i are loc expansionarea volumului extracelular. n acest caz, activitatea reninei plasmatice e suprimat. HTA persist datorit ncrcrii de volum. HTA rspunde favorabil la diuretice uzuale. Aceast situaie este ntlnit n cazurile de stenoz de arter renal la un pacient cu rinichi unic sau stenoz bilateral de artere renale la 374
un bolnav cu 2 rinichi. Corespondentul experimental al acestei situaii este reprezentat de al doilea model Goldblatt n care un rinichi e prezent, artera sa e clampat, rinichiul contralateral e ndeprtat. Tabloul clinic Debutul : brusc survine la vrsta de 2030 ani sau peste 50 ani. Sexul: HRV predomin la barbai n cazul aterosclerozei i la femei, n situaia leziunilor displazice fibromusculare. Antecedentele heredo-colaterale: HTA lipsete de regul, la ceilali membri de familie. Poate exista un istoric familial de HRV n etiologia aterosclerotic sau n displazia fibromuscular. Antecedentele personale exclud o afeciune renal preexistent, nsoit de HTA. Factori favorizani : obezitatea este semnificativ pentru HRV de etiologie aterosclerotic. Semne clinice: subiective: sugestive pentru afectare cardiac sever (palpitaii, dureri precordiale, dispnee); afectarea funcional renal (nicturie), cu evoluie spre IRC; obiective. sufluri sistolice sau sistolo-diastolice paraombilicale, n regiunea lombar i n flancuri.
Important: aceste sufluri sunt mai frecvente n HRV prin displazie fibromuscular. Nu sunt patognomonice stenozei de arter renal. Ele se pot ntlni mai rar n HTA esenial. astenie datorit hipopotasemiei. episoade de hipotensiune n special dup utilizarea IEC. bolnavii cu HRV nu prezint scderea TA n cursul nopii sau scderea e moderat. evoluia simptomelor clinice i a valorilor TA e progresiv. HTA ia o evoluie accelerat i este rezistent la tratament. simptome de ateroscleroz sistemic.
375
afectare vascular a altor vase mari n displazia fibromuscular (carotidele, arterele subclaviculare, coronare, iliace, femurale). dureri lombare, colici renale la bolnavii cu embolia arterei renale sau tromboza acesteia. Date de laborator:
Sindromul dislipidemic: Colesterolul seric poate fi cresut la bolnavii cu leziuni aterosclerotice. Hipopotasemie: consecutiv activrii sistemului renin-angiotensin-aldosteron. Alcaloz metabolic Proteinuria e variabil n jur de 0,5 g/24ore; poate atinge valori nefrotice, n acest caz fiind sugestiv pentru obstrucia complet a arterei renale; e reversibil dup corecia HRV. Probele funcionale renale se altereaz n cazul n care HRV evolueaz progresiv. Examenul fundului de ochi: modificri uneori importante ce ating frecvent gradul III i IV. Examenul cordului: hipertrofie ventricular stng, edem pulmonar Nefrograma izotopic efectuat cu hipuran marcat cu I131 relev aplatizarea pantei tubulare (care exprim fluxul plasmatic renal efectiv) i a pantei excretorii (care se coreleaz cu rata fluxului urinar). Are o sensibilitate i specificitate de 75%. Dac simultan se efectueaz i scintigrama secvenial a rinichilor cu msurarea simultan a perfuziei renale crete sensibilitatea la 85%. Nefrograma izotopic cu administrare de Captopril - Technetiu 99mDTPA (acidul dietilentriaminoacetic) este un marker al filtrrii glomerulare care e afectat n HRV. Administrarea Captoprilului induce modificri n captarea i excreia substanei, accentund asimetria ntre cei doi rinichi. Testul cu Captopril se poate efectua i cu 99Tc-mercaptoacetylglicina, marker al fluxului sanguin renal ca i cu I131 -hippuran care, de asemenea, este un marker al fluxului sanguin renal. Scintigrafia cu captopril poate aduce informatii utile. Ecografia renal poate decela un rinichi mic ce ndruma spre investigarea n direcia unei HRV. Metoda Doppler jetul de snge de la nivelul stenozei determin un vrf crescut corespunztor vitezei crescute a sngelui la niveluil stenzei. Se poate
376
calcula indicele de rezistivitate. Investigarea se efectueaz de obicei prin metoda Doppler cu flux color. Permite o vizualizare bun a arterei renale, furniznd date asupra fluxului sanguin la nivelul arterei stenozate. Tomografia computerizata spiral - angiografia CT Are o mare sensibilitate in diagnosticul HRV, sensibilitatea de 95% i specificitatea de 95% permit prin teste de reconstrucie a imaginii identificarea leziunii renale dar i evaluarea vascularizaiei renale i a rinichilor (Olbricht i colab). Rezonana magnetic nuclear - angiografia cu rezonana magnetic nuclear Permite evidenierea fluxului vascular la nivelul vaselor renale; n HRV relev modificri hemodinamice importante. Metoda este neinvaziv i are o sensibilitate de 95% i o specificitate de 90%. Aceast metod permite evaluarea repetitiv i este util n caz de insuficien renal (Postma i colab). Tomografia cu emisie de pozitroni 82Rb Evalueaz fluxul sanguin renal n stenoza de arter renal. Efectul este i mai evident dup administrarea Captoprilului. Arteriografia convenional renal Impune cateterizarea arterial, de obicei a celei femurale. Vasele renale se pot investiga selectiv prin cateterizare.Dei metoda are o putere mare de rezoluie, n 20% din cazuri nu poate releva toate modificrile, iar n 6% din cazuri nu permite analiza arterei renale principale. Arteriografia cu substracie digitalic Se bazeaz pe adminitrarea intravenoas a substantei de contrast, urmata de cliee succesive a arterei renale. Procedeul intraarterial utilizeaz cateterizri succesive ale arterei renale. Se indic la bolnavii cu obezitate, insuficien renal i insuficien cardiac. Este metoda preferata, avnd o sensibilitate de 87,6% i o specificitate de 89,5% n evidenierea stenozei de arter renal. Arteriografia relev n cazul leziunilor aterosclerotice, o dispoziie a acestora mai frecvent n apropierea aortei, pe primii 2 cm ai arterei renale, cu dilataie poststenotic; n displazia fibromuscular prin fibroplazia mediei arterei renale apare un aspect moniliform, ca un irag de perle, situat n poriunea distal a arterei renale. Important: Arteriografia cu substracie digitalic reprezint un mijioc de elecie n diagnosticul cert at HRV. 377
Teste foarte rar utilizate Determinarea activitii reninei plasmatice (ARP) - HRV se nsoete frecvent de valori crescute ale ARP. Unii bolnavi au valori normale ale ARP.Exist bolnavi cu HTA esenial care prezint valori crescute ale ARP. Determinarea ARP n vena renal este utilizat mai rar n diagnosticul HRV ca i pentru evaluarea rspunsului la tratamentul invaziv. Testul la Captopril - administrarea IEC, respectiv de Captopril se nsoete de scderea TA i de creterea reactiv a ARP. Testul are o mare sensibilitate (95%). Totui, testul la Captopril asociat nefrogramei izotopice s-a dovedit mai util n practic, permind i standardizarea lui. Testul la Saralazin - Saralazina acioneaz competitiv la nivelul receptorilor, antagoniznd angiotensina II. Testul furnizeaz date utile n diagnosticul HRV prin stenoza bilateral a arterei renale ca i n cel prin stenoza ramurilor segmentale. Testul poate fi pozitiv i la 10% din cei cu HTA esenial Diagnostic pozitiv Debut brusc al HTA, la vrsta de 2030 ani sau peste 50 ani, agravarea unei HTA cunoscute, HTA refractar la 3 medicamente; HTA moderat la un pacient cu boal difuz vascular Afectarea visceral important: cardiac, renal, celebral; retinopatie hipertensiv gr. IIIIV, edem pulmonar - episoade recurente, agravarea progresiv a funcei renale; insuficien renal aprut sau agravat n cursul administrarii unui inhibitor al enzimei de conversie sau a unui blocant de receptor de angiotensin II (van de Ven i colab). Prezena suflurilor abdominale. Semnele clinice ale aterosclerozei sistemice. Hipokaliemia, asociat uneori cu alcaloza metabolic. Ecografia, rinichi mic unilateral Urografia diferena de mrime de 1,5 cm ntre cei doi rinichi, rinichiul micorat fiind de partea ischemic; ntrzierea secreiei substanei de contrast i concentrarea acesteia in rinichiul lezat. Nefrograma izotopic () captopril aplatizarea curbelor tubular i excretorie.
378
Explorarea ultrasonografic Doppler vrf crescut corespunznd vitezei crescute a jetului de snge la nivelul stenozei. Angiografie-CT, angiografie RMN Angiografie cu substracie digitalic metoda de elecie n evidenierea stenozei de artera renal Diagnosticul diferenial se face cu: 1. HTA esenial: bolnavii prezint antecedente hipertensive n familie; TA debuteaz dup 40 ani; suflurile abdominale sunt rare; evo1uia este, n general, benign. 2. PNC cu rinichi unilateral mic atrofic: istoric de ITU repetate; modificarea probei de concentraie, leucociturie, bacteriurie semnificativ; la urografie se evideniaz deformarea i aplatizarea arborelui pielo-caliceal; arteriografia este decisiv n stabilirea diagnosticului, artera renal nefiind modificat n PNC. 3. GNC: istoric de sindrom nefritic acut, infecii streptococice repetate; este prezent sindromul nefritic cronic cu proteinurie important, hematurie, edeme; urografia evideniaz rinichi mici bilateral, simetrici, cu secreie de intensitate egal a substanei de contrast. Important: diagnosticul diferenial cel mai important este cu PNC cu rinichi mic atrofic unilateral pentru decizia efecturii nefrectomiei rinichiului afectat din HRV. Forme clinice " HRV de natura aterosclerotic reprezint 6063% din HRV; este mai frecvent la brbaii peste 50 ani; factori predispozani: prezena TA la mai muli membrii din familie, obezitatea, fumatul. Frecvent, leziunile aterosclerotice ale arterei renale sunt bilaterale (Zoccali i colab). Clinic: simptomele HRV, simptomele de ateroscleroz sistemic (cardiopatie ischemic, arteriopatie obliterant a membrelor inferioare, accident vascular cerebral). Biologic: valori crescute ale ARP n 80% din cazuri; hipokaliemie; uneori retenie azotat.
379
" HRV din displazia fibromuscular a arterei renale reprezint 1/3 din HRV; predomin la femei, grupa de vrst 2030 ani; factori favorizani: fumatul; HTA lipsete n familie; lipsesc antecedentele personale pentru o boal renal sau alt cauz care s fie relaionat cu etiologia HTA; debut recent, sub un an al HTA; evoluie sever; sufluri abdominale prezente la majoritatea bolnavilor (Slovut i colab). Biologic: valori crescute ale ARP la 80% din bolnavi; hipokaliemie la 1/ 5 din bolnavi. " HRV de alt etiologie: posttraumatic (dup traumatisme lombare sau abdominale); embolia arterei renale (n afeciuni cardiace emboligene stenoza mitral cu fibrilaie atrial, alte tahiaritmii). Morfopatologie n HRV aterosclerotic se pune n eviden placa de aterom la emergena arterei renale; n HRV din displazia fibromuscular se relev leziuni n poriunea distal a arterei renale displazia mediei, fibroplazia perimedial, disecia mediei, hiperplazia mediei i fibroplazia intimei; leziunile renale cuprind: glomeruli mici, tubi colabai, fibroza interstiial, vasele mici sunt protejate de efectele HTA n rinichiul afectat, dar sunt modificate n rinichiul contralateral, prezentnd leziuni de arteriolohialinoz sau arteriolonecroz. Evoluie HRV netratat are o evoluie sever, cu complicaii cerebrale, cardiace i renale. Evoluia este favorabil sub terapia complex medicamentoas, angioplastie transluminal i tratament chirurgical. Complicaii Cardiovasculare: cardiopatie mixt hipertensiv i ischemic; insuficien cardiac; tulburri de ritm. Cerebrale: accidente vasculare cerebrale grade. Renale: insuficien renal cronic.
380
Tratamentul HRV 1. Tratamentul medicamentos 2. Angioplastie transluminal percutan (PTA) 3. Angioplastie transluminal percutan (PTA) cu stentare 4. Revascularizare chirurgical 5. Nefrectomie 1. Tratament medicamentos Se prefer tratamentul patogenic cu IECA i cu BRA care au un efect favorabil. Nu se aplic la bolnavii cu HRV pe rinichi unic sau cu stenoza arterial bilateral. Acetia prezint o retenie de sodiu cu HTA de volum pentru care se indic regim desodat i tratament diuretic. n cazul n care IECA i BRA nu asigur controlul TA se asociaz tratamentul cu blocani ai canalelor de calciu i/sau inhibitori adrenergici cu aciune central (clonidina). La bolnavii cu retenie azotat cu stenoza bilateral sau cu stenoz pe rinichi unic, exist o component dependent de volum. La aceti bolnavi se poate administra diet hiposodat i tratament diuretic. Tratamentul medical se poate aplica i la bolnavii cu HRV nsoit de retenie azotat. n efectuarea tratamentului se au n vedere comorbiditile asociate.Tratamentul medical al plcii de aterom: blocani ai sintezei colesterolului (simvastatin, atorvastatin). Tratmentul medical se aplic la : - bolnavi care refuz tratament prin angioplastie sau chirurgical - bolnavi la care nu se pot aplica sau sunt contraindicate aceste tratamente - la bolnavii cu HRV care nu prezint HTA rezistent la tratament sau nu prezint o deteriorare a funciei renale 2. Tratament prin angioplastie transluminal, singur sau n asociere cu stentare. - angioplastia transluminal singur: success n corectarea leziunilor de fibrodisplazie- interesare a regiunii medii i distale a arterei principale. 381
- angioplastia transluminal cu stentare este metoda de preferat n special la bolnavii cu leziuni arteriale ce obstrueaz ostiumul arterei renale (Burket i colab). 3. Tratament chirurgical Se recomand la bolnavii cu: - Obstrucia total a arterei renale cu meninerea funcionalitii rinichiului afectat. - Cnd sunt prezente leziuni complexe. - La bolnavii la care angioplastia transluminal nu a dat rezultate. Cel mai frecvent se utilizeaz by-pass aorto-renal cu gref venoas, arterial sau gref sintetic (Dacron, polytetrafluorethylene). Se poate efectua endarterectomie la pacienii cu leziuni ateromatoase. Nefrectomia unilateral se practica dac rinichiul lezat este nefuncional, iar celallt are o funcie pstrat. Important: tratamentul HRV este complex. Se prefer tratamentul prin dilatare transluminal, cel chirurgical fiind indicat atunci cnd dilatarea transluminal nu are indicaie sau nu a reusit. Tratamentul medical hipotensor are indicaii limitate. Se aplic i tratamentul tulburrilor metabolismului lipidic.
Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Balk E., Raman G., Chung M, Ip S, Tatsioni A., Alonso A, Chew, P., Gilbert S.J., Lau J.: Effectiveness of management strategies for renal stenosis: a systematic review. Ann Intern Med. 2006, 145, 12, 901 912. Burket M.W., Cooper C.J., Kennedy D.J., Brewster P.S., Ansel G.M., Moore J.A., Venkatesan J., Henrich W.L.: Renal artery angioplasty and stent placement : prediction of a favorable outcome. Am. Heart J. 2000, 139, 64-71. Davison A.M., Cameron J.S., Grunfeld J.C., Ponticelli C., van Ypersele C; Ritz E., Winearls C.G.: Oxford Textbook of Clinical Nephrology 3-rd ed. Oxford University Press, Oxford 2005. Gluhovschi G. Hipertensiunea renovascular n Gluhovschi G., Trandafirescu V., Schiller Ad., Petrica L., Rinichiul i hipertensiunea arterial. Ed. Helicon 1995, 94 144. Kaplan N.M., Joseph T.F.: Kaplan's Clinical Hypertension 9-th ed. Ed. Lippincott Williams and Wilkins 2006, 347 368. Krumme B., Allenberg J.R., Dulau-Florea I., Mann J.F.E.: Renovascular hypertension in Mason L., Mason C : Secondary Hypertension in Greenberg A., Cheung A.K., Coffman T.M., Falk R.J., Jennette J.C.: Primer on Kidney Disease 4-th ed NKF. Saunders Philadelphia 2005, 573-583.
382
8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.
Olbricht C.J., Paul K., Prokop M., Chavan A., Schaefer-Procop C.M., Jandeleit K., Koch K.M., Galanski M.: Minimally invasive diagnosis of renal artery stenosis by spiral computed tomography angiography. Kidney Int 1995, 48, 4, 1332 1337. Pohl M.A., Wilcox C.S. Renal artery stenosis, Renal vascular hypertension and ischemic nephropathy in Schrier R.W. Disease of the Kidney and Urinary tract 8-th ed. Ed. Lippincot Williams and Wilkins Philadelphia 2007, vol.II, 1272 1325. Postma C.T., Joosten F.B, Rosenbusch G., Thien T> Magnetic resonance angiography has a high reliability in the detection of mal artery stenosis. Am. J.Hypert 1997, 10, 957 963. Safian R.D., Textor S.C.: Renal-artery stenosis. N. Engl. J.Med. 2001, 344, 6, 431 442. Slovut D.P. Olin J.W.: Fibromuscular dysplasia. N. Engl. J.Med. 2004. 350, 18, 1862- 1871. Textor S.C.: Renovascular hypertension. In Johnson R.J., Feehally J.: Comprehensive Clinical Nephrology 2-nd ed. Ed. Mosby Edinburgh 2003, 515 528. Van de Ven P.J., Beutler J.J., Kaatee R., Beek F.J., Mali W.P., Koomans H.A.: Angiotensin converting enzyme inhibitor-induced renal dysfunction in atherosclerotic renovascular disease. Kidney Int 1998, 53,4, 986-993. Yudd M., Llach F.: Disorders of the renal arteries and veins in Brenner B.M. Brenner and Rector's The Kidney . 7-th ed. Ed. Saunders 2004, 1571 1600. Zoccali C., Mallamaci F., Finocchiaro P.: Atherosclerotic renal artery stenosis: epidemiology, cardiovascular outcomes and clinical prediction rules J.Am.Soc. Nephrol 2002, 13, s3: 179 183.
383
384
Capitolul XIII NEFROSCLEROZA BENIGN I MALIGN

LIGIA PETRICA
Nefroscleroza benign
Definiie: Reprezint o nefropatie vascular bilateral, consecin a unui proces de arteriolohialinoz, cu progresie lent spre insuficien renal. Nefroscleroza benign este rezultatul afectrii rinichiului n cursul evoluiei unei HTA benigne si mai rar n absena acesteia. - frecvent consecutiv HTA eseniale - poate apare rar i n afara HTA: sclerodermie la persoanele n vrst nefrita de iradiere sindromul hemolitic uremic Incidena: crete peste vrsta de 60 de ani, cnd se asociaz frecvent cu afectarea vascular coronarian si cerebral. Patogenie mecanisme celulare: -creterea depozitelor extracelulare de componente ale matricei -proliferarea celulelor musculare netede ale mediei sau migrarea celulelor musculare netede cu proliferarea n intim -hipertrofia si hiperplazia celulelor musculare netede n medie factori mitogeni circulani (angiotensina II, catecolaminele, inducia de protooncogene - C fos i C myc) [Berk et al; Luke et al]. factori de cretere factori mitogeni locali
385
Procesul de hialinizare vascular - reprezint trstura principal a fenomenului de nefroscleroz [Helmchen ; Garnier ; Luke et al]. Mecanismele de remaniere structural hialin: -pasajul crescut de macromolecule plasmatice la nivelul endoteliului -creterea sintezei de matrice extracelular de ctre celulele pereilor vasculari -agresiunea mecanic a endoteliului i celulelor musculare netede vasculare -fuziunea materialului care alctuiete membranele bazale ca urmare a leziunilor de la nivelul endoteliului Hipertrofia si hiperplazia celulelor musculare netede din pereii vasculari - se nsoesc de o cretere a sintezei de ADN la nivelul acestor celule [Heagerty et al; Kashgarian]. Stimulul principal l reprezint creterea tensiunii peretelui vascular. Intervin factori mitogeni circulani i factori mitogeni locali. Angiotensina II stimuleaz fosfolipaza C, inducia de protooncogene (C fos si C myc), stimuleaz sinteza de ADN, ca i inducia factorului de cretere derivat din plachete [Ruiz-Ortega et al]. Factorii mitogeni locali sunt sintetizai de ctre celulele endoteliale lezate i de ctre plachete [Davies et al ; Daniel et al]. Factorii de reglare autocrin si paracrin ai creterii celulare sunt sintetizai de celulele musculare netede vasculare [Berk et al]. Alterrile funcionale renale sunt consecina modificrilor morfologice glomerulare, tubulare i interstiiale [Ruilope et al; Smith]. Ele constau n : reducerea fluxului sanguin renal creterea fraciei de filtrare microalbuminuria pierderea progresiv a nefronilor datorit leziunilor ischemice vasculare scleroza glomerular hipertensiv secundar hipertensiunii capilare glomerulare. Perturbarea capacitii de autoreglare a vaselor periglomerulare determin o presiune crescut ce va duce la o scleroz glomerular. Ar exista 2 tipuri de nefroni: ischemici si neafectai. Ultimii vor fi supui unui proces de hiperperfuzie si hiperfiltrare. Se realizeaz o heterogenitate a nefronilor. Nefronii ischemici s-ar comporta ca i rinichiul stenozat din modelul Goldblatt de HRV instalarea progresiv a IRC
386
Morfopatologie Macroscopic rinichii sunt cu suprafaa fin granular, de culoare palidcenuie, greutatea lor scznd treptat pe msura evoluiei [Tracy et al, 1992]. Microscopic arterioloscleroza hialin- arteriolele glomerulare prezint leziuni de hialinoz, care afecteaz n principal arteriolele aferente [Wenzel et al, 1998; Wenzel et al, 2005]. - procesul ncepe iniial sub endoteliul vascular, cuprinznd ulterior i media - se localizeaz la nivelul arteriolelor i arterelor de calibru mediu - ngustarea difuz a lumenului arterelor mici i arteriolelor are drept consecin atrofia glomerulilor i tubilor si fibroza interstiial hiperplazia miointimal - localizat la nivelul arteriolelor interlobulare, ducnd la ngustarea lumenului vascular glomerulii - prezint procese de scleroz segmental i focal, ct i scleroz focal global. Se datoreaz creterii presiunii intracapilare n primul caz i leziunilor ischemice care duc la distrugerea nefronilor n cel de-al doilea caz, ghemul fiind obliterat de o mas eosinofilic dens, care include ntr-o cicatrice tot glomerulul i capsula Bowman [Ives et al; Luke et al;Helmchen] tubii- atrofii tubulare, extinse proportional cu atingerea glomerulara si severitatea leziunilor arteriolare[Luke et al] fibroz interstiial progresiv Microscopia electronic o depozite din proteine plasmatice, imunoglobuline i complement o ngroarea neregulat a MB i depuneri de colagen o atrofia celulelor musculare netede o arteriolele au pereii ngroai consecutiv depunerii de material omogen Tablou clinic - manifestarea precoce este nicturia, care precede cu mult timp fenomenele de insuficien renal ; - poliuria; - astenia; - TA sistolic, iniial oscilant, se stabilizeaz la valori crescute; - dureri precordiale de tip anginos; 387
- manifestri cerebrale (accidente ischemice tranzitorii sau definitive). Examinri paraclinice - examenul urinii: proteinurie mic (1-2 g/24 h), hematurie microscopic, leucociturie moderat; - explorarea funciei renale: progresiunea lent spre insuficien renal, cu alterarea capacitii de concentraie i scderea filtrrii glomerulare; - examenul fundului de ochi: retinopatie hipertensiv de gradul II-III, cu importan deosebit n aprecierea prognosticului i evoluiei bolii; - radiologie i ecografie: rinichii sunt micorai de volum, simetrici, cu contur regulat. Diagnostic pozitiv Diagnosticul precoce al nefrosclerozei benigne Microalbuminuria: reprezint un marker predictiv pentru afectarea renal din cadrul HTA eseniale [Agrawal et al, 1996; Bigazzi et al ; Mimran et a; Ruilope et al]. Eliminrile urinare crescute de beta 2-microglobulina prezente la pacienii cu HTA esenial, in absena altor elemente de afectare renal pot servi ca i markeri ai afectrii precoce renale din HTA esenial. Eliminrile urinare crescute de enzime de tip tubular ca i Nacetil-beta-D-glucozaminidaza[Ruilope et al] Hiperuricemia: Se consider c apare ca o consecint a scderii fluxului plasmatic renal concomitent cu creterea rezistenei vasculare renale i sistemice[Ruilope et al] Diagnosticul nefrosclerozei benigne manifeste - anamneza: - antecedente familiale de HTA; - factori de risc vascular (hiperlipemie, diabet zaharat, obezitate, fumat); - absena semnelor unei afeciuni renale, cardiovasculare, suprarenale; - istoricul unei evoluii ndelungate a HTA eseniale; - insuficien renal progresiv spre decompensare (scderea clearanceului de creatinin, scderea capacitii de concentraie, proteinurie redus, hematurie microscopic sub 10.000/minut); - manifestri cardio-vasculare coronariene, cerebrale, arteriale periferice; - fund de ochi de gradul II-III; - semne de visceralizare a HTA la nivelul cordului (ECG, ecocardiografie, radiologie). Diagnostic diferenial [Mller et al] HTA secundar renal parenchimatoas: - modificri importante ale sedimentului urinar (proteinurie peste l g/24 ore, hematurie microscopic 388
peste 10.000/min., leucociturie); - bacteriurie; - alterare sever a funciei renale; HTA prin stenoza istmului aortic: - HTA la nivelul extremitilor superioare; - puls femural slab; - eroziuni costale evideniate radiologic; angiografia precizeaz sediul i ntinderea stenozei; Insuficiena renal la vrstnici, determinat de dezechilibre hidroelectrolitice cu deshidratare, nefropatie obstructiv, infecii intercurente. Evoluie. Complicaii. Prognostic. - n lipsa unui tratament adecvat, evoluia se face spre IRC - complicaii cardiace si cerebrale Pentru trecerea spre HTA malign pledeaz agravarea brusc i rapid progresiv a insuficienei renale ctre uremie, care va impune terapie prin hemodializ. Tratament Obiective: ncetinirea evoluiei bolii i prevenirea complicaiilor sale pe organele int. Regimul igieno-dietetic cu restricie de NaCl i proteine conform cu gradul de insuficien renal. Medicaia hipotensoare recomandata in stadiile avansate, n special, trebuie s posede mai multe proprietti [Sokolw et al; Panza et al]: - efect hipotensor eficace; - s nu scad debitul sanguin renal i filtrarea glomerular; - efect renoprotectiv; - efect antiproteinuric; - s mpiedice remodelarea vascular sistemic i renal - efect protectiv cardiac i cerebral. Tratamentul are ca obiectiv reducerea TA minime sub 90 mmHg i atingerea unor valori de 130/80 mmHg sau sub acestea, in funcie de riscul cardiovascular, cerebral sau renal (JNC VII, K/DOQI- 2002) Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei II IECA reprezint principalele hipotensoare utilizate n tratamentul nefrosclerozei hipertensive benigne. Au proprieti multiple care le confer un rol protectiv cardiac, cerebral i renal [Ferder et al]. - mpiedic proliferarea vascular, interfernd aciunea angiotensinei II - ntrzie expansiunea mezangial, ca i procesul de glomeruloscleroz, att focal ct i difuz - efect antiproteinuric Captopril- 25mgx3/zi Enalapril- 10mgx2/zi 389
Perindopril- 5-10mg/zi Benazepril- 10mg/zi Quinapril- 10mg/zi Fosinopril- 10 mg/zi Lisinopril- 10mg/zi Blocanii receptorilor de angiotensin II au o aciune hipotensoare similar cu cea a IECA. Se pot asocia cu IECA. Losartan - 80 mg/zi; se poate crete la 160 - 240 mg/zi Valsartan - 80 mg/zi; se poate crete la 160 - 240 mg/zi Telmisartan 40-80mg/zi Irbesartan 150-300mg/zi Candesartan 8-16mg/zi Diureticele Diureticele tiazidice- se consider c ar avea o aciune hipotensoare similar diureticelor de ans. Ii pierd efectul cnd rata de filtrare glomerular scade sub 30 ml/min. - hidroclorotiazida- 12,5 - 25 mg/zi Diureticele de ans - eficien net mai mare dect celelalte clase de diuretice Furosemid- 40mg /zi Torasemid- 20mg/zi Blocanii canalelor de calciu . Nu necesit modificarea dozelor n caz de IR. Se pot utiliza: Nifedipina retard- 10 - 20mg x 2/zi, Amlodipina- 2,5 - 5mg/zi. Se poate crete fr a depi doza de 10 mg/zi. Felodipina-5-10mg/zi Lercanidipina-10mg/zi Nitrendipina-10-20mg x 2/zi Nicardipina-10-20mg x2/zi Diltiazem- 30 - 60mg x 2 /zi Verapamil- 80mg x 3/zi Beta-blocantele Atenolol- 50mg /zi; se poate crete la 100mg/zi Metoprolol- 50x2mg /zi Propranolol- 20 - 40mg x 2/zi; se poate crete la 160mg/zi Antagonitii alfa 1 Prazosin- 1mg x 2/zi iniial, doza se poate crete progresiv 390
Doxazosin- 1mg per os, doza se poate crete progresiv , fr a depi 16mg/zi Blocanii receptorilor alfa i beta Labetalol- 100mg x2/zi, doza se poate crete fr a depi 300mg/ doz; Carvedilol- 6,25mg x 2/zi, doza se poate crete fr a depi 25mg x 2/zi Agonitii centrali alfa 2: Clonidina - 0,075mg x 2/zi, doza se poate crete progresiv Metildopa -250mg x3zi, de elecie n sarcin Vasodilatatoarele Hidralazina- 25mgx3/zi Minoxidil- 2,5 mg x2/zi; doza se poate crete progresiv sub controlul strict al tensiunii arteriale. A nu se depi 100 mg/zi Sub tratament hipotensor, unii bolnavi prezint la nceputul aplicrii acestuia, o uoar diminuare a funciei renale datorit scderii TA, dar care e reversibil n timp. Fenomenul este mai evident prin aplicarea IECA, care scad presiunea de filtrare glomerular. De aceea, aceste medicamente se evit la bolnavii cu afectare funcional renal important. Asocierea IECA cu inhibitorii canalelor de Ca diminu efectele secundare ale acestora. Prin tratamentul hipotensor se urmreste mpiedicarea evoluiei spre insuficiena renal. Totodat, se ncearc evitarea complicaiilor cardio-vasculare datorate HTA [Kaplan, 1995]. Tratamentul cu IECA trebuie monitorizat cu mult atenie pentru a obine normalizarea TA fr a deteriora funcia renal, evitnd i efectele lor secundare. Hemodializa cronic se indic la 1% din pacieni, n stadial uremic al IR.
Nefroscleroza malign (HTA malign)

Definiie. Nefroscleroza malign definete o HTA sever care prezint leziuni vasculare importante, manifestate prin necroz fibrinoid arteriolar, endarterit proliferativ i leziuni glomerulare de obsolescen i necroz fibrinoid care se asociaz cu alterarea sever a funciei renale, cu evoluie rapid progresiv [Raine et al, 1998]. Sunt prezente leziuni importante cardiace, cerebrale i retiniene cu afectare funcional consecutiv . 391
Incidena. HTA malign reprezint 1-3% din totalul HTA. Apare mai frecvent la sexul masculin, la vrsta medie. Patogenie. Secvenial, sunt implicate urmtoarele mecanisme patogenice [Dikow et al; Nolan et al; Kawazoe; Ives et al ; Berk et al; Kaplan et al]: HTA determin necroz fibrinoid arteriolar renal, cu ischemie consecutiv i stimularea secreiei de renin; renina, prin angiotensina II agraveaz HTA, se produce retenie de sodiu i ap, insuficien renal i lezare arteriolar progresiv ; AT II n exces induce vasoconstricie cu reducerea fluxului sanguin renal, care la rndul ei stimuleaz sistemul RAA. Se dezvolt o reacie presiune-natriureaz care va duce la o scdere a volumului circulant si care n continuare activeaz sistemul nervos simpatic i sistemul RAA. Natriureza crescut se va datora valorilor crescute ale TA care inhib reabsorbia tubular de Na. AT II dezvolt acelai efect la nivelul tubilor. Activarea sistemului RAA contribuie la accelerarea i meninerea valorilor crescute ale TA, respectiv a leziunii vasculare. Crete permeabilitatea pereilor vasculari prin invazia de componente plasmatice, n special fibrin, care activeaz mecanismele de coagulare, conducnd la anemie microangiopatic. n timp, leziunile vasculare se accentueaz i progreseaz [Yoshida et al]. vasopresina, cu efect constrictor, prezint valori crescute peptidul natriuretic atrial diminu valorile TA prin creterea diurezei [Awazu et al] factorii locali vasoconstrictori i proliferativi (AT II, Interleukina 1, TGF si PDGF, prostaglandine) domin, fenomen ce duce la proliferarea celulelor musculare din pereii vasculari. factorii relaxani si antiproliferativi (oxidul nitric, PGI 2) se opun parial efectelor factorilor proliferativi coagularea intravascular diseminat, n care n peretele arteriolar exist depozite de fibrin, este semnalat n cursul HTA maligne. mecanism imunologic demonstrat prin prezena imunoglobulinelor G i a complementului n peretele arteriolar [Dzielak].
392
Morfopatologie Macroscopic: Rinichii, iniial, au mrime normal. n cursul evoluiei ei se reduc n dimensiune bilateral, simetric. Pe suprafaa lor se pot observa hemoragii peteiale punctiforme care confer organului un aspect de mucat de nar . Microscopic: necroz fibrinoid, leziunea principal care afecteaz cu precdere arteriol aferent. Aceste leziuni se pot asocia cu un infiltrat inflamator realiznd aspectul unei arteriolite necrotizante. Imunofluorescena evideniaz depozite de fibrin i ocazional de imunoglobuline i C3 la nivelul arterelor interlobare i capilarelor glomerulare [Paronetto; Kashgarian]. proliferara celulelor musculare netede la nivelul mediei ce determin aspectul de bulb de ceap. Celulele musculare netede modificate, respectiv celulele mediointimale provenite din media vaselor migreaz n intima prin fenestraii incomplete ale lamina elastice. Proliferarea mediei i intimei determin o ngustare a lumenului arteriolar, fapt ce are consecine hemodinamice [Tracy et al, 1992]. Glomerulii leziuni ischemice induse de necroza fibrinoid a arteriolei aferente; n acelai timp, datorit unui material colagen care umple spaiul de filtrare se va produce i o colabare a capilarelor glomerulare (obsolescena glomerular). necroza fibrinoid leziuni de tromboz a capilarelor glomerulare i uneori hipertrofia aparatului juxtaglomerular. Microscopia electronic evidentiaz un material fibrilar cu periodicitatea caracteristic fibrinei[Kasgarian; Nolan et al] Leziunile tubulo - interstiiale: atrofii tubulare infiltrat inflamator cronic fibroza intestiial n pusee poate apare un edem interstiial i necroza tubular acut Leziunile de nefroscleroz malign se pot suprapune celor ale bolii de baz n caz de HTA malign secundar. Leziuni vasculare asemntoare se pot ntlni i la nivelul altor organe: creier, retin, miocard[Nolan et al; Raine]
393
Tablou clinic Semne subiective: - cefalee occipital sever, cu caracter pulsatil; - tulburri de vedere; - tulburri digestive (grea, vrsturi, anorexie); - scdere ponderal; - nicturie, poliurie; - dispnee, palpitaii; - paloare tegumentar. Semne obiective: - TA diastolic > 130 mmHg; - edem pulmonar acut; - encefalopatie hipertensiv (cefalee, convulsii, com). Examinri paraclinice [Dikow et al] : Examenul de urin: - proteinurie important, brusc i progresiv, neselectiv; - hematurie microscopic > 100.000/min; - cilindrurie. Date biologice: - retenie azotat rapid progresiv (crete brusc atunci cnd FG scade sub 30%) - anemie hemolitic microangiopatic; - semne de coagulare intravascular diseminat; - hiperreninemie; - creterea angiotensinei plasmatice i a aldosteronului. Explorarea funciei renale - scderea rapid i sever a filtrrii glomerulare i a capacitii de concentrare. Fundul de ochi - retinopatie hipertensiv gradul IV . Evaluarea rsunetului cardiovascular al HTA - semne de hipertrofie ventricular stng pe ECG, radiologie si ecocardiografic. Examenul radiologic - arteriografia renal relev remanieri vasculare severe. Ecografia renal - rinichi mult micorai, simetric, contur extern regulat, cu slab difereniere ntre structuri. Diagnostic pozitiv - prezena suferinei renale cu evoluie rapid progresiv spre IRC decompensat, pe fondul unei HTA cu evoluie accelerat; - datele paraclinice menionate. Diagnostic diferenial [Dikow et al; Raine et al]: o HTA esenial: fund de ochi de gradul II-III; - funcia renal se altereaz dup mai muli ani de evoluie; - tratamentul corect i precoce amelioreaz prognosticul i evoluia; o HTA secundar unei glomerulonefrite cronice - antecedente de suferin renal de tip sindrom nefritic cronic; - datele examenului histologic. 394
vasculite sistemice (poliarterita nodoas, sclerodermie); glomerulonefrita rapid progresiv: biopsia renal evideniaz proliferare extracapilar; o pielonefrita cronic. Evoluie. Complicaii. Prognostic Netratat, HTA malign evolueaz spre exitus n 1-2 ani de la debut; insuficiena renal acut sau cronic -complicaii vasculare cerebrale: ischemice (infarctul cerebral), hemoragice (hemoragia cerebral), paralizii de nervi cranieni -complicaii cardiace: edem pulmonar acut, insuficiena cardiac congestiv sever, angina instabil, infarct miocardic acut -complicaii digestive: greuri, vrsturi, hemoragie digestiv superioar, infarct intestino mezenteric - anemie hemolitic microangiopatic - coagulare intravascular diseminat cu evoluie spre IRA Prognostic sever; mortalitate de 79% n primul an, 99% dup 2 ani. o o Tratament Obiectivul principal - scderea TA, HTA malign constituind o urgen medical; se urmreste scderea i meninerea TA la valori de 140 160 / 95 - 100 mmHg. Prin aceasta se evit aciunea HTA maligne asupra principalelor organe: rinichi, cord, sistem nervos central. Medicamentele utilizate trebuie s aib efecte antiproteinurice, renoprotective, cardioprotective i cerebroprotective adiionale (JNC VII, K/DOQI- 2002). . Regim igieno-dietetic: - repaus la pat; - diet hiposodat (3-4 g NaCl/zi); - aport proteic raportat la gradul insuficienei renale. Tratamentul medicamentos antihipertensiv in urgen: - hipotensoare cu aciune rapid; - asociere de droguri; - doze adecvate [Dikow et al; Kaplan et al]. Vasodilatatoarele Nitroprusiatul de sodiu: 80 mg n 10 ml soluie glucoz 5%, care, dup dizolvare, se introduce n 500 ml glucoz 5%, care se va administra n perfuzie, iniial 0,5-1,5 micrograme/kg/min; ntreinere 0,5-10 micrograme/kg/min; monitorizare atent a TA; Diazoxidul - 300 mg i.v., cu repetare pn la 1500 mg/zi; Minoxidilul - 2 mg i.v. din 6 n 6 ore; Hidralazina - 25 mg i.v. ori 4/zi. 395
Alfa-beta blocantele Labetalolul cu aciune blocant att alfa (selectiv pe receptori alfa 1) ct i beta: l fiol de 10 ml ce conine 100 mg labetalol. Se poate repeta la 10 minute. Blocantii canalelor de calciu Nifedipina sublingual sau per os Nicardipina- 5-15 mg intravenos Nitrendipina IECA Enalaprilat-1,25mg/5min intravenos la 6 ore, apoi cte 5mg la 6 ore Tratamentul de fond al HTA maligne Urmrete s scad i s menin valorile la 140-160/95-100 mmHg, evitndu-se aciunea HTA maligne asupra rinichiului, cordului, sistemului nervos central. Unele medicamente au efect renoprotectiv i cardioprotectiv: Blocantii canalelor de calciu (n dozele menionate la nefroscleroza benign). Beta- blocantele (n dozele menionate la nefroscleroza benign). Vasodilatatoarele minoxidilul -2,5 mg x 2/zi; hidralazina rezerpina Inhibitorii enzimei de conversie: captoprilul, enalaprilul, perindopril, benazeprilul, lisinoprilul (n dozele menionate la nefroscleroza benign). Se administreaz cu pruden ntruct pot duce la scderea fluxului sanguin renal. Se va evita administrarea IECA la bolnavii cu funcie renal alterat , ct i la bolnavii cu stenoz de arter renal pe rinichi unic sau stenoz de arter renal bilateral. Agonitii 2 centrali- clonidina, alfametildopa (n dozele menionate la nefroscleroza benign). De obicei se utilizeaz 2-3 hipotensoare majore. Diureticele pot duce la diminuarea volumului circulant care este sczut n HTA malign, accentund procesul patologic. - nu se indic de rutin la aceti bolnavi. -se recomand la bolnavii cu retenie hidrosalin, encefalopatie hipertensiv, edem pulmonar acut sau insuficien cardiac congestiv. Diureticele de ans: furosemid, torasemid (n dozele menionate la nefroscleroza benign). 396
Hemodializa cronic asigur supleerea funciei renale la bolnavii cu alterarea funciei renale i oligurie. Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. Agrawal B, Berger A, Wolf K, Luft P.C.: Microalbuminuria screening by reagent strip predicts cardiovascular risk in hypertension increases cardiovascular risk in hypertension without diabetes mellitus, J Hypertens 1996 14, 2:223-8. Awazu M, Ichikawa I.: Biological significance of atrial natriuretic peptide in the kidney. Nephron.1993; 63: 1-14 Berk BC, Corson N.A.: Growth factors and the vessel wall. Heart Dis Stroke. 1993; 2, 2:166-70. Bigazzi R, Bianchi S, Baldari D, Sgherri G, Baldari G, Campese V.: Microalbuminuria in saltsensitive patients, a marker for renal and cardiovascular risk factors, Hypertension 1994; 23:195199 Daniel TO, Kumjian DA: Platelet-derived growth factor in renal development and disease, Semin Nephrology 1993; 13:87-95 Davies MG, Hagen PO: The vascular endothelium, A New Horizon. Annals of Surgery 1993; 218: 593-609 Dikow R, Ritz E.- Malignant hypertension, in Davison A.M., Cameron J.S., Grunfeld J.P., Ponticelli C., Ritz E., Winearls C.G., van Ypersele C.- Oxford Textbook of Clinical Nephrology, 3-rd ed, Oxford Univ.Press, Oxford , 2005, vol.2, p.1399-1414 Dzielak DJ.: Immune mechanisms in experimental and essential hypertension, Am J Physiol 1991, 260 (Regulatory Integrative Comp. Physiol. 29), R:459-67 Ferder L, Inserra F, Romano L, Ercole L, Pszenny V: Decreased glomerulosclerosis in aging by angiotensin-converting enzyme inhibitors, J Am Soc Nephrol 1994; 5: 1147-52 Garnier LF: Hypertension arterille, remodelage vasculaire et atherosclerose, Journal de Maladies Vasculaires 1993 ; 18 : 6-11 Heagerty AM, Halkjaer C, Bund SJ, Korsgard N, Mulvany MJ: Small artery structure in hypertension-dual processes of remodeling and growth, Hypertension 1993;21: 391-7 Helmchen U: Effects of hypertension on renal vasculature and structure, in Cameron S., Davison A., Grnfeld J.P., Kerr D., Ritz E., Oxford Textbook of Clinical Nephrology 1-st ed, Oxford University Press, Oxford, 1992. Ives HE, Daniel TO: Vascular disease of the kidney, in Brenner B.M., Rector F.C., The Kidney, 4-th ed., W.B. Saunders Company Philadelphia, London, Toronto, Montreal, Sydney, Tokyo, 1991 Kaplan NM: Clinical Hypertension, 8th ed. Ed. Williams and Wilkins, Baltimore, 1995, 281 Kashgarian M.: Hypertensive Disease and Kidney Structure, in Laragah J.H., Brenner B.M., Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis and Management, Raven Press., New York, 1990 Kawazoe N: Pathophysiology and prognosis in malignant hypertension: Comparison by underlying diseases, Fukuoka-Igaku-Zasshi 1989; 80:467-76 Luke R.G., Curtis J.J.: Nephrosclerosis, in Schrier R.W., Gottschalk C.W., Diseases of The Kidney, 5th ed., Little Brown and Company Boston, Toronto, London, 1993, 1433 Mimran A, Ribstein J, Du Cailar G: Is microalbuminuria a marker of early intrarenal vascular dysfunction in essential hypertension? Hypertension 1994; 23: 1018-21
397
19. Mller FB, Laragh JH: Clinical evaluation and differential diagnosis of the individual hypertensive patient in Laragh J.H., Brenner B.M.: Hypertension Pathophysiology, Diagnosis and Management, Raven Press, New York, 1990, p:1385 20. Nolan CR, Linas SL: Malignant Hypertension and Other Hypertensive Crises, in Schrier R.W., Gottschalk C.W., Diseases of the Kidney, 5-th Ed., vol. II, Little, Brown and Company Boston, Toronto, London, 1993,p:1555 21. Panza JA, Quyumi AA, Callahan TS, Epstein SE: Effect of antihypertensive treatment on endothelium-dependent vascular relaxation in patients with essential hypertension, J Am Coll Cardiol 1993; 21:1145-51 22. Paronetto F: Immunohistochemical observations on the vascular necrosis and renal glomerular lesions of malignant nephrosclerosis, Am J Pathol 1965; 46: 901-15 23. Raine AEG: Accelerated hypertension, in Cameron S., Davison A., Grnfeld J.P., Kerr D.N.S., Oxford Textbook of Clinical Nephrology 1 st ed, Oxford Univ Press, Oxford, New York, Tokyo, 1992, 2124 24. Raine AEG, Ritz E.- Accelerated hypertension, in Cameron S., Davison A., Grnfeld J.P., KerrDNS, Winearls C.G., Oxford Textbook of Clinical Nephrology, 2-nd ed,Oxford Univ Press, Oxford, New York, Tokyo, 1998, 1489-1500 25. Ruilope LM, Alcazar JM, Rodicio JL.: Renal consequences of arterial hypertension, Journal of Hypertension 1992; 10 (suppl. 7): S85-90 26. Ruiz-Ortega M, Gomez-Garre D, Alcazar R, Palacios I, Bustos C, Gonzalez S, Plaza JJ, Gonzalez E, Egido J: Involvement of angiotensin II and endothelin in matrix protein production and renal sclerosis, Journal of Hypertension 1994: 12 (suppl. 4): S51-8 27. Smith HT: Hypertension and the Kidney, Am J Hypert 1993; 6 (4): S119-S122 28. Sokolow M, Mc. Ilroy MB, Cheitlin MD: Clinical Cardiology, 5th ed., Appleton and Lange, East Norwalk, 1990 29. Tracy RE, Berenson GS, Cueto-Garcia LC, Wattigney WA, Barrett TJ: Nephrosclerosis and aortic atherosclerosis from age 6 to 70 years in The United States and Mexico, Virchows Archiv , Pathological Anatomy and Histopathology, 1992, 420:479-88 30. Yoshida M, Nonoguchi H, Owada A, Ishiyama S, Maeda Y, Ando K, Iwamato H, Shiigai T, Marumo F, Tomita K: Three cases of malignant hypertension: the roles of endotelin-1 and reninangiotensin-aldosterone system, Clinical Nephrology 1994; 42: 295-9 31. Wenzel U, Helmchen U - The effects of hypertension on renal vasculature and structure, in Cameron S., Davison A., Grnfeld J.P., Kerr, Oxford Textbook of Clinical Nephrology, 2-nd ed, Oxford, New York, Tokyo, 1998, 1433-1440 32. Wenzel U, Helmchen U - The effects of hypertension on renal vasculature and structure, in Davison A.M., Cameron J.S., Grunfeld J.P., Ponticelli C., Ritz E., Winearls C.G., van Ypersele C.- Oxford Textbook of Clinical Nephrology, 3-rd ed, Oxford Univ.Press, Oxford , 2005, vol.2, p.1329-1341
398
Capitolul XIV HIPERTENSIUNEA ARTERIAL DE SARCIN

GHEORGHE GLUHOVSCHI, VIRGINIA TRANDAFIRESCU
Hipertensiunea arterial reprezint o complicaie medical a sarcinii ntlnit curent n practic. In cursul sarcinii normale se constat o scdere a TA. Se consider c n cursul sarcinii TA scade cu valori medii de 10 mmHg, valorile maxime ale TA diastolice fiind de 75 mmHg n trimestrul II i de 85 mmHg n trimestrul III de sarcin. Valorile TA care definesc HTA din cursul sarcinii sunt 140 mmHg sistolica i 90 mmHg diastolica. Un criteriu mai puin utilizat l reprezint creterile TA sistolice cu 30 mmHg sau mai mult dect valorile anterioare sarcinii i creterea TA diastolice cu 15 mmHg fa de valorile anterioare sarcinii. HTA din cursul sarcinii poate reprezenta o HTA datorat acesteia sau poate reprezenta o HTA cronic preexistent sarcinii care persist n cursul acesteia i dup. HTA datorat sarcinii este absent anterior sarcinii i retrocedeaz la scurt timp dup delivrare. Ea se poate nsoi de proteinurie constituind preeclampsia sau proteinuria este absent n cazul hipertensiunii gestaionale. Uneori HTA din sarcin se suprapune unei HTA preexistente cnd se definete o HTA de sarcin suprapus sau preeclampsie suprapusa unei HTA cronice. HTAdin cursul sarcinii se clasific n : - Preeclampsia eclampsia - HTA cronic - Preeclampsie suprapus pe o HTA cronic - HTA gestaional Preeclampsia reprezint apariia de novo a hipertensiunii i a proteinuriei dup sptmna 20 de sarcin la o femeie anterior normotensiv i fr proteinurie. Se consider HTA valori ale TA sistolice 140 iar TA diastolice 90 mmHg. Proteinuria se consider patologic la o valoare de 0,3 g/24 h.
399
La bolnavele cu preeclampsie TA i proteinuria retrocedeaz dup maximum 12 sptmni de la delivrare. Creterea TA se consider patologic dac se evideniaz valori crescute ale TA la un interval de cel puin 6 ore interval dar nu mai mult de 7 zile. Eclampsia reprezint o stare clinic sever care urmeaz unei preeclampsii deobicei severe, care se manifest prin convulsii tonico-clonice, HTA sever. Hipertensiunea cronic din sarcin reprezint o HTA preexistent sarcinii care este prezent pe parcursul sarcinii i persist dup 12 sptmni de la delivrare. Ea este prezent att n primul trimestru ct i n cel de al treilea trimestru al sarcinii. Preeclampsia suprapusa unei HTA cronice se caracterizeaz prin apariia la o gravid care era anterior sarcinii hipertensiv a unei creteri a TA asociat cu o proteinurie nou aprut sau accentuarea acesteia, de obicei brusc. Fenomenele clinice (HTA) persist dup 12 sptmni de la delivrare. Hipertensiunea gestaional reprezint apariia de novo a unei hipertensiuni dup a 20-a sptmn de sarcin. Hipertensiunea gestaional cedeaz dup delivrare la maximum 12 sptmni. Patogenie In preeclampsie pe prim plan se situeaz hipoperfuzia uteroplacentar consecutiv ischemiei utero-placentare. Ca urmare are loc o perturbare a proceselor de vasculogenez care au loc n sarcina normal. Aici celulele citotrofoblastului din placent care se dezvolt invadeaz endometrul i tunica medie muscular a arterelor spiralate materne. Acestea se dezvolt n vase de capacitan n care plutesc vilozitile placentei acoperite de trofoblast. Prin acest proces se permit schimburi nutriionale i de oxigen ntre mam i ft. In cursul preeclampsiei aceast invazie intrauterin a citotrofoblastului este deficitar, vasele spiralate nu-i pierd tunica muscular i nu se pot dezvolta corespunztor ca vase de capacitan care s permit schimburile corespunztoare ntre mam i ft. Dezvoltarea placentei, respectiv a vaselor sale se afl sub influena unor factori angiogenici VEGF i PIGF (factor de cretere placentara). In condiiile ischemiei utero-placentare se produc n cantitate crescut factori antiangiogenici de tipul unor factori solubili care se fixeaz prin competiie cu factorii angiogenici pe receptori i mpiedic dezvoltarea vascularizaiei placentare. Sunt cunoscui factorii: SFlt-1 i endoglina solubil care este un coreceptor al TGF-beta. In condiii de ischemie se produc la nivelul placentei n cantitate crescut mai multe substane care au efect asupra endoteliului. Astfel placenta ischemic poate elibera n circulaie matern factori de tipul SFlt-1, endoglina solubil, 400
tromboxan A, citochine inflamatorii. Se realizeaz in preeclampsie o disfuncie endotelial generalizat care perturb tonusul vascular. Crete sensibilitatea pentru angiotensin II. In acelai timp cresc anticorpii agoniti fa de receptorul AT1. Aceeai disfuncie endotelial diminu sinteza de oxid nitric i prostaciclin n endoteliu, factori vasodilatatori i crete la nivelul endoteliului producia de factori vasoconstrictori, endotelin i tromboxan A II. In organism se realizeaz o HTA n care rolul principal revine placentei. Imediat dup natere TA se normalizeaz. In patogenia preeclampsiei sunt incriminai factori genetici (la nivelul trofoblastului exprimndu-se antigene HLA clasa I de tip HLA C, HLA E i HLA G), factori imunologici (conflict ntre antigenele materne i cele parterne provenite de la ft, activitatea crescut a celulelor NK responsabil de o implantaie anormal), tulburri ale sistemului coagulrii i fibrinolizei n relaie cu tulburrile endoteliale, activarea sistenului renin-angiotensin-aldosteron etc. Dei nc patogenia preeclampsiei nu este complet cunoscut este de menionat rolul deosebit al placentei i al inflamaiei endoteliale. Preeclampsia Preeclampsia reprezint o HTA nou aprut nsoit de proteinurie dup sptmna 20 de gestaie la o femeie anterior normotensiv. Eclampsia reprezint apariia unor convulsii grand mal la femei cu preeclampsie care nu pot fi atribuite altor cauze. Se consider HTA n sarcin cnd TA sistolic 140 mmhg, TA diastolic 90 mmHg la 2 sau mai multe determinri la un interval de 4 6 ore, dar nu mai mult de 7 zile. Proteinuria n sarcin este patologic la valori 0,3 g/24 h. Semnele preeclampsiei dispar dup primele 12 sptmni de la natere. Preeclampsia retrocedeaz dup 12 sptmni de la delivrare. Incidena preeclampsiei este de 5 10% din sarcini Factorii de risc pentru preeclampsie vrsta naintat a mamei, peste 38 ani sau vrsta prea tnr 18 ani multiparitatea, sarcini gemelare istoric familiar de preeclampsie sau istoric propriu anterior de preeclampsie hipertensiuni preexistente sarcinii, boli cronice renale, diabet zaharat prezena de anticorpi antifosfolipidici, accidente tromboembolice, obezitate
401
Factori genetici . Nu s-a evideniat rolul factorului genetic, nu este identificat o gen specific implicata in aceasta afectiune.
Tabloul clinic i biologic HTA este simptomul principal definitoriu al preeclampsiei. HTA apare dup sptmna 20 de sarcin cnd TA atinge valori de 140 mmHg maxima i 90 mmHg minima. Se descrie o form de HTA uoar cu valori ale TA 140/90 mmHg 160/ 100 mmHg. HTAsever la valori ale TA de peste160/100 , care se nsoete frecvent de visceralizri cardiovasculare, insuficien cardiac sau vizuale. Edemul este un element prezent dar nu obligatoriu al preeclampsiei. Atunci cnd e prezent are aspectul unui edem de tip renal. Este precedat de creterea n greutate a gravidei, motiv pentru care aceasta trebuie monitorizat. Edemul nsoete sindromul nefrotic asociat preeclampsiei. Uneori retenia de sodiu i ap ia aspectul de anasarc. Proteinuria este un simptom definitoriu al preeclampsiei. In sarcin proteinuria 0.3 g/24 h definete o proteinurie patologic. Formele uoare se nsoesc de o proteinurie uoar Formele severe se nsoesc de o proteinurie important Sunt prezente elementele clinico-biologice ale sindromului nefrotic. Examenul sngelui Anemia se prezint de obicei ca o anemie microangiopatic, se nsoete de hemoliz Sindromul HELLP se ntlnete n preeclampsia sever. El este constituit din triada: hemoliz, creterea enzimelor hepatice, trombocitopenie Acidul uric prezint valori mai sczute n cursul sarcinii datorit scderii clearance-ului ac. uric. Se consider ca valori patologice cele care depesc 4,5 mg%. Hiperuricemia se coreleaz cu severitatea clinic a preeclampsiei i cu supravetuirea fetala. Determinarea fmts fms like tirozinkinaza 1 placental solubil
Examenul urinii Proteinurie menionat mai sus Microalbuminurie Eliminrile de calciu urinar sunt sczute 402
Probele funcionale renale sunt de obicei normale. Uneori se constat afectarea funcional renal, chiar insuficiena renal acut. Examenul ecografic permite evaluarea rinichilor mamei, a placentei, unui eventual oligohidramnios, cat i a evoluiei ftului Preeclampsia forme clinice Forma uoar - hipertensiunea arterial prezint valori ale TA 160 mmHg sistolica. Forma sever : HTA 160 mmHg sistolice, TA 110 mmHg diastolice la un interval de 6 ore la o femeie situat n repaus la pat; se poate nsoi de tulburri circulatorii cerebrale (cefalee, accidente cerebrale) sau vizuale, edem pulmonar, cianoz. Proteinuria 3 gr/24 h Oligurie 500 ml /24 h Alte simptome : leziune hepatocelular /creterea transaminazelor la valori de 2 ori normalul i de simptome datorate distensiei capsulei hepatice (dureri n hipocondrul drept., greuri, vrsturi) Trombocitopenie sub 100000 plachete /mmc Intrzierea dezvoltrii ftului. Diagnosticul pozitiv Se pune pe baza urmtoarelor elemente Apariia la o gravid normotensiv anterior sarcinii i n prima parte a sarcinii, n sptmna 20 de sarcin, a HTA i proteinuriei. La aceasta se poate asocia un sindrom edematos iar biologic se evideniaz valori crescute ale acidului uric. Fenomenele clinice i biologice dispar dup natere n cel mult 12 sptmni. Examenul ecografic poate evidenia o suferin uteroplacentar: o scdere a fluxului uterin respectiv placentar la examenul Doppler hipotrofie fetal. Examenul bioptic se efectueaz de obicei dup natere n scop de a diferenia preeclampsia de o alt nefropatie. Diagnosticul diferenial : HTA esenial prezent n cursul sarcinii. Ea este evideniat la persoane cu antecedente heredocolaterale cu HTA anterioar sarcinii. HTA persist dup sarcin.
403
Cu glomerulonefritele acute n care se evideniaz un puseu faringian, exudat faringian : streptococ hemolitic, ASLO, prezint valori crescute. Sunt prezente edeme, HTA, proteinuria, hematurie. Cu glomerulonefritele cronice : sunt prezente pe lng istoric de afectiune renala edeme, HTA, proteinuria, hematurie, semne de visceralizare a HTA.
Complicaii
materne : cardiovasculare, cerebrale, tulburri funcionale hepatice, insuficiena renal acut, coagulare intravascular diseminat obstetricale: avort, natere prematur, hematom uteroplacentar perinatale: hemoragie cerebral, tulburri respiratorii, moarte perinatal fetale: hipotrofie fetal, moartea ftului n uter Sechelele pe termen lung ale preeclampsiei. Femeile cu preeclampsie care nasc copii prematuri sau copii hipotrofici au un risc crescut pentru cardiopatie ischemic.
Evoluie Sub tratament medical preeclampsia are o evoluie favorabil. Formele severe au n general o evoluie sever i impun frecvent ntreruperea cursului sarcinii Persistena HTA dup 12 sptmni ridic problema unei HTA secundare. Prognosticul matern este favorabil n formele uoare i medii. Formele severe pot s se nsoeasc de complicaii cardiovasculare i cerebrale ale HTA. fetal: n formele uoare e favorabil; n formele severe exist risc de hipotrofie fetal i de mortalitate fetal.
Preeclampsia suprapusa unei HTA cronice reprezint o HTA anterioar sarcinii sau sptmnii 20 de sarcin la care se adaug o proteinurie 0,3 g/24 h sau se accentueaz o proteinurie preexistent. De asemenea agravarea unei HTA prezente nainte de sptmna 20 la valori 160/110 mmHg reprezint o HTA suprapusa. Dup natere persist i dup 12 sptmni.
404
HTA cronica Definete o hipertensiv anterior sarcinii i care prezint HTA n cursul sarcinii. HTA persist dup sarcin. La baza ei st fie o HTA esenial, fie una secundar (boli renale parenchimatoase n primul rnd glomerulonefritele cronice HTA renovascular, feocromocitomul, hiperaldosteronism primar etc). HTA cronic n cursul sarcinii poate scdea pn la normalizare n cel de-al doilea trimestru de sarcin, sau poate s apar proteinurie 0,3 g/24h cnd avem o preeclampsie suprapusa unei HTA cronice De obicei apar i alte semne ale preeclampsiei ntre care si sindromul edematos. Frecvena HTA cronice n cursul sarcinilor este de 1 5 % , iar n cursul sarcinilor nsoite de HTA este de15 30 %. Hipertensiunea gestaional Se definete prin valori ale TA 140 mmHg sau TA diastolic 90 mmHg n absena proteinuriei, care se dezvolt dup cea de a 20-a sptmn de gestaie la femei normotensive nainte de sarcin. TA revine la normal postpartum n 12 sptmni. Tratamentul preeclampsiei Spitalizarea este indicat n preeclampsie. Se recomand spitalizri de durat scurt i repetate. HTA fr preeclampsie poate fi tratat ambulator. Eclampsia impune spitalizarea de urgen. Repaus la pat se face n decubit lateral. Acesta crete fluxul placentar i reduce hipoxia fetal. Decubitul lateral stg. amelioreaz circulaia venoas de ntoarcere jenat de compresiunea uterului gravid. Repausul la pat are risc de apariie a tromboflebitei. Dieta normocaloric, normolipidic, normoprotidic, normosodat Tratamentul medicamentos al HTA din preeclampsia asimptomatic se recomand la valori ale TA sistolice mai mare sau egala cu160 mmHg i mai mare sau egal cu 105 mmHg diastolica. In HTA din preeclampsia simptomatic (asociere cu cefalee, fosfene) se recomand iniierea tratamentului la valori mai mici ale HTA mai mare sau egala cu 150/100 mmHg. De asemenea se recomand tratament hipotensor n cazul hipertensiunii uoare din sarcin la gravidele care prezint risc pentru complicaii materne i fetale : gravide peste 40 ani, sindrom dislipidemic, nateri premature anterioare.
405
Medicamente utilizate pe cale oral n tratamentul preeclampsiei i a celorlalte forme de HTA din cursul sarcinii Medicaia hipotensoare din cursul sarcinii utilizeaz medicamente care s nu fie nocive pentru mam i n primul rnd pentru ft. Medicamente recomandate pentru tratamentul uzual al HTA din cursul sarcinii sunt: Methildopa -[ Alphamethildopa] este medicamentul preferat. Este un agonist al receptorilor adrenergici alpha 2 fiind n prezent utilizat cu precdere n timpul sarcinii. Se administreaz uzual 250 mg x 3/zi. Doza maxim este de 2 3 g/zi. Labetalol - medicament cu aciune alfa i betablocant ar prezerva fluxul sanguin uteroplacentar. Se administreaz uzual 100 mg x 2/zi. Nifedipina cu eliberare lent- blocant al canalelor de calciu. Se administreaz 30 90 mg. Doza maxim 120 mg/zi. Blocanii canalelor de Ca prezint un efect favorabil tocolitic. Hidralazina - vasodilatator cu aciune direct asupra pereilor vascular. Se administreaz uzual 2 x 25 mg/zi. Doza maxim este de 200 mg/zi. Alte medicamente utilizate n cursul sarcinii care impun msuri de pruden Medicamente betablocante - se pot utiliza metoprololul, atenolol, propranolol. Intruct se pot asocia cu hipotrofie fetal i bradicardie fetal n ultimul timp este preferat labetalolul care are proprieti alfa i betablocante. Blocante de canale de calciu nondihidropiridinice care pot fi utilizate n sarcin: Amlodipin, Verapamil, Diltiazem. Medicamente care sunt utilizate atunci cnd valorile TA sunt mari i greu controlabile. Hipotensoare cu aciune central Clonidina Alfablocante: Doxazosin, terazosin - nu exist experien cu aceste medicamente n cursul sarcinii. Se indic n feocromocitomul n cursul sarcinii. Diuretice: de tip hidroclorotiazidelor i furosemidul se utilizeaz cu pruden n HTA cronic din cursul sarcinii atunci cnd au fost utilizate i anterior sarcinii. Se evit utilizarea diureticelor n preeclampsie din cauza reducerii volumului plasmatic care acompaniaz preeclampsia. In formele severe de preeclampsie asociate cu oligurie i anurie se pot administra diuretice. Medicamente contraindicate n sarcina Administrarea n trimestrele II i III poate produce un efect toxic fetal. De menionat c administrarea accidental n primul trimestru nu este o indicaie de ntrerupere a sarcinii. 406
Dac a existat un tratament al HTA anterior sarcinii cu aceste preparate, odat cu diagnosticarea sarcinii se recomand nlocuirea ACEI i blocanilor de receptori de angiotensin II cu methildopa, labetalol. Blocantele canalelor de calciu pot constitui o alternativ. IECA i blocanii de receptori de angiotensin II sunt contraindicai n sarcin. Ei sunt asociai cu ntrzierea dezvoltrii fetale, malformaii congenitale, insuficien renal neonatal. Tratamentul de urgen al HTA severe din preeclampsie Medicamentul de preferat este Hidralazina. Hidralazina se ncepe cu 5 mg i.v. n bolus dup aceea 10 mg 20 30 min. Pn la 25 mg, repetate la cteva ore n caz de necesitate. Doza total 200 220 mg n caz c nu s-au controlat valorile TA se ncearc un alt hipotensor. Labetalolul se ncepe cu o doz iniial de 20 mg i.v., se continu cu doze care cresc la 10 min. Interval la 40 mg, ulterior 80 mg urmate de doze de 80 mg. Doza total este 220 mg . In perfuzie labetalol 1 2 mg/min. TA scade ncepnd de la 5 10 min. si poate dura 6 ore. Nifedipina 10 mg per os, se repet la 20 mg pn la maximul 30 mg. Prezint dezavantajele scderii brute, excesive ale TA. Nu se recomand a se asocia cu sulfat de magneziu. Diazoxidul se utilizeaz atunci cnd nu s-a obinut control corespunztor cu labetalol sau hidralazin. Se administreaz n doze de 15 mg la 3 min., doza maxim 30 mg. Nitroprusiatul de sodiu se evit n timpul sarcinii, se descompune n substane toxice de tip cianid. Experimental la animale s-au evideniat cazuri de moarte fetal. In situaii excepionale se administreaz n HTA sever, n cazurile n care celelalte hipotensoare sunt ineficiente i exist risc de edem pulmonar acut. In aceste situaii nu se depete o administrare pe o durat de 4 ore. Tratamentul preeclampsiei suprapuse unei HTA cronice este similar cu cel al preeclampsiei. Tratamentul HTA gestaionale indicaii ca pentru preeclampsie. HTA postpartum se rezolv n 12 sptmni. HTA care persist dup aceast perioad este tratat ca o HTA cronic n afara sarcinii. HTA cronic - femeile cu HTA cronic pot continua terapia anterioar sarcinii. Nu se administreaz inhibitori ai enzimei de conversie sau blocani ai receptorilor pentru angiotensin II. Diuretice tiazidice pot continua ct timp depleia de volum este evitat. Tratamentul HTA cronice se impune chiar n cazul formelor uoare de boal, n special n cazul celor secundare n caz de gravide peste 40 ani, istoric de accident
407
vascular cerebral, prezena unui sindrom dislipidemic, nateri premature n antecedente. Evoluia sub tratament a sarcinii impune : monitorizarea evoluiei materne, monitorizarea evoluiei fetale. Monitorizarea evoluiei materne propune: controlul TA care s fie meninut ntre 140 i 150 mmHg sistolic i 90 100 mmHg diastolica. La persoanele cu afectare sever de organ se recomand valori sub 140/90 mmHg. Se efectueaz periodic determinarea ureei sanguine, creatininei serice, acidului uric, glicemiei, electrolii, examen de urin, proteinurie, rata filtrrii glomerulare. Monitorizarea fetal se face n principal prin evaluare ecografic urmrindu-se dezvoltarea fetal. Se recomand a se efectua examenul ecografic bisptmnal. Intreruperea cursului sarcinii n preeclampsie se consider a fi o soluie terapeutic. Principalele indicaii de ntrerupere a sarcinii ar fi dup Wagner: indicaii materne ; o vrst peste 38 ani, o trombocitopenie sub 100000 /mmc o alterarea progresiv a funciei hepatice o alterarea progresiv a funciei renale o eclampsia, tulburri vizuale severe, persistente, cefalee persistent, dureri epigastrice, greuri, vrsturi persistente o suspiciune de abrupie placentar indicaii fetale: o ncetinirea sever a creterii intrauterine o oligoamnios, hidramnios
Tratamentul profilactic Pn n prezent nu exist msuri profilactice n preeclampsie. Exist unele observaii sporadice privind utilizarea aspirinei i suplimentrii cu Ca. Se utilizeaz aspirina n doze mici 75 100mg/zi. Ar reduce incidena preeclampsiei fapt observat la gravide care prezentau un flux uterin patologic la examinarea n cel de al doilea trimestru. Ar aciona prin reducerea produciei de tromboxan AII n timp ce producia de prostaciclin nu ar fi modificat. Aspirina ar putea fi util la femei cu stri de hipercoagulare care prezint elemente ale sindromului fosfolipidic. 408
Administrarea unui supliment de calciu ar reduce riscul unei HTA gestaionale, dar are un efect redus asupra severitii preeclampsiei. Preeclampsia impune msuri profilactice privind complicaiile materne i cele fetale. Acestea au obiectiv un tratament corespunztor ca i o monitorizare strict att a mamei ct i a ftului. Monitorizarea mamei se face cu ocazia vizitelor prenatale i impune o anamnez corespunztoare, controlul periodic al TA i proteinuriei ca i al curbei ponderale. In cazul n care TA diastolic mai mare sau egal 105 110 mmHg se administreaz terapie hipotensoare. Tratamentul eclampsiei Eclampsia reprezint o complicaie sever a unei preeclampsii, de obicei cu evoluie sever i care se manifest prin convulsii tonico-clonice asociate cu o HTA sever, proteinurie important i oligurie. Frecvent se instaleaz insuficien renal acut. Tratamentul eclampsiei are trei obiective principale: Tratamentul convulsiilor care domin tabloul clinic. Medicaia preferat o constituie sulfatul de magneziu. Se prefer administrarea pe cale intravenoas 4 g i.v. repetat la 15 min. E urmat de suflat de mg n perfuzie 1 2 g/or. In caz de necesitate se poate administra intramuscular cte 5 g n fiecare fes. Doza maxim 20 mg. Efecte secundare risc de paralizie respiratorie, nu se asociaz cu blocanii canalelor de Ca. Diazepamul fiole de 10 mg i.v. care se pot repeta. Diazepamul se poate administra i pe cale rectal sub form de gel 0 ,2 mg / kg. Recurena convulsiilor se trateaz cu unul din urmtoarele preparate: sulfat de Mg, diazepam, fenitoin. In cazul n care convulsiile nu pot fi stpnite se administreaz amobarbital 250 mg i.v. la 3 5 min, lorazepam n perfuzie, fenitoin. Medicaia hipotensoare hidralazin 5 mg i.v. urmat de 5 10 mg n bolus la 20 min. Labetalol 10 20 mg i.v. repetat la 10 min. Cu dublarea dozei la 80 mg/zi. Doza total 220 mg. Obiectivul tratamentului hipotensor il reprezint valori ale TA 140 155 mmHg sistolica, 90 105 mmHg diastolica. Delivrarea reprezint soluia definitiv de rezolvare a eclampsiei, ea permite rezoluia convulsiilor tonico-clonice, a HTA i a celorlalte simptome clinico-biologice. De obicei se recurge la operaia cezarian.
409
Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. August P. The Kidney in pregnancy in Greenberg A, Cheung AK, Coffman TM, Falk RJ, Jennette JC. Primer on Kidney disease NKF. Ed. Saunders 2005, 426-435. August P. Treatment of hypertension in pregnancy. In ASN Renal Week 2006- November 14-19, 2006, San Diego, Clinical Nephrology Conferences. Syllabus, San Diego 479-491 Brown MA, Bowyer L. Complications in the normal pregnancy. In Johnson RJ, Feehally J. Comprehensive Clinical Nephrology 2-nd ed. Ed. Mosby Toronto 2003. 567-582. Chapman AB. Pregnancy in patients with pre-existing renal disease: updating the outcomes. In ASN Renal Week 2006- November 14-19, 2006, San Diego, Clinical Nephrology Conferences. Syllabus, San Diego 493-499 Davison JM. Renal disorders in particular setting pregnancy. In Schena FP, Davison AM, Koomans HA, Grunfeld JP, Valderrabano F, van den Woude FJ, Andreoli TE Nephrology, McGraw Hill, London 2001, 471-478. Gh. Gluhovschi: Boli asociate sarcinii; 14.4. Boli renale si ale tractului urinar, p: 1152-1170, in Tratat de obstetrica, I. Munteanu, Ed. Academiei Romane 2000. Gluhovschi Gh., Trandafirescu V Bolile renale in cursul sarcinii. In Gluhovschi Gh., Trandafirescu V., Sabou I., Schiller A., Petrica L. Nefrologie Clinica. Ed. Helicon Timisoara 1997, 521-584. Greer JA. Pregnancy- induced hypertension. In Davison AM, Oxford Textbook of Clinical Nephrology, 2-nd ed. Ed Oxford 1998, 2261-2286. Gregg AR. Hypertension in pregnancy. Obstet Gynecol Clin N Am 2004, 31: 223-241. Gregg AR. Hypertension in pregnancy. Obstet. Gynecol. Clin. N. Am. 2004, 31: 223-241. Kaplan NM. Kaplans Clinical Hypertension 9th Ed. Ed. Lippincott Williams and Williams, Philadelphia 369-388. Kaplan PW. Neurologic issues in eclampsia. Rev Neurol (Paris). 1999, 155:335-41. Lain KY, Roberts JM. Contemporary concepts of the pathogenesis and management of preeclampsia. JAMA. 2002, 287:3183-6. Lim KH, Friedman SA, Ecker JL, Kao L, Kilpatrick SJ. The clinical utility of serum uric acid measurements in hypertensive diseases of pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1998, 178:1067-71. Lim KH, Rice GE, de Groot CJ, Taylor RN. Plasma type II phospholipase A2 levels are elevated in severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 1995, 172:998-1002. Lim KH, Zhou Y, Janatpour M, McMaster M, Bass K, Chun SH, Fisher SJ. Human cytotrophoblast differentiation/invasion is abnormal in pre-eclampsia. Am J Pathol. 1997, 151:1809-18. Maynard SE. Preeclampsia and angiogenic imbalance. In ASN Renal Week 2006- November 1419, 2006, San Diego, Clinical Nephrology Conferences. Syllabus, San Diego 485-491. Packham DK, Fairley KF, Kincaid-Smith P. Pregnancy with pre-existing renal disease. In Johnson RJ, Feehaly J. Comprehensive Clinical Nephrology 2-nd ed. Ed. Mosby Toronto 2003. p:583-596. Paller MS, Connaire JJ. The kidney and hypertension in pregnancy. In Brenner BM: Brenner and Rectors The Kidney, 7-th ed., Ed. Saunders Philadelphia, 2004, vol II, p:1658-1695, 2004. Podjarny E, Mandelbaum A, Bernheim J. Does nitric oxide play a role in normal pregnancy induced hypertension. Nephrol. Dial. Transplant, 1994, 9, 1527-9. Report of the National High Blood Pressure Education Program Working Group on High Blood Pressure in Pregnancy. Am. J Obstet Gynecol, 2000, 183 (1): S1-S22. Roberts JM, Lain KY. Recent insights into the pathogenesis of pre-eclampsia. Placenta 2002, 23, 359-372.
410
23. Sibai BM. Treatment of hypertension in pregnant women. N. Engl. J. Med. 1996, 335-357 24. Steddon S, Ashman N, Chesser A, Cunningham J. Oxford Handbook of Nephrology and Hypertension. Oxford Univ. Press New York 2006, 565-585. 25. Working Group Report on High Blood Pressure in Pregnancy. National Institutes of Health Publication N0. 00-3029, revised July 2000. 26. Zhou Y, McMaster M, Woo K, Janatpour M, Perry J, Karpanen T, Alitalo K, Damsky C, Fisher SJ. Vascular endothelial growth factor ligands and receptors that regulate human cytotrophoblast survival are dysregulated in severe preeclampsia and hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelets syndrome. Am J Pathol. 2002, 160:1405-23.
411

Manual de Nefrologie Clinica

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Manual de Nefrologie Clinica

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

MANUAL DE NEFROLOGIE CLINIC

Profesor Dr. GHEORGHE GLUHOVSCHI

Confereniar Dr. LIGIA PETRICA

Confereniar Dr. VIRGINIA TRANDAFIRESCU

Asistent universitar Dr. SILVIA VELCIOV

Dr. GHEORGHE BOZDOG

Asistent universitar Dr. CRISTINA GLUHOVSCHI

Asistent universitar Dr. FLAVIU BOB

Preparator universitar Dr. FLORICA GDLEAN

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Capitolul I MECANISME IMUNE N NEFROPATIILE GLOMERULARE

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Mecanismele imunitii umorale

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Mecanismele imunitii celulare

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Leziunile tubulointerstiiale din nefropatiile glomerulare

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Procesele de fibroz n bolile renale

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17.

19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26.

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Capitolul II GLOMERULONEFRITA ACUT DIFUZ

Manual de nefrologie clinic

Glomerulonefrita acut poststreptococic

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic

dureri lombare surde Examene de laborator

Manual de nefrologie clinic

Manual de nefrologie clinic