Sunteți pe pagina 1din 11

CURSUL NR.

3
CELULA MALIGN Cancerul se definete ca o dereglare caracterizat prin acumulare progresiv de celule, ca urmare a unei producii excesive fr pierderi celulare corespunztoare, avnd ca rezultat invazia i distrugerea esuturilor i organelor gazdei. Supraproducia de celule maligne se datoreaz: 1. Incapacitii celulei maligne de a suferii apoptoza( moarte programat). Apoptoza este responsabil ( n celula normal) la eliminarea celulelor cu ADN anormal i n reabsorbia tisular. n celula malign apoptoza este inhibat i prin supraexpresia oncogenei Bcl-2 care inhib apoptoza. Apoptoza este principalul mecanism prin care se produce scderea populaiei maligne sub aciunea hormonilor, CMT i RT. 2. Anomaliilor genetice de stimulare a proliferrii celulare independente de semnalele normale de proliferare- mutaii genetice sau supraproducia de receptori. 3. Modificrilor structurale la nivel de gene supresoare: - gena supresoare p53 a ciclului celular n prezena unor leziuni ale ADN, rupturi ale lanului ADN. Cnd p53 depisteaz aceste leziuni aresteaz celula n G1, eventual repar modificrile sau induce apoptoza. P53 modificat i pierde aceste proprieti. - Gena BCRA-1, BCRA-2 modificate sunt implicate n etiologia c. mamar, c. ovarian ereditar. 4. Angiogenezei tumorale care are loc sub aciunea VEGF ( factor de cretere a endoteliului vascular) produs de celula canceroas. VEGF la rndul su inhib apoptoza n celula endotelial. CARACTERISTICILE CELULEI CANCEROASE. ORIGINE CLONAL celulele maligne provin din una sau mai multe clone maligne IMORTALITATE- mecanismul imortalitalitii implic telomerele situate la sfritul cromozomilor. La celula normal lungimea telomerelor se scurteaz progresiv avnd ca i consecin moartea programat a celulei. La celula canceroas sub aciunea telomerazei lungimea telomerelor este pstrat acestea rmnnd imortale. INSTABILITATEA GENETIC- nu exist mecanisme de reparare i detecie a ADN, ca urmare heterogenitatea celulelor maligne crete, selectndu-se subclone cu capacitate de invazie i metastazare. Celulele maligne prin acest mecanism se pot sustrage inclusiv de la mecanismele citotoxice ale RT i CMT, cu instalarea rezistenei la tratament. PIERDEREA INHIBIIEI DE CONTACT I A CRETERII DEPENDENTE DE ANCORARE INDEPENDENA FA DE FACTORII DE CRETERE MOR N CONDIII DE PRIVAIUNE NUTRITIV INVADEAZ, METASTAZEAZ

1. 2.

3.

4. 5. 6. 7.

ORIGINEA CELULEI MALIGNE Cancerogeneza are int celula su tumoral, fapt relevat de urmtoarele elemente: originea monoclonal a tumorilor, existnd markeri monoclonali cromozomiali, enzimatici, imunoglobulinici obinerea controlului local pentru unele tumori voluminoase cu doze mici de iradiaii, explicat prin existena unui numr redus de celule tumorale cu capacitate regenerativ. Sub aciunea unor factori carcinogeni are loc transformarea unei celule sue normale ntr-o celul transformat care prin replicare d natere unui clon celular malign( teorie monoclonal). Sunt posibile i situaii n care cancerele pot lua natere din mai multe celule sue transformate cu producerea mai multe clonuri( teorie policlonal). CELULA SU TUMORAL: are capacitate de autoreplicare dar i de a genera celule angajate n procesul de difereniere este caracterizat prin ritm rapid de cretere sunt lipsite de markeri de difereniere(prezeni la celule incapabile s formeze clone de celule) celulele sue prezint receptori pentru numeroi hormoni i factori de cretere, rspund ntr-o msur mai mare sau mai mic la diferitele semnale de stimulare sau inhibiie provenite din mediu extern Agresivitatea biologic a unei tumori este dependent de proporia celulelor sue existente, care condiioneaz ritmul de cretere, rspunsul la tratament. Odat cu dezvoltarea cancerului se produc mutaii adiionale n celulele fiice cu apariia unor subgrupuri de celule maligne cu caractere dominante, agresive, cu potenial mare de metastazare i care supravieuiesc unor condiii biologice dificile, dar i tratamentelor anticanceroase. Acest lucru explic i faptul c n cursul evoluiei tumorile maligne i pot schimba gradul de difereniere. MODIFICRI FUNCIONALE ALE CELULEI CANCEROASE 1. TRANSFORMAREA- modificare fenotipic obligatorie transmis la celulele fiice avnd ca i consecin capacitatea celulelor respective de a produce noi tumori dac sunt transplantate la un alt primitor. 2. ALTERAREA INHIBIEI DE CONTACT A DIVIZIUNII I A MICRII Modificri de mobilitate i cretere, celulele tumorale pierd nevoia de a se fixa pe un substrat i creterea lor nu mai este inhibat de contactul cu alte celule, devin mobile i migreaz la distan. Alterare inhibiiei de contact a micrii are ca efect lipsa fenomenului de imobilizare n momentul n care ajung n contact cu celulele vecine ( celulele normale realizeaz aspectul de pavaj spre deosebire de celulele maligne care se suprapun unele peste altele). Alterare inhibiiei de contact a diviziunii a celulelor maligne se exprim prin pstrarea capacitii de diviziune la contactul cu o alt celul cu proliferarea continu realiznd aspectul de grmezi( celulele normale formeaz aspectul n pavaj). Celulele maligne cresc i n medii lichid spre deosebire de celulele normale care cresc numai n mediu solid.

3. MODIFICRI FUNCIONALE ALE MEMBRANELOR- se datoreaz modificrilor receptorilor celulari reprezentai de glicoproteinele i glicolipidele membranare. Aceste modificri au ca rezultat: lipsa de rspuns la stimuli externi, autonomie fa de organismul gazd i se pot sustrage de la mecanismele de aprare imunologic ale acestuia. Adenilkinaza este o enzim situat pe faa intern a membranei celulare, avnd funcia de a converti ATP-ul n cAMP( al doilea mesager celular). Se pare c n transformarea celulei maligne o modificare important ar fi supresia adenilkinazei i scderea consecutiv a nivelului de cAMP. n celulele normale aflate n repaus s-a demonstrat un nivel crescut de cAMP i nivel sczut al acestuia n celulele maligne. n schimb cGMP, important reglator al activitii celulare, are un nivel crescut n celulele neoplazice cu rol n creterea sintezei de ARN. 4. ALTERAREA PERMEABILITII I TRANSPORTULUI TRANSMEMBRANAR Modificarea transportului transmembranar i a permeabilitii faciliteaz ptrunderea de glucoz, AA necesari creterii tumorale. 5. ALTERAREA JONCIUNII INTERCELULARE Deficit de dezmozomi( puncte de ancorare ce servesc la organizarea tisular) evideniat n cancerele colului uterin, snului, ficatului. 6. ALTERAREA SARCINILOR ELECTRICE ALE SUPRAFEEI CELULARE Celulele maligne au mai multe sarcini electrice negative la suprafaa celulei i acumulare de CA ionic intracelular. 7. ALTERRI ALE ENZIMELOR DE SUPRAFA Modificrile enzimatice de pe suprafaa celulei influeneaz capacitatea invaziv a celulelor maligne. Colagenazele, proteazele eliberate degradeaz matricea tisular normal i favorizeaz infiltraia tumoral a esuturilor nvecinate de ctre celulele maligne. Secreia factorului activator al plasminogenului determin fibrinoliz. 8. ALTERRI N COMPOZIIA MEMBRANELOR CELULARE Se constat modificri ale unor glicolipide i glicoproteine de suprafa( modificri structurale, secreie n exces de proteoglicani, etc.). Glicoproteinele din structura membranei celulare ndeplinesc funcii legate de informaiile biologice, iar modificrile acestora au rol n procesele de invazie i metastazare. Fibronectina este o GP de pe suprafaa celulelor, slab reprezentat la nivelul celulelor canceroase ( sintez sczut, degradarea crescut sub aciunea proteazelor, plasminei). Intr n structura matricei extracelulare, menine celulele n esut, influeneaz organizarea n interiorul celulei, rol n meninerea formei celulare. Nivelul su sczut determin scderea adeziunii celulare, migrarea celulelor maligne. Modificarea citoscheletului avnd drept consecin pierderea formei specifice fiind mai fluide, capabile de a migra n structurile nvecinate i la distan.

9. MODIFICRI ANTIGENICE l La suprafaa celulei tumorale se prezint multiple structuri antigenice, caracteristice tipului de celul, care se modific n cursul proliferrii i diferenierii. Aceste antigene se pun n eviden cu anticorpi monoclonali cu msurarea cantitativ a acestora. Se cunosc antigene asociate tumorii care se ntlnesc i n celulele normale, dar expresia lor este foarte redus n raport cu celulele maligne. O alt categorie sunt antigenele specifice tumorale prezente doar pe celulele maligne: Antigenele tumorale sunt utilizate n diagnosticul bolii, a relurilor de evoluie, urmrirea evoluiei sub tratament: CA 19-9, CA15-3, CA125, PSA. Antigenele oncofetale se gsesc obinuit n viaa embrionar fiind supresate dup natere. Aceste antigene sunt reactivate n celulele canceroase cu ajutorul unor oncogene. Din aceast categorie fac parte AFP, CEA. Alfa fetoproteina(AFP) este o protein prezent normal n ficatul fetal, care dispare imediat dup natere. AFP este prezent n tumorile renale, hepatoame, c. testicular, dar i n afeciuni benigne hepatice care produc citoliz sau proliferare celular. Antigenul carcinoembrionar(ACE), protein prezent n celulele tubului digestiv embrionar, este identificat n carcinoamele digestive, mamar, dar i n afeciuni benigne ale tubului digestiv. 10. MODIFICRI BIOCHIMICE Celula malign import i transport n interiorul ei mari cantiti de glucide ca urmare a unei rate de diviziune crescut. Din punct de vedere a metabolismului proteic se constat o cretere a ratei de sintez a proteinelor i acizilor nucleici, ADN i ARN. Celulele maligne au o cantitate mai mare de ADN, iar pironofilia celulelor i nucleii gigani s-ar datora cantitii crescute de ARN. Celulele tumorale pot produce cantiti excesive de substane normale. Tumorile carcinoide secret serotonin, diagnosticul de face pe baza simptomelor clinice i a serotoninei serice i dozarea metabolitului serotoninei- 5 hidroxindol acid acetic. Neuroblastomele secret catecolamine, cu creterea catecolaminelor urinare i a metaboliilor lor: acid vanilmandelic, acid homovanilic, dopamina Alte tumori induc substane de tip embrionar: alfa fetoproteina i beta HCGgonadotrofina corionic uman sunt crescute n tumorile testiculare. MODIFICRI MORFOLOGICE ALE CELULEI MALIGNE Modificrile se produc la nivelul nucleului, nucleolului, citoplasmei, membranei celulare. 1. NUCLEUL poate prezenta: - modificri de form( lobulare, zimuire) - cariomegalie(creterea dimensiunilor nucleului fapt ntlnit i n displazii, dup iradiere, chimioterapie, regenerri hepatice) - anomalii de distribuie a cromatinei( dispunere sub form de bulgri grosolani n apropierea membranei nucleare) - hipercromazia( coloraie mai intens a nucleului) - multinucleerea (poate fi prezent n limfomul Hodgkin, sarcoame, cancer pulmonar cu celule gigante, feocromocitom, cancere anaplazice) 2. NUCLEOLUL prezint:

modificare de form( neregulariti) vacuolizare central i creterea numrului acestora(4-5 per celul, cu att mai muli cu ct gradul anaplaziei este mai mare) - cretere n dimensiuni 3. CITOPLASMA prezint: - modificri de form i dimensiune( anizocitoz) - poate conine produi de secreie: keratin- cc. epidermoide, mucuscc. colorectale, melanin- melanomul malign - citoplasm bazofil datorit coninutului crescut de ARN 4. RAPORTUL NUCLEU CITOPLASM este supraunitar fiind cu att mai mare cu ct celulele sunt mai anaplazice. 5. MEMBRANA CELULAR prezint neregulariti i uneori ntreruperi cea ce relev c s-au pierdut cantiti de citoplasm fragilitate celular.

FENOTIPUL MALIGN I MANIFESTRILE CLINICE ALE ACESTUIA Celule maligne au un fenotip malign care este reprezentat de: proliferarea excesiv i infinit, migrare anormal, variabilitate genetic. Acest fenotip malign st la baza manifestrilor clinice ale tumorii maligne. FENOTIP MALIGN Proliferare excesiv infinit Migrare anormal CARACTERISTICI ALE CELULELOR MALIGNE i Cretere continu a nr. de celule(nemuritoare) Capacitatea de a depi barierele anatomice, Capacitate de fixare i cretere n locuri diferite Cariotip anormal, instabil MANIFESTARE CLINIC Cretere progresiv volumului tumoral Invazie local, Metastaze la distan a

Variabilitate genetic

Progresia i heterogenitatea tumoral, Rezistena la CMT

PROGRESIA TUMORAL Creterea tumoral este excesiv, cu o producie de celule care depesc pierderile, avnd capacitate de proliferare infinit. Celulele normale prezint o pierdere treptat a capacitii de proliferare, care se asociaz cu senescena celular. Dup un numr predeterminat de diviziuni caracteristic organelor i speciilor se produce mbtrnirea i moartea programat a celulelor normale. Prin diviziunile succesive ale celulei sue tumorale se formeaz o proliferare clonal izolat iniial. n aceast faz(etapa avascular), clona este lipsit de legturi vasculare cu gazda, nutriia se face prin difuziune, imbibiie. Focarul tumoral este neinvaziv, carcinom in situ, focarul nu depete 1-2 mm. Aportul sczut de O2, glucoz, stimuleaz producerea de factori de angiogenez tumoral i de factori de cretere a celulelor endoteliale. Celulele endoteliale trebuie s degradeze membrana bazal, apoi migreaz, prolifereaz, n final formeaz noi vase sanguine. Factorii care declaneaz proliferarea celulelor endoteliale i orientarea lor, sunt eliberai de mastocitele, macrofagele care infiltreaz tumora( enzime proteolitice, factori de cretere, 5

heparin, etc.), procesul poate fi inhibat de proteinele extrase din structuri avascularecartilagii- cum ar fi protamina. Stabilirea legturilor vasculare cu gazda marcheaz trecerea la faza vascular a neoplaziei, moment n care se accentueaz creterea ei, avnd independen prin asigurarea aportului de substane nutritive, factori de cretere. Pe msur ce volumul tumoral crete, numrul de celule care prolifereaz scade i durata ciclului celular crete, ca urmare a unui nou dezechilibru ntre volumul tumoral i reeaua vascular insuficient, cu apariia de necroze tumorale. Creterea tumoral este dat de proporia celulelor proliferative. Compartimentul proliferativ include: celule sue(1% din totalul celulelor, capabile de autoreplicare i proliferare) i celule proliferative care contribuie doar la creterea tumoral. Creterea tumoral se msoar prin timpul de dedublare(TD), respectiv numrul de zile n care tumora i dubleaz volumul. Acesta are o mare variabilitate chiar ptr. tumori identice histologic ale aceluiai organ. TD n funcie de tipul histologic: - adenocc. de plmn- 21 spt. - cc. epidermoid pulmonar- 12 spt. - adenocc. mamar primar- 14 spt - meta de adenocc mamar -11 spt - cc. testicular- 4 spt. - limfoame- 4 spt - adenocc. colorectal- 90 spt. - meta pulmonar de adenocc.colorectal- 14 spt n general tumorile cu cretere rapid au o predispoziie mai mare ptr. metastazare, existnd o corelaie semnificativ statistic ntre durata timpului de dublare i apariia metastazelor. Reprezentarea creterii tumorale se face sub form de curbe care prezint 2 caracteristici: - specificitate - fiecare tumoare are o cretere bine definit, dar pot exista i variaii; - regularitate: a) ritm constant de cretere(leucemii, limfoame, la care proporia de celule proliferative se menine constant indiferent de volumul tumoral- curb de tip exponenial) b) ritm care scade progresiv(scade coeficientul de proliferare pe msura creterii volumului tumoral datorit irigaiei insuficiente, cazul tumorilor solide- curb de tip gompertzian) Creterea celulelor maligne se face iniial exponenial, iar apoi dup o curb de tip gompertzian. Evoluia temporal a cancerului are 2 faze: Faza preclinic, durat lung, 15-20 ani n medie, reprezint 75% din evoluia temporal. Se produc modificri moleculare, celulare care au ca rezultat apariia unui cancer iniial fr manifestri clinice sau imagistice, pragul la care o tumoare poate fi evident clinic fiind de 109 celule. O celul cu dimensiunea de 10 microm. necesit cca. 30 de dublri pentru a ajunge la 109 celule, corespunztoare unei greuti tumorale de 1g= 1ml.=1 cm. Faza preclinic cuprinde cancerul in situ(105 celule), dar cel mai adesea tumori maligne pn la un volum de 1cm.3, corespondent a 109 celule maligne. Metastazarea este excepional pentru tumorile cu 105 celule.

Metastazarea este posibil, mai ales pentru cancerele agresive, chiar nainte ca tumora s fie evident clinic(109 celule) la un numr de 106-108 celule tumorale. Faza clinic a cancerului este evideniat de simptomatologie i poate fi detectat clinic i paraclinic. Este perioada de la diagnosticul bolii pn la vindecare sau decesul bolnavului. Sunt necesare 45-47 de dublri ptr. a ajunge la limita letal de cretere, 1012 celule = 1 kg de celule tumorale, stare care este incompatibil cu supravieuirea Istoria natural a cancerului se desfoar pe parcursul a 45-47 de dublri, supravieuirea depinde de numrul de dublri nregistrate de tumoare n momentul diagnosticului i de durata timpului de dublare. Tumorile cu cretere lent au o evoluie natural mai ndelungat, chiar n absena tratamentului se descriu supravieuiri de lung durat.

INVAZIA LOCAL Const n capacitatea celulelor tumorale de a depii limitele anatomice ale esuturilor, proliferarea lor dincolo de membrana bazal, cu ocuparea i creterea n noi teritorii adiacente. Invazia const n depirea membranei bazale de ctre celulele maligne cu infiltrarea structurilor subiacente n carcinoame i distrugerea stromei interstiiale n cazul sarcoamelor. Invazia local se desfoar astfel: Scderea adezivitii celulelor maligne( lipsa ionilor de Ca, jonciuni intercelulare deficitare, potenial electric modificat, oncogen necunoscut) Ataarea celulelor maligne la membrana bazal i degradarea acesteia( activator al plasminogenului, colagenaza) Locomoia celulelor maligne, adaptarea formei celulare n funcie de necesiti Interaciunea dintre gazd i celulele maligne, cu degradarea interstiiului sub aciunea unor enzime proteolitice Dezvoltarea local a tumorii are loc sub aciunea factorilor de cretere, vascularizaia de neoformaie permite creterea volumului tumoral Apariia de complicaii consecutive invaziei locale( obstrucie, hemoragie, fistule, compresiuni pe structuri nervoase, vase de snge, etc). n tumorile maligne membrana bazal este inexistent sau prezint discontinuitate prin care celulele maligne pot trece n stroma subiacent. Aceasta se datoreaz faptului c celulele tumorale pot degrada componentele matricei extracelulare, a membranei bazale prin mecanisme enzimatice(trombina, plasmina, elastaza, colagenaza). n afara acestui mecanism direct al celulelor maligne, asupra membranei bazale i mediului extracelular intervin mecanisme indirecte prin aciunea infiltratului inflamator (leucocite, macrofage, mastocite) care se acumuleaz reactiv n vecintatea focarelor tumorale. Detaarea celulelor din focarul primar se face prin procese de citoliz subletal, necroze, modificri ale ncrcturii electrice ale membranelor. Deplasarea celulelor detaate, facilitat de lichidul interstiial, se face de-a lungul planurilor anatomice, fibrelor musculare, aponevrozele, nervilor, vaselor sanguine, acestea constituind ci de metastazare. Proliferarea continu a celulelor tumorale duce la creterea presiunii intratisulare, care alturi de activitatea proteolitic i plasticitatea scheletului celular, contribuie la infiltrarea lor n spaiile interstiiale.

n spaiile interstiiale embolii tumorali prolifereaz cu dezvoltarea tumorii n structurile adiacente. Celule tumorale invadate local pot rmne uneori n stare dormant perioade lungi de timp, aceste celule restante dup un tratament local fr intenie de radicalitate pot constituii baza recidivelor la un interval mai ndelungat dup tratamentul iniial. Dezvoltarea local i n structurile adiacente a tumorii are loc sub aciunea factorilor de cretere i a vascularizaia de neoformaie care prin aportul de substrat nutritiv permite creterea tumorii. Complicaiile consecutive invaziei locale pot fi: obstrucie, hemoragie, fistule, compresiuni pe structuri nervoase, vase de snge, care uneori pot reprezenta prima form de manifestare a bolii. Barierele anatomice naturale au rol puin important ptr. tumorile mezenchimale a cror invazie local i metastazare sunt frecvente i precoce.

METASTAZAREA const n: Desprinderea celulelor maligne din masa tumoral primar Ptrunderea lor n vasele sanguine Vehicularea lor prin torentul circulator Oprirea n microcirculaia organelor i esuturilor Extravazarea din microcirculaie n esuturi i nidarea lor la acest nivel Dezvoltarea focarelor secundare neoplazice. Majoritatea bolnavilor mor prin aceste leziuni secundare(metastaze). Metastazele reproduc n general caracterele morfologice i funcionale ale tumorii primare, dar fr o identitate perfect ntre ele, fr s existe proporionalitate ntre volumul leziunii primare i apariia metastazelor. Tumorile cu ritm rapid de cretere sunt mai metastazante, dar ritmul de proliferare al metastazelor nu este identic cu cel al tumorii primare. Uneori evoluia metastazelor poate domina tabloul clinic, iar alteori pot rmne latente sau staionare timp ndelungat. Dup invazia local celulele migreaz la distan de tumora primar: ptrund n vasele sanguine, se opresc n lumenul capilarelor, extravazeaz n parenchimul organului afectat cu apariia de metastaze n acel loc. Riscul de metastazare este corelat cu : - mrimea tumorii primare( riscul crete pe msur ce tumora crete n volum) - gradul de malignitate(cu ct o tumoare este mai anaplazic cu att riscul de metastazare este mai mare) - numrul crescut de ganglioni invadai Volumul i manifestarea clinic a tumorilor secundare depinde de ritmul de cretere a celulelor metastatice. Uneori metastazele sunt evidente clinic naintea tumorii primare datorit ritmului de proliferare mai crescut la nivelul metastazelor. Alteori tumora primar nici nu poate fi identificat prin explorrile clinice i paraclinice efectuate, aceste tumori reprezentnd grupul metastazelor cu punct de plecare neprecizat( 5-10% din cazurile de cancer).

n cursul acestor etape au loc numeroase interaciuni ntre tumoare i gazd, de rezultatul crora va depinde manifestarea metastazelor. Invazia la distan are loc pe dou sanguin. ci principale: calea limfatic i calea

Pe cale limfatic celulele tumorale ajung n ganglionii locoregionali, ptrund prin vasele aferente ganglionare, sediul iniial al metastazelor fiind sinusul subcapsular. Ulterior ntreaga structur ganglionar este invadat de celulele maligne, fiind urmat de depirea capsulei ganglionare. Sunt interesai progresiv n sensul drenajului limfatic ganglionii locoregionali. Exist posibilitatea ca celulele tumorale s treac printr-un ganglion fr s se opreasc sau s-l ocoleasc i s afecteze un ganglion situat la un nivel superior. n cazul unei obstrucii importante, circulaia limfatic nu se mai poate desfura n sensul normal i apar adenopatii retrograde. Numrul ganglionilor locoregionali interesai este corelat cu volumul tumoral primar i are valoare prognostic ptr. apariia recidivelor locale i a metastazelor. Numrul ggl. afectai reprezint un element de prognostic i criteriu terapeutic important, un exemplu fiind cancerul mamar. Morton a pus bazele conceptului de nodul santinel, concept utilizat actual n tratamentul chirurgical al melanomului malign, cancerului mamar, existnd intenia de a fi extins i n alte localizri maligne. Conceptul de nodul santinel se bazeaz pe faptul c s-a putut identifica existena unei prim ggl. afectat n bazinul limfatic adiacent tumorii. Identificarea intraoperatorie, scintigrafic a acestui prim ggl. metastazat se face prin utilizare unui colorant vital( bleu patent), respectiv a unui radiotrasor injectate peritumoral intradermic. Cnd nodulul santinel examinat histopatologic este metastazat este necesar evidarea limfatic local. Limfadenectomia nu se recomand n condiiile unui nodul santinel negativ deoarece se consider c nu exist afectarea ggl. locoregional n aceste condiii.. n sistemul vascular sanguin celulele tumorale ajung direct sau prin anastomozele venolimfatice( jonciunea canalului toracic cu v. jugular stg.). Diseminarea pe cale sanguin este rapid i eficient fa de cea limfatic. n circulaia sanguin celulele tumorale supravieuiesc mai puin de 0,1% din celule restul fiind distruse prin factori mecanici(turbulena sngelui) sau imunologici. Marea majoritate a celulelor identificate n vasele sanguine sunt moarte, diseminarea sub form de emboli tumorali fiind mai eficient, probabil datorit rezistenei la aciunea distructiv mecanic sau imunologic. n organele musculare (cord, muchi) bine vascularizate, se constat o inciden redus a metastazelor datorit presiunii crescute intracapilare n timpul contraciilor ce determin o turbulen sanguin, n urma acesteia are loc ruptura membranei celulelor tumorale cu distrugerea celulelor. Majoritatea celulelor sunt oprite n primul filtru capilar ntlnit: plmn ptr. circulaia general, ficat ptr. circulaia port. n oprirea celulelor un rol important l are integritatea endoteliului capilar, adezivitatea celular. Leziunile endoteliale favorizeaz ataarea celulelor la acesta, adezivitatea este dat de gradul de sializare al oligoglucidelor membranare. Formarea agregatelor trombocite- celule tumorale determin formarea de trombi care protejeaz prin ncapsulare celulele maligne. Celulele maligne sunt astfel protejate de reaciile

imunologice de recunoatere i distrugere, trombocitele la rndul lor elibereaz factori care faciliteaz oprirea, ataarea, supravieuirea celulelor maligne. Celulele oprite n reeaua vascular capilar produc o reacie inflamatorie acut nespecific care poate liza celulele dar poate favoriza i metastazarea( lezarea endoteliului). Extravazarea celulelor tumorale se poate produce prin migrare activ sau degradarea membranei bazale. Ajunse n spaiul interstiial formeaz micrometastaze, creterea lor necesit formarea de vase sanguine de neoformaie. Din punct de vedere a distribuiei metastazelor localizrile cele mai frecvente sunt: hepatice, pulmonare, osoase, ganglionare, cerebrale. Alte localizri posibile sunt: peritoneale, pleurale, ovariene, suprarenale, mduva osoas, etc. Exist localizri prefereniale, caracteristice anumitor tumori, n absena oricror legturi anatomice: - metastaze ovariene n cancerul mamar - metastaze hepatice n melanomul malign - metastaze suprarenale n cancerul pulmonar - metastaze pulmonar, cerebrale, splenice, n absena celor osoase n coriocarcinom Celulele maligne capabile s formeze metastaze sunt selecionate progresiv pe msura depirii cu succes a diferitelor etape ale procesului de metastazare i a mecanismelor de aprare ale organismului. Dup dezvoltarea de metastaze n filtrul primar circulator, apariia de metastaze n continuare, sugereaz c acestea au ca punct de plecare pe lng tumora primar i aceste prime metastaze( cascad metastatic n care metastazele se formeaz unele din altele). n afara cilor descrise, tumorile pot disemina prin nsmnarea direct, desprinderea de celule care metastazeaz la nivelul suprafeelor, mucoaselor, seroaselor(tuburi de dren, puncii, aspiraia de secreii din CRS n plmn ). Metastazarea peritoneal este predominant n cazul cancerelor ovariene, posibil n cazul cancerelor digestive( gastric, colon, etc) cu apariia de tumori la nivelul peritoneului visceral, parietal, omentului. Metastazarea direct n arborele bronic prin detaarea celulelor maligne din tumora de ci respiratoare superioare.

INSTABILITATEA GENETIC (PROGRESIE, HETEROGENITATE TUMORAL) Progresia tumoral este dat de instabilitatea genetic inerent celulelor sue maligne i a presiunilor selective pe care organismul gazd le exercit asupra lor. Acestea dau natere n mod continuu la subpopulaii mutante, supravieuind numai acele celule care i creeaz un avantaj ptr. hran n competiia cu alte celule, sau dovedesc rezisten mpotriva mecanismelor imunologice ale gazdei. Instabilitatea genetic se reflect n gradul de heterogenitate tumoral. La nceput acestea prezint o heterogenitate sczut, dar cu timpul se formeaz noi variante celulare, astfel nct se ajunge la o faz de platou, moment n care apariia de noi variante celulare este sczut. ntre diferitele subpopulaii celulare se realizeaz un echilibru care limiteaz apariia de noi variante, cel puin ptr. o perioad de timp.

10

Interveniile terapeutice care nu sunt radicale i care numai reduc subpopulaiile tumorale anuleaz acest efect stabilizator, cu stimularea de noi variante celulare cu agresivitate crescut. Contracararea heterogenitii tumorale i a continuei emergene de celule tumorale necesit un anumit interval de aplicare a tratamentelor, ptr. a distruge nu numai subpopulaiile tumorale reziduale dar i noile variante ct mai curnd de la apariia lor.

11