USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS

Mecanismo de accin de los antibiticos

Dr. M.Sc. Byron Nez Freile Los antibiticos a modo general, por el tipo de actividad letal, pueden ser divididos en bactericidas y bacteriostticos. Los antibiticos bactericidas, destruyen a todas las bacterias, y son muy tiles en infecciones graves, que producen septicemias y en los pacientes inmunocomprometidos quienes estn exentos de uno o varios mecanismos de defensa natural. Los antibiticos bacteriostticos inhiben transitoriamente la multiplicacin bacteriana sin llegar a destruirlos, por lo que el husped necesita de un sistema inmunitario en buen estado, para que el mismo logre controlar el proceso infeccioso. Si este proceso fuese incompleto, o el tratamiento antimicrobiano se interrumpiera precozmente, los microorganismos viables podran crear un recidiva infecciosa. Para que un antibitico ejerza su accin frente a un determinado microorganismo, tiene que penetrar en la barrera superficial de la bacteria para luego ir a localizarse en el punto diana de accin del mismo. En este contexto, los mecanismos moleculares que permiten la accin directa de un antibitico sobre la estructura bacteriana son muy complejos y se resumen fundamentalmente a cinco: 1. Inhibicin de la Sntesis de la Pared Celular. 2. Inhibicin de la Sntesis de cidos nucleicos. 3. Inhibidores de la Sntesis proteica. 4. Inactivacin Funcional de la Membrana Citoplasmtica. 5. Inhibicin de las Enzimas Inactivadoras de Antimicrobianos. 1.- INHIBICIN DE LA SNTESIS DE LA PARED CELULAR. Los antibiticos actan inhibiendo cualquiera de los tres mecanismos de la biosntesis de la pared celular: a. Inhibicin de la fase citoplasmtica. Actan en el citoplasma bacteriano inhibiendo la sntesis de los precursores del pentapptido N-acetilmurmico. En este proceso acta la fosfomicina, la daptomicina, y la cicloserina. b. Inhibicin de la fase de transporte de precursores. Este mecanismo acta dentro de la membrana citoplasmstica impidiendo la d-fosforilacin de sus precursores. La bacitracina es uno de los antibiticos que actan en esta fase. c. Inhibicin de la organizacin estructural del pptidoglicano. Mediante este mecanismo se bloquea selectivamente la transferencia del polmero lineal a la pared celular existente, interfiriendo la organizacin estructural definitiva del pptidoglicano, evitando su polimerizacin al ligarse a las Proteinas Fijadoras de Penicilina, como lo hacen todos los beta-lactmicos . En tanto que los glucopptidos evitan la polimerizacin del pptidoglicano en la proximidad de la membrana citoplasmtica bacteriana. Favor ver Figura 1.
2

USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS

NAG NAM CITOPLASMA NAM-tripptido NAM-pentapptido

Fosfomicina l-ala-d-glu-l-lis d-ala-d-ala

Pteridina

PABA
Dihidropteorico

SULFONAMIDAS

Dihidropteroatosintetasa

Glutmico
Cicloserina

NAG-NAM-pentapptido-fosfolpido MEMBRANA CITOPLASMATICA PBP PARED CELULAR Fosfolpido Glicopptidos NAG-NAM-l-ala-d-glu-l-lis-als-d-ala PBP PBP PBP PBP -lactmicos Bacitracina

Dihidroflico

TRIMETOPRIM Dihidrofolatoreductasa

Tetrahidroflico

Purinas y pirimidinas Otros Precursores DNA

Fig. 1: Inhibicin de la sntesis de la pared celular. NAG: N-acetil-glucasamina; NAM: Nacetil-murmico; PBP: Protena Fijadora de penicilina.

Figura 2. Sntesis de los precursores de cidos nucleicos y mecanismo de accin de las sulfonamidas y el trimetoprim.

2.- INHIBICIN DE LA SNTESIS DE ACIDOS NUCLEICOS Los antibiticos que actan en la transcripcin y replicacin del ADN, ejecutan su accin en varias fases de los complejos procesos en los que intervienen enzimas, sustratos activados y un molde de ADN sobre el que se originan cadenas complementarias de ARN o ADN. De esta manera tenemos: a. Inhibidores de la sntesis de precursores. Lo hacen interfiriendo con la sntesis del cido tetrahidroflico con la consecuente inhibicin de la sntesis de las bases pricas y pirimdinicas. Con este mecanismo actan las sulfonamidas y el trimetoprim. Figura 2 b. Inhibidores de la Replicacin del ADN Bacteriano. Mediante este mecanismo de accin, las quinolonas se fijan con mayor afinidad a la subunidad A de la ADN Girasa o Topoisomerasa II , bloqueando la actividad del complejo ADNGirasa e inhibiendo por lo tanto la sntesis del ADN Bacteriano. Figura 3.

Figura 3. Estructura tridimensional del ADN Girasa

c. Inhibidores de la Transcripcin del ADN Bacteriano. Actan inhibiendo el crecimiento bacteriano al bloquear la sntesis del RNA mensajero y ribosmico. Las Rifamicinas como la rifampicina ejercen su accin mediante este mecanismo.

USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS

d. Inhibidores de la polimerizacin de los cido nucleicos. Mediante este mecanismo, unos antibiticos como la actinomicina D se fijan al ADN impidindole ejercer su funcin como molde; y otros como los nitroimidazoles, alteran la estructura nativa del ADN provocando escisiones, puentes covalentes intercatenarios, o rupturas intracatenarias. 3. INHIBIDORES DE LA SNTESIS PROTEICA Los antibiticos actan en cualquiera de las cuatro fases secuenciales de la sntesis proteica bacteriana: a. Inhibidores de la Activacin. La mupirocina es un bacteriosttico que inhibe la isoleucil-tARN sintetasa. Solo actan en bacterias Gram positivas. b. Inhibidores de la activacin y formacin del Complejo Inicial. Los aminoglucsidos como la estreptomicina se fijan de manera irreversible a la subunidad 30 S del Ribosoma bacteriano. c. Inhibidores de la Fijacin del complejo Amionoacil-ARN-t al Ribosoma. Por medio de este mecanismo, las tetraciclinas, intervienen con la fijacin del aminoacidil-t-ARN sobre el sitio aceptor A para de esta manera ejercer su efecto bacteriosttico. Tambin interactan en la subunidad 30 S en el extremo de la subunidad ribosmica. d. Inhibidores de la Transpeptidacin. Mediante este mecanismo el antibitico se fija en la subunidad ribosmica 50 S como el cloranfenicol. De la misma manera las lincosamidas inhiben la formacin de enlaces peptdicos fijndose al locus P

ribosmico. e. Inhibidores de la Translocacin. Por este mecanismo, los macrlidos actan de manera reversible fijndose a la subunidad ribosmica 50 S. En la Figura 4 se puede apreciar un resumen de los mecanismos inhibidores de la sntesis proteica.
50 S aa1 MACROLIDOS aa2

Peptidiltransferasa
CLORANFENICOL aan

LINCOSAMIDAS 5'

TETRACICLINAS 3'

m RNA P: peptidil
30 S

AMINOGLUCOSIDOS

A: aminoacidil

Figura 4. Mecanismos Inhibidores de la sntesis proteica ribosomal.

4. INACTIVACIN FUNCIONAL DE LA MEMBRANA CITOPLASMTICA Los antibiticos de este grupo tiene efecto bactericida, pero no debe olvidarse que tienen gran toxicidad sobre las clulas eucariticas. Actan con diversos mecanismos sobre la membrana citoplasmtica bacteriana: a. Ionforos. La tirocidina que pertenece a este grupo acta incorporando iones y transportndolos a travs de la membrana creando una elevada penetracin de K con el consecuente potencial elctrico y el gradiente qumico que altera la funcionalidad bacteriana.

USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS

b. Formadores de Poros. Los antibiticos de este grupo, como la gramicidina, provocan el paso selectivo de molculas a travs del canal abierto por ellos. c. Desestructuracin de la membrana citoplasmtica. Mediante este mecanismo los antifngicos polinicos se fijan a los esteroles de los hongos; y la daptomicina ejerce un efecto sobre la membrana que determina una prdida del K intracelular. Ver Figura 5.
FIJACION A LA MEMBRANA

penicilina (PBP) y de esta manera inhibiendo la formacin de la pared celular. Figura 6.

Beta-lactmicos

Inhibidor de Beta-lactmicos

Unin Beta-lactmico + Inhibidor de Beta-lactamasas

Unin de Inhibidor de Beta-lactamasas + Beta-lactamasas

Pared Celular Membrana Citoplasmtica

PBP

PBP

PBP

PBP

PBP

PBP

PBP

PBP

PBP

Beta-lactamasas

TRANSPORTE DE IONES

FORMACION DE POROS

DESESTRUCTURACION DE LA MEMBRANA

Figura 6. Inhibidores de Beta-lactamasas ligndose a las Beta-lactamasas bacterianas para permitir la accin de los antibiticos beta-lactmicos. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Dmaso D. Historia de los antibiticos y Quimioterpicos. En Antibacterianos. D Dmaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. Pg. 1-12 Garca Lomas J., Navarro D. Gimeno C. Mecanismo de accin de los Antibiticos. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 1-15 Gilbert D., Moellering R., Sande M. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2004. 34ta Edition. Hyde Park VT. Ed Antimicrobial Therapy Inc. 2004. Juregui L. Principios de terapia antimicrobiana. En Antimicrobianos: Uso teraputico en infectologa clnica. L Juregui. Plural Editores. La Paz Bolivia 2002. 25-32 Mensa J., Gatell J.M., Jimnez de Anta M., Prats G. Gua Antimicrobiana 2004. 14ta Edicin. Barcelona. MASSON. 2004. Moellering R. Principles of antinfective therapy. En Principles and practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 223-233 5

PERDIDA Y ENTRADA DE IONES Na y K PERDIDA DE METABOLITOS (Azcares, Fosfatos, NAD, ATP, Pptidos)

ALTERACION DEL POTENCIAL DE MEMBRANA

CONSUMO DE ENERGIA

Figura 5. Inactivadores funcionales de la membrana citoplasmtica bacteriana.

5. INHIBICIN DE ENZIMAS INACTIVADORAS DE ANTIMICROBIANOS Existe un grupo de frmacos que en s mismo no tiene un efecto antibitico, estos son los inhibidores de las beta-lactamasas como el sulbactam, el cido clavulnico y el tazobactam. Estas sustancias actan como molculas suicidas que se fijan a las beta-lactamasas formadas por las bacterias, actuando de forma competitiva con los beta-lactmicos por su analoga estructural, permitiendo a stos ejercer su mecanismo de accin ligndose a las protenas fijadoras de