Categorii

Original articles / Articole originale Review articles / Articole de sinteza Special articles / Articol special Editorial Manifestari stiintifice Agenda Asociatiei Psihiatrice Romane Dosar Aaron T. Beck Diverse Clinical case / Cazuri clinice Aparitii Editoriale Instructiuni pentru Autori The First Central And Southeast European Social And Comunity Psychiatry Congress - Gura Humorului, Bucovina, Romania, 5-8 July 2009 Istoria Psihiatriei

Editii

Nr. 1 / 2000 Nr. 2-3 / 2000 Nr. 4 / 2000 Nr. 1-2 / 2001 Nr. 3-4 / 2001 Nr. 1-2 / 2002 Nr. 3-4 / 2002 Nr. 1-2 / 2003 Nr. 3-4 / 2003 Nr. 1-2 / 2004 Nr. 3-4 / 2004 Nr. 1-2 / 2005 Nr. 3-4 / 2005 Nr. 1-2 / 2006 Nr. 3-4 / 2006 Nr. 1 / 2007 Nr. 2-3 / 2007 Nr. 4 / 2007 Nr. 1-2 / 2008 Nr. 3-4 / 2008 Nr. 1 / 2009 Nr. 2-3 / 2009 Nr. 4 / 2009 Nr. 1 / 2011 Nr. 1 / 2010 Nr. 2 / 2010 INSTRUCTIONS FOR AUTHORS

RECEPTORUL NMDA IN PSIHOPATOLOGIE

Carol FRIEDMANN*
Rezumat Aceasta lucrare este o sinteza a celor mai importante date pentru psihiatrie, legate de receptorul NMDA. Acesta joaca un rol important intr-o multitudine de procese fiziologice si fiziopatologice. Receptorul NMDA este un canal ionic ligant dependent implicat in efectele toxice ale glutamatului excesiv, in depresie si schizofrenie, in plasticitate sinaptica si memorie. Cercetari recente au sugerat ca modularea NMDA ne poate aduce o intreaga gama de noi tinte terapeutice. Sinapsa glutamatergica si receptorul NMDA ne deschide noi drumuri atat catre intelegerea simptomatologiei psihiatrice cat si spre dezvoltarea de noi psihotrope eficiente. Din toate aceste motive, biologia receptorului NMDA ne atrage in mod semnificativ atentia si resursele. Vor fi necesare insa viitoare cercetari biomedicale pentru a dezvolta noi agenti cu tinta specifica spre receptorul glutamatergic, medicamente ce moduleaza activitatea receptorului NMDA, pentru tratamentul multor tulburari psihiatrice. Cuvinte cheie: receptor NMDA, glutamat, neurotransmisie, noi medicamente. Abstract This paper is an outlook on the most important data in psychiatry, regarding the NMDA receptor. It plays a key role in a wide range of physiological and pathological processes. The NMDA receptor is a ligand-gated channel involved in the toxic effects of excessive glutamate, in depression and schizophrenia, in synaptic plasticity and memory. Recent research data have suggested that modulation of NMDA may provide a new set of potential therapeutic targets. The glutamatergic synapse and the NMDA receptor give us novel avenues to both understand psychiatric symptomatology and to develop more effective drugs. For all of these reasons, the biology of the NMDA receptor attracts significant attention and resources. New biomedical research will develop new agents with specific glutamate receptor targets, drugs modulating the NMDA receptor, for the treatment of many psychiatric disorders. Key words: NMDA receptor, glutamate, neurotransmission, new drugs. GLUTAMATUL In mod simplificat, am putea conceptualiza functionarea creierului ca reflectand o balanta intre aminoacizii excitatori si cei inhibitori. Exista peste o suta de aminoacizi cerebrali, dintre care doar trei, glutamatul, acidul gabaaminobutiric (GABA) si glicina intrunesc criteriile necesare pentru a fi considerati neurotransmitatori. Glutamatul, cel despre care vorbim in aceasta lucrare, este principalul neurotransmitator excitator, prevalent la mamifere, in timp ce GABA si glicina sunt neurotransmitatorii inhibitori (Tsapakis 2002). Neurotransmisia glutamatergica afecteaza fiecare neuron. Acest aminoacid este implicat in transmisia sinaptica rapida dar induce si schimbari neuronale pe termen lung intervenind in plasticitate si alte functii cognitive superioare, da mari tulburari psihopatologice in cantitati mai mici decat normalul si este neurotoxic in cantitati excesive (Michaelis 1996, Tamminga 2001, Tsapakis 2002). SINTEZA SI INACTIVAREA GLUTAMATULUI Ca neurotransmitator, glutamatul este sintetizat in mitocondria neuronului presinaptic cu ajutorul glutaminazei mitocondriale din glutamina. (figura 1). Dupa sinteza, este stocat in vezicule sinaptice, pentru a fi eliberat in sinapsa in timpul neurotransmisiei. Actiunea sinaptica a glutamatului este oprita prin recaptare, cu ajutorul pompelor transportoare de glutamat, care se gasesc atat presinaptic pe neuron, cat si pe glia vecina. In glie, glutamatul este convertit in glutamina via glutamin sintetaza si la nevoie, neuronul va prelua glutamina de aici si o va reconverti in glutamat folosit ca neurotransmitator (Stahl 1999). RECEPTORII GLUTAMATERGICI Avand in vedere extinderea acestui aminoacid, receptorii de glutamat se gasesc si ei, evident, in intreg sistemul nervos central, fiind exprimati atat pe glii cat si pe neuroni. (figura 2) Cinci categorii de receptori glutamatergici au fost descoperite, pana in prezent, pe baza criteriilor farmacologice, electrofiziologice si de biologie moleculara: NMDA (N-metil-D-aspartat), kainat, AMPA (acid amino-3hidroxi-5metilizoxazol-4propionic), LAP4 (L 2amino-4fosfonobutirat) si ACDP (1,3 acid dicarboxilic trans-1-aminociclopentan). Primele trei categorii sunt canale ionice ligant dependente, chiar numele lor fiind dat in functie de agonistii care se leaga selectiv de ei. Urmatoarele doua categorii sunt receptori de glutamat metabotropici cuplati cu proteina G (Stahl 1999). Cele doua sisteme de receptori au roluri diferite, canalele ionice actionand mai rapid, receptorii metabotropici mai lent, mai mult chiar, in cadrul fiecarei grupe existand diferente de functionare.

RECEPTORUL NMDA Dintre receptorii glutamatergici, receptorul NMDA este, din punct de vedere structural, cel mai complex si cel mai adesea implicat in tulburarile psihiatrice (Tsapakis 2002). Este un pentamer alcatuit dintr-o combinatie variabila de subunitati notate Glu N1 si Glu N2 (cu izoforme A-D). Mai exista si o subunitate reglatorie minora, Glu N3 (cu izoforme A,B) exprimata insa doar in sistemul nervos central in dezvoltare, deci in copilarie (Parsons 2002). La adult, receptorii NMDA functionali se formeaza prin combinarea de subunitati N1 si N2, care formeaza un canal ionic modulat de multiple situsuri (figura 3). Exista evident situsuri care sunt stimulatorii, cele pentru glutamat si glicina si situsuri inhibitorii, cele pentru magneziu, fenciclidina, ketamina si MK 801 (dizocilpina, antagonist sintetic NMDA) (Shiloh 2000, Stahl 1999). Un receptor NMDA controleaza un canal ionic. Acest canal ionic este insa singurul care permite conductanta atat a calciului, cat si a sodiului si potasiului. In timpul activarii, apare influx de calciu si sodiu simultan cu efluxul de potasiu. Legarea ionilor endogeni de magneziu de situsuri previne influxul de calciu, adica activarea receptorului. Neurotransmisia glutamatergica se produce astfel, intr-un mod unic, atat ligant cat si voltaj dependent. Canalul se activeaza doar daca exista in sinapsa atat glutamat si glicina, caracteristic modului de functionare ligant dependent dar si depolarizare partiala a membranei postsinaptice, pentru a fi contracarat efectul inhibitor al magneziului, mod de functionare voltaj dependent (Bliss 1993, Tsapakis 2002). Glicina este coagonist obligatoriu fiind nevoie pentru activare de doua molecule de glutamat dar si de una de glicina (Shiloh 2000). Depolarizarea cauzata de glutamat activeaza multiple molecule. Este vorba despre molecule de calciu, oxid nitric, neutrofine, interactionand in plus cu alte sisteme de neurotransmisie, in special dopaminergic si gabaergic. Receptorul se gaseste predominat postsnaptic, cu o concentratie mai mare in sistemul limbic. Avand multiple situsuri de legatura, el este blocat de fenciclidina, ketamina si analogul NMDA, MK801, iar ca agonisti directi are NMDA si glutamatul (Tsapakis 2002). Modul lui de neurotransmisie aparte face ca receptorul NMDA sa fie implicat in neuroplasticitate, dezvoltare sinaptica si neurogeneza dar si prin functionare anormala intr-o varietate de tulburari neurologice si psihiatrice. Poate aparea supraactivarea receptorului in ischemie, traume craniocerebrale, crize epileptice, cu o cascada de evenimente ulterioare ce vor duce la moarte neuronala. Disfunctia neuronala din dementele corticale, in speta Alzheimer, este datorata, in parte cel putin, excitotoxicitatii cauzate de cresterea sustinuta a nivelului sinaptic de glutamat (Cacabelos 1999, Parsons 1998). Pe de alta parte si functionarea scazuta a receptorului este o problema, ducand la o stare psihomimetica asemanatoare schizofreniei (Farber 2002, Tsapakis 2002). Interventia terapeutica asupra receptorului NMDA este dificila, dar gasirea de noi agonisti si antagonisti ai receptorului este un scop important cu multiple valente terapeutice. Pentru acest lucru insa este necesara cunoasterea modului lui de functionare dar si a interactiunilor intre sistemele de neurotransmisie. SUPRAACTIVAREA RECEPTORULUI NMDA Excitatia indusa de glutamat este necesara inca din dezvoltarea timpurie a creierului dar o excesiva activare a neurotransmisiei glutamatergice din variate cauze va duce, cu siguranta, la degenerare si moarte neuronala. Supraactivarea glutamatergica apare, practic, cand scad rezervele energetice ale neuronului, in hipoxi-ischemia din accidentele vasculare cerebrale, traumatisme cerebrale, abuz de droguri, crize convulsivante si in boli neurodegenerative cum ar fi dementa Alzheimer, boala Parkinson, Huntington, scleroza laterala amiotrofica. Mecanismul este simplu: dupa cum am spus, glutamatul nu este metabolizat in sinapsa, ci inactivat prin recaptare in neuron si glii. In hipoxiischemie scad rezervele energetice, pompele de recaptare nu mai pot functiona pentru a prelua glutamatul extracelular care va continua sa activeze depolarizarea si va stimula in continuare eliberarea de glutamat (Michaelis 1996). Aceasta va duce la acumulare excesiva de calciu intracelular, clar legat de neurotoxicitate si moarte neuronala atat in vivo, cat si in vitro (Porter 1997). In boala Alzheimer exista o concentratie cronic crescuta de glutamat. Aceasta nu este suficient de mare pentru a fi interpretata ca semnal dar destul cat sa tina canalul de calciu deschis si sa creeze un zgomot de fond crescut. Din cauza acestuia, semnalele normale de neurotransmisie glutamatergica nu mai pot fi percepute, fiind astfel perturbate procesele de invatare si memorie. In plus, influxul constant de calciu intraneuronal va duce la excitotoxicitate si moarte celulara (Cacabelos 1999, Danysz 2000). Dovada acestui lucru este efectul clinic pozitiv al memantinului. Memantinul este un antagonist necompetitiv, cu afinitate moderata al receptorului NMDA. El blocheaza activitatea excesiva a receptorului, impiedicand influxul de calciu prin canalul ionic, dar pastreaza activitatea fiziologica necesara pentru procesele de invatare si memorie datorita dependentei de voltaj a acestui efect (Ebixa, 2003). Dealtfel, studii pe sobolani (Barnes, 1996) au aratat efectele favorabile ale memantinului asupra functiei mnezice si potentarii pe termen lung a memoriei (LTP).

Alte studii clinice, cum este cel al lui Winblad (1999), au aratat cum prin inhibitia supraactivarii patologice a acestui receptor, antagonistii receptorului NMDA imbunatatesc tulburarile cognitive. NEUROPLASTICITATE, NEUROGENEZA Receptorul NMDA este implicat in neuroplasticitate, neurogeneza si alte mecanisme de potentare pe termen lung folosite in invatare si memorie. Czeh (2001) a fost primul care a observat pe soricei efectul pozitiv asupra volumului hipocampal al tratamentului cu un antidepresiv (tianeptina fiind folosita in acest studiu). A masurat volumul hipocampului deoarece este stiut ca acesta este sediul principal al proceselor de invatare si memorie si a aratat ca tianeptina se opune pierderii de plasticitate neuronala indusa de stres si depresie. Mecanismul cel mai probabil prin care tianeptina regleaza neuroplasticitatea si neurogeneza este prin intermediul receptorului NMDA. Rolul antidepresivelor in stimularea neurogenezei prin intermediul sistemului glutamatergic ajuta si la intelegerea efectului benefic al acestora asupra functiilor cognitive. Alte studii au aratat cum evenimente din viata timpurie duc la dereglari ale sistemului glutamatergic si gabaergic pe termen lung. Impactul evenimentelor traumatice precoce este puternic, observandu-se o crestere a incidentei tulburarilor psihiatrice in general, in special fiind crescuta incidenta depresiei. Acest lucru este explicat prin intermediul axei hipotalamohipofizoadrenale, a sistemului gabaergic si glutamatergic (Heim, 2002, Olie, 2004). Un alt studiu care sprijina implicarea neurotoxicitatii glutamatergice in depresie este cel al lui Yvette Sheline (2004), in care este avansata ideea ca pierderea de volum in circuitul talamo-palido-striato-cortico-limbic este datorata aminoacizilor excitatori. HIPOFUNCTIA RECEPTORULUI NMDA Schizofrenia este o tulburare despre a carei etiologie s-a scris mult.Din punct de vedere al neurotransmitatorilor se stie ca sunt implicate multiple sisteme: dopaminergic, serotoninergic, gabaergic si in ultimul timp intens studiat sistemul glutamatergic. Una din primele observatii referitoare la implicarea glutamatului in schizofrenie a fost inducerea unor simptome schizofrenia-like de catre antagonisti ai receptorului NMDA, fiind sugerat astfel ca mecanism etiologic hipofunctia caii glutamatergice (Holcomb, 2001, Lahti, 2001). Modelul schizofreniei paranoide, practic obtinerea unei simptomatologii pozitive fusese obtinut cu ajutorul psihostimulantelor dopaminergice de tipul amfetaminei (Lieberman, 1987). Antagonistii receptorilor NMDA au dus insa la o simptomatologie greu de diferentiat de schizofrenie, cu simptome pozitive, negative si cognitive. S-au facut studii atat pe voluntari sanatosi carora li s-au administrat antagonisti necompetitivi ai receptorului NMDA (ketamina, PCP) (Hirayasu, 2001, Lieberman, 1987, Malhotra, 1996) cat si pe pacienti cu schizofrenie aflati in remisie (Lahti 2001, Malhotra, 1996). S-a observat aparitia simptomelor psihotice atat la voluntari sanatosi cat si la populatia cu schizofrenie aflata in remisie. Acest lucru a subliniat legatura intre schizofrenie si neurotransmisie glutamatergica. Pornind de aici, mai multe echipe de cercetatori au vrut sa vada daca exista o diferenta intre administrarea acuta si cea prelungita de antagonisti NMDA. Au administrat acut ketamina, ceea ce a dus la cresterea perfuziei in prefrontal si cingulat anterior si scaderea perfuziei in hipocamp, cu simptomatologie psihotica acuta usoara (Breier, 1997, Lahti, Holcomb, 1995) in timp ce administrarea cronica a dus la hipofrontalitate, cu un model si mai valid de schizofrenie (Javitt, 1991, Jentsch, 1999). Din punct de vedere al neurotransmitatorilor, administrarea acuta de ketamina a aratat cum antagonistii NMDA cresc eliberarea de dopamina in striat (Breier, 1997) iar administrarea cronica duce la hipoactivitate dopaminergica in cortexul prefrontal (Jentsch, 1999) similar cu evolutia schizofreniei. Alta observatie interesanta a fost facuta de Donald Goff (2001), in legatura cu folosirea ketaminei ca anestezic. El a observat retragerea ei din uz din cauza reactiilor psihotice asociate la populatia adulta, dar folosirea ei in continuare la pacientii pediatrici la care aparea extrem de rar aceasta reactie adversa. Astfel a vazut ca pana la varsta adolescentei oamenii sunt putin sensibili la hipofunctia caii glutamatergice. Ei devin sensibili dupa adolescenta, la aceeasi varsta la care apar clinic simptome psihotice in schizofrenie, fapt care ne sugereaza inca o data o legatura intre hipofunctia receptorilor NMDA si schizofrenie (Baldridge, 1990). Alte studii au aratat cum ketamina induce tulburari in miscarea de urmarire a globului ocular similare cu cele ce apar in schizofrenie dar si la rudele fara tulburari clinice ale acestor pacienti. Sub ketamina, deci intr-o stare de hipofunctie glutamatergica, creste numarul de miscari sacadate ale globului ocular cand este urmarita o tinta mobila in miscare lenta, dar nu si cand aceasta se misca rapid (Avila, 2002). Acest lucru creaza o legatura intre riscul genetic pentru schizofrenie, markerul fenotipic al miscarilor oculare si hipofunctia glutamatergica si ne poate ajuta sa gasim o explicatie pentru vulnerabilitatea la boala. Doniger in 2001 a comparat subiecti sanatosi si cu schizofrenie in privinta recunoasterii unui obiect in intregime avand la dispozitie doar fragmente, fiind cunoscut rolul receptorilor NMDA in tulburarile de procesare a informatiei vizuale fragmentate. El a observat, dupa cum se si astepta, deficite senzoriale si cognitive in lotul pacientilor cu schizofrenie, acestia avand nevoie de mai multe fragmente pentru a realiza imaginea completa. Recent, cercetatori ai Universitatii Carolina de Sud au dezvoltat, prin tehnici de knockout, o linie de soricei care exprimau nivele scazute ale subunitatii functionale R1 a receptorului NMDA. Au creat astfel un model experimental de hipofunctie NMDA, similar noului model etiopatogenic al schizofreniei. Soriceii mutanti viabili aveau o disfunctie a R1 NMDA de 90%. Ei au supravietuit pana la maturitate dar au avut disfunctii in interactiunile sociale cu ceilalti soricei, o activitate locomotorie diminuata si disfunctii sexuale. Din punct de vedere al metabolismului cerebral, fata de grupul de soricei normali s-au observat alterari ale fluxului sanguin si consumului de glucoza in hipocamp, cortex prelimbic si cingulat. Aceste observatii au fost facute si la pacienti cu schizofrenie cronica (Duncan, 2002). Cu siguranta rozatoarele nu pot prezenta in intregime aspectele psihopatologiei umane dar pot fi folosite pentru a intelege componenta neurobiologica a unor boli. Avand in vedere aceste numeroase date ce sprijina teoria hipofunctiei NMDA ca factor cauzal sau cel putin predispozant al schizofreniei s-au incercat noi terapii, folosindu-se evident agonisti NMDA. Agonisti directi nu au putut fi folositi din cauza riscului stimularii excesive ce poate duce la excitotoxicitate neuronala. Au fost folositi insa agonisti ai situsului de glicina: glicina, D-serina, D-cicloserina, inhibitori ai recaptarii glicinei (Goff, 2001). Javitt (1994), Heresco-Levy (1999) au folosit glicina adaugata tratamentului antipsihotic conventional si au demonstrat o imbunatatire a simptomelor negative. Tsai (1998) a folosit D-serina raportand imbunatatiri semnificateive pe simptomatologia negativa dar si pe functii cognitive si simptomatologie pozitiva. Recent, Heresco-Levy (2002) a raportat imbunatatirea simptomatologiei negative la pacienti tratati cu D-cicloserina in combinatie cu antipsihotice atipice, risperidona si olanzapina. Dupa

cum am vazut, echilibrul functional al receptorului NMDA este foarte important, fiind necesara studierea unor metode pentru a ajunge la acest echilibru. Studiul functionarii acestuia va permite gasirea de noi molecule atat agoniste cat si antagoniste cu multiple valente terapeutice, dar si intelegerea mai clara a functionarii neuropsihice umane. Datele de pana acum arata imbunatatiri in tratamentul dementei, depresiei, schizofreniei, dar si a altor tulburari despre care nu am vorbit in aceasta lucrare. Toate acestea sunt un pas important dar sunt necesare multe noi cercetari pentru a ajunge la a obtine maximum din reglarea functionarii receptorului glutamatergic NMDA. Bibliografie 1. Avila M.T., Weiler M.A., Lahti A.C., Tamminga C.A., Thacker C.K. (2002) Effects of ketamine on leading saccades during smooths-pursuit eye movements may implicate cerebelar dysfunction in schizophrenia. Am. J. Psychiatry. 159; 1490-1496. 2. Baldridge E.B., Bessen H.A. (1990) Phencyclidine. Emerg. Med. Clin. North. Am. 8; 541-550. 3. Barnes C.A., Danysz W., Parsons C.G. (1996) Effects the uncompetitive NMDA receptor antagonist memantine on hippocampal long-term potentiation, short-term exploratory modulation and spatial memory in awake, freely moving rats. Eur. J. Neurosci. 8; 565-571. 4. Bliss T.V.P., Collingridge G.L. (1993) A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus. Nature. 361; 31-39. 5. Breier A., Malhotra A., Pinals D.A., Weisenfeld N.I., Pickar D. (1997) Association of ketamine-induced psychosis with focal activation of the prefrontal cortex in healthy volunteers. Am. J. Psychiatry. 154; 805-811. 6. Breier A., Adler C.M., Weisenfeld N. et al. (1998) Effects of NMDA antagonism on striatal dopamine release in healthy subjects: Application of a novel PET approach. Synapse. 29; 142-147. 7. Cacabelos R., Takeda M., Winblad B. (1999) The glutamatergic system and neurodegeneration in dementia: preventive strategies in Alzheimers disease. Int. J. Geriat. Psychiatry. 14; 3-47. 8. Czeh B., Michaelis T., Watanabe T. et al. (2001) Stressinduced changes in cerebral metabolites, hippocampal volume and cell proliferation are prevented by antidepressant treatment with tianeptine. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98; 12796-12801. 9. Danysz W., Parsons C.G., Mobius H-J. et al. (2001) Neuroprotective and symptomatological action of memantine relevant for Alzheimer disease - a unified hypothesis on the mechanism of action. Neurotoxicity Res. 2; 85-97. 10. Doniger G.M., Silipo G., Rabinowicz E.F., Snodgrass J.G., Javitt D.C. (2001) Impaired sensory processing as a basis for objectrecognition deficits in schizophrenia. Am. J. Psychiatry. 158; 1818- 1826. 11. Duncan G.E., Miyamoto S., Gu H., Lieberman J.A., Koller B.H., Snouwaert J.N. (2002) Alteration in regional brain metabolism in genetic and pharmacological model reduced NMDA receptor function. Brain res. 951; 166-176. 12. Farber N.B., Kim S.H., Dikranian K., Jiang X.P., Heinkel C. (2002) Receptor mechanisms and circuitry underlying NMDA antagonist neurotoxicity. Molecular Psychiatry. 7; 32-43. 13. Goff D.C., Coyle J.T. (2001) The emerging role of glutamate in the pathophysiology and treatment of schizophrenia. Am. J. Psychiatry. 158; 1367-1377. 14. Heresco-Levy U., Javitt D., Ermilov M., Mordel C., Silipo G., Lichenstein M. (1999) Efficacy of high-dose glycine in the treatment of enduring negative symptoms of schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry. 56; 29-36. 15. Heresco-Levy U., Ermilov M., Shimoni J., Shapira B., Silipo G., Javitt D.C. (2002) Placebo-controlled trial of Dcicloserine added to conventional neuroleptics, olanzapine or risperidone in schizophrenia. Am. J. Psychiatry. 159; 480-482. 16. Hirayasu Y., Tanaka S., Shenton M.E. et al. (2001) Prefrontal gray mater volume reduction in first episode schizophrenia. Cereb. Cortex. 11; 374-381. 17. Heim C., Nemeroff C.B. (2002) Neurobiology of early life stress. Seminar clinical neuropsychiatry. 7; 1470159. 18. Holcomb H.H., Lahti A.C., Medoff R.R., Weiler M.A., Tamminga C.A. (2001) Sequential regional cerebral blood flow brain scans using PET with H2(15)O demonstrate ketamine action in CNS dynamically. Neuropsychopharmacology. 25; 165-172. 19. Javitt D.C., Zukin S.R. (1991) Recent advances in the phencyclidine model of schizophrenia. Am. J. Psychiatry. 148; 1301- 1308. 20. Javitt D.C., Zylberman I., Zukin S.R., Heresco-Levy U., Lindenmayer J.P. (1994) Amelioration of negative symptoms in schizophrenia by glycine. Am. J. Psychiatry. 151; 1234-1236. 21. Jentsch J.D., Roth R.H. (1999) The neuropsychopharmacology of phencyclidine: From NMDA receptor hypofunction to the dopamine hypothesis of schizophrenia. Neuropsychopharmacology. 20; 201-225. 22. Lahti A.C., Holcomb H.H., Medoff D.R., Tamminga C.A. (1995) Ketamine activates psychosis and alters limbic blood flow in schizophrenia. Neuroreport. 6; 869-872. 23. Lahti A.C., Koffel B., LaPorte D., Tamminga C.A. (1995) Subanestethics doses of ketamine stimulate psychosis in schizophrenia. Neuropsychopharmacology. 13; 9-19. 24. Lahti A.C., Weiler M.A., Tamara M.B., Parwani A., Tamminga C.A. (2001) Effects of ketamine in normal and schizophrenic volunteers. Neuropsychopharmacology. 25; 455-467. 25. Lieberman J.A., Kane J.M., Alvir J.A.J. (1987) Provocative tests with psychostimulants drugs in schizophrenia. Psychopharmacology. 91; 415-433. 26. Malhotra A.K., Pinals D.A., Weingartner H. et al. (1996) NMDA receptor function and human cognition - The effects of ketamine in healthy volunteers. Neuropsychopharmacology. 14; 301- 307. 27. Malhotra A.K., Pinals D.A., Adler C.M. et al.(1997) Ketamine-induced exacerbation of psychotic symptoms and cognitive impairment in neuroleptic free schizophrenics. Neuropsychopharmacology. 17; 141-150. 28. Michaelis E.K. (1996) Glutamate Neurotransmission: Characteristcs of NMDA Receptors in the Mammalian Brain. Neural. Notes. Vol. 2, issue 2. 29. Olie J.P., e Silva J.A.C., Macher J.P. (2004) Clinical interpretation of biological data relating to neuroplasticity. In: Neuroplasticity - A new approach to the pathophysiology of depression, ed. Science Press, pp.6169.

30. Parsons C.G., Danysz W., Quack G. (1998) Glutamate in CNS disorders as a target for development: an update. Drug News Perspect. 11; 5230569. 31. Parsons C.G., Danysz W., Lodge D. (2002) Introduction to glutamate receptors, their function and pathalogy. In: Ionotropic glutamate receptors as therapeutic targets. F.P. Graham Publishing Co. Johnson City, Tennessee, USA. 32. Porter N.M., Thibault O., Thibault V., Chen K.C., Landfield P. (1997) Calcium Channel Density and Hippocampal Cell Death with Age in Long-Term Culture. J. Neurosci. 17 (14); 5629-5639. 33. Sheline Y.I. (2004) Consequences of depression in the hippocampus and other brain regions. In: Neuroplasticity - A new approach to the pathophysiology of depression. Ed. Science Press, pp. 25-34. 34. Shiloh R., Nutt D., Weizman A. (2000) Atlas of Psychiatric Pharmacotherapy, ed. Martin Dunitz, London, pp. 1417. 35. Stahl S.M. (1999) Psychopharmacology of Antipsychotics, ed. Martin Dunitz, London, pp. 6-13. 36. Tamminga C.A., Frost D.O. (2001) Changing concepts in the Neurochemistry of Schizophrenia. Am. J. Psychiatry. 158; 9 37. Tsai G., Yang P., Chung L.C., Lange N., Coyle J. (1998) DSerine added to antipsychotics for the treatment of schizophrenia. Biol. Psychiatry. 44; 1081-1089. 38. Tsapakis E.M., Travis M.J. (2002) Glutamate and psychiatric disorder. Advances in Psychiatric Treatment. 8; 189197. 39. Winblad B., Poritis N. (1999) Memantine in severe dementia: Results of the sup-9M-Best study (benefit and efficacy in severly demented patients during treatment with memantine). J. Geriatr. Psych. 14; 135-146. 40. *** (2003) Ebixa (memantin). Monografie. Lundbeck.