P. 1
factori de prognostic in cancerul ovarian

factori de prognostic in cancerul ovarian

|Views: 178|Likes:
Published by ana19860215
lucrare despre prognosticul in cancerul ovarian
lucrare despre prognosticul in cancerul ovarian

More info:

Categories:Types, Research
Published by: ana19860215 on Jan 04, 2013
Copyright:Attribution Non-commercial
List Price: $4.99 Buy Now

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
See more
See less

07/29/2013

$4.99

USD

pdf

text

original

Factori de prognostic în cancerul de ovar

Universitatea de Medicină şi Farmacie „Gr. T. Popa” Iaşi

TEZA DE DOCTORAT

FACTORI DE PROGNOSTIC ÎN CANCERUL DE OVAR
REZUMAT Coordonator ştiinţific:

Prof. Dr. Gheorghiţă Costăchescu

Doctorand:

Mihaela Camelia Tîrnovanu Asistent universitar, medic primar

- 2008 -

1

Factori de prognostic în cancerul de ovar CUPRINS Capitolul I Introducere ........................................................................................................................................6 1.1.Definiţie ......................................................................................................................................6 1.2. Incidenţa tumorilor de ovar .......................................................................................................6 1.3. Incidenţa cancerului ovarian ......................................................................................................7 Capitolul II Date de anatomia ovarului ................................................................................................................9 2.1. Structura ovarului .................................................................................................................. ..10 2.2. Ovogeneza .............................................................................................................................. 11 2.3. Dezvoltarea foliculului ovarian .............................................................................................. 12 Capitolul III Dezvoltarea embriologică a ovarului ...............................................................................................15 3.1. Glandele genitale .....................................................................................................................15 3.2. Canalele genitale .....................................................................................................................17 3.3. Dezvoltarea ovarului ...............................................................................................................18 Capitolul IV Carcinogeneza ovariană 4.1. Generalităţi ..............................................................................................................................21 4.2. Există leziune premalignă în cancerul de ovar? ......................................................................25 4.3. Factori de risc în cancerul ovarian ..........................................................................................26 4.4. Implicaţii genetice în cancerul ovarian ...................................................................................34 4.5. Biologia moleculară în cancerul ovarian ................................................................................41 Capitolul V Date clinice în cancerul de ovar ......................................................................................................52 5.1. Simptome .................................................................................................................................52 5.2. Manifestări paraneoplazice ......................................................................................................53 5.3. Examenul clinic .......................................................................................................................54 5.4. Screening .................................................................................................................................56 5.5. Examene complementare ........................................................................................................ 62 2

Factori de prognostic în cancerul de ovar 5.6. Diagnosticul diferenţial ..........................................................................................................74 5.7. Stadializare în cancerul de ovar ..............................................................................................88 5.8. Diagnostic histopatologic ....................................................................................................... 91 Capitolul VI Strategii terapeutice în cancerul ovarian .........................................................................................95 6.1. Tratamentul chirurgical ...........................................................................................................96 6.2. Chimioterpia ..........................................................................................................................103 6.3. Radioterapia ...........................................................................................................................112 6.4. Imunoterapia ..........................................................................................................................114 6.5. Terapia stadială în cancerul de ovar ......................................................................................115 6.6. Abordări noi terapeutice ........................................................................................................117

Capitolul VII Aprecierea prognosticului pentru cancerul ovarian .......................................................................121 7.1. Factori clinicopatologici ........................................................................................................121 7.2. Markeri tumorali serologici ...................................................................................................122 7.3. Markeri tumorali tisulari ........................................................................................................124 7.4. Factori noi în studiu ...............................................................................................................128 7.5. Citoreducţia tumorală secundară şi terţiară ...........................................................................129 7.6. Schema de chimioterapie aplicată .........................................................................................130

PARTEA PERSONALĂ Capitolul VIII Scopul lucrării ...............................................................................................................................131 Capitolul IX Factori clinicopatologici ................................................................................................................135 9.1. Material şi metodă...................................................................................................................135 9.2. Rezultate..................................................................................................................................142 9.3. Discuţii....................................................................................................................................209 Capitolul X 3

Factori de prognostic în cancerul de ovar Markeri evidenţiaţi prin analiză imunohistochimică.......................................................................215 10.1. Markeri genetici moleculari...................................................................................................223 10.2.Markeri ai proliferării.............................................................................................................261 Capitolul XI Markeri tumorali.............................................................................................................................285 Interleukina-6, interleukina-11, osteopontin, CA125 11.1.Material şi metodă..................................................................................................................286 11.2.Rezultate.................................................................................................................................291 11.3.Discuţii...................................................................................................................................298 LDH peritoneal şi seric 11.4.Material şi metodă..................................................................................................................306 11.5. Rezultate................................................................................................................................306 11.6.Discuţii...................................................................................................................................311 Capitolul XII Tipul de tratament..........................................................................................................................314 12.1. Material şi metodă................................................................................................................314 12.2. Rezultate...............................................................................................................................318 12.3. Discuţii.................................................................................................................................339 Capitolul XIII Concluzii........................................................................................................................................352 Bibliografie....................................................................................................................................358 Lucrări publicate............................................................................................................................390

4

20% mucinos. Se pare că supravieţuirea la 5 ani a crescut de la 39% la 43 % şi media supravieţuirii de la 29 la 39luni după introducerea Cisplatinului în tratament şi opţiunea pentru o conduită chirurgicală mai agresivă. chiar şi creşterile moderate ale volumului ovarelor nu determină simptome caracteristice. Aceste probleme sunt recunoscute şi în ultima decadă s-au concentrat eforturile nu numai pentru a identifica noi factori obiectivi posibili de prognostic. putându-se dezvolta din orice tip celular din structura ovarului. toate acestea nu au un impact major pe termen lung asupra supravieţuirii pacientelor. Aceasta. comportamentul lor clinic controversat. 2% endometrioid. Prin absenţa unor simptome notabile precoce cancerul ovarian este denumit şi „ucigaşul tăcut”. Cancerul ovarian are un prognostic nefavorabil datorită diagnosticării în 70% din cazuri în stadiu avansat. în parte. Aceştia reflectă în general biologia intrinsecă a tumorii. sub 1% cu celule clare.Factori de prognostic în cancerul de ovar DATE GENERALE Cancerul ovarian este o tumoră ce se dezvoltă într-o proporţie de 80-90% din epiteliul de suprafaţă al ovarului. capacitatea pacientei cu morbiditate asociată de a interacţiona cu 5 . iar supravieţuirea de la 24 la 38luni (McGuire 1996). patogenia lor neclară. Alături de tumorile maligne există tumorile borderline (cu potenţial malign redus). Rata recurenţelor după tratamentul iniţial este de 60%(Ozols1999). Neluarea în considerare a factorilor de prognostic duce la interpretarea eronată a trialurilor terapeutice. care este dealtfel şi cel mai des întâlnit. În cadrul cancerului ovarian epitelial 75% este seros. este încă o cale lungă de parcurs pentru individualizarea tratamentului pacientelor cu cancer ovarian în concordanţă cu riscul de recidivă şi beneficiile terapeutice. Cu câteva excepţii. Tumora este diagnosticată mai frecvent la femei cu vârste între 55-59 ani. mai ales pentru tipul seros. Fiind localizate profund. care ar putea prevede mai bine evoluţia pacientelor. Deşi s-au făcut numeroase progrese în ultimii 20 de ani în înţelegerea biologiei şi abordării terapeutice a cancerului epitelial ovarian. sub 1% tumoră Brenner şi restul tumori nediferenţiate. dar şi pentru încorporarea factorilor cunoscuţi de prognostic clinicopatologici în modele multivariabile. poate datorită insuficientei aprecieri a multiplilor şi variabililor factori de prognostic care contribuie la evoluţia pacientelor cu cancer ovarian şi alegerii inadecvate a opţiunilor terapeutice. Introducerea Paclitaxelului în 1990 a îmbunătăţit semnificativ răspunsul iniţial complet de la 31% la 51%. Potenţialul lor evolutiv este enigmatic. un grup de neoplazii diferite de cele benigne sau maligne. Factorii de prognostic sunt definiţi ca fenotipuri corelate cu supravieţuirea.

Tip histologic . impactul tipului de tratament stabilit (efectul acestuia asupra tumorii şi pacientei) Absenţa unui program efectiv de screening. Stabilirea înainte de începerea tratamentului a răspunsului sau rezistenţei individuale la drogurile citotoxice ar putea fi utilă pentru selecţia tratamentului.Stadiul FIGO .Statusul pacientei (boli asociate) . mortalitatea ridicată determinată de această boală.Factori de prognostic în cancerul de ovar comportamentul tumoral şi tratamentul stabilit.Grading .Densitate aderenţe (stadiu precoce) . stadiul avansat în momentul diagnosticului impun cuantificarea unor factori de prognostic pentru a stabili o conduită corespunzătoare în vederea creşterii supravieţuirii acestor paciente. PARTE PERSONALĂ În ultima decadă s-au concentrat eforturile nu numai pentru a identifica noi factori obiectivi posibili de prognostic.Vârsta Histologie cantitativă 6 . Este important a stabili un echilibru între creşterea beneficiului tratamentului şi minimalizarea riscurilor acestuia. factorii de prognostic pot ajuta la identificarea subgrupurilor de paciente cu prognostic nefavorabil special şi alertarea noastră pentru a utiliza noi alternative terapeutice pentru aceste paciente.Boală reziduală . care ar putea estima mai bine evoluţia pacientelor.Citologia peritoneală . Cu câteva excepţii. Factorii de prognostic pot fi grupaţi după Friedlander astfel: Clinicopatologici .Capsulă ruptă (stadiu precoce) .Ascita . Ca scop al cercetării. dar şi pentru încorporarea factorilor cunoscuţi de prognostic clinicopatologici în modele multivariabile. este încă o cale lungă de parcurs pentru individualizarea tratamentului pacientelor cu cancer ovarian în concordanţă cu riscul de recidivă şi beneficiile terapeutice. ceea ce justifică alegerea acestei teme de studiu. Este un merit incontestabil capacitatea de a fi capabil de a estima cu acurateţe evoluţia şi a stabili un tratament în concordanţă cu factorii de risc individuali şi cei potenţiali benefici.

Factori de prognostic în cancerul de ovar .P53 .Ki67 .CA54/61 .Procentul volumului epitelial .asociere cisplatin-paclitaxel Markeri genetici moleculari .regim bazat pe cisplatin .Her-2-neu .LDH .PCNA .Indexul activităţii mitotice .faza-S .CA125 .BRCA1 Markeri ai rezistenţei la droguri GST pi (glutation S transferaza pi) MRP LRP mMDR1 (multidrog rezistence) ERCC Laminina Catepsina D Factori variabili tetranectina 7 .Timidin sintetaza Markeri tumorali .NM23 .CSF-1 Tratament asociat .CPK-BB .Ploidia ADN .BCL-2 .echipă multidisciplinară .Aria nucleară (deviaţia standard) Markerii proliferării .

35.decembrie 2007. epitelial mixt.9kg/m².74 şi peste 75. Stadiul FIGO (I. II. A fost estimat şi indicele de masă corporală. Brenner malignă. Aceste fişe de lucru au inclus informaţii legate de vârstă pacientă la internare. buletinele anatomopatologice şi evoluţia ulterioară a 63 dintre cazuri. 5459. iar apoi blocurile au fost fixate la parafină. MATERIAL ŞI METODĂ La cele 163 cazuri am obţinut date anamnestice utilizând o fişă de lucru pentru toate pacientele. Toate lamele analizate histologic au fost citite de medicii anatomopatologi ai Maternităţii”CuzaVodă”.5cm grosime. nediferenţiat. 50-54.1. Din totalul de 920 tumori ovariene cu tratament chirurgical în Clinica I şi II Obstetrică. Scopul lucrării este de determina cât mai mulţi dintre aceşti factori şi a realiza corelarea lor. După intervenţia chirurgicală piesele operatorii au fost fixate 24 ore în formaldehidă 4%.Ginecologie Iaşi. 2 = moderat diferenţiat şi 3 = slab diferenţiat) . Ţesutul tumoral a fost tăiat în felii de 0. epitelial neclasificat. tipurile histologice (seros. Toate cazurile au fost analizate prospectiv. 163 au fost maligne. 65. pentru a aprecia cât mai corect decizia terapeutică şi evoluţia pacientelor cu cancer ovarian. IV) cu substadiile a fost analizat alături de gradingul tumoral (1 = bine diferenţiat. Pentru a avea date cât mai exacte despre paciente am analizat prospectiv toate cazurile. 45-49.Factori de prognostic în cancerul de ovar creşterea clonogenică receptori hormonali În practică cei mai utilizaţi sunt factorii clinicopatologici. Pacientele au fost grupate funcţie de vârstă astfel: sub 35 ani. vârstă la instalare menarhă şi respectiv menopauză. Perioada de studiu a fost ianuarie 2003. Am urmărit aspectele intraoperatorii la aceste cazuri. luni de alăptare. 7. inflamaţie şi calcificări au fost evitate. primii factori luaţi în considerare pentru a aprecia prognosticul pacientelor din studiu au fost cei clinicopatologici. fiind apreciată obezitatea la un indice de peste 27. Zonele cu necroză. III. număr de sarcini (naşteri şi avorturi). În fiecare caz cu diferenţiere redusă epiteliul obţinut prin secţionarea tumorii primare a fost selectat pentru alte analize cantitative. istoric medical al pacientei şi istoric familial de cancer. Capitolul IX FACTORI CLINICOBIOLOGICI Având în vedere că specialitatea pe care o am este una clinică.39. Acolo unde erau dubii de diagnostic lamele au fost studiate de toţi cei 3 medici pentru a formula o concluzie pertinentă şi cât mai exactă. 40-44.64. cu celule clare. Secţiunile colorate cu hematoxilină-eozină au fost de 4μm şi au fost analizate pentru diagnostic şi morfometrie. 60.utilizarea de contraceptive. din 8 . endometrioid. mucinos.

La 108 cazuri cu cancer ovarian am evaluat citologia lichidului peritoneal. 175. 7. Aspectele citologice au fost interpretate fără a şti tipul histologic al tumorilor. Am inclus de asemenea în studiu şi tumorile borderline. Pacientele cu vârste mai tinere (sub 45 ani) au o supravieţuire mai bună.Factori de prognostic în cancerul de ovar cordoane sexuale stromale.4%. spre deosebire de cel al tumorilor ovariene benigne care este în continuă creştere.13. mărirea nucleului. neclasificat nonepitelial).71% din totalul tumorilor ovariene tratate chirurgical în cei 5 ani. Am realizat prelucrarea statistică univariabilă şi multivariabilă a acestor factori clinicopatologici. aranjamentului celulelor şi aspectul fundalului.Vârsta A fost cuprinsă între 14 şi 83 ani cu o medie de 54 +/. cu celule germinale. Volumul rezidual tumoral a fost documentat de protocoalele operatorii prin aprecierea celui mai mare diametru tumoral de peste sau sub 2cm. Aspectul benign include modificări hiperplazice sau reactive ale celulelor mezoteliale. Distribuţia anuală a cancerului ovarian După cum se observă numărul pacientelor cu cancer de ovar a fost relativ constant în fiecare an. hipercromia şi nucleolii anormali. cu lumite între 21-69 ani. Cea mai mare incidenţă a fost la paciente cu vârste între 45. Tumorile maligne au reprezentat 17.ul de vârstă a fost situat la grupa 50-54 ani – 18. Peak. 7. 7. Pentru cazurile cu stadiu precoce a fost solicitată interpretarea citologiei în timpul intervenţiei chirurgicale pentru a decide necesitatea administrării de cisplatin intraperitoneal la finalul intervenţiei chirurgicale. pentru care stadializarea s-a făcut separat. REZULTATE Distibuţia cazurilor în cei 5 ani ai studiului a fost cea reprezentată în tabelul 7: 2003 Cazuri cancer ovar Tumori ovar benigne Tumori de ovar 29 122 151 2004 34 145 179 2005 32 157 189 2006 34 190 224 2007 34 243 277 Total 163 857 920 Tab. Dacă nu a fost prezent lichidul de ascită la laparotomie. redusă (sub 150ml) şi crescută (peste 150ml). pentru a aprecia semnificaţia lor pentru prognosticul cancerului ovarian.8 ani. Pentru tumorile borderline media de vârstă este mai mică – 37 ani. Este posibil să fie 9 .fig. Criteriile de malignitate au fost: anomalii nucleare.2.1. Am exclus din studiu cazurile cu tumori maligne secundare ovariene precum şi cazurile cu diagnostic stabilit numai pe baza semnelor clinice. Cantitate de ascită a fost apreciată ca absentă. Evaluarea a inclus aprecierea celularităţii. poate datorită faptului că sunt diagnosticate în stadii precoce sau prezintă tumori cu malignitate redusă.2. Lichidul a fost recoltat în timpul chirurgiei primare din cavitatea abdominală inferioară.59 ani . s-a practicat lavajul cavităţii peritoneal cu 20ml soluţie salină şi apoi s-a aspirat lichidul pentru citologie.

2.76. ceea ce confirmă că 10 . Cele 59 femei cu patologie asociată în mare parte. Fig. aceste paciente neputând uneori tolera toate cele 6 cicluri de chimioterapie.8% fig.exocol şi respectiv 1 caz endocol. 190 Am încercat corelarea statistică dintre volumul tumoral şi stadiul tumoral (cele 4 stadii mari şi tumorile borderline).3.Factori de prognostic în cancerul de ovar implicat un răpuns imunologic de apărare diferit.6% . Putem concluziona că dimensiunea tumorii nu este corelată direct de stadiul tumoral. 7. De remarcat 6 cazuri cu alt cancer asociat (2 cancer de col.2.7% tumorile au avut dimensiuni de peste 10cm. Statusul pacientei Pacientele cu patologie asociată au un prognostic rezervat deoarece există un risc anestezic mai mare şi intervenţia chirurgicală nu poate fi prelungită astfel încât să fie respectate criteriile oncologice de citoreducţie tumorală.2. Se observă însă că pentru cancer ovarian într-o proporţie de 66.100% şi stadiu I. De asemenea patologia asociată influenţează tratamentul adjuvant citostatic. Aceasta poate sugera că atunci când diagnosticăm la o pacientă un chist ovarian de peste 10cm există o mare probabilitate ca acea tumoră să fie malignă. fie schema de citostatice trebuie modificată în funcţie de toxicitatea acestora. cea mai frecventă patologie în lotul de studiu.Volumul tumoral iniţial Am decis analiza volumului tumoral cu limita de diferenţiere de 10cm deoarece aceasta este limita dimensiunii chisturilor ovariene la care intervenţia chirurgicală se impune. Cele două grupe nu pot fi comparate statistic deoarece în grupa de femei sub 45 ani nu a decedat nici o pacientă în intervalul de supraveghere 3luni – 5ani. Tinerele paciente au avut o supravieţuire de 100% în toate stadiile pe când supravieţuirea în populaţia generală este de numai 40%. Dintre cele 163 cazuri 104 nu au avut patologie asociată. 42 paciente au avut hipertensiune arterială. 1 caz cu borderline de tip seros şi celălalt cu stadiu I acelaşi tip histologic. De altfel cel mai mare procent pentru tumori de dimensiuni mari a fost pentru stadiul II.78. 190. 7. din contra pentru acestea cea mai mare proporţie au avut dimensiunea de peste 10cm.27% au avut o singură boală asociată.tabel 6. Majoritatea pacientelor cu cancer ovarian au prezentat tumori cu dimensiuni de peste 10cm – 79. Surprinzător este faptul că deşi ne-am aştepta ca pentru stadiile precoce şi tumorile borderline dimensiunea tumorii să fie mai redusă. 2 cancer de endometru şi 1 limfom) şi 2 cazuri la care cancerul ovarian a fost diagnosticat pe sarcină.

După cum este prezentat în grafic (fig. stadiu precoce (I şi II) şi stadiu avansat (III şi IV). Cazurile pot fi împărţite în 2 grupe. Aşadar volumul tumoral nu este un factor independent de prognostic.Factori de prognostic în cancerul de ovar tumorile ovariene mari au o mare probabilitate de a fi maligne. Însă şi 86. Pentru tumorile de granuloasă dimensiunea tumorii chiar peste 5cm este factor nefavorabil de prognostic – toate cele 7 cazuri au fost mai mari de 10cm. Tab. Testul chi pătrat – tabel 17 arată că nu există semnificaţie statistică între tipul histologic şi volumul tumoral (condiţiile de minim pentru aplicarea testului sunt îndeplinite. 191) şi tumori de dimensiuni mici pot fi agresive şi sunt diagnosticate în stadiu avansat.942 a 4 cells (50.5% şi respectiv 6. Fig.8% faţă de 3%. Stadiul bolii În cazul cancerului ovarian stadializarea poate fi precizată numai după intervenţia chirurgicală.4.2% faţă de 11. Testul Chi pătrat Valoarea df Testul Pearson Chi pătrat N umăr cazuri valide .4%.390(a) 163 3 Semnificaţie (asimptotic) . Pentru celelalte tipuri de tumori epiteliale şi tumorile dezvoltate din cordoane stromale proporţia a fost uşor crescută pentru tumorile mai mici de 10cm – 15.21.2. 17.7% din tumorile borderline au avut dimensiuni peste 10cm. The minimum expected count is 1.0%) have expected count less than 5. 191 Pentru tipul histologic seros şi mucinos şi pentru tumorile din celule germinale procentul tumorilor de peste 10cm şi peste a fost uşor mai mare – 79.2% faţă de 75. 7. Stadializarea corectă este esenţială pentru ca pacientele să 11 . de aceea poate fi denumit stadiu „patologico-chirurgical”.8% şi respectiv 3.1% faţă de 5. valoarea minimă este peste 1).

gradingul tumoral.Factori de prognostic în cancerul de ovar urmeze tratamentul optim pentru boala lor.stadiu IIC Pentru stadiul avansat importante pentru prognostic sunt vârsta pacientei. Această grupare a stadiilor este importantă deoarece prognosticul este semnificativ mai bun pentru stadiul precoce. SE – Stadiul IC – aspect macroscopic al celor 2 ovare cu vegetaţii externe şi secţiune ovar stâng a.uter şi ovar stâng Fig. substadiul. ascita în cantitate crescută şi ruptura intraoperatorie a chistului.tumoră ovar drept cu vegetaţii externe b. prezenţa aderenţelor peritumorale dense. 196. Câteva aspecte intraoperatorii şi piese operatorii de la pacientele din studiu pentru a ilustra stadiile tumorale I şi II . Pentru stadiile I şi II trebuie discutat tipul histopatologic. tipul histologic. 193. ST . tumora reziduală şi tipul de chimioterapie administrat (fig. 193. 201. Având în vedere evoluţia nefastă a cancerului ovarian diagnosticat în stadii avansate cea mai bună strategie de „tratament” este diagnosticarea în stadii precoce când cazurile au un răspuns mai bun la tratament.fig. Fig. 196. 201).stadiul IIIC ambele ovare şi infiltrat tumoral retrouterin 12 . TM. statusul pacientei. Fig.

Un număr important de cazuri .548 15. 41.496 2. 22 Percentile Grupe Stadializare Precoce Avansat Global 25. 203. 4.5% în stadiu tardiv – fig.000 .000 50.0% Eroare Eroare Eroare Estimate Estimate Std Std Std .793 6. 202.0% 75. Fig.000 11.000 4. 202 Fig.Factori de prognostic în cancerul de ovar Am grupat iniţial pacientele pe grupe mari de stadii. 203 Din acest grafic reiese faptul că pentru stadiul I cele mai multe paciente au fost depistate în stadiul IA spre deosebire de cele cu stadiul III diagnosticate în stadiul IIIC – fig. S-a constatat în studiu că în ultimii 3 ani o mare parte din paciente sunt diagnosticate precoce datorită adresabilităţii mai mari a femeilor pentru examenul ecografic pelvin.000 18. Tab. . Numărul femeilor cu stadiu I a fost aproape egal cu cel al celor cu stadiul III. 2. cea a tumorilor borderline.1% paciente au fost diagnosticate în stadiu precoce.30 au fost cu tumori borderline. acesta putând ridica suspiciunea malignităţii.817 13 .0% Estimate 15.771 15. iar 40.000 4.000 11. incluzînd şi o a 5-a categorie.000 .961 .000 18.

82%. la 12 luni 50% şi la 22 luni 75%. Tipul aderenţelor poate influenţa un alt factor de prognostic – ruptura intraoperatorie a capsulei tumorale. la 33 luni 50% din ele au prezentat recidivă. 50% în 11 luni şi 75% în 18 luni. deoarece în cazul unor aderenţe dense în momentul adeziolizei creşte riscul de ruptură. 205 7. Este posibilă asocierea între intervalul liber de boală şi grupele stadializare. Pentru stadiul I majoritatea cazurilor nu au avut aderenţe sau acestea au fost laxe – 61. Acest interval este mai redus pentru femeile cu stadiu avansat: la numai 7 luni au recidivă 25%.(fig. 14 . Fig.33% (fig.2. iar la 48 luni 75% au recidivă. Tipul aderenţelor Pentru stadiul I şi II un factor important este prezenţa sau absenţa aderenţelor peritumorale şi dacă sunt prezente felul lor.5. Am grupat pacientele diagnosticate în stadiu precoce în 2 mari grupe: fără aderenţe sau aderenţe laxe şi cealaltă cu aderenţe dense. Pentru pacientele cu stadiu precoce 25% au avut recidivă la 24 luni. 205) Fig. 215. iar pentru stadiul II aderenţele au fost în mare parte dense – 83. Acest fapt denotă că există o corelaţie între stadiu şi tipul aderenţelor. laxe sau dense. 215).Factori de prognostic în cancerul de ovar Din tabel 22 putem concluziona că pentru stadiu avansat 25% din paciente vor deceda în 4 luni.

invazie infiltrativă şi capsulă ruptă intraoperator sunt factori puternici de predicţie pentru recidivă.2. 216). Citoreducţia tumorală atât primară cât şi cea secundară prelungesc supravieţuirea şi intervalul liber de boală. La alte 45 paciente acest deziderat nu a putut fi obţinut.Factori de prognostic în cancerul de ovar 7. Pentru tumora de granuloasă supraviuţuirea este influenţată negativ de ruptura tumorii. Ruptura acccidentală a capsulei intraoperator Acesta este un alt factor de prognostic important pentru pacientele diagnosticate în stadiu pecoce. Atât pentru stadiu I cât şi II în cea mai mare parte tumorile au fost extirpate fără eclatarea acestora – 75.64% pentru stadiu I (fig. Aşadar pentru stadiul avansat la 73. Pentru stadiul III ţesutul tumoral restant de peste 2cm a fost la 69. cu G3. Pentru tumorile de tip mucinos stadiul I. Citoreducţia tumorală (volumul tumoral restant) Acest parametru intră în discuţie numai pentru stadiile avansate de cancer ovarian. Consider acest factor important pentru prognostic deoarece la cazurile cu ruptura capsulei intraoperator. Se pune problema unei citoreducţii optimale pentru cazurile cu stadiu avansat. Aceasta poate fi explicată de aderenţele mai dense mai frecvent întâlnite la stadiul II.8% 15 .4%. 216.7. Îngrijorarea în această situaţie este aceea că astfel creşte stadiul la IC şi IIC. Pentru stadiul II ruptura capsulei intraoperator a fost prezentă într-o porporţie oarecum mai mare – 33. deşi în unele lucrări este luat în discuţie chiar volumul tumoral restant de numai 1cm. La cazurile analizate aceasta a fost realizată la 16cazuri cu stadiu III şi IV. pentru a evita diseminarea celulelor maligne intraperitoneal ( principiul „vasului închis”) ruptura capsulei poate surveni accidental. Am ales ca limită a ţesutului restant valoarea de 2cm.6.2. Fig. Valoarea prognostică a acestui fapt este neclară. aceasta se pozitivează prin acest accident. iar pentru stadiul IV la toate cazurile. Datele privind ruptura capsulei intraoperator sunt controversate. Corelaţia între stadiu tumoral şi ruptura capsulei tumorale 7.2% din cazuri. cu citologie malignă absentă in lichidul peritoneal recoltată la începutul intervenţiei chirurgicale.33% faţă de 23. Deşi dezideratul intervenţiei chirurgicale este de a extirpa tumora intactă.

fig. mult peste valoarea de 1. 219 Şi în studiul meu proporţia cea mai mare a cancerelor ovariene a fost reprezentată de tumorile epiteliale . iar p = 0.8.053 aşadar foarte aproape de 0. Tipul histologic Am realizat mai întâi o grupare în detaliu a tipurilor histologice la cazurile din studiu. Întrucât dispersia cazurilor ar fi fost prea mare datorită multitudinii tipurilor anatomopatologice ale cancerului ovarian. tabel 39. La testul chi pătrat valoarea minimă aşteptată este de 2. am considerat mai utilă gruparea pe tipuri mari histologice pentru o mai bună prelucrare statistică Fig. În prelucrarea statistică ulterioară vom utiliza o clasificare histologică restrânsă pentru a nu introduce prea multe variabile în calcul. Tab. 16 .Factori de prognostic în cancerul de ovar din cazuri volumul tumoral restant după intervenţia chirurgicală a fost de peste 2cm. 219.0 Fig.8 5.36. Această valoare ne permite să acceptăm o asociere puternică între stadiul III şi IV şi volumul tumoral restant după intervenţia chirurgicală.7 100. 7.5 3. Punctual diferenţa este evidentă. 39 Tip histologic Număr Procent cazuri Epiteliale Valid Cordoane stromale Celule germinale Total 148 9 6 163 90.05.2. 218). urmat de tipul mucinos la 22 paciente şi tipul mixt (seros şi mucinos) la 12 cazuri (fig. 218. Tipul seros a predominat net fiind diagnosticat la 94 cazuri. Valoarea statisticii prin nivelul de semnificaţie confirmă acesată diferenţă între proporţii.

7% femei au fost fără ascită şi 22.(fig. Pentru stadiu I gradingul tumoral are o mare importanţă.(fig. Elementele heterologe şi/sau aspectul retiform pot fi văzute în toate dar mai ales în variantele bine diferenţiate.3%).3% în stadiul III. Acestea necesită îngrijire postoperatorie specială. Pentru tipul endometrioid pacientele cu G1 şi G2 au supravieţuire mai bună decât pentru G3. G3 a fost prezent 62. Ascita şi citologia peritoneală Ascita prin ea însăşi este un factor nefavorabil de prognostic. 272) Cea mai mare importanţă o are gradingul pentru stadiu I în luarea deciziei de a administra sau nu chimioterapie postoperator. friabile.9. iar pentru stadiul III avem mai frecvent G3. deci tumorile cu diferenţiere redusă.8% pentru stadiul IV. Fig. pacientele cu cantitate mare de lichid în momentul intervenţiei chirurgicale având stare influenţată imediat postoperator prin decompresiunea abdominală bruscă şi prin spolierea masivă proteică datorată evacuării ascitei. Tumorile bine diferenţiate sunt solide şi chistice cu papile în spaţiu chistic şi pe suprafaţă.10. multinodulare cu necroză şi hemoragie.2.7% la cazurile cu stadiul I faţă de 0% pentru stadiile III şi IV.2.5% în stadiulI şi numai 26. Numărul celulelor Leydig scade cu creşterea gradingului. 272 Corelând stadiul tumoral cu gradingul am obţinut faptul că pacientele cu stadiu I au mai frecvent grading G1. faţă de numai 18. Şi G2 a fost prezent 61. Pentru androblastom gradingul se bazează pe gradul de diferenţiere tubulară a celulelor Sertoli (scade cu creşterea gradingului) şi a cantităţii de stromă gonadală primitivă (creşte cu creşterea gradingului).7% au avut cantitate redusă. dar acest fapt trebuie corelat cu stadiul. 7. 277) 17 .8% în stadiul I. 38. La cazurile studiate incidenţa cea mai mare a avut-o gradingul G3 – 69cazuri (42.9% în stadiul III şi doar 3. ceea ce dovedeşte agresivitatea tumorală.Factori de prognostic în cancerul de ovar 7. G1 a fost prezent 91. ceea ce indică agresivitatea tumorală. factor favorabil de prognostic. Gradingul tumoral Adenocarcinomul de tip seros bine diferenţiat este compus din celule ce amintesc de epiteliul trompelor Fallop.Tumorile seroase cu grad redus de diferenţiere sunt mase solide.

183. Exfolierea celulelor cancerului ovarian în cavitatea peritoneală este cea mai importantă cale de extindere şi poate fi diagnosticată prin examenul citologic.183.53%) – fig.11.182. bineînţeles prezenţa acesteia fiind un factor de agresivitate tumorală – fig. 281). iar pentru stadiul avansat 58 faţă de 18 cu citologie benignă. Graficele arată creşterea timpului de supravieţuire pentru grupul cu ascita sub 150ml (fig. 277. Dintre femeile cu stadiu precoce la care s-a recoltat citologie peritoneală doar 2 au avut citologie malignă. Fig. 281. Fig. La lotul analizat invazia a fost prezentă la 84 cazuri (51. Astfel citologia malignă este un factor independent de prognostic în cancerul de ovar. 182.2. 7. Invazia vasculolimfatică După noua stadializare pentru cancerul ovarian este importată doar prezenţa sau absenţa invaziei vasculoloimfatice. Fig.Factori de prognostic în cancerul de ovar Fig. Citologia peritoneală se recoltează din fluidul peritoneal în timpul procedurii de stadializare. Invazie vasculolimfatică x20 18 .

Aceasta poate justifică într-un fel stadiul avansat în momentul diagnosticului. 67 şi respectiv 61 cazuri.5% (50/57cazuri) la cele cu stadiul III şi la toate cazurile cu stadiu IV.032 Test of equality of survival distributions for the different levels of invazie vasculara. Fig. în timp ce acelea fără invazie vasculară au avut interval liber de boală mai mare.Factori de prognostic în cancerul de ovar Corelând invazia vasculolimfatică cu stadiul constatăm prezenţa acesteia de doar 19% la pacientele cu stadiul I şi 1.032– pentru invazie vasculară prezentă ne aşteptăm la un timp scurt până la apariţia recidivei – tab. 299 Şi reprezentarea grafică scoate în evidenţă că intervalul liber de boală este influenţat de invazia vasculolimfatică tumorală (fig. .617 1 Sig. 299). Tabel 78 Comparaţii globale Chi-Square df Log Rank (Mantel-Cox) 4. La toate cazurile dezvoltate din cordoanele sexuale stromale invazia vasculolimfatică a fost absentă fapt ce indică încă o dată prognosticul favorabil al acestora. faţă de 59. 19 . Pentru cancerul ovarian de tip seros şi mucinos invazia vasculolimfatică a fost prezentă şi absentă în proporţii relativ egale. Pentru tumorile maligne din celule germinale absenţa invaziei a fost uşor mai mare decât prezenţa. agresivitate depinzând de tipul tumorii. la aceste paciente agresivitatea tumorală fiind mai mare. ceea ce indică o agresivitate tumorală mai mare a acestor tipuri histologice. 78. Dintre femeile cu invazie vasculară la nivelul tumorii ovariene 25% au prezentat recidivă la 7 luni şi 75% la 24 luni. Pentru celelalte tipuri de cancer epitelial invazia a fost prezentă la 14 cazuri faţă de numai 6 cazuri la care a fost absentă.2% la cele cu tumori borderline. Evaluare este semnificativă statistic 0.

1. 20 . în încercarea înbunătăţirii acestuia. Un antigen tumoral specific atractiv în cancerul ovarian este proteina p53 frecvent supraexprimată sau mutantă. Sunt necesari parametri mai buni de predicţie a pacientelor care nu vor răspunde la chimiotarapie. Alte posibile ţinte antigenice ca Her-2/neu şi MUC-1 sunt mai puţin frecvent exprimate de celulele cancerului ovarian. deleţii şi supraexpresia câtorva gene ce participă la stimularea sau inhibarea ciclului celular. Obstacole majore în tratamentul pacientelor cu cancer ovarian sunt diagnosticul în stadii avansate şi rezistenţa la chimioterapie. care joacă un rol de pivot în inducerea apoptozei şi Bcl-2. Este importantă studierea p53. Înainte de a alege un anticorp este util să se ştie dacă acesta va reacţiona cu antigenul în condiţiile de fixare şi procesare ale sistemului în care se lucrează. Aceşti markeri nu au fost studiaţi riguros până acum pentru cancerul ovarian şi de aceea trebuie clarificat aportul lor înainte de a-şi găsi aplicaţii clinice.anticorp. Totuşi este nevoie de folosirea altor markeri pentru cancerul ovarian. Sper că aceşti factori vor avea aplicaţii practice pentru estimarea prognosticului şi aprecierea răspunsului la terapie a pacientelor cu cancer de ovar. Pentru ca substraturile să poată fi evidenţiate. Este necesară o mai bună înţelegere a biologiei cancerului ovarian pentru a întrezări potenţialele implicaţii clinice şi ţintele moleculare pentru terapie. pentru tumorile ovariene maligne în stadiu avansat. Acest obiectiv a determinat investigarea în cadrul studiului meu a markerilor genetici moleculari şi ai markerilor proliferării. care să permită identificarea unor subpopulaţii de paciente a căror boală evoluează diferit de majoritatea pacientelor şi pot beneficia de mijloace terapeutice adaptate.Factori de prognostic în cancerul de ovar Capitolul X MARKERI EVIDENŢIAŢI PRIN ANALIZĂ IMUNOHISTOCHIMICĂ Imunohistochimia permite identificarea substraturilor proteice în ţesuturi pe baza reacţiei antigen . pentru a institui de la început o schemă de tratament mai agresivă. Anticorpii trebuie să aibă afinitate mare şi să reacţioneze doar cu substanţa investigată şi trebuie să fie complet marcaţi pentru ca sistemul să fie eficient. Metoda se aplică în mod curent pe secţiuni preparate pentru examinarea în microscopia optică. 10. care se poate vizualiza microscopic prin încorporarea unei substanţe potrivite. un inhibitor al apoptozei. Cele mai multe modele de prognostic propuse în literatură nu includ factorii biologici. ştiut fiind prognosticul nefavorabil al acestor paciente în mare parte datorită dezvoltării chimiorezistenţei.MARKERI GENETICI MOLECULARI Dezvoltarea cancerului este un proces evolutiv în mai mulţi paşi care implică mutaţii. trebuie păstrate în asemenea manieră încât grupele antigenice să fie disponibile pentru reacţia cu anticorpii specifici.

Familia Bcl-2 include determinanţi importanţi ai apoptozei celulare şi se divide în proteine cu efect pro-apoptotic (Bax. 1. din Policlinica nr. în speţă la compuţi platinaţi. Bcl-XL. Prelucrarea imunohistochimică s-a realizat la laboratorul de imunohistochimie. Bcl-2 are abilitatea de a forma canale ionice în membranele mitocondriale şi poate astfel prin reglarea permeabilităţii membranei intracelulare să 21 . formând homo. Pe de altă parte taxanii acţionează prin inhibarea dinamicii microtubulilor şi investigând activitatea mitocondrială prin Bcl-2 putem aprecia efectul taxanilor.1. Taxanii se leagă de subunităţile β-tubulin cu întreruperea turnover-ului normal al microtubulilor şi blocarea ciclului celular în faza M cu formarea de mitoze aberante şi activarea mecanismelor de moarte celulară. Aceast neajuns ar putea fi minimalizat prin administrarea aceluiaşi regim de citostatice la întreg lotul de studiu ceea ce nu este de asemenea posibil în practică. Bcl-Xs) şi antiapoptotice (Bcl-2. care să indice cu acurateţe prognosticul pacientelor cu cancer ovarian avansat. Dintre markerii genetici moleculari am analizat prin metode imunohistochimice Bcl-2. Membrii acestei familii pot interacţiona unul cu celălalt. Alterarea p53 este considerată ca unul dintre cei mai importanţi factori responsabili de rezistenţa la citostatice în cancerul ovarian. Bok. iar raportul proteinelor anti. Mcl-1. Bcl-2 a fost prima genă identificată (1988) ca parte a procesului apoptotic. în cadrul disciplinei de Imunohistochimie Clinică.şi heterodimeri. Bcl-W).Material şi metodă Toate probele au fost recoltate la laparotomie înainte de a fi iniţiată chimioterapia. Studiul a evaluat importanţa variabilelor clinice şi patologice corelate cu markerii moleculari pentru prognosticul pacientelor. Intervalul de supravieţuire a fost calculat de la data diagnosticului histopatologic până la ultimul control clinic sau decesul pacientei determinat de o cauză corelată cu prezenţa cancerului ovarian. Celulele care nu exprimă Bcl-2 sunt rezistente la apoptoza indusă de paclitaxel. De aceea valoarea reală prognostică a acestor factori nu poate fi interpreată cu exactitate. Am încercat să corelăm markerii moleculari cu vârsta pacientelor sub şi peste 45 ani pentru a explica prognosticul mai bun al celor diagnosticate sub 45 ani. ceea ce nu este deontologic posibil. deoarece rezistenţa la paclitaxel cu interesarea apoptozei este independentă de p53.1.apoptoză determină senzitivitatea celulară la stimuli apoptotici. Scopul studiului a fost stabilirea semnificaţiei individuale prognostice a acestor factori precum şi analiza combinării acestor factori pentru a putea identifica pacientele cu un prognostic mai bun din grupul celor cu prognostic nefavorabil ( cancer avansat). Ideal pentru aprecieria valorii prognostice a acestor markeri tumorali ar fi existenţa unui lot de studiu care să nu primească tratament adjuvant.Factori de prognostic în cancerul de ovar Din păcate până în prezent nu există nici un studiu care să identifice un marker biologic.versus pro. Bak. 10. p53 şi Her-2-neu.

Am ales pentru studiu Her-2 pentru că supraexpresia acesteia se pare că este un factor predictiv pentru răspunsul la chimioterapia de primă linie la pacientele cu debulking 22 . Ipoteza că. P53 este pozitiv pentru o exprimare procentuală de peste 5%. Reactivul secundar a fost ser de viţel fetal diluţia 1:500. de monitorizare a integrităţii ADN în timpul diviziunii celulare. respectiv peste 10% din celulele maligne. Mutaţii ale genei supresoare tumorale p53 au ca rezultat o proteină anormală şi supraexpresia acesteia (cu timp de înjumătăţire mare ce permite detectarea imunohistochimică).Factori de prognostic în cancerul de ovar menţină supravieţuirea celulară. ceea ce m-a determinat să studiez acest aspect la un lot de paciente cu cancer ovarian. P53 este o fosfoproteină nucleară de 53kd a cărei genă TP53 este situată pe braţul scurt al cromozomului 17. iar cea a BAX determină chimiosensibilitate. Proteina Bcl-2 are o masă moleculară relativă de 26kd. codificată pe cromozomul 18. Her-2 ( human epidermal growth factor receptor 2) Familia receptorului factorului epidermal uman de creştere (EGFR) joacă un rol important în proliferarea celulară. Apare riscul supraexpresiei Bcl-2 sau Bcl-Xl cu determinarea creşterii rezistenţei celulare la chimioterapie. Proto-oncogena Her-2 este situată pe cromozomul 17 la q12-21. firma DAKO. Astfel poate fi apreciat riscul de chimiorezistenţă al acestora. diferenţiere. Gena Bcl-2 este compusă din 2 exoni ce codează proteine similare. DO-7. prin inhibarea marcată a apoptozei indusă de citostatice. chimiorezistenţa poate fi mediată parţial de fenotipul apoptotic celular. Marcajul pentru p53 este nuclear. cu timp de incubare 10 min. număr de cod N1587. Her-2. apoptoză şi migraţie şi include Her-1. Date preclinice sugerează că manipularea pragului apoptotic prin alterarea expresiei proteinelor Bcl-2 poate afecta abilitatea chimioterapiei de a induce moartea celulară. Her-3 şi Her-4. factor nefavorabil de prognostic. Dimerizarea şi autofosforilarea acestor receptori ai tirozinkinazei este evenimentul cheie al semnalului de transducţie. Am utilizat anticorp monoclonal de şoarece Anti-Uman oncoproteină bcl-2 clona: 124. Determină supresia creşterii celulare. firma DAKO. Marcajul pentru Bcl-2 este perinuclear. Probele imunohistochimice au fost apreciate ca fiind pozitive numai când modificările nucleare (colorare maronie a nucleului celular) au fost prezente semnificativ. număr de cod – N1581. pentru a putea aprecia dacă la aceste paciente este utilă asocierea terapeutică de tratament specific acestui marker molecular (trastuzumab –Herceptin) în încercarea de a optimiza răspunsul la tratament. câştigă tot mai mulţi adepţi. Este implicată în replicarea celulară. Supraexpresia Her-1 şi Her-2 a fost raportată ca fiind prezentă în cancerul ovarian epitelial. Am utilizat anticorpi monoclonali de şoarece Anti-Uman p53. De obicei mutaţiile au loc la nivelul exonilor 5-9. inclusiv în cancerul ovarian. Bcl2 alpha (26kD) şi Bcl-2 beta (21kD). Este interesant de studiat prezenţa Her-2 la pacientele cu stadiu avansat (III şi IV) şi grading tumoral crescut. cu rol de „gardian al genomului”. care diferă numai prin porţiunea terminală carboxil. cea mai frecventă anomalie genetică observată în multe cancere.

0% 16. Am utilizat anticorpi policlonali de iepure Anti-Uman oncoproteină c-erbB-2. utilizând detecţia cromogenică. continuu – 3). 11/11) au prezentat imunoreactivitate pozitivă. 10. În lotul martor cele mai multe din ovarele normale (79%.2. Un alt motiv a fost faptul că acest paramentru este controversat în ceea ce priveşte rolul prognostic pentru cancerul epitelial ovarian. Tabel 80 Bcl-2 analizat din total cazuri studiate Cases Studiat N Procent Bcl2 * Grupe Stadializare 26 Nestudiat Bcl-2 N Procent N Total Procent 100. Metoda permite detecţia amplificării genice. Reactivitatea a fost definită prin natura reactivităţii membranare (deloc – 0. Interpretarea se face în contextul istoricului clinic al pacientei şi a altor teste diagnostice.3%. 80.0146.1.0% 137 84. dintre care 3 cazuri stadiu III şi 1caz stadiu IC tip endometrioid. O valoare de 3 indică supraexpresia clară a Her-2. Interpretarea se face în contextul istoricului clinic al pacientei şi trebuie interpretat de un anatomopatoplg calificat. întrerupt – 2. Am evaluat corelaţia Bcl-2 cu stadializarea tumorală după excluderea cazurilor de borderline – tab. Marcajul pentru Her-2 este membranar. timp de incubare 30 min la o diluţie de 1:100. Esenţa metodei CISH constă în abilitatea acizilor nucleici din probă de a hibridiza in situ de legare cu secţiuni specifice de acid nucleic complementare din ţesutul analizat. Aceste 4 cazuri cu borderline au avut toate Bcl-2 negativ.Light. iar cele cu amplificare redusă au 5. Tumorile cu amplificare pozitivă prezintă peste 10 semnale nucleare. Prin hibridizare se permite vizualizarea în contextul morfologiei ţesutului din jur. 11/14) şi toate tumorile benigne (100%. Lipsa amplificării se consideră când sunt prezente numai 3-5 puncte în aria examinată (polysomie) sau 1-2 puncte (diploidie). translocaţiei cromozomiale şi numărul cromozomului utilizînd reacţia convenţională la peroxidază pe ţesut parafinat fixat cu formalină cu o grosime de 4-5µm. Pentru metoda CISH suplimentară de amplificare a statusului Her-2 la cazurile Her-2 2+ am utilizat kit Zymed SpoT. Acest kit este cu specificitate mare eliminând secvenţele repetitive aflate în acizii nucleici umani. număr de cod 84. număr de cod A0485.10 semnale nucleare. permiţând evaluarea aberaţiilor genetice microscopic. firma DAKO.Factori de prognostic în cancerul de ovar suboptimal.Rezultate Bcl-2 a fost pozitiv la numai 4 cazuri din 30 – 13.0% 163 23 . focal – 1. . astfel încât anatomopatologul poate vizualiza morfologia ţesutului simultan cu aberaţia genetică. Alte 9 cazuri cu stadiu III au fost negative pentru bcl-2.

301. 300 Corelaţia între expresia Bcl-2 şi stadiu tumoral Scăderea apoptozei corelată cu supraexpresia Bcl-2. determinând încetinirea creşterii tumorale cu prognostic favorabil.Factori de prognostic în cancerul de ovar Tabel 81 Bcl-2 . Chistadenocarcinom bcl-2 pozitiv 24 Fig. În cazurile avansate Bcl-2 negativ arată creşterea agresivităţii tumorale pentru stadiile avansate (fig. De aceea la aceste cazuri este important tipul de citostatic utilizat. 302) Fig.0% Deşi ne-am fi aşteptat ca la cazurile cu stadiu precoce Bcl-2 să fie pozitiv totuşi la 13/14 cazuri expresia a fost negativă.8% 9 3 12 Total 22 4 26 40.0% 75.0% 14 53. Pentru cazurile cu stadiu avansat însă Bcl-2 negativ prezent la 9/12 cazuri indică chimiorezistenţa – tab. fiind necesară o chimioterapie mai agresivă. dar nici nu se pot divide). 301. Chistadenocarcinom bcl-2 pozitiv .1% 1 25. dar acest fapt nu a fost studiat.0% 46. ar trebui să determine creşterea masei tumorale şi să scadă pierderea de celule. 302.Grupe Stadializare Grupe Stadializare Precoce Avansat Negativ Bcl-2 Pozitiv Total Cazuri % Cazuri % Cazuri % 13 59.0% 100.9% 100. 300).2% 100. Fig. Pentru stadiile precoce ar indica chimiorezistenţă dacă Bcl-2 ar fi supraexprimat. 81.Aspectul imunohistochimic pentru Bcl-2 este exemplificat în (fig. Aşadar bcl-2 inhibând apoptoza. scade proliferarea tumorilor solide ( celelele nu mor.

0% Supraexpresia p53 este mai puţin întâlnită la pacientele cu tumori borderline (numai 5% din celulele maligne pozitive) decât la cele cu cancer ovarian invaziv.0% 5.Grupe Stadializare Grupe Stadializare Precoce Avansat Negativ Cazuri % P53 % Pozitiv Cazuri % Total Cazuri % 7 87. Mutaţia p53 apare apare la 66.3% 100. Toate cele 4 cazuri cu stadiu I au fost de tip seros.0% 100.0% 6.Factori de prognostic în cancerul de ovar În celule netransformate tumoral nivelul p53 este redus deoarece timpul de înjumătăţire a acestei proteine native este redus.0% 12 42. ceea ce nu ne permite să considerăm valide rezultatul testului aplicat. este în stadiu avansat la nivel molecular . Numărul de cazuri cu p53 analizat este insuficient pentru o corelaţie cu grupele de stadiu grupate astfel.0% 25 . atestând mutaţia genetică.9% 1 15 16 Total 8 20 28 12.0% 75. 89. Cele 10 cazuri la care supraexpresia proteinei mutante pentru p53 a fost considerată negativă (negativă sau prezentă la numai 5% din celulele maligne) au fost tumori în stadiu I – 7 cazuri sau borderline – 2 cazuri şi 1caz stadiu III B tip seros.6% din cazurile cu cancer ovarian. ceea ce arată că tipul seros chiar în stadiu precoce celular. Tabel 94 P53 % . Tabel 89 P53 % .35%.0% 75.0% 10. 20 din cele 30 cazuri la care a fost analizată.0% 70.1% 100.0% .7% 3.Grupe Stadializare Grupe Stadializare Borderline Negativ P53 % Pozitiv Total Cazuri % Cazuri % Cazuri % 2 0 2 I 7 4 11 II 0 1 1 III 1 15 16 Total 10 20 30 20.5% 5 25.0% 100.0% 100.3% 53. Prin regrupare s-a obţinut o valoare minimă mai mare ca cea precedentă dar tot sub 1.0% 57.15 cazuri. Aceste cazuri au fost în stadiu III .33 (mai mic ca valoarea 1) deci nu putem avea încredere în statistica calculată Chi pătrat.5% 100. Reanalizăm datele eliminând cele 2 cazuri cu tumori borderline. pe când multe din proteinele p53 mutante sunt mult mai stabile şi astfel pot fi detectate prin metode imunohistochimice.0% 20. IIC – 1caz şi stadiu I – 4 cazuri – tab.7% 36. Aceasta se deduce din minimul prezentat prin aplicarea testului Chi pătrat ce este în valoare de 0. Pentru tumorile cu mutaţia p53 pozitivă valoarea procentuală a variat între 10 .0% .

304.0%) have expected count less than 5. 306.Factori de prognostic în cancerul de ovar Astfel 75% din cazurile cu p53 pozitiv au fost în grupa de femei cu cancer ovarian avansat şi numai 25% în grupa femeilor cu stadiu precoce – 5 cazuri – tab. Fig.003 De această dată se observă o semnificaţie statistică. însă acest fapt un trebuie neglijat nici la cazurile cu stadiu precoce. 304. 94. 306. fie asocierea celor două citostatice. Aceste 5 femei deşi au fost depistate în stadiu precoce pot avea evoluţie nefavorabilă pentru că prezintă chimiorezistenţă la compuşi platinaţi şi la aceste cazuri se impune fie administrarea de taxol în loc de cisplatin. 95. 305.43. Deci riscul de a dezvolta chimiorezistenţă este mai mare pentru pacientele cu stadiu avansat.Corelaţia expresiei p53 cu stadiul tumoral Exemplific la cazurile studiate evidenţierea expresiei p53 la analiza imunohistochimică – marcaj nuclear ( fig. iar pentru grupa de stadializare avansată domină procentul P53% pozitiv – tab. 305. Fig.Chistadenocarcinom p53 pozitiv 10% 26 Fig. The minimum expected count is 3. 307). Astfel pentru cazurile de stadializare precoce domină procentul P53 negativ..115(b) 28 df 1 Semnificaţie asiptotică . Acelaşi caz 40x . Tabel 95 Test Chi pătrat Valoare Pearson Chi-Square Număr de cazuri analizate a Computed only for a 2x2 table b 2 cells (50. fig. 9. ceea ce înseamnă că proporţiile de cazuri pentru grupele create diferă mult între ele.

Factori de prognostic în cancerul de ovar Fig. Corelaţia expresiei p53 cu volumul tumoral restant Reprezentarea grafică arată că supraexpresia p53 se corelează cu pierderea diferenţierii histologice – 11 cazuri G3 şi 9 cazuri G2 ( nici un caz nu a avut G1) (fig. 102. 308).4% 133 81.0% 100. Tabel 102 P53 din total cazuri studiate Cazuri Studiate N P53 % * invazie vasculară 30 Procent Nestudiat p53 N Procent N Total Procent P53 % Pozitiv Total Negativ Cazuri % Cazuri % Cazuri % Tabel 103 P53 % .0% 5 16 21 Total 10 20 30 50.6% 163 100. 309. p53 pozitiv 5% (considerat negativ) Fig.0% 100. În schimb din cele 21 cazuri cu invazie vasculară prezentă p53 a fost pozitiv la 16 cazuri. 309).0% 100. 308.0% 9 30. O altă conexiune studiată a fost între expresia p53 şi invazia vasculară la nivelul tumorii.0% 4 20. Am realizat şi reprezentarea grafică a corelaţiei p53 cu volumul tumoral restant (fig. 307.invazie vasculară invazie vasculară Absentă Prezentă 5 50. Pozitivitatea p53 nu se corelează cu volumul tumoral restant.0% 80.0% 18. ceea ce indică o agresivitate tumorală foarte mare – tab.0% 70. Corelarea p53 cu gradingul tumoral Fig. 103. 27 .0% La cazurile cu invazie vasculară absentă p53 a fost pozitiv la 4 cazuri şi negativ la 5 cazuri ceea ce nu indică o diferenţă semnificativă. Aceasta s-a efectuat pentru toate cele 30 cazuri la care s-a determinat p53 – tab.

311. 106 la care s-a determinat simultan p53 şi Bcl-2. Scorul 3+ a fost prezent doar la 4 cazuri din 30.0% 100. Expresia crescută a p53 nu se corelează cu prezenţa boli reziduale.0% 9 1 10 Total 19 1 20 47. au prezentat p53 pozitiv cu Bcl-2 negativ. Observaţiile noastre privind diferitele alterări moleculare explică cumva diversitatea fenotipică a cancerelor ovariene şi permit o mai bună înţelegere a progresiei tumorale pentru aceste tumori. dar nu şi pe cel al carcinomului cu celule clare. Her–2 negativ 28 Fig. Această regulă nu a fost regăsită la lotul de 20 paciente .MM -62 ani Carcinom nediferenţiat Her-2 1+.P53 % P53 % Negativ Pozitiv Negativ Cazuri % Bcl-2 Pozitiv Cazuri % Total Cazuri % 10 52. 315. Exemplific aspecte ale Her-2 la cazurile studiate (fig.0% 100.316) Fig. Puţine paciente cu cancer ovarian au prezentat supraexpresia Her-2.tab. Mutaţiile p53 afectează prognosticul cancerului de tip endometrioid. în timp ce pentru pacientele pozitive a fost de numai 40 luni.6% 0 10 50. Supravieţuirea a fost definită ca interval între momentul diagnosticului iniţial şi deces.0% Multe studii recente au scop evaluarea interacţiuni dintre cele două gene reglatoare ale apoptozei şi carcinogeneză. 105.0% .312. dar reglarea ei se face prin modalităţi ce diferă de ţesuturile nonneoplazice. Absenţa expresiei p53 şi prezenţa expresiei Bcl-2 se asociază cu îmbunătăţirea supravieţuirii. Apoptoza joacă un rol crucial în cancerele ovariene.0% 100. fapt care demonstrează agresivitatea tumorală – tab. care au fost cu stadiu avansat. 311. Celelalte 9 cazuri.0% 50. neg .4% 100. Supravieţuirea pacientelor cu p53 negativ a fost de 60 luni. Tabel 105 Corelaţia Bcl-2 .Factori de prognostic în cancerul de ovar Supraexpresia p53 poate fi considerat şi ca factor independent de predicţie pentru supravieţiurea redusă. deoarece 10 paciente cu expresia p53 absentă au avut şi Bcl-2 negativ. 312.

cazurile cu Her-2 2+ sunt discutabile privind utilitatea administrării de Herceptin.0% 80.0% 11 40. Amplificarea Her-2 la CISH clasează statusul markerului ca fiind pozitiv şi determină astfel plasarea cazului alături de cele cu Her-2 3+. 112 Her2 .Factori de prognostic în cancerul de ovar Fig.7% 3 9 4 16 Total 11 11 5 27 27. 316. fără a introduce în analiză tumorile borderline.0% 29 .Grupe Stadializare Grupe Stadializare Precoce Avansat Negativ Her2 2+ 3+ Total Cazuri % Cazuri % Cazuri % Cazuri % 8 72. care indică amplificarea sau nu a Her-2. 16.3% 100.2% 1 20. Fig.7% 2 18.0% 81. 317). pentru o mai bună prelucrare statistică. 317. Status Her-2 intratumoral pozitiv la CISH Şi pentru Her-2 am evaluat corelaţia cu stadiul tumoral păstrând gruparea în stadiu precoce şi avansat . 315.0% 59.0% 100.Carcinom nedif. Her-2 a fost analizat pentru 27 cazuri cu cancer de ovar invaziv .3% 100. Exemplific un caz cu amplificare moderată Her-2 la CISH evaluat cu obiectiv 40x (fig. De aceea se impune o metodă suplimentară de studiu imunohistochimic CISH (hibridizare in situ cu cromogen). Her-2 focare 3+ Fig. Chistadenocarcinom Her-2 2+ Dacă abordăm problema ca la cancerul mamar.6% din totalul de 163 cazuri.8% 100. Tab.

0% 3 30.0% 100.0% N Procent N Negativ Pozitiv 7 10 70. Tabel 113 Test Chi pătrat Valoare df Pearson Chi-Square Număr cazuri analizate 7. 320). pentru stadializare avansată – tab. 320.7%) have expected count less than 5. 11 şi respectiv 16.871(a) 27 2 Semnificaţie asimptotică .8% din determinări şi respectiv 80%.020 a 4 cells (66. Diferenţele sunt totuşi semnificative observîndu-se o proporţie mare de Her-2 negativ pentru stadiul precoce – 72. cu o eventuală îmbunătăţire a prognosticului acestor paciente Din graficul următor reiese o preponderenţă a Her-2 cu valoare 2+ şi 3+ la grupul cu invazie vasculară prezentă (fig. valoarea minim aşteptată fiind 2.0% 20 50.0% 10 50. 112. similar cu cazurile de cancer mamar .Factori de prognostic în cancerul de ovar Cele două grupe de paciente cu stadiu precoce şi stadiu avansat au fost diferite ca număr de paciente. Studierea expresiei Her-2 pentru pacientele cu cancer ovarian ar putea avea implicaţii terapeutice. Aşadar la aceste cazuri cu Her-2 intens exprimat pentru stadiu avansat ar trebui studiat răspunsul terapeutic la Herceptine.0% 10 30 .020. The minimum expected count is 2. iar p= 0. Testul Chi pătrat are semnificaţie statistică. Tabel 120 P53 la cazurile cu Her-2 şi invazie vasculară Cazuri P53 % Studiat Her-2 * invazie vasculară Her-2 * invazie vasculară Nestudiat p53 Procent N Total Procent 100.04. Fig. Am estimat corelarea expresia p53 simultan cu expresia Her-2 şi invazia vasculară tumorală.7% şi procent ridicat de Her2 + şi 3+.04. 81.

La lotul analizat nu s-a făcut acest scor de imunopozitivitate. dar scorul de imunopozitivitate (calculat prin înmulţirea procentajului de pozitivitate în celule cu intensitatea pozitivităţii semnalului) a fost de numai 0. ceea ce indică că Bcl-2 influenţează legarea paclitaxelului. dar cele mai multe studii au inclus serii mici de paciente sau populaţii heterogene. iar prezenţa Bax (47%) s-a asociat cu evoluţie clinică nefavorabilă. 10.2 pentru ovarul normal şi 8. nu acelaşi fapt constatat la cazurile studiate – numai 5. Marx a constatat asocirea prezenţei expresie Bcl-2 (30%) şi factori favorabili de prognostic pentru cancerul ovarian. Valoarea cpm după imunoprecipitarea Bcl-2 a fost de 62. Aceasta demonstreză că alterarea echilibrului Bax/Bcl-2 poate influenţa evoluţia clinică prin dereglarea programului de moarte celulară şi alterarea senzitivităţii la chimioterapie. grding (p < 0. După incubarea mitocondriei izolate în prezenţa paclitaxelului după inhibarea statusului respirator al acesteia legarea citostaticului s-a realizat 18.2±46.0021) ceea ce arată o corelaţie semnificativă cu supravieţuirea. şi Her-2 în cancerul ovarian.0001). stadiul II 27%. cu amendamentul că nu au fost testate toate cazurile cu stadiu III. tipul histologic (p = 0. mai ales dacă de asociază cu Bcl-2 negativ.6 ±2.0001). stadiu FIGO (p < 0. 120.1%. Aceste 10 paciente cu toate 3 condiţiile întrunite sunt apreciate ca având o evoluţie nefavorabilă având în vedere că agresivitatea mare tumorală se asociază cu chimiorezistenţa. Se pare că imunopozitivitatea variază şi cu stadiul tumoral astfel tumorile cu stadiul I au pozitivitate 30%. Legat de influenţarea răspunsului la citostatice Baekelandt afirmă că Bcl-2 pare să influenţeze răspunsul la Ciplatin.0192).3.0001).1.(2) Chan în studiul său constată 1/3 din tumorile maligne pozitive pentru Bcl-2.7 ± 1.8 ori mai mare decât a anticorpilor de control.003). însă din cele 12 cazuri analizat numai 1/3 au fost pozitive.3 faţă de 4.9 ± 0. expresia p53 (p = 0. iar stadiul III numai 7%. dar nu şi pe cel la Paclitaxel. Analiza univariabilă pentru supravieţuire a acestui studiu apreciază mediana pentru vârstă (p = 0.0017) expresia Bcl-2 (p = 0.7 cpm/µg de proteine. Un studiu in vitro însă realizat de Ferlini şi colab a constatat că supraexpresiei Bcl-2 este un mecanism de creştere a rezistenţei la Paclitaxel. Baekelandt prezintă o frecvenţă a pozitivităţii Bcl-2 de 39% pentru stadiu III. rezultatele sunt contradictorii. iar după stimularea statusului respirator legarea a crescut la 163.Discuţii Deşi câteva studii în literatură explorează impactul satusului Bcl-2.Factori de prognostic în cancerul de ovar Din cazurile cu Her-2 exprimat asociat cu invazie vasculolimfatică tumorală p53 a fost negativ la 7 cazuri şi pozitiv la 10 cazuri – tab.1 cpm/µg de proteine. cu respectarea stadiului bolii ca parametru de urmărire a tratamentului.2 ± 1. iar Bcl-2 este pozitiv.1 pentru tumorile benigne ovariene. dar nu se îmbunătăţeşte răspunsul la citostatice. Autorul constată o creştere a supravieţuirii pentru pacientele cu stadiu avansat la care p53 este negativ. Tot în sprijnul 31 .(1) Astfel este susţinută importanţa absenţei expresiei Bcl-2 privind chimiorezistenţa ( 26 cazuri din care 9 cazuri cu stadiu III au fost Bcl-2 negative).0066). ascita (p =0. boala reziduală (p < 0. p53.

3% au fost pozitive pentru expresia p53. Statusul pozitiv al Bax se asociază cu vârsta tânără (p=0.012).Factori de prognostic în cancerul de ovar chimiorezistenţei la pacientele cu supraexpresia Bcl-2 vine şi constatarea cuantificării imunohistochimice pentru Bcl-2 de 6. 50% din tumorile borderline şi 71% pentru cancerul ovarian ( lotul a inclus 27 tumori benigne.(11) Corelând cei 2 markeri nu am avut nici un caz cu această situaţie. Grupul de studiu este oarecum comparabil cu cel analizat. însă corelat cu expresia p53 creşte riscul de deces. în timp ce alt studiu arată că aceste tumori ar fi mai puţin sensibile la chimioterapia bazată pe compuşi platinaţi. Expresia pozitivă a p53 cu Bcl-2 negativ înrăutăţeşte semnificativ supravieţuirea.8 la cazurile din grupul cu rezistenţă la paclitaxel faţă de 43.(5) Legat de chimiorezistenţă a fost raportat că tumorile cu mutaţii ale p53 ar răspunde mai bine la paclitaxel. mai puţin decât în studiul lui Baekelandt – 49%. Din cele 57 cazuri cu stadiu III pe care le-am avut. Studiul interacţiunii taxani/Bcl-2 ar putea contribui la dezvoltarea unei noi generaţii de taxani capabili să interacţioneze cu Bcl-2 în mai multe modalităţi eficiente.(3) Urmează să fie apreciată chimiorezistenţa la taxani pe studii clinice. Într-un alt studiu acelaşi autor a constatat că 32 .2 la grupul cu senzitivitate. A studiat pentru 106 paciente cu cancer în stadiile IA-IIC un număr de factori de prognostic clinici (vârsta. Expresia p53 a fost semnificativ asociat cu grading-ul tumoral (p=0.046). pentru că înţelegerea mecanismelor moleculare de reglare a apoptozei ar putea oferi o motivare puternică a asocierii chimioterapiei şi cu alte tratamente biologice. chiar şi pentru stadiul precoce.6%. Şi Skirnisdóttir apreciază că prognosticul cancerului ovarian. Dong constată pozitivitatea pentru p53 la 41% din tumorile ovariene benigne. Akeshima arată că proteina p53 normală ar determina o creştere a senzitivităţii tumorale pentru cisplatin.007) şi supravieţuirea (p=0. acest deziderat neputând fi realizat la lotul analizat deoarece puţine paciente au primit taxol în schema terapeutică..6 ± 7. tipul histologic şi grading-ul tumoral) şi corelaţia lor cu factorii reglatori importanţi ai apoptozei (p53.(4) dar la lotul analizat determinarea p53 nu a fost realizată pentru toate cazurile cu stadiu III. 16 borderline şi 125 cancer ovarian). Paciente cu stadiu precoce prezintă din păcate recidivă tumorală şi unele decedează datorită bolii chiar după tratament adjuvant adecvat.(10) Skirnisdóttir sugerează într-un alt articol o relaţie inversă între expresia p53 şi Bcl-2 cu o supravieţuire mai bună pentru cazurile cu p53 negativ şi Bcl-2 pozitiv.(6. dar nu este un factor independent de prognostic. Bcl-2 şi Bax).7 ± 24. stadiul. cu creşterea apoptozei indusă de cisplatin. continuă să prezinte o provocare privind înţelegerea fiziopatologiei şi a tratamentului. 26. fapt constata la 9 cazuri cu stadiu avansat în studiul nostru. dar depistarea expresiei p53 a fost stabilită numai pentru 30 paciente – pozitivitate p53 la cancer ovarin 66.(8) Aceste studii vin în sprijinul analizării mai aprofundate a expresiei mutaţiai p53 în ţesutul tumoral. Pozitivitatea Bcl-2 s-a asociat cu tipul endometrioid şi seros.7) Şi Gadducci afirmă că pacientele cu mutaţii ale p53 prezintă chimiorezistenţă numai pentru compuşi platinaţi şi răspund la tratament cu paclitaxel.

este o componentă esenţială a creşterii tumorilor solide şi a metastazării.2. Este absentă în celulele aflate în faza G0 (de repaus). Astfel supravieţuirea creşte semnificativ. 10.MARKERI AI PROLIFERĂRII Creşterea tumorală este determinată de procentajul celulelor proliferative şi timpul ciclului celular. Tumorile îşi produc propria vascularizaţie prin activarea endoteliului gazdei. De precizat că în acest studiu toate cazurile au fost Her-2 scor 3+. fapt neconstatat pentru Her-2. factor deja cunoscut ca fiind important în decizia asupra chimioterapiei adjuvante. cu timp de incubare 10 mim. dezvoltarea de noi vase din vascularizaţia existentă. 33 . S. Anticorpii (anti) Ki67 sunt folosiţi pentru a stabili fracţia proliferativă în neoplasme. Supraexpresia p53 creşte riscul de recidivă tumorală. 10. (13) Berchuck susţine supravieţuirea redusă a pacientelor cu cancer ovarian şi supraexpresia Her-2 prezentă. Formarea de stromă vasculară joacă un rol important în fiziopatologia malignităţii. care nu răspund la chimioterapia cu produşi platinaţi şi numai la 16% din femeile cu chimiosenzitivitate. Aşadar măsurarea proliferării celulelor tumorale devine recunoscută ca fiind tot mai importantă în definirea prognosticului pentru cancerul ovarian. A stabilit că expresia Bcl-2 se corelează cu progresia bolii în timpul chimioterapiei de primă linie. Pentru studiu am folosit anticorpi monoclonali de iepureMIB-I DAKO. cu îmbunătăţirea indexului apoptotic dar nu creşte sistemul de reparare ADN. dar valoarea prognostică este mai mică decât statusul numărului de copii ale genei c erb-b2. În absenţa suportului vascular tumorile se necrozează sau devin apoptotice.(14) Raspollini a analizat expresia Bcl-2 şi supraexpresia Her-2 la cazuri cu cancer ovarian stadiu III tipul seros şi G3. care se poate cuantifica imunohistochimic prin determinarea numărului de celule pozitive pentru Ki67.(15) Deci acest studiu justifică interesul cercetării prezente privind statusul Bcl-2 şi Her-2 la pacientele din lotul analizat.Material şi metodă Ki67 este o proteină nucleară exprimată în celulele care proliferează în fazele active G1.1. Supraexpresia proteinei Her-2 se asociază cu prognostic nefavorabil. G2 şi M din ciclul celular. număr de cod N1574. Apar aşadar noi metode terapeutice bazate pe cunoaşterea mecanismelor moleculare tumorale.(12) Kigawa constată că mutaţia p53 este prezentă la 83% din pacientele cu tumori epiteliale maligne ovariene.Factori de prognostic în cancerul de ovar pentru stadiile precoce pozitivitatea p53 şi aneuploidia sunt puternic corelate cu grading-ul tumoral.2. Autoarea subliniază importanţa stabilirii statusului Bcl-2 înainte de chimioterapia primară şi sugerează că amplificarea genei Her-2 poate fi o potenţială ţintă de tratament în cancerul ovarian. Tratamentul combinat cu cisplatin şi adenovirus recombinant cu rol de cărăuş pentru gene p53 fără mutaţie (AxCAp53) determină supresia puternică a creşterii tumorale. Angiogeneza.

Joacă un rol critic în sinteza ADN şi iniţierea proliferării celulare. Am folosit pentru evidenţiere anticorpi monoclonali de şoarece Anti-Uman Von Willebrand Factor clona F8/86. Este o glicoproteină mare cu structură multimerică şi o masă moleculară variind de la 500 la peste 10000 kDa.30% echivoc şi peste 30% pozitivitate mare. Marcajul este nuclear. de la firma DAKO. diluţia optimă 1:500. Factorul VIII (Von Willebrand) indică proliferarea vasculară la nivel tumoral. Pentru rezultate corecte este importantă diluţia folosită precum şi tipul şi durata fixării ţesuturilor. diluţia optimă 1:500 Diluţia optimă este aceea care asigură cea mai intensă colorare a antigenilor specifici. că pentru a creşte masa tumorală este necesar un aport de sânge şi de aceea tumora induce vascularizaţie în interiorul ei via angiogeneză. Rezultatele sunt exprimate ca procente ale pozitivităţii ariei nucleare raportată la totalitatea ariilor nucluare (definită ca ariile pozitive + ariile nucleare negative).Factori de prognostic în cancerul de ovar Soluţiile şi reactivii folosiţi au fost: Anticorpii primari: de iepure Anti. Diluţiile menţionate au fost cele recomandate de firma producătoare. Se pare că este marker pentru aneuploidie. Recent PCNA a fost identificat ca polimerază delta accesorie proteinelor esenţiale pentru sinteza ADN-ului celular. cu timp de incubare 10 min. definit ca un polipeptid intranuclear a cărui rată de sinteză este maximă în timpul fazei S a ciclului celular.Uman Ki67. Am folosit pentru determinare anticorpi de şoarece antiproliferare nucleară celulară. 21%. Interpretarea rezultatelor s-a făcut astfel: 0%-20% negativ. Este specific pentru celulele endoteliale şi megacariocite. Pentru fiecare lamă au fost analizate 3 câmpuri alegându-l pe acelea cu cea mai mare rată a celulelor pozitive. Am analizat acest factor deoarece este binecunoscut. 34 . sintetizat şi depozitat în celulele endoteliale. PC10 de la firma DAKO cu număr de cod N1529. diluţie 1:25-1:50. PCNA ( Proliferating Cell Nuclear Antigen) este un antigen de 36 kD al proliferării nucleare celulare. Am considerat expresie crescută pentru cazuri cu Ki67 > 25% şi scăzută pentru valori egale sau sub 25%. pare să fie important în medierea agregării plachetare şi aderarea la endoteliul şi subendoteliul vascular. număr de cod M0616. Factorul VIII. care presupune formarea unui nou endoteliu vascular din vasele preexistente. Pentru a evita supraestimare Ki67 am utilizat media valorile maximale decât valoarea maximă optimală. cu timp de incubare 20 min. S-a constatat şi o creştere a PCNA în ţesutul histologic normal adiacent ţesutului neoplazic. Anticorpii secundari: de şoarece Anti-Uman Ki67. Gena producătoare este pe cromozomul 12p13. asociată cu cea mai slabă colorare a antigenilor specifici. asociată cu cea mai slabă colorare a fondului. Pentru fiecare caz negativ s-a efectuat controlul utilizând Mouse Primary Negative Control. Molecula matură de VW conţine 2050 aminoacizi.

42%. Ki67 poate reprezenta un indicator de agresivitate pentru tumorile seroase. fiind corelat cu supravieţuirea redusă.067 1. 10-50% celule pozitive = 2.59 35. iar valoarea maximă constatată de 45%.2.27 36. Pentru G1 şi valoarea maximă este de 25%. 10. aceasta confirmând încă o dată că tumorile cu G1 au agresivitate redusă.24 44. sub 10% celule pozitive = 1.647 2. iar Ki67% este de tip continuu. ceea ce ne permite să afirmăm că Ki67 este negativ. Singura rezervă asupra acestor afirmaţii fiind numărul mic de cazuri cu G1 evaluat.2.20% pentru G2 şi 38.495 2.09 20 30 20 45 55 55 Minimum Maximum Deviaţie Eroare Std. 321. 132.70 40. 129. Astfel pentru a compara grupele formate după stadiu vom aplica testul ANOVA relativ la mediile celor două loturi formate – tab.33 9. 35 . S-a constatat că şi la cazuri cu stadiu precoce valoarea Ki67 a fost crescută media fiind de 31.004 9.76% pentru G3 – tab.83 32. 43. Grading-ul este caracterizat de 3 categorii.827 Media Ki 67 % descriptiv 95% interval de încredere medie Limita Limita minimă maximă 25. aparent mai important decât gradingul tumoral şi stadiul de boală. Evaluarea expresiei Ki67 pentru stadiile tumorale Am evaluat şi corelaţia dintre Ki67 şi gradingul tumoral. 51-80% celule pozitive = 3. Ki67% este o variabilă de tip continuu. deoarece este un marker de agresivitate tumorală. Tabel 129 N Stadiu Precoce Avansat Total 12 15 27 31. Aşadar este importantă aprecierea valorii Ki67. Std.42 40.58 37. Conform statisticii descriptive se poate anticipa o creştere a valorilor Ki67% pentru grading ridicat. Fig.33% pentru G1. Conform acesteia absenţa celulelor pozitive este cuantificată cu scor 0. valorile fiind în medie de 23.170 8.Factori de prognostic în cancerul de ovar Expresia Factorului VIII a fost cuantificată utilizând scara semicantitativă IRS (ImmunoReactive Score) după Remmele.Rezultate Ki67 a avut expresie scăzută la 6 cazuri (20%) şi crescută la 24 cazuri (80%) având limită valoarea de 25%.

05) tab.16 28.03 43.176 9.022 1961.211 df1 df2 2 27 Ki 67 % Mean Square 72. 323. Putem concluziona că nu există corelaţie între valoarea Ki67 şi p53. 325. 133.729 16.149 9. încredere medie Limita Limita minimă maximă Minimum Maximum 1 2 3 Total 3 10 17 30 23.24 20 20 20 20 25 45 55 55 Testul de verificare a omogenităţii variabilelor este satisfăcut (p=0. Sig.20 38. Nivelul de semnificaţie mult peste 5% denotă lipsa diferenţelor statistice.05 32.16 30.887 8. Tabel 133 Test de omogenitate a variabilelor Ki 67 % Statistică Levene 1.76 35.Factori de prognostic în cancerul de ovar Tabel 132 Ki 67 % descriptiv Grading N Media Deviaţie Eroare 95% Interval de Std. Corelaţia între expresia Ki67 şi cea a p53 Exemplific aspectul imunohistochimic pentru Ki67 pe cazuistica analizată (fig.37 34.300 29 Semnificaţia din analiza ANOVA scoate în evidenţă diferenţa statistică semnificativă p = 0.314 mare faţă de 0.33 34. 326).022 pentru valoarea Ki67 şi gradingul tumoral.412 . . Fig. fapt bine evidenţiat şi în reprezentarea grafică (fig. 36 .642 F Sig.975 df 2 320.577 2.314 Tabel 134 ANOVA Sum of Squares Între grupe Within Groups Total 640.225 1.50 40. Std.325 27 2602.473 1. aceştia fiind markeri independenţi de prognostic.48 39. 323).487 4.667 2.70 2.

Factori de prognostic în cancerul de ovar

Fig. 325 Carcinom nediferenţiat Ki 67 pozitiv Fig. 326 Carcinom nediferenţiat Ki 67 pozitiv PCNA A fost determinat la 31 cazuri (19% din lotul de studiu) şi a avut valori pozitive pentru 18 paciente, reprezentând 58,1% din cazurile analizate pentru acest marker – tab. 142.
Tabel 142 PCNA% Frecvenţă Procent Procent Valid 0 -20 % (negativ) Valid 21-30 % (echivoc) > 30 % (pozitiv) Total Lipsă Sistem Total 8 5 18 31 132 163 4.9 3.1 11.0 19.0 81.0 100.0 25.8 16.1 58.1 100.0

25% din cazuri au avut PCNA negativ, pentru16,1% din cazuri PCNA a fost echivoc şi într-o proporţie de 58% pozitiv (fig. 327). Nu trebuie să uităm că PCNA este un marker al aneuploidiei tumorale, semnificând agresivitate tumorală.

Fig. 327. Distribuţia cazurilor la care a fost determinat PCNA Am evaluat conexiunea dintre PCNA şi stadii precoce şi avansat, după ce am eliminat cazurile cu tumori borderline. Deşi PCNA pare să fie un marker al aneuploidiei, iar ploidia ADN este propus ca

37

Factori de prognostic în cancerul de ovar factor de diferenţiere între tumorile borderline agresive de cele neagresive numărul de cazuri e mic pentru a fi luate în considerare. PCNA a fost evaluat la 29 cazuri cu cancer ovarian invaziv – tab. 143.
Tab. 143 Cazuri procesate Cazuri Valid N Procent PCNA% * Grupe Stadializare 29 N Lipsă Procent N Total Procent

17.8% 134

82.2% 163 100.0%

Tabel 144 PCNA% - Grupe Stadializare Grupe Stadializare Precoce (0 -20%) negativ PCNA% Cazuri % 5 83.3% 3 60.0% 4 22.2% 12 41.4% Avansat 1 2 14 17 Total 6 5 18 29

16.7% 100.0% 40.0% 100.0% 77.8% 100.0% 58.6% 100.0%

(21-30%) Cazuri echivoc % (> 30%) pozitiv Cazuri % Cazuri %

Total

Se observă că PCNA este pozitiv pentru 14 cazuri cu stadiu avansat faţă de numai 4 cu stadiu precoce, aşadar cele 4 cazuri au un prognostic rezervat – tab. 144.
Tabel 145 Test Chi-pătrat Valoare df Semnificaţie (asimptotic) Pearson Chi-Square Număr cazuri valide 7.792(a) 29 2 .020

a 4 cells (66.7%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 2.07.

Diferenţele între stadiu precoce şi cel avansat sunt confirmate statistic, nivelul de semnificaţie este 0,02 sub 5% -tab. 145. Dintre cazurile cu p53 pozitiv 80% au avut PCNA pozitiv. Acest număr de 12 cazuri au un prognostic foarte rezervat. Testul chi pătrat confirmă statistic corelaţia dintre cei doi markeri tumorali, deoarece p = 0,004, iar valoarea minim aşteptată de 1,39. Proporţiile diferă consistent şi nivelul de semnificaţie găsit confirmă aceste diferenţe. Factorul VIII Voi insera imagini ale probelor imunohistochimice de la cazurile studiate pentru factorul VW în care neovascularizaţia a fost evidenţiată atât la nivel tumoral cât şi stromal (fig. 330, 331, 332, 333). 38

Factori de prognostic în cancerul de ovar

Fig.330 Carcinom nediferenţiat 40x – VW 1+

Fig.331Carcinom nediferenţiat 40x – VW 2+

Fig. 332. Carcinom nedif. 60x –VW 1+ - 2+

Fig.333. Carcinom nedif. 40x – VW 3+

Femeile peste 45 ani au avut o densitate microvasculară crescută comparativ cu cele mai tinere. Aceasta ar putea fi o explicaţie la evoluţia favorabilă a pacientelor cu vârsta sub 45 ani. Factorul VIII a fost determinat la 36 paciente – 22,1% din lotul de studiu.

Fig. 340. Relaţia dintre Factorul VIII şi vârsta pacientelor Am stabilit corelaţia între Factorul VIII şi un marker genetic molecular- p53 la 22 cazuri – tab. 158. Am analizat această relaţie, deoarece absenţa mutaţiei p53 este asociată cu neovascularizaţie scăzută, spre deosebire de p53 mutantă, care se asociază cu creşterea neoangiogenezei.
Tabel 158 Cazuri procesate Cases Valid N Percent P53 % * Factor 8 22 Missing N Percent N Total Percent

13.5% 141

86.5% 163 100.0%

39

Factori de prognostic în cancerul de ovar

Tabel 159 P53 % - Factor 8 Factor 8 1 Negativ P53 % Pozitiv Total Cazuri % Cazuri % Cazuri % 4 2 6 2 4 8 12 3 0 4 4 Total 8 14 22

50.0% 50.0%

.0% 100.0%

14.3% 57.1% 28.6% 100.0% 27.3% 54.5% 18.2% 100.0%

Pentru p53 negativ Factorul VIII a fost 1 la 4/8 cazuri şi 3 la nici un caz, spre deosebire de p53 pozitiv cu Factorul VIII cu valoare 1 la numai 2/14 cazuri şi valoare 2 la 8/14 cazuri şi 3 la 4/14 cazuri – tab. 159.
Tabel 160 Test Chi-pătrat Valoare df Pearson Chi-Square Număr cazuri valide 4.714(a) 22 2 Semnificaţie asimptotică .095

a 5 cells (83.3%) have expected count less than 5. The minimum expected count is 1.45.

Testul Chi pătrat arată că nu există o semnificaţie statistică deoarece deşi valoarea minim aşteptată este de 1,45 (mai mare decât 1) p=0,095 – tab. 160.

Fig. 343. Suntem în domeniul de incertitudine a semnificaţiei statistice. Astfel ne aşteptăm ca să se confirme existenţa unei diferenţe statistice pentru o completare cu noi date de analiză. Ca observaţie pe grafic se remarcă încă o dată faptul că pentru valoarea p53% negativă proporţia este mare faţă de p53% pozitiv în sublotul cu Factorul 8 de valoare 1. Putem menţiona şi faptul că pentru Factorul VIII de valoare 3 există doar cazuri cu p53% pozitiv (fig. 343). 40

174 0 35 35 Factor VIII PCNA% 48. Aceste valori arată o corelare între Ki67 pozitiv.Factori de prognostic în cancerul de ovar Am comparat cazurile la care au fost determinaţi 4 markeri (p53.929 30 76 46 41.00 6.0% 91. Factorul VIII).2. PCNA.86 37.4% 163 100.4% pentru expresie scăzută.4% 163 100.0% Tabel 164 Statistica descriptivă Statistic Ki 67 % Media 95% Interval încredere medie Mediana Deviaţia standard Minim Maxim Amplitudine Limita minimă Limita maximă 34.6% 149 8. ceea ce arată că markerul Ki67 nu are valoarea prognostică pentru pacientele cu debulking tumoral optimal. Tabel 163 Cazuri procesate Cazuri Valid N Procent Ki 67 % P53 % Factor VIII PCNA% 14 14 14 14 N 8.50 14. Factorul VIII cu valoare medie şi mediană încadrată între 30-50% a fost cuantificat cu valoare 2 – tab.12 45. Pentru pacientele cu debulking optimal supravieţuirea a fost de 43% şi respectiv 48% pantru cele 2 grupuri ale Ki67. Pentru pacientele cu debulking suboptimal supravieţuirea a fost de 16% şi respectiv 39% pentru cele 2 grupe ale Ki76. 163.91 26.(16) Concluzia ne face să credem 41 .00 49. Pentru PCNA media şi mediana au fost de peste 30%.3. valoare peste care am considerat că este pozitiv.81 22. P53 a avut mediana şi media mai mare de 5% peste care este considerat pozitiv.4% 163 100.Discuţii Adams a analizat valoarea predictivă a Ki67 pentru pacientele cu debulking suboptimal la pacientele cu cancer ovarian avansat.00 14.924 20 45 25 P53 % 20. Ki67.43 33.36 13.7% pentru pacientele cu expresie crescută a Ki67 (limita a fost şi în acest studiu de 25% ca şi în studiul nostru) şi de 41. cu p53 pozitiv şi Factor VIII moderat prezent.88 57.64 35.65 38.50 11. cu PCNA pozitiv .64 30.4% 163 100. Supravieţuirea la 5 ani a fost de 24.601 15 65 50 Pentru Ki67 media şi mediana au valori de peste 25% pe care am luat-o ca limită între pozitiv şi negativ.50 39.6% 149 8. 164. 10.6% 149 8.6% 149 Lipsă Procent N Total Procent 91.0% 91. Astfel cazurile analizate pentru cei 4 markeri simultan au avut o mare agresivitate tumorală şi prognostic foarte rezervat.0% 91. Acestea au fost doar în număr de 14 – tab.

Kaern subliniază că ploidia ADN este cel mai important factor de prognostic pentru tumorile borderline.4%.(20) Aşadar pentru tumorile borderline fie se determină ploidia dacă aceasta este posibil fie PCNA.94%.33+/18. 43 obţinute după intervenţia primară şi 30 la citoreducţie secundară (după chimioterapie) la aceleaşi paciente.75.5% şi 88% cu o valoare medie de 47.5%) corelat cu o îmbunătăţire a supravieţuirii (test chi 2 = 5.(18) Thomas a depistat pozitivitatea PCNA la 19 cazuri cu stadiu I (13 maligne şi 6 borderline) şi la 79 paciente cu cancer ovarian avansat. Surowiak a evaluat intensitatea markerilor proliferării – Ki67 şi PCNA-în probe de cancer ovarian de la prima intervenţie chirurgicală şi de la second-look după tratament cu paclitaxel şi cisplatin.017). Expresia Ki67 este semnificativ mai redusă după chimioterapie. De aceea evidenţierea prezenţei crescute a Factorului VIII în ţesutul tumoral poate fi un indicator al agresivităţii tumorale. marker al ploidiei. Aceasta a fost mai ridicată pentru stadiu Ic (cancer ce a depăşit capsula) faţă de stadiu IA şi tumorile borderline. Valoarea procentuală a PCNA a variat între 1.(21) Takayuki a evaluat pozitivitatea simultană pentru PCNA (proliferating call nuclear antigen) şi factorului von Willebrand (Factorul VIII). deoarece pacientele cu expresie crescută a Ki67 la intervenţia primară au un interval liber de boală mai mic. Studiul său pe 30 cazuri este comparabil numeric cu lotul analizat. Mc Menamin nu constată o corelaţie între p53 şi Ki67.32%). Indexul Ki67 a avut o medie de 16% (cuprins între 4. Apoptoza celulelor tumorale a avut distribuţie relativ omogenă pentru valoare pozitivă . iar în lotul analizat 36. reflectată în abilitatea lor de a exprima o variabilitate de fenotipuri.3+/. Tumorile borderline au avut o valoare semnificativ mai redusă decât cancerul invaziv stadiu I (P < 0. de aceea se poate crede că Ki 67 reprezintă un marker mai sensibil al proliferării.(19) Statusul PCNA poate defini grupul cu prognostic bun pentru subgrupul pacientelor cu debulking adecvat. fapt neconstatat pentru PCNA. Studiul confirmă valoarea mare a estimării Ki67. Ki67 a prezentat preoperator o valoare de42.048). P = 0. bazat pe profilul molecular al liniei tumorale celulare. Pentru tumorile avansate a fost o corela inversă între PCNA şi supravieţuire. incluzând fenotipul endotelial. (17) Materna a analizat 71 probe de la femei cu cancer ovarian.99%.29.Factori de prognostic în cancerul de ovar că se accentuează încă odată faptul că acest grup de paciente necesită un regim de citostatice mai agresiv.(22) Astfel statusul celor 2 markeri ai proliferării ar putea servi ca indicator pentru gradul de creştere tumorală (malignitatea biologică) 42 .16 cazuri şi cea negativă – 14 cazuri. Sood susţine că celulele canceroase ovariene au o mare plasticitate. iar 37 paciente care au avut debulking primar eficient (tumora restantă sub 2cm) au avut valori reduse ale PCNA (o medie de 36.

IL. IL-6 şi IL-8 fiind promotori tumorali.9% pentru leziuni ovariene benigne. Goodheart descrie corelaţia dintre mutaţia p53 şi densitatea microvasculară în cancerul ovarian. La pacientele sănătoase este aproape nedetectabilă. ce joacă un rol funcţional în istoria naturală a diverselor forme de cancer. Her-2 şi PCNA subliniază că pacientele cu reactivitate pentru p53.(25) Există o corelaţie puternică între p53 şi PCNA. cele mononucleare şi celulele canceroase umane.6). în timp ce altele cu p53 pozitiv dar Her-2 şi PCNA negative au un curs biologic mai benign. ceea ce arată necesitatea unor modalităţi diferite de abordare terapeutică.8% pentru tumorile maligne. 22. De asemenea consideră că amplificarea Her-2 este foarte importantă pentru stadiu precoce al transformării maligne. Anreder încercând o corelaţie între p53. iar nivelul ridicat al IL-6 este corelat cu scăderea eficienţei chimioterapiei. Studii in vitro şi in vivo au indicat că IL-6 poate induce stimularea autocrină şi paracrină a creşterii celulelor din cancerul ovarian.Factori de prognostic în cancerul de ovar pentru cancerul ovarian stadiu I şi tumorile borderline.(23) O neoangiogeneză redusă se asociază cu o mai bună supravieţuire la 5 ani atât pentru stadiu precoce cât şi pentru cel avansat. determinate seric. afirmă că pentru cancerul ovarian epitelial angiogeneza este egal stimulată fără a fi corelată cu stadiul tumoral. Se pare că IL-6 promovează creşterea tumorală şi extinderea (metastazarea) cancerului ovarian. Poate funcţiona ca proteină de adezivitate celulară şi ca cytokină pentru câteva integrine şi 43 . Bamberger realizând o multianaliză ce a avut la bază mai multe studii. Her-2 şi PCNA sunt biologic mai agresive. Are greutatea moleculară de 44 – 66kd. coexpresia lor fiind un marker al malignităţii.8% pentru tumorile borderline şi 42. Cytokinele sunt hormoni intercelulari.6 este o cytokină multifuncţională care poate fi produsă de celulele epiteliale. ajutând la creşterea şi răspândirea tumorii. în funcţie de tipul celular. Am studiat şi valoarea prognostică a IL-6 (interleukina.(24) Dacă apare mutaţia p53 nivelul de trombospondin -1 scade cu înclinarea balanţei în favoarea factorilor angiogenici. Rezultatele au concluzionat că p53 inhibă angiogeneza inducând sinteza de trombospondin-1 angiogenic. Capitolul XI MARKERI TUMORALI Aici am inclus CA125 şi LDH ( Lactate dehydrogenase) din lichidul pritoneal considerat probabil ca un factor al proliferării). IL11 (interleukina-11) şi a osteopontin (OPN). ceea ce a fost evidenţiat şi în studiul de faţă. Densitatea vasculară ajută la mai mult la diferenţierea dintre tumorile cu potenţial malign redus şi cancerul ovarian invaziv. scurtarea supravieţuirii şi recidiva cancerului. Valoarea cantitativă a PCNA în acest studiu a fost de 14. Osteopontin este o glicofosfoproteină legată de calciu depistată în toate fluidele corpului şi în componentele matricii extracelulare.

Deşi CA125 nu este un marker specific pentru cancerul ovarian este utilizat pentru evaluarea suspiciunii recidivei şi răpunsului la tratament a pacientelor diagnosticate cu această boală. CA 125 este un antigen (glicoproteină cu greutate moleculară mare – 220.100kDa) aflat în sânge. Determinarea cantitativă a IL-6. înainte de al doilea sau al treilea ciclu de chimioterapie. compuşi ai complementului. tumorigeneză şi calcificări distrofice. 44 . mediatori ai inflamaţiei şi receptorii lor solubili prezenţi în fluidele biologice (plasmă. Cu alte cuvinte CA125 trebuie determinat preoperator. la sfârşitul chimioterapiei. CA125 identificat pentru prima dată în 1981 este unul dintre cei mai studiaţi şi utilizaţi markeri moleculari. până în ziua efectuării testelor. imunoglobulinele. cum sunt citokinele. Tratamentul cancerului ovarian este adesea dificil. În studiul de faţă s-au folosit teste ELISA sandwich.1. postoperator după citoreducţie tumorală. supernatante de cultură sau produşi de liză celulară). folosind o centrifugă Hettich Universal. 11. Am studiat acest marker din dorinţa de a creşte posibilitatea de depistare a recurenţelor la pacientele cu cancer ovarian. pentru că în prezent CA125 este singurul marker utilizat postoperator pentru monitorizarea acestei boli. Este un marker plasmatic identificat recent. care poate fi produs de celulele tumorale şi de celulele mezoteliale peritoneale. cu o evoluţie nefavorabilă a cazurilor şi de aceea este nevoie de mijloace care pot aprecia răspunsul la tratament. Se pare că este implicat în inflamaţie mai ales prin reglarea macrofagelor.Factori de prognostic în cancerul de ovar CD44. care este crescut la pacientele cu cancer ovarian. pentru depistarea precoce a recurenţelor (când valoarea este mai mare de 35U/mL) cu o anticipare de aproximativ 60 de zile a recurenţei. IL-11 şi a osteopontinei serice Pentru separarea serului sângele venos periferic recoltat de la paciente a fost centrifugat la 1200 x g. chemokinele. ser. IL-11 şi a osteopontinei din probele de ser de la paciente cu cancer ovarian s-a realizat imunoenzimatic folosind kituri ELISA R&D Systems şi o linie ELISA semiautomată Sanofi Pasteur. CA125 este în prezent singurul marker tumoral cu rol în monitorizarea postoperatorie a cancerului ovarian epitelial.Material şi metodă Cuantificarea prin tehnica ELISA a IL-6. Se apreciază că această tehnică are o mare sensibilitate. urină. semnalul fiind emis după recunoaşterea a doi epitopi diferiţi. înainte de second-look şi în cazul suspiciunii de recidivei. Probele de ser au fost crioprezervate la -20°C. Denumirea tehnicii reprezintă acronimul pentru Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay În general acest gen de teste este folosit pentru a măsura concentraţia unor compuşi solubili legaţi de funcţia imună.

A fost utilizat DRG CA 125 ELISA Kit bazat pe metoda imunoabsorbţiei în fază solidă. La unele paciente. soluţia stoc de IL-6 liofilizată a fost reconstituită cu diluentul corespunzător furnizat de producător şi s-au realizat diluţii succesive ½. boală progresivă o creştere de cel puţin 25% a valorii serice a CA125 şi menţinerea valorii 45 . USA. care poate cuantifica niveluri de osteopontin cuprinse între 0 – 20 ng/ml. la care nu s-a făcut determinarea preoperatorie am urmărit scăderea valorii < 35 U/ml la pacientele fără boală reziduală şi < 65 U/ml la cele cu boală reziduală. În vederea construirii curbei de etalonare. răspuns parţial când CA125 se reduce cu 50% şi se menţine mai mult de 4 săptămâni. În vederea construirii curbei de etalonare. care pot cuantifica niveluri de IL-6 cuprinse între 0 – 300 pg/ml. Diluentul a servit drept standard 0 iar soluţia stoc – drept standardul cel mai concentrat (20 ng/ml). valoarea înainte de second-look şi în momentul recidivei. Recoltarea probelor s-a realizat preoperator la paciente diagnosticate cu cancer ovarian. Se consideră răspuns complet când CA125 se normalizează (sub 35U/ml) şi se menţine minimum 4 săptămâni. Inc. CA125 a fost determinat preoperator şi postoperator. Inc. CA125 a fost determinat deasemeni prin metoda ELISA pentru determinarea cantitativă a antigenului în serul sau plasma umană. USA. Pentru cuantificarea IL-11 nu a fost necesară diluţia probelor. Determinarea CA125 postoperator s-a făcut la 14 zile postoperator. între al doilea şi al treilea ciclu de chimioterapie. Cuantificarea IL-11 Modul de lucru a fost identic cu cel folosit la cuantificarea IL-6. Diluentul a servit drept standard 0 iar soluţia stoc – drept standardul cel mai concentrat (300 pg/ml). pe principiul sandwich. soluţia stoc de osteopontin liofilizat a fost reconstituită cu 1 ml apă distilată şi s-au realizat diluţii succesive ½.Factori de prognostic în cancerul de ovar Cuantificarea IL-6 Pentru determinarea cantitativă a IL-6 în serul persoanelor incluse în studiu s-au folosit kituri ELISA produse de R&D Systems. Determinarea nivelului seric de osteopontin Pentru determinarea cantitativă a nivelului de osteopontin în serul persoanelor incluse în studiu s-a folosit un kit ELISA produs de R&D Systems. la care tratamentul chirurgical a constituit prima etapă în condiuta terapeutică la aceste paciente. Maniera de lucru a fost identică pentru cele 2 citokine menţionate. cu deosebirea că au fost măsurate cantităţi de IL-11 cuprinse între 0-2000 pg/ml.

Decidem că suntem apropiaţi de valoarea 1 a suprafeţei şi astfel indicatorul I-L6 este util în predicţia maladiei.024 În primul rând am verificat prin testul suprafeţei de sub curbă.917 a Under the nonparametric assumption b Null hypothesis: true area = 0.2.7 pg/ml). Cele 4 cazuri care au avut valori normale pentru IL-6 au fost 2 cu tumori borderline şi 2 cu cancer de tip mucinos stadiu I. 166.6. Valoarea medie pentru pacientele cu cancer ovarian a fost de 47.971 .917 ce este aproape de valoarea maximă egală cu 1. 46 .Rezultate Vârsta pacientelor la care s-a determinat IL-6 a fost în medie de 52.5 reprezintă echivalentul unui sistem de tip aleator. Alegem punctul optim IL-6=9.2.5 pg/ml.5 Limita maximă 1. la care s-a determinat IL-6. 13 au avut valori patologice comparativ cu lotul martor de 12 femei fără tumori ovariene. O metoda de predicţie a prezenţei maladiei constă în compararea unui indicator medical cu o valoare critică numită prag de decizie.35 ani +/-11.2% şi respectiv o specificitate de 90%. 11.5 pg/ml) faţă de 5.7( valori cuprinse între 5.41. Pacientele care nu au întrunit nici unul din criterii au fost considerate cu boală stabilă. Funcţie de această evaluare se poate decide cu o anumită probabilitate dacă pacientul în cauză este sau nu bolnav. faţă de 39.58 +/. În continuare pas cu pas calculăm sensibilitatea (Se) şi 1-specificitatea (1-Sp) pentru valorile de mijloc dintre două valori IL-6 consecutive. Vom face analiza calitativă a testului prin calculul sensibilităţii respectiv specificităţii.027 .Factori de prognostic în cancerul de ovar cel puţin 4 săptămâni. suprafaţa minimă este de 0.09 pg/ml +/. Am considerat valoarea normală pentru IL-6 de 12. Pentru determinarea prezenţei maladiei vom folosi ca variabilă decizională IL-6 şi apoi valorile osteopontinului. dacă indicatorul IL-6 este util în determinarea prezenţei maladiei. Din cele 17 cazuri cu cancer ovarian.9 – 137. Vom alege pragul IL-6 valoarea pentru care sensibilitatea şi specificitatea sunt maxime (aproape de 100%) – tab. Conform testului.56 (cuprinsă între 38 -76 ani).92 (între 31 – 49 ani) pentru lotul martor. Avem o sensibilitate de 88.217 pg/ml +/.000 . Tabel 166 Suprafaţa de sub curbă Test Result Variable(s): IL-6 Suprafaţa Eroare Std Semnificaţie (asimptotic) Asimptotic 95% Interval de încredere Limita minimă . Amintim că valoarea 0.54 pentru lotul martor (valori între 3 – 9.

Trebuie avut în vedere însă că lotul analizat este redus.000 . Lotul martor de 12 femei fără tumori ovariene au avut valoarea medie a IL-11 de14.3.86 ng/ml (cu valori între 325 – 860ng/ml).21pg/ml).5 Limita maximă 1.2 pg/ml +/-4. 346). Vor exista erori în determinarea prezenţei maladiei folosind doar indicatorul IL-6. a fost de 36.08(cu o medie de 13. Aşadar osteopontin 47 .25 ng/ml (cu valori între 6. Valoarea normală pentru IL-6 este considerată sub 31. Graficul curbei ROC (Receiver Operating Characteristic) prezintă detaliat valorile Se şi Sp pentru variaţia pragului IL-6 (fig. pentru toate cele 17 cazuri la care s-a determinat.55 +/.88 pg/ml). 167.000 a Under the nonparametric assumption b Null hypothesis: true area = 0. Specificitatea şi sensibilitatea pentru osteopontin din datele analizate este optimă (fig.72 +/. Tabel 167 Suprafaţa de sub curbă Test Result Variable(s): Osteopontin Suprafaţa Eroare Std Semnificaţie (asimptotic) Asimptotic 95% Interval de încredere Limita minimă 1.2 ( valori între 5.2 pg/ml. Punctul de optim pentru osteopontin este 199. Valoarea optimă absolută este în punctul de coordonate (0. fără tumori ovariene. Probabil că prin introducerea de noi date acestea se vor modifica însă îşi vor păstra în limite foarte bune cei 2 parametri.000 .6pg/ml +/.1 – 22. Aşadar IL-11 nu este marker pentru cancerul ovarian.Factori de prognostic în cancerul de ovar Fig. indicatorul Osteopontin este ideal deoarece se atinge punctul de optim global. normale cu valori între 7.1) – ce nu este atins de sistemul nostru.8. Astfel avem Se=Sp=1 – tab. 346. Analizând datele pentru osteopontin am obţinut o valoare medie de 594. 347).000 Conform datelor pentru predicţia prezenţei maladiei. Valoarea medie pentru lotul martor.000 1.4 – 82ng/ml). Valorile pentru IL-11 au fost.224.

5 – 1000U/ml) (fig.7 79. 348. iar postoperator la numai 20 paciente. cu valori cuprinse între 3. 2 cazuri cu carcinom ovarian de tip mucinos au avut valori normale pentru CA125. Valoarea CA125 preoperator Urmărirea pacientelor pentru CA125 a variat între 3 – 36 luni. Valoarea preoperatorie crescută a fost constatată la 79. 348).3% din cazuri. Tabel 168 CA 125 preoperator Frecvenţa Procent Procent valid <=35 Valid >35 (suspiciune) Total Lipsă Sistem Total 6 23 29 134 163 3.0 20.1 17. încât poate fi utilizat ca parametru serologic de urmărire a pacientelor pentru a le identifica pe acelea cu recidivă.41U/ml (37. cu o valoare medie de 240.2 100. 168. 347.7 14.8 82. 13 48 . Valoarea CA125 a fost corelată cu stadiu tumoral.3 100.Factori de prognostic în cancerul de ovar este un factor foarte bun de diagnostic al cancerului de ovar. Fig. Specificitatea CA125 creşte cu valoarea titrului.25 U/ml. Recoltarea CA125 preoperator s-a făcut la 29 paciente – tab.0 Fig.

0 100. 170.0 15.568U/ml – 20 cazuri – tab.3 87.Factori de prognostic în cancerul de ovar cazuri cu valoare determinată preoperator au fost cu stadiu precoce şi 12 cu stadiu avansat. deci grupele de CA125 preoperator nu diferă funcţie de stadializare.0% 48. dar numărul de cazuri analizat este redus comparativ cu numărul total de cazuri studiat. 349.315). Din cele 29 cazuri au fost excluse 4 cu tumori borderline – tab.0 Fig.0% 1 11 12 4 21 25 25.0% 52.4% 100.0% Total Total Chiar dacă punctual valorile frecvenţelor diferă. Dacă valoarea preoperatorie nu poate fi folosită ca şi factor de prognostic individual cea postoperatorie este factor individual de prognostic.0% 10 47.tab.0% 100.7 100. Tabel 176 CA 125 postoperator Tabel 175 Statistică CA 125 postoperator N Valid Lipsă 20 143 evolutie nefavorabila Valid evolutie favorabila Total Lipsă Sistem Total Frecvenţă Procent Procent valid 3 17 20 143 163 1. Tabel 170 CA 125 preoperator .8 10. 176.0% 100. 175.4 12. aceasta nu este demonstrată statistic deoarece semnificaţia calculată este mai mare ca 5% (p=0. Valorile postoperatorii au fost cuprinse între 25 .Grupe Stadializare Grupe Stadializare Precoce Avansat <=35 CA 125 preop >35 (suspiciune) Cazuri % Cazuri % Cazuri % 3 75.6% 13 52. 49 . Acest fapt ar putea influenţa decizia administrării chimioterapiei postoperator. Pacientele cu CA 125 cu valoare < 65U/ml preoperator – 19 cazuri au avut o supravieţuire mai bună comparativ cu cele care au avut peste această valoare – 4 cazuri (60 luni versus 38 luni). Pacientele care prezintă înjumătăţirea valorii CA125 după al doilea ciclu de CHT se consideră că au evoluţie favorabilă .0 85.

la 85% din cazuri valoarea s-a înjumătăţit (fig. la fiecare caz. Acesta a constatat corelarea valorii din ascită cu volumul lichidului de ascită şi dimensiunea tumorii de la intervenţie chirurgicală iniţială. O creştere a nivelului CA125 postchimioterapie indică modificări importante în volumul tumoral. 11. are o valoare predictivă ridicată pentru boala activă. astfel senzitivitatea fiind mai redusă decât pentru CA125.(27) În lotul nostru de studiu valoarea medie serică a fost mult mai mare de 47. faţă de cele care nu au răspuns la tratamentul citostatic – mediana de 40.3.0009). De asemenea valoarea IL-6 nu s-a corelat cu valoarea CA 125 la pacientele cu cancer ovarian.102 pg/ml. Însă pacientele cu o valoare redusă a IL-6 au o supravieţuire mai bună decât cele cu valoare crescută (p=0.200 pg/ml. Monique Boagni Nilsson a investigat rolul I-L6 în angiogeneza ovariană. care poate suplini printr-o estimare uşoară şi puţin costisitoare utilizarea CT pentru a urmări cazurile. 349). concluzionând că expresia crescută a IL-6 se asociază cu creşterea vascularizaţiei tumorale. Deşi fără semnificaţie statistică pacientele care au răspuns favorabil la chimioterapie au avut o valoare a IL-6 în ascită mai redusă – mediana de 21. posibil facilitând metastazerea celulelor maligne ovariene. Nu există o corelaţie între volumul tumoral şi valoarea CA125 înainte de chimioterapie.612 pg/ml şi 10 pg/ml seric. Nu putem folosi valoarea sa pentru a compara volumul tumoral între paciente. După începerea citostaticelor creşterea sau reducerea volumului tumoral este corelată cu evoluţia CA125.(28) Se sugerează astfel că IL-6 joacă un rol cheie în interacţiunea tumoră-gazdă. Are o mare corelaţie cu supravieţuirea.Discuţii Scambia a depistat o valoare serică crescută a IL-6 la 50% din 114 paciente cu cancer ovarian. iar combinarea celor două nu creşte senzitivitatea pentru CA125.Factori de prognostic în cancerul de ovar Din cele 20 cazuri la care s-a urmărit evoluţia CA125 postoperator având valoare comparativă preoperator. mai apropiată de valoarea în ascită din studiul lui Plante. IL-6 având o valoare prognostică independentă. Menţinerea unui CA125 ridicat reprezintă un factor de supravieţuire redusă chiar dacă la examenul ecografic nu se constată modificări.(26) Plante a determinat IL-6 în serul şi lichidul de ascită la 70 paciente cu cancer ovarian în timpul intervenţiei chirurgicale. valoarea CA125 obţinută la 1 lună după al 3-lea ciclu de chimioterapie pentru pacientele cu stadiu III şi IV. Discutăm astfel de o evoluţie individualizată a markerului. Ambele determinări au arătat valori mai mari la pecientele cu tumori maligne faţă de cele cu tumori benigne şi de asemenea la pacientele cu stadiu avansat faţă de stadiu precoce.(29) Dar Il-6 este numai unul 50 . Valoarea medie în lichidul de ascită a fost de 49. Concluziile acestui studiu arată că ar trebui determinată şi valoarea IL-6 la pacientele cu lichid de ascită prezent în momentul intervenţiei chirurgicale. o creştere ulterioară la mai mult decât o determinare a CA125. Pentru pacientele la care markerul s-a normalizat după.217 pg/ml. Schröder a evaluat IL-6 serică şi din cavitatea peritoneală la 67 paciente cu tumori ovariene.

Valoarea IL-6 este corelată semnificativ statistic cu cea a CA125 p= 0.0002).3% asemănătoare cu cea a CA125 de 84.0182. Totuşi înţelegerea rolului IL-6 ca moleculă proangiogenică poate avea implicaţii importante pentru terapia directă asupra componentei vasculare a acestei boli. Brakora constată o valoare a OPN de 68 ng/ml la pacientele cu recurenţă a cancerului ovarian comparativ cu 34 ng/ml la cele cu remisiune a bolii (p= 0. alte cancere ginecologice sau femei sănătoase. fapt similar şi în studiul nostru. Aşadar OPN ar fi util alături de CA125 şi eventual alţi markeri tumorali pentru sreeningul cancerului ovarian.(299) Posibila utilizare a OPN ca metodă de monitorizare a pacientelor cu CA125 merită să fie explorat.4 ng/ml pentru tumori ovariene benigne şi 260. La cazurile cu tumori borderline şi stadiu I din lotul nostru OPN a avut valori relativ reduse cuprinse între 350-427.0034). Nakae susţine valoarea osteopontinei ca marker preoperator de diagnostic al cancerului ovarian complementar cu CA125.500 U/ml).55 ng/ml la lotul analizat în studiul meu şi pentru CA125 de 812 U/ml (între 12 – 81.4%. Prin folosirea simultană a ambilor markeri tumorali senzitivitatea creşte la 93. dar aceasta nu are o valoare predictivă asupra răspunsului la fel de bună cu CA125.( 38) Postoperator scăderea OPN a fost mai lentă după iniţierea chimioterapiei decât pentru CA125. 254. Valoarea OPN nu este corelată cu tipul histologic tumoral.(37) Schorge în încercarea de a stabili valoarea osteopontinei pentru a detecta recurenţele de cancer ovarian corelat cu CA125 . Deşi inferior lui CA125 în predicţia răspunsului 51 .1 ng/ml pentru femei sănătoase.5 ng/ml. 34) Şi Mok prezintă valori ale OPN de 486. a obţinut la 38 paciente valori medii preoperatorii pentru OPN de 178ng/ml (cuprinse între 12 – 3468ng/ml) faţă de 594. Concluziile studiilor legate de valoarea IL-6 şi corelarea ei cu ceilalţi factori clinicopatologici sunt contradictorii întrucât numărul pacientelor din fiecare este redus. sub valoarea medie a lotului.5 ng/ml pentru cancerul ovarian epitelial.1612. 33. Senzitivitatea preoperatorie la Nakae a fost pentru OPN de 81. evaluarea acestui marker fiind abia la început. Un alt studiu al lui Mahoney din 2006 efectuet pe 83 femei cu cancer ovarian afirmă că valoarea IL-6 nu este corelată cu stadiu tumoral în schimb este corelată cu volumul tumoral restant după debulkingul chirurgical p= 0. 71 ng/ml la pacientele cu ascită faţă de 53 ng/ml fără ascită (p= 0.(35) Valorile preoperatorii pentru OPN sunt semnificativ crescute la pacientele cu cancer ovarian faţă de femei cu tumori ovariene benigne.(36) De asemenea Nakae constată corelarea valorilor mari ale OPN cu stadiul tumoral avansat şi volumul mare a lichidului de ascită.9 ng/ml pentru alte cancere ginecologice.(30.8%.Factori de prognostic în cancerul de ovar din factorii proangiogenici şi inhibarea sa poate nu este suficientă pentru inhibarea angiogenezei cancerului ovarian. Valoarea IL-6 scade după chimioterapia cu compuşi platinaţi. 31) La lotul nostru numărul pacientelor fiind redus nu putem trage concluzii privind scăderea valorii IL-6 după chimioterapie. 147.(32.

Acest studiu ne sugerează că ar trebui determinat CA125 postoperator ca valoare de referinţă pentru tratament. OPN a crescut mai repede la 90% (cu interval de încredere 95% interval 56-100%) din pacientele care au dezvoltat recurenţă. ştiut fiind că tratamentul chimioterapic se efectuează în serviciile oncologice teritoriale. Acest fapt este susţinut şi de Tholander subliniind că la tipul mucinos de cancer ovarian. Paramasivam a studiat valoarea preoperatorie a CA125 la paciente cu stadiu I şi a constatat că valoarea de peste 30U/ml se asociază cu grading mare. volumul tumoral.0001) şi supravieţuirea (p=0. şi mai puţin în cel cu celule clare.(44) Şi în analiza evoluţiei pacientelor din studiu nostru urmărirea valorilor CA 125 nu a fost făcută cu mare rigurozitate datorită imposibilităţii determinării acestui marker în teritoriu. grading tumoral (p<0. pentru stadiu I trebuie luate în considerare substadiul. fiind prezent la mai puţin de 30% din cancerele mucinoase. Totodată femeile cu stadiu I şi valoare crescută peste 30U/ml au supravieţuire mai redusă. endometrioid.(42) Osman într-un studiu pe 87 paciente a constatat că valorile preoperatorii ale CA125 nu sunt corelate cu stadiu.1 u/l pentru un caz de cancer ovarian de tip mucinos stadiu IIIC şi de 17u/l pentru un caz cu cancer mixt seros şi mucinos tot stadiu IIIC.Factori de prognostic în cancerul de ovar clinic la terapie. cu valori ale CA125 de 45-56u/l (15 cazuri). principalele motive fiind numărul mic de studii şi majoritatea sunt retrospective şi în mai mică parte prospective. dar mai ales pentru o mai bună apreciere a prognosticului. tipul nonmucinos şi vârsta. grading-ul şi valoarea preoperatorie a CA125.(41) Am constatat o creştere la numai 25% din stadiile precoce şi 52. CA125 este de obicei găsit crescut în cancerul seros.(40) Când spunem că CA 125 nu este un marker specific pentru orice tip de cancer ovarian pot exemplifica cu 2 cazuri la care acest marker a avut valori normale preoperator de 3.4% pentru stadiu avansat (au fost numai 12 cazuri analizate cu stadiu avansat).0001). cu suficientă valoare predictivă pentru modificarea conduitei terapeutice. CA125 crescut la femeile asimptomatice în postmenopauză se asociază cu o creştere a riscului de 36 ori de a dezvolta cancer ovarian. vârsta şi supravieţuirea. Moss discutând corelaţia CA125 cu stadiul tumoral arată că este crescut peste valoarea normală la 50% din stadiu I şi 90% pentru stadiu III. Şi mai important este inabilitatea utilizării în practică a determinărilor individuale.(39) Este util pentru tumorile epiteliale ovariene maligne nonmucinoase. CEA este mai frecvent crescut. Concluzia studiului este că în decizia de a administra chimioterapie adjuvantă tumorilor de tip epitelial. La aceste paciente este necesară o evaluarea adecvată ecografică cu calcularea indicilor de risc ecografic şi aprecierea factorilor de risc anamnestici. Aceste femei au determinat sporadic CA125 la revenirea la control în clinica unde a fost efectuat tratamentul chirurgical. care au fost diagnosticate cu endometrioză la examenul anatomopatologic. În schimb valorile postoperatorii ale CA125 sunt corelate cu stadiul (p<0.01). 52 . grading-ul tumoral.(43) Agarwal şi Kaye susţin că nu toate estimările CA125 îşi au utilitate în practică. substadiile IB şi IC. Intră aici în discuţie şi pacientele aflate la vârstă reproductivă.

Răspunsul complet la tratament este definit prin dispariţia completă a tuturor leziunile tumorale cu toate specimenele biopsice impuse recoltate şi citologia din lavajul peritoneal nagativă. În anii 70. tratament chirurgical asociat cu chimioterapie ulterioară intravenoasă (sistemică) şi paciente la care s-a administrat intraoperator sau imediat postoperator chimioterapie intraperitoneală. Chirurgia citoreductivă îmbunătăţeşte prognosticul prin creşterea răspunsului la chimioterapie şi competenţa imunologică a pacientelor.6 cicluri. boala extensivă intraabdominală este dificil de eradicat chirurgical şi multe paciente au numai un răspuns parţial la chimioterapia postoperatorie. funcţie de tratamentul aplicat în 3 grupe: numai după tratamentul chirurgical. Chimioterapia intraperitoneală se referă la administrarea drogului în cavitatea peritoneală ce conţine tumora. Debulkingul secundar a fost întotdeauna efectuat după chimiotarapie complectă. Acţiunea de distrugere tumorală a unui drog este în funcţie de cât de mult acesta atinge valoarea critică în celulă şi cât de mult concentraţia citotoxică rămâne în mediul pericelular. din considerente analitice.1. 12. în scopul de a creşte expunerea la drog comparativ cu alte părţi ale corpului. Boala progresivă este creştere cu mai mult de 25% a volumului tumoral la second-look. Pacientele au fost urmărite ulterior la interval de 3 luni în primul an după intervenţia chirurgicală.Material şi metodă Am analizat tipurile de intervenţii chirurgicale pentru toate pacientele cu cancer ovarian. clinic şi ecografic pentru a aprecia apariţia unei eventuale recidive. la 6 luni în al doilea an şi la 1 an ulterior până la 5 ani postoperator. Boala microscopică reziduală este definită ca dispariţia leziunilor macroscopice tumorale cu prezenţa celulelor tumorale în specimenele biopsiate sau lavajul peritoneal cu citologie pozitivă. Chiar dacă dezideratul tratamentului chirurgical este citoreducţia tumorală maximă. Conceptul de debulking chirurgical a fost introdus din 1935. Am grupat pacientele. De aceea am evaluat aportul tratamentului ca factor de prognostic. Griffiths şi Fuller au subliniat că ţesutul tumoral restant după chirurgia citoreductivă este unul din cei mai importanţi factori de prognostic pentru supravieţuire. Boală stabilă este atunci cînd volumul tumoral scade sub 50% sau o creştere sub 25% a leziunilor tumorale măsurate. Este foarte important ca etapa chirurgicală a tratamentului să fie făcută sistematic şi într-o manieră completă.Factori de prognostic în cancerul de ovar Capitolul XII TIPUL DE TRATAMENT Chirurgia joacă un rol crucial în managementul cancerului de ovar. Răspunsul parţial este o scădere de 50% sau mai mult a dimensiunilor tumorii la măsurare bidimensională. 53 . Meigs sugera că tumorile trebuie excizate cât mai mult posibil pentru a îmbunătăţi efectul tratamentului postoperator.

Tratamentul chirurgical În practica ginecologiei oncologice. fiind utilizat în tratamentul pacientelor cu stadiul III/IV la care a eşuat tratamentul de primă linie. biopsierea şi îndepărtarea tuturor ţesuturilor suspecte din pelvis şi abdomen şi recoltare de lichid peritoneal pentru citologi după îndepărtarea ţesutului tumoral. Deşi studiile imagistice preoperatorii şi nivelul markerilor tumorali pot fi de ajutor medicului. Am avut 3 cazuri cu debulking secundar după chimioterapie. activ asupra cancerului ovarian refractar la compuşi platinaţi. Intervenţia pentru stadiu precoce constă în detectarea şi îndepărtarea întregului ţesut tumoral. Extinderea intervenţiei chirurgicale se hotărăşte după stabilirea intraoperatorie a tipului histologic tumoral. aceasta fiind cu atât mai important cu cât se se doreşte uneori menţinerea fertilităţii. cervical şi vulvar. Pentru persoanele tinere la care se doreşte prezervarea fertilităţii precizia diagnosticului anatomopatologic la examenul extemporaneu este extrem de importantă. Succesul clinic este obţinut la paciente cu cancere rezistente la chimioterapie sau în protocoale multidrog. rezistentă la tratament când avem răspuns clinic complet dar recidiva apare la mai puţin de 6 luni. Dar acesta nu este singurul factor responsabil de un prognostic favorabil. Se insistă foarte mult asupra citoreducţiei tumorale maximale ca factor important de prognostic. Citoreducţia tumorală primară optimală are un rol semnificativ pozitiv în evoluţia cazurilor. diagnosticul exact se stabileşte numai în timpul explorării chirurgicale a masei anexiale.Tipul de chimioterapie (CHT) administrată pe cale sistemică Utilizarea postoperatorie a chimioterapiei bazate pe compuşi platinaţi şi taxani reprezintă procedura standard pentru cancerul ovarian. Biologia tumorală joacă un rol în definirea evoluţiei tumorale. Se consideră că pacienta a fost sensibilă la chimioterapie când avem răspuns clinic complet la prima linie de citostatice. B. fapt legat de răspunsul la chimioterapie şi de tipul citostaticului ales. diagnosticul este stabilit înainte de intervenţia chirurgicală în majoritatea cazurilor incluzând cancerul de endometru. cu recidivă la mai mult de 6 luni. Aceasta se realizează prin inspecţie. Apreciem că boala este persistentă când avem răspuns parţial la CHT apreciat clinic sau prin evaluarea markerilor şi boală refractară când aceasta progresează în timpul CHT iar stabilizarea acesteia este considerat ca fiind cel mai bun răspuns. Astfel opţiunile terapeutice pot fi discutate cu pacienta.Factori de prognostic în cancerul de ovar A. În acest scop piatra de încercare pentru conduita chirurgicală corectă este reprezentată de examenul extemporaneu pe fragment congelat. Topotecanul este un analog semisintetic al camptothecin. intervenţia iniţială fiind laparotomie pentru stadializare. 54 . Taxanii sunt produse naturale derivate din copaci genul Taxoidaceae. palpare. iar primul taxan introdus în terapia cancerului a fost paclitaxelul.

timpul de contact cu suprafaţa peritoneală este prelungit.Factori de prognostic în cancerul de ovar C.intraperitoneal intraoperator imediat după închiderea cavităţii peritoneale. de permeabilitatea acestei suprafeţe şi de diferenţa dintre concentraţia din cavitate şi cea din plasmă. Comportamentul citostaticului administrat intraperitoneal este descris schematic sub forma unui model cu 2 compartimente. pentru aceste substanţe. timp considerat suficient pentru dispersia lichidului în toată cavitatea peritoneală prin mişcările respiratorii şi mobilizarea pacientelor. Chimioterapia intraperitoneală este justificată ca metodă de tratament pentru cancerul ovarian deoarece boala rămâne cantonată la nivelul cavităţii peritoneale o lungă perioadă din istoria naturală a bolii. Capilaritatea tumorală este anormală şi are permeabilitate mai mare decât capilarele din ţesutul normal rezultând o creştere în formarea fluidului interstiţial şi a presiunii. important fiind echilibrul dintre concentraţiile din acestea. Cisplatinul este un drog activ împotriva cancerului ovarian. Astfel drogurile care au un timp de traversare lung prin membrana lipidică pentru că au greutate moleculară mare. pot determina recurenţe. Una din caracteristicile metastazării cancerului ovarian este implanatarea celulelor detaşate de pe tumoră. Concentraţia intraperitoneală scade pe măsură ce drogul trece în plasmă sau este metabolizat în cavitate. IIC) va dezvolta carcinomatoză peritoneală. De aceea CHT intraperitoneală este o metodă rezonabilă de abordare terapeutică. iar pe de altă parte concentraţia intraperitoneală a chimioterapicelor administrată pe această cale este mult mai mare decât cea obţinută pe ruta venoasă. Majoritatea citostaticelor sunt metabolizate în mică măsură intraperitoneal. Tubul de dren a fost clampat timp de 24 ore. ar putea avea un impact asupra supravieţuirii acestor paciente la care carcinomatoza peritoneală este cauza primară de deces. însă în prezent pare să fie din nou în actualitate. Este foarte 55 . pe de o parte. Chiar un număr mic de celule tumorale dispersate într-o cavitate peritoneală ( la ruperea accidentală a tumorii intraoperator) cu zone denudate. încât concentraţia intraperitoneală depinde în mai mare măsură de volumul de fluid din cavitate. epiloonul şi mezenterul care drenează în circulaţia portă ceea ce poate duce şi la scăderea riscului de metastazare hepatică. înalt ionizate sau foarte puţin solubile vor avea un clearece peritoneal redus. Peritoneul acţionează ca o barieră. aşa cum se întâmplă în cursul intervenţiei chirurgicale. de suprafaţa ariei prin care drogul difuzează din cavitate. Administrare chimioterapie intraperitoneal Deşi administrarea intraperitoneală în tratamentul cancerului de ovar a fost utilizată cu mult timp în urmă. De aceea am ales acest citostatic pentru a-l studia în administrarea intraperitoneală. intraperitoneal. Structurile cu cea mai mare suprafaţă de absorbţie a drogului sunt peritoneul visceral. Practic orice pacientă care are cancer ovarian cu capsula depăşită sau cu citologie peritoneală pozitivă (IC. ceea ce înseamnă că. Am administrat 2 flacoane de Cisplatin 50mg/flacon – un volum total de lichid de 500ml. Numai peritoneul parietal drenează direct în circulaţia sistemică. cu eliminarea acestei modalităţi de metastazere. Cisplatinul şi carboplatinul au metabolism hepatic redus.

urmată de histerectomia subtotală cu anexectomie bilaterală şi omentectomie la pacientele cu frotiu Papanicolau normal şi cu patologie asociată ce nu a permis prelungirea intervenţiei chirurgicale. IIC sau cele cu capsula ruptă accidental intraoperator pentru a compara supravieţuirea şi intervalul liber de boală.6 1. 7.6 100.5% şi au fost efectuate împreună cu chirurgul generalist.7%. Au fost două loturi în studiu: un lot de paciente cu stadiu precoce de cancer ovarian şi un altul care a inclus paciente cu stadiu avansat. 3.4%. ceea ce împiedică distribuţia uniformă a substanţei în cavitatea peritoneală. cu crearea de aderenţe. Tabel 187 Tip operaţie Frecvenţa Procent 1 2 3 4 5 Valid 6 7 8 9 10 Total 50 32 3 15 6 16 30 4 6 1 163 30.8 9. 9.8 18.Intervenţiile de tip conservator s-au practicat la pacientele cu stadiu IA (citologie peritoneală evaluată în timpul intervenţiei chirurgicale odată cu examanul extemporaneu pentru tumora ovariană). Am avut câteva paciente la care administrarea s-a făcut la un interval de 2-3 zile postoperator fie datorită sângerării intraoperatorii. 352) 1.4 2.7 19.7 .Intervenţiile laborioase au reprezentat doar 2. 8.2 3.5 3. 6. Pentru femeile cu cancer avansat am administrat CHT intraperitoneal atât la cele cu citoreducţie chirurgicală optimală cât şi la unele cu tumoră restantă de peste 2cm tot pentru a compara cele două grupe. ce a necesitat un control strict al drenajului pe tub postoperator. 2. dar grupul a fost foarte mic. 5. Anexectomia bilaterală cu omentectomie s-a practicat la femeile cu histerectomie în antecedente – 18. Tipurile de intervenţii chirurgicale practicate la lotul analizat au fost următoarele – tab.Factori de prognostic în cancerul de ovar importantă administrarea imediată a chimioterapiei intraperitoneale pentru că postoperator se formează depozite de fibrină intraperitoneal.7 9. Tip intervenţie chirurgicală (fig. Unele din aceste paciente au primit ulterior chimioterapie sistemică 12.19. La pacientele cu stadiu precoce a fost administrată CHT intraperitoneal şi la alte cazuri decât IC.2. 4. Histerectomie totală cu anexectomie bilaterală şi omentectomie histerectomie subtotală cu anexectomie bilaterală şi omentectomie histerectomie totală cu anexectomie unilaterală laparotomie exploratorie anexectomie unilaterală cu omentectomie anexectomie unilaterală anexectomie bilaterală şi omentectomie histerectomie totală cu anexectomie bilaterală+rezecţie vezică+rezecţie intestin anexectomie unilaterală cu biopsie controlaterală 56 .Rezultate A.6%. La alte câteva paciente s-a administrat Metotrexat intraperitoneal.0 Cea mai mare proporţie o are intervenţia de tip histerectomie totală cu anexectomie bilaterală şi omentectomie – 30. 187.

b . b. a .Tumoră ovar stâng intraoperator b . Exemplific tipurile de intervenţii chirurgicale la câteva paciente din lotul de studiu (fig.Ovar stâng după anexectomie Fig. – a. 355). 352.Factori de prognostic în cancerul de ovar Fig. 353. c Histerectomie subtotală cu anexectomie bilaterală şi omentectomie (epiploonul a fost normal macroscopic) c – ovar drept şi corp uterin acelaşi caz a. 353.Intraoperator uter cu tumoră ovariană bilateral şi epiploon cu metastaze 57 . 354.

354.Factori de prognostic în cancerul de ovar Fig.b.b.c.d Caz cu cancer ovarian stadiu IV – laparotomie exploratorie Există o explicaţie biologică prin care chirurgia citoreductivă poate îmbunătăţi prognosticul pacientelor cu cancer ovarian. La fiecare ciclu citostatic sunt distruse un număr constant de celule tumorale. În acest ultim grup.c La acest caz s-a practicat histerectomie totală cu anexectomie bilaterală şi omentectomie. Tumorile mici au o mai bună perfuzie centrală şi par să aibă şi şi un procent mai mare de celule în diviziune. c – anexa dreaptă cancer ovarian nediferanţiat a .Carcinomatoză peritoneală d . impactul terapeutic asupra acestor celule fiind mai mare.Aspect tumoral al ambelor ovare Fig. Aşadar chirurgia citoreductivă va creşte răspunsul leziunilor mici la chimioterapie.Metastaze epiploon b . iar celulele în diviziune rapidă sunt mult mai sensibile la acţiune drogurilor. fluxul sanguin crescut va favoriza transportul şi difuzia citostaticelor în celulele tumorale. 355. – a. – a. Tumorile mari au un procent relativ mic de vase comparativ cu volumul lor şi au mult mai adesea hipoxie şi arii necrotice.Metastaze anse intestinale c . Aşadar dacă numărul de celule tumorale 58 .

3 100. anexectomie bilaterală şi omentectomie 9. Tumora va fi eradicată mai repede.7 23.3 20.3 6. Tratamentul primar pentru tumorile borderline este cel chirurgical şi în unele cazuri se administrează şi chimioterapie. Doza de citostatic este mai puţin importantă pentru supravieţuire comparativ cu volumul tumoral rezidual. de acelea la care procedurile chirurgicale „minore”.8% din cazuri. histerectomie subtotală cu anexectomie bilaterală şi omentectomie 5. Aceasta este în particular importantă pentru femeile la vârstă fertilă. care optează pentru intervenţia conservatoare fără a exista riscul de recurenţă. 356. fie pacientele au fost la vârstă reproductivă fără copii. Intervenţiile de tip conservator au avut o mare pondere pentru acest grup de paciente – 43.3%. histerectomie totală cu anexectomie bilaterală şi omentectomie 2.3 3. 188 şi reprezentate grafic în fig.Factori de prognostic în cancerul de ovar restante este mai mic va necesita mai puţine cicluri de CHT. anexectomie unilaterală 7. Pentru tumorile de tip borderline intervenţiile chirurgicale au fost conform tab. înainte de a se dezvolta chimiorezistenţa din cursul terapiei. 356. Din păcate pentru pacientele cu stadiul III din lotul de studiu citoreducţia tumorală optimală a fost realizată numai la 30. la care se impune intervenţia chirurgicală radicală. Cunoştinţele că unele tumori borderline au un comportament benign impun necesitatea de a diferenţia tipul tumoral borderline agresiv. Tipul de chimioterapie administrat postoperator la cele 63 paciente care au fost urmărite după 59 . conservatoare sunt suficiente. anexectomie unilaterală cu omentectomie 6. iar pentru pacientele cu stadiul IV (9cazuri) pentru nici unul din acestea.0 1. Tabel 188 Tip operatie Frecvenţă Procent 1 2 5 Valid 6 7 9 Total 10 1 2 7 6 4 30 33. B. fie în ideea că aceste tumori sunt mai puţin agresive. anexectomie unilaterală cu biopsie controlaterală Fig.0 13.

371).6 1.7% din cele urmărite) (fig.8 66.8 38. Fig. Am studiat schema aleasă pentru chimioterapia intravenoasă în funcţie de stadiu precoce şi avansat.6 7.1 1. 60 .0 Procent valid 12.7 100.9 4. Se pare că pacientele cu carcinom cu celule clare cu schemă de tratment care include pe lângă compuşi platinaţi şi Taxol au o evoluţie mai bună decât acelea ce au urmat schema clasică numai cu compuşi platinaţi.3 100. 189.6 . Au fost 55 cazuri analizate din cele 63 urmărite postoperator. mai ales cele cu citoreducţie completă.8 25. 371.9 .Factori de prognostic în cancerul de ovar tratamentul chirurgical este evidenţiat în tab.8% din totalul celor operate (66.8 4.7 61. ceea ce înseamnă că 8 cazuri cu tumori borderline au primit chimioterapie. Tabel 189 Chimioterapie postoperator Frecvenţă Procent fără Cisplatin Carboplatin Taxol Valid Asociere Cisplatin cu Ciclofosfamida Asociere Cisplatin cu Taxol Carboplatin cu Taxol Total Lipsă Sistem Total 8 1 1 5 3 3 42 63 100 163 4.6 3.8 1. iar asocierea de cisplatin –ciclofosfamidă la numai 3 paciente. Compuşii platinaţi ca şi chimioterapie unidrog au fost administraţi la numai 2 cazuri.7 1.0 După cum se poate observa cele mai multe paciente au primit asocierea carboplatin cu Taxol – 25.

3% Se poate observa că cea mai mare a cazurilor cu stadiu avansat (85.6% 7.8% Numărul pacientelor evaluate a fost de 66 cu 3 mai mult decât cele urmărite deoarece 3 au decedat imediat postoperator – tab. Nu putem explica decizia acestei terapii adjuvante agresive pentru stadiile precoce. Tabel 192 Cazuri procesate Total N 66 Decedati Cenzurate N Procent 78.7% 3.000 6.7%) au primit combinaţii de 2 citostatice.0% 100.000 Limita maximă 23.6% 5.945 a Estimation is limited to the largest survival time if it is censored.0% 7.976 7.taxol. 191.0% 3.1% 1.7% . La alte 2 paciente s-a administrat ca primă cură de CHT.4% 3. dar şi pacientele cu stadiu precoce au primit asocierea carboplatin cu taxol (66. Hycamtin (topotecan – inhibitor de topoizomerază I).Chimioterapie postoperator Chimioterapie postoperator Asociere Cisplatin cu Ciclofosfamida Asociere Cisplatin cu Taxol Carboplatin cu Taxol 18 21 39 Carboplatin Cisplatin Precoce Grupe Stadializare Avansat Total Cazuri % Cazuri % Cazuri % 4 1 3.7%).9% 100. 14 52 Tabel 193 Media şi mediana pentru timpul de supravieţuire Media Estimată Mediana 95% Interval de încredere Limita minimă 11. 192. neexistând diferenţe semnificative statistic între cele 2 grupe – tab.0% .8% 7. .1% 9.1% 75.6% 7.8% 1.834 Eroare Eroarea 95% Interval de încredere Estimată Std.Factori de prognostic în cancerul de ovar Tabel 191 Grupe Stadializare .8% 3. cu evoluţie favorabilă a pacientelor. Analizând supravieţuirea acestor paciente am constatat că 14 au decedat.7% 66. Limita minimă 11. 61 . iar următoarele cure au fost cu asociere carboplatin. În conformitate cu noile tendinţe terapeutice de a asocia pentru stadiile avansate în momentul recidivei un al treilea drog din linia a doua de citostatice datorită chimiorezistenţei dezvoltate (dacă a existat interval liber de boală de peste 6 luni se consideră că pentru recidivă pot fi utilizaţi tot compuşi platinaţi).198 Limita maximă 14.0% 3.5% 70.0% 3. La 2 din cazuri a fost administrat Gemcitabine (un antimetabolit) în momentul recidivei.7% 100.071 1.6% 5 1 0 1 0 1 1 Taxol fara Total 2 2 4 1 1 2 1 2 3 27 28 55 14.548 . Std.

196.817 25% din paciente au decedat la 4 luni. Diferenţa dintre medie (18.548 75.Factori de prognostic în cancerul de ovar Media şi mediana sunt foarte apropiate. deci 50% din pacienţi au decedat în 11 luni de la diagnosticarea bolii – tab. Am analizat şi intervalul liber de boală.577 2.000 2. Tabel 197 Percentile 25. . să nu aibă forma normală. deci nici de tip Gauss-Laplace – tab. 2. 193. 95% Interval de încredere Estimată Limita minimă 18.000 Eroare Std.414 62 .409 13.9% au prezentat recidivă postoperator– tab.997 a Estimation is limited to the largest survival time if it is censored. ceea ce arată că timpul până la apariţia recidivei nu urmează o distribuţie simetrică. 194.000 Eroare Std. Era şi de aşteptat ca studiul evenimentului timp.0% Estimată 13.299 13.550 Eroare Std.771 50. 41.0% Estimată 24.1% Tabel 196 Media şi mediana pentru intervalul liber de boală Media Estimată Eroare Std.0% Estimată 4. 195. Mediana 95% Interval de încredere Limita minimă 8.003 Limita maximă 17. 6.550 75.000 Eroare Std.000 Eroare Std 2.577) şi mediană(13 luni) este mare. 50% au decedat la 11 luni şi 75% după 18 luni de la intervenţia chirurgicală – tab. 372).0% Estimată 18.148 50.000 Eroare Std 1. Supravieţuirea este reprezentată şi în grafic (fig.0% Estimată 10.855 Limita maximă 23.0% Estimată 11. Tabel 194 Cuartilele supravieţuirii 25. Tabel 195 Cazuri procesate Total N 62 Recidive 26 Cenzurate Nr de evenimente Procent 36 58. Fig.000 Eroare Std 2. 372.

Chimioterapia intraperitoneală a fost administrată intraoperator la 33 paciente la care s-a intervenit chirurgical pentru cancer ovarian. pe cât posibil cu tumoră restantă intraperitoneal de sub 2cm. De aceea ar trebui corelată eficienţa tratamentului cu rezultatele la markerii genetici moleculari. fapt ce influenţează eficienţa tratamentului. 63 . 50 % au recidivat în primele 13 luni. Succcesul terapiei depinde de o rezecţie tumorală cât mai completă. În ideea de a scădea ritmul de refacere a lichidului de ascită şi de a creşte intervalul de supravieţuire am încercat şi la aceste paciente să administrăm Cisplatin intraperitoneal. 373): Fig.5mm profunzime de la suprafaţa tumorii. iar după 2 ani (24 luni) 75% au recidivat – tab.Factori de prognostic în cancerul de ovar Conform calculelor realizate 25% au recidivat în primele 10 luni. C. Foarte important pentru eficienţa chimioterapiei intraperitoneale este un debulking cât mai complet. deoarece teoretic Cisplatinul intraperitoneal nu penetreză decât în cei câţiva milimetri de la suprafaţa ţesutului tumoral. Se pune şi problema rezistenţei la tratmentul cu Cisplatin şi trebuie ţinut cont de acest fapt în interpretarea rezultatelor tratamentului. ceea ce a reprezentat 20. ştiut fiind faptul că administrarea sistemică de citostatice începe abia la 1 lună postoperator. 373.2% din paciente (fig. selectarea pacientelor şi experienţa în chimioterapia intraperitoneală. deoarece penetrarea directă a cisplatinului în ţesutul tumoral este de 1. Am optat pentru administrarea de citostatic intraperitoneal chiar şi la pacientele cu debulking tumoral parţial. Un alt motiv de administrare a acestui tip de tratament la pacientele cu stadiu avansat este încercarea de a completa tratamentul operator cât mai precoce. 374). Reprezentarea grafică a intervalului până la recidivă este următoarea (fig. În lotul nostru de studiu acest lucru. Raţiunea utilizării chimioterapiei regionale este potenţialul său de a creşte rata expunerii la citostatic a ţesutului tumoral cu limitarea expunerii ţesuturilor normale ale organismului. 197. pentru cancerul avansat. nu a fost totdeauna posibil.

Dintre cazurile la care s-a administrat CHT intraperitoneal la 28 s-a utilizat Cisplatin.8% 9 67 13.1% 5 3.7% 103 77. Am analizat corelarea administrării CHT intraperitoneal cu stadiul tumoral precoce şi respectiv avansat şi am constatat că pentru stadiul precoce s-a folosit această atitudine terapeutică la 10 cazuri (14.0% 16 66 24.0% 64 . 375.8% 100. Fig.Chimioterapie intraperitoneală Chimioterapie intraperitoneală Total Nu s-a Metotrexat Cisplatin administrat Precoce Grupe Stadializare Avansat Cazuri % Cazuri % Cazuri % 57 85. 200. iar pentru stadiul avansat la 20 cazuri (30.Factori de prognostic în cancerul de ovar Fig.2% 100.5% 4 6.0% 25 133 Total 18. 374.4% 100.9% din cazurile cu stadiu precoce). 8% din pacientele cu CHT intraperitoneal s-a administrat Cisplatin (fig. iar la 5 cazuri s-a folosit Metotrexat pentru că la momentul intervenţiei chirurgicale nu am dispus de Cisplatin. Tabel 200 Grupe Stadializare .3% din cazurile cu stadiu avansat) – tab.4% 1 1. Astfel la 84.1% 46 69. 375).

376. 377).1% 9 69 Total 13.1% din cazuri faţă de cele cu stadiu avansat – 69. 65 . 376).0% 100.0% 1 1.7% din cazuri (fig. Şi în calculul punctual se observă mici diferenţe ale proporţiilor. Pentru cazurile tratate cu cisplatin proporţia este aproape dublă în cazul grupei de stadializare avansată.4% Metotrexat Cisplatin 1 1. Nu există asociere între prezenţa rupturii capsulei intraoperator şi chimioterapia intraperitoneală aplicată (fig. Pentru stadiul precoce este importantă corelarea cu ruptura capsulei intraopetrator – 89 cazuri.5% 17 85.Factori de prognostic în cancerul de ovar Fig.0% 12 89 Total 13.0% 100.4% 0 . Tabel 203 Ruptura capsulă intraoperator .0% 76 85. Acestea nu sunt confirmate statistic. După cum era şi de aşteptat la cazurile cu stadiu precoce într-o proporţie mai mare nu s-a administrat CHT intraperitoneal – 85.Chimioterapie intraperitoneală Chimioterapie intraperitoneală Nu s-a administrat absent Ruptura capsula intraoperator prezent Cazuri % Cazuri % Cazuri % 59 85.5% 100.0% 3 20 15. Se observă o proporţie foarte mică de cazuri din grupa de stadializare precoce la care s-a aplicat chimioterapie cu metrotrexat.0% După cum se observă la numai 3 cazuri din cele cu capsulă ruptă intraoperator s-a administrat CHT intraperitoneal. pe când la cele fără capsulă ruptă s-a administrat la 10 cazuri – tab. 203.

Chimioterapie intraperitoneală Chimioterapie intraperitoneala Nu s-a administrat Metotrexat Cisplatin <= 2 cm Tumora restanta > 2 cm Cazuri % Cazuri % Cazuri % 15 83.Factori de prognostic în cancerul de ovar Fig.0% 13 47 27. Un alt aspect pe care l-am urmărit a fost corelaţia dintre administrarea CHT intraperitoneal şi volumul tumorii restante pentru cazurile cu stadiu avansat. 377.2% 3 18 Total 16. Dintre cele 47 paciente cu volum rezidual peste 2cm la 17cazuri – 36.0% 4 8. Din cele 65 cazuri 18 au avut volum rezidual sub 2cm. 66 .0% Diferenţele punctuale nu au fost confirmate statistic nici pentru CHT administrat funcţie de volumul tumoral restant după intervenţia chirurgicală (fig.5% 4 6. 378).3% 30 63. Tabel 205 Tumora restantă .2% s-a administrat CHT intraperitoneal. iar dintre acestea doar la 3 cazuri – 16.7% au fost administrat CHT intraperitoneal.7% 100.0% 16 65 Total 24.2% 0 . 205.7% 100.8% 45 69. 378. din dorinţa de a aborda toate metodele de tratament la cazurile respective pentru a îmbunătăţi prognosticul – tab.6% 100. Fig. chiar dacă se pare că eficienţa acestui tip de tratament este redusă.

iar graficele se suprapun ca valori (fig. respectiv lotul fără tratament.0% .0% . nu se disting valori diferite. Aceasta arată că ar trebui stabilite criterii clare de incaţie a administrării CHT intraperitoneale pentru a eficientiza rolul acesteia în schema de tratament adjuvant. Un alt avantaj al metodei îl reprezintă momentul administrării chimioterapicelor faţă de tratamentul chirurgical.7% din cazurile la care s-a administrat Cisplatin intraperitoneal au fost evaluate. Semnificaţia statistică este mult peste 5%. Schemele clasice de tratament adjuvant sunt recomandate a începe la un interval de săptămâni de la intervenţia chirurgicală. Analizând intervalul de recidivă pentru cazurile cu CHT intraperitoneal comparativ cu cele fără CHT intraperitoneal am constatat că numai la 1 caz din cele cu recidivă postoperator s-a administrat CHT intraperitoneal. aceasta datorită faptului că nu au putut fi urmărite postoperator toate pacientele din studiu. Concluzia este clară.Factori de prognostic în cancerul de ovar Din punctul de vedere al timpilor de supravieţuire pentru curbele calculate din lotul cu tratament cu chimioterapie intraperitoneală. Aşadar nu putem trage concluzii privind intervalul de recidivă conform – tab. faţă de 80. Noi considerăm că această cale intraperitoneală permite administrarea de doze mult mai mari de chimioterapie şi deci un potenţial răspuns antitumoral mai mare decât cu dozele maxime ce pot fi administrate intravenos. 379).0% Totuşi faptul că 1 singur caz din cele la care s-a administrat cisplatin intraperitoneal a prezentat recidivă faţă de 15 din cele la care nu s-a administrat CHT intraperitoneal indică faptul că evoluţia pacientelor cu cisplatin intraperitoneal perioperator este mai bună. fără riscul apariţiei efectelor secundare. Considerăm că 67 . nu există diferenţe pentru supravieţuire între cele două loturi comparate.8% din cele la care nu s-a administrat. 210. 379. Totuşi această concluzie nu este foarte exactă deoarece numai 66. Tabel 210 Cazuri procesate Chimioterapie intraperitoneala Nu s-a administrat Cisplatin Overall Total N N 15 1 16 Număr de evenimente Procent Cenzurate N Procent 15 0 1 0 16 0 . Fig.

decât atunci când acţionează pe tumori macroscopice. Deşi numeroase studii indică o mare specificitatea a examenului extemporaneu de peste 95%. erori de prelevare a probelor analizate.5% a intervalului mediu de supravieţuire. incluzând 6885 femei.2% faţă de numai 5.3% pentru cele de peste 15cm).3% nediagnosticate). Pentru cazurile cu stadiu precoce luarea deciziei corecte privind gradul de extindere a intervenţiei chirurgicale îl decide rezultatul examenului extemporaneu.7% şi fără boală reziduală 68 .3%.2%.(53) Pentru pacientele cu stadiu avansat la lotul studiat citoreducţia optimală s-a realizat pentru 26. 46. necroză tumorală.6% pentru alte tumori de tip epitelial). 50. Mai mult de 70% din cancerele ovariene în momentul diagnosticului sunt deja extinse în afara pelvisului. tipul tumoral mucinos (rata inacurateţei diagnosticului pentru tumorile mucinoase este de 21. 10. lipsa de timp suficient pentru a analiza suficiente secţiuni pentru tumorile voluminoase (discordanţa de diagnostic între examenul extemporaneu şi examenul la parafină este de3. 49. biopsii inadecvate şi lipsa de comunicare între chirurg şi anatomopatolog.(52) Atitudinea curentă în multe centre oncologice este de a realiza debulkingul chirurgical optimal la cât mai multe paciente posibil. fapt ce impune intervenţii laborioase. sub 0. cifră care se menţine din anii 80.Discuţii Deşi tratamentul chirurgical a progresat şi se utilizează în ultimii ani noi regimuri de citostatice supravieţuirea pentru toate stadiile la 5 ani este de numai 30%. 47. (45.5-2cm – 12.Aceasta arată că fiecare creştere cu 10% a citoreducţiei se asociază cu o creştere de 5. există o mare variabilitate privind senzitivitatea între 65% şi 97%.5cm – 13.8%.7% paciente supradiagnosticate şi 29. administrarea intra şi imediat postoperator a citostaticelor în peritoneu ar avea teoretic avantajul unei acţiuni directe şi imediate asupra celulelor canceroase reziduale. Rata realizării citoreducţiei optimale variază între 20-80% pentru diferitele centre de tratament. tumorile borderline (60% corelare între diagnostice. Eisenkop având în vedere discuţiile privind realizarea unui debulking primar cât mai radical a realizat un chestionar pentru ginecologii oncologi din SUA care au apreciat că volumul rezidual optimal este de sub 1.3. sub 1cm – 60.1% pentru tumorile mai mici de 15cm şi de 14. asupra efectului asupra supravieţuirii a debulking-ului maximal chirurgical pentru cancerul în stadiu avansat în timpul erei compuşilor platinaţi.Factori de prognostic în cancerul de ovar acţiunea agenţilor antitumorali este mai eficientă când se adresează unor celule tumorale izolate sau grupate în noduli de dimensiuni reduse. care nu mai beneficiază de acel interval de timp în care pot prolifera. 48. Erorile de diagnostic pot fi determinate de hemoragie. 12. Bristow a realizat o metaanaliză. 51) Pentru a creşte acurateţea diagnosticului la examenul extemporaneu pentru tumorile ovariene Taskiran propune utilizarea unor markeri de diagnostic care ar putea fi utilizaţi intraoperator. De aceea.

Răspunsul parţial este definit ca o scădere de 50% sau mai mult a dimensiunilor tumorii la măsurare bidimensională. complicaţiile şi cheltuielile de spitalizare pledează pentru laparoscopie în defavoarea laparotomiei pentru second-look. 69 .(58) Discuţii sunt şi referitor la second-look. care poate necesita multiple paracenteze. Se pune şi problema modalităţii de realizare a second-look. Pentru stadii avansate cu localizare în abdomenul superior Le este adeptul chimioterapiei neoadjuvante.15 luni pentru pacientele cu răspuns negativ.(60) Şi Husain este adeptul utilizării laparoscopiei pentru second-look efectuate la 150 femei. Boala progresivă este creştere cu mai mult de 25% a volumului tumoral la second-look.7% din pacientele cu limfadenectomie extensivă retroperitoneală. Vergote duce la extrem citoreducţia optimală chirurgicală definindo ca lipsa oricărei leziuni tumorale macroscopice.(57) Krishnan raportează ascită limfatică la 2. Boala microscopică reziduală a fost definită ca dispariţia leziunilor macroscopice tumorale cu prezenţa celulelor tumorale în specimenele biopsiate sau lavajul peritoneal cu citologie pozitivă. Răspunsul complet a fost definit prin dispariţia tuturor leziunilor tumorale cu toate specimenele biopsice impuse recoltate şi citologia din lavajul peritoneal negativă. care la intervenţia iniţială au avut în proporţie de 87% stadiu avansat de boală.(54) În lotul nostru s-a considerat citoreducţie tumorală optimală pentru tumoră restantă sub 2cm. Aşadar supravieţuirea a fost de 87% versus 67% după 24 luni. Baekelandt precizează efectuarea acestuia la 149 cazuri din 185 pentru a evalua răspunsul după chirurgia primară. Supravieţuirea în grupul cu efect pozitiv asupra epiploonului a fost de 84.(56) Progresia bolii depinde nu numai de biologia malignităţii dar şi de calificarea celui care efectuează actul chirurgical. Deşi stadializarea FIGO permite o apreciere corectă a prognosticului există controverse privind stadializarea chirurgicală legat de aspecte ale statusul ganglionilor retroperitoneali. Boală stabilă este atunci cînd volumul tumoral scade sub 50% sau o creştere sub 25% a leziunilor tumorale măsurate. Abu-Rustum comparând rezultatele.Factori de prognostic în cancerul de ovar numai 12%.De asemenea recomandă debulking-ul agresiv în abdomenul superior pentru a îmbunătăţi prognosticul oncologic.(59) Majoritatea chirurgilor nu biopsiază ganglionii paraaortici. fapt argumentat de efectul acesteia asupra epiploonului evaluat anatomopatologic.45 luni faţă de 31. Second-look nu a fost efectuat la 35 cazuri deoarece era evidentă clinic progresis bolii.(55) Şi Utracka-Hutka pe un lot de 108 paciente indică o supravieţuire de 24 luni pentru grupul cu chirurgie optimală şi de14 luni pentru grupul cu tratament suboptimal. dar poate creşte riscul operator. Nici în lotul studiat nu au fost cazuri cu limfadenectomie. Ryan indică faptul că limfadenectomia pelvină şi paraaortică se asociază cu limfedem importatnt al membrelor inferioare în proporţie de 20%. Oponenţii chirurgiei agresive susţin că aceasta nu aduce modificări semnificative în supravieţuirea pacientelor.

(67) Este de asemnea clar că CHT bazată pe carboplatin este mai puţin toxică (greaţă. moderat sau slab diferenţiate sau IC) prezintă risc substanţial de boală metastatică însă rolul chimioterapiei la acestea este neclar.(69) 70 . Aşadar intervalele de supravieţuitre sunt comparabile şi trebuie pus în balanţă riscul unei noi intervenţii chirurgicale cu toxicitatea repetării chimioterapiei. nefrotoxicitate. supravieţuirea se prelungeşte cu 44-60 luni. În momentul intervenţiei. supravieţuirea medie sub 3 ani şi la distanţă de aproximativ 30%). neurotoxicitate) decât combinaţiile bazate pe cisplatin sistemic. Există discuţii şi în privinţa chirurgiei citoreductive secundare pentru pacientele cu stadiu avansat.(63) Diferenţele privind impactul citoreducţiei secundare între diverse studii asupra supravieţuirii apar datorită diferenţelor în a defini citoreducţia optimală. În schimb pacientele cu stadiu precoce cu risc crescut (IA/IB cu celule clare. Studiul retrospectiv a 33.(62) Pe de altă parte Munkarah susţine eficienţa citoreducţiei secundare arătând că dacă volumul rezidual restant după această intervenţie este redus. Protocolul standard este cu 6 cure la interval de 3 săptămâni de paclitaxel asociat cu carboplatin. fapt constatat şi în studiul nostru.Factori de prognostic în cancerul de ovar toate cu CHT ce a completat chirurgia primară. după administrarea chimioterapiei adjuvante (paclitaxel şi cisplatin).(68) Deşi au fost atinse rate mari de răspuns. Rata conversiei laparoscopiei a fost de 12% pentru citoreducţie secundară. rezultatele rămân nesatisfăcătoare (progresia bolii în 15-18 săptămâni.(65. heterogenitatea pacientelor incluse în studii şi lipsei datelor privind terapia postoperatorie. Sunt studii care indică o prelungire a supravieţuirii pacientelor cu recidive care au urmat numai chimioterapie combinată „de salvare” cu 35 luni. dar supravieţuirea s-a îmbunătăţit modest în ultimele 3 decade aceasta fiind ameliorată după introducerea taxanilor. iar investigarea s-a completat cu evaluare CA125 şi imagistică. carboplatinul şi cisplatinul sunt echivalenţi ca eficacitate când sunt administraţi pe cale sistemică în tratamentul prim al cancerului ovarian. bine diferenţiat şi tumorile borderline) nu necesită chimioterapie adjuvantă. Se impune o evaluare a realizării unor strategii terapeutice „de salvar e” care să includă atât chirurgia cât şi chimioterapi Au fost realizate progrese semnificative în răspunsul la CHT. Citoreducţia optimală secundară a fost realizată la 38% (alte studii merg pănă la 87%) cu complicaţii perioperatorii şi mortalitate acceptabile. Câteva trialuri au demonstrat că cei doi compuşi platinaţi.9% din paciente primind asocierea carboplatin-taxol. 70.(61) La toate pacientele cu second-look din lotul nostru de studiu intervenţia a fost clasică. Rose arată lipsa efectelor benefice ale acestei chirurgii secundare atât în privinţa intervalului liber de boală cât şi a supravieţuirii. insistând asupra faptului că mult mai eficient este să se insiste asupra citoreducţiei tumorale primare.642 paciente concluzionează că pentru stadiul precoce cu risc scăzut (stadiu IA/IB fără celule clare.(64) O parte din cazurile noastre cu stadiu precoce s-au încadrat în grupa cu risc. 66) Markman precizează faptul că cel mai utilizat tratament citostatic este în prezent reprezentat de asocierea carboplatin-paclitaxel. 46 cazuri au avut second-look negativ. clinic nu erau semne de boală.

78) Având în vedere raritatea acestui tip histologic la pacientele cu stadiu avansat (la lotul studiat 3 cazuri din 22) trialurile de fază III pentru chimioterapie includ câteva paciente cu cancer ovarian mucinos pentru a permite o analiză pertinentă a evoluţiei acestor cazuri. Studii pe loturi mici retrospective au indicat o rată de răspuns de 26-42% la chimioterapia de primă linie bazată pe compuşii platinaţi.Factori de prognostic în cancerul de ovar Rata de răspuns la chimioterapia primară este de 65-80%. Pentru că nici terapia de a doua linie nu oferă şanse reale de vindecare.(79) 71 . Fiecare din acestea are o ţintă moleculară.(72) Trialuri clinice au raportat o creştere a ratei de răspuns prin asocierea la carboplatin-paclitaxel a gemcitabinei.77. Astfel CHT se impune la pacientele cu aneuploidie. Mai nou se tinde la asocierea unui al treilea drog: inhibitor de topoizomerază I (topotecan. supravieţuirea pentru stadiile avansate este de numai 10-20%(70) Pe de altă parte 50-75% din pacientele cu stadiu avansat au boală persistentă sau recurenţă.(75) La pacientele noastre cele care au dezvoltat recidivă cu chimiorezistenţă. ca metodă de diferenţiere între tumorile borderline agresive şi cele neagresive. organizată de GYI (Gynecologic Cancer Intergroup) la Baden-Baden în Germania în septembrie 2004 scopul CHT de a doua linie a fost formulat astfel: controlul simptomelor şi a calităţii vieţii pentru recidiva precoce şi prelungirea supravieţuirii pentru recidiva tardivă. în încercarea de a depista alternative terapeutice. iar pentru cu stadiul IIB şi mai mare ciclofosfamidă asociat cu epirubicin la 4 săptămâni interval. s-a administrat Gemcitabine ca şi tratament de consolidare. creşterea calităţii vieţii. Pacientelor cu stadiu I-IIA de boală li se administrează 6 cure de carboplatin la interval de 4 săptămâni. Forbes apreciază că utilizarea topotecanului pentru recidive are aceeaşi eficienţă cu administrarea de paclitaxel. că asocierea oxaliplatin cu doze mari de leucovorin şi 5-fluorouracil pare să aibă efecte bemefice cu efecte toxice acceptabile cu orată de răspuns de 29%. Tumorile borderline fiind considerate puţin agresive aduc în discuţie oportunitatea administrării citostaticelor la aceste paciente. (71) La cea de a treia Conferinţă de Consens privind cnacerul ovarian. apreciată prin valoare CA125 şi LDH seric. (73. Încât este necesară CHT de a doua linie. Când există boală reziduală sau recurentă şi apare chimiorezistenţa. Rezultate promiţătoare pentru acest tip histologic de cancer ovarian s-au obţinut cu irinotecan în combinaţie cu mitomycin C. scopul acestui tratament este îmbunătăţirea simptomelor legate de cancer. antimetaboliţi (gemcitabine). dar are efecte secundare mai reduse.74) Această asociere a fost utilizată la două din pacientele noastre cu creşterea supravieţuirii. confirmând o rezistenţă la această terapie pentru cele mai multe tipuri tumori de tip mucinos. A fost introdusă flowcitometria pentru analiza tumorilor privind ploidia ADN. Pectasides arată într-un studiu prospectiv pe 38 paciente cu rezistenţă la produşi platinaţi. anthracicline (liposomal – Doxil). (76. analogi platinum (oxaplatin). iar alte 29% din femei au prezentat boală stabilă în intervalul de urmărire. mecanism de acţiune şi modalitate de rezistenţă unice. întârzierea progresiei bolii simptomatice. irinitecan).

situaţie întâlnită la ruptura capsulei tumorale ovariene intraoperator. odată cu administrarea citostaticelor pe cale sistemică. Se consideră că pentru G3 şi G2 chiar şi în stadiu I se impune CHT combinată. care a efectuat o singură cură de CHT (a refuzat alte cure). Această nouă strategie poate fi folosită pentru prevenţia carcinomatozei peritoneale. aceasta fiind rezervată cazurilor cu recidivă. Nu este posibil ca o singură administrare intraperitoneală să fie curativă. Sugarbaker avansează ipoteza „capcanei celulelor tumorale” pentru a explica incidenţa crescută a însămânţării peritoneale la pacienţii care sunt supuşi unui tratament chirurgical pentru carcinom intraabdominal. Bulat propune pentru pacientele cu chimioterapie intraperitoneală precoce postoperator. lavajul imediat postoperator prin plasarea unui cateter de dializă paraombilical stâng şi alte 4 tuburi de dren 72 . dar un studiu al grupului de oncologie pediatrică OMS susţine că la copii şi adolescente indiferent de grading nu necesită chimioterapie. dar la 2 ani a prezentat recidivă. de alfel pacientele nostre au urmat ulterior CHT sistemică. cavitatea abdominală poate fi „spălată” cu chimioterapice în timpul intervenţiei chirurgicale – chimioterapie intraperitoneală intraoperatorie.(81) Această teorie face legătura între recidiva locală a unei tumori prin unul din mecanismele următoare: emboli tumorali liberi intraperitoneali ca urmare a invaziei totale a capsulei tumorale scurgerea de celule tumorale din vasele secţionate diseminarea celulelor tumorale în urma traumatismului direct prin disecţia chirurgicală cheaguri de sânge care rămân în abdomen şi care onţin celule tumorale viabile sechestrarea celulelor tumorale în reţeaua de fibrină ce acoperă suprafeţele denudate sau peritoneul traumatizat stimularea indirectă a creşterii celulelor tumorale sechestrate sub influenţa factorilor de creştere implicaţi în procesele de vindecare a plăgii Pentru a împiedica implantarea celulelor tumorale pe peritoneu. sau chiar pentru tratamentul carcinomatozei. În lotul de studiu am avut o pacientă cu teratom imatur de 18 ani. aceasta justificând alegerea acestui citostatic în studiul nostru pentru administrarea intraperitoneală. Astfel este justificată şi chimioterapia intraperitoneală precoce pentru stadii avansate. Având în vedere beneficiul concentraţiei mari atinsă de drogul administrat local.Factori de prognostic în cancerul de ovar Pentru teratomul imatur există discuţii vizavi de oportunitatea CHT adjuvant. Administrarea celor 2 tipuri de CHT este justificată de dubla abordare a tumorii atât la suprafaţă prin difuzie directă la CHT intraperitoneal cât şi prin fluxul capilarelor de la nivel tumoral. Casper demonstrează atingerea de concentraţii peritoneale de până la 30 de ori mai mari pentru Cisplatin prin introducerea acestora în cavitatea peritoneală decât când sunt administraşi intravenos(80). aceasta ar putea duce la reducerea numărului de cure de CHT administrate.sau postoperator – chimioterapie intraperitoneală precoce.

(82) Un trial în fază clinică III a comparat efectul celor 2 căi de administrare a chimioterapiei. iar tiosulfatul este de asemenea concentrat la nivel renal. aceasta este de scurtă durată şi poate fi rezolvată. care să neutralizeze citostaticul înainte de a ajunge la ţesuturile normale. încălzit la 37°C. însă trebuie ţinut seama că administrarea intraperitoneală a fost unică. Unele studii sugerează întârzierea administrării intraperitoneale de CHT după intervenţia chirurgicală de citoreducţie pentru ca starea clinică a pacientei să se amelioreze şi astfel va tolera mai bine efectele secundare determinate de CHT intraperitoneală. minimalizând acumularea de fibrină şi împiedicând formarea de aderenţe. nu mai afectează rinichii ce sunt protejaţi de tiosolfat. odată cu administrarea intraperitoneală de CHT readucem starea de disconfort digestiv. 73 . iar intervalul de supravieţuire total a avut durată de 63 luni faţă de 52 luni.taxani. Deşi administrarea intraperitoneală pare să se asocieze cu creşterea toxicităţii comparativ cu administrarea intravenoasă. puţin neutralizat în plasmă.02). rezolvat prin administrea de antiemetice.85) subliniază rolul chimioterapiei intraperitoneale pentru femeile cu debulking optimal precum şi importanţa utilizării chimioterapiei combinate compuşi platinaţi. subhapatic. clampând celelalte tuburi timp de 30min. Se repetă procedura de 4 ori în primele 4 ore. Noi suntem însă de altă părere. S-a constatat prelungirea intervalului fără progresie a bolii pentru administrarea intraperitoneal – intravenos (28 luni faţă de 22 luni) comparativ cu administrarea CHT numai intravenos.Factori de prognostic în cancerul de ovar parietocolic drept şi stâng. apoi la fiecare 4 ore până când drenajul este clar. Postoperator pacienta are oricum greaţă şi vărsături determinate de metabolizarea drogurilor anestezice pentru care primeşte tratament antiemetic. Ori amânând administrarea CHT după ameliorarea stării pacientei.(83) Două metaanalize recente privind tratamentul cancerului ovarian (84. Douglas. apoi se declampează tuburile. sânge şi cheaguri din cavitatea peritoneală. Acelaşi trial compară administrarea intravenoasă de cisplatin –paclitaxel cu administrarea intraperitoneală de cisplatin asociat cu paclitaxel intravenos. Rolul lavajului abdominal este de a îndepărta resturile tisulare.(86) Clearance-ul cisplatinului plasmatic se face la nivel renal. Lavajul peritoneal începe în sala de operaţie prin introducerea rapid a 1500ml de ser fiziologic sau Ringer-lactat. Astfel pentru ţesut tumoral restant sub 2cm administrarea intraperitoneală a prelungit supravieţuirea la 49 luni faţă de 41 luni pentru calea intravenoasă (p=0. Howell propune ca tactică ce poate creşte eficienţa terapiei intraperitoneale injectarea unui al doilea drog (tiosulfat – antagonist competitiv al cisplatinului) în compartimentul sistemic. La pacientele noastre singurul efect secundar a fost accentuarea vărsăturilor în primele 2-3 zile postoperator. Rezultatul este că cisplatinul administrat într-o doză mare intraperitoneal. Aşadar concluzia studiului este că tratamentul citostatic intraperitoneal este superior administrării intravenoase.

acest lucru fiind încă în desfăşurare. Vârsta înaintată a pacientelor se asociază cu risc ridicat de progresie a bolii şi de deces. De exemplu. factor de prognostic favorabil.8% neavând patologie asociată. Cancerul de ovar este în continuare o mare provocare în ceea ce priveşte abordarea terapeutică. Cercetări viitoare vor aduce răspunsuri definitive la întrebările clinicienilor. Eu am propus o metodă de administrare a acesteia. care este doza „optimă” pentru carboplatin şi paclitaxel când sunt administrate intravenos? Care este numărul optim de administrări pentru CHT primară şi secundară sistemică? Care este rolul citoreducţiei în cancerul ovarian recurent? Deocamdată nu avem răspunsuri definitive la aceste întrebări. aşadar nu este factor ce influenţează prognosticul. 74 . în încercarea de a îmbunătăţi prognosticul pacientelor cu această boală.63.Factori de prognostic în cancerul de ovar Markman a studiat eficienţa administrării taxolului intraperitoneal şi a constatat bineînţeles un nivel redus al taxolului în porţiunea profundă a tumorii. Un studiu din 2006 al lui Armstrong arată o îmbunătăţire a supravieţuirii cu 12 luni a femeilor cu cancer ovarian avansat prin administrarea combinată a chimioterapiei intraperitoneal şi intravenos faţă de administrarea numai intravenoasă. iar la administrarea intravenoasă concentraţia maximă este în centrul tumorii unde se află vasele de neoformaţie. La aceste paciente însă chimioterapia intraperitoneală s-a relizat pe cateter plasat intraperitoneal. dar şi în unele porţiuni de la suprafaţa acesteia.(87) Aşadar este preferat cisplatinul în administrarea intraperitoneală. simplu la această întrebare. Administrarea intraperitoneală combinat cu cea pe cale sistemică este justificată de constatarea că prin administrare intraperitoneală concentraţia maximă de citostatic este la suprafaţa ţesutului tumoral. „Care este modalitatea optimă de administrarea CHT intraperitoneal?” Nu există un răspuns unic.59 ani. Statusul pacientelor a fost în general bun 104 cazuri . Dimensiunea tumorii nu este corelată cu stadiul tumoral. Eficienţa tratamentului depinde de experienţa plasării acestor catetere. însă trebuie utilizată la un număr mai mare de paciente pentru a trage o concluzie pertinentă.(88) Această îmbunătăţire a prognosticului se obţine numai după citoreducţie tumorală optimală. bazate pe extrapolarea evidenţelor clinice existente şi de aceea sunt propuse mai multe protocoale larg acceptate ca opţiuni terapeutice. Este interesant că există un număr mai mare de întrebări legate de managementul cancerului ovarian. Capitolul XIII CONCLUZII Factori clinicopatologici Incidenţa maximă pentru cancerul ovarian a fost pentru grupele de vârstă de 45.

Pentru pacientele cu boală reziduală sunt factori independenţi de prognostic volumul tumorii reziduale şi tipul histologic. Având în vedere că alte 18.5% în stadiu tardiv. iar 40.5% femei au avut tumori borderline putem spune că depistarea întrun stadiu favorabil pentru prognostic este în creştere. Pentru pacientele fără boală reziduală după chirurgia primară tipul histologic şi gradingul tumoral sunt factori independenţi de supravieţuire. Intervalul de supravieţuire este strâns corelat cu prezenţa lichidului de ascită şi chiar cu cantitatea acesteia. Intervalul la care apare recidiva tumorală este mai mic pentru pacientele cu invazie vasculolimfatică tumorală. Citologia peritoneală este foarte importantă pentru stadiile precoce. ceea ce contribuie la prognosticul lor favorabil. Pentru stadii precoce la tumorile cu malignitate redusă (borderline sau cele dezvoltate din cordoane sexuale stromale) este important a decide dacă este necesară chimioterapia sau dacă toxicitatea tratamentului nu se justifică.1% paciente au fost diagnosticate în stadiu precoce.Factori de prognostic în cancerul de ovar Stadiul I nu a prezentat aderenţe peritumorale în proporţie mai mare decât stadiul II dar s-a asociat cu aderenţe de tip lax. 75 . Pentru stadiu I importante pentru prognostic sunt ruptura intraoperatori a capsului şi invazia capsulară. Markeri imunohistochimici Mecanisme moleculare specifice pentru unele cancere ovariene explică comportamentul lor agresiv. Intervalul liber de boală însă este corelat numai cu prezenţa lichidului de ascită şi nu diferă cu cantitatea lichidului. Tumorile de tip mucinos şi endometrioid sunt diagnosticate mai frecvent în stadiu precoce. însă pentru stadiu IA prognosticul la distanţă este favorabil. Tumorile cu celule clare se asociază cu scăderea intervalului liber de boală şi au o supravieţuire mai redusă. valoarea sa scăzând odată cu creşterea stadiului. 41. Tumorile de granuloasă recidivează de obicei tardiv. Gradingul tumoral are valoare prognostică mai mare pentru stadiile precoce. Semnificaţia prognostică a tipului histologic este limitată atunci când este luată independent de stadiu şi gradingul histologic.

76 . Pentru a aprecia corect impactul markerilor genetici asupra prognosticului ar fi necesar ca toate pacientele din studiu să primească aceeaşi schemă de citostatice. de aceea la pacientele cu acest rezultat ar trebui instituit de la început tratament multidrog. Bcl-2 şi gradingul tumoral. Studiul factorilor proliferării pentru cancerul ovariane poate ajuta să înţelegem progresia naturală a bolii încât să apreciem evoluţia individuală a fiecărei paciente. prin contracararea impactului negativ al Her-2. Introducerea noilor factori de prognostic în practica clinică este utilă pentru a furniza informaţii asupra comportamentului tumoral. P53 combinat cu Bcl-2 sunt factori de prognostic importanţi pentru stadiul III. ceea ce etic este imposibil. Expresia p53 se corelează cu stadiul tumoral şi gradingul. Utilizarea unui singur marker molecular nu este suficient pentru aprecierea prognosticului. de aceea este necesară determinarea simultană a 2-3 markeri. La pacientele cu supraexpresia Her-2 trebuie încercată în schema terapeutică administrarea de anthracicline pentru a ameliora prognosticul similar cu femeile cu cancer mamar. Valoarea Ki67% este corelată cu stadiul şi gradingul tumoral. Valoarea negativă Bcl-2 este marker al chimiorezistenţei. pentru stadiul avansat. Bcl-2 este puternic exprimat în epiteliul de suprafaţă a ovarelor normale.Factori de prognostic în cancerul de ovar Ideal pentru a aprecia rolul markerilor biochimici asupra comportamentului biologic tumoral ar fi ca aceste paciente să nu primească tratament adjuvant. Supravieţuirea medie pentru pacientele cu supraexpresia p53 şi Her-2 este mai redusă decât pentru acelea cu cancer ovarian cu valori reduse ale celor 2 markeri. Expresia crescută a Her-2 se corelează cu stadiul tumoral avansat. fapt imposibil în practică deoarece pacientele au fost tratate în servicii oncologice diferite. Pentru cancerul ovarian în stadiu precoce ar trebui luate ca făcând parte din formula de „stadializare” p53. în tumorile benigne şi tumorile ovariene borderline şi slab exprimat în tumorile maligne ovariene. Pozitivitatea p53 indică o posibilă chimiorezistenţă la compuţii platinaţi. fapt ce poate influenţa tratamentul adjuvant. Înţelegerea rolului acestor factori este importantă în optimizarea şi individualizarea regimurilor de tratament pentru fiecare caz în parte. Aceşti factori pot ajuta la identificarea în avans a pacientelor la care va eşua tratamentul convenţional Creşterea rezistenţei la chimioterapie prin mutaţii ale p53 este legată de rolul de trigger al p53 în procesul de apoptoză.

aceştia fiind factori independenţi de prognostic. Utilizarea a mai mulţi markeri pentru paciente şi corelarea datelor cu criteriile histopatologice poate defini comportamentul tumoral biologic real. Expresia PCNA. mai exact pacientel cu Ki67 >25% cu debulking suboptimal. marker al aneuploidiei. respectiv CA19-9 pentru tipul mucinos odată cu aflarea rezultatului la examenul extemporaneu. Nivelul CA125 este corelat cu riscul de malignitate şi tipul histologic. cu îmbunătăţirea astfel a prognosticului. Există o corelaţie puternică între expresia PCNA şi cea a p53. Markeri tumorali IL-6 seric are o bună senzitivitate şi specificitate pentru cancerul ovarian încât ar putea fi utilizat alături de CA125 pentru depistarea cancerului ovarian în stadiu precoce.Factori de prognostic în cancerul de ovar Nu am constatat o relaţie între valoarea Ki67 şi expresia p53. cazurile cu ambii markeri pozitivi având un prognostic foarte rezervat ( aneuploidei corelat cu posibilă chimiorezistenţă) Valoarea mare a Factorului 8 a fost întâlnită în mai mare măsură la pacientele cu vârstă peste 45 ani putând fi o explicaţie a evoluţiei mai nefavorabilă a acestora. deoarece valoarea sa nu se corelează cu tipul histologic tumoral. Identificarea unor noi factori de prognostic ar putea fi utilă în dirijarea terapiei şi intensificarea supravegherii unui grup selectat de paciente. Expresia Factorului 8 a fost puternic corelată cu valoare PCNA şi anume la cazurile cu determinarea ambilor markeri cele cu angiogeneză crescută au avut toate PCNA pozitiv. În studiu se confirmă oarecum faptul că mutaţia p53 (p53 pozitiv) favorizează apariţia neoangiogenezei. Având în vedere specificitatea pentru cancerul de tip seros opiniem pentru determinarea intraoperatorie a unui alt tip de marker. La lotul analizat valoarea CA125 nu s-a corelat cu stadiul bolii şi gradingul tumoral Este obligatoriu ca parametru în evaluarea preoperatorie a cazurilor cu cancer ovarian. determinarea CA125 pentru a avea cel mai accesibil mijloc de urmărire a evoluţiei acestor paciente. Osteopontin poate fi folosit ca marker tumoral pentru depistare recurenţelor cancerului ovarian valoarea sa crescând mai repede decât cea a CA125. 77 . Nu s-a constatat o relaţie statistică între expresia Factorului 8 şi stadiul tumoral. însă importante sunt cazurile cu stadiu precoce la care acest marker este pozitiv. Osteopontin ar fi util ca marker pentru recurenţe la pacientele cu CA125. este corelată cu stadiul tumoral.

deoarece şi atunci putem identifica ţesut tumoral în cavitatea peritoneală. Noile abordări teapeutice privind CHT constau în asocierea a 2 citostatice şi chiar adăugarea unui al treilea drog pentru a scădea toxicitatea. deoarece şi încadrarea valorilor normale poate fi un important factor de prognostic. respectiv administrarea de taxani. Cisplatinul acţionând asupra acestor celule maligne libere din cavitatea peritoneală împiedicând invazia lor în celulele peritoneului. Tratament La pacientele cu stadiu avansat sunt importanţi debulkingul maximal şi utilizarea regimurilor de CHT pe bază de taxol şi carboplatin. Trebuie continuat studiul privind evoluţia pacientelor cu valori normale ale CA125 după al doilea ciclu de chimioterapie. Altă indicaţie a terapiei intraperitoneale cu citostatic este atunci când în stadii precoce survine ca accident intraoperator ruperea capsulei tumorale. Chimioterapia intraperitoneală nu a influenţat evoluţia postoperatorie imediată a cazurilor. Este important la pacientele cu evoluţie nefavorabilă a scăderii CA 125 între al doilea şi al treilea ciclu de CHT a încerca schimbarea conduitei terapeutice.Factori de prognostic în cancerul de ovar Pacientele cu valori mari ale CA125 necesită un tratament mai agresiv sau mai intensiv. Ar trebui să existe un consens asupra momentului optim al iniţierii celei de a doua linii de tratament pentru recurenţele de cancer ovarian.Opiniez pentru a eficientiza la maxim acest tip de terapie administrarea la cazurile IC şi IIC. cu toate că aceasta este controversată. respectiv la creşterea valorii CA125 sau abia în momentul asocierii acestuia cu indicatori clinici (PET-CT). Debulkingul secundar creşte supravieţuirea pacientelor mai ales dacă au avut un răspuns favorabil la chimioterapie. ori pot fi încurajate să participe la trialuri de evaluare a unor noi abordări terapeutice. cu scăderea riscului de micrometastaze ulterioare. 78 . Alte două indicaţii pentru chimioterapia intraperitoneală intraoperatorie sau precoce postoperator sunt metastazele peritoneale cu dimensiuni reduse rămase după citoreducţia tumorală şi paliaţie pentru ascitele neoplazice. Definiţia bolii recurente bazată numai pe valoarea CA125 este dublarea valorii markerului sau creşterea peste limita normală a valorii la pacientele cu normalizarea markerului după tratamentul primar Ar trebui chiar şi la valori normale ale CA125 să fie practicat second-look.

tipul histologic. care să aducă informaţii precise asupra prognosticului pentru toate pacientele cu cancer ovarian. Nu există factor biologic tumoral unic. volumul bolii reziduale după tratamentul chirurgical. pe lângă estimarea valorii individuale de prognostic pentru markerii moleculari şi de proliferare tumorală. acest fapt putând fi îmbunătăţit prin combinarea a 2-3 factori independenţi. markerii pretratament ai răspunsului sau rezistenţei individuale la tratamentul citostatic sunt mult mai utili pentru alegerea schemei terapeutice. Trebuie. dar markerii tumorali îmbunătăţesc semnificaţia factorilor clinici. Dacă factorii clinicopatologici influenţează într-o oarecare măsură decizia terapeutică. P53 şi densitatea microvascularizaţiei – VW exprimă posibilitatea tumorală de metastazare la distanţă. deoarece utilizarea 79 . Dintre factorii de prognostic ce ţin de pacientă cei care influenţează rata supravieţuirii sunt vârsta pacientei şi statusul acesteia. patologice şi clinice a tumorilor ovariene interpretarea studiilor poate fi considerată echivocă. aceste paciente fiind candidate pentru chimioterapia sistemică. nu pentru cea locală intraperitoneal. Determinarea existenţei mutaţiei pentru p53 este importantă pentru a aprecia riscul de chimiorezistenţă şi a lua decizia asocierii de paclitaxel la cisplatin. CONCLUZII FINALE Factorii clinicopatologici sunt uşor de evaluat şi de aceea este utilă stabilirea unui protocol multivariabil de evaluare. grading. Dintre factorii terapeutici esenţiali pentru prognostic sunt volumul rezidual tumoral şi regimul de citostatice utilizat. Din păcate cursul evolutiv al cancerului ovarian este foarte variabil şi de aceea factorii predictivi clinici standard pentru metastaze la distanţă şi evoluţie nefavorabilă sunt utilizaţi cu succes limitat. Datorită heterogenităţii mari biologice. deoarece taxolii au alt mecanism de a dezvolta chimiorezistenţă. efectuat studiu integrat al acestor factori.Factori de prognostic în cancerul de ovar Succesul terapeutic cu optimizarea prognosticului pacientelor cu cancer ovarian este influenţat de abordarea interdisciplinară a cazului şi pregătirea educaţională continuă a chirurgului. dar cei mai importanţi factori sunt stadiul şi volumul rezidual. Toate tumorile ovariene sunt independent influenţate de stadiu.

17(3):2233. Raspaglio G. Pentru cancerul ovarian în stadiu precoce decizia administrării chimioterapiei adjuvante este determinată de gradingul tumoral. Meden H. dar trebuie insistat asupra acestui aspect în încercarea de a ameliora prognosticului acestor paciente. Distefano M. Ferrandina G.18:3936-45 80 . Baekelandt M. Mdm2 and Bcl-2 in Advanced Ovarian Cancer. Takahashi M – telomerase activity and p53 dependent apoptosis in ovarian cancer cells. Mozzetti S. Scambia G. Bibliografie 1. Marx D.Factori de prognostic în cancerul de ovar individuală nu aduce suficiente pentru utilitatea clinică. 1997. Ranelletti FO. Schauer A – Differential Expression of apoptosis Associated genes Bax and Bcl-2 in Ovarian Cancer. Lucrarea conţine 390 de pagini şi 413 referinţe bibliografice. Journal of Clinical Oncology. Pilotti S. Kuhn W.2072 3. 1999.17(7):2061. Oggionni M et al – p53 gene status and response to platinum-based chemotherapy in advanced ovarian carcinoma. grading. Akeshima R.84:1551-55 6. Trope CG. Br J Cancer. Trope CG. Hiddemann T. 2000. Baekelandt M. Este necesară evaluarea prospectivă a valorii CA125 la un număr mai mare de paciente pentru a putea trage concluzii pertinente asupra frecvenţei determinării având în vedere că grupul de studiu este heterogen datorită variabilelor multiple (stadiu. tip histologic).64:51-58 4.3781 5. Filippetti F. Holm R – Clinical Significance of Apoptosis-Related Factors p53. în suprafaţă chiar şi numai câţiva mm şi prin capilarele de neoformaţie. Nesland JM. Journal of Clinical Oncology. 2003. Anticancer Research. Holm R.Lavarino C. Kristensen GB.18(22): 3775. 2000. Lenthe T. Mol Pharmacol. Administrarea intraperitoneală a cisplatinului intraoperator şi chimioterapia ulterioară sistemică permit un dublu abord al tumorilor restante. J Clin Oncol. Nesland JM. Ziemek T. Poate posibilităţile tehnice de determinare simultană a cât mai mulţi factori vor soluţiona problema. Bcl-2 down-regulation is a novel mechanism of Paclitaxel resistance. Ferlini C. Kristensen GB – Expression of ApoptosisRelated Proteins is an Independent Determinant of Patients Prognosis in Advanced Ovarian Cancer. Martinelli E. Deocamdată factorii determinaţi prin metode imunohistochimice au o aplicabilitate redusă în practică pentru cancerul ovarian. Kigawa J. 2001.2240 2. Binder C.

Int J Oncol. Sato S.Skirnisdóttir I.Gadducci A. Mok S.Skirnisdóttir I. Bell D. – Bcl-2 and p53 Proteins Expression. Zabel M – The expression of metallothioneib (MT) and proliferation intensity in ovarian cancers treated with cisplatin and paclitaxel.156: 409.. Takahashi M. Spaczynski M.Reles A. Kaplenko I. 1987.19(6):1295-1302 13. Journal of Clinical Pathology: Molecular Pathology. Gaffney EF – Extent of Apoptosis in Ovarian Serous Carcinoma: Relation to Mitotic and Proliferative Indices. O. Taddei GL – HER-2/neu and Bcl-2 in Ovarian Carcinoma: Clinicopathologic..p53. Welch W. 2006. Olt G. Baroni G. C.8:138-140 17. Schmider A et al – Correlation of p53 mutations with resistance to platinum-based chemotherapy and shortened survival in ovarian cancer. Itamochi H. 2002.417 10. Gerdin E. Kanamori Y.. O′Neill AJ. Sorbe B.Raspollini MR.62(4):493-495 81 .14(2): 181. Whitaketr R. 2002. 2001. R. Kamel A. Y. K. Pathologe. 2001. Hum Cell. 1990. Castiglione F. Karlsson M. Shimada M. S. Folia Morphol.14(3):165-171 14.1997. Cosio S.Skirnisdóttir I.11(„):147-158 11. Seidal T – Prognostic importance of DNA ploidy and p53 in early stages of epithelial ovarian carcinoma. Eur J Gynaecol Oncol.. Sorbe B. Wen WH. Villanucci A. and Bax: their relationship and effect on prognosis in early stage epithelial ovarian carcinoma.Factori de prognostic în cancerul de ovar 7. Genazzani AR – Molecular mechanisms of apoptosis and chemosensitivity to platinum and paclitaxel in ovarian cancer: biological data and clinical implication.7:2984-97 8. W. 2001. Kinney R – Overexpression of Her2/neu is Associated with Poor Survival in Advanced Epithelial Ovarian Cancer. Int J Gynecol Cancer..246 18. Berkowitz R.. sorbe B – The prognostic importance of p53.23(5):390-396 9. A. Degl′Innocenti DR. 2001. Int J Gynecol Cancer. Paglierani M.Remmele W. Terakawa N – p53 gene status and chemosensitivity in ovarian cancer. American Journal of Pathology.Mc Menamin ME. Immunohistochemical and Molecular Study in Patients with Shorter and Longer Survival. Clin Cancer Res. Seidal .Berchuck A. p53 Expression and Survival. Seidal T. Huang L.Chan W. Amunni G. Bcl-2.Surowiak P. Cheung K. Schorge J.50: 163-169 15. and Bax in early stage epithelial ovarian carcinoma treated with adjuvant chemotherapy. Cancer Research.186 16.Kigawa J. 2003. Stenger HE –Recommandation for uniform definition of an immunoreactive score (IRS) for immunohistochemical estrogen receptor detection (ER_ICA) in breast cancer tissue.50:242.. Bcl-2. Muraca S. 2000. Apoptosis and p53 Mutation in Human Epithelial Ovarian Cancers. Kerns B. 12(3):265-276 12.

1995. Trope CG.Schröder W.158:1279-88 22. Wong GY. British J Cancer. Scott MF. 2002. Journal of the Kurume Medical Association. Foster R.90 25. Br J Cancer.123(4):310-316 26. Marrogi AJ – p53. Perrett CW – Angiogenesis in epithelian ovarian cancer. 1998. Am J Pathol. Price P – Proliferating cell nuclear antigen (PCNA) immunostaining: a prognostic factor in ovarian cancer?. 1994. c-erB2. Archi Pathol Lab Med. Love S.Sood AK.11:210-213 82 . 2002.56(1):43-46 29. Davis CS. Int J Gynecol Cancer. Martucci R. and PCNA status in benign. Foti E. Cancer. and malignant ovarian surface epithelial neoplasms. Vasef MA. Pol Merk Lek. Alison MR. 1999.55:348-359 24.Nilsson Boagni M – The role of interleukin-6 in the angiogenesis of ovarian carcinoma.Factori de prognostic în cancerul de ovar 19.Goodheart Mj. Halabi S. Peschle C.6 serum levels in patients with ovarian cancer. 1995. Federici MG. Testa U. Mancuso S – Prognostic significance of interleukin.71(2):354-356 27. Kristensen GB – DNA ploidy. Fletcher MS – Molecular determinants of ovarian cancer plasticity. Seiden MV – Evaluation of serial serum IL-6 levels in women with newly diagnosed ovarian cancer on a prospective clinical trial. Rubin SC. Lee H. 1994. proliferative. .Mahoney J. Sarraf CE. 2001.Changes in serum IL-6 and CRP after chemiotherapy in patients with ovarian carcinoma. 2001. Gadducci A. Pozanski J.Thomas H.61(11):295-301 23. Bender HG – Concomitant measurements of interleukin-6 (IL-6) In serum and peritoneal fluid of patients with benign and malignant ovarian tumors. Duan Z.Takayuki Y – Immunohistological study on tumor growth and angiogenesis in epithelial ovarian tumor of low potential malignancy and stage I ovarian cancer using PCNA and Factor VIII. Nasim MM.71(2):357-362 20.Zakrzewska I. Finstad CL. Lambert HE.73:1882-88 28. Seftor EA. the most important prognostic factor in patients with borderline tumors of the ovary.24(18S):5065 31.Bamberger ES.Perillo A. Buller RE – Ovarian Cancer p53 mutation is Associated with Tumor Microvessel Density. 2006. Benedetti Panici P.86:85. Ruppert C. Molecular Pathology. Houston Academy of Medicine-Texan Medical Center Library. Matulonis U.3:349-358 21.Plante M. Gasti GA – Interleukin-6 level in serum and ascites as a prognostic factor in patients with epithelial ovarian cancer. Facchini V.Kaern J.Anreder MB. Gynecological Oncology. Sood AK. 2005 30. Merogi A. 1993. J Clin Oncol. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.Scambia G.

MoK SC – Osteopontin may provide biomarker for early ovarian cancer detection. Holland M. Iwamoto I. Subbarao V. 2004.Kim JH. Osteopontin induces increased invasiveness and plasminogen activator expression of human mammary epithelial cells. Schorge JO. Proietto A. Osteopontin is required for full expression of the transformed phenotype by the ras oncogene. Rajanbabu R. JAMA.Hogdall EV. Clin Cancer Res. Wong Kk KK.Schorge JO. 2005. CASA.2003. Berkowitz RS. Ling MC. Uede T.18:439-445 42. Br J Cancer. et al – Predictive values of serum tumor markers tetranectin.Paramasivam S. OVX1.89(69:519-523 40. Hollingworth J. Oltvai ZN. Yoshinaga M. 287: 1671–1679 34. J Clin Oncol. Lee H. 2006. Denhardt DT. Oncogene . Hogdall CK. Iyer AP.Ariztia EV. J Obstet Gynaecol. Osteopontin as a potential diagnostic biomarker for ovarian cancer. Drake RD. Skates SJ. Kim JH. Quinn M. 2000. Cramer DW. Arsenault DM. Tingulstad S. 38.1999. Rademaker AW. JAMA. Rittling SR. Mok SC. Hammond I.287:1671-1679 37. Reynolds TM – The use and understanding of CA125 as a tumor marker for ovarian cancer: a questionnaire-based survey. . Nicklin J Perrin L. Fernando I. carcinoembryonic antigen. M. tissue polypeptide antigen and placental alkaline phosphatase in patient with ovarian carcinoma: influence of histological type.Davy M Carter J. Fujino T.Osteopontin contributes to hepatocyte growth factor-induced tumor growth and metastasis formation.10:3474-3478 39. Taube A.39:26-33 41. Cramer DW.Tuck AB. Exp Cell Res. Solt DB. Feltmate CM.Tholander B. Skates SJ. Miller DS. Int J Gynecol Cancer. 2000. Mok SC – Osteopontin as an Adjunct to CA125 in Detecting Recurrent Ovarian Cancer.2002.Nakae. Lindgren A – Pretreatment serum levels of CA125. Hota C. Wilson SM. grade of differentiation and clinical stage of disease. and CA125 in patients with pelvic mass. O'Malley FP. 2008.Factori de prognostic în cancerul de ovar 32. 1990. Marsden D. Togami SI. Berkowitz RS. Tripcony L.32(3):309-314 36.18: 4237−4246. Maehata Y. Douchi T – Preoperative plasma osteopontin level as a biomarker complementary to carbohydrate antigen 125 in predicting ovarian cancer. Int J Cancer.Moss EL.Wu Y.288: 257−267 33. Chambers AF. Crandon A.23(25):5938-5942 83 . Obermair A – Prognostic importance of preoperative CA125 in International Federation Gynecology and Obstetrics stage I epithelial ovarian cancer: an Australian multicenter study. Gynecol Oncol. 2002. 83:156−163 35. Murphy DJ.

Gynecol Oncol. Ataoglu O. Gupta R – Correlation of serum CA125 with stage.Factori de prognostic în cancerul de ovar 43. Annals of Oncology. 2008.Gol M. Duska L – Borderline tumors of the ovary: correlation of frozen and permanent histopathologic diagnosis. Armstrong DK.16(1):4. Kaye SB – Prognostic Factors in Ovarian Cancer: How Close Are We to a Complete Picture?. Oruc N – The accuracy of frozen section (intraoperative consultation) in the diagnosis ovarian masses. McCartney AJ – Intraoperattive assessment of ovarian tumors: a 5-years review with assessment of discrepant diagnostic cases.101(8):245-247 44. Hickey K. Rosa DD.Vergote I.Ilvan S. 2005. Berteloot P – Timining of debulking surgery in advanced ovarian cancer.Osman N. Bremer G. O′Leary N.Srewart CJ. Ir Med J. Onan A.95:839-843 51. Int J Gynecol Pathol.Geomini P. Nikrui N. 2005. Guner H – The role of frozen section evaluation in the diagnosis of adnexal mass. Neven P. 2005. Zuurendonk LD. 2003.18:235240 53. Baloglu A.Bristow RE. Int J Gynecol Cancer. 2008. Amant F. grade and survival of patients with epithelial ovarian cancer at a single centre. Barett N.20:1248-59 54. Int J Gynecol Cancer. 2005. Wallis F.Medeiros LR. Mol BW – The impact of size of the adnexal mass on the accuracy of frozen section diagnosis. Bremer GL. 2000. Mulcahy E. 2006. Gynecol Oncol. Kruitwagen RF. Bozkurt N.13:593-597 52. Bese T. Tomacruz RS. Trimble EL.82:489-497 55.15:192-202 46. Van Gorp T. Erdem O. Calay Z. Leunen K. de Graaf j. Ulker Akyildiz E. Obstet Gynecol. Ramazanoglu R.Eisenkop SM.Geomini PM.96:1-9 47. Montz FJ – Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta-analysis.97:395-399 50. 18(suppl 1):11-19 84 . Hammond IG. 2001. Int J Gynecol Cancer. Gynecol Oncol.Houck K. Brennan Ba. 2002. Yaman-Tunc S. J Clin Oncol. Leung YC.6 45.99:362-366 48. Yigit S – Accuracy of frozen section diagnosis in ovarian tumors is there a change in the course of time?. Int J Gynecol Cancer. strategies and technical capabilities of gynecologic oncologists treating advanced epithelial ovarian cancer?. Gynecol Oncol. EdelWeiss MI – Accuracy of frozen section analysis in the diagnosis of ovarian tumors: a systematic quantitative review.Taskiran C.25:216-222 49. 2005. Spirtos NM – What are the current surgical objectives. 2008. Kruitwagen R – Diagnostic accuracy of frozen section diagnosis of the adnexal mass: a metaanalysis.Agarwal R.

88:549-553 61. Poynor EA. Bakarat RR. 21:3194-3200 66. 2001. Faught W. Int J Gynecol Cancer.Rose PG. Curtin JP – The role of laparoscopy in second-look evaluation for ovarian cancer.Utracka-Hutka B.351:2489-2497 63. Ann Sur Oncol. Acta Oncol. Mackenzie P – Aetiology and prevalence of lower limb lymphoedema following treatment for gynecological cancer. Bakarat RR. Grant PT. Kustra m. Slomian G. Stainton C. Seigel PL. Hacker NF – Lymphatic ascites following lymphadenectomy for gynaecological malignancy. Williams K. Proc Am Soc Clin Oncol.Markman M – Optimizing primary chemotherapy in ovarian cancer. Watts S. 2003.Ozols RF. Meier W – A randomized clinical trial of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel as first-line treatment of ovarian cancer.11:392-396 60. Venkatraman E.Husain A.Hogberg T. Robertson G.17:957-968 68. du Bois A – Clinical trials in ovarian carcinoma: requirements for standard approches and regimens. Hopkins L. Nygren P – A systematic overview of chemotherapy effect in ovarian cancer.Munkarah AR.95:1320-1329 67.40:340-360 65. senterman M.Thigpen T. Curtin JP.43:148-151 58. Chi DS.Factori de prognostic în cancerul de ovar 56. 2001. Gynecol Oncol. 2004.Krishnan CS.95:273-280 64. 1996.Le Tien. 2003.Ryan M.14:2649-2653 59. Jaconelli C. Bundy BN. J Natl Cancer Inst. Fung-Kee-Fung M – Omental Chemotherapy effects as a prognostic factor in ovarian cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapx and dalayed primary surgical debulkind. Gynecol Oncol.22(abstr 1921) 57. Ann Oncol. 2001. Coleman RL – Critical evaluation of secondary cytoreduction in recurrent ovarian cancer. 2005. Hematol Oncol Clin North Am. J Clin Oncol. 2003. Brown CL. Luck HJ.Abu-Rustum NR.16:13-19 85 . 2007. Aust NZJ Obstet Gynaecol. Greer BE – Phase III trial of carboplatin and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Obstet Gynecol.du Bois A. Glimelius B. 2004. 2003. Abu-Rustum N. Stuart G. Kaleta B. Hoskins WJ – Secondlook operation for epithelial ovarian cancer: laparoscopy or laparotomy?.80(1):44-47 62. Cedrych i. Nowara E. 2003. Hoskins WJ. Slaytor E. N Engl J Med. Thigpen T – Additional surgical debulking no help in ovarian cancer survival. Hutka M. SamborskaPlewic M – Optimal cytoreduction as the prognostic factor in ovarian cancer patients. Prasad M.

Cunliffe WJ.Factori de prognostic în cancerul de ovar 69. Parmar MKB. Koumarinaou A – Oxaliplatin plus highdose leucovorin and 5-fluorouracil (FOLFOX 4) in platinum-resistant and taxane-pretreataed ovarian cancer: a phase II study. J Clin Oncol.67:235 81. Cancer Treat Rep.Pisano C. 2005.5(28):1-110 73.Casper ES.22:1040-44 77. Int J Gynecol Cancer.16:20-29 72. Shirran L. Bookman MA. Belau A. 2001. Nasari N – Mucinous epithelial ovarian cancer: a separate entity requiring specific tratment. Jakobsen AM. Stuart G – Long-term follow-up confirm a survival advantage of the paclitaxel-cisplatin regimen over the cyclophosphamide-cisplatin combination in advanced ovarian cancer. Duffy S.2008. Brady MF – Clinical trials in ovarian carcinoma: study methodology. Ann Oncol. 2004.Piccart MJ.Akeson M. Greggi S.13:144-148 70. Mullins RE.Hess V.Vermorken JB. Oliff L. Alcock NW. A′Hern R. 2003. paclitaxel. Hull WE.27:11-16 71.Brannstrom M. Anticancer Res 2005. Schol J – Phase I feasibility trial of carboplatin. Cancer Research 1990. Lewis JL – IP cisplatin in patients with malignant ascites: pharmacokinetic evaluation and comparison with IV route.96:444-451 74.Sugerbaker PH.Look KY. Fountzilas G.50:5790-5794 86 .Pectasides D.Forbes C. ter Riet G – A rapid ans systematic review of the clinical effectiveness and cost-effectiveness of topotecan for ovarian cancer. Dahllofs K. Semin Oncol. And gemcitabine in patients with previously untreated patients with epithelial ovarian cancer FIGO stage IC-IV (AGO_OVAR protocol OVAR-8). carboplatin. Gynecol Oncol. Health Technol Assess. 1983. Bagnall AM. 2000. Gynecol Oncol. 2004. Zetterqvist BM. Bertelsen K.Thigpen JT – Chemotherapy for advanced ovarian cancer: overview of randomized trials.97:436-441 78. 2005.Pectasides D. Horvath G – Populationbased cohort follow-up study of all patients operated for borderline ovarian tumors in western Sweden during an 11-year period. Pectasides M.25:3501-05 79. Gaglia A. Int J Gynecol Cancer. Schlag P – Rationale for early postoperative intraperitoneal chemotherapy în patints with advanced gastrointestinal cancer.duBois A. Wagner U – A phase II study of paclitaxel. 2005. Aravantinos G – Advanced stage mucinous epithelial ovarian cancer: the Hellenic Cooperative Oncology Group experience. 2004. and gemcitabine in patients with previously untreated epithelial ovarian or primary peritoneal cancer: a Ginecologic Oncology Group study. DeBrujin EA.95:165-172 76. Farmakis D.18:453-459 80. Graves T.92:93-100 75. Tambaro R – Activity of chemotherapy in mucinous epithelial ovarian cancer: a retrospective study. Gynecol Oncol. Gynecol Oncol. Kelsen DP.

Int J Gynecol Cancer.Intraperitoneal chemotherapy should be first-line therapy in ovarian cancer 84.cn . Stoian M. 2008. 1992. J Natl Cancer Inst. Bîşcă I. 2006.21:57-60 88. Blănaru O – Chimioterapia intraperitoneală intra şi postoperatorie – tratament adjuvant pentru cancerele digestive local avansate. Johnson N – Intraperitoneal chemotherapy for the initial management of primary epithelial ovarian cancer. Pavlidis N – Survival benefits with diverse chemotherapy regimens for ovarian cancer: meta-analysis of multiple treatments.18(suppl 1):20-25 87. Pădureanu S.98:1655-63 86.108(2):403-408 83.Markman M.354:34-43 87 . Hakes T et al –Phase I trial of intraperitoneal taxol: a Gynecologic Oncology Group study. Rev Med Chir Soc Med Nat. intraperitoneal cisplatin and intraperitoneal paclitaxel in stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Bundy B.http://www. J Clin Oncol.Armstrong DK. Salanti G.Howell SB – Pharmacologic principles of intraperitoneal chemotherapy for the treatment of ovarian cancer. 2006.Jaaback K. 2006.Factori de prognostic în cancerul de ovar 82.Bulat C.Kyrgiou M.ovariancancer.CD005340 85. N Engl J Med. 2004. Conchrane Databese Syst Rev.org. Rowinsky E. Wenzel L et al – Phase III randomized trial of intravenous ciaplatin and paclitaxel versus an intensive regimen of intavenous paclitaxel.

Med. 2007: 28A 14. Vol3.26 mai 2007: 157-158. Revista Română de Endocrinologie şi Metabolism. ISBN: 978-973-635-97411. Tîrnovanu Mihaela. vol 106(1):126130 (integral) ISSN 0048-7848 2. Tîrnovanu Mihaela. Shanghai. Management of Ovarian Borderline Tumors. Aldea Marie-Jeanne. Anton C. Muscă Simona. Nat. Muscă Simona. Radu E. Aldea Marie-Jeanne. Kuala Lumpur.XVIII FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics. Onofriescu M. M Onofriescu. Iaşi. vol 110(3 supl1):221-223 (integral) ISSN: 0048-7848 7. Med. Soc. China. Luca A. 2009. Soc. Chir. Onofriescu M. vol rezumate Al III-lea Congres Naţional de Ginecologie Endocrinologică Braşov 24..J. Dumitru Daniela. Muscă Simona. Costăchescu G. Scripcaru Daniela. Tîrnovanu Mihaela. vol 110(3 supl1):221-223 (integral) ISSN: 0048-7848 10. Luca A. Nat Iaşi. 2005. Ovarian AdroblastomaCause of Secondary Amenorrhea. Tîrnovanu Mihaela. 2004. Anton C. Nat. Nov 8-11. Chir. Florentina Chirica. Importanţa determinării LDH din lichidul peritoneal în cancerul ovarian. Tîrnovanu Mihaela. Muscă Simona.Flutur Diana. Tîrnovanu Mihaela. Soc.Factorii endocrini în etiopatogenia cancerului de ovar. Luca A. Anton C. Caba Alexandrina. Iftime Irina. Anton C. ISSN 1582-8115 88 . Chir. Tîrnovanu M. Iaşi. Radu E. Rev. Iftime Irina.26 mai 2007: 156.tumoră ovariană cu potenţial secretant. Onfriescu M. Tîrnovanu Mihaela. Luca A. Onofriescu M. Gynecology and Infertility vol rezumate. Rev. ISBN: 978-973-635-974-3 12.book 2. Iaşi. Flutur Diana. Nat.(3)iulie:19-24 (integral) ISSN 1582-8115 4. Med. Struma ovarii – tumoră ovariană cu potenţial secretant. Scurtu B. Onofriescu M. Med. Abstract book. 2006. Rev. Tumora de granuloasă. Onofriescu M. 2002. Iaşi. Med. Scurtu B. Management in Early Invasive Ovarian Cancer.experienţa clinicii. Probleme de diagnostic diferenţial în cancerul de ovar. B. Chir. vol rezumate Al III-lea Congres Naţional de Ginecologie Endocrinologică Braşov 24.. Luca A. Valoarea citologiei peritoneale în cancerul ovarian. 109(2 supl 2) iunie:33-36 (integral) ISSN: 0048-7848 6. Med. Scurtu. Soc. Tîrnovanu Mihaela. Struma ovarii. Radu E. Chir. Med. Luca A. Anton C. Malaysia: 209 9. 110(3 supl1):180-185 (integral) ISSN:0048-7848 8. 2006. Onofriescu M. Neoplasme concomitente ale tractului genital feminin. Importanţa determinării LDH din lichidul peritoneal în cancerul ovarian. Rev. Scurtu B. Tîrnovanu Mihaela. ISBN 973-614-257-4 5. Muscă Simona. Aldea M. Onofriescu M. vol8(1):73-78 (integral). Trifan Corina. 2006. Scurtu B. Med. ISBN: 978-973-635-974 13. The 2nd Asian Pacific Congress on Controversies in Obstetrics. Chir. Med. Luca A. Onofriescu M. Soc. Onofriescu M. Med. Dalas Ecaterina. Iaşi. Med. Rev. Soc. Dragomir D. volum rezumate Congres Naţional de Ginecologie Endocrinologică Constanţa 2005:174. Tîrnovanu Mihaela. Nat. Onofriescu M. Tîrnovanu Mihaela. Onofriescu M. Tîrnovanu Mihaela. Rev. 2004. Tumori de ovar cu activitate endocrină.Factori de prognostic în cancerul de ovar LUCRĂRI PUBLICATE 1. Avătăjiţei Cristina. vol 108(2 supl1):136-141(integral) ISSN: 0048-7848 3. vol rezumate Al III-lea Congres Naţional de Ginecologie Endocrinologică Braşov 24. Iftime Irina. Med. Tumori de ovar estrogenosecretante cauză de metroragie în postmenopauză.26 mai 2007: 157. Revista Română de Endocrinologie şi Metabolism. Luca A. Luca A. Tîrnovanu Mihaela. Dalas Ecaterina. Flutur Diana.Our Opinion. november 2006. Nat.

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->