Terapia combinat n hipertensiunea arterial Prof. Dr. Carmen Ginghin, Dr. Laura Modreanu, Institutul de Boli Cardiovasculare "C.

C. Iliescu" Bucureti

Hipertensiunea arterial (HTA) este cea mai frecvent afeciune cardiovascular i o important problem de sntate public, mai ales n rile industrializate, n care reprezint principala cauz de morbiditate i mortalitate cardiovascular i general.

trialuri mari - studiul HOT (Hypertension Optimal Treatment), care a demonstrat limitele monoterapiei n HTA gradul II i III, terapia combinat fiind necesar la 70% dintre hipertensivii tratai, pentru scderea TAD Obiectivul primar al tratamentului sub 90 mmHg, i studiul hipertensiunii arteriale l ALLHAT constituie reducerea maxim a (Antihypertensive and riscului cardiovascular global, Lipid Lowering ceea ce implic pe lng controlul Treatment to Prevent adecvat al TA, corectarea Heart Attack Trial), care factorilor de risc reversibili a dovedit utilitatea (fumat, dislipidemie, diabet monoterapiei la 60% zaharat) i tratarea dintre pacienii cu HTA corespunztoare a afeciunilor gradul I si II. clinice asociate.4 Beneficiile obinute prin scderea valorilor Limitele monoterapiei TA au fost demonstrate de trialurile clinice mari care au Rata modest a artat o reducere a incidenei rspunsului accidentelor vasculare cerebrale antihipertensiv conduce cu 35-40%, a infarctului la o propor ie limitat miocardic acut cu 20-25% i a de pacieni hipertensivi insuficienei cardiace cu peste la care monoterapia 50% (2). poate fi aplicat, n ciuda eforturilor de identificare respectiv la cei cu HTA i tratare a pacienilor cu HTA, uoar. Din analiza doar o treime au un control optim rezultatelor studiului al tensiunii arteriale exprimat prin THOMS (Treatment of reducerea valorilor sub 140/90 Mild Hypertension mmHg n populaia general i Study) reiese o reducere respectiv sub 130/80 la pacienii a TA prin monoterapie diabetici sau cu boli renale cu oricare din clasele de cronice (2). Pentru realizarea medicamente valorilor int ale TA, o mare antihipertensive, in doze parte din pacieni necesit terapie eficiente, dupa scderea cu mai mult de un singur agent efectului Placebo, de antihipertensiv, iar proporia celor maxim 11/5mm Hg. care au nevoie de terapie Adesea, pentru a obine combinat depinde de valorile de un rspuns optim prin

creterea dozelor nu este urmat de reducerea in aceeai msur a TA, datorit interveniei mecanismelor de contrareglare (retenie de sodiu i ap, stimularea simpatic reactiv, activarea sistemului renin - angiotensin aldosteron). n plus, exist o heterogenicitate a rspunsului la un anumit agent antihipertensiv ntr-o populaie dat de pacieni, care rar depete 60% (5), deoarece n patogeneza HTA eseniale sunt implicate multiple mecanisme, ce adesea nu pot fi contracarate printro singur clas de medicamente ce acioneaz de regul doar la nivelul unuia dintre mecanismele generatoare de HTA. Avantajele terapiei combinate Terapia combinat presupune administrarea a dou sau mai multor medicamente antihipertensive cu mecanisme de aciune diferite. O combinaie de ageni antihipertensivi are o ans statistic de succes mai mare, deoarece, acionnd asupra mai multor

baz ale TA, precum i de prezena afectrii organelor int sau a condiiilor clinice asociate (3). Pe baza analizei studiilor clinice Ghidul Societii Europene de Hipertensiune i al Societii Europene de Cardiologie din 2003 concluzioneaz c pacienii cu HTA gradul I pot fi controlai prin monoterapie, pe cnd 2/3 pn la 3/4 dintre cei cu gradul II i III de HTA vor necesita terapie combinat, proporia fiind mai mare la diabetici. O exemplificare a acestor dovezi o constituie rezultatele a dou Terapia combinat... (continuare) antihipertensiv la mai muli pacieni dect s-ar obine cu monoterapie. Eficiena crescut n reducerea TA prin aciune aditiv sau sinergic, ofer o rat mai bun de rspuns, cu obinerea nivelelor int ale HTA la o parte mai mare din pacieni. Reducerea efectelor secundare rezultat din utilizarea unor doze mai mici din medicamente cu reacii adverse diferite, crete tolerabilitatea medicaiei i compliana pacienilor la tratament. Atenuarea sau anularea mecanismelor de contrareglare declan ate de unele dintre medicamentele folosite, responsabile de limitarea rspunsului antihipertensiv la creterea dozelor, constituie un alt avantaj al terapiei combinate. Asocierea de ageni antihipertensivi cu

monoterapie trebuiesc folosite doze mari, cu efecte adverse dependente de doz, mai numeroase. Majoritatea antihipertensivelor au o curb doz/rspuns n platou, astfel nct

mecanisme ce intervin n HTA, crete probabilitatea de a obine un rspuns

Tabel 1 - Limitele monoterapiei Rat modest a rspunsului hipotensor Necesitatea folosirii de doze mari Creterea frecvenei efectelor adverse

combinate Argumentul major contra terapiei combinate este acela c prin creterea numrului de medicamente (tablete) administrate zilnic va scdea compliana la tratament. Acest inconvenient poate fi ns nlturat prin folosirea combina iilor fixe antihipertensive, care sunt mult promovate n ultimul timp. Ele presupun asocierea ntr-un singur preparat comercial a doi ageni antihipertensivi din clase diferite, n doz fix. Alegerea celor dou medicamente se face dintre preparatele cu durat lung de aciune (pentru a minimaliza variabilitatea valorilor tensionale) i efecte aditive sau sinergice asupra tensiunii arteriale. Dezavantajul acestor

specifice Cele 6 clase principale de medicamente antihipertensive (diuretice, beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale receptorilor de angiotensin (BRA) i alfa blocante) pot fi combinate ntre ele n diverse moduri, unele asocieri avnd o susinere teoretic mai solid dect altele. Combinaiile antihipertensive dovedite ca eficiente i bine tolerate sunt urmtoarele: diuretic + beta blocant, diuretic + IECA/BRA, blocant de calciu (dihidropiridin) + beta blocant, blocant de calciu + diuretic, alfablocant + beta blocant, blocant de calciu + IECA/BRA i altele (3). Diureticele reprezint o medicaie de baz n tratamentul HTA, fiind prezente n majoritatea schemelor terapeutice, att ca monoterapie ct i ca terapie combinat. Alturi de beta blocante, au fost primele dovedite a scdea morbiditatea i mortalitatea cardiovascular, reprezentat n principal de accidentele vasculare

aciuni complementare la nivelul organelor int poate fi benefic. Un exemplu de efect aditiv n renoprotecie l constituie asocierea dintre blocante ale canalelor de calciu, care la nivelul circulaiei renale scad tonusul arteriolei aferente, cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, care acioneaz in principal pe arteriola eferent, reducnd astfel mai mult presiunea intraglomerular dect fiecare n parte. Dezavantajele terapiei

combinaii fixe rezult din dificultatea titrrii dozelor din fiecare medicament n parte i din imposibilitatea tehnic a asocierii de mai mult de dou medicamente, deseori necesar n practica curent. Pentru creterea mobilitaii n individualizarea tratamentului antihipertensiv au aprut combina iile modulate, n care unul dintre cele dou componente este disponibil n dozaje diferite. Combinaii antihipertensive

cerebrale, insuficiena cardiac i, n mai mic msur, de boala coronarian. Combinaia dintre diuretice i betablocante este una dintre cele mai utilizate, disponibil i n combinaii fixe (metoprolol + hidroclotiazid (HCTZ), bisoprolol + HCTZ, atenolol + clortalidon, acebutolol + HCTZ). Efectul antihipertensiv al celor dou medicamente este aditiv. Betablocantul atenueaz activarea sistemului renin- angiotensinaldosteron (SRA) i hipopotasemia produse de diuretic. Combinaia este indicat n special la pacienii hipertensivi cu infarct miocardic n antecedente, cu alte forme de boal cardiac ischemic i disfuncie ventricular stng, precum i n tratamentul insu-

Terapia combinat... (continuare) ficienei cardiace la hipertensivi. Limitele combinaiei rezult din reaciile adverse care afecteaz calitatea vieii mai ales la pacienii tineri (reducerea toleranei la efort i disfuncia sexual) i din efectele metabolice cumulative, n special asupra metabolismului lipidic, ale ambelor clase de medicamente. Combinaia dintre diuretice (care nu economisesc K) i IECA/BRA, n afar efectelor aditive n scderea TA, are avantajul c IECA sau BRA neutralizeaz stimularea SRA benazepril, diltiazem + enalapril, felodipina + enalapril i verapamil + trandolapril. Studiul INVEST (International Verapamil-Trandolapril Study) a dovedit c o astfel de combinaie (verapamil + trandolapril) este eficient att n controlul TA ct i n scderea mortalita ii, a infarctului miocardic acut nonfatal i a stroke-ului, ca i faptului c HTA este o afeciune multifactorial, la producerea creia particip mecanisme patogenice multiple, asupra crora trebuie intervenit, i este dovedit de analiza rezultatelor trialurilor clinice randomizate care au artat c monoterapia controleaz valorile tensionale la mai puin de jumatate din pacienii hipertensivi.

indus de diuretice, crescnd suplimentar eficacitatea antihipertensiv. De asemenea, efectele adverse metabolice ale celor dou clase de medicamente tind s se anuleze reciproc. Hipopotasemia, hiperuricemia i scderea toleranei la glucoz, induse de diuretice sunt contracarate de efectele antikaliuretic, de cretere a excreiei acidului uric i de reducere a incidenei apariiei unui diabet nou ale IECA i BRA. Eficacitatea i tolerabilitatea foarte bun a asocia iei o indic la o gam larg de pacieni, ns indicaia de elecie o constituie HTA cu disfuncie ventricular stang sau insuficiena cardiac, precum i n nefropatia diabetic. Studiul PROGRESS a demonstrat c asociaia perindopril + indapamid previne recurena stroke-ului ischemic i hemoragic, ceea ce o indic i la aceast categorie special de pacieni, cu antecedente de accident vascular cerebral. O parte din preparate se afl i sub form de combinaii fixe, cum ar fi captopril + HCTZ, enalapril + HCTZ, perindopril + indapamid, losartan + HCTZ, valsartan + HCTZ, telmisartan + HCTZ, i altele. Combinaia blocant al canalelor de calciu + diuretic are proprietai antihipertensive aditive. Este larg folosit n tripla terapie din HTA refractar i din nefropatia diabetica, n combinaie i cu IECA/BRA. Nu se regseste sub form de combina ii fixe. Combinaia a dou diuretice este mai rar folosit, dar are justificare fiziopatologic. Diureticele care economisesc potasiu se opun excreiei excesive a acestuia determinat de tiazidice sau cele de ans, evitnd hipokaliemia ce poate diminua beneficiile determinate de reducerea TA prin

asocia ia atenolol + HCTZ. Combinaia betablocant + blocant al canalelor de calciu de tip dihidropiridinic are efecte antihipertensive aditive i sinergice acionnd pe mecanisme hemodinamice complementare (betablocantele scad debitul cardiac, blocantele canalelor de calciu determin vasodilataie i scad rezistena vascular periferic). Betablocantele contracareaz stimularea simpatic excesiv indus de dihidropiridine (mai ales de cele cu durat scurt de aciune). Este indicat n special n HTA cu angina pectoral refractar la nitrai i betablocante. Nu exist sub form de combinaii fixe. Asocierea betablocant + IECA/ BRA are o justificare fiziopatologic redus, ambele antagoniznd SRA. Betablocantele reduc secre- ia de renin, astfel nct IECA au un substrat limitat (AgI) la nivelul cruia s acioneze. Totui, n practic, combinaia are un efect hipotensor aditiv, producnd o supresie mai puternic a SRA. Combinaia este recomandat n HTA asociat cu boal coronarian i, n special, post infarct miocardic, n disfuncia ventricular stang sau

Monoterapia rmne indicat i eficient la o proporie important din pacienii cu HTA uoar. Bibliografie 1.Norman M Kaplan, Lionel H Opie Controversies in hypertension. Lancet 2006;367:168-76 2. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure (The JNC 7 Report). JAMA, 2003; 289:2560-2572. 3. 2003 European Society of HypertensionEuropean Society of Cardiology Guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Comittee.J Hypertens., 2003; 21:1011-1053. 4. 1999 World Health Organization International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens, 1999, 17;151- 185. 5. Lionel H. Opie, Franz H. Messerli Combination Drug Therapy for Hypertension. Authors' Publishing House, Lippincott - Raven Publishers, New York. 1997 6. Leonida Gherasim, Maria Dorobanu Tratamentul Hipertensiunii Arteriale, Principii i Practic -

tiazide. Exist combinaii fixe de diuretice- amilorid + HCTZ, spironolacton + HCTZ si Triamteren + HCTZ. Combinaia IECA + blocant al canalelor de calciu are efect aditiv antihipertensiv i posibil sinergic de cardio i renoprotecie. Este indicat n special n HTA sever, care nu rspunde la combinaiile terapeutice mai des folosite, precum i n cea asociat cu nefropatia diabetic. Combinaiile fixe existente sunt amlodipina +

insuficiena cardiac. Alfablocantele sunt mai puin utilizate, dei au eficacitate similar cu a celorlalte clase de medicamente antihipertensive. Se pot asocia cu diuretice, betablocante, blocante ale canalelor de calciu, mai ales c al treilea sau al patrulea agent antihipertensiv la pacienii rezisteni la dubla (sau tripla) terapie. Necesitatea terapiei combinate se datoreaz

Bucureti: Infomedica, 2004. 7. Paolo Palatini, MD .Combination Therapy in the Management of Hypertension: Focus on Angiotensin Receptor Blockers Combined With Diuretics, J Clin Hypertens. 2005; 7 (2): 96-101 8. Zipes, Libby, Bonnow, BraunwaldBraunwald's Heart Disease- A Textbook of Cardiovascular Medicine, 7th edition, W.B. Saunders Company,2005

Pagina precedent

http://www.mymed.ro/combinaiile-fixe-in-tratamentul-hipertensiunii-arteriale.html http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/32/20/2499.full#sec-21 http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/32/3/264.full http://www.escardio.org/congresses/esc-2012/exhibition-industry/Documents/Daiichi-221.PDF http://eurheartj.oxfordjournals.org/content/27/14/1651.full http://www.escardio.org/communities/councils/ccp/ejournal/volume6/Pages/vol6n24.aspx#.UNDuuKxL6ik