Conf. univ. Dr.

Farmacist

VICA LAURA GRAIELA

TEHNIC FARMACEUTIC

Editura Universitii din Oradea 2006

Descrierea CIP a Bibliotecii Naionale a Romniei

VICA, LAURA GRAIELA

Tehnologie farmaceutic / Laura Graiela Vica. Oradea: Editura Universitii din Oradea, 2006 Bibliogr. ISBN (10)973-759-104-6; ISBN (13)978-973-759-104-3 615(075.8) Editura Universitii din Oradea este acreditat de CNCSIS

EDITURA UNIVERSITII DIN ORADEA ESTE ACREDITAT DE CNCSIS CONFORM POZIIEI 149.

Tipar: METROPOLIS SRL Oradea, str. Nicolae Jiga nr.31 Tel.: 0729 845 160, 0788 845 160 Tel./ Fax: 0259 472 640 e-mail: metropolis@rdslink.ro

CUPRINS
Introducere ....................................................................................................... Cap.I. Medicamentul. Forma farmaceutic. Clasificare. 1.1. Medicamentul. Forma farmaceutic ................................................... 1.2. Clasificarea medicamentelor .............................................................. Cap.II. Calea de administrare a medicamentelor .......................................... Cap.III. Condiionarea medicamentelor ......................................................... Cap.IV. Stabilitatea medicamentelor .............................................................. Cap.V. Calitatea medicamentelor ................................................................... 5.1. Puritatea medicamentelor .................................................................. 5.2. Inocuitatea medicamentelor ............................................................... Cap.VI. Noiuni generale de biofarmacie. Biodisponibilitatea medicamentelor ................................................. 9

11 12 15 17 19 24 25 26 28

Cap.VII. Eliberarea medicamentelor. Prescripia medical .......................... 31 7.1. Doze terapeutice. Verificarea dozelor terapeutice la substanele medicamentoase. ........................................................... 31 Cap.VIII. Soluii medicamentoase 8.1. Generaliti ......................................................................................... 8.2. Formularea soluiilor medicamentoase .............................................. 8.2.1. Substanele medicamentoase ................................................ 8.2.2. Solvenii farmaceutici ............................................................. 8.2.3. Adjuvanii (substane auxiliare) ............................................... 8.3. Dizolvarea. Factorii care influeneaz dizolvarea................................ 8.4. Aducerea n soluie a substanelor medicamentoase greu solubile sau insolubile ........................................................................ 8.5. Tehnologia preparrii soluiilor ........................................................... 8.6. Filtrarea soluiilor medicamentoase .................................................... 8.7. Condiionarea soluiilor medicamentoase .......................................... Cap.IX. Soluii medicamentoase de uz intern 9.1. Siropurile ............................................................................................ 9.1.1. Generaliti ............................................................................. 9.1.2. Clasificarea siropurilor ............................................................ 9.1.3. Prepararea siropurilor ............................................................. 9.1.4. Conservarea siropurilor .......................................................... 9.2. Apele aromatice ................................................................................. 9.3. Alte soluii medicamentoase de uz intern ........................................... 35 37 37 37 47 50 52 55 56 58 59 59 60 61 62 63 63

Cap.X. Soluii medicamentoase de uz extern 10.1. Preparate cu aplicare auricular ...................................................... 10.2. Preparate cu aplicare endonazal ................................................... 10.3. Preparate cu aplicare buco-faringian ............................................. 10.4. Preparate stomatologice .................................................................. 10.5. Soluii cu aplicare topic .................................................................. Cap.XI. Soluii extractive 11.1. Factorii dependeni de produsul vegetal care influeneaz procedeul de extracie ...................................................................... 11.2. Solventul i factorii dependeni de solvent care influeneaz randamentul de extracie .................................................................. 11.3. Factorii dependeni de condiiile de lucru care influeneaz randamentul de extracie .................................................................. 11.4. Metode de extracie .......................................................................... 11.5. Metode de extracie aplicate la obinerea preparatelor extractive alcoolice ........................................................................................... 11.6. Forme farmaceutice, obinute prin extracie pe cale industrial ...... 11.6.1. Tincturile ............................................................................... 11.6.2. Extractele (Extracta) ............................................................. Cap.XII. Medicamente parenterale 12.1. Clasificare ........................................................................................ 12.2. Scurt istoric ...................................................................................... 12.3. Medicamentele injectabile ................................................................ 12.3.1. Administrea medicamentelor parenterale ............................ 12.3.2. Biodisponibilitatea medicamentelor parenterale .................. 12.3.3. Formularea preparatelor injectabile ..................................... 12.3.4. Asigurarea condiiilor de calitate ale medicamentelor parenterale ........................................................................... 12.3.5. Materii prime ........................................................................ 12.3.6. Tehnologia de fabricare a medicamentelor parenterale ...... 12.3.7. Alte preparate injectabile ...................................................... 12.4. Preparate perfuzabile - perfuzii (Infundibilia) .................................... 12.4.1. Consideratii generale. Definitie. ............................................ 12.4.2. Formularea perfuziilor ........................................................... 12.4.3. Tipuri de perfuzii folosite n terapeutic ............................... Cap.XIII. Preparate oftalmice 13.1. Generaliti ....................................................................................... 13.2. Istoric ................................................................................................ 13.3. Structura ochiului. Globul ocular i anexe ........................................ 13.4. Biodisponibilitatea colirelor ............................................................... 13.5. Avantajele i dezavantajele preparatelor oftalmice ......................... 13.6. Formularea preparatelor oftalmice ................................................... 13.6.1. Sterilitatea ............................................................................. 13.6.2. Izohidria ................................................................................ 13.6.3. Stabilitatea ............................................................................ 13.6.4. Tolerana ...............................................................................

65 68 71 78 79

80 83 86 87 90 95 95 100 103 105 105 106 107 110 110 130 140 148 152 152 155 157 165 165 166 168 169 170 171 176 176 177

13.6.5. Timpul de contact la nivelul mucoasei conjunctivale i penetraia ............................................................................. 13.6.6. Impuritilor n soluiile oftalmice ........................................... 13.7. Materii prime ..................................................................................... 13.8. Prepararea soluiilor oftalmice .......................................................... 13.9. Alte forme farmaceutice oftalmice .................................................... 13.10. Forme farmaceutice oftalmice cu cedare controlat sisteme terapeutice oftalmice ..................................................................... 13.11. Biodisponibilitatea medicamentelor administrate pe cale oftalmic ....................................................................................... 13.12. Unguente oftalmice ........................................................................ 13.13. Forme oftalmice bioadezive ........................................................... 13.14. Latexuri oftalmice .......................................................................... 13.15. Pseudo-latexuri oftalmice ............................................................... Cap.XIV. Dispersii coloidale 14.1. Generaliti ................................................................................... 14.2. Proprietile coloizilor .......................................... 14.2.1. Proprieti optice ................................................................. 14.2.2. Proprieti cinetice ............................................................... 14.2.3. Proprieti superficiale ......................................................... 14.2.4. Proprieti electrice ............................................................... 14.2.5. Proprieti reologice ............................................................. 14.3. Stabilitatea fizic a sistemelor coloidale ........................................... 14.4. Coloizii liofobi ................................................................................... 14.5. Coloizi liofili ...................................................................................... 14.5.1. Coloizii micelari (amfifili, de asociaie) ................................. 14.5.2. Coloizi macromoleculari ........................................................ Cap.XV. Emulsii 15.1. Generaliti ...................................................................................... 15.2. Stabilitatea emulsiilor ....................................................................... 15.2.1. Factori care influeneaz stabilitatea emulsiilor .................... 15.2.2. Fenomenele de instabilitate fizic a emulsiilor ..................... 15.3. Componentele emulsiilor ......................................... 15.3.1. Lichide nemiscibile ................................................................ 15.3.2. Emulgatori ........................................ 15.4. Formularea emulsiilor ...................................................................... 15.5. Prepararea emulsiilor ....................................................................... 15.5.1. Metode de preparare a emulsiilor ......................................... 15.5.2. Prepararea emulsiilor n industrie ......................................... 15.6. Condiii de calitate i controlul emulsiilor ......................................... 15.7. Conservarea emulsiilor .................................................................... 15.8. Microemulsii ..................................................................................... 15.9. Emulsii multiple ................................................................................ Cap.XVI. Suspensii 16.1. Generaliti ........................................ 16.2. Factori care afecteaz proprietile suspensiilor farmaceutice ........ 16.1.1. Dependeni de faza dispersat .............................................

178 178 179 179 184 184 186 187 190 190 191 192 194 195 195 196 197 198 200 201 205 206 209 213 214 214 218 220 220 220 234 237 238 239 241 244 244 248 251 253 253

16.2.2. Capacitatea de umectare a particulelor solide de ctre mediul de dispersie .. 16.2.3. Sedimentarea ......................................... 16.2.4. Fenomene electrice la suprafaa particulelor fazei dispersate ............................................................................. 16.3. Formularea suspensiilor ................................................................... 16.4. Prepararea suspensiilor .................................................................. 16.5. Caracterele i controlul suspensiilor ........................................... 16.6. Suspensii uscate (reconstituibile) .................................................... 16.6.1. Caracteristicile suspensiilor uscate ....................................... 16.6.2. Componentele suspensiilor uscate ....................................... 16.6.3. Prepararea suspensiilor uscate ............................................ 16.6.4. Controlul stabilitii suspensiilor uscate ................................ Cap.XVII. Aerosoli 17.1. Generaliti ....................................................................................... 17.2. Stabilitatea aerosolilor ...................................................................... 17.3. Formularea aerosolilor ..................................................................... 17.4. Prepararea aerosolilor ..................................................................... 17.4.1. Obinerea aerosolilor prin condensare ................................. 17.4.2. Obinerea aerosolilor prin dispersare ................................... 17.4.3. Preparate farmaceutice presurizate ..................................... 17.4.4. Aerosoli spum ..................................................................... 17.5. Controlul calitii aerosolilor ............................................................. 17.6. Conservarea aerosolilor ................................................................... Cap.XVIII. Unguente 18.1.Generaliti ........................................................................................ 18.2. Anatomia i fiziologia pielii .............................................................. 18.3. Biodisponibilitatea medicamentelor cu administrare topic ............. 18.4. Prepararea unguentelor ................................................................... 18.5. Controlul unguentelor ....................................................................... 18.6. Conservarea unguentelor ................................................................. Cap.XIX. Supozitoare 19.1. Generaliti ....................................................................................... 19.2. Formularea supozitoarelor ............................................................... 19.2.1. Excipienii grai .................................................................... 19.2.2. Excipieni hidrosolubili .......................................................... 19.2.3. Excipieni autoemulsionabili .................................................. 19.3. Prepararea supozitoarelor ................................................................ 19.3.1. Metode de preparare ............................................................ 19.3.2. Alte tipuri de supozitoare ...................................................... 19.3.3. Prepararea supozitoarelor prin inclavare .............................. 19.3.4. Alte preparate rectale ........................................................... 19.3.5. Supozitoare vaginale ............................................................

254 257 258 263 269 270 271 272 273 275 277 278 282 283 289 289 289 292 294 295 296 297 299 304 320 321 323 325 332 332 336 339 339 339 343 345 347

Cap.XX. Pulberi 20.1. Generaliti ....................................................................................... 350 20.2. Clasificarea pulberilor ....................................................................... 353

20.3. Proprietile (caracteristicile) pulberilor ............................................ 20.3.1. Proprietile dimensionale .................................................... 20.3.2. Proprietile de suprafa (superficiale) ................................ 20.3.3. Proprieti reologice .............................................................. 20.3.4. Proprietile farmaceutice ..................................................... 20.4. Operaii implicate n obinerea pulberilor tehnologia pulberilor . 20.4.1. Uscarea ................................................................................ 20.4.2. Mrunirea i pulverizarea .................................................... 20.4.3. Amestecarea (omogenizarea) .............................................. 20.4.4. Cernerea i clasarea pulberilor sortarea .............................. 20.4. Formularea pudrelor ......................................................................... 20.5. Prepararea pudrelor ......................................................................... 20.6. Caracteristicile fizico-chimice ale pudrelor care influeneaz biodisponibilitatea ............................................................................ 20.7. Controlul i conservarea pulberilor ................................................... 20.8. Pudre medicamentoase ................................................................... Cap.XXI. Comprimate 21.1. Generaliti ........................................ 21.2. Formularea comprimatelor ......................................... 21.2.1. Excipieni solubili ......................................... 21.2.2. Excipieni insolubili ......................................... 21.2.3. Excipieni aglutinani .......................................... 21.2.4. Dezagregani ........................................................................ 21.2.5. Lubrifiani .............................................................................. 21.4.6. Alte componente ale comprimatelor ..................................... 21.5. Prepararea comprimatelor ............................................................... 21.6. Comprimatele sublinguale i bucale ................................................ 21.7. Comprimate vaginale ....................................................................... 21.8. Comprimate rectale ......................................................................... 21.9. Comprimatele pentru implant ........................................................... 21.10. Comprimate efervescente ............................................................. 21.11. Comprimate care se desfac la nivelul cavitii bucale ............... Cap.XXII. Capsule medicinale 22.1. Generaliti ....................................................................................... 22.2. Capsulele amilacee ............................................................... 22.3. Capsule gelatinoase ........................................ 22.3.1. Capsule gelatinoase moi ...................................................... 22.3.2. Capsule gelatinoase tari (operculate, cu capac, gelule) ...... 22.3.3. Microcapsulele ......................................... Cap.XXIII. Preparate farmaceutice orale cu aciune prelungit 23.1. Generaliti ....................................................................................... 23.2. Tipuri de preparate cu aciune prelungit ......................................... 23.3. Procedee bazate pe sisteme matriceale .......................................... 23.4. Preparate obinute prin formare de compleci ................................. 23.5. Sisteme terapeutice orale ................................................................. Bibliografie .......................................................................................................

354 356 357 358 360 361 361 372 379 384 390 393 394 395 397 400 402 403 405 406 407 410 414 416 424 426 428 428 429 431 434 434 436 437 439 443 445 450 452 453 454 456

Introducere

Medicamentul este considerat o ecuaie cu mai multe necunoscute dar care este indispensabil organismului uman i animal, asigurnd o protecie i securitate a sntii noastre fa de nenumrate bacterii, virui, parazii, ageni de stres i ali ageni agresori de diferite tipuri. Iat de ce sectorul farmaceutic s-a dovedit a fi unul dintre beneficiarii dezvoltrii tiinei i tehnicii. Formularea medicamentelor este un ansamblu de operaii n elaborarea unui medicament nou n care se pleac de la substana medicamentoas i excipieni selectai n etapa de preformulare cnd se aleg procedeele tehnologice adecvate n vederea realizrii formei farmaceutice dorite. Acestea se testeaz sub aspectul stabilitii, puritii, inocuitii i biodisponibilitii n studii preclinice apoi se va stabili modul de preparare cel mai convenabil pentru a putea fi administrate la om sau animale. Procesul formulrii medicamentelor se ntlnete la toate categoriile de medicamente att la preparatele medicamentoase realizate la receptur ct i cele industriale care pot suferi modificri n natura sau cantitatea excipienilor sau ale variabilelor procesului tehnologic, deoarece acestea pot determina modificri ale calitii. n realizarea acestui curs am pornit de la ideea c medicamentul este destinat n primul rnd bolnavului, dar n egal msur medicului, justificndu-i existena profesional i conferindu-i eficien. Medicamentul este util societii nsi creia i aparine omul bolnav tiut fiind c fiecare individ reprezint o roti dintr-un angrenaj profesional sau social. Dar importana medicamentului, a realizrii lui a fost menionat de foarte mult vreme. n acest sens celebrul medic i alchimist Paracelsus preciza: Cerul i pmntul ar trebui s se sfrme nainte ca medicamentul s dispar.

Capitolul I MEDICAMENTUL. FORMA FARMACEUTIC. CLASIFICARE.

1.1. Medicamentul. Forma farmaceutic.

Organizaia Mondial a Sntii (OMS) definete medicamentul astfel: reprezint orice substan sau produs destinat a fi utilizat cu scopul de a modifica sau studia un sistem fiziologic sau o stare patologic, n interesul pacientului cruia i este administrat ; vom putea defini medicamentul din punct de vedere al tiinelor farmaceutice ca fiind mai mult dect o substan ca atare ci o asociere de substane care se utilizeaz n scopul vindecrii sau diagnosticrii unei maladii prezente la om sau animale. O alt definiie dat medicamentului este aceea de a fi considerat o asociere de substane care se folosesc pentru prevenirea, ameliorarea sau vindecarea bolilor, ce poate fi folosit de bolnav dup un anumit mod de administrare. Istoric. Medicamentul a aprut odat cu omul nsui deoarece primele medicamente sunt menionate nc din antichitate. Istoria medicamentului i a actului farmaceutic a cunoscut mai multe etape n funcie de istoria omenirii: Perioada religioas emipiric Perioada filozofic Perioada experimental, cu apogeu n secolul al XVII lea Perioada tiinific determinat de cele mai multe descoperiri n domeniul tiinelor naturii. La vechii greci medicamentul era un remediu, un leac de realizarea cruia se ocupa o disciplin distinct farmacia galenic, definit de printele farmaciei Claudius Galenus tiina i arta preparrii, conservrii i prezentrii medicamentelor. Plecnd de la aceste nceputuri s-a dezvoltat o tiin complex care studiaz noiunile teoretice i practice privind formularea, prepararea (fabricarea), depozitarea, eliberarea i evaluarea biofarmaceutic a medicamentelor care este tehnologia farmaceutic. Procesul de administrare a medicamentelor n vederea rezolvrii unor maladii este cunoscut sub denumirea de medicaie. 11

Medicamentele se obin plecnd de la substane medicamentoase (droguri) ce pot fi de origine diferit: Natural mineral, animal, vegetal. Sintez obinute n baza unor procedee tehnologice de semisintez sau sintez. Substana medicamentoas(farmaceutic sau activ) este acea component a unui preparat farmaceutic(medicament) care i determin activitatea terapeutic de care este responsabil. De asemenea este cunoscut i noiunea de drog sau principiu activ folosite iniial pentru substanele care sunt extrase din produsele vegetale. n majoritatea situaiilor pentru prepararea medicamentelor este necesar un proces tehnologic complex, ce nsumeaz mai multe operaii. Tot forme farmaceutice sunt considerate i unele preparate care n mod obinuit nu se administreaz ca atare, cum sunt tincturile i extractele. Acestea se administreaz prin diluare ntr-un vehicul i uneori asociate cu alte componente. Un nou concept pentru forma farmaceutic este i acela de sistem terapeutic ce reprezint o form farmaceutic nou care permite administrarea controlat pentru a rezolva probleme terapeutice specifice. Avnd n vedere definiia sistemului terapeutic acesta prezint cteva avantaje: Alegerea celui mai potrivit agent terapeutic innd cont de caracteristicile sale farmacocinetice; Administrarea substanelor active pe calea cea mai potrivit pentru a evita efectele nedorite ce pot apare datorit nerespectrii de ctre bolnav a recomandrilor cu privire la substana medicamentoas respectiv; nlturarea multitudinii de efecte adverse.

1.2. Clasificarea medicamentelor

Medicamentele (formele farmaceutice) pot fi clasificate n diferite categorii urmrind o serie de criterii de clasificare: (a) Dup modul de formulare i preparare: Medicamente oficinale, sunt formele farmaceutice care se prepar dup formule bine cunoscute i prevzute n Farmacopeea Romn, ediia a X a i a cror formul este acceptat ca fiind nscris n farmacopee numai dup folosiri ndelungate i cnd devin preparate de larg utilitate; Medicamente magistrale, sunt preparatele ale cror formul este stabilit de medici sub form de reet i se prepar n receptur farmacie. Modul lor de preparare i condiiile de calitate respect normele indicate n farmacopeea n vigoare pentru grupa respectiv de din care fac parte. Ele au o durat redus de valabilitate i se prepar n cantiti mici; 12

Medicamente industriale(specialiti farmaceutice) ce formeaz un grup de medicamente preparate n industria farmaceutic dup formule aprobate de Ministerul Sntii i Agenia Naional a Medicamentului. Ele prezint cteva caracteristici: au o compoziie fix; poart o denumire convenional; corespund din punct de vedere fizico-chimic i biologic normelor impuse de farmacopee; sunt stabile, avnd o valabilitate de 1-5 ani; sunt cuprinse ntr-un nomenclator de medicamente ntocmit de Ministerul Sntii prin Agenia Naional a Medicamentului i se renoiete anual. (b) Dup concepia terapeutic Medicamentele alopate sunt concepute de medicina clasic i constituie grupul medicamentelor folosite n mod curent n terapeutic. La baza medicaiei alopate st conceptul lui Hipocrate contraria contraris curantur ce aplic legea contrariilor. Conform acestei concepii, medicamentele acioneaz asupra maladiei n mod antagonist, neutralizndu-i efectele ca antidot. Odat descoperit cauza bolii, se administreaz un medicament pentru a-i stopa evoluia, obinndu-se astfel vindecarea. Concepia alopat se bazeaz pe cunoaterea proprietilor fizico-chimice ale drogurilor, pe experimentul biologic i rezultatul observaiilor clinice. Medicamentele homeopate sunt rezultatul aplicrii unui alt concept al lui Hipocrate similia similibus curantur. Deci medicaia homeopat acioneaz dup legea similitudinii. Un medicament homeopat este folosit mpotriva unei boli dac acesta provoac la omul sntos aceleai simptome ca maladia respectiv. Exemplu: un medicament care produce la omul sntos o stare febril i acest medicament se administreaz unui bolnav care are o stare febril identic va determina vindecarea. n cazul medicaiei homeopate este foarte important s se cunoasc ce aciune prezint medicamentul respectiv asupra omului sntos. Alegerea se va face i n funcie de simptomele pe care bolnavul le prezint. Tratamentul homeopat prezint urmtoarele caracteristici: - este individualizat; - se bazeaz pe studierea tipului constituional; - medicamentele homeopate se administreaz n doze foarte mici, infinitezimale, diluiile cele mai mari fiind cele mai active n terapia homeopat. (c) Dup modul de ntrebuinare Medicamentele de uz intern sunt preparate farmaceutice care introduse n organism au o aciune sistemic. Din acest grup fac parte numai medicamentele ce se administreaz pe cale oral (per os) soluii, pulberi, comprimate, capsule. Aceste medicamente preparate 13

n farmacie se eticheteaz cu eticheta de culoarea albastr ce poart meniunea intern. Medicamentele de uz extern sunt acelea care se aplic pe tegumente sau mucoase i sunt utilizate pentru aciunea lor local. n acest grup sunt cuprinse soluii, splturi, unguente, supozitoare. Aceste medicamente preparate n farmacie se eticheteaz cu eticheta de culoare roie cu meniunea extern. Medicamentele injectabile sunt preparate administrate parenteral subcutanat, intramuscular, intravenos i care introduse n organism prezint aciune sistemic. Aceste medicamente preparate n farmacie se eticheteaz cu eticheta de culoare galben cu meniunea injectabil. (d) Dup sistemul de dipersie Este cel mai corect criteriu de clasificare din punct de vedere al tehnologiei de preparare. Dispersii moleculare(omogene) care la rndul lor, n funcie de aciunea solventului asupra substanelor active sunt grupate n dou categorii: - medicamente obinute prin dizolvare soluii apoase, alcoolice, heteroalcoolice, uleioase care se pot administra intern, extren sau parenteral. - Medicamente obinute prin extracie macerate, infuzii, decocturi, tincturi, etc. Dispersii coloidale (ultramicroeterogene) grup din care fac parte dispersiile de compui macromoleculari (mucilagii) carboximetilceluloza sodic, metilceluloza, guma arabic, guma tragacanta etc. Dispersii mecanice care din punct de vedere a strii de agregare se mpart n trei grupe: - lichide emulsii, suspensii; - semisolide (moi) unguente, supozitoare; - solide pulberi, comprimate, capsule.

14

Capitolul II

CALEA DE ADMINISTRARE A MEDICAMENTELOR

n funcie de tratamentul pe care medicul dorete s-l aplice pacientului, de viteza de aciune, de durata tratamentului, de biodisponibilitatea preparatului, dependent i de tipul de individ se alege calea de administrare a medicamentelor astfel nct substana medicamentoas s fie cedat n mod corespunztor. Cile de administrare ale medicamentelor sunt: a) Calea oral (per os, enteral) cea mai folosit cale pentru administrarea medicamentelor astfel nct s obinem aciunea sistemic a substanelor. Medicamentele sunt aduse la nivelul tractului digestiv de unde substana medicamentoas este absorbit la nivelul mucoasei gastrice. Administrnd astfel medicamentele exist riscul unei ntrzieri n obinerea efectului terapeutic, o absorbie neregulat precum i posibilitatea distrugerii substanei medicamentoase de ctre sistemul enzimatic digestiv. Pe aceast cale sunt administrate soluiile de uz intern, emulsii i suspensii de uz intern, pulberi, comprimate, capsule, sisteme terapeutice cu cedare controlat. b) Calea parenteral este calea care evit n administrarea medicamentelor primul pasaj hepatic i este preferat n cazurile de urgen i la bolnavii necooperani sau incapabili de a folosi alte ci de administrare a medicamentelor. Cele mai utilizate ci parenterale sunt: subcutanat (s.c.), intramuscular (i.m.), intravenos (i.v.). Este cea mai rapid cale de absorbie a medicamentelor iar dintre cile parenterale calea care duce la o biodiponibilitate a medicamentelor n proporie de 100% este calea intravenoas deoarece medicamentul ajunge direct n circulaia sistemic prin modul de administrare. c) Calea rectal i vaginal cnd medicamentele sunt aplicate la nivelul mucoasei anale respectiv vaginal. Sunt ci cel mai adesea folosite pentru aciunea local a medicamentelor pentru rezolvarea unor maladii ale mucoaselor respective. Excepie de la aceast regul l reprezint calea rectal cnd se pot obine i

15

efecte sistemice ale medicamentelor. Administrate i n acest mod a substanelor active evit bariera hepatic, dar absorbia poate fi dificil i neregulat. d) Calea topic cu aplicare pe tegumente i mucoase este folosit pentru a obine o aciune local. Pe aceast cale se aplic forme farmaceutice din grupul soluii, emulsii, suspensii, aerosoli spray, unguente, pulberi. Aceste preparate sunt aplicate pe piele, mucoasa conjunctival, nazal, auricular. Se recomand ca soluiile medicamentoase aplicate s aib o vscozitate mai crescut pentru ca preparatul s adere mai bine pe mucoasele respective. i calea topic de administrare poate fi folosit pentru obinerea unor efecte sistemice ale medicamentelor dar absorbia medicamentelor este neregulat. e) Calea respiratorie const n aplicarea medicamentelor la nivelul cilor respiratorii, zon cu o suprafa de absorbie foarte mare. Medicamentele aplicate astfel sunt un grup aparte de dispersii eterogene de solid n lichid sau solid n gaz numite aerosoli iar dimensiunea particulelor trebuie s fie foarte mic pentru a putea penetra la nivelul cilor respiratorii.

16

Capitolul III CONDIIONAREA MEDICAMENTELOR

Condiionarea medicamentelor este o operaie complementar preparrii medicamentelor i const n redarea formei farmaceutice, un nveli care s-i confere protecie medicamentului din momentul preparrii i pn la folosire, dndu-i aspectul definitiv. Unele medicamente vor putea fi condiionate astfel nct aceast etap a condiionrii s fie considerat o prelungire a preparrii, reprezentnd etap de condiionare primar. Pentru ca medicamentul s prezinte o protecie complet este adus n final ntr-un ambalaj de carton etap care reprezint etapa de condiionare secundar. Ambalajul medicamentelor trebuie s ndeplineasc n primul rnd funcia de protecie i de conservare a coninutului, iar n al doilea rnd s faciliteze manipularea, transportul, distribuirea i eliberarea medicamentului. Condiionarea unui medicament este reprezentat de mai multe elemente care s ndeplineasc urmtoarele roluri: a) Rol de protecie mpotriva solicitrilor mecanice ocuri, lovituri, vibraii, a factorilor climatici umiditate, temperatur, presiune, lumin, microorganisme. b) Rol funcional acela de a facilita manipularea medicamentului, depozitarea lui i folosirea acestuia de ctre bolnav. c) Rol de identificare i informare, funcie ce se refer la date privind coninutul acestuia. Materialul de condiionare(ambalajul) trebuie s aib o etichet inscripionat astfel nct medicamentul s fie uor identificabil att de ctre farmacist ct i de pacient. Pe lng etichet medicamentele vor fi nsoite de prospect, blanchet de hrtie ce va conine date privind modul de administrare al medicamentului respectiv, efectele adverse, efectele secundare, condiii de pstrare, seria de fabricaie i termenul de valabilitate. d) Rol de promovare a medicamentului, ambalajul prezentnd o armonie intre aspectul exterior i coninut. Medicamentul gata condiionat trebuie s inspire ncredere bolnavului. n Farmacopeea Romn ediia a X a sunt prevederi precise cu privire la ambalajul medicamentelor. n prezent n industria farmaceutic se folosete o gam diversificat de materiale de condiionare. 17

Hrtia i materialele celulozice sunt folosite de foarte mult timp. Ele ns nu ofer protecie suficient mpotriva umiditii i oxigenului din atmosfer. Ulterior s-a recurs la acoperirea hrtiei cu folii de material plastic sau ceruri, acestea avnd doar rol de suport, funcia protectoare fiind tot a materialului celulozic. Se folosete hrtia acoperit cu amestecuri de parafin, clorur de vinil, siliconi, alcool polivinilc. Metalul este un material de condiionare folosit pentru un grup mai restrns de preparate i este folosit pentru obinerea tuburilor, cutiilor perforate, recipientelor pentru aerosoli, garnituri metalice pentru nchiderea etan a flacoanelor pentru preparatele sterile. Cel mai folosit metal este aluminiul iar cnd medicamentele sunt incompatibile cu acesta se folosete cositorul. Sticla este singurul material de condiionare folosit pentru ambalarea formelor farmaceutice. Prezint urmtoarele proprieti: Inerie chimic. Dar sunt cazuri cnd sticla prezint alcalinitate datorit materialelor din care sunt obinute silicai. Aceast alcalinitate poate fi o problem pentru condiionarea soluiilor parenterale deoarece la temperatura la care are loc sterilizarea, sticla poate imprima alcalinitate soluiei i astfel stabilitatea preparatului este modificat. Transparena, proprietate care este favorabil pentru stabilirea claritii soluiilor medicamentoase. Impermeabilitate pentru agenii chimici i cei provenii din mediul exterior. Rezistena la ocuri termice i chimice. Stabilitate sticla nu se degradeaz nici chiar n condiii de mediu nefavorabile i protejeaz substanele medicamentoase de factorii exteriori. Sticla poate prezenta i o serie de dezavantaje : Fragilitatea, ceea ce impune obinerea recipientelor de condiionare care s fie cu perei groi pentru a fi rezistente la ocuri mecanice i la transport; Densitate specific mare, care poate fi redus doar parial i datorit acestei densiti sunt mai dificil de transportat. Dar n tehnologia farmaceutic tot mai mult sunt nlocuite materialele de condiionare tradiionale cu cele obinute din plastomeri, elastomeri, iar pentru sistemele de nchidere se folosesc pe lng cele amintite i cauciucurile naturale i de sintez. Sistemul de nchidere este acea parte din recipientul de condiionare care poate s permit accesul pacientului la medicament pentru al putea administra conform posologiei recomandate de medicul curant. Trebuie astfel ales sistemul de nchidere nct s permit un schimb ct mai redus ntre preparat i mediul exterior, s faciliteze accesul la coninut, s permit o prelevare ct mai corect a dozelor iar copiii s aib un acces limitat la medicamentul respectiv. Farmacopeea Romn ediia a X a folosete pentru nchiderea recipientelor de conservare a medicamentelor urmtoarele expresii: bine nchis, nchis ermetic. 18

Capitolul IV STABILITATEA MEDICAMENTELOR

Formele farmaceutice reprezint sisteme disperse supuse legilor termodinamicii. Medicamentele sunt ntr-o stare de echilibru, dar se pot descompune prin cedarea energiei libere, moment n care ele au valoare terapeutic sczut sau redus la zero. Normele de calitate n vigoare consider c un medicament este stabil pn cnd cantitatea de substan activ din compoziia medicamentului atinge procentul de 90% din concentraia iniial. Un medicament este considerat practic stabil dac pstrat n condiii corespunztoare, i menine neschimbate caracteristicile nscrise n monografia respectiv ntr-o perioad de timp bine stabilit numit perioad de valabilitate. Aceast perioad de valabilitate pentru unele medicamente este foarte scurt iar pentru altele poate fi de civa ani, motiv pentru care este obligatorie menionarea pe eticheta produsului att a datei de preparare ct i a datei de expirare a produsului farmaceutic. n Farmacopeea Romn ediia X a ntlnim expresiile: - se prepar la nevoie sau se prepar n cantiti mici n cazul n care preparatul are o valabilitate limitat. - pentru preparatele farmaceutice realizate la receptur se consider c perioada de valabilitate pentru produse este de cel mult 2 luni. Soluiile extractive apoase au o valabilitate scurt de 6-7 zile. Pentru preparatele obinute industrial valabilitatea este de 5 ani dac nu exist alt prevedere. Factorii care influeneaz stabilitatea medicamentelor pot fi grupai n factori interni i factori externi. A. Factorii interni Un preparat farmaceutic, n general, are mai multe componente asociate care n anumite condiii pot reaciona ntre ele, determinnd degradarea preparatului sub influena diferiilor factori care provin din structura preparatului, fie datorit unei asocieri necorespunztoare a substanelor ntr-un preparat sau posibilitatea apariiei reaciilor dintre componente. Aceste reacii pot s apar chiar din momentul preparrii medicamentelor i reprezint grupul incompatibilitilor farmaceutice. 19

Prin incompatibilitate farmaceutic se nelege interaciunea dintre componentele unui medicament aprute n timpul preparrii. Aceste interaciuni nedorite pot s fie observate cu ochiul liber sau nu, grupndu-se astfel n dou categorii: a) Incompatibilitile manifeste sunt modificrile care pot fi percepute senzorial; b) Incompatibilitile ascunse (mascate)- care nu pot fi observate senzorial iar pentru depistarea lor sunt necesare aplicarea unor metode de analiz. De asemenea, n funcie de natura proceselor care duc la modificri n structura preparatului farmaceutic incompatibilitile pot fi: a) Incompatibiliti de natur fizic: absorbia unor componente la suprafaa materialelor de condiionare, dizolvarea materialului de condiionare n solventul prepratului farmaceutic etc.; b) Incompatibiliti de natur chimic care se pot materializa prin reacii de neutralizare, oxido-reducere, cu formare de compleci etc. B. Factorii externi Reprezint grupul de factori provenii din mediul exterior i care pot influena negativ calitatea medicamentului determinnd o serie de procese de instabilitate. 1) Ambalajul. Materialele din care sunt condiionate recipientele sunt de natur diferit i pot influena stabilitatea medicamentelor prin aciunea: Alcaliilor cedate de sticl din care sunt obinute flacoanele de condiionare; Ionilor metalici cedai de metalele din recipiente; determinnd modificri n compoziia preparatelor farmaceutice. Ca urmare, Farmacopeea Romn ediia X a subliniaz faptul c recipientele i sistemele de nchidere nu trebuie s interacioneze cu substanele din preparatele farmaceutice. 2) Aerul. Prin componentele sale: oxigen, dioxid de carbon, umiditate, microorganisme etc., poate accelera procesele de degradare ale medicamentelor. Astfel, Farmacopeea Romn ediia X a recomand pstrarea medicamentelor n dou categorii de recipiente: recipiente bine nchise reprezentnd sistemele de nchidere astfel nct coninutul s fie protejat de aciunea mediului extern prin evitarea contaminrii cu produse solide sau lichide, n condiii corespunztoare de conservare, manipulare i transport. recipiente nchise etan care s protejeze coninutul de aciunea mediului extern prin evitarea contaminrii cu produse solide, lichide, gazoase, microorganisme, s evite pierderea apei de cristalizare sau evaporarea soluiei n condiii corespunztoare de conservare, manipulare i transport. Pentru preparatele higroscopice sau delicvescente farmacopeea recomand pentru conservare s fie : ferite de lumin sau s fie pstrate la loc uscat. 3) Temperatura. Variaiile de temperatur peste limitele nscrise n farmacopee la fiecare produs duc la descompunerea chimic sau modificri de natur fizic. 20

Conform Farmacopeiei Romne ediia X a pentru conservarea medicamentelor intervalele de temperatur pentru pstrare sunt cuprinse n tabelul nr. 1. Tabel nr.1. Intervale de temperatur pentru conservarea medicamentelor Expresii nscrise n FR X Intervalele de temperatur La rece 2 - 8oC ( 0 6oC ) La loc rcoros 8 - 15oC ( 6 15oC ) La temperatura camerei 15 - 25oC (15 20oC ) La cald 30 - 40oC (20 30oC ) 4) Lumina. Este un factor de activare al reaciilor de degradare a medicamentelor de aceea menioneaz pentru unele medicamente pstrarea ferit de lumin ceea ce nseamn c medicamentele respective se vor pstra n recipiente ce nu permit ptrunderea radiaiilor luminoase. Pe tot parcursul conservrii lor, medicamentele pot suferi o serie de modificri fizice, chimice sau microbiologice. Fenomenele prin care ntr-un medicament au loc modificri ce fac produsul farmaceutic necorespunztor la administrare se numete INSTABILITATE. a) Modificrile chimice reprezint grupul de transformri profunde care afecteaz calitatea medicamentelor fiind mai mult sau mai puin intense n funcie de viteza de reacie. Cele mai importante transformri sunt: Solvoliza (hidroliza) cnd are loc descompunerea substanelor medicamentoase n urma reaciei cu solventul. Hidrolizeaz substanele medicamentoase din grupul esterilor, amidelor, eterilor, .a.m.d. Pentru a mpiedica hidroliza substanelor se recurge la o serie de soluii, respectiv: Ajustarea pH ului soluiei la o valoare de stabilitate optim; nlocuirea parial sau total a apei cu un solvent ce are constant dielectric mic; Formarea de combinaii complexe n care agentul complexant reduce viteza reaciei de hidroliz; Adugarea de ageni tensioactivi n concentraie mai mic dect concentraia micelar critic; nlocuirea substanei medicamentoase solubile cu o sare sau un ester mai puin solubil. Oxidarea apare la un grup mare de substane din grupul narcoticelor, steroizilor, vitaminelor, antibioticelor, epinefrina, etc. care au n molecul grupri funcionale susceptibile de oxidare: fenol, eter, tiol, tioester, nitrit, aldehidice .a.m.d. Acest proces are loc sub aciunea oxigenului atmosferic sau prin aciunea radicalilor liberi proces numit autooxidare.

21

Pentru a mpiedica procesul de oxidare al substanelor medicamentoase se reduce cantitatea de oxigen din formele farmaceutice prin diferite metode: Procesul de dezaerare a preparatelor farmaceutice; Barbotarea unui gaz inert azot, dioxid de carbon; Adugarea de substane antioxidante, respectiv substane cu potenial oxidativ superior substanelor medicamentoase: sulfit de sodiu, bisulfit de sodiu, tiosulfat de sodiu, sulfoxinat de sodiu, clorhidrat de cistein; Adugarea de ageni de chelatare care mbuntesc proprietile antioxidanilor ca urmare se asociaz cu acetia. Exemplu: acid tartric, acid etilendiaminotetraacetic. Fotoliza este o reacie complex de oxido-reducere i polimerizare ce are loc prin aciunea luminii asupra moleculelor de substan medicamentoas, reacie ce poate fi ntlnit la: tetracicline, vitamine, etc. Pentru a evita fotoliza substanelor medicamentoase se vor pstra n ambalaje impermeabile pentru lumin. Racemizarea este un proces prin care are loc schimbarea activitii optice a substanelor medicamentoase ceea ce duce la micorarea activitii biologice, terapeutice a preparatelor farmaceutice. Este cunoscut faptul c cele mai active terapeutic sunt formele levo ale substanelor medicamentoase. Izomerizarea este un proces ce determin trecerea substanelor active dintro form izomeric n alta cu anularea sau reducerea activitii terapeutice a acestora. Modificarea valorii pH-ului influeneaz n mod negativ stabilitatea preparatelor farmaceutice. Astfel, s a constatat c o scdere sau cretere a valorii pH-ului doar cu o unitate de pH duce la o schimbare a constantei vitezei de degradare de 10 ori mai mare. b) Modificrile fizice sunt mai reduse la numr n comparaie cu degradrile chimice: Higroscopia i eflorescena sunt modificri fizice ale strii de agregare prin lichefierea unor pulberi sau volatilizarea lichidelor. Sedimentarea la suspensii are loc prin modificarea gradului de dispersie a formelor farmaceutice respective. Polimorfismul apare la formele farmaceutice ce conin substane active ce n timpul conservrii tind de a trece din forme metastabile, active terapeutic n forme stabile dar inactive terapeutic. Adsorbia este un proces prin care unele substane au capacitatea de a reine la suprafaa lor diverse molecule sau ioni. Reaciile de degradare ale preparatelor farmaceutice i n mod special ale substanelor farmaceutice prezint o cinetic diferit, iar ecuaia reaciilor este dat de formula: V = k cn unde, n = 0 , ecuaia reprezint cinetica reaciilor de ordin 0, cnd viteza de reacie nu se modific, iar ecuaia devine

22

V = k = - dc/dt n = 1, ecuaia reprezint cinetica reaciilor de ordin 1, cnd viteza de reacie de la un maxim scade cu trecerea timpului, iar ecuaia devine: v = dc/dt = k c c) Modificri microbiologice Contaminarea microbiologic se poate efectua cu bacterii, drojdii, ciuperci, alge afectnd puritatea medicamentelor. Prezena acestor microorganisme sau a produilor de metabolizare (substanelor pirogene) vor determina creterea toxicitii preparatelor farmaceutice. Dac se ia n considerare obligativitatea lipsei contaminrii microbiologice, preparatele farmaceutice sunt cuprinse n dou categorii: Preparate sterile la care este absolut necesar absena total a microorganismelor i pirogenelor. Din acest grup fac parte medicamentele parenterale, preparatele oftalmice, cele care se aplic pe pielea sugarilor, tegumente arse, leziuni deschise, preparate ce conin antibiotice. Preparate nesterile la care se impune doar absena microorganismelor patogene: Salmonella, E.coli, Staphilococus, etc. n acest grup sunt cuprinse medicamentele orale i cele cu aplicare topic. Este necesar o cercetare aprofundat pentru a stabili degradrile posibile i factorii ce influeneaz modificrile care pot apare ntr-un preparat farmaceutic: cldura, lumina, oxigenul atmosferic, umiditatea, substanele care sunt asociate, .a.m.d. Astfel, se impune controlul conservrii medicamentelor cnd acestea sunt supuse aciunii condiiilor exterioare de pstrare: temperatur ridicat, variaii ale luminii, umiditate crescut, variaii ale pH-ului, aciunea unor ageni oxidani sau reductori. n acest mod se poate da preparatului medicamentos un termen aproximativ de valabilitate. Aceste metode aplicate pentru determinarea termenului de valabilitate reprezint grupul testelor de mbtrnire accelerat (artificial). Cel mai studiat factor n metodele de mbtrnire accelerat este temperatura. Astfel, preparatele sunt supuse aciunii temperaturii de 50oC cu pstrarea medicamentului la aceast valoare a temperaturii cteva ore sau zile, iar apoi prin extrapolare se determin termenul de valabilitate la temperatura normal. Supradozarea medicamentelor cu stabilitate limitat. Pentru unele forme farmaceutice care conin substane instabile prin natura lor i greu de stabilizat se admite supradozarea. Acest act este posibil numai n cazul n care nu se aduc prejudicii bolnavului. Supradozarea se admite numai la medicamentele cu o posologie mai puin riguroas. n acest caz sunt necesare teste clinice care s dovedeasc c prin supradozare nu se ajunge la preparate toxice. Se poate aplica la preparatele cu vitamine i antibiotice, supradozarea practicndu-se n procent de 1030% fa de valoarea declarat. 23

Capitolul V CALITATEA MEDICAMENTELOR

Farmacopeea Romn cuprinde o serie de norme privind calitatea medicamentelor att pentru cele obinute la receptur ct i pentru cele industriale. La nivel industrial controlul calitii se urmrete n fiecare etap de producie. Astfel, n faza de experimentare se efectueaz teste farmacologice, toxicologice i clinice. Sunt probe care se efectueaz doar n aceast etap ele neputnd fi repetate n celelalte etape ale ciclului de producie. n fazele intermediare se vor efectua o serie de testri fizico-chimice. n studiul calitii produselor exist aa-numita calitate intrinsec determinat de o formulare optim i de un proces de producie bine stabilit i supus unui control exigent n toate fazele. Calitatea produselor va trebui s fie garantat de productor. Pe lng calitatea produselor este absolut necesar i supravegherea riguroas, ncepnd de la alegerea materiei prime i pn la punerea acestui medicament la dispoziia bolnavului. Prin calitatea medicamentului se nelege un ansamblu de caracteristici care vizeaz toate stadiile de producie de la materia prim la produsul finit. Organizaia Mondial a Sntii a adoptat un document privind buna practic a fabricrii i controlului calitii medicamentului Good Manufacturing Practices G.M.P. ce cuprind norme de calitate pentru toate etapele de producie. La noi n ar sunt cunoscute sub denumirea de Reguli de Bun Fabricaie(R.B.F.). Aceste documente trebuie s cuprind date asupra materiilor prime(substane active i adjuvani) i instruciuni privind precauiile ce trebuiesc luate pe parcursul ciclului de producie. Documentele se refer i la buna funcionare a instalaiilor de producie i necesitatea inspectrii lor. Conform G.M.P. sunt efectuate analize asupra materiilor prime, a operaiilor de fabricaie, sterilitii cnd este cazul, la condiionarea medicamentelor, etichetarea ambalajului, dar se aplic controlul calitii pe tot parcursul ciclului de producie, asupra modului de conservare i stocare chiar i mbrcmintea personalului. Pentru medicamentele ce conin substane puternic active, instabile sau din categorii speciale se prevede un control dublu. Dup ce sunt declarate de productor ca i corespunztoare normelor de calitate sunt pstrate n carantin pn cnd analizele sunt repetate n cadrul Laboratoarelor de la Agenia Naional a

24

Medicamentului (ANM) care le vor confirma calitatea i vor elibera autorizaia de punere pe pia. De asemenea calitatea medicamentelor trebuie urmrit i n perioada comercializrii lor. La nivelul depozitelor de medicamente i n farmacii se efectueaz investigaii periodice de control al calitii medicamentelor. Pentru controlul calitii medicamentelor s-au emis Norme de Calitate, ele cuprinznd specificaii privind metodele de analiz care se aplic pentru a evalua integritatea preparatelor farmaceutice i bineneles i a materiilor prime. n controlul calitii produselor farmaceutice se urmresc identitatea, puritatea, coninutul, condiionarea, diferite alte caracteristici ale preparatelor. Chiar i n monografiile cuprinse n farmacopee sunt cuprinse aceste specificaii ce trebuiesc urmrite pe parcursul controlului calitii preparatelor farmaceutice. Alte prevederi sunt cuprinse n standardele i normele interne ale productorului. Pentru preparatele farmaceutice care se obin la receptur, condiiile de calitate sunt incluse n monografia de generaliti a formei farmaceutice respective. Calitatea unui medicament se poate exprima prin dou caracteristici puritate i inocuitate.

5.1. Puritatea medicamentelor

n baza unor norme oficiale privind contaminarea chimic, mecanic i microbiologic referitor la toate formele farmaceutice se urmrete puritatea medicamentelor. Contaminarea chimic se verific innd cont de faptul c impuritile chimice pot s apar n urmtoarele cazuri: n urma separrii dup extracie a produilor naturali obinui prin acest proces; n etapa de sintez, cnd apar produii intermediari sau secundari de reacie; Prin degradarea unor substane medicamentoase; Apariia unor substane ce pot fi cedate n preparat din materialul de condiionare. Contaminarea mecanic se realizeaz prin verificarea existenei n preparat a unor impuriti provenite din mediul nconjurtor, buci de sticl, metal, lemn sau material plastic. n cazul preparatelor parenterale exist posibilitatea contaminrii cu fibre de azbest ceea ce ar putea produce la bolnav fibroza pulmonar i n unele cazuri neoplasm. Contaminarea microbian poate fi prevenit prin adaos de conservani ce acioneaz bactericid bacteriostatic (tabel nr.2.).

25

Tabel nr.2. Conservani folosii pentru preparatele farmaceutice Conservani Concentraia (%) ALCOOLI Alcool etilic 5 79 Clorbutanol 0,5 Alcool benzilic 0,5 2,0 ACIZI I SRURI Acid benzoic 0,2 Benzoat de sodiu 1 FENOLI Fenol 0,06 0,5 Crezolul 0,10 0,25 ESTERI p-hidroxibenzoat de metil 0,10 0,20 p-hidroxibenzoat de propil 0,02 0,05 SARURI CUATRENARE DE AMONIU Clorura de cetilpiridiniu 0,01 0,025 Clorura de benzalconiu 0,01 0,025 COMPUI ORGANICI CU AZOT Clorhexidina 0,005 0,01 COMPUI ORGANOMERCURICI Boratul de fenilmercur 0,0001 0,0002 Nitratul de fenilmercur 0,002 0,005 Tiomersalul 0,002 0,015

5.2. Inocuitatea medicamentelor

Aceasta caracteristic a medicamentelor se refer la date privind toxicitatea posibil determinat de substana activ i efectele adverse pe care le poate determina. Relaia structur toxicitate depinde de doi factori: Farmacocinetica substanei medicamentoase ce urmrete stabilitatea unei anumite concentraii a acesteia dup administrare i pn la receptorii si specifici din organism; Intercaiunea substanei medicamentoase cu receptorii. Se consider c toate medicamentele prezint o toxicitate la o anumit doz numit doz toxic. ns, cantitatea de substan medicamentoas care determin eficiena sa terapeutic se numete doz terapeutic. Reaciile adverse sunt rspunsuri nocive ale pacienilor dup administrarea unui medicament n doze terapeutice. Studiile din toxiclogia clasic arat c orice medicament la o anumit concentraie devine toxic pentru organism, aceast concentraie fiind cunoscut sub denumirea de doz letal (DL50).

26

Testarea inocuitii se face prin teste biologice, determinndu-se doza letal DL50 i doza eficient(efectiv) DE50. Pentru un medicament cu eficien terapeutic, concentraia la care se obine efectul terapeutic este mult diferit de concentraia la care apar efectele toxice. Raportul dintre doza letal i doza eficient reprezint indicele terapeutic al medicamentului (I).

27

Capitolul VI NOIUNI GENERALE DE BIOFARMACIE BIODISPONIBILITATEA MEDICAMENTELOR

Pentru tehnologia farmaceutic o importan deosebit reprezint problemele legate de influena pe care o are forma farmaceutic asupra aciunii terapeutice a substanelor medicamentoase. La nceput tehnica farmaceutic urmrea realizarea unor medicamente bine dozate ntr-o form farmaceutic i s fie ct mai uor acceptate de bolnav. Studiul aciunii substanelor medicamentoase n organism este reprezentat de o ramur a farmacologiei, farmacodinamia. ns, transformrile pe care o substan medicamentoas le sufer de la administrare pn la obinerea efectului terapeutic i eliminarea din organism sunt studiate de farmacocinetic. Biofarmacia studiaz relaiile ntre proprietile fizice i chimice ale substanelor medicamentoase, a formelor farmaceutice i efectele lor biologice observate dup administrarea medicamentului, avndu-se n vedere factorii fiziologici capabili s modifice rspunsul terapeutic al acestora. Rspunsul terapeutic al substanelor medicamentoase este influenat de o serie de factori: Tipul de form farmaceutic; Parametrii fiziologici legai de vrst, sex, stare patologic, motilitate intestinal etc. Studiul biofarmaceutic al unui medicament se bazeaz pe numeroase teste efectuate n vitro. n terapie se folosesc substane medicamentoase care sunt condiionate n diferite forme farmaceutice fiind administrate pe ci diferite. De la locul de aplicare substana medicamentoas trebuie s strbat mai multe etape grupate n trei faze i care reprezint farmacocinetica substanei: 1. faza biofarmaceutic - sau farmaceutic care const n eliberarea substanei medicamenoase din forma farmaceutic, dizolvarea sa n lichidele biologice; 2. faza farmacocinetic n care este urmrit absorbia, distribuia, metabolizarea i eliminarea substanei medicamentoase la nivelul organismului; 3. faza farmacodinamic cnd obinem rspunsul terapeutic rezultat n urma interaciunii dintre substana medicamentoas i receptorii specifici din organism.

28

Factor esenial n studiul biodisponibilitii unui medicament l reprezint viteza de dizolvare a substanei n lichidele biologice fiind n strns dependen cu viteza de absorbie a substanei respective. Ulterior se fac corelri ale datelor obinute experimental cu cele de testare in vivo. n studiul biodisponibilitii unui medicament se pot determina o serie de parametri caracteristici pentru fiecare tip de form farmaceutic prin diferite metode matematice de calcul: Concentraia de substan activ n lichidele biologice; Constanta de dizolvare; Constanta de absorbie; Coeficientul de repartiie lipide ap, msur a lipofiliei sau hidrofiliei unei substane active; Timpul de njumtire. Raportul dintre concentraia n snge a unei substane active testate c1 i concentraia n snge a unei susbtane medicamentoase de referin c2 reprezint biodisponibilitatea substanei active testate. % biodisponibilitate = c1/c2 100 La preparatele parenterale biodisponibilitatea atinge valori de 100%, la soluiile apoase administrate oral biodisponibilitatea este mai redus fa de soluiile parenterale dar mai crescut fa de formele farmaceutice solide (fig.nr.1) soluii apoase suspensii apoase pulberi capsule comprimate drajeuri

Viteza de dizolvare scade

biodisponibilitatea crete

Fig.nr.1. Biodisponibilitatea preparatelor de uz intern n studiul biodisponibilitii unui medicament se ia n considerare bioechivalena i rezultatele clinice ale tratamentului. Echivalena medicamentelor compar un medicament cu altul ce conine aceeai substan medicamentoas cu anumite condiii de calitate impuse. Astfel, n studiul biodisponibilitii medicamentelor ntlnim mai multe tipuri de echivalene ntre medicamente: Echivalena chimic cnd dou sau mai multe preparate farmaceutice conin aceeai substan medicamentoas i sunt administrate identic(comprimate i capsule).

29

Echivalena clinic sau terapeutic ntre dou preparate farmaceutice apare cnd ele conin aceeai substan medicamentoas, au aceeai posologie, dau efecte terapeutice identice, msurate printr-un rspuns farmacologic. Echivalena farmacologic la dou preparate farmaceutice care conin substane medicamentoase diferite chimic dar care dau acelai rspuns farmacologic in vivo. Echivalena farmaceutic la preparatele farmaceutice formulate n aceeai form farmaceutic, doze identice de substane active i care rspund acelorai exigene legate de calitate. Bioechivalena ntre dou preparate farmaceutice cnd acestea conin aceeai substan medicamentoas, n concentraii egale, permit trecerea substanei n circulaia sistemic cu aceeai vitez realiznd concentraii sanguine identice. n prezent biofarmacia are foarte multe aplicaii n alegerea substanei medicamentoase n vederea condiionrii n forme farmaceutice cu o biodisponibilitate foarte bun: Stabilirea strii fizice a substanei folosirea sa n forma amorf, cristalizat sau polimorf; Forma chimic n care substana medicamentoas va fi adus n preparatul farmaceutic - acid sau baz, sare, ester, eter, etc. Alegerea formei farmaceutice care s-i confere stabilitatea fizico-chimic cea mai bun substanei active; Alegerea procedeului tehnologic de preparare. Astfel, prin alegerea unor substane medicamentoase cu caracteristici fizicochimice bine conturate, a unui proces tehnologic cu randament crescut tehnologia farmaceutic mpreun cu biofarmacia reuesc realizarea unui medicament de bun calitate.

30

Capitolul VII ELIBERAREA MEDICAMENTELOR PRESCRIPIA MEDICAL

La nivelul farmaciei, medicamentele sunt eliberate de ctre farmacist pe baz de prescripie medical. Exist un grup de medicamente care ns pot fi eliberate la cererea bolnavului att n farmacie ct i n drogherii, reprezentnd grupul OTC-urilor (over the counter) avnd un risc toxic sczut fa de medicamentele etice care au o posologie i indicaii terapeutice exacte i trebuiesc eliberate numai la recomandarea medicului. De asemenea, n farmacie sunt realizate i eliberate preparatele farmaceutice magistrale. Prescripia medical, reeta sau ordonana este o blanchet de hrtie ntocmit de medic dup ce bolnavului i s-a stabilit diagnosticul. Reeta reprezint comunicarea scris dintre medic i farmacist i n reet pot fi prescrise specialitile farmaceutice sau formule de preparare ale formelor farmaceutice magistrale. Pentru a putea obine n farmacie un preparat, farmacistul trebuie s cunoasc proprietile fizico-chimice, farmacologice ale substanelor medicamentoase, efectele lor adverse, s poat stabili modalitatea de preparare, corectitudinea medicaiei prescrise n funcie de diagnosticul precizat. Farmacistul poate stabili posibilitatea apariiei incompatibilitilor farmaceutice, farmacologice, tolerana la preparat, interaciuni ntre medicamente etc.

7.1. Doze terapeutice. Verificarea dozelor terapeutice la substanele medicamentoase.

Pentru a evita riscul supradozrii cu medicamente a bolnavului, farmacistul trebuie s cunoasc dozele de substan medicamentoas la care se obine un efect terapeutic dorit. Majoritatea medicamentelor se administreaz n doze care se repet de mai multe ori pe zi i tratamentul poate s dureze o perioad de cteva zile. Dar sunt i medicamente cum ar fi purgativele care se administreaz ntr-o doz unic (in dosis plena).

31

Pentru fiecare substan medicamentoas exist o cantitate care determin efectul terapeutic numit doz terapeutic sau doz util medie, reprezentnd acea cantitate de substan care d efectul terapeutic la 50% din pacienii la care s a administrat. Dar exist i o cantitate maxim de substan care dac este depit poate determina apariia efectelor secundare, nedorite. Cantitatea maxim de substan activ care poate fi administrat astfel nct s se evite apariia efectelor adverse reprezint doza maxim terapeutic ce poate s se refere la o singur doz numit doz terapeutic maxim pentru o dat - DM1 sau pentru o zi (pro die) numit doz terapeutic maxim pentru 24 de ore DM24 . Dozele terapeutice uzuale au valori care nu sunt strict delimitate pe lng dozele terapeutice maxime care sunt bine delimitate i sunt cuprinse n Farmacopeea Romn ediia X a ntr-un tabel. Dozele sunt exprimate n grame pentru substanele puternic active iar pentru cele toxice se folosesc ca uniti de msur miligramul i microgramul. Dozele terapeutice uzuale sunt orientative pe cnd cele maxime nu trebuiesc depite numai n cazul n care pe prescripie medicul a fcut meniunea sic volo. Dozele sunt difereniate n funcie de calea de administrare - i.v., i.m., per os. Dozele pentru copii sunt diferite de cele ale adultului. Pentru a stabili care sunt dozele terapeutice maxime pentru copii se folosesc formule de calcul n funcie de greutatea corporal, suprafaa corporal, vrsta copilului. Formulele de calcul sunt : formula lui Young, unde doza pentru copil se stabilete n funcie de vrsta acestuia i care nu este oficializat de Farmacopeea Romn ediia X a: d= D A/A+12 pentru copiii sub 2 ani se poate folosi formula lui Clark n care se tine cont de greutatea corporal a copilului d = G/70 DF unde d = doza terapeutic pentru copil; D = doza terapeutic a adultului; G = masa corporal a copilului exprimat n Kg; 70 = masa adultului; F = factor de corecie a masei corporale, cu valori diferite, 2 pentru masa corporal cuprins ntre 10 16Kg; 1,5 pentru masa corporal sub 36Kg; 1,25 pentru masa corporal sub 56Kg. 32

O formul mai precis nscris n Farmacopeea Romn ediia Xa este reprezentat de calcularea dozelor n funcie att de masa corporal ct i de suprafaa corpului d = D S/1,73 70/m n care d = doza terapeutic a copilului pe Kg mas corporal; D = doza terapeutic a adultului pe Kg mas corporal; S = suprafaa corporal a copilului(m2); 1,73 = suprafaa corporal a adultului(m2) cu o mas corporal de 70Kg; Pentru calcularea dozelor cu aceast formul se vor folosi tabele n care sunt nscrise nlimea i masa corporal a copilului din care se va obine suprafaa corporal a copilului (tabel nr.3.). Tabel nr.3. Valorile suprafeei corporale a copilului la o anumit valoare a greutii Greutatea (Kg) Suprafaa (m2) 2 0,15 4 0,25 6 0,33 8 0,40 10 0,46 15 0,63 20 0,83 25 0,95 30 1,08 35 1,20 40 1,30 45 1,40 50 1,51 55 1,58 n cazul copiilor nou-nscui i a celor prematuri se stabilete o posologie individualizat n funcie de vrsta i sensibilitatea acestuia. La bolnavii n vrst dozele terapeutice sunt mai reduse dect la adult datorit diminurii funciei renale i hepatice. Posologia medicamentelor se va stabili n mod difereniat pentru bolnavii cu stri patologice speciale: pacienii renali, hepatici i obezi. n funcie de doza terapeutic substanele medicamentoase se mpart n trei categorii: Substane active i puternic active pentru care dozele uzuale sunt de ordinul centigramelor i se pstreaz la Separanda; 33

Substanele toxice care au doze uzuale foarte mici, de ordinul miligramelor (mg) sau microgramelor(g) i se pstreaz la Venena; Substanele stupefiante care reprezint o grup aparte a substanelor active care la administrare repetat dau dependen prin inhibarea centrilor nervoi. Acest grup de substane se elibereaz n regim mai strict ele fiind nscrise pe reete cu timbru sec numerotate i care vor fi completate cu cerneal, fr tersturi. Pentru acest grup de substane dozele terapeutice maxime nu vor fi depite pentru o perioad de 3 zile. Prescripiile sunt valabile 7 zile de la data eliberrii. Preparatele magistrale dac nu s-au ridicat n termen de 5 zile vor fi propuse pentru casare. n cazul n care medicul curant stabilete administrarea unor doze mai mari dect doza maxim pentru 24 ore i mai mult de 3 zile, stupefiantele vor fi eliberate pe baz reet cu timbru sec nsoit de autorizaia dat de forurile sanitare superioare pe baza unui certificat eliberat de medicul specialist.

34

Capitolul VIII SOLUII MEDICAMENTOASE

Soluiile reprezint amestecuri de dou sau mai multe componente formnd o faz omogen. Se mai numesc i soluii adevrate, dispersii moleculare sau ionice avnd anumite caracteristici i sunt oficializate n Farmacopeea Romn ediia a X-a.

8.1. Generaliti
Soluiile au dou componente de baza: solutul reprezentat de substanele care se dizolv i solventul sau dizolvantul, este substana care va determina starea de agregare a soluiei i de obicei este n proporie de minim 50%. Particulele solutului (fazei dispersate) au dimensiuni de ordinul m iar n funcie de dimensiunea acestora soluiile medicamentoase se mpart n trei categorii: a) Soluii micromoleculare care au urmtoarele caracteristici: - particulele dispersate sunt molecule sau ioni; - dimensiunea particulelor = 0,001 0,0001m. b) Soluii micelare care se caracterizeaz prin: - particulele dispersate sunt agregate moleculare numite micele; - sunt soluii clare, cu o reologie asemntoare cu soluiile moleculare. c) Soluii macromoleculare sau dispersii coloidale (exemplu: dispersiile de compui macromoleculari) care prezint proprieti diferite de ale soluiilor moleculare: - solvatul este dispersat coloidal n solvent; - dimensiunea particulelor i greutatea molecular sunt mult superioare fa de a substanelor alctuite din molecule sau ioni. Soluiile medicamentoase pot fi clasificate i dup alte criterii i anume: n funcie de natura solventului(vehiculului) a). soluii apoase; b). soluii alcoolice; c). soluii hidroalcoolice; d). soluii uleioase.

35

n funcie de modul de preparare: a). soluii obinute prin simpla dizolvare a substanelor n solvent; b). soluii obinute prin antrenare cu vapori de ap; c). soluii obinute prin extracia principiilor active din produse vegetale sub aciunea solventului. Dup modul de administrare: a). soluii de uz intern; b). soluii de uz extern; c). soluii parenterale. Ca forme farmaceutice soluiile medicamentoase prezint o serie de: Avantaje: Distribuia substanei medicamentoase este omogen; Este cel mai adecvat tip de form farmaceutic pentru absorbia substanei medicamentoase n organism; Permit o dozare a substanei medicamentoase; Se pot realiza la preparare diluii asigurndu-se o posologie variata i pot fi administrate i la copii; Pot evita aciunea iritant asupra mucoasei digestive instalat n cazul unor pulberi, comprimate, capsule; Soluiile apoase au o biodisponibilitate maxim; Substanele medicamentoase ajung mai rapid la receptori, proces influenat de caracterul chimic al substanei i solubilitatea sa n ap; La administrare se obine un efect terapeutic prompt; Soluiile de uz extern asigur o aplicare uniform a substanei medicamentoase pe tegumente; Pot fi condiionate n soluii amestecurile eutectice sau substane puternic higroscopice; La soluiile medicamentoase se pot aduga corectori de gust, miros putnd fi uor administrate la copiii care accept greu formele farmaceutice solide. Dezavantaje: n cazul soluiilor apoase unele substane medicamentoase au o stabilitate redus, putnd s se instaleze reaciile de hidroliz a unor grupri funcionale: esteri, eteri etc. Pot avea loc reacii ntre componentele soluiilor; La soluiile medicamentoase sunt cele mai frecvente incompatibiliti farmaceutice.

36

8.2. Formularea soluiilor medicamentoase

Componentele folosite la prepararea soluiilor medicamentoase sunt grupate n dou categorii: - substanele medicamentoase, - solvenii( vehiculul). Alturi de aceste dou categorii de componente se pot aduga i adjuvani pentru a asigura stabilitatea preparatelor: ageni stabilizani, antioxidani, aromatizani, edulcorani, conservani, etc. 8.2.1. Substanele medicamentoase Substana medicamentoas reprezint faza dispersat ntr-un solvent . Raportul dintre cantitatea dizolvat i cantitatea de solvent reprezint concentraia soluiei. Substanele medicamentoase folosite ca materii prime pentru realizarea soluiilor trebuie s ndeplineasc condiiile de calitate i puritate impuse de farmacopee. Farmacistul trebuie s dein date ct mai exacte despre solubilitatea substanelor i factorii care pot influena aceast proprietate: pH, temperatur, grupri funcionale din molecule. Se va ine cont de faptul c solubilitatea depinde de structura chimic a substanei, astfel substanele cu caracter hidrofil se dizolv n solveni polari iar cele cu caracter hidrofob se dizolv n solveni nepolari. 8.2.2. Solvenii farmaceutici A. Generaliti Pentru ca un solvent s poat fi utilizat pentru obinerea soluiilor farmaceutice trebuie s ndeplineasc o serie de condiii de calitate: S nu prezinte aciune farmacologic proprie; S prezinte inerie chimic; S se caracterizeze prin puritate chimic; S fie incolori; S aib putere mare de dizolvare; S fie stabili; S fie neinflamabili. Alegerea dizolvantului se face de obicei dup nrudirea chimic cu substana de dizolvat sau n funcie de constanta sa dielectric. n structura solvenilor, ntre moleculele acestora se pot stabili diferite tipuri de legturi chimice: (a) Legturi dipol-dipol, cunoscute sub denumirea de fore Keesom, asigur o distribuie egal a electronilor i protonilor ntre cei doi atomi, existnd un centru 37

pozitiv i unul negativ, deci se instaleaz o polaritate a moleculei, caracteriznduse printr-un dipol- moment, deci va determina un caracter parial ionic. Solvenii caracterizai printr-un dipol-moment se numesc solveni polari. Gradul de polaritate al moleculei se determin prin msurarea dipol-momentului () care reprezint produsul dintre sarcina moleculei i distana dintre atomi. Astfel, fiecare solvent polar se caracterizeaz prin valori diferite ale dipol-momentului: apa 1,85; acetona = 1,8; etanol = 1,7; eter = 1,05; tertraclorura de carbon = 0. (b) Legturi dipol indus-dipol indus, cunoscute sub denumirea de fore London, sunt ntlnite n structura molecular a solvenilor considerai ca avnd dipolmoment = 0, numii solveni nepolari. Forele London sunt fore foarte slabe, care determin mici oscilaii ale electronilor n cadrul moleculei i ca urmare exist posibilitatea apariiei unui dipoltemporar, aceast polarizare determinnd instalarea unei fore de atracie de foarte scurt durat. (c) Legturi de hidrogen care de fapt sunt legturi dipol-dipol, cu caracter particular, instalndu-se atunci cnd la centrul pozitiv apar atomi de hidrogen iar la centrul negativ atomi de oxigen, azot, sulf instalndu-se fore de atracie puternice ntre atomi (exemplu apa). H H H O----H O---O caracteristic de baz a solvenilor n explicarea rolului acestora de solubilizani este constanta dielectric (). Aceast constant indic capacitatea cu care un solvent poate separa doi atomi cu ncrctur electric diferit. Cu ct constanta dielectric este mai mare cu att un solvent are putere de separare a ionilor mai avansat, deci polaritatea moleculei solventului va crete. Apa Glicerina Etilen glicol Alcool etilic Acetona Cloroform Eter Ulei de msline Tetraclorura de carbon Octan Vid = 80 = 46 = 41 = 25 = 21 =5 = 4,3 = 3,1 = 2,2 = 1,9 = 1,0

crete valoarea constantei dielectrice() crete polaritatea moleculei solventului

38

ntre fora de atracie (Fa) dintre ionii ncrcai diferit i constanta dielectric a solventului se stabilete un raport de invers proporionalitate, conform legii lui Coulomb: z1 z2 Fa = r2

unde: z1, z2 = diametrul atomilor; = constanta dielectric; r = distana dintre atomi. Pentru a nelege mecanismul procesului de solvatare dm ca i exemplu dizolvarea clorurii de sodiu n ap fa de comportamentul n vid. Astfel, fora de atracie dintre ionii de Na+ i cei de Cl n ap la o anumit distan r , va fi de 1/80 ori mai mic dect n vid, unde are valoarea 1. Pentru solveni, cu ct constanta dielectric este mai mare cu att fora de atracie dintre ioni este mai mic, deci molecula solventului prezint o polaritate crescut. Solvenii cu proprieti electrice asemntoare se vor putea asocia, astfel n tehnic farmaceutic se folosesc amestecurile hidro-alcoolice, asociind apa cu alcoolii inferiori (etanol, glicerol). De asemenea, prin asocierea apei cu ali solveni se urmrete scderea constantei dielectrice a apei pentru a putea solubiliza i substane nepolare n ap. B. Mecanismul de aciune al solvenilor este diferit n funcie de polaritatea moleculei. In cazul solvenilor polari aciunea lor solubilizant se poate explica prin trei mecanisme: I. desfacerea legturilor electrovalente, este un proces care se instaleaz cnd are loc procesul de solvatare, respectiv la dizolvarea unei substane ionice(sare) ntr-un solvent polar. Are loc separarea cationilor de anioni i orientarea moleculei de solvent n jurul ionilor solutului. n cazul apei, avnd constant dielectric mare va avea capacitatea de a determina ruperea legturilor dintre ionii solvatului i dispersarea uniform a ionilor printre moleculele de ap cu un consum minim de energie, proces numit HIDRATARE.

39

Fig.nr.2. Schema hidratrii la dizolvarea clorurii de sodiu n ap

II.

desfacerea legturilor covanlente are loc prin hidratrea moleculei substanei ca i n cazul dizolvrii acidului clorhidric n ap. hidratare HCl + H2O H3O+ + Cl-

III.

participarea moleculelor solventului la formarea unor puni de hidrogen ntre moleculele de ap i gruprile hidroxil din structura altor solveni. De exemplu, amestecarea mono i polialcoolilor inferiori cu apa se bazeaz pe formarea punilor de hidrogen. H H R O-----H O----

n cazul solvenilor nepolari solubilizarea nu are loc prin nici unul din cele trei mecanisme amintite n cazul solvenilor polari, dizolvarea substanelor nepolare n solveni nepolari poate fi explicat prin apariia forelor London ntre moleculele solutului i ale siolventului. C. Clasificarea solvenilor se realizeaz n funcie de valoarea constantei dielectrice, astfel, avem trei grupe de solveni farmaceutici: Solveni polari: apa, glicerina, alcool etilic, etc. Solveni nepolari: benzen, uleiuri vegetale, parafina lichid, etc. Solveni semipolari: acetona, cloroform, acid acetic, eter, etc.

40

D.

Caractersitici ale solvenilor farmaceutici

APA este cel mai folosit vehicul la prepararea soluiilor medicamentoase. Se folosete doar apa distilat, bidistilat, demineralizat. Este nscris n Farmacopeea Romn ediia a X a n monografia Aqua destillata. Se obine prin distilarea apei potabile colectnd poriunile care corespund condiiilor prevzute n farmacopee. Este un lichid limpede, incolor, fr miros i lipsit de gust. Apa distilat folosit ca solvent farmaceutic trebuie s corespund condiiilor de calitate i puritate din farmacopee, respectndu-se limitele de impuriti aciditate - alcalinitate, cloruri, sulfai, azotai, dioxid de carbon, calciu, etc. Distilarea apei reprezint evaporarea prin fierbere a apei urmat de condensarea vaporilor formai obinndu-se o ap pur chimic i microbiologic. Operaia de distilare are ca principiu schimbarea strii fizice a apei, respectiv trecerea din stare lichid n stare gazoas la cald i revenirea prin rcire la starea lichid. Calitatea apei distilate depinde n foarte mare msur de calitatea apei potabile. Cel mai frecvent pentru distilarea apei distilat se folosete distilatorul cu efect simplu alctuit din dou pri: Evaporatorul unde este nclzit apa obinndu-se o reea de vapori supranclzii. Unele aparate prezint rezisten electric; Condensatorul unde vaporii de ap sunt rcii trecnd n stare lichid. Pentru distilarea apei se poate folosi att distilatorul cu efect dublu ct i distilatorul cu termocompresie.

Fig.nr.3. Distilatorul cu efect simplu

41

Apa demineralizat se obine prin purificarea apei potabile prin electroosmoz sau cu schimbtori de ioni. Se va colecat fraciunea care are rezisten specific de cel puin 1.000.000 . Cea mai folosit metod de obinere a apei demineralizate este procedeul cu schimbtori de ioni. Principiul metodei const n eliminarea ionilor dizolvai n ap prin adsorbie pe un suport i nlocuirea prin ioni ncrcai cu aceeai sarcin. Suportul se obine din rini sintetice care pot forma un schelet tridimensional de polimeri nali, pe care sunt grefate grupri funcionale ionizate sau ionizabile. Aceste rezine pot fi solide sau de tip gel, respectiv anionice i cationice. Apa va traversa stratul de rin cnd are loc nlocuirea cationilor din soluie cu ioni H+ i a anionilor cu ioni HO-. Astfel, obinem o demineralizare a apei prin trecerea succesiv pe o coloan de schimbtori de cationi i pe alta de anioni. Capacitatea unui schimbtor de ioni se exprim n miliechivaleni de ioni adsorbii pe gram de schimbtori de ioni.

Fig.nr.4. Instalaia pentru demineralizare a apei n industria farmaceutic este folosit foarte mult apa demineralizat la prepararea soluiilor medicamentoase cu excepia soluiilor sterile. Apa este folosit ca i solvent datorit avantajelor pe care le prezint: Este considerat solventul n care au loc toate procesele metabolice n organismul uman i animal; Suport aciunea cldurii putnd permite aplicarea unor tehnici de preparare variate la obinerea medicamentelor; Este solventul a crui geometrie molecular i prin participarea la formarea punilor de hidrogen l determin s fie unic n comportamentul su fizico-chimic, formnd reele tridimensionale. Acest comportament al apei poate fi influenat de temperatur, prezena unor ioni, de substanele tensioactive etc. 42

Constanta dielectric mare explic capacitatea apei de a dizolva substanele cu caracter ionic; Datorit dipol-momentului ridicat apa poate fi folosit ca solvent i pentru neelectrolii. Dar, se va lua n considerare faptul c apa ca mediu de dispersie poate contribui la descompunerea substanelor medicamentoase fiind astfel compromis stabilitatea produsului farmaceutic. Atenie! Cnd ntr-o reet magistral sau n farmacopee este menionat apa ca solvent se va folosi ntotdeauna apa distilat. ALCOOLUL ETILIC este un solvent frecvent utilizat n farmacie, n diluii variate, dependent de solubilitatea substanelor medicamentoase. CH3 CH2 OH Se prezint ca un lichid limpede, incolor, cu gust arztor, miscibil n orice proporie cu apa. Este nscris n Farmacopeea Romn ediia a X a n form concentrat 95c Alcoholum i diluat n concentraie de 70c Alcoholum dilutum. Are o deosebit capacitate de dizolvare a substanelor organice: acid salicilic, camfor, colorani, polisorbai, etc.; minerale, iod, uleiuri, .a.m.d. Unele substane, cum sunt rezinele, camforul, mentolul sunt solubile n alcool concentrat dar diluat progresiv cu apa vor precipita. Atenie! Cnd ntr-o prescripie medical nu se precizeaz concentraia alcoolului atunci se va folosi alcoolul concentrat. GLICERINA se prezint sub forma unui lichid limpede, incolor, fr miros, cu gust dulce, fr miros, higroscopic, de consisten siropoas. Este miscibil n orice proporie cu apa sau cu alcoolul. Soluia apoasa are caracter neutru. Este insolubil n uleiuri grase. Este nscris n Farmacopeea Romn ediia a X a n monografia Glycerolum. CH2 CH2 CH2 OH OH OH Datorit structurii sale chimice, prezena celor trei grupri hidroxil n molecul, are capacitatea de a dizolva alcooli superiori, zaharuri, diverse substane organice. Puterea sa de dizolvare crete prin ridicarea temperaturii amestecului de dizolvare. Se folosete ca i vehicul pentru preparate de uz extern ce conin iod, fenol, mentol, anestezin cu aplicare pe piele sau diverse mucoase, ca de exemplu

43

mucoasa cavitii bucale, auricular. Nu este miscibil cu bazele grase: lanolina, vaselina. Avnd n vedere vscozitatea sa prezint capacitatea de aderare pe mucoase i tegumente, iar datorit higroscopicitii menine starea de hidratare la nivelul locului de aplicare. Glicerina nu este o substan lipsit de activitate terapeutic, astfel administrat extern: - este un bun protector cutanat, folosit n preparate farmaceutice de tip loiuni, unguente, paste; administrat intern: - are proprieti laxative, fiind component ntr-o formul de supozitoare cu acest efect; Aplicat timp ndelungat determin iritaii locale. POLIETILENGLICOLII (PEG) sunt polimeri de condensare ai oxidului de etilen cu apa, avnd greutate molecular variabil, de ordinul sutelor pn la ordinul miilor. Ca solvent este folosit polietilenglicolul 400, care la temperatura camerei(20oC) se prezint n stare de agregare lichid. PEG 400 este un lichid limpede, vscos, incolor, uor higroscopic. Este miscibil cu apa, alcoolul etilic, glicerina, cloroformul, acetona, glicerina dar insolubil n eter, uleiuri vegetale, parafin lichid. Densitatea este cuprins ntre 1,11 - 1,13 mai mare dect a apei. Se amestec n orice proporie cu apa formndu-se puni de hidrogen, astfel ca n amestec cu apa 1:1 favorizeaz dizolvarea unor substane medicamentoase cum este etilsuccinatul de eritromicin. n amestec cu apa n concentraie de 30% se poate folosi ca i solvent pentru fenobarbital i amital. Prezint o capacitate de dizolvare mai mare dect apa i alcoolul fiind utilizat pentru aducerea n soluie a unor substane medicamentoase cum sunt: sulfamide, anestezina, camfor, acid salicilic, hidrocortizon, nitrofurantoina, unele antibiotice: cloramfenicol, tetracicline, neomicina. Datorit vscozitii sale crescute se folosete pentru obinerea preparatelor de uz extern, favoriznd prezena mai mult timp la locul de aplicare a substanei medicamentoase. PROPILENGLICOLUL (PG) este un lichid limpede, incolor, vscos, higroscopic, fr miros, cu gust dulceag, asemntor glicerinei. CH3 CH2 CH2 OH OH

44

PG este miscibil n orice proporie cu apa, acetona, cloroformul dar nu este miscibil cu uleiurile fixe. Menionm c soluia apoas 2% este izoosmotic cu serul sanguin. Se poate supune operaiei de sterilizare prin cldur. Are o capacitate de dizolvare inferioar glicerolului, dar se pot dizolva n propopilenglicol alcaloizii, sulfamidele, anestezina, codeina, cloramfenicolul, ciclobarbitalul, efedrina, fenobarbitalul, mentolul, timolul, vitaminele din grupele A,B,D, steroizi, colorani, iodul i altele. Se poate folosi pentru aducerea n soluie a unor substane medicamentoase ce nu se dizolv n ap sau nlocuiete apa pentru a evita riscul de a se instala hidroliza. Poate fi folosit n concentraie de 10% n preparate de uz intern avnd toxicitate redus. Metabolizat n organism se formeaz acidul lactic i acidul piruvic, netoxici, spre deosebire de etilenglicol care n organism se metabolizeaz n acid oxalic, substan toxic pentru organism. PG are un gust neplcut care se poate corecta prin amestec cu ulei volatil de anason, ment sau portocale. Cu ajutorul amestecurilor de apa:propilenglicol: alcool asigurm solubilitate maxim pentru unele substane: digoxina, deslanozida, etc. Poate inactiva activitatea unor antibiotice: bacitracina, penicilinele. ALCOOL IZOPROPILIC este un solvent nscris n Farmacopeea Romn ediia X a doar ca i reactiv. Este miscibil cu apa, eterul i cloroformul. Se folosete mai rar n tehnica farmaceutic fiind folosit mai mult ca i dezinfectant al pielii sau ustensilelor. Intr n compoziia unor preparate dermato-cosmetice pentru ntreinerea pielii capului, prului, loiuni pentru curarea feei. ETERUL este nscris n Farmacopeea Romn ediia X a n monografia Aether. Este un produs de sintez i este un reprezentant al grupului solvenilor nepolari. Este miscibil cu apa n proporie de 10%. Eterul este un solvent inflamabil, prezint miros caracteristic fiind bun solvent pentru grsimi i uleiuri volatile. Poate fi folosit pentru extracia unor principii active din plante. ACETONA nu este nscris n Farmacopeea Romn ediia X a. Este un lichid transparent, inflamabil, foarte volatil, cu miros caracteristic. Este miscibil cu apa, alcoolul, eterul, cloroformul. Se folosete ca i solvent pentru extracia rezinelor din produsele vegetale i ca stabilizator pentru unele preparate farmaceutice: - n aerosoli avnd capacitatea de a stabiliza mrimea particulelor; - fiind tolerat de piele i chiar mucoasa conjunctival poate fi folosit pentru aducerea n soluie a cloramfenicolului. Este incompatibil cu permanganatul de potasiu, hipoclorii, acidul picric.

45

ULEIURI FIXE (grase) sunt reprezentate de uleiurile de origine vegetal, fiind amestecuri de trigliceride ale acizilor grai saturai(palmitic, lauric, miristic, stearic etc.) i nesaturai(acid linoleic, linolic, oleic). Mai conin de asemenea acizi grai liberi, fosfolipide, substane nesaponificabile (pigmeni, steroli, vitamine etc.). Uleiurile folosite n tehnica farmaceutic trebuie s fie bine tolerate, s fie neutre, s nu rncezeasc, s se resoarb repede, s nu duc la apariia nodulilor dup administrarea parenteral a preparatului. Uleiurile sunt folosite pentru obinerea unor soluii medicamentoase cu aplicare extern (Olea medicata), injectabil, colire, precum i emulsii i unguente. Dintre uleiurile vegetale se folosesc: Uleiul de floarea soarelui este cel mai folosit ulei fiind nscris n Farmacopeea Romn ediia X a n monografia Helianthi Oleum neutralizatum. Se obine prin presare la rece din seminele de Helianthus anuus i conine trigliceride ale acizilor grai nesaturai i saturai, respectiv acid oleic i linoic, vitamina D, acizi grai liberi, etc. Uleiul de floarea soarelui oficinal trebuie s aib un coninut n acid oleic liber care s nu depeasc o limit exprimat n indice de aciditate, respectiv Farmacopeea Romn ediia a X-a menioneaz c indicele de aciditate trebuie s fie cel mult 0,2. Uleiul de ricin este nscris n Farmacopeea Romn ediia a X-a (Ricini oleum) i se obine din seminele de ricin (Ricinus communis) avnd un coninut n trigliceride ale acidului ricinoleic i este singurul ulei vegetal miscibil cu alcoolul. Ca vehicul se folosete pentru obinerea preparatelor de uz extern, avnd capacitatea de a incorpora i substane cu caracter hidrofil. Se poate folosi intern pentru c administrat ca atare are aciune laxativ-purgativ. Se pot folosi i alte uleiuri vegetale dar nu sunt nscrise n Farmacopeea Romn ediia X a, de exemplu: Uleiul de arahide este un ulei cu un coninut bogat n trigliceride ale acizilor arahidic, behenic, linocoric fiind un ulei care se conserv mai bine fiind rezistent la temperaturi nalte. Poate fi folosit pentru obinerea soluiilor injectabile. Uleiul de soia este obinut prin presarea seminelor de Soja hispida i are un coninut bogat n trigliceride, lecitin, vitamine, steroli, etc. Uleiul de germeni de porumb obinut prin presarea embrionilor de porumb avnd proprieti asemntoare uleiului de floarea soarelui. Uleiul de msline se obine din pericarpul fructelor de mslin. Este un lichid galben-verzui, prezentnd tendin crescut de rncezire avnd un coninut bogat n trigliceride ale acidului oleic, ceea ce l face iritant pentru tegumente. Uleiul de migdale obinut din smburii de migdale dulci avnd i ei un coninut mare de gliceride ale acidului oleic i n proporie mic glieceride ale acidului linolic, palmitic, miristic. Are un indice de aciditate mic i punct de solidificare sczut fiind folosit pentru obinerea preparatelor dermato-cosmetice (lapte demachiant, crme).

46

Uleiul de n este obinut din seminele de in. n proporie mare conine gliceride ale acizilor oleic i linoleic. Prezint miros caracteristic, are o culoare galben-brun, cu proprieti sicative. Se folosete pentru obinerea preparatelor de uz extrenliniment oleo-calcar utilizat n arsuri avnd rol cicatrizant. Se pot folosi i alte uleiuri vegetale: uleiul de sesam, uleiul de avocado etc. Uleiul de parafina este un ulei mineral, nscris n Farmacopeea Romn ediia X a. Este un amestec de hidrocarburi nesaturate obinut ca o fraciune n distilarea petrolului i are caracter neutru, oleofil. Poate dizolva att substane nepolare dar i polare. Administrat intern are aciune laxativ. Se folosete pentru obinerea preparatelor de uz extern cu aplicare topic dar este contraindicat pentru obinerea picturilor cu aplicare la nivelul mucoasei conjunctivale, nazale deoarece determin formarea parafinoamelor dnd o form de pneumonie lipoidal datorit inhalrii picturilor de parafin lichid n plmn. 8.2.3. Adjuvanii (substane auxiliare) Sunt acele substane ce se folosesc cu scopul de a pstra caracteristicile i condiiile de calitate pe care trebuie s le ndeplineasc un preparat farmaceutic. n aceast categorie sunt cuprinse: I. Substanele tampon Sunt substane folosite pentru realizarea unui pH de maxim solubilitate i stabilitate pentru substana medicamentoas adus ntr-un anumit solvent. De obicei soluiile acestor substane se folosesc n concentraii de 0,1M. Sistemul tampon ales trebuie s posede capacitatea de tamponare, s fie netoxic, s nu influeneze n alt mod stabilitatea substanei medicamentoase i s prezinte caracteristici organoleptice corespunztoare. Se folosesc ca i sisteme tampon: fosfai, citrai, carbonai, lactai, gluconai, acetai. II. Antioxidanii Sunt acele substane ce au rolul de a ntrzia sau chiar mpiedica procesul de oxidare al unor substane medicamentoase. Se asociaz uneori acestor substane agenii chelatani cu rolul de a fixa urmele de metale grele care ar putea cataliza oxidarea substanelor(exemplu: sarea de sodiu a acidului dietilen tetraaminocetic EDTA-Na) . Ca antioxidani se folosesc: metabisulfitul de sodiu, sulfitul de sodiu, tocoferoli n concentraie de 0,05 0,5g%.

47

Tabel nr.4. Antooxidani folosii n mod obinuit n medii apoase n medii uleioase Sulfit de sodiu Palnitat de ascorbil Metabisulfit de sodiu Hidrochinona Bisulfit de sodiu Galat de propil Tiosulfat de sodiu Acid nordihidroguaiaretic Formaldehid sulfoxilat de sodiu Butilhidroxitoluen Aceton metabisulfit de sodiu Butilhidroxianisol Acid ascorbic -tocoferol Tioglicerol Fenil--naftilamina Tiosorbitol Lecitina Tiouree Acid tioglicolic Clorhidrat de costein

III. Edulcoranii Ca substane auxiliare intr n grupul corectorilor de gust a preparatelor farmaceutice. Concentraia n care se folosesc depinde de capacitatea edulcorant a zahrului luat ca i etalon la care se raporteaz (tabel nr.5). Tabel nr.5. Echivalena n zahr a edulcoranilor Edulcorant Echivalentul n zahr Sorbitol 0,5 Soluie de sorbitol 70% 0,5 Sirop simplu 0,9 Zahr 1,00 Ciclamat de sodiu 0,3 Acid ciclamic 0,3 Zaharina sodic 0,3 Amestec de ciclamat de sodiu: 0,6 zaharin sodic (10:1) IV. Aromatizanii Reprezint acel grup din categoria substanelor auxiliare care se folosesc ca i corectori de miros i gust pentru preparatele farmaceutice. Pentru mascarea gustului se folosesc corectori inndu-se cont de faptul c exist patru categorii de gust crora le pot fi atribuite anumite arome: Gustul srat se mascheaz cu arome de: arar, ment, vanilie, caise, pere; Gustul amar se mascheaz cu arome de ciree, ciocolat, ment, anason; Gustul dulce se mascheaz cu arome de fructe, vanilie, lemn dulce. Gustul acru se asociaz cu arome de citrice, zmeur. 48

Tabel nr.6. Alegerea aromatizanilor Senzaia de gust Aromatizant recomandat Srat Caise, pere, arar, vanilie, ment Amar Ciree, ocolat, ment, anason Dulce Fructe, vanilie Acru Citrice, zmeur, lemn dulce V. Coloranii Au rolul de identificare a preparatelor farmaceutice dar se folosesc i pentru a mbunti aspectul acestora. Culoarea trebuie s fie complementar cu aromatizantul ales. n industria farmaceutic sunt acceptai coloranii alimentari n concentraii de 0,001 0,01g%. Astfel, se folosesc: galben de tartazin, eritrozin, indigo-carmin, negru-briliant, galben-orange, etc. O condiie de calitate obligatorie pentru aceste substane este lipsa de toxicitate. La preparare trebuie avut n vedere faptul c este necesar s se asigure o dispersare uniform a colorantului n forma farmaceutic, iar aceeai nuan trebuie reprodus de la o arj la alta. VI. Agenii de cretere a vscozitii Vscozitatea unei soluii medicamentoase trebuie astfel realizat nct s nu duc la modificarea curgerii lichidului i s asigure prelevarea cu uurin a dozelor de ctre bolnav. Ca i ageni de cretere a vscozitii se pot folosi compuii macro-moleculari: metilceluloza, carboximetilceluloza, polivinilpirolidona, alcool polivinilic, etc. VII. Agenii tensioactivi Sunt folosii pentru a uura dizolvarea unor substane medicamentoase greu solubile determinnd umectarea particulelor sau n cazul unor dispersii macromoleculare ajut la dispersarea moleculelor substanei active n masa solventului. Tabel 7. Ageni solubilizani folosii pentru substane medicamentoase Agent solubilizant Substane medicamentoase solubilizate micelar Polisorbai (Teweenuri) Barbital, cafein, bezocain, cloramfenicol, cloroform, acetat de cortizon, dietilstilbestrol, digoxin, digitoxin, mentol, metilestosteron, fenobarbital, progesteron, uleiuri volatile, vit.A, D, E, K Polieoxietileu monoalchil eteri Uleiuri volatile, anestezin, iod, uleiuri eseniale (Brij, Mirj) Monoesteri de glucoz Vit. A, D, E Esteri i eteri de lanolin Uleiuri eseniale, hexaclorofen, palmitat de vit.A

49

VIII. Conservanii O substan ca s ndeplineasc rol de conservant trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: S mpiedice dezvoltarea microorganismelor prin aciune bactericidbacteriostatic i fungicid-fungistatic; S fie solubili n mediul de dispersie al preparatului farmaceutic; S fie stabili; S nu fie iritani pentru organism; S prezinte caracteristici organoleptice care s nu modifice caracteristicile preparatului farmaceutic. Din punct de vedere chimic conservanii folosii la realizarea preparatelor farmaceutice sunt: a) acizi: clorcrezol, fenol, acidul benzoic i srurile folosii n concentraie de 0,1 0,3%; esteri ai acidului para hidroxibenzoic- metil para hidroxibenzoic i propilparahidroxibenzoic n raport de 3:1 sau n concentraii de 0,1 0,2%. b) neutri: clorbutanol 0,5%; alcool benzilic 1%; alcool fenil-etilic 1%. c) derivai organo-mercurici: tiomersal 0,001 0,1%; borat , acetat, nitrat fenilmercuric 0,002 0,005%. d) derivai cuaternari de amoniu: clorura de benzalconiu; clorura de cetilpiridiniu.

8.3. Dizolvarea. Factorii care influeneaz dizolvarea.

Trecerea n soluie a substanelor medicamentoase este important din punct de vedere tehnic, prepararea soluiilor farmaceutice urmrind obinerea unor sisteme omogene, ct mai stabile i cu eficacitate optim. Procesul de dizolvare. Solubilitatea. Dizolvarea unei substane solide corespunde cu dezorganizarea structurii ordonate a reelei cristaline sub aciunea solventului. Dizolvarea este un proces de suprafa. La introducerea substanei medicamentoase n solvent, de pe suprafa substanei se desprind molecule pn cnd se realizeaz o anumit concentraie, cnd soluia devine saturat. Cantitatea de solut dizolvat n solvent se numete solubilitate, o proprietate a substanelor ce difer mult de la una la alta. Conform Farmacopeiei Romne ediia X a solubilitatea reprezint volumul de solvent necesar pentru a dizolva 1 g de substan solid sau 1 ml substan lichid la temperatura de 20oC. Exprimarea solubilitii se poate realiza prin mai multe expresii: Grame de substan medicamentoas dizolvat n 100 ml solvent; Moli de substan medicamentoas dizolvat ntr-un litru de solvent; 50

Procentual n uniti de mas(g/g sau g/volum) sau uniti de volum(volum/volum). Farmacopeea Romn ediia a X a nscrie urmtorii termeni aproximativi pentru exprimarea solubilitii substanelor medicamentoase: Expresii folosite Foarte uor solubil Uor solubil Solubil Puin solubil Foarte puin solubil Greu solubil Foarte greu solubil Practic insolubil Solubilitate cel mult 1 ml de la 1 ml 10 ml de la 10 ml 30 ml de la 30 ml 100 ml de la 100 ml 500 ml de la 500 ml 1000 ml de la 1000 ml 10.000 ml mai mult de 10.000 ml

Termodinamica solubilitii. Solubilizarea unei substane implic desfacerea legturilor dintre moleculele sau ionii solutului cu apariia cldurii de dizolvare H, deci procesul de distrugere a legturilor din structura solutului este un proces ce are loc cu eliberare sau consum de cldur. Solubilizarea poate fi un proces endoterm sau exoterm. Cldura sub care are loc procesul de solubilizare influeneaz entalpia liber (G) a procesului care este determinat de entropia(S) a acestui proces care are loc la temperatura T, conform formulei: G = H - TS Astfel, cnd H = 0 procesul de dizolvare nu este influenat de temperatur i se obine o soluie ideal; H > 0 procesul de dizolvare este influenat de variaii ale temperaturii i n aceste condiii se obin H < 0 soluiile reale Procesul de dizolvare are loc prin interaciuni de tipul: Solut solut de tipul ion ion, dipol-dipol, dipol indus- dipol indus; Solut solvent cnd se formeaz legturi de tipul ion dipol, dipol dipol, dipol dipol indus, dipol indus dipol; Solvent solvent de tipul dipol dipol, legturi de hidrogen, dipol indus dipol indus. Factorii care influeneaz dizolvarea Viteza cu care are loc dizolvarea poate fi definit prin ecuaia: dc/dt = k S ( cs ct ) 51

unde: dc/dt reprezint viteza de dizolvare; S = suprafaa total a solidului nedizolvat; cs = concentraia soluiei la saturaie(solubilitatea) la o temperatur dat; ct = concentraia soluiei la timpul t ; k = constanta vitezei de dizolvare a crei valoare depinde de o serie de factori: I. Mrimea suprafeei de contact solut solvent care se poate realiza prin aducerea solidului n stare de pulbere foarte fin; II. Mrirea difuziunii particulelor fie prin agitarea amestecului solut solvent, fie prin micorarea vscozitii mediului de dizolvare n cazul cnd solventul are o densitate crescut. III. Temperatura prin creterea valorilor acesteia. Pentru majoritatea substanelor farmaceutice dizolvarea este un proces endoterm ca urmare creterea temperaturii va favoriza dizolvarea, crescnd viteza procesului. Excepie fac substanele gazoase i unele substane solide cum sunt: hidroxidul de sodiu, citratul de sodiu, glicerofosfatul de calciu, metilceluloza, carboximetilceluloza. IV. Asocierea cu alte substane poate mri sau micora viteza de dizolvare a unei substane. n general se folosesc doar substanele care pot accelera viteza de dizolvare n cazul unor substane medicamentoase insolubile. V. Prezena electroliilor este un alt factor care poate influena dizolvarea substanelor farmaceutice. n general, adugarea unei sri ce are ion comun cu substana greu solubil va determina reducerea solubilitii acestuia(efectul ionului comun), excepie este situaia n care ionul comun determin formarea unui complex cu substana. De asemenea, prezena electroliilor foarte solubili, cu ioni ce au afinitate fa de ap determin micorarea solubilitii substanelor prin competiie pentru moleculele de solvent i ruperea legturilor intermoleculare dintre substana de dizolvat i ap. VI. VII. Cosolvenii, substanele hidrotrope, substanele tensioactive pot favoriza procesul de dizolvare n cazul unor substane cu solubilitate sczut. pH-ul se poate modifica prin adaus de acizi sau baze n soluii ceea ce va determina modificarea coeficientului de solubilitate al substanelor cu solubilitate redus n solventul respectiv.

8.4. Aducerea n soluie a substanelor medicamentoase greu solubile sau insolubile

Solubilizarea reprezint, dup unii autori, procesul prin care exist posibilitatea de a trece n soluie substane greu solubile sau insolubile n ap sub form de soluii prin adausul de una sau mai multe substane ajuttoare aplicndu-se diferite metode:

52

Formarea de sruri solubile n ap Este o metod care se aplic n cazul substanelor medicamentoase cu caracter acid (acidul acetilsalicilic, acizii barbiturici etc.) sau alcalin (alcaloizii) care se pot transforma n sruri ce formeaz soluii moleculare n ap. Aceast metod este aplicat n farmacie ori de cte ori este posibil nlocuirea substanei cu derivatul su solubil iar efectul terapeutic nu este modificat. Introducerea de grupri hidrofile n molecule prin carboxilare, aminare, sulfonare etc., folosind astfel o metod chimic pentru mrirea solubilitii dar care are o aplicabilitate redus dovedindu-se c introducerea unor grupri funcionale ntro molecul poate modifica efectul terapeutic. Formarea de compleci este o metod care are la baz formarea de legturi de hidrogen sau fore dipol-dipol la asocierea a dou substane astfel se realizeaz compleci moleculari numii i compleci de adiie, ei avnd posibilitatea de a facilita prepararea unor soluii suficient de concentrate ale unor substane medicamentoase greu solubile. Un exemplu, l constituie solubilizarea unor substane organice prin formarea de compleci - de exemplu, asocierea cofeinei cu benzoat de sodiu, a teofilinei cu etilendiamin, teobromina cu salicilat de sodiu. Astfel substanele cu care sunt asociate substanele active insolubile, vor facilita solubilizarea celor din urm. n cazul acestor asocieri se va avea n vedere unele aspecte legate de absorbia, distribuia i eliminarea substanelor care sunt influenate de formarea complecilor. La ora actual n tehnologia farmaceutic industrial se utilizeaz nite oligozaharide ciclice, numite ciclodextrine, alctuite din 7-8 uniti de glucoz, care n funcie de structura lor inelar sunt numite ,, - ciclodextrine i care n golul inelului pot include molecule de substane medicamentoase insolubile formnd compleci de incluziune cu afinitate mare fa de ap. Astfel sunt solubilizate unele glicozide cardiotonice, vitamine liposolubile, hormoni, etc. Un alt exemplu de solubilizare cu formare de compleci este solubilizarea iodului n ap sau alcool cu ajutorul iodurii de potasiu cnd se formeaz complexul iod-iodurat, sau cu ajutorul polivinilpirolidonei n soluie de concentraie 10 15%. Hidrotropia. O serie de substane cu grupri polare n structur pot mri solubilitatea n ap a unor substane medicamentoase proces numit hidrotropie. Procesul se bazeaz pe activarea punilor de hidrogen, formarea de compleci sau scderea tensiunii interfaciale i astfel este crescut solubilizarea unor substane active terapeutic. Ca substane hidrotrope se folosesc alcoolii: etanol, glicerin, propilenglicol; esterii: mono i diacetatul de glicol; eterii: dietilenglicol; srurile acizilor organici: benzoat de sodiu, acetat de sodiu, salicilat de sodiu; acizii hidroxi-alifatici: acidul citric, acidul tartric; acizii aromatici: acidul paraaminobenzoic. Solubilizarea micelar. Mc Bain i Hutchinson au utilizat termenul de solubilizare micelar n cazul aducerii n soluie a unor substane medicamentoase greu solubile cu ajutorul substanelor tensioactive.

53

Solubilizarea micelar se bazeaz pe fenomene de suprafa, respectiv formarea de legturi care s determine transferarea capacitii de solubilizare a unei substane greu solubile sau insolubile. Soluiile obinute trebuie s fie clare sau slab opalescente fr s se modifice structura chimic a substanei medicamentoase. Tensidele din punct de vedere chimic sunt substane amfifile, avnd n structura lor o parte polar i una nepolar ceea ce va determina balana HLB(hidrofil-lipofila) a moleculei. Punctul de echilibru al balanei HLB este stabilit la valoarea 10. Pe msur ce valoarea HLB crete se mrete i hidrofilia unei molecule bipolare. Pentru c substanele tensioactive s poat avea efect solubilizant trebuie ca valoarea HLB s fie cuprins ntre 15 18. Chimic, tensidele pot fi clasificate n trei categorii: - tensioactivi anionici(spunuri sau amfotere) laurilsulfat de sodiu, dodecilsulfat de sodiu, dioctilsulfosuccinat de sodiu; - tensioactivi cationici- srurile cuaternare de amoniu mai puin folosite; - tensioactivii neionici de tipul polisorbailor - eteri polioxietilenici ai esterilor anhidridei sorbitanului cu acizi grai superiori. Farmacopeea Romn ediia X a nscrie un tensid, respectiv Polisorbatum 80 (tween 80). Au capacitatea de a forma agregate moleculare numite micele. Concentraia de tensioactiv la care se realizeaz solubilizarea nu poate fi stabilit prin calcul, aceasta variind ntre 0,2 10%. Se recomand utilizarea lor n concentraii ct mai reduse, apropiate de valoarea concentraia micelar critic avnd n vedere c pot irita tegumentele i mucoasele cu care vin n contact. Nu pot fi folosii n concentraii mari n soluii de uz intern deoarece au un gust neplcut. Micelele se formeaz n soluie peste o anumit concentraie i aceasta se numete concentraie micelar critic (c.m.c.) care este diferit la fiecare tensid n parte. De la aceast concentraie se modific toate proprietile soluiei, respectiv conductibilitatea, presiunea osmotic, indicele de refracie, scade punctul de congelare, tensiunea superficial, crete vscozitatea. Aceste micele au forme diferite laminare sau cilindrice.

Fig.nr.5. Formarea i structura micelelor 54

Capacitatea solubilizant a tensidelor difer i este influenat de structura acestora, de natura solubilizantului(structur, polaritate), temperatur precum i prezena electroliilor i neelectroliilor. Pentru a mbunti capacitatea solubilizant a tensidelor se pot folosi cosolubilizanii cum sunt alcoolii- glicerol, sorbitol, alte zaharuri.Efectul crete odat cu creterea numrului gruprilor hidroxil din molecul, alcoolii incorporndu-se n stratul palisadic al micelei i astfel le poteneaz activitatea. Cu ajutorul tensidelor se reuete ncorporarea n ap a unor uleiuri volatile, antiseptice: mentol, camfor, terpinhidrat. Asociate cu anestezice i antibiotice pot diminua aciunea lor terapeutic.

8.5. Tehnologia preparrii soluiilor

Pentru obinerea soluiilor medicamentoase tehnologia de preparare este simpl, att n farmacie ct i n industrie. n prima etap se aleg vasele de capacitate potrivit, componentele i vehiculul. n etapa a doua n vasul ales pentru preparare se aduce o parte din solvent, aproximativ 30% din cantitatea prescris, se adaug substanele i se amestec prin agitare iar dac este cazul se nclzete amestecul pentru a favoriza dizolvarea. Dup ce toate componentele s-au dizolvat se completeaz cu solvent la masa total. Dac este cazul soluia se filtreaz pentru a ndeprta particulele insolubile aflate n suspensie. n cazul cnd substanele medicamentoase sunt solubile n solvent tehnica de preparare este simpl. Sunt cazuri n care pentru a grbi procesul de dizolvare se agit amestecul. Agitarea se face cu scopul de a grbi procesul de dizolvare, pentru c n apropierea solidului concentraia soluiei ajunge la saturaie rapid i restul soluiei ar rmne nesaturat. Prin agitare se nlocuiesc straturile de soluie saturat din apropierea solidului cu alte straturi de solvent sau soluie nesaturat. Pentru a realiza agitarea amestecului se pot folosi mai multe sisteme de agitare (fig.nr.7): agitarea manual, cu ajutorul unei baghete de sticl sau metal; agitatoare cu elice, electromagnetice, cu palete, cu turbine, cnd se recomand ca vasul de dizolvare s fie bine nchis pentru c exista pericolul pierderii de componente i pierderea lor n urma volatilizrii, datorit agitrii; agitatoare cu ultrasunete cu care realizm o agitare uniform n toat masa de solvent.

55

Fig.nr.6. Sisteme de agitare Un alt factor care poate grbi aducerea unor substane n soluie, este temperatura. n farmacie vasele n care se realizeaz dizolvarea se nclzesc la flacr, pe o sit de azbest sau pe baie de ap, n funcie de sensibilitatea substanelor medicamentoase la creterea temperaturii. n industrie se folosesc pentru nclzire vase de capacitate mare, prevzute cu manta de nclzire cu vapori de ap sub presiune. Vaporii de ap pot circula prin pereii dubli ai vasului sau printr-un sistem de tuburi introduse n vasul de amestecare. n cazul n care dizolvarea substanei se face cu eliberare de cldur se folosesc instalaii frigorifice pentru a rci amestecul. Pentru substanele uor oxidabile se recomand barbotarea unui gaz inert n soluie (azot, dioxid de carbon). Soluiile cu densitate mai mare se aduc peste soluiile cu densitate mai mic. Soluiile de substane colorate i substanele volatile se aduc la sfrit n soluie, pentru a evita pierderile.

8.6. Filtrarea soluiilor medicamentoase

Filtrarea este operaia prin care un amestec de particule solide cu un lichid este trecut printr-un material poros n care sunt reinute particulele solide i fluidul rmne limpede.

56

Conform Farmacopeei Romne ediia X a filtrarea este o operaie recomandat astfel nct soluiile s rmn limpezi. Reinerea particulelor solide se realizeaz prin dou mecanisme: Adsorbie, ce este un proces fizic care const n reinerea particulelor dintr o soluie mai mici dect diametrul porilor materialului filtrant prin stabilirea unor fore electrostatice; Cernere, proces mecanic de reinere a unor particule mai mari dect porii materialului filtrant. Filtrarea este eficace dac sunt reinute toate particulele n suspensie, dar moleculele substanei solubile trec cantitativ n soluia filtrat, ce vor fi adsorbite pe suprafaa filtrului. Debitul cu care are loc filtrarea unei soluii este stabilit cu ajutorul formulei lui Poisseuille: dP r4 V= N 8 L unde V = debitul(ml/min); N = numrul de pori pe suprafaa filtrant; dP = diferena dintre presiunea dintre cele dou pri ale filtrului; r = raza medie a porilor; = vscozitatea lichidului; L = grosimea filtrului. Se observ c debitul filtrrii crete cu diametrul, cu numrul porilor i suprafaa filtrului precum i cu diferena de presiune dintre cele dou fee ale filtrului i scade cu creterea grosimii filtrului i cu mrirea vscozitii lichidului. Materialele din care se obin filtrele sunt: Celuloza; Material plastic- poliamide, poliesteri poliuretani; Organice - esteri de celuloz cu pori foarte fini, fragile, necesit un suport rigid i sunt folosite n special pentru filtrarea soluiilor sterile i respectiv realizarea filtrrii sterilizante; Sticla filtrant prezint o reea poroas, rigid; Materiale adsorbante aglomerate folosite n asocierea cu fibrele de celuloz. Pudre filtrante care nlocuiesc filtrele flexibile sau rigide, ele reinnd impuritile prin adsorbie. Se folosesc caolinul, crbunele, pulpa de hrtie, pmnt de infuzori. La filtrele din diferite materiale poate avea loc colmatarea, adic depunerea particulelor insolubile n porii filtrului cnd debitul filtrrii este mult redus. 57

Sistemele filtrante pot avea forme diferite: membrane, foi netede sau plisate, plci, cartue, bujiuri, manete. Filtrarea se poate realiza prin mai multe metode, respectiv: Filtrare hidrostatic ce are loc la presiune normal, reprezentnd filtrarea obinuit. Se folosesc plnii conice pe care se aeaz materialul filtrant. Filtrarea sub presiune(la suprapresiune) cnd viteza de filtrare este acceleratp prin aducerea soluiei de filtrat sub presiune cu ajutorul aerului sau a unui gaz inert comprimat. Se folosesc filtrele alctuite din dou plci suprapuse care reprezint suportul pentru materialul filtrant. Filtrarea la presiune redus se realizeaz prin aspirarea soluiei sau la vid. Se folosesc plnii de porelan plate pe care se fixeaz materialul filtrant, plniile Buchner, filtre Seitz.

8.7. Condiionarea soluiilor medicamentoase

Soluiile medicamentoase se condiioneaz n flacoane de sticl, material plastic, prevzute cu sistem de nchidere prin nurubare. Sticla folosit trebuie s fie colorat - brun sau incolor, iar materialul plastic s fie rigid sau flexibil. Soluiile medicamentoase care se administreaz sub form de picturi se condiioneaz n flacoane cu capacitatea de cel mult 50 ml prevzute cu sistem de picurare.

Fig.nr.8. Modele pentru ambalaje n industrie flacoanele sunt ambalate grupate cte 20 50 buci, ambalajul fiind de carton i etichetat corespunztor cu preparatul farmaceutic condiionat n flacoanele existente. Conform Farmacopeiei Romne ediia X a soluiile medicamentoase se pstreaz n flacoane bine nchise. n timpul conservrii soluiile trebuie s-i pstreze caractersiticle organoleptice, pH-ul, s fie ferite de aciunea factorilor exteriori (lumin, aer, cldur).

58

Capitolul IX SOLUII MEDICAMENTOASE DE UZ INTERN

Reprezint grupul soluiilor care se administreaz oral (per os) cunoscute sub diferite denumiri: siropuri, ape aromatice, poiuni, elixire, soluii i picturi buvabile, limonade.

9.1. Siropurile
Sunt nscrise n Farmacopeea Romn ediia X a n monografia Sirupi fiind definite ca preparate farmaceutice lichide cu un coninut ridicat n zahr, de consisten vscoas, destinate a fi administrate intern. 9.1.1.Generaliti Farmacopeea Romn ediia X a nscrie pe lng monografia de generaliti a siropurilor nc 4 monografii pentru siropuri: Sirupus simplex (conine 64% zahr), Sirupi Balsami Tolutani(4,5% balsam de Tolu), Sirupus Belladonnae (5% tinctur de mtrgun), Sirupus codeini (0,2% codein). Siropurile au ca i solvent apa sau soluii medicamentoase cu o concentraie n zahr care reprezint cca 2/3 din greutatea total a soluiei. Concentraia mare de zahr are drept scop mascarea gustului dezagreabil al unor substane active, pentru creterea vscozitii mediului de dispersie sau cu scopul de a asigura conservarea preparatelor farmaceutice, tiut fiind c o concentraie mare de zahr nu va permite dezvoltarea microorganismelor. Industrial sunt considerate siropuri preparatele care au cel puin 40%(g/g) coninut n zahr. Siropurile nscrise n Farmacopeea Romna ediia X a nu se elibereaz n farmacie ca atare ci se folosesc la obinerea unor soluii de uz intern pe baza reetelor magistrale. n grupul siropurilor medicamentoase intr conform definiiei acele preparate care conin zahr, dar noiunea s-a extins i n cazul soluiilor pentru bolnavii de diabet la care zahrul se nlocuiete cu edulcorani de sintez: zaharin sodic, ciclamat sodic i aspartam sodic. n industria farmaceutic se condiioneaz sub form de granule, pulberi sau concentrate, preparate care servesc pentru obinerea siropurilor extempore. Sunt 59

de fapt preparate care se dizolv sau se dilueaz cu ap distilat sau soluii extractive obinndu se astfel preparatul ce urmeaz a fi administrat. Astfel, se condiioneaz antibioticele de uz pediatric, tiind c sunt substane cu o labilitate chimic a moleculei. Aceste formulri au fost introduse n terapie datorit avantajelor pe care le prezint: - au gust dulce, aromat, miros plcut caliti care le fac s fie uor acceptate de ctre copii; - posibilitatea asocierii multor substane medicamentoase; - conservarea este asigurat prin coninutul mare n zahr; - prezint o biodisponibilitate superioar fa de formele farmaceutice solide; - au valoare nutritiv crescut. Dintre dezavantaje menionm c acestea sunt date de grupul din care fac parte, respectiv soluii deci prezint o stabilitate redus pentru unele substane medicamentoase avnd n vedere c sunt medii apoase, iar volumul i greutatea mare le fac greu de manipulat i depozitat. 9.1.2. Clasificarea siropurilor O clasificare a siropurilor se realizeaz dup mai multe criterii: a). dup coninutul lor: - care nu conin substane medicamentoase - siropul simplu; - care conin o singur substan medicamentoas - care conin dou sau mai multe substane active; b). dup modul de preparare - siropuri obinute prin dizolvarea zahrului la cald sau la rece n ap sau soluii extractive; - siropuri obinute prin amestecarea siropului simplu cu diverse soluii medicamentoase; c). dup rolul lor n formularea preparatului farmaceutic: - siropuri medicamentoase; - siropuri aromatizante, folosite ca i corectori de gust i miros; d). dup modul de formulare: - oficinale care sunt nscrise n Farmacopeea Romn ediia a X a; - industriale. e). dup aciunea terapeutic: - expectorante; - sedative; - purgative; - tonice vitaminizante; - antiparazitare etc.

60

9.1.3. Prepararea siropurilor n vederea preparrii siropurilor farmaceutice se folosete zahr care trebuie s prezinte caracteristicile prevzute n monografia Saccharum din Farmacopeea Romn ediia X a. Se va folosi ntotdeauna zahrul alb, sub form de cristale incolore sau pulbere cristalin alb. n Farmacopeea Romn ediia X a se prevede c prepararea siropurilor se va face prin dizolvarea zahrului n ap, soluii medicamentoase sau soluii extractive. Se pot aduga substane auxiliare ageni de cretere a vscozitii, corectori de miros, colorani, conservani. n farmacopee prepararea este exemplificat pentru siropul simplu i se realizeaz n mai multe etape: - dizolvarea zahrului n ap; - completarea cu ap pentru a realiza concentraia n zahr menionat; - clarificarea; - filtrarea; - condiionare. a) Dizolvarea zahrului n ap se poate face la rece sau la cald, alegerea efectundu-se n funcie de labilitatea chimic a substanelor medicamentoase care sunt dizolvate n soluie. Dizolvarea la rece se aplic n cazul n care soluia pentru obinerea siropului conine substane instabile termic. Concret, prepararea la rece se face prin dizolvarea per descensum, prin percolare sau prin simpla dizolvare a zahrului prin agitare. Metoda prezint dezavantajul c are loc cu vitez redus, siropul se filtreaz greu, siropul este un mediu favorabil pentru dezvoltarea microorganismelor i preparatul obinut nu este ntotdeauna limpede. Dizolvarea zahrului la cald este cea mai folosit metod pentru obinerea siropurilor farmaceutice. Prezint cteva avantaje: soluia la cald se sterilizeaz deci nu va mai fi un mediu bun pentru dezvoltarea microorganismelor, se obin soluii clare, limpezi, deoarece eventualele substane albuminoidice existente n zahr sunt ndeprtate prin coagularea lor la cald. Temperatura de lucru este cuprins ntre 60100oC. b) Completarea cu ap la concentraia dorit se face nainte de filtrare i se realizeaz pentru a avea un sirop simplu cu un coninut n zahr de 64%(6266%), corespunztor la o densitate de 1,312 i indicele de refracie de 1,4464 1,4532 la temperatura camerei. Aceast operaie se poate realiza prin trei metode: cu ajutorul densimetrelor. Astfel, se determin densitatea siropului dup rcire cu ajutorul zaharometrelor, gradate astfel nct se poate afla direct concentraia n zahr i printr-un calcul se va stabili, ct ap se va aduga pentru a obine concentraia dorit pentru siropul preparat.

61

Cu ajutorul termometrelor. Se introduce un termometru n siropul fierbinte tiut fiind faptul c siropul simplu are temperatura de fierbere de 105oC. Dar metoda nu este foarte sigur. Aducerea la masa total prin cntrire. Astfel, dup preparare, filtrare, rcire vom raporta la tara vasului de preparare i vom completa cu ap pn la masa total de sirop care trebuie obinut n final. Este cea mai folosit metod n farmacie. c) Clarificarea siropului nu este obligatorie dar se va efectua ori de cte ori siropul obinut nu va avea calitile dorite. Sunt cazuri n care siropul trebuie i decolorat. Pentru clarificare i decolorare se pot folosi metode fizice i chimice. Nu ntotdeauna prin filtrare se reuete i clarificarea sau decolorarea siropului impuritile putnd trece prin porii filtrului. Ca materiale de clarificare prin metoda fizic se folosesc: hrtia de filtru sub form de past(1-5%o), crbunele activ( 2-5%o), caolinul, Kieselguhr, dioxidul de siliciu, talcul(2-10%), carbonatul sau oxidul de magneziu care ns pot imprima siropului pH- alcalin. Metoda chimic de clarificare const n ndeprtarea impuritilor albuminoidice prin procedee biochimice care se bazeaz pe reacii enzimatice, de precipitare a albuminelor, gumelor, pectinelor, proteinelor etc. Clarificarea siropului n timpul fierberii const n meninerea siropului la temperatura de fierbere pn la dispariia spumei pe care o formeaz impuritile albuminoidice, pectinele. Astfel, siropul devine clar i este obligatorie completarea cu ap la concentraia dorit. d) Filtrarea siropurilor este obligatorie cnd siropul este cald. n farmacie filtrarea se face prin materiale textile (bumbac - tifon, fibre sintetice, ln). e) Condiionarea siropurilor se face n flacoane de capacitate mic (100 200 ml), uscate, complet umplute i bine nchise. 9.1.4. Conservarea siropurilor Farmacopeea Romn ediia X recomand pentru conservare, pstrarea siropurilor n flacoane de cel mult 1000 ml, pline, bine nchise, la loc rcoros(8 15oC). La preparare se pot aduga conservani: benzoat de sodiu, acid acetilsalicilic, esteri ai acidului para hidroxibenzoic, alcool. Menionm c alcoolul nu se va folosi ca i conservant pentru siropurilor de uz pediatric. Respectnd condiiile de conservare vom putea obine siropuri limpezi sau slab opalescente, cu gust, miros, culoare caracteristice componentelor. Siropurile pot conine colorani n vederea identificrii preparatului respectiv. Alegerea culorii se va face n concordan cu aroma siropului respectiv. Pentru controlul calitii siropurilor se vor face determinri ale densitii, indicelui de refracie, pH-ului, coninutului n zahr i n principii active. 62

9.2. Apele aromatice

Sunt soluii apoase de uleiuri volatile destinate a fi utilizate ca atare sau ca solveni pentru alte soluii medicamentoase de uz intern. Se obin prin dou metode: Distilarea cu vapori de ap a produselor vegetale care conin uleiuri volatile; Dizolvarea uleiurilor volatile n ap Sunt nscrise n ediia a IX a Farmacopeiei Romne n monografia Aquae aromaticae. Apele aromatice se folosesc rar ca atare, cel mai des sunt folosite pentru dizolvarea unor substane medicamentoase, soluiile putnd fi administrate intern sau aplicate extern. Cele mai folosite ape aromatice sunt: apa de ment, de tei, de melis, coriandru, rose, levnic. Dizolvarea uleiurilor volatile se face prin triturarea unui gram de ulei volatil cu 10 g talc i adugarea a 100 g soluie conservant nclzit la aproximativ 40oC. Apoi se filtreaz. Soluiile obinute au o concentraie de cel mult 0,30%o . Apele aromatice sunt soluii uor alterabile, limpezi sau slab opalescente, cu miros i gust caracteristic uleiului volatil, avnd densitate apropiat de ap. Apele aromatice au o valabilitate de 6 luni iar apele care n perioada de conservare prezint flocoane, mucegaiuri, miros modificat nu se mai folosesc. Pentru a mpiedica degradarea apelor aromatice ca solvent n loc de ap se pot folosi amestecuri hidroalcoolice.

9.3. Alte soluii medicamentoase de uz intern

Alturi de siropuri i apele aromatice n practica farmaceutic se folosesc i alte soluii medicamentoase care se administreaz oral fiind preparate multidoz sau unidoz. Limonadele sunt soluii apoase de acizi minerali sau organici precum i sruri ale acestora i ndulcite, aromatizate avnd aciune antivomitiv, laxativ sau remineralizant, tonic. Aceste soluii pot fi gazoase sau negazoase. Cele gazoase conin dioxid de carbon fie barbotat n soluie fie rezultat n urma reaciei dintre componente. n Farmacopeea Romn ediia X a sunt nscrise dou soluii din grupul limonadelor: soluia efervescent(Limonada gazoas sau Poiunea Riviere) i soluia de citrat de magneziu(Limonada Roge). Ele reprezint medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor motiv pentru care au o conservare limitat i se prepar la nevoie.

63

Poiunile sunt preparate farmaceutice ce conin edulcorani, una sau mai multe substane medicamentoase i se administreaz cu lingura sau linguria. Ele se prepar la nevoie dup reete prescrise de medic, avnd o conservabilitate sczut. Elixirele sunt soluii hidroalcoolice ce conin edulcorani, aromatizani, una sau mai multe substane active. Concentraia alcoolului variaz ntre 10 35%, suficient pentru a solubiliza unele substane greu solubile n ap. Au un coninut n zahr de aproximativ 20%. Conin ca substane active: fenobarbital, amobarbital, bromuri, fier, vitamine, etc. Se administreaz cu linguria sau n picturi. Soluiile i picturile buvabile sunt preparate farmaceutice destinate administrrii interne. Picturile buvabile sunt soluii alcoolice sau uleioase. Soluiile buvabile sunt preparate farmaceutice de uz intern, unidoz repartizate n fiole de material plastic sau de sticl nchise ermetic prin sudare. Ele sunt prevzute la ambele capete cu capilare nchise ermetic i pentru scoaterea soluiei din fiol se rup amndou capetele. Ele conin vitamine, minerale, oligoelemente. Se condiioneaz astfel soluiile care o valabilitate limitat. Coninutul din fiol se dilueaz nainte de utilizare.

64

Capitolul X SOLUII MEDICAMENTOASE DE UZ EXTERN

n acest grup sunt cuprinse soluiile cu aciune local, care se aplic pe tegumente sau mucoase, sub form de picturi, tamponri, comprese, splturi cu scopul de a preveni, trata sau ameliora anumite maladii i pentru curarea i meninerea umiditii pielii. Pentru formularea soluiilor de uz extern se folosesc ca i solveni: apa, glicerina, alcoolul, amestecurile hidroalcoolice glicerinate, propilenglicol, uleiuri, .a.m.d.

10.1. Preparate cu aplicare auricular

Sunt medicamentele folosite pentru tratarea maladiilor urechii i se administreaz sub form de picturi, splturi, unguente i aerosoli. 10.1.1. Afeciunile urechii Urechea din punct de vedere morfologic i histologic se compune din mai multe pri. Medicamentul va avea contact cu pavilionul urechii i conductul auditiv extern, precum i cu urechea medie, timpanul i cavitatea acestuia. Pavilionul urechii este acoperit de piele bogat n glande sebacee i foliculi piloi acoperit de un strat de esut adipos. Pielea se subiaz treptat ctre parte median i ajunge s fie format numai din epiderm ce constituie membrana timpanului. Conductul auditiv extern continu pavilionul pn la urechea medie i se termin la timpan. El este acoperit de o membran ce aparine pielii. Glandele sudoripare ale acestei membrane sufer o transformare devenind glande ceruminoase care secret o substan galben numit cerumen de consisten gras. La intrarea n conduct se gsesc numeroi peri rigizi foarte sensibili. Substanele grase mpreun cu celulele epiteliale descuamate alctuiesc cerumenul aglomerat. Urechea medie este o camer plin cu aer inclusiv cavitatea timpanului. Timpanul, membran fibroas, elastic separ urechea extern de urechea medie. El este alctuit din piele, un strat conjunctiv i o mucoas. Pielea continu pe aceea a conductului auditiv extern. Mucoasa timpanului este subire, transparent i ader de os. Aceast mucoas este format dintr un epiteliu de celule late i un strat fibro-elastic. Mucoasa urechii medii are o circulaie sanguin slab. 65

Urechea intern cuprinde un labirint membranos, spaiu plin cu un lichid perilimfa, care l apar de influene externe, mecanice i termice. Afeciunile auriculare frecvente sunt otitele declanate de lipsa igienei auricular i nazal precum i de virulena mare a germenilor patogeni. Otitele sunt favorizate de boli infecto-contagioase acute i cronice, de slaba rezisten a organismului, de carene vitaminice i de condiii de mediu neprielnice. Tratamentul local se efectueaz cu scopul de a nltura supuraiile de la nivelul timpanului, de a provoca refacerea anatomic a esutului i de a elimina cauzele care ntrein supuraia. 10.1.2. Obinerea preparatelor auriculare n Farmacopeea Romn ediia X a preparatele auriculare sunt nscrise n monografia Otoguttae i definite ca fiind preparate farmaceutice lichide sub form de soluii, emulsii, suspensii destinate a fi administrate n conductul auditiv. Bile auriculare sunt soluii apoase aplicate pentru curarea conductului auditiv. Operaia este efectuat doar de personalul medical. Se aplic n scopul nmuierii i ndeprtrii dopului de cerumen (format din secreii glandulare, sebuum, epiteliu descuamat, impuriti) sau pot servi la combaterea unor infecii. Administrate la nivelul urechii se face numai la nivelul conductului auditiv extern sau n urechea nelezat. Pentru obinerea preparatelor auriculare se folosesc ca i solveni: apa, glicerina, alcool diluat, propilenglicol, uleiuri vegetale. Este recomandat ca preparatul obinut s aib o bun aderen n conductul auditiv sau timpan, fiind preferai solvenii cu vscozitate crescut care vor asigura un contact mai lung cu mucoasa. Nu se admite folosirea uleiului de parafin. Administrarea instilaiilor se va face doar dup o prealabil nclzire a preparatului la temperatura corpului, pentru c altfel dau senzaii de vertij din cauza diferenei de temperatur. Bile auriculare se introduc prin umplerea conductului auditiv i meninerea timp de 510 minute, evacuarea se face prin nclinarea capului. Preparatele administrate n urechea lezat sau n intervenii chirurgicale trebuie s fie izotonice, sterile, fr adaus de conservani. pH-ul soluiilor aplicate la nivelul urechii va putea fi cuprins ntre 5 7,5. Picturile pentru ureche se vor condiiona n flacoane de 10 30 ml i prevzute cu dop picurtor. 10.1.3. Componentele preparatelor auriculare Medicamentele care se administreaz n ureche conin substane medicamentoase, solveni i substane auxiliare. Dintre substanele medicamentoase se administreaz cele cu aciune antiseptic, antimicotic, anestezic, antiinflamatoare, decongestiv, .a.

66

Alcoolul ca i solvent este bine tolerat de mucoasa auricular. Glicerolul face ca soluiile s capete o vscozitate crescut i s favorizeze aderarea mai bun a medicamentului de suprafaa intern a urechii. Amestecurile hidroalcoolice-glicerinate mresc puterea de dizolvare a substanelor medicamentoase i favorizeaz resorbia. Propilenglicolul, poiletileglicolii sunt solveni anhidri i posed capacitatea de a dizolva o serie de substane medicamentoase din grupul anestezicelor, analgezicelor, antibiotice, fenoli, terpene, .a. De asemenea, pot crete vscozitatea necesar ca preparatul s adere pe mucoas. Nu sunt iritani, toxici i se resorb. Se pot folosi ca solveni ca atare sau n amestec cu apa, glicerina i alcoolul. Uleiurile vegetale sunt bine tolerate de piele i de mucoasa urechii dar se resorb mai greu. Sunt folosite doar atunci cnd se urmrete aciunea de lung durat a preparatului medicamentos. Soluiile uleioase nu se recomand n cazul otitelor supurate deoarece uleiul mpiedic drenarea supuraiei. n timpul conservrii soluiilor uleioase poate exista posibilitatea ca uleiul s sufere un proces de oxidare. Medicamentele ce se ntrebuineaz n ureche trebuie s ndeplineasc o serie de condiii de calitate: S asigure un pH cuprins ntre 5,9 7,8. Cnd pH-ul se modific de la acid la alcalin, mediul devine prielnic dezvoltrii microorganismelor cci bacteriile i ciupercile cresc mult mai repede n mediu alcalin; S nu blocheze micarea cililor; S nu schimbe echilibrul ionic dintre potasiu i sodiu din lichidul urechii interne; S nu fie toxice; S nu fie caustice. Soluii cu substane antiseptice. Sunt folosite pentru splarea cavitii timpanului, ale urechii medii de secreii i cerumen. Ele se pot administra sub form de instilaii ca soluii de carbonat acid de sodiu 5g% n amestec de ap i glicerin, peroxid de hidrogen diluat, acid boric 3g% n amestec hidroalcoolic, rezorcina n soluie apoas 5%, .a. Se pot folosi i sruri cuaternare de amoniu. Soluii cu antibiotic.Antibioticele utilizate n tratamentul afeciunilor urechii sunt: penicilina 1.000.000UI%, streptomicina 0,5%, cloramfenicol 0,5%, clorhidrat de tertraciclin 0,5g%, sulfat de neomicin 0,35 0,5g%, polimixina B 100.000UI% , sulfat de kanamicina 1%, singure sau asociate ntre ele i uneori asocitae cu substane vasoconstrictoare clorhidrat de efedrin; anestezice anestezina, clorhidratul de procain, tetracaina, lidocaina i amilocaina; fenoli; analgezice; sulfamide i antiinflamatoare dexametazona, acetat de hidrocortizon. Ca solveni pentru preparatele cu antibiotice se pot folosi: apa, soluiile izotonice, soluiile tampon, glicoli i derivai, uleiuri.

67

10.2. Preparate cu aplicare endonazal

Preparatele aplicate la nivel endonazal sunt cunoscute sub denumirea de erine i nscrise n Farmacopeea Romn ediia X a n monografia Rhinoguttae. Sunt preparate farmaceutice ce se prezint sub form de soluii, suspensii, emulsii, aerosoli sau unguente. 10.2.1. Afeciuni ale mucoasei nazale Pentru a putea condiiona substanele active n diferite forme farmaceutice cu aplicare endonazal trebuie s menionm cteva date anatomo-fiziologice despre cavitatea nazal. Precizm faptul c mucoasa nazal are rol de filtrare, umezire i nclzire a aerului inspirat dar prezint i o zon cu receptori olfactivi(pentru miros). Fosele nazale sunt cptuite n ntregime de mucoasa nazal sau pituitar, care este mai groas la nivelul cornetului inferior i mijlociu i mai subire n interiorul sinusurilor. Mucoasa nazal este expus atacului unor ageni interni i externi. Micarea ciliar constituie un mijloc de aprare al mucoasei nazale mpotriva agenilor infecioi. Aceast micare este condiionat de temperatur, umiditate i compoziia atmosferei, de presiunea osmotic, de pH i de existena unor substane medicamentoase. Procesele acute sunt datorate germenilor, apariiei toxinelor acestora, fermenilor sau produselor de descompunere. n aceste condiii se produce o acidoz local i modificarea echilibrului acido-bazic local, respectiv perturbarea echilibrului hidric. Aceste procese conduc la modificare gradului de ionizare a esuturilor, cu apariia congestiei. esutul conjunctiv este implicat n procesul inflamator cnd cu acest prilej proteinele sunt i ele denaturate. Secreia nazal, la adult are un pH = 6,8 8,4 dar n cazul rinitelor alergice, sinuzitelor secreia devine alcalin iar n inflamaiile acute devine acid. Ca urmare , medicamentele alcaline nu sunt indicate n cazul rinitelor acute i a rinosinuzitelor pentru c pot determina creterea alcalinitii lichidului din cavitatea nazal. Administrarea de soluii alcaline sau acide poate provoca distrugerea epiteiliului ciliar i necrozarea esuturilor. Dar se va ine cont de faptul c epiteliul se reface n 7 8 zile, iar pentru creterea cililor sunt necesare 2- 3 luni. Obligaiile cerute tuturor soluiilor administrate la acest nivel sunt acelea de a respecta cu rigurozitate activitatea fiziologic a acestei mucoase, a activitii secretorii i a cililor. Administrarea medicamentelor la nivelul cavitii nazale urmrete o aciune local, antiseptic, decongestionant etc. Prin administrarea preparatelor farmaceutice la nivel endonazal se obine pe lng un tratament local i un efect sistemic, mucoasa nazal avnd o suprafa mare (140 170 cm2), puternic vascularizat, inervat i sensibil. Administrarea 68

medicamentelor la acest nivel va permite evitarea primului pasaj hepatic i inactivarea substanelor de ctre fluidele biologice. Absorbia medicamentelor cu aplicare endonazal este influenat de micarea cililor , temperatur, presiunea atmosferic, pH, starea inflamatorie a mucoasei nazale. Tratamentul la nivelul mucoasei nazale trebuie s in seama de influena componenilor preparatului farmaceutic asupra micrii ciliare astfel nct s nu modifice clearanceul nazal care poate fi perturbat de starea de boal a pacientului. 10.2.2. Prepararea Farmacopeea Romn ediia X a prevede la formularea preparatelor endonazale meninerea pH-ului ntre valori de 6 7,5. Dup unii autori valorile de pH pot fi cuprinse ntre 6,4 9. Pentru obinerea soluiilor cu aplicare endonazal se folosesc soluii izotonice (soluia de clorur de sodiu 0,9% ; soluia de glucoz 5%) sau ulei de floarea soarelui neutralizat. n prezent uleiurile nu se folosesc foarte mult deoarece nu sunt miscibile cu mucusul iar n prima faz de contact vor forma o emulsie U/A care va perturba fiziologia nazal. Soluiile uleioase nu se izotonizeaz pentru c nu intervin n presiunea osmotic ca i solvenii apoi. Picturile nazale se condiioneaz n flacoane avnd capacitatea de 30 ml, bine nchise, prevzute cu dop picurtor. Soluiile pentru splturi nazale trebuie s fie soluii izotonice, cu pH = 7 8, conin substane antiseptice, fiind destinate currii mucoasei nazale. 10.2.3. Componentele preparatelor cu aplicare endonazal Substanele medicamentoase utilizate frecvent n profilaxia i tratamentul afeciunilor endonazale sunt: antiinfecioase, antiseptice, anestezice, vasoconstrictoare, decongestive, antialergice, antiinflamatoare .a. Compuii argintului se folosesc sub form de soluii azotatul de argint n concentraie de 0,5 % determin oprirea micrii cililor fr a reveni la normal. Astfel, se folosesc protargolul 1- 2g%, argirolul 1-5g%, colargolul 1- 2g% asociate sau nu cu clorhidrat de efedrin, azotat de nafazolin, sulfacetamid sodic. Substanele i uleiurile volatile se folosesc pentru aciunea lor antiseptic, analgezic, antipruriginoas, decongestiv. Dintre acestea frecvent se folosesc uleiul de gomenol, de eucalipt, mentol, timol, fenol, camfor. Soluiile se administreaz sub form de instilaii sau inhalaii n rinite, sinuzite, rinofaringite ca antiseptice i decongestionante.

69

Componente Mentol Camfor Eucaliptol Gomenol Clorhidrat de procain Clorbutanol Ulei de floarea soarelui la Apa distilat la

Formula A 0,5 0,3 2,5 1 1 100 -

Formula B 0,63 0,47 0,63 1 100

Formula C 0,25 0,25 0,25 0,4 100

Dintre antibiotice se pot folosi: penicilina sodic 500.000 650.000 UI%, cloramfenicolul 0,5%, sulfatul de neomicin 1%. Ca i vasoconstrictoare se folosesc n afeciunile cavitii nazale: clorhidratul de efedrin 0,5 1g%, adrenalin 1%o, clorhidratul de fenilefrin 0,25%, azotat sau clorhidrat de nafazolin 0,05 0,1g%. Este recomandat ca soluiile s fie izotonice i astfel sunt bine tolerate de mucoasa nazal. Dintre substanele cu aciune antiinflamatoare n tratamentul afeciunilor nazale se folosesc hidrocortizona, prednisonul, prednisolonul i dexametazona. Unele substane pot avea influen negativ asupra micrii cililor n funcie de natura i concentraia acestora. Ca solveni se poate utiliza apa distilat, soluii apoase, alcool, glicerol, glicolii i derivaii lor, uleiurile vegetale. Apa i soluiile apoase curg repede de la suprafa mucoasei nazale ctre faringe. Soluiile apoase opresc pentru o perioad foarte scurt de timp micarea cililor pentru ca apoi acetia s i poat relua micarea normal. Soluiile izotonizate cu clorur de sodiu 0,9 % sau glucoz 5%, tamponate sau nu permit micarea normal a cililor i nu provoac vasodilataie. Soluiile hipo sau hipertonice vor determina iritaii ale mucoasei nazale. Alcoolul, glicerolul, glicolii nu sunt bine tolerai de mucoasa nazal n concentraii mai mari de 10 g% i produc senzaii dureroase. Alcoolul i glicerolul n concentraii mai mari au aciune caustic asupra epiteliului nazal. Polietilenglicolii, n concentraii de 1g% n soluii izotonice i tamponate inhib complet micarea cililor cu aciune deshidratant scond apa din esuturi. Utilizarea parafinei lichide este limitat tot mai mult deoarece nu se absoarbe i produce accidente cnd ajunge n alveolele pulmonare. La nivelul plmnilor provoac parafinoame pulmonare i favorizeaz procesul de sclerozare. Modificrile parenchimatoase apar clinic i radiologic ca imaginea unui cancer pulmonar. La aduli aceste leziuni pot fi nsoite de tuse, dispnee, iar la copii parafinomul apare ca un infiltrat fr modificri anatomo-patologice. Ca ageni de cretere a vscozitii preparatelor cu aplicare endonazal se pot folosi: metilceluloza 1 2g%, mucilag de trgacanta, alginat de sodiu, alcool polivinilic, carboximetilceluloza sodic 1- 2g%, substane tensioactive neionice dintre care tween urile n proporie de 1g%, n soluie de glucoz 5% la pH=7 vor mri

70

vscozitatea i favorizeaz dispersarea componentelor mai greu solubile. Asocierea substanelor tensioactive mresc viteza de absorbie a substanelor active. Vscozitatea apropiata de a mucusului nazal favorizeaz micarea cililor. Mrirea vscozitii este contraindicat pentru c mpiedic micarea cililor. Medicamentele administrate pe mucoasa nazal nu pot fi utilizate atunci cnd dup 10 minute reduc mai mult de 50% din micarea cililor Tabel nr.8. Substane medicamentoase i influena micrii cililor Substana Concentraia % pH Numrul btilor cililor /min. Nipagin 0,1 n soluie de 7 4 glucoz 5% Clorura de benzalconiu 0,025 6,7 5 Clorura de benzalconiu 0,0125 6,7 13 Clorura de benzalconiu 0,0125 7 45 Borat de fenilmercur 0,0125 7 45 Tween 80 1 7 60 Polietilenglicol 1 7 0 Alcool 10 7 0 Ca i conservani se pot folosi: clorbutanol, clorura de benzalconiu 0,0125g%, boratul de fenilmercur 0,0125g%.

10.3. Preparate cu aplicare buco-faringian

Acest grup de forme farmaceutice pot fi din punct de vedere al strii de agregare: lichide (soluii, suspensii, emulsii), semisolide (geluri, paste bucoadezive) sau solide(pulberi, comprimate). Din punct de vedere anatomic cavitatea bucal este primul segment al tubului digestiv fiind acoperit cu o mucoas neted, lucioas, de culoare roz n care se dezvolt o flor saprofit sub influena umiditii, cldurii i substanelor nutritive. Cavitatea bucal este expus aciunii unor factori exogeni de ordin mecanic, chimic, toxic i cei provocai de o flor microbian stafilococic, bacili coli, virui, etc. Este cptuit n ntregime de mucoasa bucal care din punct de vedere histologic este un epiteliu stratificat i cu glande salivare care elaboreaz saliva, glande situate submaxilar, sublingual i parotide. Componentele salivei sunt: - apa n proporie de 99,5%;

71

substane solide n proporie de 0,5% dintre care sruri clorura de sodiu, clorura de potasiu, carbonat acid de sodiu, carbonat i fosfat de calciu, fosfai de sodiu, diveri compui organici maltoza, uree, acid uric, creatinina, aminoacizi; - substane gazoase oxigen, dioxid de carbon, azot. n funcie de componentele salivei de la individ la individ i dependent de alimentaie pH-ul salivei poate avea valori cuprinse ntre 6,7 7. Cantitatea de saliv secretat n 24h variaz ntre 1 l i 1,5 l. Saliva ndeplinete diferite funcii: - digestiv, de pregtire a alimentelor pentru nghiire; - de solubilizare; - curire; - umezire i alunecare; - rol n asigurarea echilibrului hidric al organismului. Mucoasa bucal prezint o rezisten mecanic i antimicrobian mare (are un grad de imunitate mare) n condiii normale ea fiind n contact permanent cu o flor microbian saprofit, streptococi, pneumococi, ciuperci, bacili, etc. Prezena acestei flore este favorizat de temperatur, umiditate, substane nutritive. La nivelul mucoasei bucale exist o enzim lizozim, avnd aciune bactericid, se gsete n secreia salivar i exercit aciune distructiv asupra microorganismelor, datorit capacitii sale de a solubiliza polizaharidele din microorganisme. Mucoasa farigian vine n prelungirea mucoasei nazale i a cavitii bucale, avnd rol de protecie. Cnd echilibrul biologic al mediului buco-faringian sufer modificri datorit unor factori de ordin general sau local, cum sunt uscciunea gurii, coninutul crescut n mucus al salivei, lipsa igienei cavitii bucale, prezena cariilor i malformaiilor dentare, a tartrului, contactul cu substane caustice, condimente, fum atunci mucoasa devine vulnerabil, microbii simbiotici devin patogeni i invadeaz cavitatea buco-faringian. n aceste stri modificate ale mucoasei bucale pot lua natere diferite procese inflamatorii, stomatite, gingivite, glosite, inflamaii ale limbii, buzelor, cheilite, .a. Pentru a putea realiza preparatele farmaceutice destinate aplicrii n cavitatea bucal trebuie s inem cont de valoarea pH ului. 10.3.1. Formele farmaceutice Formele farmaceutice lichide care se aplic la nivelul cavitii bucale i a mucoasei faringiene sunt: gargarismele, apele de gur, colutoriile, duuri bucofaringiene, aerosoli.

72

Gargarismele. Sunt soluii medicamentoase destinate pentru tratamentul afeciunilor de la nivelul cavitii bucale i faringelui. Ele sunt aplicate prin barbotare cu aer i meninute la nivelul respectiv fr a fi nghiite. Se folosesc ca i solveni pentru prepararea lor: apa, amestecurile hidroalcoolice, glicerinate, vehicule compuse. Soluiile se dilueaz nainte de utilizare. Ca substane medicamentoase conin: ap oxigent, borax, permanganat de potasiu, salol, anestezin, mentol, uleiuri volatile, infuzii de mueel, coada oricelului. Pe eticheta produsului vor fi menionate datele de identificare ale produsului dar i raportul de diluare la aplicare. Apele de gur numite splturi bucale. Sunt soluii apoase sau hidroalcoolice utilizate pentru curarea cavitii bucale pentru ndeprtarea impuritilor rmase n mucoasa bucal i pentru ndeprtarea mirosului fetid, nlturnd i senzaia de uscciune a gurii. Se aplic cu rol antiseptic, dezodorant, rcoritor. Conin ca substane medicamentoase: antiseptice(sruri cuaternare de amoniu), aromatizani, edulcorani. pH-ul apelor de gur va fi cuprins ntre 7 9,5 cele prea alcaline putnd determina vtmri tisulare, avnd i efect negativ asupra dentiiei. Colutoriile (pensulaii, badijonri). Sunt preparate lichide, vscoase, destinate a fi aplicate pe gingii, pereii cavitii bucale i faringe. Se vor aplica cu ajutorul unui dispozitiv port-vat i care se va mbiba n soluia medicamentoas cu care se face tratamentul. Ca solveni se folosete: apa, glicerina, dispersii macromoleculare, propilenglicol, polietilenglicol, amestec de ap cu miere, etc. care s permit o aderen ct mai bun a preparatului la locul de aplicare. Substanele active care pot fi incorporate sunt: coloranii antiseptici - albastru de metilen; antiseptice-dezinfectante( iod, resorcin, borax, alaun, ap oxigenat); antibiotice; sulfamide, anestezice locale (cocaina) etc. De menionat c au o concentraie mai mare n substane active dect apele de gur. Administrarea lor se face la intervale scurte de timp, dup mncare, pentru a realiza o concentraie suficient de mare pentru substana medicamentoas la locul de aplicare. Duurile buco-faringiene sunt soluii medicamentoase apoase dar sunt introduse n cavitatea bucal sub forma unui jet, sub presiune, prin intermediul unei pere de cauciuc, a unei seringi sau un dispozitiv special. Aerosolii sunt soluii medicamentoase pulverizate n cavitatea bucal cu ajutorul unor dispozitive speciale prevzute cu pulverizator numite i spray-uri. Sunt preparate farmaceutice care acoper repede i cu mult uurin ntreaga suprafa a cavitii bucale.

73

10.3.2. Compoziia preparatelor farmaceutice cu aplicare buco-faringian Medicamentele administrate la nivelul cavitii bucale conin: Substane medicamentoase active variate utilizate n profilazxia i tratamentul afeciunilor cavitii bucofaringiene. Aceste substane exercit diferite aciuni la locul de aplicare. Dintre vehicule se folosesc apa, amestecurile hidroalcoolice, hidroglicerinate sau diferite soluii extractive, dispersii coloidale .a. Apa distilat i soluiile apoase reprezint un mediu de solubilizare pentru numeroase substane medicamentoase. Soluiile apoase administrate local pe mucoasa bucal traverseaz rapid mucoasa ctre faringe. Alcoolul n funcie de concentraie are un comportament diferit, astfel alcoolul concentrat(96c) are aciune deshidratant i este iritant n aplicaiile locale pe mucoase; alcoolul diluat(70c) precipit albuminele, produce o pelicul izolatoare ntre esut i poriunea de solvent dar are aciune antiseptic superficial i de scurt durat; alcoolul n concentraie de 50c 60c precipit lent albuminele iar aciunea antiseptic este deosebit de eficace nsoit de o uoar aciune astringent i analgezic. Alcoolul este un bun solvent pentru o serie de substane medicamentoase. Glicerolul produce soluii dense, vscoase favoriznd un contact prelungit al preparatului farmaceutic cu mucoasa. n concentraii de peste 50% determin senzaii de arsur pe suprafaa mucoasei. Soluiile extractive infuzii i decocturi, de mueel, nalb, salvie se pot folosi singure sau ca i vehicule pentru solubilizarea substanelor medicamentoase solide iar soluiile respective se folosesc cel mai adesea sub form de gargarisme. Infuzia de flori de mueel acioneaz prin azulene avnd proprieti terapeutice diverse: antialergice, bactericide i stimuleaz epitelizarea. Soluia extractiv de nalb conine mucilagii cu proprieti emoliente fiind indicat n infecii ale mucoasei bucale. Ali solveni folosii pentru obinerea preparatelor farmaceutice cu aplicare bucofaringian sunt: glicolii i derivaii propilenglicol, polietilenglicol cu capacitate bun de dizolvare pentru o serie de substane medicamentoase. n tratamentul unor afeciuni ale mucoasei bucale se folosesc i soluiile cu substane alcaline cu rol de a nltura mucusul i a drena saliva. Se va ine cont de faptul c soluiile puternic alcaline produc vtmarea mucoasei. Soluiile acide au efect duntor asupra smalului dinilor.

74

Tabel nr.9. Exemple de preparate farmaceutice cu substane alcaline Componente Formula A Formula B Carbonat acid de sodiu 0,5 g 1,5g Clorura de sodiu 1,00 g Tetraborat de sodiu 1,5 g Fenol 0,3 g Tinctura de Arnica 1,00 g Glicerol 45,00 g Apa de ment la 100,00 g Apa distilat la 100,00g Soluiile menionate se folosesc fie diluate cu ap ca antiseptice administrate sub form de pulverizaii bucofaringiene, fie sub form de colutorii n cazuri de amigdalite, faringite, traheite, angine acute i cronice. Soluiile cu substane antomicrobiene n aceast grup de medicamente sunt cuprinse acele preparate care au aciune antiinfecioas, antiseptic, dezinfectant, dezodorizant, preparate cu sulfamide, antibiotice i antimicotice. Soluii cu substane care elibereaz oxigen, fluor, clor, iod. Oxigenul molecular exercit aciune germicid datorit faptului c oxideaz constituienii sensibili din protoplasma bacteriilor, respectiv distruge sistemele enzimatice. El acioneaz asupra gruprii tiolice din proteine i prin aceasta omoar microorganismele. Poate avea i efect inhibitor asupra bacteriilor anaerobe. Dintre soluiile care aplicate pe mucoase elibereaz oxigen amintim: soluia de peroxid de hidrogen 3% cu aciune dezinfectant fiind indicat n stomatite acute i n unele infecii. Se poate folosi n asociere cu alte substane n diferite formule: Perhidrol Tinctura de ratania Ulei volatile de ment Soluie de clorur de zinc 20% Salol Alcool la 1,00 g 12,00 g 1,00 g 32,00 g 3,00 g 100,00 g

Permanganatul de potasiu se folosete n soluii n concentraie de 0,02 0,05 g% i elibereaz n soluie apoas oxigen atomic, care acioneaz asupra mucoasei n inflamaii bucale ca astringent i antiseptic. Nu se va asocia n soluii cu alcool, glicerol, perhidrol pentru c reacia de descompunere este vehement putnd ajunge pn la explozie. Soluiile cu fluoruri pot conine pn la 2 g% fluorur de sodiu. Fluorura de sodiu este o pulbere alb solubila n ap distilat, solubilitate 1: 25 i insolubil n alcool. Soluiile de fluoruri se prepar i se pstreaz n recipiente din material

75

plastic, de polietilen pentru c ele corodeaz sticla i n soluii pot apare precipitate. Soluiile de fluoruri se folosesc n profilaxia cariilor dentare. Hipocloriii sunt mai puini stabili, soluiile lor au aciune rapid de scurt durat i sunt uor iritani. Cloraminele sunt mai stabile, au proprieti clorurante i oxidante aciune germicid i antiseptic, efect ce este mai lent i de lung durat n comparaie cu hipocloriii. Iodul este greu solubil n ap 1:3500 dar solubil n alcool 1:10, n glicerol 1:100, n soluii concentrate de ioduri alcaline. Se folosete sub form de soluii apoase sau glicerinate, administrat sub form de gargar, colutorii avnd aciune germicid i fungicid n infecii ale mucoasei bucale. Iod 1,2 g Iodur de potasiu 2,4 g Fenol 0,5 g Ulei volatil de ment 0,2 ml Glicerina 90,00 g Apa distilat la 100,00 g Formula prezentat este cunoscut sub denumirea de Glycerinum iodi compositum. Fenolul se folosete ca bacteriostatic n concentraii de 0,2 1,00g%. Soluiile mai concentrate sunt bactericide. Aciunea i eficacitatea sunt dependente de natura solventului mai eficace n soluii apose dect n soluii alcoolice, glicerinate, n uleiuri fixe, propilenglicol sau polietilenglicoli lichizi, tween 80 cu care poate forma compleci. De asemenea aciunea sa este dependent de temperatur, aciunea fiind mai redus la temperatur joas, de pH-ul mediului, eficacitatea fiind mai bun n mediu acid i redus n mediu alcalin. Soluiile concentrate de fenol aplicate pe mucoas precipit proteinele i determin albirea mucoasei. Poate intra n diferite formule farmaceutice asociat cu alte substane, de exemplu: Componente Fenol Mentol Clorhidrat de procain Borax Acid tanic Spirt de ment Glicerol la Formula A 1,5 0,5 0,5 100,00g Formula B 2,5 3,5 6,0 20,00 100,00g

Soluiile se dilueaz cu ap, se administreaz sub form de gargar ca antiseptic, anestezic, cicatrizant n angine, amigadalite, faringite, laringite, stomatite, afte i abcese. 76

Soluiile cu colorani se pot folosi dup diferite formule cum ar fi: Componente Violet de geniana Albastru de metilen Alcool Glicerol Ulei volatil de ment Apa distilat la Formula A 12 10 20 100 Formula B 13 20 25 25 40 IV guttae 100

Violetul de geniana derivat al trifenilmetanului i albastrul de metilen n soluii hidroalcoolice sau hidroalcoolice glicerinate acioneaz ca bacetriostatic sau bactericid. Aciunea depinde concentraia lor, de temperatur, de sinergismul sau antagonismul cu substanele asociate. Soluiile sunt indicate n gingivite, stomatite, ulceraii ale cavitii bucale administrndu-se sub form de colutorii. Se poate folosi i soluio Castellani cum fucsine. Compuii anorganici ai argintului, mercurului, zincului, bismutului sau aluminiului se pot ntrebuina n diferite afeciuni bucofaringiene. n concentraii mici au aciune bacteriostatic iar la concentraii mari au aciune bactericid. Dintre compuii mercurului se folosesc boratul de fenilmercur, tiomersalul n concentraii de 0,1g%. Soluiile se dilueaz cu ap i se aplic sub form de splturi. Compuii argintului se folosesc cel mai frecvent cei coloidali de n concentraie de 2% sau azotatul de argint sub form de colutorii sau gargarisme dup ce soluiile au fost diluate cu ap. Compuii zincului n special clorura de zinc se folosete ca astringent, dezodorizant n concentraii de 5 20% folosindu-se n stomatologie, sub form de aplicaii locale pe gingii. Dintre compuii bismutului se pot folosi tartrat de bismut i sodiu, salicilat bazic de bismut, .a., iar soluiile se aplic sub form de colutorii n diferite afeciuni ale faringelui. Srurile de aluminiu dintre care alaunul sulfat de aluminiu i potasiu, se folosesc ca antiseptice i sunt indicate n stomatite i faringite sub form de soluie apoas n concentraii de 1- 4%. Preparatele cu sruri de aluminiu pot avea efect nociv asupra dinilor. Srurile cuaternare de amoniu sunt utilizate pentru aciunea lor bactericid bacteriostatica n diferite afeciuni ale cavitii bucale. Se folosesc n concentraii de 0,01 0,1 g %. Puterea germicid se manifest att n mediu acid ct i n mediu alcalin. Cele mai folosite sunt: clorura de cetilpiridiniu, bromura de cetiltrimetilamoniu, clorura de benzalconiu, etc.

77

Soluii cu sulfamide. Dintre sulfamide se pot folosi att n profilaxia ct i n tratamentul afeciunilor cavitii buco-faringiene sulfanilamida, sulfacetamida, sulfatiazol, sulfametazina. Sunt active att asupra germenilor Gram + ct i a celor Gram - . Sulfamidele n aplicaii locale pe mucoase pot provoca sensibilizri, apariia de germneni sulfamido-rezisteni iar n alte cazuri poate ntrzia vindecarea. Soluii cu antibiotice. Antibioticele folosite sunt: penicilinele, streptomicina, tetraciclinele, cloramfenicolul, neomicina, bacitracina, nistatinul, gramicidina. Ele se pot asocia i cu sulfamidele, anestezicele clorhidratul de lidocain, srurile cuaternare de amoniu i uleiuri volatile n obinerea preparatelor cu aplicare buco faringian. Soluii cu substane antiinflamatoare. Dintre acestea se ntrebuineaz frecvent derivaii cortizonici. Aceste substane au aciune antialergic, micoreaz fenomenele inflamatorii. Activitatea lor este potenat de asocierea cu antibiotice cu spectru larg, efectul cumulativ fiind mai rapid i mai pronunat. Succinatul de hidrocortizon i sodiu, fosfatul de dexametazon i sodiu sunt solubile n ap distilat i glicerol obinndu-se soluii ce se administreaz sub form de gargarisme, colutorii sau aerosoli. Hidrocortizonul, acetatul de hidrocortizon, dexametazona , triamcinolona sunt insolubile n ap dar se pot dispersa sub form de suspensii sau sub form de paste ori sunt condiionate sub form de tablete de supt. Aceste preparate sub indicate n ulceraii aftoase, faringite, laringite.

10.4. Preparate stomatologice

n acest grup sunt cuprinse preparatele destinate a fi utilizate pentru curarea i meninerea strii de sntate a dinilor, asigurarea sntii gingiilor. Soluiile stomatologice conin anestezice locale, analgezice, antiseptice pentru prevenirea cariilor. Ca solvent se folosesc: apa, amestecurile hidroalcoolice, glicerina, propilenglicol sau amestecurile lor. Se utilizeaz frecvent soluia de clorur de zinc i unele amestecuri eutectice lichide ca atare: Soluia Bonain ce conine: amestec de cocain, mentol, fenol; Soluia Clumski, eutectic de camfor i fenol n alcool, n concentraie de 10%. Pentru curarea dinilor se folosesc dentrificele care conin uree, fosfat amoniacal, fosfai organici, EDTA, fluoruri etc. Se cunosc i preparate farmaceutice pentru prevenirea parodontopatiilor, reducerii incidenei cariilor.

78

10.5. Soluii cu aplicare topic

Sunt preparate farmaceutice lichide folosite pentru a trata, cura sau umecta unele tegumente, mucoase, caviti. Ele se administreaz diferit n funcie de locul de aplicare: Sub form de tamponri i comprese, soluiile fiind aplicate cu ajutorul tampoanelor de vat sau de tifon pe tegumente. Sub form de splturi cnd soluiile sunt aplicate cu ajutorul unui dispozitiv irigatorul( splturi vaginale, clismele). Conin ca substane medicamentoase: antiseptice, astringente, calmante, antiinflamatoare. Ca solvent se folosete apa, soluii extractive apoase, amestec hidroalcoolic. Loiunile sunt soluii medicamentoase care se folosesc pentru ntreinerea pielii capului, prului, feei, minilor, reprezentnd un grup de preparate farmaceutice aparte numite preparate dermato-cosmetice. Sunt soluii tonice ce conin substane antiseptice, astringente, odorante, emoliente dispersate n ap, alcool de diferite diluii sau soluii extractive.

79

Capitolul XI SOLUII EXTRACTIVE

n principal, n procesul de extracie se ine seama de natura i compoziia chimic a produsului vegetal, natura i proprietile solventului i de metoda de extracie aplicat care se alege n funcie de solubilitatea i stabilitatea la cldur a principiilor active. Ca materii prime, la obinerea soluiilor extractive se utilizeaz produse vegetale, solveni i uneori substane auxiliare: modificatori de pH, conservani, solubilizani (substane tensioactive i cosolveni). Produsul vegetal, solventul i metoda de extracie (condiiile de lucru), influeneaz printr-o serie de factori procesul de extracie. Nu se face o delimitare net ntre aceti factori, unii depinznd att de produsul vegetal ct i de solvent i de condiiile de lucru. n asigurarea unui randament bun procesului de extracie sub influena produsului vegetal se va ine seama de natura produsului vegetal i componentele active coninute, respectiv de compoziia chimic complex a produsului vegetal. Se folosesc produse vegetale uscate i foarte rar produse proaspete, ca atare. Se pot folosi produse vegetale proaspete, stabilizate imediat dup recoltare (folosite n special pentru obinerea soluiilor din homeopatie).

11.1. Factorii dependeni de produsul vegetal care influeneaz procedeul de extracie

1. Natura produsului vegetal; 2. Coninutul n umiditate al produsului vegetal, la rndul su influenat de modul de uscare al produsului i condiiile de pstrare; 3. Gradul de mrunire; 4. Umectarea produsului vegetal nainte de extracia propriu-zis. 1. Natura produsului vegetal influeneaz alegerea solventului i a procedeului de lucru, care duce la realizarea unei extracii optime. Produsele vegetale pot avea o structur diferit, unele friabile - flori, frunze, ierburi, care se sfrm uor, altele dure - rdcini, scoare, rizomi, semine, fructe, frunze coriace.

80

Compoziia chimic a produsului vegetal este variabil, solubilitatea i termostabilitatea principiului activ este diferit, factori ce influeneaz procesul de extracie. Calitatea produsului vegetal, respectiv coninutul declarat n principii active este un factor important. Coninutul declarat este influenat de tratamentul la care este supus produsul vegetal imediat dup recoltare, precum i de timpul cnd se face recoltarea. n cazul n care se folosesc totui produsele vegetale proaspete, se va ine seama ca sunt supuse unor procese fermentative care duc la scderea valorii terapeutice, prin micorarea coninutului n principii active. Astfel, se recomand ca imediat dup recoltare s se fac stabilizarea n special pentru drogurile ce conin principii sensibile la descompunere enzimatic. Stabilizarea const n distrugerea enzimelor i pstrarea nemodificat a componentelor pe toat perioada de depozitare a produsului, pn la prelucrarea ntr-o form farmaceutic. Se cunosc mai multe forme de stabilizare: 1. tratarea produsului vegetal cu vapori fierbini de alcool sau aceton n autoclav la l00 - 1050C, timp de 1 - 10 minute; apoi uscarea la etuv la 40-450C. 2. tratarea direct a produsului vegetal cu alcool etilic la cald. 3. tratarea cu vapori de ap sub presiune, apoi cu vapori de alcool i uscarea la etuv. 4. stabilizarea prin nclzire se aplic metoda prin cldur uscat la o temperatur ce inactiveaz enzimele i usuc planta fr a afecta stabilitatea principiului activ. Timpul trebuie s fie ct mai scurt, evitndu-se temperaturi sub 500C la care sunt favorizate procesele enzimatice, dar nici temperaturi prea ridicate, care determin degradarea principiilor active. Se utilizeaz camere de uscare, etuve cu ventilatoare, n care temperatura este 1100C, dup care scade la 70 - 800C; se continu nclzirea, temperatura crescnd la 1100C. Fiecare produs vegetal este stabilizat la o temperatur adecvat n funcie de stabilitatea principiilor active. Astfel, frunzele de digital sunt supuse unui tratament la temperatura de 700C, cele de beladona la 500C, seminele de strofant la 80 l000C timp de 5-10 minute. Unele semine, ce conin oxidaze sau lipaze se stabilizeaz la l000C timp de 30 60 minute. Uscarea propriu-zis este realizat n timpul stabilizrii, dar poate s continue i dup stabilizare. Uscarea este o operaie obligatorie, indiferent dac produsului vegetal a fost sau nu stabilizat. Uscarea se face la o temperatur mai sczut ca la stabilizare, chiar la temperatura ambiant, cu expunere n aer liber, la soare sau la umbr, n spaii nchise, sau cu aer cald. n mod normal, temperatura de uscare se alege astfel 81

nct uscarea s dureze cteva ore; iniial la 70 - 800C cnd se pierde cea mai mare parte din umiditate, apoi temperatura scade ntre 30 - 600C. Se recomand etuve cu rafturi, cu perei dubli prin care circul aer cald, cu refrigerente pentru condensare i pomp de aspirare a umiditii. 2. Umiditatea, respectiv procentul de umiditate al produsului vegetal este influenat de metoda de uscare i condiiile de pstrare. De reinut, faptul c uscarea nu se realizeaz pn la deshidratare complet, ci pn la un anumit grad de umiditate, indicat pentru fiecare produs vegetal; poate varia n jur de 13 - 15%, cu cteva excepii: frunzele de digital cu umiditate sub 5%; rdcina de Ipeca are o umiditate rezidual de 8%; rdcina de nalb, licviriie i frunzele de ment 14%; frunzele de ienupr 20%. Dup uscare, produsele vegetale se condiioneaz n lzi de lemn, cutii de tabl sau carton, saci de hrtie, material textil sau material impermeabil, din polietilen, bine nchise. Depozitele de plante medicinale au instalaii de aer condiionat, asigurnd pstrarea n condiii de temperatur i umiditate corespunztoare. Se va lua n considerare umiditatea relativ a mediului ambiant, deoarece dac este absorbit de produsul vegetal produce descompunerea prin hidroliz a principiilor active, sunt favorizate procesele enzimatice, descompunerea glicozidelor, saponinelor, i a unor alcaloizi; se pot degrada vitaminele; substanele volatile se oxideaz, polimerizeaz sau se volatilizeaz; pot fi favorite i alterrile provocate de microorganisme. Umiditatea influeneaz randamentul de extracie n special cnd solventul este un amestec alcool apa. Dac produsul vegetal are o umiditate crescut poate dilua alcoolul, micorndu-i capacitatea de dizolvare. n aceast situaie, pentru a evita micorarea cantitii principiilor active extrase se recomand s se determine umiditatea i s se calculeze concentraia util a solventului n aa fel nct gradele alcoolice plus umiditatea plantei s duc la o concentraie n alcool eficient. Este important i reversul situaiei cnd produsul vegetal este prea uscat, se poate sfrma, iar la umectare, cantitatea de solvent pentru mbibare va fi insuficient, deci nici randamentul extracie nu va fi optim. 3. Gradul de mrunire al produsului vegetal. Se consider faptul c un grad de mrunire avansat determin o suprafaa de contact mare ntre produsul vegetal i solvent deci un randament de extracie este mai mare, n special la extracia cu ap i n funcie de structura i compoziia produsului vegetal. Dar unii autori consider c mrunirea avansat nu mai asigur o extracie selectiv. Mrunirea avansat distruge un numr mare de celule, avnd loc o dizolvare direct i nu un proces de extracie; n solvent trece o mare parte din substanele balast: amidon, pectine, mucilagii care mresc vscozitatea soluiei, sedimenteaz n timp, antrennd i principiile active; ndeprtarea acestora se

82

realizeaz i coninutul n principii active scade pentru c se diminueaz procesul de difuziune prin osmoz. La un grad mic de mrunire, procesul de difuziune(osmoza) are loc foarte lent ceea ce va determina degradarea principiilor active. n funcie de natura produsului vegetal, natura solventului i metoda de lucru, trebuie ales gradul de mrunire corespunztor, indicat de F.R. X. Produsele vegetale sunt pstrate in toto, mrunirea fcndu-se nainte de extracie. Particulele de material vegetal supuse extraciei trebuie s aib acelai grad de mrunire. La soluiile extractive apoase, gradul de mrunire este indicat de mrimea ochiurilor sitei prin care produsul vegetal este trecut. La extracia cu alcool, gradul de mrunire este mai mare. Mrunirea n farmacie se face: manual, cu dispozitive de tiere, cu aparate de pulverizare, mori manuale sau mori electrice. n industrie, se folosesc mori coloidale, iar dup mrunire produsul se cerne prin sita corespunztoare. 4. Umectarea produsului vegetal este operaie efectuat nainte de extracia propriu-zis. Se realizeaz cu scopul de a favoriza dizolvarea i difuziunea principiului activ n timpul extraciei propriu-zise. Umectarea cu o cantitate redus de solvent(acelai solvent folosit la extracia propriu-zis) permite produsului vegetal s se mbibe, solventului s ptrund prin pereii celulari, fiind absorbit de substanele celulozice: pectine i albumine, i transformnd coninutul celular din stare de gel n stare de sol. Cantitatea de lichid extractiv pentru umectare i timpul de umectare variaz n funcie de metoda de extracie. Astfel, pentru dizolvarea extractiv prin infuzare sau decocie produsul vegetal mrunit se umecteaz cu 3 pri ap pentru o parte produs vegetal (excepie, produsele vegetale ce conin uleiuri volatile cnd se folosete 0,5 ml alcool diluat pentru 1 parte produs vegetal iar frunzele de digital care nu se umecteaz). Timpul de umectare este de 5 minute. La preparatele farmaceutice industriale - tincturi i extracte - obinute prin percolare se indic o prealabil umectare cu 0,5 pri solvent pentru o parte produs vegetal. Umectarea dureaz 3 ore.

11.2. Solventul i factorii dependeni de solvent care influeneaz randamentul de extracie

Principalii solveni utilizai sunt apa i alcoolul etilic de diferite concentraii; uneori se pot folosi i amestecuri de solveni, de exemplu: alcool + eter sau numai eter etilic ca atare. Alegerea solventului depinde de natura produsului vegetal, de compoziia acestuia, de principiile active coninute i substanele balast ce nu trebuiesc antrenate n preparat i innd cont de metoda de extracie folosit. 83

Factorii dependeni de solvent ce influeneaz procesul de extracie sunt: natura solventului; raportul dintre produsului vegetal i solvent; pH-ul solventului de extracie. 1. Natura solventului influeneaz extracia prin capacitatea sa de dizolvare selectiv a principiilor active. Extracia este influenat de condiiile de calitate ale solventului, respectiv: sa asigure o dizolvare selectiv; s aib capacitate de mbibare a produsului vegetal pentru a favoriza ulterior difuziunea - osmoza; s fie pur, stabil, neutru i uor de ndeprtat prin evaporare (atunci cnd se urmrete acest lucru); s poat fi recuperabil avnd un punct de fierbere ct mai sczut i cldur de evaporare ct mai mic pentru a consuma o cantitate mic de cldur la recuperare, netoxic, neinflamabil, economic. Apa este folosit pentru extragerea principiilor active din produse vegetale prin macerare, infuzare sau decocie. Se folosete numai apa distilat, iar n industrie se poate folosi i cea demineralizat. Nu se folosete apa potabil deoarece poate mpiedica extracia prin compoziia sa. De asemenea apa nu-i recomandat la extragerea prin percolare pentru c produsele vegetale se mbib cu ap, se umfl i mpiedic circulaia solventului prin masa de produs supus extraciei. Ca solvent de extracie apa prezint o serie de avantaje i anume: se poate asocia cu acizi sau baze, cu substane sau solveni ce mresc capacitatea de extracie(substane tensioactive, alcool, glicerin). Are o bun capacitate de dizolvare, dispersnd molecular o serie de substane din produsele vegetale: acizi, alcooli, esteri, aldehide, amine, glicozide i sruri de alcaloizi; poate realiza o dispersare coloidal a gumelor, compuilor macromoleculari cu obinerea de mucilagii, albumine, taninuri. Apa d randamente superioare extraciei, dar soluiile extractive sunt puin stabile, fiind necesar adugarea de conservani pentru a prelungi stabilitatea preparatelor de la 1-2 zile pn la 1-2 sptmni. Extracia cu ap se practic n farmacie, la receptur. Alcoolul etilic este un solvent hidrofil, cu capacitate mare de extracie, folosit n industrie. Se utilizeaz n diferite concentraii alcoolice 20c- 96c , cel mai frecvent 70c - alcoolul diluat. Concentraia alcoolic se alege n funcie de solubilitatea substanelor active din produsul vegetal. Alcoolul absolut dizolv mai bine o serie de substane hidrofobe; alcoolul diluat sau de 90c dizolv glicozide, sruri de alcaloizi, uleiuri volati1e, taninuri i substane amare. Cu ct concentraia alcoolului scade, cantitatea de substane extrase este mai mare, dar extracia este mai puin selectiv. Alcoolul este folosit pentru prepararea de tincturi i extracte.

84

Preparatele sunt mai stabile dect cele apoase(de la 1 la 2 sau chiar 3 ani), dac sunt pstrate n condiii corespunztoare. Eterul etilic este folosit mai rar, numai n industrie. De exemplu, se folosete la obinerea extractului uscat de secar cornut, preparat prin percolare, dup degresarea pulberii cu eter de petrol. F.R. IX. prevede Tinctura de Valerian eterat preparat prin macerare. 2. Raportul drog/solvent (produsul vegetal/solvent) urmrete realizarea unei extracii selective optime. Randamentul extraciei depinde de suprafaa de contact produs vegetal solvent, de timpul de contact i diferena de concentraie dintre coninutul celular i soluia extractiv. Fenomenul de difuziune - osmoz are loc ct concentraia principiilor active extrase de solvent este mai sczut dect concentraia lor n celula plantei. F.R. X prevede diferite proporii n funcie de natura produsului vegetal, natura solventului i de metoda de extracie aleas. Astfel, pentru obinerea soluiilor extractive apoase se recomand 6 g produs vegetal la o sut grame de soluie extractiv cu cteva excepii: rdcina de Primula, rdcina de Valeriana i florile de mueel cu 3g%; frunzele de Digital 0,50g%; rdcina de Ipeca 0,25g%; La preparatele industriale, acest raport difer: pentru tincturi este de 1:5 (20g%) pentru produsele vegetale obinuite i de 1:10 (10g%) pentru produsele vegetale care conin principii puternic active. Acest raport trebuie calculat i n funcie de numrul de extracii ce trebuie efectuate, la extracii repetate repercolare, evacolare, diacolare randamentul extraciei fiind mult mai mare. Folosirea unei proporii mai mari de solvent fa de produsul vegetal nu se recomand; n general soluiile obinute sunt mai diluate, concentrarea lor necesitnd un consum mai mare de energie i se pot degrada mai uor. 3. pH-ul mediului de extracie este un factor important la extracia produselor vegetale ce conin principii active mai solubile la anumite valori de pH. La soluiile extractive apoase adugarea de acizi favorizeaz extracia alcaloizilor sub form de sruri solubile; asocierea de substane alcaline este indicat pentru produsele vegetale ce conin saponine acide greu solubile. i la prepararea tincturilor i extractelor sunt folosii modificatori de pH. Astfel F.R.X. recomand extracia n mediu acid pentru: Tinctura Aconiti, Beladonna, Opiu i extractul uscat de Beladona.

85

11.3. Factorii dependeni de condiiile de lucru care influeneaz randamentul de extracie

n aceasta categorie sunt grupai factorii ce depind de tehnologia de extracie aplicat. Astfel, se va ine cont de metodele de agitare folosite; de durata de extracie; temperatura la care se realizeaz extracia; modul de separare al soluiei extractive. n stare de repaus difuziunea prin membrana celular nceteaz la un moment dat, prin stabilirea unui echilibru ntre concentraia soluiei din celulele plantei i cea din lichidul extractiv ce nconjoar aceste celule. n acest fel, se impune agitarea prin care se dilueaz soluia din apropierea celulei vegetale i egalizarea concentraiei soluiei extractive n tot lichidul extractiv. La extracia prin macerare cu alcool, prin agitarea mecanic a amestecului (turboextracie i vibroextracie), viteza de extracie crete foarte mult, micornd timpul de extracie. La extracia cu ap agitm de 5 - 6 ori timp de 30 minute. La macerare pentru obinerea tincturilor agitm de 3 - 4 ori pe zi, timp de 10 zile. Durata de extracie - pentru metodele care folosesc ca lichid de extracie apa este ct mai scurt pentru a evita riscul contaminrii cu microorganisme; 30 minute la macerare, la infuzare i decocie. n cazul infuzrii i decociei se mai adaug i 5 minute pentru umectare, deci timpul total este de 35 minute. La preparatele industriale: timpul este mai mare, astfel la macerare este de 10 zile, iar la percolare 3 - 6 zile. Dac timpul de extracie este aproximativ apropiat pentru metodele de extracie ce folosesc acelai solvent, temperatura de extracie difer, astfel: - macerarea are loc la temperatura camerei, aplicndu-se produselor ce conin substane termolabile i se dizolv uor n ap la rece, n special produselor vegetale cu mucilagii; se face o dizolvare extractiv selectiv evitndu-se extragerea substanelor balast, mai solubile la cald i care la rcire ar duce la gelificarea soluiei (rdcina de alteea). - infuzarea se realizeaz la cald, temperatura variaz de la 900C n momentul aducerii apei peste produsul vegetal, i scade n 30 minute pn aproape de temperatura camerei. Temperatura final este influenat de cantitatea de soluie extractiv, materialul din care este vasul i capacitatea lui i temperatura mediului ambiant. Infuzarea se aplic produselor vegetale friabile i celor care conin principii active relativ termostabile, fiind o metod de extracie realizat prin nclzirea moderat a amestecului de extracie. Decocia se aplic produselor vegetale cu structur dur, mai greu de epuizat: rdcini, rizomi, scoare, semine i frunze coriace dar care conin principii active ce nu se degradeaz, prin cldur(termostabile). Temperatura de extracie este de 90 950C pe toat durata de extracie(30 minute).

86

Temperatura de extracie variaz i dependent de materialul din care este confecionat recipientul, cantitatea de soluie preparat(ntr-un vas corespunztor), intensitatea sursei de cldur i de volumul ocupat de produsul vegetal; de momentul i modul separrii extractivului de reziduu. La soluiile extractive apoase separarea se face prin decantarea lichidului extractiv i filtrarea prin material textil(vat), dup care soluia extractiv se completeaz la greutate prin splarea reziduului(la produsele vegetale cu esuturi tari: rdcini, rizomi, scoare fr stoarcere); sau prin stoarcerea i splarea reziduului la produse vegetale friabile: frunze, flori, ierburi care se mbib cu o cantitate mare de soluie extractiv. Claritatea soluiilor extractive depinde i de natura produsului vegetale, astfel rdcina de alteea care conine o cantitate mare de amidon, determin tulburarea soluiei. Soluiile extractive apoase sunt opalescente, o parte din substanele extrase fiind dispersate coloidal, ceea ce va determina filtrarea prin vat, sau prin tifon. Nu trebuie folosit hrtia de filtru, ce poate absoarbe substanele dispersate coloidal, micornd coninutul lor. Separarea se realizeaz diferit: la macerate la temperatura camerei, la infuzii soluia extractiv trebuie s fie uor cldu, la decocturi soluia este fierbinte(pentru c principiile active sunt mai solubile la cald, la rece o parte rmne n reziduu, excepie la decoctul de coaj de condurang, ntruct condurangina mai solubil la rece). La soluiile alcoolice preparate prin macerare, separarea soluiilor extractive se face prin presare, apoi extractivul, dac are un coninut determinat n principii active se completeaz cu solvent prin splarea reziduului, pn la concentraia precizat n monografia din farmacopee. Soluia este apoi lsat timp de 6 zile la t = 5 - 100C, apoi se filtreaz. La percolare nu mai este necesar separarea extractivului de reziduu, pentru c prin percolare se obine o soluie limpede, percolatul se pstreaz 6 zile la 5 100C, dup care se filtreaz. Principalele metode de extracie variaz n funcie de solvent. La extracia cu ap se foloseste macerarea(la rece), infuzarea i decocia(la cald). Pentru extractia cu alcool se aplica metodele de extractie la rece: macerarea i percolarea. n cazul digestiei(extracie cu ulei, solvent lipofil) se aplica tot metoda de extracie la cald.

11.4. Metode de extracie

Metodele de extracie pentru prepararea soluiilor extractive apoase sunt: macerarea, infuzarea i decocia. Macerarea este o metod de extragere la rece, n timp ce infuzarea i decocia se realizeaz la cald. Macerarea reprezint operaia de dizolvare extractiv n care produsul vegetal mrunit este pus n contact la temperatura camerei cu lichidul extractiv, apa sau 87

soluia conservant un timp determinat i agitnd la anumite intervale de timp(5 - 6 ori) timp de 30 minute (la cele apoase). Cu ajutorul acestei metode de extracie se realizeaz o extracie menajat, lent i incomplet, deoarece contactul solvent/produs vegetal este mic. O mare importan o are difuziunea solventului prin peretele celular. Pentru a favoriza acest fenomen, se prevede o agitare de 5 - 6 ori, pe toat durata de extracie. Avantajul acestei metode este o extracie selectiv care se aplic la un numr mare de produse vegetale, n special la cele care conin mucilagii - rdcina de alteea, rdcina de farfara, seminele de in, lichen islamic (caraghen) sau tuber de Salep. Cu ct timpul de extracie este mai mare cu att randamentul este mai bun; ns produsul vegetal nefiind n prealabil stabilizat au loc reacii enzimatice ce descompun 2% principiile active; pot fi invadate de microorganisme, producnd alterri fermentaii, apariia de mucegaiuri. Astfel, timp limitat de extracie devine limitat, 30 minute, recomandndu-se folosirea de vase acoperite. O variant a macerrii simple este macerarea circulant, asemntoare dizolvrii per descensum. Produsul vegetal mrunit, splat de impuritile mecanice, n cantitate corespunztoare se aduce ntr-un scule de tifon la suprafaa lichidului i se suspend n lichidul de extracie. La zona de contact se formeaz o soluie extractiv mai concentrat ce ajunge la baza vasului datorit greutii i o nou poriune de solvent i ia locul. Nu mai este necesar agitarea, deoarece se separ lichidul extractiv de reziduu. Metoda are dezavantajul unui randament mic de extracie. Pentru majoritatea produselor vegetale ce conin mucilagii, extracia la cald crete coninutul n mucilagii, cu excepia mucilagiilor din tuber de Salep; totui se recomand extracia prin macerare, cnd n produsul vegetal sunt prezente componente - materii balast, ce se extrag n cantitate mai mare i dup rcire mresc vscozitatea soluiei(amidonul). Mucilagiile fiind uor solubile i la rece, extracia se poate face prin macerare. n ceea ce privete stabilitatea maceratelor, acestea pot fi uor invadate de microorganisme, de aceea F.R. X recomand pentru o cantitate mai mare de 100 g adugarea unui amestec nipagin: nipasol (3:1) n concentraie de 0,1% (Soluie conservant conform F.R. IX). Studiile au demonstrat c este bine prepararea cu soluie conservant care nu va micora randamentul de extracie. Infuzarea, metod de extracie la cald, este o dizolvare extractiv, n care produsul vegetal mrunit i umectat n prealabil, este pus n contact cu apa adus la fierbere i meninut n vas acoperit, la temperatura camerei, timp de 30 minute. Menionm ca soluia extractiv se separ de reziduu, n momentul separrii soluia extractiv ajunge la temperatura camerei, deci de la 80 - 900C n cursul celor 30 minute se ajunge la 40 - 300C.

88

Este absolut necesar umectarea cu ap sau cu alcool(la produsele vegetale ce conin uleiuri volatile) cnd are loc mbibarea membranelor celulare care devin mai permeabile, facilitnd fenomenul de difuziune - osmoz, la extracia propriu-zis. Prin umectare se elimin aerul din esutul vegetal mrunit, evitndu-se fenomenul de flotare(produsul vegetal prin absorbia de aer este mai uor, plutind la suprafaa lichidului); de asemenea se evit fixarea particulelor de produs pe pereii recipientului la turnarea apei n fierbere (excepie la frunzele de digital care nu se umecteaz). Infuzarea se aplic la extracia principiilor active din produse vegetale cu esuturi friabile: flori, frunze, ierburi. Decocia sau extracia propriu-zis are loc la o temperatur mai ridicat ca la infuzare. Este tot o metod de dizolvare - extractiv prin care produsul vegetal umectat este pus n contact cu ap adus la fierbere i meninut la 900C prin aducerea vasului acoperit n baia de ap. Aceast metod se aplic la extragerea principiilor active termostabile, din produse vegetale cu structur dur: rdcini, rizomi, scoare, semine, fructe i frunze coriace. Mediul de extracie poate fi apa acidulat cu acid clorhidric, acid citric i acid tartric, n cantitate egal cu coninutul n alcaloizi, excepie este la coaja de China, la care se folosete 1,5 pri acid clorhidric pentru 1 parte alcaloid. Pentru produsele ce conin saponine acide, extracia se face prin alcalinizarea apei cu 1 parte NaHCO3 pentru 10 parte produs vegetal. Soluiile extractive apoase sunt preparate la receptur i au o stabilitate redus. Iat de ce se prepar la nevoie, iar pentru toate F.R. X recomand adugarea de nipagin: nipasol (3:1) 0,1g%. Comparativ cu soluiile extractive alcoolice(extracte fluide i tincturi), soluiile extractive apoase sunt mult mai diluate. Formularea i eliberarea lor ca atare, se face foarte rar, ele intrnd n compoziia unor formule magistrale, n preparate de uz intern, folosite ca vehicul asociate cu sirop, tincturi i n preparate de uz extern: clisme, splturi, gargarisme, asociate cu alte componente. Pot fi preparate i de bolnav, dintr-un produs vegetal sau amestecuri de produse vegetale, numite specii sau ceaiuri medicinale, comercializate n plicuri unidoz, fie un ambalaj n care sunt amestecate n anumite proporii i se indic pe ambalaj modul de preparare, recomandndu-se o fierbere mai ndelungat pentru produsele vegetale dure. Digestia este o extracie la cald, cu un solvent lipofil, respectiv un ulei vegetal. Deci este o dizolvare extractiv prin care un produs vegetal sau animal, mrunit, umectat este meninut n contact cu un lichid extractiv. Amestecul este nclzit sub punctul de fierbere al solventului, un timp determinat de la 1 or la cteva ore, uneori chiar zile. Mrunirea produsului vegetal trebuie s fie ct mai avansat pentru c solventul lipofil nu are capacitate de a traversa membrana celular, este deci o metoda de extracie prin dizolvare direct fiind necesar umectarea cu alcool sau 89

amestec alcool - eter, alcool - amoniac, acesta din urm facilitnd trecerea alcaloizilor din produsul vegetal din srurile sub care se gsesc n plant, n alcaloizi baz, care n timpul digerrii trec n ulei. Extracia are loc la temperatura de 60-700C, timp de 2-6 ore. Amestecul se agit n timpul digestiei. Digestia se folosete pentru extragerea principiilor active din frunzele Hiosciam, iarba de suntoare, uneori din florile de mueel, muguri de plop. Se obin lichide limpezi, colorate n funcie de componente, cu miros caracteristic, se altereaz uor datorit rncezirii uleiului. Se prepar mai rar.

11.5. Metode de extracie aplicate la obinerea preparatelor extractive alcoolice

Principalele operaii pentru formele farmaceutice alcoolice, hidroalcoolice, eteroalcoolice, eterice, respectiv tincturi i extracte: macerarea i percolarea. Macerarea este aplicat i ca operaie intermediar la prepararea soluiilor extractive prin alte procedee percolarea. Timpul de extracie cu alcool, alcool i ap este de 10 zile, agitnd de 3-4 ori pe zi. Este un procedeu de extracie static, realizndu-se un contact unic solvent/ produs vegetal. Dup o perioad de extracie mai activ datorit ptrunderii solventului prin perei i difuziunii soluiei mai concentrate n exterior, se stabilete un echilibru ntre cele dou concentraii, din interiorul i exteriorul produsului vegetal i dizolvarea extractiv stagneaz. Pentru a mri randamentul de extracie s-au fcut modificri ale macerrii simple, n care produsul vegetal este n contact cu ntreaga cantitate de solvent. Procedeul de macerare repetat este cea mai simpl fiind macerarea dubl. Solventul este mprit n 2 sau mai multe poriuni. Produsul vegetal se trateaz cu prima poriune, dup un timp de contact se separ soluia extractiv i reziduul este tratat cu cealalt poriune de solvent. n final, se reunesc soluiile extractive, se menin un timp n repaus la temperatura 5-100C, apoi se filtreaz. Cele dou poriuni pot fi egale, sau una 2/3 i alta 1/3, 3/4 i 1/4, sau 4 /5 i 1/5. La macerarea repetat, solventul se mparte n mai multe poriuni (5-6) egale ntre ele. Se procedeaz la fel, se reunesc, se las n repaus apoi se filtreaz. Se realizeaz un contact multiplu. Acestea sunt procedee statice, agitnd doar din timp n timp amestecul. Pentru un randament mai bun, extracia este accelerat prin agitare continu utilizand diferite tehnici de agitare; cu ajiutorul unui omogenizator tip mixer (turboextracie) sau agitarea cu vibraii electromagnetice (vibroextracie).

90

Turboextracie - agitarea n aparate de tip mixer, ce lucreaz cu viteze mari de 10.000 rotaii pe minut. Dei se lucreaz la temperatura normal, amestecul se nclzete ca urmare a aciunii mecanice de agitare, sau datorit transmiterii cldurii de la motorul care acioneaz dispozitivul de agitare, se recomand utilizarea de turboextractoare cu perei dubli, prin care circul un lichid de rcire. n lipsa pereilor dublii se recomand oprirea extraciei pentru rcirea amestecului. Dispozitivele de amestecare cu tij elimin nclzirea. Durata de amestecare depinde de structura produsului vegetal i este de obicei de 5-10 minute. Vibroextracia realizeaz agitarea cu vibraii electromagnetice de frecven mare i amplitudine mic. Se obin randamente similare sau superioare celor de la turboextracie, nu se produce cldur, dureaz l0 - 15 minute. Vasul de extracie este constituit dintr-un recipient din inox, nchis cu capac n care este adus produsul vegetal mpreun cu solventul; la partea superioar a aparatului se afl un dispozitiv ce produce vibraii electromagnetice i la care se monteaz un ax prevzut la partea inferioar cu un disc sau con din inox, prevzut cu perforaii. n timpul funcionrii se produce turbulen agitnd amestecul i produsul vegetal parial sfrmat. Extracia este accelerat prin agitare datorit vibraiilor. Apare un fenomen de cavitaie explicat prin formarea unor goluri din interiorul lichidului aflat n micare. Acestea se umplu cu vapori cnd presiunea lichidului este inferioar presiunii de vapori. Aparatul Ultra-turax este un dispozitiv ce realizeaz aspirarea amestecului produsul vegetal - solvent, ntr-o camer de turbulen. Percolarea este un procedeu de extracie aplicat mai ales n industrie. Se utilizeaz recipiente cilindrice sau conice care au un dispozitiv de eliminare a lichidului extractiv i de reglare a debitului, numite percolatoare.

Fig.nr.9. Percolator folosit n laborator

91

Denumirea de percolator provine de la cuvintele din limba latin: per prin i colare a curge pictur cu pictur. Lichidul care se obine prin aceast metod poart numele de percolat. Aceast metod prezint urmtoarele avantaje: - necesit cantiti minime de solvent pentru epuizarea produsului vegetal; - reduce la minim pierderile de lichid extractiv; - se ajunge la o epuizare complet a produsului vegetal. Fazele procesului de percolare sunt: - livrarea materiilor prime; - cntrirea produsului vegetal i a solventului; - mrunirea i umectarea produsului vegetal; - introducerea amestecului umectat de drog vegetal n percolator; - adugarea solventului; - macerarea produsului vegetal cu solvent; - percolarea propriu-zis; - colectarea de diferite fraciuni de lichid extractiv; - amestecarea percolatelor; - depozitarea 2 pn la 6 zile a soluiei extractive, urmat de decantare i filtrare; - condiionare, ambalare, depozitare. Este recomandat s se efectueze controlul calitii soluiilor pe tot parcursul procedeului de fabricare, precum i pentru produsul finit. Pentru a creterea randamentul de extracie prin percolare la ora actual, n industrie, se folosesc variante mbuntite ale acestei metode de extracie: repercolarea, diacolarea, evacolarea i mulcolarea. Repercolarea sau percolarea fracionat este procesul de extracie care utilizeaz o cantitate limitat de solvent i se aplic la obinerea extractelor fluide care conin uleiuri sau substane volatile, deci componente termolabile. Avantajul acestei metode const n eliminarea fazei de concentrare a unei pri a soluiei extractive, fa de percolarea obinuit unde ultima poriune de soluie extractiv se supune concentrrii. n principiu, se pornete de la o cantitate de 1.000,00g produs vegetal repartizat n 3 percolatoare: n primul percolator se aduc 500,00g de produs vegetal; n al doilea percolator 300,00g; iar n al treilea percolator 200,00g produs vegetal. Percolatoarele sunt legate n serie ntre ele. n primul percolator se aduce solventul i se culege o prim poriune mai concentrat de 200,00g soluie extractiv. Se continu percolarea adunndu-se nc 3 poriuni a 300,00g soluie extractiv, din ce n ce mai diluate, cu care se face percolarea produsului vegetal din al II-lea percolator. Se culege o prim fraciune de

92

300,00g soluie extractiv mai concentrat, apoi 3 poriuni a 200,00g mai diluate cu care se percoleaz produsul vegetal din al III-lea percolator.

Fig.nr.10. Schema repercolrii Din al III-lea percolator se culeg 500,00g soluie extractiv. Se reunesc cele 3 poriuni, obinndu-se n total 1000,00g soluie extractiv. Se cunosc diferite variante ale repercolrii, deosebindu-se ntre ele fie prin cantitile de percolat obinute, fie prin numrul de percolatoare folosite. Se pot folosi ntre 3-12 percolatoare, instalate n serie. n fiecare percolator produsul vegetal mpreun cu solventul se aduc prin partea superioar. Pe msur ce extracia nainteaz produsul vegetal i diminueaz coninutul n principii active. Cnd produsul vegetal este complet epuizat, este mai nti presat, apoi ndeprtat, percolatorul ncrcndu-se cu o nou poriune de produs vegetal i aezat la sfritul seriei, al II-lea percolator devenind primul. Solventul pur va extrage principiile active din produsul vegetal din al II-lea percolator, devenit primul i apoi din celelalte percolatoare. Astfel, are loc repercolareaa n curent continuu i contact multiplu. Extragerea nu are loc nelimitat, cnd soluia extractiv ajunge la o concentraie maxim n principii active(condiionat de puterea de dizolvare a solventului) este scoas din circuit i se nlocuiete cu o cantitate nou de solvent. Cnd tot produsul vegetal destinat pentru extracie a fost epuizat se ntrerupe ciclul de fabricaie, se separ toate fraciunile, apoi se reunesc. Excesul de solvent reinut de produsul vegetal se separ i se poate distila pentru a-l recupera. Mai rmne un reziduu care se amestec cu poriunile culese i tot amestecul se concentreaz la 500C sub vid pn se obine o cantitate de soluie extractiv egal cu produsul vegetal luat n lucru. Repercolarea se poate face i la cald, cu solventul nclzit, n dispozitive amplasate la fiecare extractor. Este o metod cu randament bun, dar este complicat i laborioas.

93

Diacolarea este realizat sub aciunea presiunii. Produsul vegetal este introdus ntr-un percolator alctuit din tuburi cilindrice, cu diametrul mic, sub form de coloane foarte nalte subiri, plasate n serie; peste produsul vegetal solventul este adus de jos n sus, sub presiune.

Fig.nr.11. Schema unui sistem de diacolare Circulaia lichidului extractiv datorit nlimii mari a coloanei i diametrul mic, se face lent; extracia este optim cu randament mare; cantitatea de soluie extractiv este egal cu produsul vegetal supus extraciei. Metoda este eficient de bun, dar necesit condiii tehnice deosebite. Evacolarea la fel ca i mulcolarea se realizeaz n vid. La evacolare se folosete un singur percolator, n care produsul vegetal i solventul sunt introduse prin partea superioar, iar lichidul extractiv este aspirat de sus n jos la partea inferioar, cu pompa de vid. Coloana are un diametru mai mare. Mulcolarea este de fapt o variant a evacolrii, folosind o baterie de evacolatoare, plasate n serie, solventul circulnd deodat prin toate coloanele, de sus n jos, fiind aspirat. Extracia n contracurent este folosit n industrie, cu randamente bune; prin acest procedeu are loc deplasarea solventului ct i a produsului vegetal n sens invers. Sunt 2 tipuri de instalaii: 1. utilaje folosind sistemul tip baterie(asemntor repercolrii); 2. utilaje folosind sistemul cu spiral. 94

n primul caz extractoarele plasate n serie, sunt alimentate cu produsul vegetal pe la partea superioar i cu solventul pe la partea inferioar, solventul fiind adus sub presiune. Lichidul extractiv este colectat la partea superioar printr-un orificiu de evacuare, din apropierea gurii de alimentare. Lichidul extractiv este condus n al II-lea percolator, iar extracia continu. Cnd produsul vegetal din primul percolator este epuizat, percolatorul este golit i se ncarc cu o nou poriune de produsul vegetal, instalndu-l la sfritul seriei. Circulaia solventului i a produsului vegetal se face de sus n jos i de jos n sus, solventul pur, venind n contact cu produsul vegetal cel mai epuizat. Procesul este continuat pn la obinerea ntregii cantiti de soluie extractiv. n aceste caz se stabilete cantitatea de solvent nc de la nceput. Umplerea i golirea percolatorului necesit o manoper complicat, fiind nlocuit cu un procedeu, de extracie care funcioneaz continuu, folosind sistemul cu spiral. Acesta din urm este format dintr-un cilindru nchis, aezat orizontal prevzut la un capt cu dispozitiv de alimentare, pentru produsul vegetal i n cealalt parte cu dispozitive de introducere a solventului, cu o gur de evacuare a soluiei extractive i evacuarea rezidiului. Produsul vegetal este deplasat cu un dispozitiv spiralat, tip melc, n sens invers, cu dispozitivul de introducere a solventului. Produsul vegetal vine n contact cu solventul. Solventul circul de la stnga la dreapta, produsul vegetal amestecndu-se cu solventul, reziduul se stoarce i soluia extractiv este culeas n partea dreapt jos. Se folosete o manta ce va permite extracia la cald. Extracia are loc continuu, datorit spiralei care se rotete, omogenizeaz, stoarce i colecteaz soluia extractiv.

11.6. Forme farmaceutice, obinute prin extracie pe cale industrial

11.6.1. Tincturile Tincturile, conform F.R. X, sunt preparate farmaceutice lichide sub form de soluii alcoolice, hidroalcoolice sau heteroalcoolice, obinute prin extracia produselor vegetale. La obinerea lor se folosesc produse vegetale uscate deosebindu-se de alcoolaturi la prepararea carora se folosesc produse vegetale prospete. Nu trebuiesc considerate tincturi soluiile alcoolice colorate, obinute prin dizolvarea unor substane chimice n alcool( exemplu, soluia alcoolic iod iodurat cunoscuta sub denumirea de Tinctura de iod).

95

Putem spune c tincturile sunt preparate lichide, obinute prin extracie cu alcool de diferite concentratii din diferite produse vegetale sau animale. Tincturile pot fi: simple sau complexe. La prepararea tincturilor simple se folosete un singur produs vegetal iar pentru cele complexe se folosesc doua sau mai multe pri din plant sau mai multe plante. Formularea i prepararea tincturilor se face innd seama de toi factorii ce influeneaz procesul de extracie. Metodele de preparare ale tincturilor sunt macerarea, macerarea repetat sau percolarea. Cel mai folosit solvent pentru extracie conform F.R. X este alcoolul diluat, n unele cazuri acidulat. Se pot utiliza i alte concentraii ale alcoolului sau n amestec de solveni. Unul din factorii care poate influena procesul de extracie este raportul produs vegetal/solvent. Conform F.R. X acest raport difer n funcie de coninutul n principii active. Astfel, n cazul celor preparate din produse vegetale ce conin substane puternic active raportul este de 1:10 (10%) m/m iar pentru celelalte produse vegetale acest raport este de 1:5 (20%)m/m. Menionm c toate produsele vegetale trebuie s corespund condiiilor de calitate prevzute n F.R. X, respectiv coninutul n substan activ, umiditatea rezidual, n unele cazuri produsele vegetale dup mrunire trebuiesc degresate. Se recomand i determinarea cu exactitate a coninutului n umiditate. n cazul n care umiditatea produsului vegetal depete limita admis de farmacopee se va lua o cantitate de produs vegetal n plus, pentru a compensa excesul de umiditate, utiliznd totodat un alcool mai concentrat, ca n final s realizm o concentraie optim alcoolic, cu capacitate bun de extracie. Gradul de mrunire al produsului vegetal, de obicei, este mai avansat ca la soluiile extractive apoase, folosindu-se sitele III, IV i V. Acest factor depinde de natura principiilor active de extras i de textura produsului vegetal supus extraciei. Extracia cu amestec hidro-alcoolic se realizeaz att prin dizolvare direct, din celulele sfrmate(prima faz a extraciei) ct i prin extracia propriu-zis cnd are loc fenomenul de difuziune-osmoz, prin peretele celular intact. La folosirea alcoolului concentrat extracia are loc prin dizolvare direct; cu ct proporia de ap este mai mare, cu att mbibarea este mai bun i va avea loc dizolvarea extractiv. Umectarea produsului vegetal factor ce condiioneaz randamentul extraciei este indicat n special la extracia prin percolare. Ca solvent se poate folosi alcool de diverse concentraii, concentraia alcoolic variind n funcie de solubilitatea principiilor active ce se extrag. Este un solvent selectiv, prin amestecare cu ap are proprieti de dizolvare mai mari. F.R. X recomand utilizarea alcoolului de 70c. Cu ct concentraia alcoolic este mai mare, reziduul dup extracie este mai mic. 96

Prin acidularea alcoolului se mrete randamentul de extracie din produsul vegetal cu alcaloizi. Se folosete pentru acidulare att acizi anorganici(HCl sau H3PO4 ) ct i acizi organici(acidul formic). Uneori alcoolul se amestec cu eter pentru a mri capacitatea de extracie, de exemplu n cazul Tincturii valeriana eterata. n F.R. X sunt nscrise 11 monografii de tincturi. Dup metoda de obinere folosit pot fi grupate n 4 categorii: A. Tincturi obinute prin macerare; B. Tincturi obinute prin percolare; C. Tincturi obinute prin amestecare; D. Tincturi obinute prin dizolvare. A. Tincturi obinute prin macerare Tinctura de coji de portocale este obinut din coji de portocale, mrunite la sita III, cu alcool diluat l:5(20%), deci din l g produs vegetal se obin 5 g tinctur. Este folosit ca i aromatizant la prepararea siropului de portocale sau alte preparate de uz intern. B. Tincturi obinute prin percolare Tinctura Aconiti Tinctura Belladonnae Sunt tincturi ce conin principii puternic active(alcaloizi), deci raportul drog solvent este de 1:10; avnd un coninut bine determinat n alcaloizi, menionat n monografie, iar ca solvent se folosete alcoolul diluat acidulat. Se pstreaz la Separanda, avnd doze maxime terapeutice. Tinctura Eucalipti se obine din frunze de Eucalipt; raportul produs vegetal/solvent este de 1:5(20%); folosind ca solvent alcoolul diluat. Are aciune antiseptic. Tinctura Geniana obinut din rdcin; raportul produs vegetal/solvent este 1:5(20%), solventul de extracie este alcoolul diluat. Este utilizat ca tonic amar. Tinctura Ratania - obinut din rdrcina de ratania; raportul drog/solvent este de 1:5(20%), folosind ca solvent alcoolul diluat. Prezint aciune astringent. Tinctura Valeriana obinut din rdcina de odolean; raportul produs vegetal/solvent este de 1:5(20%), folosind ca sovent alcoolul diluat. Prezint aciune sedativ. Tinctura Menthae - se obine din frunze de ment, rapotul drog/solvent fiind de 5:100g. Ca solvent se folosete alcoolul de 90c. Dup percolare se adaug 5% ulei volatil de ment. Are aciune stomahic, antispastic i aromatizant. D. Tincturi obinute prin amestecare n aceast categorie este cuprins tinctura Anticholerina(Davilla) care are urmtoarea compoziie: - Tinctur Opiu 17% 97

- Extract fluid de frangula 3,4% - Ulei volatil de ment 5% - Ulei de scorioar 1% - Acid clorhidric diluat 1% - Alcool q. s. ad. 100 g La preparare se va respecta o ordine de amestecare a componentelor: se amestec alcoolul cu HCl, cu uleiurile volatile, apoi se aduce tinctura de opiu i extractul fluid de frangula. Se las n repaus, apoi se filtreaz. Se pstreaz la Venena. Conine 17% morfin anhidr. Se folosete ca: antidiareic, antiseptic, analgezic. E. Tincturi obtinute prin dizolvarea componentelor Tinctura de Balsam de Tolu se obine cu alcool concentrat n care se dizolv balsamul de Tolu aproape complet timp de 10 zile. Este folosit datorit aciunii componentelor, ca dezinfectant al cilor respiratorii; antiseptic dar i ca aromatizant la prepararea siropului de Balsam de Tolu. Balsamul de Tolu folosit la preparare este o oleo-rezin solubil n alcool. Se las n repaus 10 zile timp n care balsamul se dizolv n alcool; soluia se filtreaz i se completeaz cu solvent. Nu se menine timp de 6 zile la temperatura de 5 - 100C. Iat de ce putem considera c aceast tinctur se obine prin dizolvare. Tinctura de opiu i cea de nuc vomic oficinale n FR IX se obin prin dizolvare. Tinctura de opiu este preparat din pulbere do opiu cu alcool diluat acidulat cu acid fosforic. Pulberea de opiu se prepar prin macerare repetat, raportul drog/solvent este de 1:l0(10%). Aceasta tinctur conine 1% morfin i se pstreaz la Venena. Are doze maxime terapeutice. Se elibereaz pe baza reet fr timbru sec, fiind utilizat numai la obinerea unor preparate magistrale. Controlul calitii tincturilor. n controlul de calitate vor fi apreciate caracteristicilor organoleptice ale tincturilor. 1). aspect sunt lichide limpezi i colorate. Prin diluare cu apa, unele devin opalescente sau se tulbur; Culoarea variaz: verde din frunze, la verde-brun; brun - verzui Tinctura Eucalipti; galben-brun - Tinctura Aurantii sau Tinctura Aconiti; rou-brun - Tinctura Geniana; brun nchis - Tinctura Opii. Culoarea nu este concludent pentru c n timp se poate modifica (uneori se nchide, alteori se deschide).

98

Opalescena sau tulburarea apar cnd la obinerea tincturii s-a folosit un alcool mai concentrat; sau se formeaz spum, cnd componentele au proprieti tensioactive. 2). Mirosul este caracteristic componentelor i solventului; 3). Gustul este caracteristic componentelor; Mirosul imprimat de unele componente aromate ca la tinctura Aurantii, Valeriana i Menthae, alteori predomin mirosul de alcool. Gustul este de obicei arztor, puin amrui, datorit alcaloizilor sau substanelor amare. 4). determinarea coninutului n fier, metale grele - acestea fiind impuriti admise n anumite limite; 5). determinarea coninutului n alcool, apreciind concentraia alcoolic a tincturii; 6). determinarea reziduului prin evaporare - depinde de raportul produs vegetal/solvent i de solvent; 7). pH-ul tincturilor F.R. X nu indic pentru tincturi anumite valori de pH, cu excepia tincturii de aconit la care este indicat pH-ul ntre 2 - 3. 8). Reaciile de identificare a principiilor active se folosete cromatografia n strat subire. Pentru unele tincturi se va determina i dozarea principiilor active, respectiv la cele ce au coninut declarat n principii active. Conservarea tincturilor. Conform F.R. X, tincturile se pstreaz n recipiente de capacitate mic, bine nchise, ferite de lumin. Au conservare mai bun ca a soluiilor extractive apoase, datorit alcoolului din compoziia lor, care nu permite dezvoltarea microorganismelor. O nchidere defectuoas favorizeaz evaporarea alcoolului, modificndu-se concentraia n principii active i apariia de sedimente, datorate componentelor mai puin solubile; sau are loc ptrunderea aerului n interiorul flaconului, cauznd reacii de oxido-reducere ale principiilor active, polimerizri, racemizri, sau are loc oxidarea alcoolului n aldehid acetic sau acid acetic. Lumina este un factor ce grbete procesele oxidative, scade coninutul n principii active, modificnd culoarea, intensificndu-se sau diminundu-se; astfel cele cu clorofil se nchid la culoare i se pstreaz n sticle brune sau ferite de lumin. Cldura, respectiv temperatura ridicat este un alt factor ce influeneaz stabilitatea tincturilor. Astfel, se recomand s se pstreze la loc rcoros. F.R. X recomand pentru cantiti mai mari de 250 g pstrarea la temperatura de 8 - 100C. Tincturile nu au o conservare nelimitat, n timp o parte din principiile active se inactiveaz, scznd sub 90% coninutul declarat n principii active. Tincturile cu principii active mai stabile, au perioad de pstrare de 2 - 3 ani, n timp ce pentru celelalte cu componente mai puin stabile prezint o valabilitate de 1 an pn la 1 ani.

99

F.R. X nu precizeaz un termen de valabilitate pentru tincturi recomandnd ca atunci cnd prin pstrare se formeaz un sediment, se poate folosi lichidul decantat, cu condiia ca acesta s corespund condiiilor din monografia respectiv, deci s aib coninutul declarat sau 90% din acesta; considernd sedimentul format din substane balast. F.R. IX prevede pentru tincturi 2 ani de la preparare, dup care se efectueaz controlul de caliate i dac sunt corespunztoare, se mai pot folosi nc un an. Pentru cele cu termen de valabilitate de un an(de exemplu Tinctura Digitala) la expirare se efectueaz controlul de calitate i dac sunt corespunztoare se mai pot folosi nc 6 luni.

11.6.2. Extractele (Extracta) Sunt preparate farmaceutice rezultate prin concentrarea pana la o anumita concentraie a soluiilor obinute prin extracia produselor vegetale. Conform FR X, extractele sunt preparate farmaceutice fluide, moi sau uscate, obinute prin extracia produselor vegetale cu diferii solveni, urmat de evaporarea parial sau total a solventului i aducerea masei reziduale sau a pulberii la concentraia sau consistena prevzut. Extractele sunt preparate prin concentrarea unei soluii extractive urmrinduse reducerea volumului iniial pentru asigurarea unei mai bune stabiliti a substanelor active din preparatele respective. n FR X sunt menionate trei tipuri de extracte: 1. extractele fluide(Extractum fluidum) care sunt preparate farmaceutice lichide, obinute astfel nct 1 ml de extract corespunde la 1 g produs vegetal; 2. extractele moi(Extractum spissum) de consisten vscoas, pot fi turante i conin cel mult 20% umiditate; 3. extractele uscate(Extractum siccum) ce pot fi pulverizate i conin cel mult 5% umiditate. n FR X sunt nscrise o monografie de extract fluid(Extractum Frangulae fluidum), 2 monografii pentru extractele uscate(Extractum Belladonnae siccum; Extractum Ratanhiae siccum) i un singur extract moale(Extractum Valerianae spissum). Calitatea extractelor depinde de natura produsului vegetal, a solventului de extracie, de procedeele de extracie utilizate i mediul n care s-a realizat cocentrarea. Prepararea extractelor. Se realizeaz n funcie de consistena final a extractului. Extractele fluide se obin prin percolare. Se aplic metoda de percolare cunoscut. Astfel, se culege separat o prim fraciune de 80 pri percolat, fraciune 100

care este cea mai concentrat n principii active i nu va fi supus nclzirii evitnduse astfel alterrile componentelor. Se continu percolarea pn la epuizarea produsului vegetal. n final se reunesc percolatele i se supun concentrrii la presiune redus dar la o temperatur care s nu depeasc valoarea de 50C pn la ndeprtarea aproape total a solventului. Reziduul obinut se dizolv n prima fraciune de 80 pri extract dup care se determin coninutul n principii active i se aduce extractul la titrul prescris cu solvent. n cazul n care nu se prevede un coninut n principii active, dup dizolvare se completeaz cu solvent pn la 100 pri pentru 100 g produs vegetal luat n lucru. Dup obinere, extractele fluide se pstreaz la rece(0 - 6C) cel puin 6 zile cnd substanele balast se depun i sunt ndepartate prin decantare i filtrare. Astfel, se vor obine extracte fluide care i pstreaz claritatea. Prepararea extractelor moi i uscate necesit dou operaii principale: obinerea soluiei i concentrarea acesteia. Obinerea soluiei se efectueaz prin metodele clasice de extracie a principiilor active din produse vegetale(macerare, percolare). Ca solvent se poate folosi apa, alcoolul de diferite concentraii, amestecuri heteroalcoolice. Concentrarea urmrete transformarea soluiei obinute ntr-un produs cu o anumit consisten(umiditate redus) i un anumit titru n principii active. Pentru o ndeprtare rapid i n totalitate a solventului este necesar intervenia cldurii dar unele principii active pot fi alterate de aceea n prezent se utilizeaz diferite metode netermice de concentrare a soluiilor: evaporare n aer liber, evaporare la etuv i evaporarea sub presiune redus. Evaporarea n aer liber. n cazul n care soluiile conin principii active termostabile, temperatura de evaporare poate avea valori de 100C. nclzirea se va face n vase cu deschidere larg i sunt aduse pe baie de ap sau n etuve. Evaporarea sub presiune redus. Este procedeul cel mai utilizat deoarece se asigur stabilitate principiilor active. Se lucreaz la temperaturi de 40 50C, dependent de natura solventului. Evaporarea la vid nltur riscul degradrii principiilor active prin oxidare. Farmacopeea menioneaz c extractele moi i uscate se evapor i se concentreaz sub presiune redus la o temperatur care s nu depeasc 50C. Aducerea la titru. n cazul extractelor uscate care trebuie s conin o anumit concentraie n substana activ, se aduc la titru stabilit amestecndu-se reziduul obinut dup evaporare cu pulberi inerte, solubile, nehigroscopice: lactoza, dextrina, pulberea de liquiritie, etc. Se determin coninutul n principiile active folosind 5- 10 g extract nediluat, dup care se calculeaz cantitatea necesar de diluant.

101

Controlul calitii extractelor. Conform FR X n controlul calitii extractelor se urmresc caracteristicile organoleptice, consistena i coninutul n principii active. Caracteristicile organoleptice reprezint cele mai bune indicii n recunoaterea extractelor. Consistea variaz n funcie de cele trei tipuri de extracte: fluide, moi i uscate. Extractele fluide se prezint sub form de lichide limpezi, colorate, cu gust i miros caracteristic produsului vegetal din care sunt obinute. Sunt miscibile cu solventul folosit la preparare dar la diluare cu apa au aspect tulbure. Densitatea este cuprins ntre 1 1,25. Extractele moi se prezint ca o mas vscoas, semisolid, colorat, omogen. La ntinderea pe o plac de sticl preparatul nu trebuie s prezinte particule solide n suspensie. Culoarea poate s fie mai puin intens dac sunt concentrate la vid. Extractele uscate sunt pulberi sau se prezint sub forma unei mase spongioase care se pulverizeaz uor. Determinarea cantitativ este menionat n farmacopee la fiecare monografie a extractelor cu principii puternic active. Pentru stabilirea calitii extractelor se mai pot efectua o serie de determinri: coninutul n fier, metale grele, reziduul prin evaporare, pierderea prin uscare i coninutul n alcool. Conservarea extractelor. Extractele au o stabilitate variabil, dependent de solventul folosit la extracie i de natura principiilor active. Extractele fluide pot suferi o serie de reacii de degradare enzimatic, pot sedimenta n timpul conservrii ceea ce poate determina o reducere a coninutului n principii active. Pentru extractele fluide ce conin alcaloizi i glicozide pot suferi reacii de degradare hidrolitic sau oxidativ de aceea farmacopeea recomand o conservare limitat i verificarea coninutului dup 2 ani. Extractele moi se altereaz uor putnd fixa sau pierde apa din atmosfer, pot fi invadate de microorganisme i astfel pot s apar o serie de degradri enzimatice n timpul conservrii. Extractele uscate se pstreaz corespunztor dac sunt ferite de umiditatea din atmosfer. n general, extractele se pstreaz n vase de capacitate mic, bine nchise, ferite de lumin i la loc rcoros. Sunt utilizate pentru obinerea unor preparate de uz extern sau intern intrnd n compoziia unor preparate magistrale. Nu se elibereaz ca atare.

102

Capitolul XII MEDICAMENTE PARENTERALE

12.1. Clasificare
Medicamentele parenterale reprezint clasa formelor farmaceutice sterile. Se cunosc mai multe tipuri de forme farmaceutice sterile: soluii, suspensii, emulsii, pulberi sau comprimate, destinate a fi administrate prin injectate sau implantate n corpul uman sau animal, printr-un procedeu de lezare a esuturilor. Denumirea de parenteral provine din limba greac, fiind format din dou cuvinte: par n afar de i enteron - tubul digestiv sau intestinal. Chiar i denumirea indic faptul c medicamentele parenterale sunt preparatele care se administreaz n organism, ocolind tubul digestiv. Administrarea lor presupune lezarea temporar a esutului prin injectare sau implantare, deci este obligatoriu ca preparatele s nu conin microorganisme att n form vegetativ dar nici sub form sporulat, deci s fie sterile. De asemenea, ele vor fi condiionate n recipiente care s le garanteze stabilitatea i sterilitatea. Se ntlnesc mai multe categorii de medicamente parenterale: 1. Preparate injectabile (Iniecatbilia) (F.R. X) a). lichide soluii; suspensii; emulsii. b). solide pulberi; c). Biopreparate (medicamente biologice) obinute din specii microbiene vii sau omorte(vaccinuri), toxine microbiene modificate prin diverse procedee(seruri), preparate derivate din snge, enzime, hormoni obinui prin recombinare genetic; d). Radiofarmaceutice preparate injectabile ce vor conine izotopi radioactivi ai unor elemente, utilizate pentru diagnosticarea i tratamentul diferitelor forme de neoplasm. 2. Preparate perfuzabile (Infundibilia) preparate fluide perfuzabile sub form de soluii apoase sau emulsii U/A. Spre deosebire de soluiile injectabile, perfuziile se administreaz numai i.v., n cantiti mai mari de 200 ml, cu ajutorul unui dispozitiv numit perfuzor. Perfuziile vor ndeplini anumite exigene n plus fa de soluiile injectabile, respectiv: absena impuritilor pirogene i nu vor conine conservani antimicrobieni.

103

3. Implantele sunt preparate solide sub form de comprimate mici, numite pelete. Au un diametru de 2-3 mm i se prepar n condiii aseptice pentru a fi sterile. Ele se introduc n esuturile organismului, de obicei prin administrare s.c., printr-o incizie. Odat administrate substanele active se resorb de obicei foarte lent, avnd o aciune prelungit. Astfel, medicamentele parenterale se pot clasifica dup mai multe criterii: 1. dup gradul de dispersie: - soluii; - suspensii; - emulsii; - pulberi; - comprimate. 2. dup natura vehiculului: - soluii, suspensii, emulsii unde mediul de dispersie este apa; - soluii, suspensii uleioase; - soluii preparate n amestecuri de solveni miscibili sau nemiscibili cu apa. 3. dup cantitatea care se administreaz: - preparate injectabile: n volume 1-20 ml; - preparate perfuzabile: n volum de cel puin 100 ml, de regul 500 1000 ml: perfuzii pentru copii (n volum de 20-200 ml), perfuzii concentrate (10 100 ml care se dilueaz de 10 ori cu soluii izotonice). - preparate pentru irigarea organelor: peste 1 000 ml. 4. dup compoziie conin: - substane medicamentoase; - electrolii; - preparate parenterale ce conin produse biologice (seruri i vaccinuri). 5. dup viteza de eliberare a substanei active: - cu eliberare convenional imediat; - cu aciune retard dept, n cazul suspensiilor uleioase sau suspensiile apoase; - forme cu eliberare la int, ce conin lipozomi lipozomi; - forme parenterale cu cedare controlat din grupa sistemelor terapeutice; pompe perfuzoare implantate n organism, cednd controlat substana medicamentoas. 6. dup aciunea terapeutic, preparate ce conin substane cu aciune: - anestezic; - hipnotic; - vasodilatatoare, - vasoconstrictoare, etc. 104

12.2. Scurt istoric

Medicamentele parenterale sunt medicamentele care au marcat secolul XX, dei ncercrile de administrare a unor medicamente sunt menionate din secolul XVII de ctre C.Wren dar care au dus la accidente letale, datorit puinelor cunotine de fiziologie i microbiologie. Acul i seringa au fost concepute de ctre Charles Pravaz (chirurg francez) n 1853. n 1856, Alexander Wood, n Scoia, administreaz o soluie de sulfat de atropin cu acest nou instrument. n a doua jumtate a secolului XIX s-au efectuat cele mai importante studii n acest domeniu. Astfel, L.Pasteur studiaz tehnica sterilizrii, iar R.Kock este primul care aplic metoda sterilizrii cu vapori de ap sub presiune. C. Chamberland a realizat filtrul de porelan (care-i poart i numele), realiznd sterilizarea microbiologic(filtrare bacterian) i eliminarea particulelor n suspensie (chiar i microorganismele). O descoperire marcant este reprezentat de punerea n eviden a substanelor pirogene i metodele de ndeprtare(1923 Florence Siebert). La ora actual, dup formele farmaceutice solide unidoz(comprimate), medicamentele injectabile sunt cele mai utilizate forme farmaceutice. Medicamentele injectabile pentru prima dat sunt nscrise n Codexul francez n 1908; la noi n ar apar n Farmacopeea Romn ediia a IVa din 1926, fiind menionate dou monografii, cea a serului fiziologic i a serului gelatinos. Odat cu mbuntirea condiiilor de calitate numrul monografiilor de medicamente parenterale crete de la o ediie la alta a farmacopeiei, astfel nct ncepnd cu FR IX apare pentru prima dat monografie separat pentru perfuzii, Infundibilia i sunt menionate mai multe monografii de soluii injectabile i perfuzabile. Acestea se menin i n FR X. Astfel, n Farmacopeea Romn ediia a X a sunt menionate dou grupe de medicamente parenterale: soluiile injectabile(Iniectabilia) i preparatele perfuzabile (Infundibilia).

12.3. Medicamentele injectabile

Conform monografiei din FR X, preparatele injectabile sunt soluii, suspensii, emulsii, sterile sau pulberi sterile care se dizolv sau se suspend ntr-un vehicul steril nainte de folosire; sunt repartizate n fiole sau flacoane i sunt administrate prin injectare. n FR X alturi de monografia de generaliti INIECTABILIA sunt cuprinse i 35 de monografii de soluii injectabile, toate fiind soluii i din ele 7 monografii sunt soluii ce conin substane radioactive.

105

12.3.1. Administrea medicamentelor parenterale Cale parenteral este una din cele mai importante ci de administrare a medicamentelor. Astfel, prezint o serie de avantaje la utilizarea n practica medical. Pe aceast cale putem asigura o absorbia integral a substanelor medicamentoase. Menionm c prin injectare absorbia medicamentelor are loc prin transferul direct al substanelor active n lichidele de distribuie ale organismului (snge i lichidul interstitial), evitndu-se trecerea substanei medicamentoase prin membrane, i evitndu-se epiteliile gastro-instestinale sau pielea. Dependent de calea de administrare i modul de formulare a preparatelor, efectul poate fi rapid sau de lung durat. Prin dispersarea omogen a substanei active prin dizolvarea ntr-un solvent potrivit se poate asigura fie o aciune practic instantanee dup administrarea i.v., sau de ordinul minutelor la administrare i.m. sau s.c. Se poate realiza un efect ntrziat, de ordinul zilelor sau chiar sptmni, utiliznd un vehicul vscos nemiscibil cu apa(uleiurile vegetale) sau prin dispersarea substanei active n vehicul prin suspendare(n ap sau ulei) ceea ce va determina o prelungire a activitii substanelor active incorporate. La ora actual se poate obine i un efect terapeutic local(anestezie local, radioopacifiere local). De asemenea pot fi evitate efectele secundare mai ales cele care survin la administrri de lung durat a preparatelor orale. Medicamentele parenterale pot fi administrate bolnavilor necooperani (aflai n com, cu afeciuni psihice sau atunci cnd calea oral este inabordabil i la copii). Se administreaz pe aceast cale, medicamente ce pot fi inactivate de ctre sucurile digestive(insulina, hormoni, antibiotice). n cazul n care prin metode tehnice nu se poate nltura gustul i mirosul neplcut al unor substane care se administreaz per os, pentru formulare i administrare se poate alege calea parenteral. n ceea ce privete perfuziile, acestea sunt preparate cu care se pot corecta tulburrile hidroelectrolitice grave prin restabilirea volumului de snge pierdut(n caz de accidente, intervenii chirurgicale) sau avem posibilitatea alimentrii artificiale a organismului putndu-se practica i dializa peritoneal. Acest mod de administrare a medicamentelor prezint i o serie de dezavantaje. Avnd n vedere condiiile de calitate care trebuiesc asigurate pentru acest grup de preparate, obinerea lor att la nivelul farmaciei de spital ct i industrial necesit condiii speciale, costisitoare. De asemenea, pentru administrare este necesar un instrumentar adecvat i personal medical calificat. Pentru c se administreaz numai prin lezarea esutului se instaleaz i un efect dureros ceea ce face ca unii bolnavi s accepte mai greu acest mod de tratament. Menionm c exist riscul apariiei infeciilor, sensibilizrilor, cu

106

apariia ocului anafilactic mai ales cnd exist sensibilitate pentru un anumit medicament (cazul antibioticelor). 12.3.2. Biodisponibilitatea medicamentelor parenterale Proprietile biofarmaceutice sunt influenate n special de calea de administrare. Administrarea medicamentelor parenterale const n modaliti diferite de aducere a medicamentelor n organism, cele mai frecvente ci de administrare fiind calea intravenoas (i.v.), calea intramuscular (i.m.), calea subcutanat (s.c.) (tabel nr.10). Tabel nr.10. Cile de administrare ale medicamentelor parenterale Cile de administrare Locul de aplicare Intravenos(i.v.) In vena Intramuscular(i.m.) In tesut muscular Subcutanat(s.c.) Sub piele Intraarterial(i.a.) n arter Intraarticular n cavitatea articulaiei Intracardiac n muchiul cardiac Intracutanat sau intradermic(i.c. sau i.d.) n piele Intraperitoneal(i.p.) n cavitatea peritoneal, pentru dializa peritoneal Subconjunctival Sub piele pleoapei 1. calea intradermic injectarea se face direct n piele, intracutanat, ntre derm i epiderm, se administreaz volume mici 0,1- 0,2 ml datorit slabei vascularizri. La acest nivel se administreaz serurile i vaccinurile. 2. calea subcutanat este o cale hipodermic, cu administrarea sub piele n esuturile superficiale a medicamentelor. Subcutanat se administreaz volume de pn la 1 ml. Nu se administreaz suspensii apoase sau uleioase i nici pentru soluii vscoase acestea determinnd iritare la locul de aplicare. Produsul injectat formeaz un depozit de unde se absoarbe treptat substana administrat.

Fig.nr.12. Principalele ci de administrare

107

3. calea intramuscular folosit frecvent, const n ptrunderea acului n esutul muscular, strbtnd pielea, esutul subcutanat i membranele care nconjoar muchii. Se administreaz volume de 2 - 4 ml, maxim 10 ml. Se pot administra i suspensii apoase i uleioase. 4. cile intravasculare a). intraarterial; b). intravenoas. a). intraarterial folosit pentru obinerea unui efect imediat, fiind utilizat n cazul administrrii substanelor de contrast sau n angiografie. b). intravenoas este cea mai folosit, administrnd direct n fluxul sanguin, numai soluii apoase, mai rar emulsii U/A, n care mrimea particulelor fazei interne s nu depeasc 5m. Volumul administrat variaz de la 1 ml la 10-20 ml prin injectare i 500-1000 ml prin perfuzare. Cnd se administreaz volume mici avem un efect rapid pentru administrarea de anestezice, administrarea volumelor mari fiind folosita pentru a nlocui fluidele pierdute sau pentru hrnirea artificial, pentru asigurarea unei concentraii terapeutice nalte, mai mult timp (exemplu perfuzia cu metronidazol). 5. calea intracardiac consta n injectarea direct n muchiul inimii a medicamentelor doar n stare de urgen stop cardiac, stimulnd muchiul cardiac adrenalina, sulfatul de izoprenalin. 6. calea intraspinal care permite accesul medicamentului n interiorul sau n jurul mduvei spinrii. Se administreaz numai soluii injectabile ntr-o singur doz n volum de pn la 20 ml. n funcie de modul de injectare deosebim: calea intratecal sau intraspinal sau subarahnoidian n spaiul (mduva spinrii) dintre arahnoid i dura mater (membrana interioar ce nconjoar mduva spinrii), ce conine lichidul cefalorahidian, pentru anestezice sau antibiotice (administrarea streptomicinei n meningita tuberculoas); calea intraperidural n spaiul dintre dura mater i partea intern a vertebrelor. Acest spaiu se ntinde de-a lungul mduvii spinrii la diverse nivele: toracic, lombar, sacral. injecii intratecale sau subarahnoidiene se fac n spaiul subarahnoidian aflat ntre arahnoid i pia mater i care conine lichidul cerebrospinal. Calea intraspinal se utilizeaz pentru anestezice spinale i pentru antibiotice (streptomicin) n tratamentul meningitelor tuberculoase. injeciile intracisternale se fac n magma cisternal ce se afl imediat sub mduv. Aceast cale se folosete n special pentru nlocuirea lichidului cefalo-rahidian i ocazional pentru tratamentul cu antibiotice sau pentru cercetarea circulaiei lichidului cerebrospinal prin injectare de colorani. injecii peridurale localizate ntre dura mater i partea intern a vertebrelor. Pentru anestezia spinal, la realizarea acestei soluii densitatea soluiei administrate, n raport cu densitatea lichidului cefalorahidian, de acest raport depinznd locul de administrare lum n considerare ca factor de calitate, densitatea soluiei administrat pentru a stabili poziia de injectare fa de lichidul cefalorahidian. 108

7. calea intraarticular sau intrabursal. Injectarea se face n lichidul sinovial (lichid care lubrefiaz articulaiile). Injectarea se realizeaz n interiorul burselor, care sunt formaiuni fibrocartilaginoase, inelare, aflate ntre prile mobile tendoane sau oase, fixndu-le mai bine. Astfel se administreaz preparate ce conin antiinflamatoare corticosteroizi. Preparatele injectabile sunt folosite fie pentru aciunea lor rapid (absorbie rapid), fie pentru aciune localizat la un anumit nivel. Injectarea direct n circuitul sanguin asigur rspndirea rapid a substanei active n organism, nainte ca ali factori, cum ar fi: legarea plasmatic i metabolismul s reduc din concentraia acestei. De menionat c la comprimate nainte de faza de absorbie este faza farmaceutic n care substana medicamentoase este eliberat din forma farmaceutic respectiv. Biodisponibilitatea medicamentelor injectabile este influenat i de formularea sa dar i studiile biofarmaceutice au demonstrat c i locul de administrare pot afecta aceasta proprietate a preparatelor farmaceutice. Pentru aciunea rapid sunt utilizate calea i.v. (atat pentru soluiile apoase ct i pentru emulsii U/A). Cele mai rapide ci de administrare din punct de vedere a biodiponibilitii substanei active din forma farmaceutica sunt: calea intratecal, intracisternal, intracardiac. Administrarea i.m. i s.c. duc la o resorbie mai lenta a substanei medicamentoase putndu-se obine o aciune prelungit dac forma farmaceutic este de suspensie apoas sau o soluie sau suspensie n vehicul uleios. Suspensiile apoase au resorbie mai nceat deoarece intervine procesul de dizolvare a substanei medicamentoase n lichidele biologice ca faza intermediara. n cazul formelor farmaceutice injectabile uleioase naintea fazei de absorbie intervine faza de repartiie a substanelor din vehiculul uleios (care este un solvent nepolar) ctre faza polar reprezentat de lichidele biologice. La suspensii uleioase aciunea este i mai ntrziat, fiind necesar faza de dizolvare nainte de faza de repartiie. Pentru calea i.m. i s.c. viteza de absorbie poate fi influenat de vscozitatea preparatului, de concentraia substanelor active i de starea fizic a pacientului. Absorbia poate varia i cu masa musculara a pacientului n care se face injectarea. n cazul caii s.c., resorbia este mai ncetinit fiind mai puine vase sanguine la nivelul pielii. Un alt factor care influeneaz biodiponibilitatea medicamentelor parenterale este pH-ul. Acest factor influeneaz absorbia, influennd gradul de ionizare al substanelor active, astfel sunt apte pentru absorbie. Polimorfismul substanelor active influeneaz viteza de absorbie. Formele polimorfe (de exemplu: la cloramfenicol sau novobiocin, cu ct sunt mai solubili, cu att cresc viteza de absorbie).

109

Mrimea particulelor. Creterea mrimii particulelor micoreaz absorbia i duce la obinerea preparatelor retard: insulina, procain-penicilina G, la care biodisponibilitatea crete dac scade mrimea particulelor. 12.3.3. Formularea preparatelor injectabile Formularea preparatelor parenterale implica asocierea substanelor active cu solveni adecvai, folosind substane auxiliare i recipiente corespunztoare care s asigure obinerea unor forme dozate care s ndeplineasc toate condiii de calitate necesare unui astfel de preparat. Formele farmaceutice parenterale trebuie s ndeplineasc o serie de caliti grupate n dou categorii: 1. caliti obligatorii: - sterilitatea; - lipsa particulelor insolubile (n cazul soluiilor); - apirogenitatea; - inocuitatea. 2. caliti dorite: - izotonia; - izohidria; - tolerana. In compoziia formelor farmaceutice parenterale vor putea fi incluse urmtoarele ingrediente: 1) substanele active de puritate fizic, chimic i microbiologic; 2) vehiculele solveni (vehicul); 3) substanele auxiliare (nu sunt componente obligatorii n unele cazuri pot lipsi). n acest grup sunt cuprinse substanele tampon; izotonizani; stabilizani chimici antioxidani, ageni de chelare sau complexare; conservani antimicrobieni; ageni care sa asigure stabilitatea suspensiilor; emulgatori; 4) ambalajul de condiionare (recipientele i sistemul de nchidere) considerate la medicamentele parenterale tot materie prim. Forma farmaceutic n care se prelucreaz substanele medicamentoase este aleas n funcie de calea de administrare, de solubilitatea substanelor active, de volumul de lichid ce poate fi injectat, de durata efectului, de rspunsul terapeutic urmrit i de condiiile de calitate care trebuie s le ndeplineasc. 12.3.4. Asigurarea condiiilor de calitate ale medicamentelor parenterale Sterilitatea este o condiie de calitate a preparatelor parenterale, evitndu-se astfel instalarea infeciilor dup administrarea medicamentelor parenterale. Sterilizarea reprezint operaia prin care toate microorganismele vii, att n forma vegetativ ct i n forma sporulat, sunt omorte sau ndeprtate de pe un obiect sau produs. 110

In unele cazuri medicamentele parenterale nu pot fi supuse unor metode radicale de distrugere a microorganismelor, de aceea se recurge la aplicarea unei metode care s asigure sterilitatea i evitarea contaminrii cu pirogene ct i dezvoltarea microorgansimelor, cunoscut sub denumirea de metoda aseptic. Asepsia, cuvnt provenit de la dou cuvinte din limba greac: a = fr, sepsis = infecie, reprezint ansamblul de msuri utilizate pentru a impiedica infestarea cu micoorganisme sau virui a unui organsim viu, mediu inert sau a unui preparat medicamentos. Se realizeaz printr-o serie de metode fizice i chimice i prin luarea unor msuri de precauie prin care se evit ptrunderea microorganismelor. Att n laboratorul de soluii sterile ct i n industria farmaceutic prepararea medicamentelor parenterale se va efectua n spaii special amenajate, numite zone sterile(boxe sau blocuri sterile). Aceste incperi sterile se pot clasifica: Clasice, avnd flux convenional al aerului; ncperi cu flux laminar al aerului. Cele clasice pot fi: 1). vitrine sterile; 2). ncperi sau blocuri sterile. 1. vitrinele sterile au forme diferite; sunt de dimensiuni mici i sunt nchise etan, iar operatorul se afl n exterior. Operaiile se realizeaz fie cu ajutorul unor mnui etane fixate n perete, n care se introduc minile, fie cu ajutorul unui mecanism, cu comenzile din exterior. Vitrinele de sticl au perei din sticl, observndu-se ce se petrece n interior; au una sau mai multe ui batante, surse de aer filtrat i lmpi cu U.V.. Vitrinele cu perei supli, gonflabile i transparente sunt denumite bule sterile.

Fig.nr.13. Vitrin steril sau izolator 2. slile sau blocurile sterile (Sali albe sterile = S.A.S.) au construcie mai complex, operatorul trebuind s intre n interiorul acestora, deci el devind o surs de contaminare permanent. Este necesar s se asigure condiii de climatizare favorabile desfurrii procesului de producie.

111

n ncperea steril trebuie s se asigure ptrunderea aerului prefiltrat, apoi climatizat, filtrat printr-un filtru sterilizant i iradiat cu raze U.V.. La ieirea din incint exist un ventilator cu care se face recircularea aerului. Intrarea n incinta de sterilizare se face prin ui batante (cele glisante nu pot fi curate n toate punctele). n ncperea steril, la mijlocul ei, poate fi instalat i o box steril, n care s ptrund aer prefiltrat, climatizat i filtrat, diferit de cel din incinta ncperii; boxa este prevzut cu o lamp de U.V.. nainte de a intra n ncperea steril, exist cel puin dou ncperi, denumite S.A.S. (sas-uri): 1. o ncpere n care se realizeaz o prelucrare a materialului; 2. o alta de pregtire a personalului. Intrarea n S.A.S. se face dintr-un culoar. nainte de nceperea lucrului, trebuie asigurat sterilizarea materialului, a spaiului i a ustensilelor cu vapori de formol (operaie care se realizeaz n pauza de lucru). Materialul cu volum mic: recipientele de condiionare, pulberile solide, sunt sterilizate n afara blocului steril i vin n ambalaje mari care nu sunt sterile n exterior. Deci este necesar ca aceste materiale s fie introduse n SAS-ul de materiale, care poate fi un sterilizator cu dubl deschidere, una ctre exterior prin care introducem materialul i alta ctre camera steril. Uneori este suficient prezena lmpilor de U.V. pentru materialele solide, flacoane. Lichidele, solvenii i unele soluii, sunt introduse n incinta steril n dou moduri: a) sterilizate n afar i furnizate n recipiente ermetic nchise, lsate mai nti n S.A.S.-ul de materiale; b) aduse direct n incinta steril prin conducte de canalizare (apa distilat). Conductele au la locul de deschidere un filtru sterilizant, care este util pentru sterilizarea unor gaze (azot i dioxid de carbon) necesare n prepararea unor soluii sensibile la aciunea oxigenului. Personalul este ales cu grij, este bine instruit i sntos. Acesta se dezbrac n S.A.S.-ul pentru personal i primete un halat de protecie steril, bonet, mnui sterilizate, nclminte steril i o masc steril, iar pentru protecie de U.V. ochelari fumurii. n unele sli sterile, operatorul poart costum de scafandru, deci respir prin tub, deci nu mai este nevoie de climatizarea aerului i nici pericol de contaminare de la operator. Mai eficiente sunt ncperile cu flux laminar, traversate de un aer care se deplaseaz uniform, n linii paralele. Sunt denumite camere sau sli albe sterile, pentru c sunt lipsite complet de particule n suspensie, eliminate prin micri laminare ale aerului. Cele mai eficiente cnd fluxul de aer este vertical. Exist i flux de aer orizontal, precum i cu micare

112

mixt vertical din plafon ctre podea. Plafonul din filtre HEPA; iar podeaua dintr-o gril dublat de o podea poroas, care poate fi un prefiltru, n cazul reciclrii aerului. La fluxul vertical, aerul deplasndu-se de sus n jos, antreneaz particule, care datorit gravitaiei se depun. Acesta este foarte costisitor. Mai frecvent este fluxul orizontal, n care aerul circul de la un perete poros HEPA, la peretele opus. Particulele i microorganismele circul i se depun pe suprafee paralele cu fluxul de aer. Acest spaiu trebuie curat din timp n timp. Se ntlnesc i ncperi mixte, n care micarea laminar este de la perete la sol sau de la plafon la perete. Micrile sunt paralele. Folosit n ncperile sterile demontabile, ce pot fi instalate ca acoperi deasupra mainilor de umplut i nchis fiole, care trebuie s funcioneze n spaiu steril. Aerul trebuie de asemenea condiionat (temperatur i umiditate). Spaiile sterile trebuie supuse unui control minuios al sterilizrii (un control microbiologic) constnd n plasarea de culturi sterile, aduse apoi n etuv i observndu-se dac s-au dezvoltat culturile, apreciindu-se asepsia sau lipsa de asepsie. La fluxul laminare controlul se face cu anemometru, iar capacitatea de reinere a impuritilor cu aparate de numrare a particulelor. A doua categorie de preparate parenterale este reprezentat de cele care dup condiionare (umplerea i nchiderea fiolelor sau flacoanelor) sunt supuse sterilizrii. Acestea sunt realizate n industrie n cantiti mari, n spaii speciale, foarte curate, dar nu sterile, cu un grad de contaminare microbian minim. Aceste preparate se realizeaz i n farmaciile de spital n blocul steril, unde se realizeaz perfuzii. Spre deosebire de sterilizare, care urmrete nlturarea tuturor germenilor patogeni i nepatogeni, o alt metod dezinfecia, reprezint ansamblul de msuri folosite pentru distrugerea germenilor patogeni. Conservarea const ntr-o serie de msuri folosite pentru a pstra un preparat farmaceutic n condiii de calitate corespunztoare de la preparare i pn la expirarea termenului de valabilitate, respectiv const n limitarea aciunii microorgansimelor prin pstrarea medicamentelor n anumite condiii: la rece, la loc racoros, la temperatura camerei i adausul de ageni antimicrobieni (conservani). Pentru obinerea unor preparate farmaceutice sterile este necesar s inem cont de o serie de recomandri n timpul preparrii: materiile prime s prezinte un coninut ct mai mic n microorgansime sau s fie sterile; la denumirea substanelor farmaceutice, folosite la prepararea medicamentelor paraenterale, va exista precizarea pro injectiones; etapele de lucru vor fi efectuate fr ntrerupere, respectiv se va lucra n flux continuu; n timpul preparrii se va evita contaminarea cu microorganisme a produsului, activitatea desfurndu-se n spaiile special amenajate: 113

ncperi cu perei i pardoseal lavabil, ustensile i aparatur folosit numai n aceste ncperi, sterilizarea ncperilor i ustensilelor cu radiaii UV. Distrugerea microorgansimelor se poate realiza prin metode de sterilizare: fizice, chimice i mecanice. A. Metode fizice de sterilizare: sterilizarea prin caldura - uscat; - umed; sterilizarea cu radiaii - radiaii UV; - radiaii ionizante. B. Metode mecanice de sterilizare: sterlizarea prin filtrare; prepararea pe cale aseptic. C. Metode chimice de sterilizare: sterilizarea cu gaze; sterilizarea folosind substane antiseptice (prin adaus de conservani). Sterilizarea cu cldur uscat se realizeaz n etuve nclzite electric i construite astfel nct s asigure o temperatur constant i uniform n tot spaiul de sterilizare. Pentru a permite transferul cldurii, este realizat o circulaie forat, materialul supus sterilizrii s aib o suprafa ct mai mic, s se fac o ncrcare a etuvei, care s permit circulaia optim a aerului cald (deci nu trebuie s fie prea ncrcat pentru a avea spaii pentru circulaia cldurii). nainte de ncrcare, etuva poate fi prenclzit pn aproape de temperatura cerut, pentru a micora timpul eficient de nclzire. Durata de sterilizare este variabil i destul de mare: 1600C 3ore; 1700C -1 or; 1800C 30 minute. Sunt admise i alte condiii de timp i temperatur eficiente cel puin i prevzute n monografii. La etuv se vor steriliza produsele rezistente la cldur i produsele neapoase: pulberi, produse uleioase, materiale de laborator din sticl sau porelan, instrumentar medical fr sudura. Produsele care sunt supuse sterilizrii trebuiesc ambalate n prealabil, evitndu-se contaminarea ulterioar, dup sterilizare. n industrie se ntlnesc i cuptoare tunel, respectiv tunele de uscare i sterilizare, care permit sterilizarea continu, pentru fiolele i flacoanele folosite pentru condiionarea aseptic, deci ele trebuie s ias din tunel, ntr-un spaiu aseptic. Este o metoda inscrisa n FR X. Sterilizarea cucaldura umeda cere temperatur i timp de sterilizare, cu valori mult mai mici decat sterilizarea cu aer cald. Aceasta metoda se realizeaza n aparate speciale numite autoclave. Autoclavul este vertical dar n industrise folosesc cele orizontale, cu deschideri 114

laterale, pentru a permite ncrcarea i descrcarea uoar a materialului dup platforme speciale. nchiderea este realizat cu un capac special, avnd un dispozitiv de securitate, ce mpiedic deschiderea autoclavului sub presiune. Au dou deschideri pentru siguran i funcionare. Eficiena sterilizrii este condiionat de evacuarea aerului. Sunt prevzute cu dispozitive de vid, pentru eliminarea aerului. Vaporii de ap sunt furnizai de un generator exterior. Omogenizarea temperaturii este accelerat cu un ventilator. Pentru a se grbi rcirea, sunt prevzute cu un dispozitiv, ce introduce un curent de aer rece, dup timpul de sterilizare. Este necesar o rcire mai rapid n special pentru soluii cu substane termolabile, care se descompun. Pentru a se evita scderea prea brusc a presiunii, unele aparate funcioneaz cu aer comprimat, evitndu-se spargerea recipientelor (dispozitiv de compresiune). Aparate prevzute cu sistem de programare, ce asigur succesiunea operaiunilor - nregistrator de presiune i de temperatur, prin al cror grafic se poate urmri dac fiecare lot a fost supus ciclului complet de sterilizare conform programului. Sterilizarea cu vapori sub presiune este o metoda inscrisa n FR X i utilizat pentru soluiile apoase, pansamente. Timpul de sterilizare variaz cu temperatura cel puin 15 minute pentru temperatura de 1210C, i cel puin 30 minute la 1150C i presiunea de 2 atmosfere. Se admit i alte condiii de temperatur i timp a cror eficien a fost dovedit. Pansamentele chirurgicale se sterilizeaz la 1340 -1380C la presiunea de 2 atmosfere, timp de 5 minute, fiind condiionate n recipiente, ce asigur penetrarea vaporilor de ap. Articolele de sticl, porelan, metal la 1210C - 1240C timp de 20 de minute. Durata de sterilizare trebuie msurat din momentul realizrii condiiilor prevzute n acest sens. Ca s fie corect, n timpul sterilizrii temperatura trebuie s poat fi msurat cu o precizie de + 20C, iar presiunea de + 0,l atmosfere. Temperatura trebuie msurat n partea cea mai rece a autoclavului, deci n partea de jos, aproape de tubul de evacuare a aerului - tubul de purjare. Pentru controlul parametrilor de sterilizare se foloses tuburi de control, mici, din sticl, nchise ermetic, cu o substan chimic solid - pulbere, cu urme de colorant miscibil; plasate n diverse pri ale autoclavului. Cnd temperatura este superioar (punctului de topire) al substanei, aceasta se topete i se coloreaz uniform (chiar dac se solidific la deschiderea autoclavului). Astfel se pot folosi: - naftolul care are p.t. 1100C, antipirina cu p.t. 1140C, acidul benzoic cu p.t. 1210C sau fenacetina cu p.t. 1350C. Dar n acest fel nu se indic dect temperatura maxim atins, dar nu i durata ct ea a fost maxim. 115

Se mai folosesc benzi adezive, lipite pe obiectele de sterilizat i a cror coloraie variaz cu temperatura i timpul de sterilizare. Eficacitatea sterilizrii este controlat prin inocularea probelor-test cu germeni termorezisteni Bacillus stearotermophillus, autoclavul trebuie ncrcat n acelai fel. F.R. X. nu prevede alte metode de sterilizare, dar n F.R. IX. erau prevzute: sterilizarea prin nclzire repetat (Tindalizarea sau sterilizarea fracionat) i fierberea la 1000C timp de 60 minute. Mentionam ca nu sunt metode care sa asigure pe deplin sterilitatea preparatelor farmaceutice. Pentru mai mult siguran, tindalizarea poate fi asociat cu filtrarea sterilizant sau prepararea pe cale aseptic. Se poate realiza i prin fierbere pe baie de apa sau introducerea recipientelor n autoclav, cruia i se menine deschis robinetul de vapori: sterilizarea cu vapori flueni. Farmacopeea Britanic prevede pentru cazuri speciale sterilizarea la 1000C, dar asociindu-se cu un agent antimicrobian (bactericid) clorocrezolul 0,2%, acetat sau borat de fenil mercur 0,002%. n aceste cazuri, trebuie s inem seama de recomandrile din F.R. X: nu se admite adaosul conservanilor antimicrobieni n cazul preparatelor injectabile care sunt folosite ntr-un volum mai mare de l0 ml, indiferent de modul de administrare i n cazul soluiilor care se administreaz intracisternal, iintracardiac, intrarahidian, intraocular, peridural indiferent de modul de administrare. Flambarea este un procedeu rudimentar (care nu-i prevzut n nici o farmacopee) i este folosit n farmacie, pentru obiecte neinflamabile i stabile la temperaturi nalte. Se trec obiectele prin flacr (de exemplu: spatulele metalice) sau se umecteaz obiectul cu alcool, se aprinde i se incinereaz microorganismele de la suprafa. Se poate folosi pentru mojare i pistile. Dezavantajul acestei metode consta n faptul ca microorganismele omorte rmn la suprafaa obiectului i pot fi surse de pirogene. Sterilizarea prin filtrare, numit filtrare sterilizant reprezint o metod de eliminare a germenilor microbieni, prin trecerea fluidului de sterilizat, printr-un material poros, cu pori foarte fini, sub influena unei diferene de presiune. n domeniul farmaceutic, filtrarea sterilizant se aplic: - soluiilor apoase cu substane termolabile; - pentru sterilizarea aerului necesar n spaiile n care se prepar aseptic medicamentul (n boxele sterile). Sterilizarea prin filtrare, difer de celelalte tipuri de sterilizare, pentru c microorganismele nu sunt distruse, ci ndeprtate fizic. Reinerea microorganismelor are loc prin fenomenul: - de strecurare cernere (pur mecanic), prin care sunt reinute microorganismele cu dimensiuni mai mari dect porii filtrului;

116

prin adsorbie - reinerea particulelor n interiorul canaliculelor filtrului, cnd intervin fenomene ca: tensiune superficial, capilaritate, adeziune, sarcini electrice (deci fenomene fizico-chimice). Prin aceste fenomene, sunt ndeprtate i particule mai mici dect dimensiunea porilor, se face i o clarificare a soluiei. Eficacitatea sterilizant a filtrrii, respectiv adsorbia este influenat de caracteristicile soluiei: pH; fora ionic, polaritate, prezenta substanelor tensioactive ce intr n competiie cu particulele de adsorbit. Pentru eficien, porii filtrelor trebuie s fie foarte mici, dar n acest caz traversarea filtrului de soluie se face ncet. Pentru reducerea timpului de filtrare se aplic filtrarea sub presiune (exercitat deasupra soluiei), sau filtrarea n vid (n vasul de culegere) deci folosind presiunea. Tipuri de filtre sterilizante 1. Filtrele ceramice: de porelan poros, caolin sau kieselgur sunt cele mai vechi. Au o form cilindric i sunt numite bujii filtrante. Au fost concepute de Chamberland, Pasteur, Berkefeld i sunt cunoscute sub numele inventatorilor. Filtrarea se face de la exterior spre interior folosind vid; sau din interior spre exterior,folosind presiune. Bujiurile filtrante au dimensiunea porilor: 0,6 - 3,5 m, i reinerea microorganismelor se face prin adsorbie. Dup folosire, trebuiesc curate i regenerate prin calcinare. Aceste filtre nu rein microorganismele, fiind folosite mai mult pentru prefiltrare - clarificare, urmat de filtrare sterilizant, cu filtre cu pori mult mai mici. 2. Filtre de sticla sinterizat (fritat), se obin prin sudarea la topire a particulelor de sticl neutr, deci sunt constituite dintr-o reea poroas rigid. Au form de discuri, care se aplic pe plnii de forme i dimensiuni corespunztoare. Porii filtrelor variaz ca dimensiune. Denumirile comerciale sunt: Schott, Jena i sunt notate cu diverse litere nsoite de cifre: G0 - G7, M, F. Pentru filtrarea sterilizant se folosete filtrul G5, cu dimensiunea porilor de 1,5 m. Dezavantajele acestor filtre: sunt subiri, fragile, scumpe. Filtrul G5 pentru a nu se sparge se aeaz deasupra filtrului G3 (deci sub placa de G5 se aeaz filtrul G3, care are dimensiunea porilor 15-40 m) i se numete filtrul G 5/3 . Avantajul acestor filtre const n faptul c au o mare inerie chimic; filtrarea se face sub vid. Curirea lor se face prin tratament chimic cu un amestec de H2SO4/KNO3. 3. Filtre de azbest i celuloz - filtre Seitz. Sunt p l c i aglomerate, absorbante, obinute prin comprimare din azbest i celuloz. Au porozitate mic de 1 m sau mai puin. Au o mare suprafa specific, au putere adsorbant, plcile sau discurile sunt fixate pe un suport plnie cu fund mobil, din oe1 inoxidabil.

117

Filtrarea se realizeaz cu ajutorul vidului. Denumirea comercial: EK, EKS I, EKS II, care indic mrimea porilor. Dezavantaj - pot ceda din fibrele de azbest n soluia filtrat; au aciune cancerigen. 4. Filtrele cu membran sunt cele mai utilizate sisteme de filtrare. Sunt adevratele filtre sterilizante, constituite pe baz de esteri ai celulozei (acetat sau nitrat) asociai cu polimeri sintetici - clorura de polivinil; naylon; clorur de poliviliden. Se prezint sub form de discuri, subiri; sunt foarte scumpe, fiind alctuite dintr-o pelicul foarte fin de film, care prezint pori cilindrici sau rectangulari, perpendiculari pe suprafa i dimensiuni egale. Fiecare cm2 conine milioane de pori ce ocup aproximativ 80% din volumul total al membranei (au randament de filtrare foarte mare). Au o gam larg de porozitate, de 14 - 0,022 m. Pentru filtrarea sterilizant s fie de 0,22 m. Grosimea membranei este de 150 m (deci foarte subiri). Aceste filtre pot fi sterilizate la autoclav la 1200C timp de 30 minute. Se aplic pe suporturi rezistente fie din metal, sau din sticl sinterizat sau material plastic. Pentru a se evita colmatarea se face o prefiltrare, prin filtru cu pori de dimensiuni mai mari. Aceste membrane acioneaz n special prin cernere, avnd porozitate mare (numrul de pori foarte mare) viteza de filtrare este mare, iar tendina de adsorbie este minim; deci pericolul ca microorganismele reinute s se dezvolte n interiorul filtrului este minim. Denumirea comercial este - Filtre Millipore, filtre Sartorius, filtre Szigmondi, filtre Gelman. Filtrarea sterilizant se face sub vid. Nu influeneaz soluia - nu cedeaz particule i au o mare varietate de poroziti. Asupra lor se efectueaz un control pentru a studia porozitatea i debitul de filtrare. Se poate verifica eficacitatea filtrrii cu o suspensie de microorganisme, dup nsmnare pe medii de cultur corespunztoare.

Fig.nr.14. Mecanismul de filtrare sterilizant prin reinerea la suprafaa filtrului a microorganismelor cu dimensiuni mai mari dect porii

118

Fig.nr.15. Sering cu filtru Millex (Millipore) adaptat cu ac hipodermic Filtrarea sterilizant este asociat cu nfiolarea aseptic a soluiei n fiole sau flacoane, n paralel sterilizate. Pentru a asigura asepsia, tot materialul trebuie n prealabil sterilizat, se recomand ca soluia supus sterilizrii s fie srac n microorganisme, materiale prime s fie pe ct posibil sterile sau ct mai puin contaminate). Se asociaz cu adaos de bacteriostatic. Trebuie s se asigure un debit regulat de filtrare, evitndu-se suprapresiunea i o durata mare de filtrare. Proprietile sterilizante trebuiesc controlate pe toat durata filtrrii. Filtrele reutilizabile trebuiesc controlate, pentru c n timp, porozitatea se poate modifica. Sterilizarea cu gaze este o metoda chimica de sterilizare; prevzut n F.R. X. Se aplic pentru sterilizarea diferitelor materiale n condiii bine determinate de temperatur, durat, umiditate i concentraie n gaz sterilizant. Nu exist un gaz sterilizant, care s aib proprieti sterilizante optime adic s distrug rapid toate microorganismele i s fie lipsit de toxicitate. Dintre gazele utilizate n acest scop folosim: Oxidul de etilen este cel mai folosit, fiind inscris n FR X. Este utilizat pentru sterilizarea materialelor medico-chirurgicale care nu suport sterilizare la autoclav, din mase plastice sau unele cauciucuri. Ca i radiaiile ionizante, oxidul de etilen este folosit pentru sterilizarea produselor i articolelor introduse n ambalajul definitiv; pentru sterilizarea soluiilor perfuzabile condiionate n saci sau recipiente din material plastic. Manipularea lui este periculoas, necesit un personal calificat. Proprieti: este un gaz cu punct de fierbere l0,70C i punct de ngheare p.c. = 1110C; este un gaz dens (=1,52) foarte solubil n ap i solveni organici. D amestecuri explozive, cu multe gaze; astfel n amestec cu aerul, n proporie de 383% d amestec exploziv. Pentru a diminua caracterul exploziv, se amestec cu CO2 sau freon. Oxidul de etilen acioneaz asupra microorganismelor prin alchilare, cele mai reacionabile grupe fiind: - SH, - OH, - COOH, - NH2. aceste grupe pot fi nlocuite cu grupri hidroxietil, interfernd activitatea metabolic a microorganismelor. Rezistena sporilor fa de oxidul de etilen este cu puin mai mare dect a formelor vegetative (de maxim 5 ori mai rezistente).

119

Eficacitatea sterilizrii cu oxid de etilen, depinde de factori mai uor sau mai greu de controlat: numrul i natura germenilor de distrus, concentraia n gaz, temperatura la care are loc sterilizarea, 600C fiind temperatura optim, durata tratamentului, natura materialului de sterilizat, presiunea parial n incint i umiditatea atmosferic (randamentul maxim de sterilizare, la umiditate relativ 2833% n incinta de sterilizare). Foarte important este eliminarea gazului din materialul sterilizat. Uurina n cazul ndeprtrii oxidului de etilen rezidual, depinde de natura materialului de sterilizat. Se elimin rapid din articole din bumbac esturi, mai greu din polietilen, greu din policlorura de vinil, siliconi sau cauciucuri. Desorbia la temperatur ordinar dureaz zile ntregi, depind uneori 15 zile. Pentru a grbi desorbia se folosete aciunea conjugat a cldurii cu vidul. Alte dezavantaje - pericol de explozie; materialul manipulat imediat dup sterilizare, fr precauii, d dermatite; poate da produi toxici, astfel mpreun cu Cl2 d etilenclorhidrina, urmele de oxid de etilen din material n contact cu esuturile, determin modificri ca hemoliza. Pentru pulberi precauii deosebite. Aparatele sunt dispozitive cu nchidere etan, rezistente la presiune cu sisteme de vid i valve ce realizeaz introducerea gazului aflat n butelii, n stare lichid, introdus n incint, prin aceste valve. Eficacitatea sterilizrii se testeaz cu culturi de bacterii Bacilus stearotarmophilus sau Bacilus subtillis, introduse n aparat. Dac microorganismele sunt acoperite cu substane cristalizate, nu sunt omorte, pentru c oxidul de etilen nu are putere de penetrare prin cristale. Alte gaze utilizate pentru distrugerea microorganismelor sunt: Formaldehida n stare pur, se afl n stare gazoas la temperatura camerei, avnd p.f. = 190C. Are proprietatea de a polimeriza rapid la o temperatur sub 800C pentru a forma o mas solid alb paraformaldehida. Pentru sterilizare se poate folosi fie ca paraformaldehid nclzit la temperatura de 560C, soluie apoas 37% formalina, care are i 10% metanol pentru a preveni polimerizarea. Este o molecula foarte reactiv, ca i oxidul de etilen, existnd o mic diferen ntre sensibilitatea formelor vegetative i a sporilor. Este bactericid de suprafa, nu are putere de penetrare. Cnd se absoarbe n interior este greu de ndeprtat. Este foarte reactiv n mediu umed folosit numai pentru sterilizarea materialelor mari i a aparatului. Sterilizarea se face n anumite condiii de concentraie de gaz, pe unitate de suprafa, umiditate, timp de contact. Dup sterilizare, ncperile s se ventileze cu aer sterilizat, ndeprtnd formaldehida, care este foarte iritant, toxic, atacnd ochii, nasul i traheea. Acioneaz asupra microorganismelor ca agent mutagenic i agent de alchilare.

Proteina NH + CH O 2 2

Proteina NH CH OH 2 metilolamina
120

3. Propiolactona are putere mic de penetrare, acioneaz asupra unui numr mare de germeni, mai puin fa de spori; necesit o umiditate crescut, este cancerigen pentru animale. Folosit pentru sterilizarea vaccinului antirabic, sau sterilizarea esuturilor pentru gaze. 4. Oxidul de propilen este inflamabil i se asociaz cu CO2 sau freon. Acelai mecanism de aciune cu oxidul de etilen, are putere de penetrare mai mic, mai puin eficace. Avantaj - prin descompunere formeaz propilenglicolul, n timp ce oxidul de etilen conduce la etilenglicol sau etilenclorhidrina (care sunt toxice). 5. Bromura de metil - ca dezinfectant n atmosfer umed (umiditate mai sczut) cu putere mare de penetrare, dar aciunea bactericid inferioar celorlalte gaze. Sterilizarea cu radiaii nu este prevzut de F.R. X. Este cunoscuta i sub denumirea de sterilizare la rece. Se folosesc: 1) radiaii de natur electromagnetic (U.V., I.R., raze gamma); 2) radiaii corpusculare electronice (particulele sau electroni cu energie nalt). 3) unde elastice (ultrasunete) Radiaiile U.V. sunt bactericide la = 240 - 280 nm, ns au putere de penetrare foarte slab la aceast lungime de und, realiznd o sterilizare de suprafa. Se folosesc pentru sterilizarea aerului (blocuri i boxe sterile, sli de operaii) i uneori pentru meninerea sterilitii apei proaspt distilate, n strat subire, pentru a ptrunde radiaiile. Favorizeaz formarea de legturi ntre bazele pirimidinice adiacente din molecula acizilor nucleici, formndu-se dimeri care distrug microorganismele. Cnd acioneaz asupra aerului i a obiectelor contaminate nu trebuie s existe obstacole ntre sursa de radiaii i germenii distrui, deoarece radiaiile U.V. acioneaz prin iradiere direct. Deoarece pot provoca accidente foarte grave (conjunctivite, eriteme foarte grave) personalul care lucreaz n aceste condiii trebuie s poarte echipament de protecie, s-i protejeze ochii cu lentile fumurii. Sterilizarea prin radiaii ionizante, numit i radiosterilizare folosete radiaiile gamma sau beta negative. Razele gamma sunt unde electromagnetice (sau fotoni gamma), care provin din izotopi radioactivi (Co60,Cs137). Cele emise de Cs au energie de emisie mai sczut dect Co6o, ns n ambele cazuri se iau precauii de protejare a mediului i operatorului. Camera de iradiere izolat, izotopul sub forma de pelete, este inclus n tuburi din otel inoxidabil, inut sub ap. Oficializat pentru materiale chirurgicale de unic folosin, articole de pansament, sutur, seringi, ace, seturi de perfuzii, sonde, aparate pentru dializ. 121

Radiaii corpusculare provin din acceleratorii de electroni i sunt accelerate la energie foarte nalt, au capacitate de penetrare i acioneaz cu o vitez mai mare dect radiaiile. Se iau aceleai precauii a condiiilor de sterilizare: deci numai n centre specializate supuse unor norme speciale. Radiaiile acioneaz asupra microorganismelor n 2 moduri: a) fie direct asupra acizilor nucleici pe care i inactiveaz; b) fie indirect prin trecerea prin ap, producnd ionizarea apei, formnduse radicali liberi i peroxizi ce acioneaz asupra microorganismelor ca agent de oxidare sau reducere. Rezistenta microorganismelor la radiaii crete prin ngheare, dar se micoreaz sensibilitatea radicalilor liberi ce nu ajung la microorganisme. Unele grupe au aciune protectiv asupra microorganismelor, astfel grupul sulfhidril interacioneaz cu radicalii liberi. Pentru sigurana sterilizrii n fiecare cutie se introduc indicatori de iradiere, ce probeaz trecerea radiaiilor prin produsul supus sterilizrii. Indicator este o bucat (band) de clorur de vinil cu puin heliantin; policlorura de vinil elibereaz puin HCl i face ca heliantina s vireze n rou. Se mai pot utiliza i indicatori biologici Bacillus pumilus sau Bacillus sphaericus. Sterilizarea prin radiaii I.R. se aplic n cazul fiolelor de sticl i seringilor. Efectul depinde de proprietile optice ale materialelor supuse sterilizrii, de mrimea fiolelor, de stratul de aer dintre sursa de I.R. i materiale. Condiionarea aseptic a medicamentelor are loc n blocurile sterile. Se utilizeaz acest procedeu, n ncperi speciale cu o asepsie ct mai riguros posibil, pentru produsele ce nu pot fi sterilizate n recipientul de condiionare final. Spaiul sterilizat, are diverse dimensiuni: vitrin - box steril; un spaiu ce nconjoar o main de umplut i nchis fiole; o sal ntreag - bloc steril. Dificultile depind de dimensiunea spaiului. n boxele sterile toate operaiile sunt comandate din exterior, n timp ce n slile sterilizate operatorul ptrunde n interior, astfel cel care lucreaz devine surs de infectare. La aerul sterilizat, s in seama de condiiile de confort ale operatorului. Condiiile care trebuie ndeplinite n aceste spaii sterile sunt n funcie de produsele ce se fabric. Condiiile sunt mai puin riguroase la condiionarea unor pulberi, a unor medicamente care nu sunt mediu de dezvoltare a microorganismelor, i mai riguroase dac se nfioleaz o soluie apoas dintr-un produs opoterapic. Cele mai importante surse de contaminare: a) atmosfera, ca atare nu este suport pentru microorganisme, dar poate fi contaminat cu particule cu diveri germeni; 122

b) operatorul: din pielea, prul sau cile respiratorii ale acestuia; c) materiile prime: dac acestea provin din surse naturale infestate fie cu microorganisme, saprofii, drojdii, ciuperci (materii prime de origine vegetal) sau germeni patogeni sub form de spori (la cele de origine animal). Cele de sintez sunt lipsite de microorganisme, dac se prepar corect i se pstreaz corespunztor. d). solvenii - apa este sursa de contaminare cu bacterii gram (-) pseudomonas. e). materiile de ambalaj i sistemele de nchidere necorespunztoare. Echipamentul de lucru incorect conceput; surse de praf, pe suprafeele instalaiilor, se depun particule ncrcate cu germeni patogeni. O importan deosebit o are sterilizarea aerului prin filtrare sterilizant, cu filtre cu pori de dimensiuni mici, care rein i microorganismele mai mici de 1 m. ncrcarea cu microorganisme a aerului - exist o flor saprofit nepatogen i o flor accidental, de germeni patogeni. Mai periculoi sunt germenii patogeni existeni n stare de spori: streptococi, stafilococi, bacili Koch, Escherichia, virusuri; acetia se gsesc mai ales n apropierea oamenilor, iar n aer nu supravieuiesc mult. Aceti germeni sunt transportai de particule solide - praf; cele cu dimensiuni mici, plutesc mai mult n aer. Un alt sistem transportor este reprezentat de picturile din mucoasele nazale i faringiene ale oamenilor, de diverse dimensiuni, cele mari sedimenteaz rapid; cele mici, n atmosfer uscat se deshidrateaz, transformnduse n mici nuclee seci, care se depun lent i conin germeni patogeni. De aici reiese necesitatea sterilizrii aerului, nainte de a fi introdus n camer. Sterilizarea este precedat de o prefiltrare care oprete praful i o mare parte din microorganisme i se mpiedic colmatarea. Prefiltrarea poate fi umed sau uscat. Filtrele sterilizante sunt confecionate din: hrtie, celuloz, membrane de celuloz sau vat de sticl. Aerul sterilizat prin filtrare este climatizat (temperatur i umiditate) i supus radiaiilor U.V.. Introducerea i circulaia aerului se realizeaza prin doua metode: 1. Curgerea convenional - turbulent, cnd aerul filtrat este pompat n camer, pentru a produce o presiune pozitiv. Are o curgere turbulent, cur i ndeprteaz particulele ce se depun. 2. Curgerea laminar. n instalaiile de aer, se mic n camera aseptica n linii paralele, fr a produce vrtejuri. Utilizate filtrele absolute - HEPA (Haute Efficacite pour les particoles de lAine). Confecionate din fibre legate cu rezine sau liani acrilici; iniial din celuloz sau azbest. Azbestul nlocuit cu fibre de sticl, Filtre Hepa din sticl, sunt plci pliante n form de armonic, incluse n peretele prin care ptrunde aerul. 123

Apirogenitatea. O condiie de calitate important este absena impuritilor pirogene. Ce sunt aceste pirogene? Injectarea unui medicament cu impuriti pirogene produce diferite rspunsuri fiziologice ca: eritem la locul de injectare; dureri musculare la picioare i dorsal; alterarea strii generale, leucopenie i ridicarea temperaturii mult peste normal; (de unde i provine i numele de pirogene genereaz cldur). Aceste fenomene sunt trectoare, ns la anumii pacieni, n stare critic, dau ocuri grave. Pirogenele pot fi produse de: microorganisme, bacterii, ciuperci, chiar i virusuri. Sunt endotoxine secretate de peretele celular. Cele mai active provin de la bacterii gram negative. Sunt substane macromoleculare, cu greutate molecular depind un milion, de natur lipidic. Aciunea lor este mrit de proteine i n special de fraciunile polizaharidice care mresc solubilitatea fraciunii lipidice. Sursele de pirogene din preparatele farmaceutice sunt numeroase: - de la solveni, cea mai important surs fiind apa; - unele substane active, n special cele cu ap de cristalizare, cele obinute prin biosintez; - unii adjuvani; - aparatura folosit la preparare; - recipiente incorect pregtite i condiii de stocare necorespunztoare ntre preparare i sterilizare. Distrugerea acestor impuriti, odat prezente n preparatele injectabile, este dificil, fiind termostabile. Nu pot fi ndeprtate prin sterilizare obinuit, sunt solubile n ap i nu sunt afectate de bactericidele obinuite. Pirogenele sunt nevolatile i teoretic ar trebui ndeprtate din ap printr-o distilare corect condus. Exist posibilitatea antrenrii de ctre vapori a unor picturi mici de ap care trec n condensat fr a fi supuse vaporizrii, atunci cnd apa care a fost supus distilrii este pirogen. Acest fenomen este numit primaj i este favorizat de o fierbere turbulent, de inexistena obstacolelor n calea vaporilor de ap, care s opreasc picturile sau utilizarea unei ape brute cu o duritate mare. Trebuie s se controleze calitatea apei brute, iar la o duritate prea mare aceasta trebuie deionizat, cu schimbtori de ioni sau chiar prin distilare, pentru c la o concentraie mare de sruri se proiecteaz apa n exterior (se favorizeaz primajul). Alt factor important este reprezentat de construcia aparatului de distilat, care trebuie s aib un vaporator suficient de mare, pentru ca vaporii s fie produi cu vitez redus, evitnd fierberea violent i micornd posibilitatea de antrenare a picturilor de ap.

124

Suprafaa de condensare a vaporilor este astfel proiectat nct s suprime antrenarea picturilor, colectnd i returnnd picturile mai grele, care conin ap. Este util instalarea unui deflegmator (obstacol) la ieirea vaporilor, pe care s se condenseze picturile de ap. Asepsia la locul de preparare i modul de colectare au un rol foarte important n asigurarea calitii apei distilate pentru preparate injectabile. Spaiul este sterilizat cu U.V., colectarea apei se face n recipiente sterilizate n prealabil i care sunt nchise etan dup umplere. Lipsa particulelor insolubile (solutiile). Soluiile injectabile trebuie s fie limpezi, lipsite de particule insolubile. Se nelege prin particule insolubile, particule vizibile cu ochiul liber, respectiv: particule de substan nedizolvate, materiale biologice i nebiologice cu dimensiuni ce le fac observabile (fibre de celuloz, de azbest, scame, plastomeri, cauciuc, amidon, bacterii i fungi, etc). Aceast condiie obligatorie de calitate este asigurat prin operaia de filtrare. Sursele de impurificare a soluiilor injectabile sunt deosebit de variate: impuriti aduse din recipiente, din etapa de nchidere a recipientelor, din spaiul de producte, unele pot apare chiar n timpul conservrii sau n momentul administrrii. Dintre impuriti cele mai periculoase sunt fibrele de azbest care pot determina apariia cancerului pulmonar, motiv pentru care la ora actual azbestul este contraindicat pentru operaiile de filtrare ale soluiilor parenterale. Pentru prevenirea impurificrii preparatelor parenterale se vor lua msuri la prepararea lor, astfel nct s reduc la minimum prezena impuritilor vizibile sau invizibile. Inocuitatea. Este o condiie de calitate obligatorie pentru preparatele parenterale, fiind absolut necesar ca ele s nu prezinte toxicitate, s fie inofensive pentru organism. Inocuitatea este o condiie esenial pentru substanele medicamentioase condiionate n preparate parenterale, pentru solvenii folosii, ct i pentru substanele auxiliare. Este o proprietate care depinde de puritatea materiilor prime folosite, care trebuie s corespund condiiilor de calitate impuse pentru medicamentele sterile: s prezinte puritate chimic, fizic i microbiologic. Izotonia. Soluiile injectabile care intr n contact cu lichidele tisulare dup administrare, trebuie s aib pe ct posibil aceeai presiune osmotic cu aceste lichide, pentru a fi compatibile cu eritrocitele din snge, a fi bine tolerate nedureroase i resorbabile. Presiunea osmotic este una dintre cele patru proprieti coligative ale soluiilor, cea mai important din punct de vedere farmaceutic (acela care depind de numrul de ioni sau molecule dizolvate ntr-un anumit volum de soluie, deci depind de concentraia molar).

125

Compoziia serul sanguin i confer o anumit valoare a proprietilor coligative, deci i a presiunii osmotice (greu de apreciat i de msurat) aproape egal cu presiunea osmotic a soluiei de clorur de sodiu 9 g. Prin administrarea unei soluii n organism apar o seri de modificri n metabolismul apei i electroliilor, manifestate prin fenomenul de osmoz, n care intervine presiunea osmotic (fig nr.16).

Fig.nr.16. Influena soluiilor cu presiuni osmotice diferite asupra globulelor roii (a. soluie hipotonica; b. soluie izotonica; c. soluie hipertonica) Procesul de osmoz se refer la difuziunea spontan a solventului din soluia cu concentraia mai mic, n soluia cu concentraia mai mare printr-o membran semipermeabil ce separ cele dou soluii, permeabil numai pentru solvent cu intenia de a se egaliza concentraia dintre cele dou compartimente. Importana pe care o are presiunea osmotic n biologia celular, membranele biologice comportndu-se ca membrane semipermeabile, schimbnd constituenii cu mediul extern. Izotonia soluiilor administrate parenteral sau n contact direct cu mucoasele (oftalmice, pentru splarea cavitilor interne) se va realiza ori de cte ori este posibil. Condiia de izotonie este important n cazul soluiilor injectabile administrate intravascular. Apar astfel, termeni izoosmotic i izotonic. Considerndu-se c soluiile izoosmotice (cu aceeai presiune osmotic cu serul sanguin i mucoasa conjunctivala) sunt i izotonice, totui membranele biologice nu funcioneaz totdeauna ca membrane semipermeabile, permind ptrunderea unor particule de substan dizolvat. Ele sunt permeabile pentru ap i pentru unele din substanele dizolvate. n acest caz trebuie s se fac distincie ntre izoosmotic i izotonic. n sens biologic o soluie este izotonic cu serul sanguin atunci cnd nu modific dimensiunea i forma eritrocitelor. Practic izotonizare se realizeaz prin aducerea soluiei la o concentraie n particule dizolvate, egal cu cea a sngelui.

126

Soluiile care au aceeai concentraie molar, la o temperatur constant, aceeai presiune osmotic i acelai punct de congelare cu serul sangiun sunt considerate izotonice. Soluiile mai diluate, au o presiune osmotic mai mic dect a serului sanguin, sunt soluii hipotone(hipotonice), iar cele care sunt mai concentrate sunt hipertone(hipertonice). Importana izotoniei se demonstreaz urmrind comportarea globulelor roii n soluia de NaCl 9. n soluia de NaCl 9, hematiile nu se modific deci rmn intacte; plasate ns ntr-o soluie de NaCl 4 vor suferi o mrire de volum turgescena hipotonic. Pentru a se creea un echilibru, apa din soluie ptrunde n interiorul hematiilor; n final hematiile plesnesc, hemoglobina iese n exterior instalandu-se fenomenul de hemoliz. Dac hematiile sunt plasate ntr-o soluie hiperton 50 de clorur de sodiu; hematiile se aplatizeaz, se zbrcesc, se creneleaz, apa intern trece n exteriorul hematiei, se instaleaza fenomenul de plasmoliz. Aceste fenomene nu sunt de dorit, recomandndu-se ca soluiile hipotone s se izotonizeze, conform recomandarilor FR X. Este o condiie obligatorie pentru soluiile administrate i.v. n volume mari; conform FR X izotonizarea este obligatorie pentru soluiile hipotone administrate n volume de 5 ml sau mai mari. La soluiile hipertone nu putem interveni pentru a le izotoniza. Uneori concentraii izotonice sunt i izoosmotice. De cele mai multe ori aceste concentraii sunt diferite. Dintre substanele la care cele dou concentraii sunt egale amintim: NaCl n concentratie de 9; sorbitolul n concentratie de 5,5; lactatul de sodiu la o concentratie de 18. Exista o serie de substane care se comport diferit: clorura de amoniu traverseaz membrana hematiilor. Soluia altor substane nu exercit nici un fel de presiune osmotic: soluia de uree, de aminofilin, de fenobarbital sodic (indiferent de concentraie). Sunt substane care au o presiune osmotic inferioar la concentraia izotonic calculat teoretic: glucoza care teoretic este izoosmotic cu serul sanguin la 5%, practic este izotonic la 10%. Alte substane acioneaz asupra permeabilitii membranelor hematiilor hemolitice sau precipit proteinele plasmatice. Determinarea concentraiei izoosmotice a unei soluii prin msurarea direct a presiunii osmotice este greu de realizat, de aceea presiunea osmotic se evalueaz indirect prin determinarea scderii punctului de congelare, care este o proprietate coligativ a soluiei. Se admite c punctul de congelare al plasmei i cel al soluiei de NaCl 9 este egal cu 0,520C (t = -0,520). Pentru substanele care disociaz intervine coeficientul de disociere, pentru soluiile foarte diluate, poate fi egal cu numrul de ioni n care poate disocia substana.

127

Metoda de calcul oficializat de farmacopee este stabilit pe baza observaiilor efectuate asupra comportrii soluiilor injectabile cu presiune osmotic diferit fa de globulele roii. La substanele care disociaz apar coeficienii de disociere: n doi ioni = 1,5 n trei ioni = 2 n patru ioni = 2,5. Formula pentru a determina cantitatea de NaCl: c = 0,2308 (ci + c1i1 + c 2 i2 + ...) m=, M r 0. i' Trebuie izotonizat o soluie hipoton i trebuie stabilit cantitatea de izotonizant. Toate aceste metode determin concentraia izoosmotic. Cnd izoosmoza nu este egal cu izotonia pentru determinarea concentraiei izotonice se folosesc metode biologice: 1. metoda hemolitic soluia de studiat se amestec cu snge uman defibrinat; dup amestecarea cu perle de sticl, este centrifugat i se msoar culoarea lichidului supernatant cu un colorimetru. Culoarea este mai mult sau mai puin intens n funcie de gradul de hemoliz produs de soluia hipoton. Se face o scar etalon cu acest snge tratat n aceleai condiii cu concentraii hipotone diferite de clorur de sodiu. 2. metoda hematocritului const n determinarea volumului de globule roii n condiii determinate. Globulele roii se separ de snge = bulion sau piure de globule roii, se ia un anumit volum i se aduce n 2 eprubete, aducnd la acelai volum. ntr-o eprubet este plasat plasm uman; n cealalt este 1 ml soluie de studiat. Dup un timp de contact se msoar volumul ocupat de hematii. Dac volumul este mai mare dect din eprubeta cu plasm soluia este hipoton. Dac volumul este mai mic soluia este hiperton. Sunt izotonice NaCl 9, glucoza 100. Importana izotoniei la administrarea i.v. Volume mari de soluii hipotone duc la hemoliz, iar n organism are loc invadarea cu ap, anemie hemolitic, icter hemolitic, anemii, edeme, convulsii. Administrarea i.v. de soluii hipertone n volume mari d hiperglicemie, deshidratare celular, diurez osmotic, pierderea apei i a electroliilor cu deshidratare general, com. Uneori folosim soluii hipertone i.v. deoarece pentru soluiile izotonice ar fi nevoie de cantiti prea mari de ap. Se prefer soluiile hipertone administrate i.v. lent ntr-o ven cu debit mare, fluxul sanguin diminund concentraia.

128

La administrarea intrarahidian, soluiile trebuie s fie izotonice pentru c lichidul cefalorahidian se afl n cantitate mic (160 ml), nu poate dilua i are o circulaie (vitez) lent. Pentru administrarea i.m. soluia apoas trebuie s fie uor hiperton realiznd o exoosmoz, crete resorbia. Administrarea s.c. necesit volume mici i soluiile pot fi hipo- sau hipertone, deoarece administrate n esutul gras nu dau senzaii nedorite. Intracutanate n volume foarte mici 0,1-0,2 ml pentru diagnostic (se introduc toxine pentru a vedea rspunsul). Prin inflamaia produs se vede rspunsul organismului, de aceea soluia trebuie s fie izoton, pentru ca inflamaia s fie determinat de substana test, nu de hipo- sau de hipertonicitate. Izohidria. Tolerana. Stabilitatea. Izohidria ajustarea pH-ului soluiilor injectabile. Izohidria nu se realizeaz dect n anumite cazuri. Deci se urmrete administrarea soluiei injectabile, la acelai pH cu lichidele biologice. Acestea (sngele, limfa, lichidul cefalorahidian) au un pH slab alcalin 7,35 7,45. pH-ul are importan n formularea i prepararea medicamentelor injectabile, deoarece el condiioneaz tolerarea de ctre organism i n special de ctre hematii a preparatelor injectabile, precum i stabilitatea i deci conservarea i uneori activitatea preparatelor injectabile. pH-ul ideal 7,35 7,45 adesea nu este compatibil cu stabilitatea unor substane active (exemplu soluia injectabil de epinefrin, stabil la un pH 3,5 4; soluia de acid ascorbic la pH 5 6; unii alcaloizi baz precipit dac pH-ul scade sub 7). Adesea tolerana i stabilitatea unui produs variaz cu pH-ul i aceste dou caliti nu sunt totdeauna maxime la acelai pH. Deoarece uneori, administrarea la neutralitate micoreaz stabilitatea, se recurge la un compromis, alegnd un pH nu prea greu de tolerat i care s asigure totodat o stabilitate acceptabil. Tolerana organismului la variaia de pH este n funcie de prezena sau absena unei substane tampon la formulare. Prin studiu s-a stabilit c esuturile organismului (n special sngele) posed o capacitate de tamponare, ce face ca ele s suporte relativ bine preparate injectabile netamponate cu pH variind ntre 4 i 10. la extreme, respectiv la pH = 4 i pH = 10, durerea este lejer i trectoare. La soluiile tamponate reaciile sunt diferite; soluiile injectabile tamponate la un pH nefiziologic sunt mai puin tolerate dect soluiile netamponate la acelai pH. S-a demonstrat prin experimentri pe animale stabilirea pragului durerii, pentru soluii tamponate i netamponate. esuturile care au putere de tamponare aduc mai rapid la neutralitate soluiile injectabile netamponate. Dac soluia este tamponat cele dou sisteme tampon (al soluiei i al esuturilor) intr n competiie i

129

restabilirea neutralitii se face mai lent, durerea este mai durabil, existnd riscul de lezare a esuturilor. Dac stabilitatea substanelor active cere pH nefiziologic, este preferabil s nu se foloseasc sisteme tampon, ci s se ajusteze pH-ul cu un acid sau cu o baz (soluia injectabil de adrenalin cu acid tartric sau acid clorhidric; soluia de atropin cu acid clorhidric). Dac soluia trebuie tamponat, pentru c substana este foarte sensibil i zona de pH de maxim stabilitate este ngust, se tamponeaz cu un sistem tampon cu slab putere de tamponare i care s acioneze n concentraii mici. Cnd nu se pot folosi sisteme tampon, substana activ este condiionat sub form de pulbere steril, n flacoane unidoz, urmnd s se disperseze n momentul folosirii, n ap sau soluii izotonice neutre (NaCl 9). n cazul soluiilor perfuzabile se evit folosirea sistemelor tampon. Cel mai utilizat sistem tampon este NaH2PO4/ Na2HPO4 n diverse proporii, putand ajusta pH ul la valori intre 5,4 8; capacitatea de tamponare este maxim la pH 6,8. Alte sisteme tampon admise sunt: acid citric/citrat de sodiu, acid acetic/acetat de sodiu, NaHCO3/Na2CO3. n alegerea sistemului tampon se ine seama de compatibilitatea cu ali constitueni ai soluiei. Administrarea i.m. de cantiti mici de soluii cu pH slab acid sau slab alcalin, nu prezint probleme pentru c pH-ul este reglat de sistemele tampon din lichidul interstiial. Dac se administreaz cantiti mai mari pot sa apara reactii de intoleranta: senzaie de durere, proteinele de la locul de injectare coaguleaz, formndu-se o pung ce mpiedic resorbia. Organismul tolereaza mai putin soluiile alcaline. F.R. X. prevede ca pH-ul preparatelor injectabile s aib o valoarea care s asigure stabilitatea substanelor active. 12.3.5. Materii prime Formularea preparatelor injectabile reprezint pe langa asigurarea condiiilor de calitate i stabilirea compoziiei acestora. Prin compoziie se nelege: 1). substanele active; 2). vehiculele solveni (este mai corect vehicul pentru c la suspensii nu are loc solubilizarea substanelor); 3). substanele auxiliare (uneori pot lipsi) substane tampon; izotonizani; stabilizani chimici antioxidani, ageni de chelare sau complexare; conservani antimicrobieni; ageni de stabilizare sau ngroare la suspensii; emulgatori la emulsii; 4). ambalajul recipientele, considerate la injecii tot materie prim (deci recipientele i sistemele de nchidere). 130

Formula n care se prelucreaza substanele forma farmaceutic aleas este n funcie de calea de administrare i de solubilitatea substanelor active, de volumul de lichid ce poate fi injectat, i de durata efectului de rspunsul terapeutic urmrit. 1. Substanele medicamentoase toate substanele utilizate la prepararea medicamentelor injectabile trebuie s ndeplineasc condiiile prevzute de farmacopee i/sau de normele de caliate n vigoare, respectiv s prezinte puritate maxim din punct de vedere chimic, fizic i microbiologic. Pentru anumite substane medicamentoase F.R. prevede sorturi comerciale cu exigene deosebite, care fie sunt nscrise n monografii separate, fie la monografia substanei respective se menioneaz c trebuie s ndeplineasc anumite condiii. O astfel de substanta este glucoza, n monografia creia se precizeaz c la soluiile injectabile glucoza s fie lipsit de impuriti pirogene. Substanele trebuie condiionate n recipiente i ambalaje care s asigure att stabilitatea fizico-chimic, ct i evitarea impurificrii cu alte substane sau microorganisme. Prezena unor impuriti ce n-au importan n administrarea per os creeaz dificultati la prepararea soluiilor injectabile. Astfel sulfatul de magneziu, la administrarea peroral poate conine urme de fier, dar n soluiile injectabile acestea pot duce la colorarea soluiei n timpul sterilizrii la cald, fiind deci interzis prezena urmelor de fier n acest caz. Impuritile ce dau coloraii prin descompunerea substanelor active se pot ntlni la: glucoz, acid ascorbic, care la sterilizare se degradeaz i se coloreaz. Urmele de oxalat de calciu din gluconatul de calciu dau precipitate n timpul sterilizrii. Carbonatul disodic prezent peste o anumit limit n carbonatul acid de sodiu face ca acesta s nu poat fi utilizat la perfuzii (determinand un pH prea alcalin). Prezena impuritilor n preparatele opoterapice albuminele care acioneaz ca sensibilizante pot flocula n timp. Importana impuritilor biologice (microorganisme, fungi, levuri, virusuri sau produsele lor de metabolizare - substane pirogene). F.R. X le numete impuriti pirogene i prevede controlul lor(acid ascorbic, clorhidrat de dopamin soluie concentrat i diluat, glucoz, trinitrat de gliceril soluie concentrat i diluat, heparin sodic, hidroxiprogesteron caproat, piracetam, clorhidrat de procain). Produsele chimice de sintez sunt obinute fr impuriti pirogene, n timp ce produsele de origine biologic antibiotice, glucoz, gluconat de calciu, heparina, aminoacizii, care se preteaz la dezvoltarea microorganismelor, pot conine impuriti pirogene. n special sunt impurificate cu substane pirogene cele care conin ap de cristalizare (glucoza .1H2O), levulinat de calciu, gluconat de calciu .1H2O. nainte de folosirea substanelor higroscopice sau delicvescente (cele care absorb ap din atmosfer) se recomand uscarea acestora i pstrarea n condiii corespunztoare. Se prefer utilizarea substanele anhidre pentru a asigura un dozaj 131

corect, iar pentru a evita subdozajul substanele higroscopice i delicvescente se usuc la etuv. Ori de cte ori este posibil substanele medicamentoase trebuie s fie livrate n cantiti mici, iar la preparare se recomand s fie folosit toat cantitatea din flacon. 2. Vehiculul sau solventul trebuie s fie inert din punct de vedere farmacologic, netoxic, compatibil cu sngele, nesensibilizant, neiritant. Condiiile de calitate pe care trebuie sa le indeplineasca solventii sunt: s menin solubilitatea substanelor active n timp; sa mentina stabilitatea din punct de vedere chimic i fizic; s nu fie afectat de variaii de pH; s nu interacioneze cu aciunea terapeutic a substanei active. Se impune o testare atent a lipsei de toxicitate, puritate i a lipsei de aciune farmacologic proprie nainte de folosire. Apa este vehiculul ideal pentru cele mai multe medicamente injectabile. Este perfect suportat de organism, are putere de dizolvare mare, dizolv un numr mare de substane active, asigur o resorbie i o aciune rapid a substanelor dizolvate i este economic apa fiind cel mai economic solvent. Conform F.R. X pentru prepararea medicamentelor parenterale se foloseste Apa distilat pentru preparate injectabile. Se obine din apa potabil folosindu-se pentru distilare un distilator din sticl neutr, din cuar sau inox. Se recomand o utilizare corect a distilatorului pe parcursul procesului de obinere a apei distilate. Colectarea i conservarea se face astfel nct s se previn orice fel de contaminare. Conform F.R. X apa distilat pentru preparate injectabile trebuie s corespund monografiei Aqua destillata ad iniectabilia. Aceast monografie conine n plus fa de monografia Aqua destillata urmtoarele prevederi: aspect limpede, practic lipsit de impuriti n suspensie, absena impuritilor pirogene. Un control al sterilitii este obligatoriu la apa distilat utilizat la prepararea aseptic a unor soluii injectabile, la dizolvarea pulberilor sterile pentru preparate injectabile, sau pentru diluarea preparatelor concentrate pentru administrare parenteral. Apa distilat care este pstrat timp ndelungat dup recoltare, fr precauii speciale de conservare, se contamineaz, fiind mediu prielnic pentru microorganisme. Dac apa distilat nu este folosit n interval de 4 ore de la distilare, se poate steriliza cu cldur sau U.V. pstrnd-o corespunztor. Dac apa distilat proaspt colectat se pstreaz n flacoane ermetic nchise la o temperatur de 8-100C poate fi conserv 24 de ore. Este preferat apa bidistilat, care se obine prin redistilarea apei distilate n prezen de KMnO4 n mediu alcalin sau K2Cr2O7 n mediu acid. Substanele

132

organice din ap sunt oxidate i transformate n produi stabili neantrenabili prin distilare. Alte impuriti care nu trebuie sa existe n apa distilata pentru soluii injectabile sunt ionii metalici. Apa distilat trebuie s se prepare n distilatoare de sticl (de borosilicat), de cuar sau metale speciale, acoperite cu staniu sau oel inoxidabil special cu proporii diferite de crom, nichel, cobalt. Distilarea nu elimin gazele dizolvate n ap, n special CO2. n unele cazuri aceste gaze pot afecta stabilitatea soluiilor injectabile care conin barbiturice, sulfamide, aminofilin, solubile numai n mediu alcalin; la dizolvarea lor n ap distilat cu H2CO3 sau CO2 poate precipita acidul respectiv sau teofilina. n alte cazuri oxigenul din ap poate afecta substanele sensibile la oxidare: feniramina, clorfeniramina, promazina, clorpromazina, acidul ascorbic, fenilefrina. Eliminarea acestor gaze se realizeaz prin fierberea apei distilate timp de 10 minute nainte de utilizare i rcirea ei n vas acoperit (pentru a evita redizolvarea lor), iar pentru cantiti mari, prin barbotarea n ap distilat a unui gaz inert(azot pur) care elimin gazele dizolvate. Apa distilat nu poate fi folosit n cazul: - substanelor active sensibile la hidroliz, mai ales n timpul sterilizrii formndu-se produi mai puin activi, ineri sau toxici; - unei solubiliti reduse n ap a unor substane active, cnd se impune folosirea altor solveni. Alte vehicule prevzute F.R. X. i folosite la prepararea soluiilor injectabile sunt uleiul de floarea soarelui i ali solveni neapoi miscibili sau nemiscibili cu apa. Selectarea solventului se efectueaz n funcie de capacitatea sa de dizolvare sau solubilizare, de polaritate, miscibilitatea cu apa, de vscozitate, stabilitate, toxicitate i aciune fiziologic proprie. Unii solveni sunt nemiscibili cu apa: uleiuri vegetale, esteri organici; alii sunt miscibili cu apa n orice proporie i sunt utilizai n amestec cu aceasta. Aceast solubilitate sau miscibilitate cu apa, influeneaz deosebit difuziunea medicamentelor injectabile i viteza lor de aciune. Vscozitatea unor solveni: uleiuri vegetale, unii polimeri cu mas molecular mare PEG-uri, face medicamentul injectabil mai dureros la administrare i ntrzie cedarea substanelor active. Sunt avantajoi la preparatele cu aciune ntrziat. Solvenii neapoi prezint un avantaj n asigurarea stabilitatii soluiilor fiind mai greu invadai de microorganisme. Din punct de vedere chimic solvenii neapoi sunt mai puin reactivi, mai putin toxici. Pentru produii de sintez trebuie verificat absena produilor secundari toxici. Cea mai important este aciunea fiziologic proprie. Nici un alt solvent, n afar de ap, nu rspunde n totalitate urmtoarelor condiii: - lips de toxicitate; - tolerabilitate perfect; 133

- rezorbie bun; - lipsa de aciune fiziologic proprie. Majoritatea solvenilor nu sunt folosii singuri ci n asociere cu apa. Solveni neapoi miscibili cu apa Alcoolul etilic este folosit numai atunci cnd alte metode de preparare sunt impracticabile. Nu se folosete singur ci asociat n proporii mici cu apa i ali solveni miscibili cu apa, uurnd dizolvarea urmtoarelor substane active: digoxina, ergotamina, fenitoina. Dintre dezavantaje amintim: - aciune fiziologic proprie; - senzaie de durere; - deteriorarea esuturilor la folosirea neatent. Deoarece n concentraii mari precipit proteinele, nu se folosesc soluii concentrate; se recomand ca nainte de administrare s fie diluate injecie de melfalan cu alcool de 95c, se dilueaz la administrare cu ap sau soluie de clorur de sodiu 9. Esterii alcoolului etilic - acetat de etil sau lactat de etil. Au aceleai proprieti cu alcoolul. Dintre polioli, cei mai folositi sunt: 1-3 i 1-2 propan-diolul. Propilenglicolul este cel mai puin toxic; n proporie de 40% propilenglicol, alturi de 10% alcool etilic i ap tamponat, sau soluie tamponat la pH = 7, este un solvent potrivit pentru a obine o soluie injectabil de digoxin, administrat fr diluare, fata de soluia de digoxin preparat cu alcool de 70c care se administreaz i.v. dup diluare. Propilenglicolul singur este folosit ca solvent pentru o soluie stabil de fenobarbital 10% (F.R. X.). Se poate steriliza la 1000C fr descompunere. Este relativ netoxic, fiind rapid metabolizat i eliminat. La administrarea i.m. sau s.c. cauzeaz iritaii severe la locul de administrare, de aceea se asociaz cu anestezice alcool benzilic. PEG fluizi sunt utilizai n asociere cu ali solveni hidrofili, pentru a micora viteza de hidroliz a derivailor barbiturici, cloramfenicolului, rezerpinei. Sunt netoxici, dar se pot descompune n formaldehid la sterilizare. Glicerina este folosit mai rar, pentru a mri capacitatea de dizolvare a apei; soluiile respective se administreaza numai i.m. Nu trebuie folosita intr - o proporie mai mare de 30%; proporia optim este de 5% fiind cea mai bine tolerat i mai stabil. Este folosit pentru condiionarea unor glicozide. Glicofurolul este eter al polietilenglicolului cu alcoolul tetrahidrofurfurilic. Nu este toxic, n amestec cu apa 10% pn la 40%. Folosit la prepararea soluiilor injectabile cu anestezice: novocaina, xilina sau cloramfenicol.

134

Alcoolul benzilic este miscibil cu apa i uleiurile vegetale (solveni apolari). Mrete coeficienul de solubilitate al unor substane n ap i n uleiuri, asigurnd o bun stabilitate; este antiseptic, cu aciune anestezic proprie. Se foloseste pentru obtinerea soluiilor injectabile de moruat de sodiu, cu aciune sclerozant. Solveni nemiscibili cu apa Din acest grup se folosesc uleiurile vegetale, esterii sau eterii(de sintez) oleat de etil, miristat de izopropil, benzoat de benzil. Uleiurile vegetale sunt uleiuri fixe, cel mai folosit fiind uleiul de floarea soarelui. Conform FR X se folosete uleiul neutralizat cu indice de aciditate de cel mult 0,2 i sterilizat la etuv, la 140-1600C timp de 2 sau 3 ore. Alegerea vehiculului neapos, nemiscibil cu apa se face n cazurile cnd substana activ este solubil numai n ulei, insolubil n ap, sau cnd se urmrete o vitez de resorbie mai mic, deci obtinerea unor preparate cu aciune prelungit. Soluiile uleioase se resorb mai greu dect soluiile apoase, iar suspensiile uleioase au cea mai mic vitez de resorbie; aciunea este cea mai lent. Se administreaz numai i.m. cu mare atenie, pentru c la absorbie incomplet dau flegmoane. Administrate s.c. dau iritaii locale, iar i.v. dau embolii pulmonare. Se mai folosesc: uleiul de arahide, msline, migdale, soia, germeni de porumb, ulei de ricin care este mai vscos, se resoarbe uor i este bine tolerat. Uleiurile nu sunt medii de dezvoltare a microorganismelor, dar pot conine totui ageni antimicrobieni. Nu trebuie s conin: ulei de parafin, parafin, peroxizi (care determin rncezirea), acizi sau alte impuriti. Oleatul de etil este cel mai folosit, fiind mai puin vscos ca uleiul. Este administrat mai uor, mai ales iarna, dar micoreaz efectul retard, se poate oxida uor; trebuie folosit un oleat de etil lipsit de peroxizi. Folosit pentru soluia injectabil cu vitamina A, vitamina D, progesteron. Dei mai puin suportai ca apa, pentru substanele insolubile n ap, se prefer soluii uleioase, n loc de suspensii apoase, pentru c se realizeaz mai uor dozajul exact, rezorbie mai regulat i stabilitate mai mare. 3. Substanele auxiliare (Aditivi sau adjuvani). Sunt substane folosite pentru mbuntirea sau meninerea calitii medicamentelor injectabile. Asigurarea tolerabilitii, stabilitii fizico-chimice i microbiologice a preparatelor injectabile se realizeaz utiliznd substane cu rol de: - solubilizani; - izotonizani; - corectori de pH; - stabilizani chimici; - conservani; 135

- ageni de suspensie; - emulgatori, etc. Solubilizanii sunt acele substane care mresc coeficientul de solubilitate.De exemplu, folosirea benzoatului de sodiu pentru solubilizarea cafeinei(Solutia injectabila de cafeina i benzoat de sodiu), levulinatul de calciu(din Soluia injectabil de gluconat de calciu). Izotonizanii aduc soluia injectabil la o presiune osmotic egal cu cea a serului sanguin, mrind astfel tolerabilitatea preparatelor, respectiv starea de confort a pacientului. Cei mai folosii sunt clorura de sodiu i glucoza. Corectorii de pH se folosesc pentru corectarea pH-ului i sunt substane fiziologic compatibile cu calea de administrare ct i cu substanele active i solvenii i au o capacitate de tamponare suficient, n zona de pH ce trebuie respectat. Se folosesc acid acetic, acid citric, acid lactic, acid tartric, acid fosforic, asociai cu srurile alcaline respective astfel: acid acetic/acetat de sodiu, acid citric/citrat de sodiu, fosfat disodic/fosfat monosodic. Sistemele tampon evit degradarea chimic a unor substane active la un anumit pH. Sistemul tampon trebuie s aib capacitate de tamponare ct mai redus pentru a nu influena sistemele tampon ale organismului, n momentul administrrii. Stabilizanii chimici sunt n principal: 1. antioxidanii substane cu potenial redox mai mic dect al substanei sensibile la oxidare; 2. ageni de chelatare care complexeaz urmele de metale grele; 3. substane sinergice care poteneaz aciunea antioxidanilor sau agenilor de chelatare; substanele sinergice sunt acizi cu multe grupri OH; 4. gazele inerte N2 sau CO2 ce nlocuiesc oxigenul dizolvat n soluie i pe cel din spaiul de deasupra soluiei din recipient. Conservanii sunt substanele care opresc dezvoltarea microorganismelor din preparatele injectabile. Termenul de conservant nu-i limitat, referindu-se la orice substan care ntrzie sau mpiedic degradarea fizic, chimic sau biologic a unui preparat (deci intr i corectorii de pH i stabilizanii chimici). Conservanii antimicrobieni sau ageni antimicrobieni, se adaug n preparatele condiionate n recipiente multidoze (care pot fi invadate cu microorganisme la prelevri repetate de doza) sau la preparate ce nu pot fi sterilizate prin metodele clasice(au substane termolabile). Formele farmaceutice ce nu permit sterilizarea sunt reprezentate de suspensii i emulsii. Nu sunt lipsii de aciune proprie, pot fi toxici i conform Farmacopeei, nu se adaug ageni antimicrobieni n cazul preparatelor injectabile ce se administreaz n volume mai mari de 10 ml, indiferent de calea de administrare, fiind interzii la preparatele administrate intracisternal, peridural, intrarahidian, intracardiac, intraocular indiferent de volumul administrat. 136

Agenii de suspensie utilizai de obicei sunt macromolecule de semisintez: metilceluluza, carboximetilceluloza sodic sau stearatul de aluminiu, ca agent de gelificare tixotrop, alturi de umectani de tipul polisorbailor sau span-urilor. Macromoleculele sunt folosite pentru a mri vscozitatea preparatelor iar umectanii favorizeaz umectarea pulberilor hidrofobe. Emulgatorii se folosesc pentru obinerea emulsilor injectabile de tip U/A: lecitina sintetic, fosfatidele din soia, fraciunea fosfolipidic din glbenuul de ou, plus substanele tensioactive polisorbai sau pluronici (amestec de polimeri ai oxidului de etilen cu oxid de propilen). 4. Recipiente i sisteme de nchidere. Nu intr n formularea propriu-zis. Recipientele sunt materii auxiliare de prim importan, dup unii reprezint o parte integrant a formulrii preparatelor injectabile, deci sunt considerate o component, deoarece nu exist un recipient care s nu afecteze coninutul, mai ales dac este soluie apoas. n majoritatea cazurilor soluiile fiind sterilizate la cald, recipientele pot suferi modificari importante datorit cedrii n soluia injectabil a unor substane solubile sau de particule insolubile, din materialul din care sunt fabricate. La alegerea lui se va ine seama de compoziia materialului, recipientului, compoziia preparatului ce se condiioneaz i de tratamentul la care preparatul injectabil este supus pentru sterilizare. Alegerea se face i n funcie de volumul ce trebuie condiionat, de modul de administrare i de posibilitile de fabricaie. Condiiile esentiale pe care trebuie sa le indeplineasca recipientele folosite pentru condiionarea preparatelor injectabile sunt: - s nu afecteze coninutul; - s suporte temperaturile i presiunile mari din timpul sterilizrii; - s protejeze medicamentele de factorii externi: lumin, umiditate, aer, etc; - s permit examinarea coninutului, detectnd schimbrile ce-l fac inutilizabil; - s fie destul de ieftin, pentru a fi nlturat dup folosire, sau uor de curat n cazul reutilizri (la flacoane). Cele mai importante recipiente: fiolele, flacoanele de sticl i recipientele de material plastic. Fiolele sunt recipiente de sticl, cu perei subiri, de form cilindric, sau mai rar alte forme, terminate cu o prelungire la unul sau ambele capete, care se nchid prin topire i sudare. Sunt ermetic nchise, coninnd o singur doz, avnd capacitatea de 0,5 50 ml (cea mai folosit este cilindru cu fundul plat).

137

Fig.17. Tipuri de fiole Fiolele de tip A au gtuitura ce limiteaz impurificarea i este i locul de tiere al fiolei. Fiole de tip B au fundul rotund, sunt folosite pentru condiionarea suspensiilor injectabile; fundul rotund uureaz aspirarea cu acul de sering. Fiole tip C, cu 2 prelungiri, deschise la ambele capete sunt utilizate pentru condiionarea preparatelor buvabile (vitamina D, vitamina A + D). O caracterisitca importanta a fiolelor este capacitatea. Fiolele standardizate au capacitatea de 1 ml, 2 ml, 5 ml, 10 ml i 20 ml mai rar de 50 ml. Capacitatea nominal se refer la volumul de lichid ce va fi administrat. Volumul real este ceva mai mare, pentru c au loc pierderi la aspirare n sering (1 ml = 1,1 ml).

Fig.nr.18. Tipuri de flacoane

138

Recipiente multidoz sunt flacoane de sticl mici prevzute cu dop de cauciuc (a), care este fixat ermetic(sertizare) cu ajutorul unei capsule metalice de aluminiu (b). Au o capacitate de 1 20 ml, foarte rar chiar 50 ml. Se folosesc pentru condiionarea pulberilor liofilizate, a comprimatelor pentru soluii sau suspensii injectabile, care se prepar ex-tempore i a preparatelor injectabile multidoze sub form de soluii. Flacoane multidoze pentru preparatele injectabile sunt de mai multe tipuri; 1,2 flacon tip antibiotic; 3 tub multidoze (insulin); 4 flacon multidoze 50 ml; Materia prim pentru fiole este sticla, care din punct de vedere chimic este format dintr-un amestec complex de silicai sau borosilicai de sodiu, potasiu, calciu, aluminiu, complex sau alte metale. Sticla trebuie s fie amorf, obinut din rcirea amestecului topit de substane anorganice. Se obtine din SiO2 cu cantiti variabile de ali oxizi. Funcie de rezistena hidrolitic pe care o prezint, sticla se clasific n patru grupe: 1. tipul I: sticla neutr sau boro-silicat, cu rezisten hidrolitic nalt; 2. tipul II: sticla silico-sodico-calcic tratat la suprafa cu rezisten hidrolitic nalt; 3. tipul III: sticla silico-sodico-calcic obinuit cu rezisten hidrolitic moderat; 4. tipul IV: sticla silico-sodico-calcic obinuit cu rezisten hidrolitic joas. Pentru medicamentele parenterale se pot utiliza numai primele trei tipuri de sticl difereniat: - pentru fiole se foloseste - tipul I pentru ca nu cedeaz ioni n soluiile apoase (conine acid boric, silicat de aluminiu, borai de aluminiu, calciu, magneziu). Are un coeficient de dilataie termic mic. Poate fi utilizat i pentru flacoanele de perfuzii care pot fi recuperate i supuse mai multor sterilizri prin autoclavare; - pentru flacoanele de soluii perfuzabile - care nu sunt destinate a fi recuperate, se indic sticla tipul II tratat la suprafa; - sticla sodo-calcic de tipul III, cu rezisten hidrolitic moderat se utilizeaz numai pentru divizarea i condiionarea pulberilor destinate a fi injectate dup dizolvarea ex-tempore; Reeaua structurii de baz a sticlei format dintr-un tetraedru al SiO2, cnd avem i anhidrid boric, oxidul de bor, intr n aceast reea alturi de SiO2, ceilali oxizi nu posed aceast calitate, ei fiind legai foarte slab n interstiiile reelei, deci au un anumit grad de libertate de micare, ce le permite s migreze. Oxizii migratori pot trece n soluie, n timpul sterilizrii la cald aceasta ducnd la creterea pH-ului cu efect nefavorabil asupra stabilitii unor substane active. Pentru a evita migrarea ionilor alcalini se recomand sticla special: sticla de tip I sau sticla de borosilicat, neutr n toat masa, care cedeaz o mic proporie de 139

alcalii la sterilizare i sticla tip II sau sticla ordinar sodo-calcic cu oxid de sodiu i oxid de calciu, dar tratat la suprafa. Pentru aceasta flacoanele de sticl sunt supuse n interior unui tratament special cu anhidrid sulfuroas, care transform ionii alcalini de la suprafa n sulfai solubili, eliminai la splri repetate cu ap distilat. Rmne astfel la suprafa un strat de de SiO2 fr ioni alcalini. Putem nlocui anhidrida sulfuroas cu sulfat de amoniu pulbere. Sticla neutr (borosilicat, tip I) poate suferi un tratament termic agresiv, fr s cedeze alcalinitate; are cantiti mici de oxizi de sodiu i calciu, are rezisten chimic mare i coeficient termic de expansiune sczut. Dezavantajul este dat de valoarea sa de pret de cost ridicat, se prelucreaz greu. Sticla sodo-calcic tratat(de tip II) se topete la o temperatur mai mic. Dezavantajul consta n faptul ca la un tratament termic agresiv( n timpul sterilizarii se poate altera stratul superficial neutralizat) deci nu se poate folosi dect o singur dat. Sticla tip III sau ordinar, netratat, sodo-calcic este folosit numai pentru condiionarea preparatelor cu lichide complet anhidre ca vehicul, sau pentru condiionarea substanelor solide, anhidre, n flacoane unidoz care se dizolv sau se suspend nainte de utilizare antibiotice (n absena apei ionii nu migreaz). 12.3.6. Tehnologia de fabricare a medicamentelor parenterale Pentru realizarea unor medicamente parenterale corepunzatoare trebuie sa tine seama de masurile care trebuiesc luate pentru a evita contaminarea chimica, fizica i micrtobiologica atat a materiilor prime ct i a produsului finit n timpul prepararii dar i a depozitarii i expeditiei. In acest sens, atat n spatiile de productie ct i n laboratoarele farmaciilor de spital, trebuie sa existe cateva compartimente distincte i anume: 1. compartimentul de recepie i depozitare al materiilor prime: substane active, recipieni de condiionare, ambalaje. Are mai multe ncperi, care trebuie s corespund condiiilor de calitate cerute de FR. 2. compartimentul de curire, rezervat operaiilor de splare a fiolelor i flacoanelor, precum i a dispozitivelor de nchidere i ustensilelor. Acest compartiment prevzut cu spltoare de capacitate mare,din inox; cu instalaii cu jeturi puternice de ap i sistem de evacuare a apelor de splare. 3. compartimentul de preparare, unde se face dizolvarea, completarea la volum, filtrarea; n alt ncpere se face umplerea recipientelor i nchiderea lor. Exigena de curenie este mult mai ridicat dect n compartimentul de curire. 4. compartimentul de sterilizare, n care se afl autoclave mari, perfecionate cu sistem de control, funcionnd cu vapori de ap supranclzii furnizai de un generator amplasat n alt cldire.

140

5. compartimentul de control organoleptic pentru aspectul claritatea soluiei. 6. compartimentul de finisare, n care se face tampilarea fiolelor sau aplicarea de etichete i ambalarea fiolelor n cutii de carton operaie numit i condiionare secundar. 7. compartimentul de carantin sau de depozitare i expediie care este necesar n unitile mari n care stau pn primesc certificatul de calitate, urmrinduse n special pirogenitatea. Toate compartimentele trebuie s corespund normelor tehnico-sanitare; proiectate astfel nct trebuie s evite contaminarea. Principalele operaii de pregtire a medicamentelor parenterale se vor succede intr-un flux tehnologic continuu. Fazele principale n tehnologia de obtinere a medicamentelor parenterale sunt: pregtirea fiolelor i flacoanelor; prepararea soluiilor injectabile - aceste dou faze realizandu-se concomitent. Urmtoarele faze se succed: umplerea i nchiderea fiolelor, numit i nfiolare sau condiionare primar; sterilizarea soluiilor nfiolate; controlul nchiderii fiolelor; controlul vizual al coninutului; condiionarea final, care se refer la ambalare sau nti signarea fiolelor i apoi ambalarea. Se efectueaz un control final precum i control pe tot parcursul procesului de fabricaie. 1. Pregtirea fiolelor Fiolele vor fi supise unor operatii riguroase de curatire inainte de sterilizare. Ele pot fi aduse nchise sau deschise la vrf. Pentru cele nchise prima operaie este cea de tiere, care se realizeaza cu pile de carboround sau de oel. Fiolele trebuie tiate la acelai nivel, fr zimi pentru ca se pot produce particule fine de sticl, care datorit vidului, sunt aspirate n interior, fiind greu de ndeprtat. Fiolele care vin cu gtul deschis trebuie splate. n industrie se spalarea se realizeaza cu ajutorul suprapresiunii sau vidului.La fel se spal i flacoanele. Spalarea fiolelor i flacoanelor este necesara pentru indepartarea impuritatilor mecanice i pentru a reduce alcalinitatea sticlei. Sunt pregatite n mod corespunzator i dopurile de cauciuc i capsulele metalice din aluminiu. 2. Inscripionarea (signarea) consta n imprimarea fiolelor sau flacoanelor cu un text care sa cuprinda: - denumirea preparatului; - concentraia soluiei; - coninutul n volum (uneori); 141

numrul arjei; modul de administrare; marca fabricii productoare; termenul de valabilitate. Inscriptionarea se poate efectua automat i cel mai adesea dupa sterilizare. Se poate face inscriptionarea i nainte de umplere, pentru a se evita confuziile dar trebuie folosit un tu de calitate care s reziste la sterilizare. Se folosete cerneal litografic cu diverse culori n funcie de produs i de calea de administrare. Astfel, Rou - pentru medicamente foarte active i toxice (Separanda i Venena); Albastru - pentru medicamente administrate obinuit, i.m. i s.c.; Verde - pentru medicamente administrate strict i.v.; Negru pentru produse veterinare. Pentru fiolele colorate se folosete cerneal alb sau galben pentru vizualizare. Se menin n casete i se menin la 180-2000C pentru fixarea cernelii. 3. Prepararea soluiilor injectabile Se realizeaz prin dizolvarea substanelor active, eventual a substanelor auxiliare n ap distilat sau n solventul respectiv, n ordinea indicat n fia de fabricaie, inandu-se seama de solubilitatea acestora. Dizolvarea se face la rece sau la cald, ntr-un volum mai mic de solvent, luand n considerare solubilitatea; dup dizolvare se aduce la volumul final cu restul de solvent (metnionam ca prepararea i exprimarea concentratiilor n substanta activa se face n unitati m/V). Se completeaz la volum pentru c administrarea se face tot la volum. Uneori completarea se face la greutate innd seama de raportul mas/volum(densitate). Completarea la greutate se face la soluiile care se prepar la cald. Filtrarea se realizeaza prin materiale filtrante folosind filtre poroase(din sticl) sau membrane filtrante. Se realizeaza fie sub presiune, fie sub vid pentru volume mari. Se poate utiliza i metoda de filtrare cu aer sub presiune sau pentru soluii cu substane uor oxidabile se realizeaza n atmosfera de dioxid de carbon sau azot. Prepararea i filtrarea se efectueaza n vase mari de sticl neutr sau de oel inoxidabil, la cald folosindu-se vase cu manta pentru nclzire i ventilatie de admisie i evacuare a soluiei. Dup filtrare, operatie realizata n circuit nchis, soluia se aduce n recipiente cu inchidere etan i este adus n ncperea de umplere i nchidere a fiolelor. 4. Repartizarea n recipiente (fiole i flacoane) Pentru a repartiza medicamentele parenterale n recipiente se folosesc dou metode: umplerea unitar, aplicat att la fiole ct i la flacoane i respectiv, umplerea colectiv, numai pentru fiole, cu ajutorul vidului. n industrie se folosesc maini care fac umplerea i nchiderea recipientelor. 142

Recipientele uscate i sterilizate, trecute pe o band transportoare i introduse ntrun buncr de alimentare aranjate n grupe de cte trei n celule de material plastic i plasate n lanul transportor care le aduce n dreptul acelor prin care vine soluia, apoi aduse n dreptul acului voltaic, care realizeaz nchiderea. La main este adus i soluia filtrat, condiionat n flacoane mari, sub presiune, care au i un filtru pentru ultima filtrare a soluiei. Deci soluia adaptat la main, ntr-o sering dozatoare din sticl, material plastic sau inox, care acioneaz ca o pomp aspiratoare-respingtoare, dintr-un piston cu un anumit spaiu. Vasul vine n legtur cu un ac, se face vid, soluia fiind aspirat (un anumit volum) n acest spaiu, apoi prin mpingerea pistonului i crend presiune, lichidul deschide clapeta i prin ac ajunge n fiol. Se scoate acul, fiola se deplaseaz, pistonul coboar, crend vid, altminteri pictura de lichid rmne pe ac, se nchide clapeta (fig.nr.19).

Fig.nr.19. Umplerea unitar a fiolelor Pentru soluiile ce contin substane sensibile la oxidare, exist trei ace prin care se introduc: gaz inert (azot sau dioxid de carbon); apoi se introduce soluia injectabil (la alte instalaii se fac concomitent). Dup umplere, urmeaz nchiderea cu arc voltaic i cu un cletior vrful topit este ncins (fig.nr.20); apoi sunt transportate i sunt incluse n casete pentru sterilizare. Fiolele trebuie s aib deschidere larg, pentru a putea introduce acul ce aduce soluia.

143

Fig.nr.20. nchiderea fiolelor Umplerea colectiv, bazat pe un principiu asemntor splrii. Se aduc fiolele cu gura n jos n casolete, cu soluii; cu ajutorul vidului se umplu fiolele cu soluie. Pentru a elimina picturile care rmn pe gtul fiolei, le rsturnm i le supunem vidului, obligatoriu splarea gtului cu vapori sau jet de ap filtrat. Fiolele trebuie s aib aceeai dimensiune pentru o umplere uniform, gtul ct mai subire pentru a uura nchiderea ce se face cu sufltor. n cadrul umplerii unitare a flacoanelor, nchiderea se poate face fie manual fie automat. 5. Sterilizarea se realizeaza n autoclave de nalt capacitate sau aplicand alte metode de sterilizare care sa asigure stabilitate preparatului. 6. Controlul inchiderii recipientelor Dup sterilizare se realizeaza imediat controlul nchiderii fiolelor, aducnd fiolele calde ntr-o baie cu soluie de colorant: albastru de metilen, iar pentru soluii cu substane care se oxideaz se folosete fluoresceina. Fiolele scoase din baie, se spal i se ndeprteaz cele colorate. 7. Controlul vizual al coninutului Este o etapa obligatorie pentru toate recipientele. Se realizeaz n compartiment special, de personal selectat i antrenat n acest scop. Metoda este descris n FR X: se analizeaz soluia dup cteva rsturnri succesive n faa unui ecran a recipientelor cu soluia parenterala. Dar aceast metod este subiectiv. Se pot folosi i alte metode mai perfecionate, prin examinarea la microscop sau control de particule sau trecerea soluiei prin dreptul unor celule fotoelectrice, ce detecteaz impuritile. Mentionam ca se poate folosi i lumina polarizat. 144

8. Ambalarea sau condiionarea secundar Recipientele ce contin soluiile parenterale se ambaleaza n cutii de carton, care au i rolul de a prezenta produsul la beneficiar. Cutiile de carton au diferite mrimi, n interior fiind prevzute cu jgheaburi n form de U, compartimente ondulate sau sistem de grtar, n care asezam fiolele i le protejm de spargere. n cutie se introduce o fi de control, n care sunt trecute: numrul arjei, data fabricaiei, numrul operatorului, termenul de expirare. n cutie se introduce prospectul i daca este cazul o pil de oel pentru tiere. Pe cutie se menioneaz: denumirea produsului, modul de administrare, marca productorului, termenul de valabilitate. 9. Controlul calitii preparatelor parenterale ca produs finit Controlul de calitate se refera la verificarea calitatii materiilor prime, a produsului n fazele intermediare de lucru ct i controlul calitatii produsului finit. In ceea ce priveste controlul materiilor prime, se realizeaza dupa criteriile generale i au la baza prevederile din farmacopee dar i din normele de calitate n vigoare. Pentru unele substane i solventi se urmareste i controlul pirogenitatii. Mentionam ca la produsele parenterale care se prepara n condiii aseptice se folosesc materii prime sterile. Efectuarea controlului calitatii n fiecare etapa de lucru este o condiie obligatorie a oricarui producator. n fiecare etapa de productie este necesar sa se respecte cu strictete regulile de buna fabricatie ca produsul final sa corespunda condiiilor de calitate necesare. Controlul integral al medicamentelor parenterale cuprinde numeroase probe de natura fizico-chimica, biologica, microbiologica i clinica. - aspectul: soluiile parenterale terbuie s fie limpezi, lipsite de particule n suspensie. Claritatea este o condiie esenial a acestor preparate. Controlul se realizeaza conform prevederilor FR X. ; eventualele impuriti pot proveni din: recipiente care n-au fost bine splate; filtre ca las scame (azbest sau celuloz); sistemele de nchidere; aer la umplerea i nchiderea fiolelor sau se pot forma prin cristalizarea unor componente din soluie sau datorit alcalinitii cedate de sticl. Este greu de realizat controlul marimii particulelor dar vom tine cont de faptul ca exist o anumit toleran n ceea ce privete mrimea particulelor.

145

Accidentele datorate acestor particule sunt foarte rare, totui prezint un risc i deci prezena lor trebuie redus la minim. - culoarea se verifica n conformitate cu etaloanele de culoare prevazute n FR X. - pH-ul se verifica prin metoda poteniometrica. - variantele de volum depinde de volum i densitate. Se va tine seama de faptul ca volumul de soluie din fiol este mai mare dect volumul declarat pentru a evita pierderile de la prelevarea dozelor. - determinarea cantitativa se efectueaza aplicand metode caracterisitice fiecarei substane medicamentaose. - controlul impuritilor pirogene este o prob de control specific pentru soluiile injectabile care se administreaz n volum de 20 ml sau mai mare, o singur dat i pentru preparate suspectate de pirogenitate, datorit naturii materiilor prime: opoterapice, glucoz, gluconat de calciu. Testul de pirogenitate urmrete creterea temperaturii la iepuri dup administrarea unui medicament care ar putea fi impurificat cu pirogene(conform FR X). Un alt test urmrete numrul de globule albe, dup injectare la iepuri. Leucopenia de la 11.000 la 4.000/ml denot pirogenitatea soluiei. n prezent se nlocuiete testul pe iepuri cu testul Limulus, folosind un lizat de celule sanguine de la un crab numit Limulus poliphemus. Extractul de Limulus se tulbur n prezena impuritilor pirogene. Se pune pe o lamel o pictur de extract i una de soluie de testat. Acest test nu-i sigur fiindc nu reacioneaz la toate categoriile de impuriti pirogene. - Controlul sterilitii Sterilitatea trebuie controlat la toate preparatele injectabile dup normele oficinale de la controlul sterilitii. Conform prevederilor din Farmacopeea Europeana i Farmacopeea Romn ediia a X-a, Supliment din 2001, n timpul fabricrii, condiionrii, depozitrii i distribuirii preparatelor farmaceutice trebuie luate msuri adecvate pentru asigurarea calitii microbiologice a produselor. Din acest punct de vedere preparatele farmaceutice se mpart pe 4 categorii, dup cum urmeaz: Categoria 1 preparate obligatoriu sterile conform monografiei formei farmaceutice respective i alte preparate etichetate sterile; Categoria 2 preparate pentru aplicare local sau pentru administrare pe cale respiratorie, cu excepia preparatelor obligatoriu sterile i a dispozitivelor transdermice. Categoria 3 preparate pentru administrare pe cale oral sau rectal i anumite preparate pentru administrare pe cale oral care conin materii prime de origine natural (animal, vegetal, mineral) atunci nd nu se poate efectua o pretratare antimicrobian. Categoria 4 medicamente pe baz de plante compuse exclusiv din unul sau mai multe produse vegetale (ntregi, fragmentate sau pulverizate). 146

- uniformitatea masei preparatelor prezentate n doze unitare se realizeaz pe 20 de recipiente individuale; n cazul pulberilor pentru uz parenteral cu masa medie peste 40 mg se admite o abatere procentual fa de masa medie de 10%. Dac masa medie este mai mic sau egal cu 40 mg nu se determin uniformitatea masei ci uniformitatea coninutului preparatelor. - uniformitatea coninutului preparatelor prezentate n doze unitare preparatul este corespunztor atunci cnd coninutul individual n substan activ al fiecrui recipient individual este cuprins ntre 85 115% din coninutul mediu. - volumul extractibil se aplic preparatelor injectabile i perfuzabile. Se realizeaz difereniat pentru recipiente unidoz (cu volumul nominal mai mic de 5 ml i recipiente cu volumul nominal mai mare sau egal cu 5 ml), cartue i seringi preumplute i preparate perfuzabile. n cazul preparatelor injectabile se utilizeaz 6 recipiente, din care 5 pentru determinare i unul pentru splarea acului i seringii utilizate. - contaminarea cu particule vizibile este reprezentat de particule strine, nedizolvabile i mobile, altele dect bulele de aer prezente involuntar n aceste soluii. Se realizeaz prin detectare vizual cu ajutorul dispozitivului prezentat n figura nr. 21 .

Fig.nr.21. Aparat pentru determinarea particulelor vizibile Dup ndeprtarea etichetelor i agitarea recipientului evitnd formarea bulelor se observ 5 s n faa panoului alb i apoi n faa panoului negru. - contaminarea cu particule: metode microscopic. Este reprezentat de particule strine, nedizolvabile i mobile, altele dect bulele de aer prezente involuntar n aceste preparate. Se utilizeaz un sistem de filtrare n vid, din oel inoxidabil sau din sticl care conine o membran filtrant cu gril milimetric, de porozitate i culoare adecvat, un microscop binocular cu obiectiv cromatic de grosisment 10. 147

12.3.7. Alte preparate injectabile 1. Pulberi sterile. Sunt condiionate sub form de pulbere sau comprimate pentru soluii injectabile, substanele medicamentoase care sunt instabile n mediu apos, fie n timpul sterilizarii, fie n timpul conservarii. Astfel, substanele solide solubile n apa sunt condiionate sub forma de pulbere liofilizata i sterila. Aceste produse uscate se dizolv sau se disperseaz n vehicul n momentul administrrii. In general, sunt preparate unidoz, fiind o modalitate de condiionare a unor antibiotice, hormoni i alte medicamente biologice. Aceste preparate sunt realizate n industrie, folosind linii de condiionare aseptic, automatizate, fiind redusa la minim intervenia uman. Se evita astfel, riscul de contaminare. Schema de functionare a unei linii tehnologice este urmatoarea: Splarea i sterilizarea flacoanelor i a sistemelor de nchidere; Aprovizionarea mainii cu pulbere steril; Umplerea flacoanelor i nchiderea lor; Sertizarea sigilarea cu capsul de aluminiu; Ambalarea i etichetarea. Toate operaiile se efectueaza n spaiu steril. Preparatele liofilizate se obin prin operaia de liofilizare. Prin liofilizare se intelege procedeul de criodesicare(criosublimare): constand n procesul tehnologic de deshidratarea(desicare) la temperatur i presiune sczut a unor soluii apoase sau alcoolice a unor substane medicamentoase. Astfel, se permite o uscare menajat i conservarea unor substane sensibile. n acesta categorie sunt cuprinse preparatele opoterapice, serul, plasma i substanele n soluie. Operaia const n congelarea preparatului la temperatur joas, urmat de sublimarea gheii formate, sub vid, urmat de nclzirea la 20-600C, formndu-se o pulbere fin, cu aspect spongios, numita liofilizat. Aceste pulberi vor fi higroscopice. Metoda este costisitoare, fiind necesare automate de criodesicare, n condiii aseptice, sau crend dispozitive n care produsele sunt condiionate sub form de soluie, n flacoane sterile, care nu se nchid complet, deci dopul nu este nchis complet, permind nghearea soluiei i sublimarea gheii. Dup eliminarea complet a apei, flacoanele de nchid complet sub vid. Sterilizarea va avea loc tot sub vid. 2. Fiolele autoinjecatbile (fiole seringi) reprezint un alt tip de preparate unidoz. Sunt fiole speciale, care permit nu numai conservarea dar i administrarea soluiei. Sunt confecionate din material plastic, pistonul nemaifiind necesar, rolul acestuia fiind ndeplinit de presiunea exercitat asupra pereilor fiolei. n cazul n care fiolele sunt confectionate din sticl, sunt prevzute cu piston, i inchise cu un cap de cauciuc. 148

Sunt prevzute cu ac ataat de la nceput sau livrat separat. Sunt preparate sterile, condiionate n ambalaje care asigur sterilitatea pn n momentul folosirii. 3. Cartuele injectabile sunt tot recipiente unidoz, constituite dintr-un tub de sticl, nchis cu cauciuc la unul sau la ambele capete(unul ctre acul port-cartu, iar la cellalt capt, cauciucul reprezint capul unui piston care prin nurubare preseaz soluia din cartu n acul de sering. Cartuele injectabile sunt folosite n stomatologie. Prezinta capacitate de 1 ml, prezentnd avantajul unei administrri uoare (nu mai trebuie rupta fiola i aspirat n sering). 4. Emulsii injectabile. Sunt folosite mai rar, fiind utilizate doar emulsii de tip U/A(L/H). Sunt sisteme disperse heterogene, formate dintr-o faz intern lichida(faza uleioasa sau lipofila) i o faz extern lichid apoasa(hidrofila). Emulsiile injectabile se pot administra i.v., dar vor fi dispersii de tip U/A. Se impune realizarea unei dispersii ct mai fine i omogene a fazei uleioase, dimensiunea picturilor de ulei fiind sub 1 m; dac au dimensiuni mai mari pot obtura vasele de sange cu diametrul mai mic. Emulsiile se realizeaza prin folosirea unor ageni de stabilitate(emulgatori), compatibili cu administrarea parenteral(i.v.). Dintre emulgatori se pot folosi: lecitina, gelatina, tween 80, pluronici, metilceluloza sau albumina din ser. Se impune asigurarea sterilitatii acestor preparate deoarece componentele sunt medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor. Avand n vedere ca stabilitatea emulsiilor este influentata de cldura determinand coalescena picturilor de ulei i astfel destabilizarea emulsiei iar filtrarea bacterian este imposibilia datorita dimensiunilor particulelor, aceste medicamente se vor prepara pe cale aseptica. Atunci cand se foloseste ca i agent de emulsionare lecitina este permisa sterilizarea la 1210C timp de 18 minute. Emulsii parenterale se pot administra i prin perfuzie. Emulsiile injectabile i perfuziile pot avea i aciune prelungit, n functie de modalitatea de condiionare. 5. Medicamente injectabile cu aciune retard dept. Sunt preparate obtinute prin formarea unui depozit din care substana activ este cedat lent intr-un anumit interval de timp. n cazul preparatelor farmaceutice cu eliberare convenional, debutul aciunii ncepe la cteva secunde sau minute, de la administrare. Formele farmaceutice parenterale retard sau dept sunt forme farmaceutice cu eliberare modificat. Viteza de cedare a substanei medicamentoase este schimbat n funcie de formulare. Formele retard au ca obiectiv o prelungire a duratei de absorbie a substanelor active. 149

Aceste preparate conin o cantitate de substan medicamentoasa superioar fa de formele clasice i sunt concepute pentru prelungirea duratei de aciune, prin modificarea sau diminuarea frecvenei administrrii, cu diminuarea efectelor secundare nedorite. n general, aceste preparate administrate parenteral, se administreaza i.m., uneori s.c.(in cazul n care preparatele conin substane hidrosolubile, neiritante cum este insulina). Aceste grup de preparate prezinta o serie de dezavantaje: posibilitatea de sensibilizare la locul de aciune; o cedare neuniform, cu supradozare, i chiar apariia efectelor toxice nedorite; instalarea acestor efecte fiind determinate de calea de administrare; formulare este mai complexa pentru a putea asigura farmacocinetica substanelor. Astfel, n asigurarea unei bune biodisponibilitati a acestor preparate un factor important de care se va tine cont este cel de irigare a locului de administrare. Cedarea substanei medicamentoase se va realiza mai repede dintr-un esut muscular, bogat vascularizat dect dintr-unul gras, cu vascularizatie sczut. Clasificarea acestor preparate se efectueaza dupa unele criterii dependent de forma galenic, de metoda de prelungire a actiunii, astfel deosebim: 1) Suspensii apoase - cand substanele active greu solubile sunt dispersate uniform n vehicule apoase cu ajutorul agentilor de suspendare; 2) Soluii de substane active dipersate n vehicule hidrofile sau lipofile vascoase determinand ntrzierea difuzrii substanei medicamentoase n esuturi; 3) Suspensii uleioase cand substanele greu solubile sunt dipersate n vehicule lipofile; 4) Implantele Menionm ca viteza de cedare a substanei medicamentoase din aceste preparate descrete de la suspensiile apoase la implante, determinand prelungirea aciunii. Suspensiile apoase i uleioase injectabile se obin prin: metode chimice: transformarea chimica a unei substane medicamentoase intr-un analog structural al sau greu solubil(prin esterificare, eterificare, complexare) dar care n vivo se scindeaza, eliberand substanta medicamentoasa; procedee fizice: prin adaugarea de macromolecule care prin cresterea vascozitatii mediului de dispersie incetinesc viteza de eliberare a substanei sau utilizarea de vehicule uleioase, etc. Mrimea particulelor de substanta medicamentoasa influeneaz mult viteza de absorbie. Substanele suspendate trebuie s fie complet insolubile n ap, pentru a evita creterea cristalelor. Pentru asigurarea calitatilor acestor preparate se pot aduga i alte substane auxiliare, din grupul: substanelor tampon, agenilor de 150

suspendare clasici, respectiv umectani tensioactivi din grupa polisorbailor sau umectanti anioni activi(dioctilsulfosuccinat de sodiu) i macromolecule(derivai de celuloz: metilceluloza, carboximetilceluloza sodic; sau alcool polivinilic, polietilenglicoli). De mentionat ca n timpul sterilizarii prin cldur a suspensiilor injectabile poate apare fenomenul de cretere a cristalelor cu modificarea structurii macromoleculelor, prin depolimerizarea moleculelor, micornd vscozitatea. Nici filtrarea sterilizant nu este aplicabil, motiv pentru care prepararea se va efectua n condiii aseptice, cu componente n prealabil sterilizate, produsul realizat fiind repartizat n recipiente sterile, nchise ermetic. Coninutul n substana activ, poate varia ntre 0,5-5 g% chiar depind concentratia de 5g%; dar n aceste cazuri pot apare dificulti la administrare, pentru c vscozitatea crete, i astfel administrarea devene mai dificil. Substanele active pot fi condiionate i dub forma de pulberile sterile ce se suspend n vehicul n momentul administrrii. Controlul suspensiilor apoase i uleioase: In aceste sens se urmareste verificarea caracterisiticilor preparatului, astfel: control organoleptic: suspensiile injectabile, dup agitare 1-2minute trebuie s prezinte un aspect omogen, fr reziduuri pe fundul sau gtul fiolei, respectiv flaconului; determinarea mrimii particulelor se face prin proba de pasaj: suspensia omogenizat prin agitare se aspir n ntregime ntr-o sering adecvat, apoi se evacueaz n jet continuu, ntr-un recipient, prin acul de seringa numrul 16; particulele trebuie s aib diametru mai mic dect diametrul acului. Dup un repaus de 15 minute se repet operaia. Produsul este corespunztor, dac la cele doua ncercri toat cantitatea de suspensie a trecut n jet continuu. Dac n monografie este dat mrimea particulelor, aceasta se controleaz prin examinare la microscop. Recomandri la administrarea suspensiilor injectabile: Datorita vascozitatii lor, suspensiile uleioase trebuiesc nclzite la 370C, nainte de administrare. Pulberile insolubile care se suspend n momentul folosirii, trebuiesc mai nti agitate, apoi suspendate. Cele mai utilizate sunt suspensia cu derivai insolubili din insulina. Aciunea acestor preparate este n general de 12-36 ore, fiind influenat de mrimea particulelor.

151

Soluii de substane active n vehicule hidrofile In acest caz, substanele medicamentoase sunt aduse n dispersii de macromolecule, care au vscozitate mrit cu posibilitatea formrii de compleci ntre macromolecul i substana dizolvat. Acestea duc la micorarea vitezei de difuziune a substanelor active din depozitul format la locul de injectare. Viteza de cedare va fi influenata de mrimea moleculelor i de concentraia macromoleculelor, de caracterul ionogen al substanelor active i al substanelor auxiliare dar i de valoarea de pH a dispersiei. Astfel, pentru condiionarea heparinei se utilizeaza o dispersie de carboximetilceluloza sodic ; pentru procain i insulin, polivinilpirolidona. Suspensii uleioase i suspensii n geluri lipofile sau hidrofile sunt considerate ca avand aciunea cea mai lent. Ca urmare, combinarea unei substane greu solubile cu un vehicul ce ntrzie procesul de absorbie, d o cedare deosebit de lent. Pentru a mri vscozitatea suspensiilor uleioase se adaug 2% stearat de aluminiu care formeaz un gel tixotrop. Uleiul n care s-a adugat stearatul de aluminiu se nclzete la 1300C, se rcete, formndu-se gelul tixotrop. Exemplu suspensia de benzil-procain-penicilin. Implantele sunt microcomprimate, de dimensiuni mici, care sunt administrate pe cale s.c.sau prin incizie. Din aceste forme farmaceutice substanele sunt cedate foarte lent uneori chiar dupa luni de zile. Sunt folosite mai ales pentru administrarea principiilor active din grupa hormonilor. Pentru condiionarea lor se folosesc excipieni nedegradabili(de exemplu polimeri ai derivailor de silicon) care se amestec cu substanele active, apoi tot amestecul este adus n capsule gelatinoase, ce vor fi implantate. Unul din dezavantajele acestor preparate este dat de structura excipientilor nedegradabili i care trebuiesc eliminati dupa eliberarea substanei active. In timp, insa au fost nlocuii cu excipieni obinui din polimeri ai acidului lactic, care sunt biodegradabili i vor putea fi eliminati de organism.

12.4. Preparate perfuzabile - perfuzii (Infundibilia)

12.4.1. Consideratii generale. Definitie. Sunt medicamente parenterale lichide, care conin electrolii, substane energetice, substane reconstituante, nlocuitori de plasm i uneori substane medicamentoase, care se administreaz i.v. n cantiti mari, pictura cu pictur (goutt a goutt) cu ajutorul unui dispozitiv special, numit perfuzor. Sunt inscrise n Farmacopeea Romana editia a X a n monografia - Infundibilia. 152

Aceste preparate se utilizeaza n practica medicala pentru a restabilirea echilibrului hidroelectrolitic ale organismului dupa accidente sau pentru a efectua o alimentare parenteral cnd nu este posibil utilizarea cii digestive. Uneori se pot alege pentru a administra medicamente a cror vitez de eliminare este mai mare i necesit realizarea unei concentraii constante n snge, pe toat durata tratamentului. F.R. X le definete ca soluii sau emulsii U/A, izotonice, sterile i apirogene, care se administreaz i.v, n volume de 100 ml sau mai mari, cu un dispozitiv de perfuzare. Tot n aceast categorie de preparate farmaceutice sunt incluse i lichidele pentru dializ peritoneal i hemodializ. nlocuirea cii digestive cu administrarea i.v. a medicamentelor se realizeaza cu mare precautie deoarece aceasta cale de administrare necesit o foarte mare atenie pe toata durata tratamentului cu aceste preparate, putand apare o serie de pericole. Din acest motiv, perfuzia este considerata un mijloc temporar de tratament, pentru readucerea rapid a pacientului la starea normal, dup care vom administra medicamentul pe o cale obinuit, mai accesibila. Perioada de tratament prin administrare de perfuziei va fi de numai cteva zile i doar n cazuri excepionale, durata tratamentului poate fi sptmni sau chiar luni. Administrarea de perfuzii este o cale administrare i.v. de urgen. Pentru o utilizare corecta a preparatelor perfuzabile n continuare vom tine cont i de avantajele i dezavantajele utilizarii lor n terapie. Avantajele preparatelor perfuzabile: a). conduce la un efect sistemic direct i asigur nivelul sanguin dorit; b). dau posibilitatea administrrii unei numar mare de substane i de volume mult mai mari de lichid dect prin cile obinuite de administrare. c). pot fi folosite i ca vehicule pentru dizolvarea unor substane medicamentoase sau amestecarea de soluii injectabile de substane active, ce se administreaz concomitent cu perfuzia, evitndu-se iritarea provocat de un alt mod de administrare. d). permit administrarea i.v. att a substanelor nutritive(glucide, lipide protide), electrolii,vitamine ct i a celor medicamentoase de urgenta. e). cnd organismul nu se poate alimenta normal, necesarul nutritiv este suplinit de calea parenteral. Astfel, la subiectii n stare de incontien, nsoit de vom, medicamentele vor fi administrate numai sub form de perfuzii. n ultimul timp, ponderea preparatelor perfuzabile utilizate n spitale a crescut foarte mult, ele reprezentnd 40% din totalul formelor farmaceutice utilizate n terapie. Dezavantajele administrarii de perfuzii: a) Administrarea i.v. poate fi insa uneori un dezavantaj determinand instalarea rapida a efectelor adverse ale unor medicamente(astfel 153

prima doz de penicilin nu se va administra i.v., evitndu-se reaciile alergice sau ocul anafilactic - ce poate duce uneori la moarte). n astfel de cazuri se administreaz i.v. de la prima doz numai n situaii de maxima urgenta. b) Dezavantajele trebuie prevenite cu precauie. Astfel, se va lua n considerare faptul ca, la pacienii cu ateroscleroz grav, administrarea de perfuzii duce la hipertensiune, aritmii cardiace i insuficien cardiac. c) Prin administrare de volume mari de lichid i.v. pot aprea: hipertensiune pulmonar, edeme pulmonare; reacii pirogene (febr); reacii neurogene(nroirea pielii, prurit, tahicardie, slbiciune i senzaii subiective) care dispar dupa administrarea unui sedativ. Pot da reacii alergice: urticarie sau edeme; greuti n respiraie, dureri precordiale sau cianoz. d). instalarea tromboflebitei ce poate fi cauzat mecanic, de acul (cateterul), introdus n ven sau de iritarea chimic sau bacterian. Dificultatile ce apar la administrarea perfuziilor pot determina i o serie de efecte nedorite sau chiar accidente. Se va tine seama de faptul ca n timpul manipularii n vederea administrarii preparatele pot fi contaminate, cu modificarea calitatilor preparatelor, astfel: Contaminarea fizic: a). Prin injectare, contaminarea cu microorganisme se poate produce datorit modului de administrare a soluiei care se administreaz, a locului de injectare daca nu este suficient dezinfectat, sau a personalului. Contaminarea const n faptul c microorganismele vin direct n circuitul sanguin, determinnd septicemii, mbolnviri cu virusul hepatitei, infecii fungice dar i posibilitatea infestarii cu HIV. Pericolul contaminarii cu microorganisme este determinat: de distrugerea integritii recipientului, dopurile care nu sunt noi i pot prezenta orificii prin care pot ptrunde microorganismele. Microorganismele pot patrunde n momentul introducerii n perfuzie a altor soluii injectabile(cand se realizeaza cocktaill-urile medicamntoase) sau din aerul utilizat pentru a mri presiunea, dac acesta n-a fost n prealabil sterilizat. b). Instalarea emboliei se datoreaza aerului introdus prin perfuzie ce determin o complicaie. Se instaleaza atunci cnd perfuziile sunt fcute n venele centrale din recipient rigid, care necesit introducerea de aer pentru curgerea soluiei; la pacientul hipovolemic cnd cateterul inserat n poziia semiculcat sau culcat; cnd presiunea negativ rezultat n vas, poate introduce un volum de aer fie la introducerea cateterului n ven fie atunci cnd setul de perfuzare se poate desprinde numit accident de cateter. 154

c). Accidentele provocate de impuritile insolubile sunt foarte rare, perfuziile fiind controlate vizual i cele necorespunztoare sunt indepartate. d). Fibrele provenite din filtrele de celuloz pot da natere la granuloame; iar particulele insolubile la edem pulmonar. Contaminarea chimic se poate instala atunci cand preparatele sunt ambalate n recipiente de material plastic. n aceste caz plasticizanii materialelor plastice pot fi cedai n soluie fiind periculoi pentru bolnavii ce primesc perfuzii pe termen lung sau transfuzii masive (exemplu: cedarea di -2- etilhexilftalatul, plasticizant al P.V.P.). Luand n considerare toate aspectele prezentate mai sus, administrarea preparatelor perfuzabile trebuie fcut raional, stabilindu-se debitul i viteza de absorbie a apei din organism astfel incat s se sesizeze aparitia edemelor periferice, funcionabilitatea cardiac i pulmonar. Perfuziile sunt utilizate n special n urmtoarele dou cazuri. - ca terapia de substitutie(inlocuire) Pierderea brusc a lichidului biologic din diferite motive, necesit nlocuirea rapid. Restabilirea echilibrelor organismului se realizeaza prin administrarea soluiilor perfuzabile pe cale i.v. n urmatoarele situatii: hemoragii, pentru lichidele pierdute n stare de vom; n diaree prelungit; obstrucii intestinale sau n faze de redresare a insuficienei renale acute: pentru nlocuirea apei extracelulare pierdut n diabetul insipid, transpiraie excesiv, com prelungit. - n tratamentul de intretinere(meninere) cand prin administrarea i.v. se asigura tot necesarul de lichide, electrolii, substane energetice, n cazul cnd absorbia lichidelor pe cale oral este inutilizabil, datorit unei peritonitei, a unei interventii chirurgicale abdominale sau a unor infecii sistemice grave. Utilizarea perfuziilor este esenial, pentru tratarea unor stri clinice, chiar daca nu apar modificri evidente ale echilibrului fiziologice ale organismului. 12.4.2. Formularea perfuziilor In procesul de formulare al perfuziilor apar aceleai probleme ca i n cazul medicamentelor injectabile. Astfel, se vor respecta aceleai condiii de calitate ale unei forme farmaceutice sterile, administrate parenteral, respectiv: s fie sterile i apirogene; lipsite de particule n suspensie; izotonice; izohidrice i s prezinte stabilitatea chimic. Coninutul n substana activ se va exprima n uniti de mas /1000 ml soluie; n milimoli la 1000 ml soluie(mmoli/l); n miliechivaleni(mEq) la 1000 ml soluie(mEq/l). Coninutul n substane energetice se exprim uneori n calorii (cal). Materiile prime trebuie s ndeplineasc aceleai condiii de calitate ca pentru soluiile injectabile.

155

Prepararea se face n spaii special amenajate, numite blocuri sterile, sau n spaii special amenajate, evitndu-se contaminarea preparatelor. In cazul perfuziilor pot apare probleme particulare la preparare datorita volumului mare de soluii care se prepara. Ele pot fi obtinute atat n spitale ct i n industrie. Din acest considerent se vor folosi la preparare recipiente mari. Operaiile se efectueaza n flux continuu, fr ntreruperi. Medicamentele perfuzabile se condiioneaza fie n flacoane din sticl fie n recipiente din material plastic; rigide sau suple. Recipientele sunt confecionate din diferite materiale: 1. sticl neutr(borosilicat sau tip I) acestea putnd fi refolosite; 2. sticl sodo-calcic neutralizat la suprafa(tip II) dar flacoanele nu se refolosesc, pentru c n timpul sterilizrii, cedeaz alcalinitatea. Flacoanele au capacitate mare(100 ml, 250 ml, 300 ml, 500 ml); au pereii groi i sunt gradate n sens invers, de jos n sus, deoarece la folosire se rstoarn i se urmrete volumul de lichid administrat. Pentru a mri rezistena hidrolitic se siliconeaz n interior, cu dimetilsilicon, sub form de soluie cloroformic la 3000C timp de 30 minute, cnd are loc hidrofobizarea crescnd i rezistena. 3. material plastic(pot fi sub forma de saci, pungi sau flacoane) suple, semirigide sau rigide, cu capacitate intre 125 - 2000 ml. Sunt recipiente unidoz, soluiile nefolosite se arunc, aruncndu-se i recipientele din material plastic i dopurile de cauciuc sau plastic. mpreun cu recipientele se elibereaz i setul de administrare. Controlul calitatii perfuziilor In controlul calitatii perfuziilor se urmaresc aceeasi parametri ca i pentru preparatele injectabile. Astfel, conform FR.X. se urmrete: Aspectul soluiile perfuzabile trebuie s fie lichide limpezi, lipsit de particule n suspensie. Proba se face n aceleai condiii ca la soluiile injectabile, pe 10 flacoane; dac soluia perfuzabil este condiionat n recipiente din material plastic, aceasta trebuie transvazat n flacoane din sticl. Pentru aspectul emulsiilor perfuzabile, farmacopeea prevede obligativitatea de a prezenta un aspect omogen, dup agitare, i s nu prezinte nici o tendin de separare a fazelor. Diametrul picturilor de ulei determinat la microscop, s nu depeasc 5 m. Culoarea; pH-ul; uniformitatea volumului, impuritile pirogene, sterilitatea i coninutul n substanele active. Conservarea se realizeaza n recipiente nchise etan, cele din farmacie putnd fi conservate 24 de ore, pn la 30 zile, iar cele industriale au o perioad de conservare de 1-2 ani; uneori fiind necesar verificarea lor, nainte de folosire. 156

12.4.3. Tipuri de perfuzii folosite n terapeutic 1). Perfuzii cu electrolii, destinate corectrii tulburrilor survenite n balana hidroelectrolitic a organismului 2). Perfuzii pentru restabilirea echilibrului acido-bazic, cand este necesara administrarea unor soluii care sa readuca organismul la pH ul normal fiziologic. De obicei aceste dou tipuri de perfuzii se asociaza deoarece cele doua dezechilibre apar concomitent. 3). Perfuzii cu substane energetice - perfuzii cu hidrai de carbon i cu lipide; hidraii de carbon se pot asocia i cu alcool; 4). Perfuzii folosite n metabolismul reconstituant cele cu aminoacizi sau hidrolizate de proteine. 5). Perfuzii de dispersii coloidale ale nlocuitorilor de plasm. 6). Perfuzii medicamentoase. 7). Soluii pentru dializ peritoneal i hemodializ sunt soluii cu electrolii la care se pot asocia substane energetice, antibiotice i au un mod diferit de administrare: intracorporal sau extracorporal bazndu-se pe schimbul osmotic prin membran semipermeabil. 1. Perfuziile cu electrolii Sunt preparate folosite pentru meninerea echilibrului hidro-electrolitic al organismului la bolnavii operai pentru nlocuirea apei i electroliilor. Se pot folosi i pentru compensarea dezechilibrului acido-bazic i tratamentului ocului cauzat de perturbri hemodinamice. Dezechilibrele n balana hidro-electrolitic sunt datorate pierderilor mari de ap i electrolii, sau aportul insuficient al acestora i se produc n stri patologice nsoite de febr i transpiraie, vomismente, diaree, pierderi de snge, arsuri, sau n urma tratamentului cu unele perfuzii. n strile normale, printr-un sistem complex de reglare, organismul reine apa i electroliii necesari, i elimin surplusul prin mecanismul numit homeostazie (deriv de la cuvintele: homoios = asemntor i stais = stare). Homeostazia apei i electroliilor este reglat de unele glande: hipofiza, suprarenala, paratiroida, precum i impulsurile nervoase de la diverse nivele ale S.N.C. Un rol important l au: rinichiul, plmnii i pielea. Apa din organism este repartizat n dou mari compartimente: apa celular i apa extracelular. Cea extracelular este compusa din: apa interstiial i apa intravazal. Apa celular reprezint cea mai mare proporie; la brbai reprezentnd 40% din greutatea total a corpului, iar la femei 30%. Apa interstiial reprezint 15%, iar cea intravazal 5%.

157

In fiecare compartiment apar diferene n ceea ce priveste compozitia lichidelor biologice; dar deosebirea cea mai mare apare ntre compoziia electroliilor dintre lichidul interstiial i cel intracelular. n lichidul interstiial predomin ionul de sodiu, n cel intracelular ionul de potasiu. Ca anioni intalnim: n lichidul interstiial Cli HCO3-, n cel intracelular PO42- i proteine. Deosebirea dintre lichidul intracelular i cel intravazal const n concentraia n proteine, fiind mai mare n plasm. Lichidele organismului au aceeai concentraie n constitueni osmotic activi; lichidele intra i extracelulare sunt separate prin peretele celular i vascular care acioneaz ca membrane semipermeabile, migrarea lichidului fcndu-se dintr-un spaiu n cellalt, pe baza procesului de osmoza. Exist o restricie n difuzarea liber a solvenilor, apa fiind solventul care difuzeaza liber prin toate membranele. Serul sanguin are un anumit numr de cationi, i anioni, care alcatuiesc ionograma serului sanguin; concentratia se exprima n mEq/l sau mval/l de plasm. Serul sanguin conine 302 - 304 mEq anioni i cationi/1. Necesarul zilnic de ap este asigurat prin aportul alimentar i oxidrile celulare, existnd un echilibru, ntre apa primit i cea eliminat. Cnd pierderile depesc cantitatea de ap primit(aproximativ 2,0 - 2,5 l/zi) pot fi corectate n stare normal prin alimentaie, dar n stare patologic pe cale parenteral. Pierderile mari de lichide produse de diferite stari patologice(vrsturi, diaree grav, transpiraie excesiv, arsuri) nu schimb numai volumul, ci i compoziia lichidului extracelular. Pierderile de Na+, cu scderea concentraiei sale n lichidul extracelular produc n general o migrare de ap ctre celule; invers, ncrcarea cu Na+ cu creterea concentraiei sale n lichidul extracelular produce migrarea apei din spaiul intracelular ctre cel extracelular. Pot fi antrenai i K+ , eliminai n final prin urin. Pierderile de Na+ i K+ dau perturbri grave i vor fi compensate n special pierderile de K+, deoarece particip la excitaia musculaturii inimii i la procesele anabolizante ale acizilor aminai. La administrarea perfuziilor cu electrolii s se in seama de raportul cationi/anioni, din snge, astfel incat sa refacem ionograma serului sanguin. n tratamentul de corectare, cnd lipsesc numai anumii ioni, trebuie s cunoatem elementele deficitare, cu care s preparm perfuzia respectiv. Se folosesc n acest scop: Soluia perfuzabil de NaCl 9, soluia perfuzabila de clorura de sodiu i potasiu; soluia de clorura de sodiu compus Ringer. 2. Perfuzii folosite pentru restabilirea echilibrului acido bazic Pierderile de electrolii aduc modificri i n echilibrul acido-bazic. pH-ul lichidului extracelular este determinat de concentraiile acizilor i bazelor din sistemele tampon. n strile normale pH-ul lichidelor biologice este de 7,35 - 7,45.

158

Un pH mai mare de 7,45 conduce la starea de alcaloz iar un pH mai mic de 7,35 conduce la starea de acidoz. Limitele de pH compatibile de pH la care organismul uman poate sa traisca sunt intre 6,90 - 7,95. Modificarile n echilibrul acido-bazic se produc datorit variaiei raportului componentelor sistemului H2CO3/NaHCO3 care este principalul sistem tampon al lichidului extracelular(1/20). Acest sistem nu are capacitate mare de tamponare, dar este eficient n reglarea pH-ului ntruct concentraia n baz sau acid poate fi repede modificat de activitatea plmnului, rinichiului. Acidoza respiratorie se produce cnd apare un efect de eliminare pulmonar a CO2 prin leziune organic, de exemplu n emfizem pulmonar sau prin constricia bronhiolelor. Cnd crete concentraia de H2CO3 n lichidul extracelular i scade pH-ul, rinichiul intervine prin rezorbia unei cantiti mrite, de NaHCO3 dect cea obinuit. Alcaloza respiratorie se produce cnd exist o hiperventilaie pulmonar a CO2 eliminat mai repede i mai mult; presiunea CO2 alveolar scade, scade concentraia H2CO3 n snge, pH-ul crete, rinichiul rspunde prin creterea excreiei de NaHCO3. Alcaloza produs prin vrsturi cand se pierd cantiti mari de suc gastric, scade concentraia n Cl-, ca urmare cationii de Na+ disponibili sunt neutralizai de H2CO3 i pH-ul crete cu formare de NaHCO3. Alcaloza poate fi i rezultatul supradozrii cu soluii alcalinizante sau ca urmare a transfuziei unor cantiti mari de snge conservat cu citrat de sodiu. Atat n acidoza ct i n alcaloza metabolic, compensarea se face parial prin modificarea minut-volumului respirator (n acidoz crete, n alcaloz scade) sau datorit funciei homeostatice a rinichiului. n caz de tulburri grave se recurge la perfuzii, fie alcalinizante fie acidifiante. Aceste perfuzii refac echilibrul acido-bazic i dereglrile balanei hidrice ale organismului. Astfel, n alcaloz: forma uoar, se administreaz sol. NaCl 9 cu un supliment de K+ (sub form de KCl); n formele severe se administreaz soluii acidifiante, pe cale oral, cu KCl, NaCl, CaCl2, MgCl2, i n plus soluii perfuzabile de clorhidrat de arginin 1 - 8% uneori asociat cu acid malic i sorbitol sau se administreaz soluia perfuzabil de clorhidrat de lizinin. Mai puin indicat este soluia perfuzabil de NH4Cl 8,3%; deoarece prin metabolizarea NH4- rmne Cl-. Prezinta i dezavantajul efectului hemolitic, apar fenomene cerebrale, fiind contraindicat n insuficiena hepatic. La acidoza metabolic, instalata prin pierderea secreiei alcaline intestinale, fistule biliare, diabet, oc, arsuri, intoxicaii cu somnifere, se administreaz soluii perfuzabile de NaHCO3 1,3%; soluii perfuzabile de lactat de

159

sodiu sau de acetat de sodiu, soluii de THAM(trometamol) - n cazul cnd este contraindicat aportul de Na+. 3. Perfuzii cu substane energetice Reprezint un grup de preparate folosite pentru tratament temporar, pn la restabilirea pacientului, care este apoi alimentat pe cale normal. Se administreaza timp de cteva zile, mai rar tratamentul se prelungeste pana la cteva sptmni. Normal, necesarul energetic mediu al unui adult cu greutatea de 70 Kg este de 2500 calorii la o munc obinuit. Aceste necesar variaz n funcie de sex, vrst, greutate corporal, efortul depus i starea fiziologic a pacientului. n stri patologice, necesarul energetic crete. Astfel dupa o intervenie chirurgical, arsuri grave, necesarul energetic se ridica la mai mult de 4000 calorii pe zi; creterea temperaturii corpului cu un grad, mrete acest necesar cu 12%. Ca substane energetice se folosesc dintre monozaharide: glucoza, fructoza, hexoli rezultai prin reducerea glucozei(sorbitol i manitol); alcool etilic i uleiuri vegetale sub form de emulsii U/A. Toate substanele energetice se oxideaz elibernd energie. Dup natura acestor substane, aportul energetic pe care aceste substane il aduc organismului difera, astfel: - glucide = 4,1 calorii; - alcool etilic = 7,1 calorii; - lipidele = 9,3 calorii. De retinut ca nu toate se consum integral, difereniindu-se i prin viteza de transformare n organism. 1. Glucoza se foloseste sub forma de soluie perfuzabil 5% i 10% considerate izoosmotice, comportndu-se ca soluii izoosmotice. Solutiile perfuzabile cu glucoza dau probleme legate de stabilitate i contaminare cu substane pirogene dar i n cazurile cnd glucoza nu este asimilat de organsm sau este chiar contraindicat. 2. Fructoza se condiioneaza n soluii perfuzabile 5,4%; 10% i 40%. Aceste soluii se caracterizeaza printr - un pH acid (pH=4), se transform mai rapid ca i glucoza, n ficat fiind metabolizata independent de insulin. La diabetici se administreaz cu pruden pentru c o parte se poate transforma n glucoz. Fructoza se asociaz cu insulina (n forme grave). Are aciune hepatoprotectoare, este bine suportat de pacientii invarsta, neproducnd tromboze, chiar la folosire ndelungat. Se asociaz cu alcool etilic, furniznd prompt, o cantitate mai mare de energie. Combustia alcoolului este condiionat de prezena acidului piruvic 4-5%, plus fructoza. 3. Alcoolul n perfuzii se administreaz lent, pentru a se metaboliza evitndu-se riscul apariiei n snge a unei concentraii de peste 0,8%.

160

4. Sosorbitol se foloseste n perfuzie n concentratie 5% dand o soluie izoosmotic, iar soluiile l0% i 40% sunt hipertonice. Nu se metabolizeaz total n organism, se pierde n proportie de 10 - 15%. Soluia perfuzabila de sorbitol 40% este folosit n osmoterapie pentru eliminarea excesului de Na+ i Cl-. Nu este afectata concentraia ionilor de K+ Se administreaz n edeme pulmonare, edem encefalic i glaucom. Este bine suportat i de pacientii diabetici. Se se transform la nivelul ficatului n fructoz. Este folosit pentru efectul rapid care se instaleaza imediat dupa administrare; are efect detoxifiant, independent de insulin. Se menine mai mult timp n circulaia sanguin, trecnd mai lent prin membranele biologice comparativ cu glucoza. 5. Manitolul se foloseste n soluii 5%, 10% i 20%. Soluia 5% este cunoscuta i sub denumirea de soluia Fleig i este izoosmotic. Este o substan calorigen, dar este folosit i pentru diurez osmotic (10% i 20%), recomandat n edeme (retenii hidrosaline) i insuficien renal acut. 6. Perfuziile cu lipide sunt folosite ca surs major de energie dand o cantitate dubl de energie. Se folosesc i pentru compensarea carenei n lipide a organismului. Se condiioneaza sub forma de emulsii U/A; pentru emulsionare se folosesc emulgatori naturali, purificai = lecitine purificate i parial hidrogenate, obinute din soia sau glbenu de ou iar ca i ageni de umectare (pluronic E 68 sau polisorbai). Faza interna(lipofila) este cuprinsa n ulei din semine de bumbac, soia, susan. Faza extern va fi intotdeauna apa, care trebuie s fie izotonic folosind glucoz, sorbitol, xilitol sau glicerin. Izotonizarea previne hemoliza produs de substanele tensioactive (folositi ca stabilizani ai emulsiei). Diametrul picturilor va fi cuprins intre 0,5 1 m, fiind i dimensiunea sistemelor de transport ale grsimilor din snge. Pericolul coalescenei picturilor i formarea de picturi mai mari induc posibilitatea instalarii trombozei. Vscozitatea trebuie s aib valori care s le asigure stabilitatea la temperaturi cuprinse ntre 4 - 250C. Astfel, prin adugarea unui volum egal de alcool sau de soluie de NaCl nu trebuie s se modifice stabilitatea acestor emulsii. Sunt intrebuintate n arsuri extinse i leziuni grave, subnutriie grav, fiind tolerate de nou - nscui i sugari. Dar sunt contraindicate n maladii cronice ale ficatului, splinei, atereseleroz avansat, stare de oc, sindrom nevrotic. Se administreaz lent, 10 picturi/minut sau 500 ml emulsie perfuzabil administrat n 6 ore. Pentru a accelera transportul grsimilor din snge se poate asocia cu heparina. Reaciile secundare i cele nedorite pot sa se instaleze imediat sau n timp.

161

Prepararea emulsiilor perfuzabile ridic probleme de sterilitate, realizndu-se pe cale aseptic; uneori se pot steriliza la 1210C, timp de 15-18 minute. 4. Perfuzii folosite n metabolismul reconstituant Dac lipidele i hidraii de carbon sunt folosite pentru metabolismul energetic al organismului, proteinele sunt utilizate de organism n metabolismul reconstituant metabolismul de refacere, un proces continuu prin care celulele i esuturile se rennoiesc permanent, pe calea alimentaiei, din proteine n stri normale. Cnd acest proces nu este posibil, se utilizeaz pe cale parenteral, soluii de aminoacizi sau hidrolizate proteice, n proporii corespunztoare necesitilor fiziologice. a. Terapia parenteral cu aminoacizi are la baz folosirea aminoacizilor, reprezentnd compuii finali ai digestiei proteinelor care dup rezorbie particip la refacerea celulelor organismului (refacerea proteinelor). Dintre aminoacizi(n numr de 22), 8 sunt aminoacizi eseniali, care nu pot fi sintetizai de organism i sunt primii prin alimentaie: leucina, izoleucina, valina, lizina, fenilalamima, metionina, treonina, triptofanul. Doi aminoacizi semieseniali(arginina i histidina) pot fi sintetizai de organism. Perfuzii cu aminoacizi, pe baza hidrolizatelor de proteine plasmatice bovine sau hidrolizai de casein - obinute prin hidroliz enzimatic. Aceste hidrolizate conin toi aminoacizii din proteine i o cantitate redusa de peptide. b. Hidrolizatele acide provin prin hidroliza acid a fibrinei purificate sau hidroliza acid a caseinei. Aceast hidroliz acid dei conduce la distrugerea unor aminoacizi(lizina i triptofanul) prezint avantajul c au un coninut mai mic de peptide dect cele obinute pe cale enzimatic. c. Perfuzii cu aminoacizi puri, obtinuti prin sinteza, se folosesc n diverse proporii, i nu mai conin peptide. Avantajul acestora const n faptul c nu dau efecte secundare i accidente antigenice, datorate resturilor peptidice. Cu ajutorul lor se realizeaz perfuzii mai concentrate, cu posibilitatea de modificare a compoziiei. Aminoacizii se utilizeaza asociai n perfuzii cu vitamine, substane energetice - sorbitol i sruri minerale, pentru meninerea echilibrului electrolitic. De asemenea sunt utilizai n tulburri grave cu caracter hipoproteinic, dup operaii mari, arsuri ntinse, stri grave de denutriie. Sunt contraindicai n afeciuni grave hepatice sau renale. Sunt preparate n condiii aseptice, fiind medii prielnice pentru microorganisme. 5. Perfuzii cu nlocuitori de plasm Sunt dispersii coloidale compensatoare de volum plasmatic. Cel mai bun substituent al sngelui este nsui sngele uman, dar furnizarea lui este dificil(trebuie s inem seama de grupa sanguin corespunztoare); se poate infecta organismul cu maladii de la donator, iar costul este prea mare.

162

Aceste preparate coloidale sunt menite s menin lichidul administrat i.v. ct mai mult timp n circuitul vascular. Dar nu pot ndeplini funciile biologice ale sngelui, nu sunt substitueni ai sngelui, ci nlocuiesc numai volumul de lichid pierdut. Sunt dispersii coloidale cu proprieti fizico-chimice asemanatoare plasmei, cu aceeai aciune coloid osmotic, mpiedic ieirea apei din vasele sanguine sau pierderea prin rinichi. Plasmaespander denumite astfel, pentru c dup administrarea i.v. a acestor preparate, creterea volumului de lichid intravazal este mai mare dect cantitatea perfuzat, fcndu-se apel la plasma rmas n capilare. Numai dextranii(40 i 70) corespund acestei definiii, dar s-a extins i la celelalte preparate. Dispersiile coloidale trebuie s indeplineasca o serie de condiii de calitate: sa prezinte aceeai presiune osmotic cu plasma; o vscozitate asemntoare cu a sngelui, s se menin n circulaie 12 - 24h; s nu se elimine sau s nu se metabolizeze prea repede; s nu se depun n esuturi i s nu aib aciune duntoare asupra lor; s nu fie toxice, alergenice; s nu conin impuriti pirogene; s nu determine coagularea sngelui; s fie sterilizabile i conservabile; s rmn lichide n domeniu mare de temperatur, s nu nghee la 0oC. Se folosesc: soluii de dextrani, soluii de proteine plasmatice pasteurizate, fie ser nativ, o soluie de albumin; dispersii coloidale de gelatin modificat, dispersii de gum arabic, de alginat de sodiu,e de P.V.P. Sunt folosite mai rar soluii de cristaloizi, niste soluii cu electrolii. Dextranul 40 are aciune antitrombotic i previne agregarea hematiilor. Preparatele cu dextrani sunt folosite pentru prevenirea i tratamentul ocului hipovolemic, cnd sunt edeme, pentru restabilirea circulaiei nainte i dup operaii. Se pot asocia cu soluii de electrolii sau glucoz. Se pot steriliza la 1200C 20 de minute, sunt stabile pn la 10 ani, substana uscat avnd stabilitate nelimitat. Viteza de perfuzare a acestor perfuzii este de 50 - 80 picturi/minut, la prima interventie se perfuzeaz mai rapid 500 ml n 15 minute. 6. Soluii perfuzabile medicamentoase Se folosesc atunci cnd substanele active au vitez mare de eliminare, i este necesar s se asigure o concentraie terapeutic constant, pe un timp ndelungat, dar att ct este necesar pentru efectul farmacodinamic. In utlizarea soluiilor perfuzabile medicamentoase se tine cont i de faptul ca administrarea parenteral este mai bine tolerat dect calea oral. Se pot administra ca atare sau asociate cu perfuzii de electrolii sau substane energetice, prin aducere n setul de perfuzare, utiliznd manonul pentru perfuzare exterioar.

163

Sub forma de soluii perfuzabile se administreaza tuberculostaticele, unele antibiotice, antitricomonozice i antilambliazici(exemplu: perfuzia cu Metronidazol i Tinidazol). Se foloseste i perfuzia de uree pentru activitatea sa diuretica, n concentraie hiperosmotic 30%, asociat cu glucoz, fructoz sau clorur de sodiu, ca decompresiv intracranian n edeme cerebrale. 7. Soluii pentru dializ peritoneal i hemodializ Soluiile pentru dializ peritoneal sunt soluii de electrolii, izotonice i izohidrice cu plasma sanguin, sterile i apirogene, utilizate pentru dezintoxicarea organismului, de obicei n cazurile n care unitatile de spital nu detin rinichi artificial. Se administreaza prin peritoneu(semipermeabil) care este bine irigat, cu o suprafa de 2 m2. Admistreaza prin osmoz, avnd loc un schimb de substane, de la concentraie mai mare la concentraie mai mic, pn la echilibrarea concentraiei n cele dou compartimente. Se introduce soluia n cavitatea abdominal folosind dou catetere, unul pentru intrare, altul pentru evacuarea soluiei; sau introducerea intermitent a soluiei prin acelai cateter, prin care se elimin. Prin peritoneu, difuzeaz ap, electrolii, urce, substane rezultate din metabolism, substane toxice ce trebuiesc eliminate. Se introduc 2 l soluie la 370C i se las 1/2 or, apoi este ndeprtat. Operaia se repet la 6 sau 12 ore cu o soluie proaspt cand decongestionam organismul de substane toxice. Se elimin i excesul de ap, folosind o soluie hiperosmotic(cu dubl osmolaritate fa de cea obinuit). Aceste soluii conin electrolii, glucoz, sorbitol, lactat de sodiu(in cazul instalarii acidozei, antibiotice(tetraciclin pentru combaterea infeciilor pentru ca nu traverseaz membrana peritoneal). Se prepar soluii concentrate care se dilueaz inainte de ntrebuinare. n caz de hiperkalemie se scade continutul de K+. Concentraia se exprima pentru electrolii n g/l; g sau mg din ioni/l, mEq/1. Soluiile pentru hemodializ au aceeai compoziie numite i soluii pentru rinichi artificiali. Sunt folosite n insuficiena renal grav, intoxicaii cu somnifere, sau pentru epurarea sngele de elemente toxice. Pentru administrare este necesar un aparat ce prezinta o membran semipermeabil; astfel, de o parte aducem soluia de electrolii, cu coninut asemntor plasmei (300-400 mosmoli/l), n cealalt parte este adus extracorporal sngele bolnavului; prin membran se produc schimburile de substane. Sunt necesare volume mari, intre 150 - 300 1itri 1ichid pentru o hemodializ de 6ore. Se prepara soluii concentrate care se dilueaz la folosire. Hemodializa se realizeaza extracorporal.

164

Capitolul XIII PREPARATE OFTALMICE 13.1. Generaliti

Sunt soluii sau suspensii apoase, respectiv uleioase, coninnd una sau mai multe substane active, fiind destinate administrrii la nivelul mucoasei conjunctivale pentru tratamentul sau diagnosticarea maladiilor ochiului. Principala form farmaceutic administrat pe cale ocular o reprezint soluiile oftalmice aplicate sub form de picturi. n F.R. X sunt nscrise sub denumirea de Oculoguttae (Collyria); iar n Suplimentul 2004 al F.R. X poart denumirea de Ophtalmica (Preparate oftalmice), fiind definite ca preparate farmaceutice sterile, lichide, semisolide sau solide, destinate administrrii pe globul ocular i/sau pe mucoasa conjunctival, respectiv aplicarea n sacul conjunctival. Preparatele oftalmice sunt utilizate n general pentru aciune local, superficial sau n profunzimea globului ocular. Se aplic fie pe mucoasa conjuctival (n sacul conjunctival), pe cornee, fie la nivelul pleoapelor sau genelor, n scop terapeutic sau de diagnostic. Preparatele pentru diagnostic sunt folosite pentru a facilita examinarea ochiului de ctre medicul oftalmolog.

13.2. Istoric
Medicamentele pentru ochi sunt printre primele preparate nscrise n papirusurile egiptene fiind menionate de Hipocrat i Galenus n lucrrile lor. Denumirea provine de la cuvntul Kollirion(kolla = clei sau kollao = a aglutina) deoarece iniial aceste preparate aveau aspectul unor mici bastonae formate dintr-un clei. Astfel, la nceput colirele erau sub form de past, obinute prin aglutinare unui minereu de stibin utilizat n antichitate pentru colorarea n negru a genelor sau pentru a da ochilor o strlucire mai mare. n ara noastr, sunt nscrise pentru prima dat n ediia a III-a a Farmacopeiei Romne, n capitolul destinat preparatelor de uz veterinar, fiind menionate trei colire: - colirul cu sulfat de atropin; - colirul cu azotat de argint; - un colir opiaceu. n Farmacopeea Romn ediia a IV a apare monografia intitulat Collyrum adstringens luteum (colirul cu sulfat de zinc). 165

n Faramacopeea Romn ediia a V a apare monografia de generaliti Collyria i colirele: Collyrum adstringens luteum i Collyrum argentum natrici aceste monografii pstrndu-se i n ediiile urmtoare(respectiv a VI a i a VII a). n Farmacopeea Romn ediia a VIII a, preparatele oftalmice sunt numite Solutiones ophtalmicae. Dar n Farmacopeea Romn ediia a IX a aceste produse sunt numite Oculoguttae, i sunt incluse monografii pentru ase preparate cu aplicare oftalmic. Se pstreaz denumirea de Oculoguttae i n Farmacopeea Romn ediia a X a dar rmn nscrise monografia de generaliti i doar trei pentru preparate: Oculoguttae atropini sulfatis 1%; Oculoguttae pilocarpini nitratis 2% i Oculoguttae resorcinoli 1%.

13.3. Structura ochiului. Globul ocular i anexe

Preparatele oftalmice trebuie s ndeplineasc anumite condiii de calitate dar n realizarea lor se va ine seama i de caracteristicile particulare ale locului de aplicare, respectiv mucoasa conjunctival i globul ocular.

Fig.nr.22. Seciune prin globul ocular 1 conjunctiva; 2 umoarea apoas; 3 cristalin; 4 pupil; 5 iris; 6 cornee; 7 pleoape; 8 sclerotica; 9 coroida; 10 retina; 11 nerv optic; 12 umoarea sticloas Globul ocular are form sferic, puin turtit, alctuit din trei membrane suprapuse(3 tunici): 1) Tunica extern alctuit din cornee, continuat cu sclerotic. 2) Tunica medie (uvela sau coroida) alcatuit din corpul ciliar i iris. 3) Tunica intern sau retina. Anexele globului ocular sau organele auxiliare sunt sprncenele, pleoapele i genele; conjunctiva i aparatul lacrimal. La administrare, picturile pentru ochi vor ajunge n contact cu conjunctiva i corneea. 166

Conjunctiva este o membran subire, transparent, mucoas, care formeaz jonciunea dintre pleoape i cornee, acoperind att partea anterioar a globului ocular ct i partea intern a pleoapelor; jonciunea celor dou constituind fundul de sac conjunctival. Conjunctiva este o membran bogat vascularizat, este locul principal unde are loc absorbia substanelor medicamentoase administrate. La iritare se nroete datorit dilatrii vaselor de snge. Inflamaia conjunctivei este numit conjunctivit. Corneea este un esut transparent care formeaz partea anterioar a tunicii externe a ochiului. Nu este vascularizat, dar este puternic inervat, terminaiile nervoase, ciliare reprezint calea senzitiv a reflexului corneean. Bogata inervaie o face foarte sensibil, astfel este esutul cel mai sensibil la durere din organism. Afeciunile corneei sunt numite cheratite. Corneea este format din 3 straturi: a) exterior - este un epiteliu foarte fin i foarte fragil, de natur lipofil; b) parenchimul - stroma este hidrofil; c) la interior este endoteliu de natur lipofil. Corneea se continu cu selerotica, o membran fibroas, opac, alb, cu vase de snge i terminaii nervoase, plasat sub conjuctiv, n partea anterioar ntrerupt i continuat de cornee. Tunica medie (coroida) este situat n partea anterioar, continuat de corpul ciliar i apoi de iris. Irisul are n mijloc un orificiu numit pupil. Tunica intern sau retina nervoas a ochiului este peste coroid, apoi retina ciliar i retina irian. Mediile refrigerente ale globului ocular sunt: 1. corneea; 2. umoarea apoas din camera anterioar i posterioar; 3. cristalinul i corpul vitros din spatele cristalinului. Dintre organele anexe, intereseaz n mod particular, aparatul lacrimal care influeneaz biodisponibilitatea substanelor medicamentoase. Glanda lacrimal este situat n unghiul extern al orbitei, n partea superioar i este responsabil cu secreia lacrimilor ce umezesc continuu suprafaa corneei i se scurg prin canalele lacrimale n sacul lacrimal i de aici prin canalul naso-lacrimal n fosa nazal. Datorit acestui lichid lacrimal ochiul normal este protejat de iritaii i inflamaii prin diverse mecanisme: genele previn ptrunderea n ochi a particulelor mici de praf, reflexul de clipire este iniiat cnd un corp strin are tendina de a ptrunde n ochi. Ochiul este splat continuu de fluidul lacrimal ce conine lizozim, o enzim antibacterian. Cnd ochiul este infectat, inflamat sau lezat, integritatea stratului superficial extern al ochiului este distrus, mecanismele normale de aprare nu mai funcioneaz, agenii patogeni ptrund n esuturile profunde ale globului ocular. Dac esuturile nu sunt vascularizate rezistena la infecii este mic, se produc ulceraii care favorizeaz ptrunderea agenilor patogeni n profunzime. 167

13.4. Biodisponibilitatea colirelor

Picturile de ochi sunt administrate la nivelul ochiului bolnav(cnd mecanismele de aprare normale nu funcioneaz) deci aceste preparate trebuie s fie sterile pentru a evita riscul de infectare. La formularea colirelor vom lua n considerare i faptul c odat cu mucoasele inflamate apare ulceraia. De asemenea, sensibilitatea mucoaselor externe ale conjunctivei i corneei cresc foarte mult cnd esuturile sunt inflamate. Pe lng senzaia de jen, iritarea ochiului stimuleaz producerea de lacrimi, la administrarea picturilor. Exist tendina splrii lor de fluxul lacrimal, micornd timpul de contact al preparatului cu ochiul, cu micorarea efectului terapeutic dorit. Pentru a prelungi timpul de contact preparatele administrate trebuie s fie ct mai uor tolerate de ochi, fiind reduse la minim cauzele de iritare. Pentru preparatele oftalmice aplicate la nivelul mucoasei conjunctivale prelungirea timpului de contact se realizeaz prin formularea unor preparate care s ndeplineasc caracteristicile de calitate. Astfel, soluiile trebuie s fie lipsite de particule n suspensie, izoosmotice cu secreia lacrimala; izohidrice(s aib acelai pH cu lichidul lacrimal), s fie sterile. n cazul suspensiilor oftalmice pe lng condiiile de calitate de la soluii va fi necesar ca diametrul particulelor s nu depeasc 25 m, din care cel mult 10% pot avea diametrul de cel mult 50 m; vor avea form sferic, fiind omogene ca form. Numai n acest mod ele sunt uor suportate iar tendina de lcrimare va fi diminuat i timpul de contact crescut. Medicamentele destinate s acioneze local, doar la nivelul tunicii medii trebuie s ajung ntr-o concentraie terapeutic n umoarea apoas strbtnd corneea. Ca urmare, n afar de timpul de contact, biodisponibilitatea este influenat i de atingerea concentraiei terapeutic active la locul de aplicare i care la rndul su este influenat de gradul de ionizare al substanei active i de coeficientul de repartiie lipide/ap. Gradul de ionizare influeneaz penetraia prin cornee deoarece aceasta este nevascularizat. Permeabilitatea corneii este foarte selectiv i influenat de diveri factori. Menionm faptul c penetraia prin cornee este mrit cnd aceasta este lezat iar ca substana medicamentoas s strbat corneea este necesar ca moleculele s existe n soluie att n form lipofil, ct i n form hidrofil. innd cont de aceste aspecte fiziopatologice, subtanele medicamentoase, acizi slabi i baze slabe, la pH-ul fiziologic(7,4) trebuie s existe n soluie ntr-un echilibru ntre forma ionizat hidrofil i cea neionizat lipofil. Acestea vor avea capacitate de a ptrunde mai uor prin cornee(de exemplu - sulfatul de atropin sau azotat de pilocarpin). Aceste substane exist i sub form de sruri ionizate care la creterea pH-ului formeaz alcaloizi baz(form neionizat). Ele trec prin cornee 168

deoarece lacrimile au capacitatea de a tampona soluiile la pH =7,4. Nu vor ptrunde dac au fost preparate cu un sistem tampon la pH acid(fiind diferit de pH-ul mucoasei conjunctivale). Ca urmare, substanele care exist numai n form ionizat(exemplu fluoresceina sodic) nu pot ptrunde prin epiteliu cornean. Un alt factor care influeneaz biodisponibilitatea colirelor este coeficientul de repartiie lipide/ap: formele lipofile ale unor substane vor strbate mai uor corneea, deci sunt mai active, producnd un efect terapeutic fiind necesar o cantitate mult mai mic de soluie i cu o concentraie redus. Dac se urmrete aciunea de suprafa, a substanelor cu aciune antiseptic sau anestezic, preparatele trebuie s fie bine formulate, deoarece orict de slab este penetrarea prin cornee, de cele mai multe ori o cantitate de substan activ ptrunde suficient pentru a avea efect terapeutic. Un rol important l are pH-ul la penetrarea substanelor medicamentoase prin cornee, care influeneaz i tolerana preparatelor farmaceutice. Penetrarea prin cornee este influenat i de concentraia substanelor n soluie(tonicitatea), dar depinde i de natura substanelor active. Excepie se ntlnete n cazul novocainei(cnd resorbia se realizeaz mai bine din soluii hipotone, care producnd iritarea corneei mresc permeabilitatea acesteia) i la conservani. Este posibil ca soluiile hipotone dac produc iritarea s determine creterea secreiei lacrimale, aceasta dilueaz preparatul i l antreneaz n fosa nazal i soluia este splat. Penetraia prin cornee este influenat i de activitatea de suprafa a substanelor active i de prezena unor adjuvani cu proprieti tensioactive. Preparatele oftalmice dup formulare i mod de administrare pot fi unidoz i multidoze. Colirele unidoz se administreaz n doz unic, vor fi formulate pentru o singur folosin, aplicate pe ochiul lezat, accidentat sau pentru intervenii chirurgicale. Sterilitatea este o condiie de calitate obligatorie la aceste preparate i este asigurat aplicnd una din metodele de sterilizare ale preparatelor injectabile, fie prin cldur umed fie prin filtrare sterilizant; nu se admite adaosul de conservani. Colirele multidoze sunt folosite pentru un tratament prelungit, sterilizarea se asigur de obicei prin adaos de conservani.

13.5. Avantajele i dezavantajele preparatelor oftalmice

Medicamentele oftalmice ofer o serie de avantaje i anume: Prin administrarea pe cale oftalmic se realizeaz tratamentul zonei oculare i se adreseaz n special conjunctivei, corneei, tunicii medii anterioare(iris i corp ciliar) dar i aparatului lacrimal, regiuni ale ochiului care pot fi locul unor infecii sau care au fost lezate, deci este absolut necesar tratamentul local. 169

Terapia local realizeaz o aciune rapid i direct, cu concentraii mici de medicament. Astfel, prin admnistrarea colirelor se realizeaz concentraii terapeutice mult mai ridicate prin aplicare local n esuturile respective; aceast concentraie crescut n umoarea apoas fiind favorizat de sistemul larg de spaii limfatice ce comunic ntre ele i permit absorbia rapid a substanelor medicamentoase. Concentraia local nu se poate obine pe cale sistemic datorit barierei hemato-oculare ce se opune traversrii moleculelor de substan activ. Pentru a realiza tratamentul local colirele se pot formula n diverse preparate farmaceutice: soluii, suspensii, unguente, aerosoli, comprimate. Calea oftalmic permite o administrare uoar, rapid, netraumatizant i nedureroas. Administrarea formelor farmaceutice lichide(soluii, suspensii) se realizeaz cu instilatorul(prin picurare), direct n sacul conjunctival, prin micarea pleoapelor rspndite pe toat suprafaa; unguentele oftalmice(ce vor conine substane antiseptice, antibiotice) se vor aplica cu ajutorul unor baghete din sticl sau material plastic. Cu toate avantajele prezentate anterior preparatele oftalmice prezint i dezavantaje: Formularea, prepararea, condiionarea i administrarea colirelor necesit exigene de calitate crescute, datorate specificului strict local al leziunilor oculare i innd cont de sensibilitatea crescut a mucoaselor oculare care se accentueaz n perioada de tratament dar i a importanei ochiului, ca organ al vzului. Soluiile oftalmice, n special cele apoase sunt medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor, putndu-se produce infecii. Aplicnd o soluie necorespunztoare se pot produce: microtraumatisme declannd sistemul de aprare; apare senzaia de durere, fotofobie, hipertermie, edeme ale conjunctivei. Un alt dezavantaj al colirelor este reprezentat de durata scurt de staionare a soluiilor la nivelul ochiului(de cteva minute) fiind necesar administrarea picturilor la intervale scurte de timp ceea ce poate determina iritarea mucoasei conjunctivale. O serie de colire pot fi iritante datorit substanelor active pe care le au n compoziie(de exemplu colirul cu idoxuridin cu actiune antivirala).

13.6. Formularea preparatelor oftalmice

Preparatele oftalmice sunt formulate cel mai adesea sub forma de soluii iar n cazul n care substanele active sunt instabile n soluii apoase vor putea fi formulate sub form de suspensii sau soluii oftalmice uleioase. Alteori tot datorit instabilitii substanelor active n soluie se pot condiiona sub form de pulbere uscat prin liofilizare, steril, ntr-un recipient, iar separat n alt recipient vehiculul sterilizat sau o soluie apoas ce conine conservant i/sau ali stabilizani(un sistem tampon). La administrare urmeaz s se dizolve sau s se disperseze substana n vehiculul

170

respectiv. Cea mai preferat forma farmaceutic sunt soluiile apoase fiind bine tolerate i uor de administrat. Soluiile vor fi preparate farmaceutice izotone, izohidrice i sterile. innd cont de toate aceste aspecte la formularea colirelor se vor lua n considerare urmtorii factori care influeneaz biosiponibilitatea acestora: sterilitate, izotonie, izohidrie, stabilitate, tolerana, lipsa particulelor n suspensie pentru soluii, timpul de contact cu mucoasa ocular i penetraia. Deoarece ochiul este un organ sensibil, la administrarea soluiilor oftalmice se pot produce fenomene iritative de scurt durat iar prin formularea acestora este de dorit s se obin preparate cu toleran acceptabil, care influeneaz foarte mult efectul terapeutic. Se va lua n considerare faptul ca soluiile oftalmice s aib caracteristici apropiate de cele ale secreiei lacrimale, respectiv: punctul crioscopic al lichidului lacrimal = - 0,520C; pH-ul = 7,4; umoarea apoas avnd indice de refracie 1,337. 13.6.1. Sterilitatea Prin definiie colirele sunt forme farmaceutice sterile, pe toat durata de valabilitate i administrare. Dintre cei mai nocivi ageni microbieni amintim Pseudomonas aeruginosa care secret o enzim ce lezeaz colagenul, afectnd fibrele esutului corneean. Acest agent este rspndit foarte mult, contaminnd uor soluiile oftalmice. Alte microorganisme care pot fi regsite n preparatele oftalmice sunt: Stafilococus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Bacillus subtilis, etc. La preparatele administrate pe ochiul traumatizat se impun exigene sporite de sterilizare. Astfel, soluiile vor fi supuse unui tratament antimicrobian, eficace, respectiv vor fi sterilizate i condiionate n recipiente cu o singur doz(colire unidoz) care nu trebuie s conin conservani. Sterilizarea acestora se face prin metode de sterilizare sau prin preparare aseptic. Sterilizarea propriu-zis se realizeaza prin caldur umed, n autoclav sau aplicnd metoda de filtrarea sterilizant (fig.nr.23).

Fig.nr.23. Sterilizarea soluiilor oftalmice prin filtrare

171

Sterilizarea n autoclav se realizeaz n recipientul final de condiionare. Se poate efectua la 1150C timp de 30 minute sau la 1210C timp de 15 minute. Dac la preparare se folosete un solvent corespunztor, atunci n condiii optime de pH, majoritatea substanelor pot dup dizolvare, s fie sterilizate n autoclav fr a se descompune. Astfel, se recomand la prepararea soluiilor oftalmice folosirea unei soluie de acid boric 1,9% cu pH=4,7 pentru substanele stabile la pH acid sau a unei soluii de clorur de sodiu 0,8%(Solvens pro oculoguttae), soluii ce vor fi sterilizate la 1210C timp de 15 minute. Pentru substanele sensibile la temperaturi nalte, se recomand sterilizare la 098 l000C cu condiia ca vehiculele folosite s fie n prealabil sterilizate i preparatul s conin un bactericid. Sterilizarea prin filtrare necesit condiii aseptice de lucru, respectiv, vehiculele vor fi n prealabil sterilizate, toate operaiile de preprare(dizolvarea, filtrarea, umplerea i nchiderea) executndu-se n spaii sterile. Acest procedeu este utilizat atunci cnd n soluii sunt condiionate substane termolabile, ndeprtnd totodat i particulele insolubile existente obinndu-se o soluie limpede. Spaiile n care se lucreaz trebuie s fie sterile, asemntoare celor de la prepararea preparatelor parenterale, fiind recomandat i sterilizarea ncperilor. Pentru sterilizarea prin filtrare se folosesc filtrele Millipore cu diametrul de 0,22 m. Fiind foarte subiri, se ataeaz pe un suport rigid i apoi sunt adaptate la dispozitive asemntoare seringilor hipodermice(fig.nr. ). Aceste filtre pot fi folosite i n farmacie pentru filtrarea de cantiti mici de soluii oftalmice. n cazul n care filtrele sunt refolosite se impune curirea acestora dup utilizare, evitnd astfel contaminarea la o nou folosire. Ar fi necesar ca filtrele s fie utilizate pentru o singur folosire. nainte de filtrare filtrele sunt sterilizate n autoclav. Pentru preparate oftalmice cu vehicul neapos, se aplic metoda de sterilizare cu caldur uscat, n etuv, la 1600C, dar cu mult atenie pentru a nu afecta dopurile de cauciuc. Se poate aplica pentru sterilizarea colirelor i metoda de sterilizare cu radiaii ionizante, dar numai atunci cnd preparatele oftalmice conin substane active sensibile la cldur(termolabile) i care trebuie suspendate n solventul lipofil. Metoda se aplic i pentru sterilizarea recipientelor, sistemelor de nchidere confecionate din material plastic, cnd se utilizeaz metoda de sterilizate cu gaz(oxid de etilen). La preparatele multidoze, asigurarea sterilitii este mai greu de realizat, deoarce dup prima deschidere a flaconului se produce contaminarea colirului cu ageni patogeni ce pot determina suprainfectarea ochiului. De asemenea, pot duce la modificri ale pH-ului, alterarea substanelor active i chiar modificri ale aspectului preparatului.

172

Pentru evitarea contaminrii se recomand adugarea unor substane antiseptice, antibacteriene, antifungice. i aceste colire pot fi sterilizate la preparare, dar pentru asigurarea sterilitii n timp, trebuie s conin i ageni antimicrobieni. Agenii antimicrobieni, folosii la prepararea colirelor vor fi substane care trebuie s previn creterea i dezvoltarea microorganismelor ce ptrund n preparate n timpul utilizrii dar i administrrii. Astfel, agenii antimicrobieni (conservanii) vor ndeplini o serie de condiii de calitate: s fie activi fa de un numr mare de microorganisme(bacterii, fungi, virusuri); aciunea lor s nu fie influenat de pH-ul soluiei; s aib efect de durat; s fie solubili n ap; s prezinte inocuitate fa de organismul uman. Cei mai utilizai compui sunt derivaii de fenilmercur: acetatul, nitratul sau boratul de fenil mercur (prevzut i n FR X). Se vor folosi n concentraii de 0,002 g sau 0,00l g fiind activi fa de germenii Gram (+), Gram(-) i fungi, la diferite valori de pH, dar activitatea maxim este la pH alcalin. Nu sunt activi fa de spori. Sunt incompatibili cu: halogenurile, sruri de aluminiu sau alte metale; sruri de amoniu, compuii cu sulf. De menionat c aciunea boratului de fenilmercur este micorat de E.D.T.A. disodic, unii ageni de suspendare, ageni umectani(tween 80). Poate fi absorbit de dopurile de cauciuc. Nu este iritant pentru ochi, la concentraii uzuale; la administrri prelungite se pot produce depuneri de mercur intraoculare, ducnd la alergii i cheratopie(depuneri n cornee), este cazul colirelor folosite ndelung n glaucom. Tiomeresalul (mertiolatul de sodiu) este activ la concentraii 0,005 - 0,01%. Este un bacteriostatic i fungistatic formnd legturi covalente cu gruprile sulfhidril ale enzimelor celulelor bacteriene. Uor solubil n ap, mai activ dect boratul de fenilmercur la valori mai mici de pH. Stabilitatea lui n soluie este maxim la pH neutru, cnd poate fi sterilizat la autoclav. i activitatea tiomersalului este micorat de E.D.T.A. disodic, tiosulfat de sodiu i poate fi absorbit de cauciuc. Este incompatibil cu multe sruri de alcaloizi, clorur de benzalconiu i sruri de metale grele. Clorura de benzalconiu (o sare cuaternar de amoniu) se comport ca tensioactiv cationic, fiind utilizat la concentraia de 0,0l%. Acioneaz asupra unui numr mare de germeni Gram (+) i Gram (-), aciunea fiind mai puternic la pH=8(slab alcalin), producnd creterea permeabilitii membranei celulei bacteriene. Este uor solubil n ap, soluia apoas fiind stabil n absena aerului i luminii, putndu-se steriliza la autoclav. Avnd i proprieti tensioactive va determina iritarea esutului ocular, mrete permeabilitatea transcornean a unor substane insolubile n faza lipofil. Dar la concentraie mai mare devine iritant pentru 173

ochi. Prezena compuilor macromoleculari i ai ionilor de Mg2+; Ca2+; K+ micoreaz activitatea sa; n schimb este potenat de alcoolul benzilic, alcoolul fenil etilic i E.D.T.A. disodic. Este puin absorbit de cauciuc. Prezint incompatibiliti cu substane anion active, ioduri, citrai, nitrai, salicilai, sulfat de zinc i unele sulfamide. Acetatul de clorhexidin (un dezinfectant cationic) este activ la concentraie de 0,01% i eficace fa de germeni Gram (+) i unii germeni Gram(-), acionnd prin ruperea membranei celulare. Este inactiv fa de sporii bacteriilor, fungi i virusuri. Acioneaz la neutralitate sau la pH slab alcalin. Activitatea sa antimicrobian este micorat de prezena materiilor organice, compuii insolubili ai zinc, calciu i magneziu i favorizat de E.D.T.A.- disodic. Soluiile oftalmice care conin acetat de clorhexidin nu pot fi sterilizate la cald, deoarece acesta se descompune parial, cu formare de 4-cloranilin. Este stabil n soluie la pH 5 - 6. Este bine suportat de ochi, dar uneori poate da reacii alergice. Este compatibil cu multe substane active folosite la formularea picturilor pentru ochi. Clorbutanolul este eficace n concentraii de 0,5%. Are aciune bacteriostatic fa de germenii Gram (+), Gram (-) i fungi. La utilizare mai ndelungat este chiar bactericid. Datorit solubilitii sale n ap(1:130), la rece poate precipita din soluii suprasaturate. La asociere cu substane active, care au ele nsele aciune bactericid, putem micora concentraia clorbutanolului. Este un compus volatil, n soluie este stabil la pH acid; n mediu neutru sau alcalin hidrolizeaz cu formare de HCl; hidroliza fiind accelerat de nclzire(deci nu se poate steriliza). Este sensibil la aciunea radiaiilor UV, se conserv ferit de lumin. Ca substan este bine tolerat de ochi i este compatibil cu majoritatea substanelor folosite n oftalmologie, dar poate fi inactivat de fluorescein. Nipaesterii mai puin activi, pot da o stare de disconfort la administrare, de aceea sunt folosii mai rar. Alcoolul feniletiilc este activ n concetraie de 0,25 - 0,60%. Este mai eficient la asociere cu derivai organomercuriali sau clorur de benzalconiu. Nu este iritant pentru mucoasa conjunctival, fiind compatibil cu foarte multe substane. Sulfatul de polimixin este eficace pentru culturi de Psedomonas aeruginosa. Este activ la concentraii de 1000 UI/ml. Se asociaz cu clorura benzalconiu. Este indicat numai n infecii cu Pseudomonas aeruginosa. 2. Izotonia Soluiile oftalmice trebuie s aib aceeai presiunea osmotic cu lichidul lacrimal, care la rndul su are acelai punct crioscopic cu sngele(-0,52 C) i aceeai presiune osmotic; aceste caracteristici sunt echivalente cu cele ale soluiei de clorur de sodiu 0,9%. Presiunea osmotic nu influeneaz pasajul substanelor medicamentoase dect n cazul cnd hipotonicitatea sau hipertonicitatea deterioreaz stratul epitelial provocnd iritaii.

174

n mod ideal, soluiile oftalmice trebuie s fie izotone cu lichidul lacrimal chiar dac tonicitatea soluiilor are importan numai n momentul administrrii. Dup administrare, colirele sunt imediat diluate de ctre lichidul lacrimal, astfel nct n cazul colirelor diferena ntre izotonicitate i izoosmoz nu are o valoare practic semnificativ. Ochiul normal tolereaz mai bine soluiile hipertone dect cele hipotone motiv pentru care se recomand ca soluiile hipotone s se izotonizeze. Dac se administreaz cantiti mici de soluii, instilarea nu influeeaz osmoza lichidului lacrimal. Din punc de vedere osmotic, soluiile a cror concentraii corespund la o soluie de 0,6 2% clorura de sodiu nu provoac intoleran. La administrarea unui colir hipertonic acesta va provoca imediat dup administrare o secreie de lacrimi care va dilua pictura de soluie instilat. La ochiul inflamat, este recomandat ca picturile de ochi s fie formulate astfel nct izoosmoza s fie ct mai apropiat de a secreiei lacrimale. Soluiile puternic hipotone pot ns da temporar edeme ale corneii diminund vederea; sau dureri pn cnd lacrimile vor dilua soluia. Dac lichidul lacrimal este deficitar, tolerana este mai mic. Astfel, conform F.R. X soluiile hipotone se izotonizeaz. Atunci cnd substana activ este n concentraie sub 1g%, soluia izotonic se realizeaz dizolvnd substana activ ntr-o soluie izotonic steril; cnd substana activ depete concentratia de 1g% soluia se izotonizeaz adugnd o substan izotonizant, ntr-o cantitate calculat cu ajutorul formulei de la monografia Iniectabilia din FR X:
0,2308 (ci + c1i1 + c 2 i2 + ...) Mr i' m - reprezint cantitatea de substan necesar pentru izotonizarea a 1000 ml soluie (exprimat n grame); C,C1,C2 raportul ntre concentraia i masa molecular a substanelor coninute n soluia de izotonizat; i,i1,i2 coeficienii de disociere ai substanelor din soluia de izotonizat; Mr masa molecular relativ a substanei izotonizante; i coeficientul de disociere al substanei izotonizante. Cel mai utilizat izotonizant este clorura de sodiu, component de baz a secreiei lacrimale, iar n caz de incompatibilitate cu substanele active se poate folosi azotatul de sodiu sau de potasiu, acidul boric (pentru substane stabile n mediu acid), glucoza, sau amestecuri tampon care corecteaz att tonicitatea ct i pH-ul. Stabilirea cantitii de izotonizant, se poate calcula i n funcie de formula bazat pe scderea punctului de congelare:

m=

x = (0,52 a)c/b

175

unde: x = cantitatea(g) de substan izotonizant necesar pentru a izotoniza 100 ml soluie injectabil hipotonic; a = punctul crioscopic al soluiei de analizat; b = punctul crioscopic al soluiei susbtanei izotonizante; c = cantitatea(g) de substan izotonizant care dizolvat n 100 ml ap distilat d o soluie cu punct crioscopic b. Soluiile coloidale nu se izotonizeaz. 13.6.2. Izohidria n unele cazuri este dificil s obinem soluii oftalmice cu acelai pH cu lichidul lacrimal pentru c trebuie s asigurm i stabilitatea substanelor active care uneori nu este favorizat de aceste condiii(nefiind stabile la pH = 7,4 al secreiei lacrimale). Soluiile oftlamice care au acelai pH cu lichidul lacrimal sunt considerate izohidrice cu acesta. Lichidul lacrimal are capacitate de tamponare. Instilarea unei cantiti mici de soluie oftalmic(1 2 picturi) determin imediat intensificarea secreiei de lacrimi care poate neutraliza caracterul acid sau bazic al soluiei administrate. Dar sunt o serie de substane active care n soluie apoas dau reacie puternic acid sau alcalin i care nu pot fi tamponate n mod natural. n urma rezultatelor unor cercetri de laborator, valorile de pH tolerate de ochi i admise variaz ntre 4,5 i 9,0. n general, se recomand s se prepare soluii oftalmice tamponate, dar pH-ul acestora va fi ales n primul rnd n funcie de stabilitatea substanelor medicamentoase i abia dup aceea n funcie de tolerana i efectul lor fiziologic. n cazul bilor oculare capacitatea lacrimilor de tamponare nu mai poate avea efect datorit cantitilor mari de soluie de aceea la prepararea lor trebuie s se realizeze izohidria. 13.6.3. Stabilitatea n grupul preparatelor oftalmice, stabilitatea este diferit de la o form farmaceutic la alta dar dintre acestea cele mai expuse alterrilor sunt soluiile oftalmice apoase. Soluiile oftalmice preparate n industrie au o valabilitate de la 1 pn la 5 ani iar preparatele obtinue n farmacie se pstreaz pn la 2 luni. Dup deschiderea flaconului valabilitatea preparatelor este de maxim 12 zile, timp n care se poate utiliza. Durata de valabilitate a preparatelor oftalmice depinde de stabilitatea chimic a principiilor active i de condiiile de calitate asigurate n timpul preparrii. n soluie principiile active pot suferi o serie de reacii de hidroliz, oxidoreducere, racemizare, etc. Stabilitatea colirelor este influenat de o serie de factori: externi(lumina, temperatura, aerul) i interni(natura solventului, pH-ul soluiei, natura substanelor auxiliare prezente n colir). 176

Factorii externi pot fi mai uor ndeprtai printr-o condiionare i conservare adecvat a preparatelor. Astfel, pentru a nltura aciunea oxigenului din atmosfera, se folosete ca i solvent apa distilat prospt fiart i rcit, cnd prin fierbere are loc dezaerarea acesteia. Dac nu se folosete acest solvent se poate ndeprta aerul din flaconul de condiionare nainte de nchiderea acestuia prin barbotarea unui gaz inert(azotul, n cazul preparatelor industriale). Pentru a feri preparatele de aciunea radiaiilor UV se condiioneaz preparatele n flacoane de culoare brun. n plus, se recomand pstrarea colirelor la loc rcoros i ferit de lumin. Reaciile de degradare care pot avea loc n soluiile oftalmice sunt i rezultatul aciunii factorilor interni. Natura solventului care poate influena stabilitatea preparatelor este restrns doar la soluiile n care solventul este apa, fiind i solventul recomandat de FR X pentru prepararea colirelor. Astfel, apa favorizeaz o serie de reacii de degradare hidrolitic. nlocuirea apei cu un solvent anhidru, miscibil cu ap nu este posibil deoarece sunt iritani pentru mucoasa conjunctival(de exemplu: propilenglicol, polietilenglicol, glicerina). Substanele auxiliare folosite la prepararea colirelor pot influena stabilitatea principiilor active. Polisorbatul 80(tween 80), clorura de benzalconiu pot favoriza o serie de reacii redox grbind colorarea soluiei(n cazul asocierii n colirul cu cloramfenicol sau cu sulfamide). pH-ul soluiilor oftalmice este un factor important care influeneaz stabilitatea substanelor medicamentoase condiionate n soluii apoase. Alcaloizii i anestezicele locale utilizate n oftalmologie sunt esteri care pot hidroliza n soluie apoas, reacii care sunt influenate de valoare pH-ului. Dup incorporarea substanelor medicamentoase n ap se va ine cont de pH-ul care va rezulta n urma dizolvrii. Hidroliza esterilor este influenat de acest pH, de aceea s-au stabilit n timpul unor cercetri cinetica de hidroliz pentru fiecare susbtan. La prepararea colirelor se va ine seama i de faptul c sunt bine tolerate de mucoasa conjunctival, soluiile oftalmice cu pH neutru. Dar nu ntotdeauna acest pH va determina o stabilitate a substanei medicamentoase. Din acest motiv la prepararea colirelor, ntre valoarea de pH, toleran i efectul terapeutic se va stabili o corelare dar inndu-se cont n primul rnd de asigurarea stabilitii substanei active i numai n planul al doilea de tolerana preparatului. Studiile demonstreaz c soluiile oftalmice cu pH care asigur stabilitatea substanelot active, pe o perioada de timp ndelungat nu sunt bine tolerate. 13.6.4. Tolerana Substanele active i cele auxiliare pot cauza reacii de sensibilizare - reacii alergizante(cele care conin anestezice locale sau la preparate cu ioduri, sulfamide, antibiotice sau corticosteroizi).

177

Unele medicamente au aciune iritant proprie, exemplu clorhidratul de tetracain, srurile de zinc, compuii cuaternari de amoniu, n concentraii mari, se absorb prin cornee, iar n concentraie mai mare dect cea necesar duc la apariia efectelor iritative. Substanele tensioactive mresc permeabilitatea, producnd iritare i leziuni superficiale, prin denaturarea proteinelor din cornee. Soluiile uleioase sunt mai bine tolerate, nefiind iritante, permind un contact prelungit cu mucoasa ocular. Strns legat de eficiena terapeutic a unui preparat este tolerabilitatea, asigurnd i o biodisponibilitate bun preparatelor oftalmice. Tolerana depinde de natura substanelor active, de izotonia colirului, solventul folosit, izohidria prepratului i folosirea substanelor auxiliare(sisteme tampon, antioxidani, conservani, etc.). Astfel, tolerana se realizeaz printr-o tonicitate corespunztoare, o valoare potrivit de pH i prin asigurarea sterilitii pentru prevenirea impurificrii cu microorganisme. 13.6.5. Timpul de contact la nivelul mucoasei conjunctivale i penetraia Efectul terapeutic al unui colir depinde ntr-o mare msur de timpul de contact cu mucoasa conjunctival ct i de stabilitatea substanelor medicamentoase. Vom ine cont pentru biodisponibilitatea colirelor, de rspunsul organismului la administrarea preparatelor oftalmice. Astfel, dup instilarea unei picturi de soluie oftalmic(50l) n lichidul din sacul conjunctival cu o capacitate normal de 7 - 10l pn la 30l determin instantaneu o revarsare n sistemul de drenaj naso-lacrimal i aciunea de clipire a pleoapelor. Ca urmare, cele mai multe medicamente vor fi eliminate n proporie mare, n 30 de secunde iar ntreaga cantitate va fi eliminat dup cel mult 20 minute. Pentru a realiza un contact prelungit al substanelor active cu mucoasa conjunctival, ceea ce va mri durata de aciune, se recomand utilizarea agenilor de cretere a vscozitii. Cu ajutorul acestor ageni de vscozitate putem reduce i drenajul lacrimilor, realiznd absorbia unei cantiti mari de substan activ, cu prelungirea efectului terapeutic, reducerea dozei de substan determinnd o cretere a biodisponibilitii. 13.6.6. Impuritile n soluiile oftalmice Soluiile oftalmice trebuie s fie practic lipsite de particule vizibile cu ochiul liber, filtrarea fcndu-se pn la obinerea de soluii perfect limpezi. Pentru a obine soluii perfect limpezi vom aplica fie metoda de filtrare prin materiale filtrante, fie filtrarea sterilizant cnd vor fi eliminate i microorganismele.

178

Pentru suspensii, FR. X recomand examinarea la microscop a unei anumite cantiti suspensie, n care dupa examinare, 90% din particule s nu depeasc 25 m i numai 10% pot avea pn la cel mult 50 m.

13.7. Materii prime

Pentru formularea colirelor se folosesc ca materii prime: substane active, solventi i subtante auxiliare(adjuvanti). Substanele active pot fi de natur diferit, respectiv: antiinfecioase, antibiotice, chimioterapice, antifungice, antivirale; antiinflamatoare(steroidiene, nesteroidiene), anestezice locale, cicatri-zante, miotice, midriatice i cicloplegice(epinefrina, fenilefrina), sedative; ioduri i vitamine pentru combaterea cataractelor; substane pentru diagnostic; lacrimi artificiale pentru ochiul uscat, condiionate sub forma de dispersii de macromolecule asociate cu electrolii. Toate substanele active trebuie s corespund condiiilor de calitate, respectiv sa prezinte puritate chimica, fizica i inocuitate. Vehiculele reprezinata un grup restrans avand n vedere particularitatile mucoasei conjunctivale. Astfel, se recomanda utilizarea apei distilate, proaspt fiart i rcit, apa pentru preparate injectabile, uleiul de floarea soarelui neutralizat i sterilizat sau alte uleiuri vegetale: de arahide, msline, sesam. Ca adjuvani se folosesc substane cu diverse roluri: izotonizani, corectori de pH(substane sau sisteme tampon), solubilizani, stabilizanti chimici, ageni de mrire a vscozitii soluiilor; ageni antimicrobieni (conservani). Aceste substane auxiliare s prezinte compatibilitate fizic, chimic i terapeutic cu substanele active i cu ali adjuvani din formul, compatibilitate cu recipientul de condiionare, s fie lipsite de toxicitate i sa nu fie iritante pentru esutului conjunctival, dar eficiente pe toat durata termenului de valabilitate, dar i n timpul folosirii colirului. De asemenea, trebuie sa permita sterilizarea preparatului final.

13.8. Prepararea soluiilor oftalmice

La obtinerea soluiilor oftalmice trebuie sa tinem seama de faptul ca trebuie sa indeplineasca cel putin patru condiii de calitate: eficacitate terapetuica, s fie bine tolerate, stabile i lipsite de contaminare microbiologica. Dintre condiiile de calitate sau problemele ridicate la formularea i prepararea picturilor pentru ochi, cea mai important este izohidria, ajustarea pH-ului acestora. Astfel, se asigur tolerana picturilor oftalmice, deci biodisponibilitatea. Un alt aspcet il reprezinta asigurarea stabilitatii substanelor active. Orice substan n soluie are o

179

stabilitate maxim la un anumit pH sau ntr-un domeniu de pH. Aceasta se asigur prin adaosul de substane sau sisteme tampon. Nu totdeauna stabilitatea este maxim la pH-ul la care tolerabilitatea este optim. Iata de ce trebuie fcut un compromis ntre valoarea ph-ului de stabilitate i cel de tolerabilitate. Lacrimile au suficient capacitate de tamponare a preparatelor instilate n cantiti mici, n sacul conjunctival; din acest motiv, n general se pot administra soluii cu pH cuprins ntre 5 - 10,5 fr a produce disconfort la administrare. Limitele de pH acceptate sunt foarte diferite, astfel Farmacopeea Austriac admite un interval de pH ntre 5 - 8,5; Farmacopeea Francez ntre 6,4 - 7,8 iar Farmacopeea Elveian admite valori ntre 6,7 - 8,7. n general, soluiile care au n compoziia lor un sistem tampon, la pH acid sau alcalin i soluiile netamponate, dar foarte acide (tartrat de adrenalin, pilocarpin HCl) sunt mai greu suportate, determinand o lcrimare accentuata. n acest caz, trebuie adugai adjuvani care s mreasc tolerabilitatea prin mrirea pH-ului sau prin mrirea vscozitii. Soluiile alcaline sunt mai bine tolerate ca cele acide. Cel mai bine tolerate sunt soluiile cu pH cunprins intre 7,3 - 9,3 iar cele puternic iritante au pH-ul sub 5,8 i peste 11,4. pH-ul poate uneori influena i efectul medicamentelor prin potenarea aciunii lui, mrind permeabilitatea prin cornee; astfel dac nainte de administrarea clorhidratului de pilocarpina se administreaza 2 picturi dintr-o soluie tampon borat cu pH = 9, se mrete puterea de penetrare prin cornee a substanei active, formndu-se alcaloizi baz care trec prin stratul lipofil (efect de pre-tamponare). Este necesar ca sistemele tampon folosite la corectarea pH-ului s aib o capacitate slab de tamponare pentru a nu contracara efectul de tamponare al sistemului tampon din secreia lacrimal. In cazul n care se prepara bile oculare, care sunt folosite n cantiti mari, se va avea n vedere capacitatea redusa de tamponare a lichidului lacrimal fiind aproape fr efect, de aceea aceste preparate trebuie s fie izohidrice. Pentru tamponarea picturilor de ochi se folosesc, fie o substan (carbonat acid de sodiu sau acid boric) sau unul dintre sistemele tampon: sistemul borat H3BO3/Na2B4O7, variind cele 2 componente se obine un pH = 6,8 - 9,1; este sistemul tampon folosit pentru picturile oculare cu cloramfenicol(pH 7), cu sruri de alcaloizi - sulfat de atropin sau nitrat de pilocarpin; sistemul fosfat: NaH2PO4/Na2HPO4, variind proporia celor doi fosfai obinem pH = 4,5 8,5 folosit pentru picturile oftalmice cu neomicin sau prednisolonfosfat de sodiu. Mai rar folosit este sistemul citrat pentru obtinerea unor valori de pH = 2,5 6,5 utilizat la colirul cu idoxuridin sau benzilpenicilin. Aceste sisteme tampon sunt stabile la temperaturi ridicate(putnd fi astfel, sterilizate la autoclav); neiritante pentru ochi la concentraiile folosite i compatibile 180

cu substanele active. Totui pot aprea unele incompatibiliti. Exemplu: sistemele borat i fosfat sunt incompatibile cu unele sruri anorganice: Zn, Ca. Tamponul borat formeaz chelai cu polioli; glicerin sau alcool polivinilic. O alta condiie de calitate care trebuie luata n considerare n timpul prepararii soluiilor oftlamice este asigurarea stabilitii chimice a substanelor active n soluie, majoritatea fiind soluii oftalmice i multe dintre substanele medicamentoase n soluie apoasa i n anumite condiii pot suferi o serie de reactii de instabilitate. De aceea numai soluiile oftalmice realizate n industrie au un termen mare de valabilitate 3-5 ani, dar i n cazul lor sunt valabile o perioada de 15 30 zile din momentul deschiderii flaconului. Soluiile oftalmice preparate n farmacie prezinta o valabilitate de 15 - 30 de zile maximum 60 de zile. Pentru ambele preparate(atat industriale ct i cele din receptura) coninutul n substana activ trebuie s se menin la cel puin 90% din concentraia declarat. Durata de valabilitate depinde de stabilitatea chimic a substanelor active i prezenta sau absena agenilor de stabilitate. Cele mai frecvente reacii de degradare care pot sa apara sunt hidroliza, oxido - reducerea sau racemizarea i sunt influenate de natura solventului, pH-ul soluiei, natura substanelor auxiliare i de o serie de factori externi: lumin, temperatur, aer, microorganisme. n mediu apos, reaciile de descompunere prin hidroliz sunt mult accentuate. Pentru asigurarea stabilitatii, pe lng pstrarea la rece, se recomand realizarea unui pH la care viteza de hidroliz este minim. La substanele farmaceutice usor hidrolizabile n soluie apoasa, alegerea pH-ului este data n primul rnd de asigurarea stabilitii i n al doilea rnd de realizarea toleranei optime. Dac stabilitatea nu poate fi asigurat la nici o valoare de pH suportat de ochi se recurge la condiionarea sub forma de pulbere uscat ntr-un flacon ermetic nchis i se sterilizeaz, iar solventul este condiionat separat; la folosire urmeaz s dizolvm sau s suspendm substana n vehiculul respectiv. Pentru substane ce pot suferi reacii de oxido-reducere, stabilizarea lor se poate asigura prin adugarea de antioxidani, alturi de ageni de complexare pentru a indeparta urmele de metale grele. Pentru substanele foarte sensibile se ndeparteaz aerul cu un gaz inert(de exemplu, azot). Un astfel de exemplu il reprezinta soluia cu adrenalin sau sulfacetamid la care pentru o protectie n plus se recomanda pastrarea n condiii ferite de lumin. Ca antioxidani se pot folosi: metabisulfit de sodiu n preparatele cu soluie acida sau sulfit de sodiu n cele alcaline. Ambele substane sunt solubile n ap i stabile n absena luminii. Metabisulfitul de sodiu are i proprieti antimicrobiene acionnd prin formarea SO2 i acidul sulfuros, rezultati n urma reaciei de descompunere a

181

metabisulfit n mediu acid. De retinut ca micoreaz aciunea bactericid a boratului de fenil mercur, evitandu-se astfel asocierea. Agenii de chelare - complexare sunt substane sinergice care poteneaz aciunea antioxidanilor prin ndeprtarea urmelor de metale grele, care catalizeaz reaciile oxido-reductoare. Vom avea n vedere faptul ca aceti ageni chelani mresc aciunea conservanilor. Astfel, asocierea E.D.T.A - Na cu clorur de benzalconiu face posibil folosirea unei cantiti mai mici de clorur de benzalconiu pentru aciunea bactericid. E.D.T.A.- Na este uor solubil n ap, stabil la nclzire. Un alt factor care influeneaz biodisponibilitatea colirelor este vascozitatea. Soluiile vscoase mresc timpul de contact colir/mucoas ocular, mbuntindu-se eficacitatea i tolerana. n acest scop sunt folosite dispersiile de macromolecule ce micoreaz producerea reflex de lacrimi, evitnd ndeprtarea soluiei. La instilarea unei soluii apoase se introduc n ochi aproximativ 50 l care reprezint echivalentul unei picturi, n timp ce capacitatea sacului conjuctival este de 7-10 l, maxim de 25-30 l. Ca urmare, din pictura instilat, majoritatea se scurge n canalul lacrimal i n sistemul de drenaj naso-lacrimal. Cea mai mare cantitate se pierde n primele 10 - 20 minute de la administrare, timp care nu este suficient pentru absorbtia sau instalarea actiunii terapeutice. Prin mrirea vscozitii lichidului instilat pn la 15 cP, se diminueaz mult drenajul lacrimal i se mrete timpul de contact dintre substanta medicamentoase i mucoasa conjunctivala. Macromoletulele folosite n acest scop sunt derivaii de celuloz(metilceluloza - MC, carboximetilceluloza sodica - C.M.C.Na, hidropropil metilceluloza - H.P.M.C.), alcool polivinilic - A.P.V., polivinilpirolidona - P.V.P., polietilenglicoli - P.E.G., carbopolii i dextranii. Pentru a putea fi utlizati la prepararea colirelor, aceste macromolecule trebuie sa indeplineasca o serie de condiiile de calitate i anume: s fie hidrosolubile; s dea soluii transparente; s nu reacioneze cu substanele active i auxiliare;
20 s aib indice de refracie n asemntor cu al lichidului lacrimal

1,334 - 1,337; s fie bine tolerate; s nu optureze cile lacrimale; s poata fi sterilizate. Unele macromolecule se apropie de aceste cerine: H.P.M.C. i A.P.V.; M.C.
20 Astfel, M.C. da dispersii apoase cu n apropiat de al lichidului lacrimal i nu

distorsioneaz vederea. Se folosete M.C. 4000, n concentraii diferite(0,25

182

0,50%), n funcie de gradul de polimerizare. Peste concentratia de 2%, M.C. formeaz gel, ce este folosit pentru obtinerea unguentelor oftalmice. Dispersiile de M.C. sunt neutre, stabile la pH-ul tolerat de ochi. Nu sunt medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor i stabilitatea lor nu este influenata de actiunea luminii. Ca dezavantaj al dispersiilor de macromolecule este faprul ca prin nclzire se distruge dispersia, ca urmare a micorrii solubilitii lor. Sunt compatibile cu majoritatea conservanilor din preparatele oftalmice, prezint inerie chimic. Prezinta instabilitate prin reducerea vscozitatii la asocierea cu cantiti mari de electrolii sau pot complexa macromoleculele ce substanele tensioactive ntrziind penetrarea prin cornee. H.P.M.C. = hipromeloz, are solubilitate mai bun, dnd soluii mai clare, compatibil n soluii cu srurile prezente. A.P.V. este un bun agent de mrire a vscozitii, avnd i proprieti umectante marcate. Au diverse grade de polimerizare; folosite concentraii de 1,4-4%.
20 Sunt soluii transparente, incolore, cu n = 1,338, cu vscozitate mic 4 - 40

cP avantajoas pentru soluii, se pot steriliza prin filtrare, avnd vscozitate mic, dar au capacitate de aderare pe mucoasa ocular mare. Se poate steriliza la cald. Este compatibil cu conservanii obinuii. Se ngroa la amestecare cu NaHCO3; Na2SO4; Na2B4O7, H3BO3; cu ultimele dou d compleci. P.V.P. este foarte mult utilizat i micoreaz iritarea produs de soluia oftalmic. Se folosete n concentraie de 3,5%. Soluia fiind tamponat i izotonizat pentru a fi asemntoare lichidului lacrimal, pentru picturi de ochi cu sulfat de atropin, sruri de pilocarpin i sulfacetamid. Se sterilizeaz la cald sau prin filtrare bacterian, soluia avnd o vscozitate sczut. Proprietile tensioactive sunt imprimate fie de unele substane active cu asemenea proprieti, fie de unii adjuvani. Substanele tensioactive mresc ptrunderea ocular prin umectarea corneii, mrind solubilitatea unor substane active, mrind concentraia, influennd volumul i greutatea picturilor; numrul de picturi mrindu-se deci picturile micorndu-se, se modific cantitatea administrat. Cei anioniactivi sunt mai greu de suportat, cei catioinici i neionici sunt mai bine suportai. Unii tensioactivi cationici sunt i conservani; de exemplu clorura de benzalconiu este i conservant i tensioactiv. Mrirea penetraiei poate fi realizat i cu esene vegetale: ulei de pin, scorioar, eucalipt, lmie = promotori ai absorbiei corneene.

183

13.9. Alte forme farmaceutice oftalmice

In categoria preparatelor oftalmice sunt incluse i loiunile pentru ochi, prevzute de FR X i numite bi oculare(Oculobalneea) definite ca soluii apoase, sterile, izotonice i izohidrice folosite pentru splarea ochiului, avnd o concentraie mai mic de substane active i se prepar n cantitate de cel puin 50g. Preparatele sau soluiile pentru lentile de contact sunt soluii apoase sterile, folosite pentru curirea, dezinfectarea, pstrarea i umectarea lentilelor de contact. Unguentele oftalmice sunt preparate semisolide, omogene, sterile, cu una sau mai multe substane active n baza de unguent, i se aplic n sacul conjuctival sau pe marginea pleoapelor. Mai rar folosite: - Spray oftalmic = aerosol dozat, administrat pe ochi; - Pulberi oftalmice - sunt substane solide ce se aplic prin insuflare cu tuburi speciale, utilizate n medicina veterinar; - Creioane oftalmice = preparate solide, mici cilindri, utilizate pentru cauterizare pe bat de azotat de argint; - Comprimate oftalmice - comprimate care se aplic pe mucoasa ocular, n sacul conjuctival. - Inserte oftalmice - preparate oftalmice solide, sub form de lamele, ovale, subiri i transparente sau sub form de discuri sau cilindri sau preparate semisolide = geluri sau filme pe baz de polimeri naturali sau sintetici, impregnate cu substane active, care dup introducere n sacul cojunctival, sunt cedate lent, acionnd local sau general.

13.10. Forme farmaceutice oftalmice cu cedare controlat sisteme terapeutice oftalmice

Sunt forme noi, experimentale, puin ptrunse pe piaa farmaceutic. Asigur o eliberare controlat sau programat a substanelor medicamentoase, furniznd o doz precis i regulat de medicament i evit fenomenele secundare. Asigur o cedare cu o cinetic de ordinul 0. Cedarea se realizeaz: prin difuziune, prin osmoz, prin dizolvare. Deci energia care asigur eliberarea este o energie combinat. 1. n cazul eliberrii prin difuziune se ntlnesc dou tipuri de sisteme terapeutice: a) sisteme terapeutice tip rezervor; b) sisteme terapeutice tip matriceal. 184

a). sistemele terapeutice tip rezervor OCUSERT cu pilocarpin pe car o elibereaz cu o vitez constant, avnd aspectul unei lentile de contact foarte mic, de form elipsoidal fiind un sistem membranal suplu.

Fig.nr.24. Sistem terapeutic Occusert Pilocarpina se afl n centru ntr-un rezervor cu o membran de alginat de sodiu, acest rezervor fiind inserat ntre dou membrane care prin natura lor controleaz difuziunea. Se aplic sub pleoapa inferioar fiind necesar o singur aplicare pe sptmn, pentru a realiza o concentraie constant i eficient n glaucom. b). sistemele terapeutice tip matriceal lentile de contact, suple, moi, din hidrogeluri cu capacitate de umflare limitat ce pot reine prin mbibare 70-80% ap. Substanele medicamentoase se elibereaz prin difuziune. Dependent de natura polimerului, paralel cu difuziunea se produce eroziune parial a matricei, cu eliberarea substanelor Soflens cu iodur de ecotionat, cu matri de polihidroxietilmetacrilat. 2. prin osmoz din care fac parte minipompe osmotice, bicompartimentate i multicompartimentate. a). bicompartimentate conin substana activ nconjurat de o membran impermeabil pentru ap i care are un orificiu calibrat pentru eliberarea substanelor active, al doilea compartiment coninnd un nucleu solid cu proprieti osmotice, o sare solubil, nconjurat de o membran permeabil pentru ap. Cele dou compartimente sunt separate printr-o membran elastic i impermeabil pentru ap. Dup aplicare n sacul conjunctival nucleul atrage apa din secreia lacrimal, formndu-se o soluie apoas care apas supra membranei elastice ce separ cele

185

dou compartimente, producnd expulzarea prin orificiu a unei anumite cantiti de substan activ. Eliberare controlat de membrana semipermeabil ce regleaz viteza de intrare a apei n compartimentul osmotic, fornd substana activ. 3. Prin dizolvare sunt sisteme matriceale din polimeri solubili sau erodabili, sub form de discuri, lamele ovale sau cilindrii care se introduc n sacul conjunctival, numite inserte terapeutice oftalmice solubile, fiind incorect denumirea de implante, ce presupune lezarea esuturilor. Dup o singur aplicare la 30-90 minute macromoleculele solubile se dizolv i formeaz o soluie coloidal, omogen, ce permite penetrarea lent a substanelor active ncorporate n esuturi. Ca macromolecule se folosesc : A.P.V., polipeptide, polizaharide, colagen, H.P.C.; au o durat de aciune mai mic aplicndu-se de 2-3 ori pe zi. Ca avantaj, dup dizolvare, polimerul mrete vscozitatea lichidului lacrimal, mrind timpul de contact al medicamentului cu mucoasa ocular. Lacrimi artificiale cu cedare lent Lacrisert S.R.A.T. folosite pentru ochiul uscat sub form de cilindri de H.P.C.; prin dizolvare lent favorizeaz producerea de lacrimi, frnnd evacuarea secreiei lacrimale. Un preparat ce elibereaz pilocarpina n H.P.C. ca macromolecul, dar filmul se obine prin comprimarea componentelor pulverulente. Sistemele terapeutice oftalmice au unele dezavantaje: pre de cost foarte ridicat; la introducere n ochi, dau senzaia de corp strin, deci sunt puin tolerate. Sunt i alte forme farmaceutice pentru administrare oftalmic sisteme polimerice ultradispersate precum: lipozomi, microcapsule, nanocapsule sau nanosfere i latexuri. Forme farmaceutice bioadezive pe baz de macromolecule ce ader de mucoasa ocular prelungind timpul de contact. Aceste forme farmaceutice sunt nc n studiu.

13.11. Biodisponibilitatea medicamentelor administrate pe cale oftalmic

Majoritatea substanelor dup administrare ptrund la nivelul irisului i a corpului ciliar, n special prin cornee i mai puin pre cale conjunctival. Integritatea i buna funcionare a corneei i conjunctivei sunt factori eseniali n absorbia medicamentului. Leziunile epiteliale accidentale sau provocate de medicamente pot crete permeabilitatea esuturilor i deci viteza de absorbie. Factorii legai de formulare ce mresc biodisponibilitatea cei mai importan: 186

1). timpul de contact este influenat n primul rnd de caracteristicile de formulare a preparatelor oftalmice. Se iau msuri pentru a evita cauzele de iritare ce duc la mrirea secreiei lacrimale i respectiv la ndeprtarea preparatului prin canalul lacrimal, cum ar fi: absena particulelor strine, izotonia, izohidria, sterilitatea, mrirea vscozitii vehiculului, precum i evitarea utilizrii unor substane active sau auxiliare iritante. 2). gradul de ionizare influeneaz biodisponibilitatea prin mrirea permeabilitii prin cornee, care este esut nevascularizat, permeabilitatea fiind foarte selectiv i influenat de numeroi factori cum ar fi: integritatea ei, permeabilitatea dependent de gradul de ionizare, moleculele s existe n forme solubile att n faza lipofil ct i n faza hidrofil, pentru a strbate cele trei straturi: epiteliu, stroma i endoteliu. Acizii slabi i bazele slabe ntr-un amestec echilibrat de form ionizat hidrofil i form neionizat lipofil la pH-ul fiziologic, vor ptrunde uor prin cornee. Substanele care se afl n soluie numai sub form ionizat, cum ar fi fluoresceina sodic, nu ptrund prin epiteliul corneean. Bazele slabe sub form de sruri: sulfatul de atropin i azotatul de pilocarpin, n soluie sub form de sruri ionizate cu pH acid, dup administrare pe mucoasa oftalmic, ca urmare a tamponrii de ctre secreia lacrimal, pH-ul crescnd, o parte din sare trece n alcaloid baz, care strbate uor prin epiteliu, n strom se restabilete un echilibru, forma ionizat strbate stroma. Pentru aceasta nu se recomand n soluia apoas sisteme tampon cu capacitate mare de tamponare pentru a nu anula efectul tampon al secreiei lacrimale. 3). Coeficientul de partaj lipide/ap. Dac substana este n mai multe forme, forma mai lipofil strbate mai bine corneea, avnd o aciune terapeutic mai bun. Astfel dipivaliladrenalina un prodrog al adrenalinei, dup administrarea oftalmic strbate uor epiteliul corneean, asigurnd un efect terapeutic cu o cantitate de 20 ori mai mic dect adrenalina ca atare. Pentru o aciune de suprafa, cazul antisepticelor, nu mai este necesar absorbia substanelor active, trebuind s se realizeze un preparat bine tolerat, deci neiritant. Soluiile hipotone asigur o rezorbie mai bun.

13.12. Unguente oftalmice

Unguentele oftalmice (oculenta) sunt forme sterile, de consisten semisolid, obinute prin dispersarea substanelor medicamentoase n excipieni i destinate tratamentului afeciunilor oculare sau n scop de diagnostic. Ele trebuie s corespund prevederilor monografiei de generaliti Unguenta. Unguentele oftalmice pot fi considerate ca o extindere logic a picturilor oftalmice vscoase. Mai bune ca soluiile oftalmice, ele sunt indicate mai ales pentru 187

prelungirea aciunii unui medicament: secreia lacrimal va dilua mai dificil unguentul i remanena sa va permite o aciune prelungit. Se prefer aplicarea lor seara, deoarece unele unguente oftalmice formeaz cu lacrimile o emulsie, care mpiedic vederea. Ele se aplic n sacul conjunctival, pentru tratamentul afeciunilor pleoapelor sau pe gene. Formularea unguentelor oftalmice va ine seama de natura afeciunii oculare, de starea fiziologic, de natura substanelor, a excipienilor, n funcie de care se va alege modul de dispersare a substanelor active i condiionarea. Unguentele oftalmice trebuie s fie sterile i practic lipsite de contaminare cu particule strine, ceea ce impune o serie de precauii, pentru a pstra stabilitatea i sterilitatea preparatelor n timpul pstrrii i aplicrii lor. Unguentele oftalmice conin ageni antimicrobieni (antibacterieni, antivirali), midriatice, antiinflamatoare; dar baza de unguent poate fi utilizat i fr a conine o substan activ, n scop emolient sau lubrifiant. Unguentele tip suspensie trebuie s aib particule sub form de pulbere fin (25 m), nainte de dispersare n baza de unguent. Ca baze de unguent se indic excipieni compatibili, care s asigure un contact prelungit; o baz de unguent oftalmic trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: - s nu fie iritant; - s aib consisten moale, s se etaleze uor, prin micarea pleoapelor; - s fie sterilizabil i stabil n timp; - s cedeze uor substana medicamentoas. Frecvent se folosesc excipieni hidrofobi (lipofili) ca: vaselina, parafina parafina lichid n asociere cu produse hidrofile: lanolin 5-10%, alcool cetilic 2-3%, colesterol, cear, care conduc la unguente tip emulsie H/L, miscibile cu lichidul lacrimal. F.R. prevede folosirea de baze de unguent cu proprieti emulsive, tocmai n acest scop. Cnd se urmrete o resorbie mai rapid se utilizeaz baze de unguent de tip H/L sau hidrogeluri (din macromolecule hidrofile) n care caz este necesar ajustarea pH-ului bazei la neutru. Cu toate c medicamentele formulate n baze de unguent oftalmice sunt mai puin supuse degradrii chimice i microbiene dect soluiile oftalmice, totui se adaug adjuvani adecvai: antimicrobieni, ntioxidani, stabilizani. Pentru unguentele oftalmice se indic urmtorii conservani: clorbutanol, nipaesteri, alcool feniletilic, acetatul de fenilmercur. Excipienii se pot steriliza n prealabil la 150-1600C, 1-2 ore; vesela se sterilizeaz prin cldur uscat: mojare, spatule, la fel tuburile pentru condiionare din aluminiu. Substanele termolabile se pot steriliza cu oxid de etilen. 188

Preparare. Cu toate c unguentele pot fi sterilizate cu radiaii ionizante, n mod obinuit ele se prepar aseptic att n farmacie ct i n industrie, n boxa steril. Substana medicamentoas este introdus n baza de unguent prin dizolvare, dispersare sau emulsionare, obinndu-se unguente oftalmice tip soluie, emulsie L/H sau H/L sau polifazice. Fazele preparrii includ: - prepararea bazei de unguent; - clarificarea ei; - sterilizarea; - adugarea substanelor active i auxiliare; - omogenizarea (dezaerare sub vid); - condiionarea. Excipienii anhidri se fluidific la cald i se filtreaz la cald ntr-un container steril, nchis, pentru a oferi protecie fa de contaminarea microbian. Substana solubil n baza de unguent (lipofil sau hidrofil) se va dizolva n aceasta (cazul alcaloizilor baz sau a unguentelor hidrofile). Unguentul este transferat ntr-un recipient steril, nchis pentru a fi repartizat n tuburi. Dac substana este solubil n ap i steril, ea se va dizolva ntr-o cantitate minim de ap steril (eventual soluia se sterilizeaz prin filtrare bacterial sau autoclavare) i apoi introdus treptat, sub agitare n baza de unguent steril, omogeniznd pn la rcire; rezult unguente emulsie tip H/L. Cel mai adesea substana este insolubil sau instabil n ap, n acest caz se va dispersa sub form de pulbere foarte fin ntr-o cantitate mic de baz de unguent, care apoi se amestec cu restul bazei de unguent. Mrimea particulei solide are foarte mare importan; ea trebuie s fie o pudr micronizat n excipientul gras, pentru a crete activitatea terapeutic i a evita intolerana mecanic la nivelul zonei oculare. Cristalele mari pot provoca iritaii i leziuni. Aceasta este raiunea pentru care dimensiunile particulelor solide nu trebuie s depeasc 30-40 m (mrime posibil a fi realizat prin pulverizare la mojar). n industrie pentru fabricarea unguentelor oftalmice exigenele sunt mai severe: pudrele micronizate conin, n general, 95% particule sub 5 m i 5% ntre 520 m. Nici o particul nu trebuie s depeasc 20 m. n farmacie se realizeaz o pulverizare fin cu parafin lichid, dup care se adaug excipienii necesari, fluizi; n acest caz nu se obine gradul de finee corespunztor. Aceasta impune aprovizionarea cu materii prime micronizate: hidrocortizon, prednisolon, acetat de hidrocortizon. Uneori este posibil recristalizarea substanei prin evaporare rapid; se tritureaz substana cu un solvent volatil, se obin cristale foarte fine, la evaporarea solventului. Un alt exemplu l constituie obinerea oxidului galben de mercur prin precipitarea soluiei apoase de clorur mercuric cu hidroxid de sodiu; precipitatul 189

este splat pentru ndeprtarea clorurilor; el poate fi dispersat umed n excipientul vaso-lanolin. Condiionarea unguentelor oftalmice: n farmacie se utilizeaz cutii din material plastic de 5-10 g; n industrie, ele se repartizeaz n tuburi fabricate din metal (aluminiu, staniu siliconate) sau plastomeri; ele au o capacitate de 5 g i sunt prevzute cu orificiu efilat pentru a facilita aplicarea i a oferi protecia la contaminarea microbian. Pentru a nu reaciona cu substanele formulate n unguentul oftalmic, tuburile se siliconeaz n interior; ele se sterilizeaz odat cu uscarea stratului de ulei de silicon, n tunelul de uscare, la temperatura de 1600C. Tuburile din aluminiu sau plastomeri pot fi sterilizate cu radiaii ionizante, nainte de condiionare. Tuburile se nchid cu dopuri din material plastic, apoi se sterilizeaz cu oxid de etilen i se aduc pe linia de repartizare a unguentelor; umplerea lor (dozarea) se efectueaz prin metoda volumetric cu dispozitive automate, tip sering. i n cazul unguentelor oftalmice procesul tehnologic de fabricare (preparare-condiionare) este automatizat. Ambalarea unguentelor oftalmice se efectueaz n cutii de carton inscripionate, mpreun cu prospectul. Ele se stocheaz n depozitul ntreprinderii, n vederea efecturii controlului de calitate.

13.13. Forme oftalmice bioadezive

Se prepar sub form de suspensii i geluri, n care se disperseaz substanele active, insolubile n ap: progesteron, fluorometolon. Excipienii sunt polimeri bioadezivi, pe baz de hidrocoloizi macromoleculari, cu grupri hidrofile, ca acidul poliacrilic. Aceste forme se ataeaz direct de stratul mucinic al suprafeei conjunctivale oculare, prin legturi necovalente. Ele se aplic n sacul conjunctival, cnd gelific. Sunt forme noi, cu aciune prelungit, de 8 ore i uneori pot determina o eliberare controlat a substanei active.

13.14. Latexuri oftalmice

Sunt forme oftalmice noi, ca dispersii stabile de particule polimerice n faza apoas, destinate tratamentului afeciunilor oculare; ele se instileaz n fundul de sac conjunctival. Mrimea particulelor este sub 500 nm, vscozitatea de 1500cP, viteza de sedimentare 1 mm/24 ore. Se utilizeaz polimeri i copolimeri anionici ca: acetat de celuloz, acid metacrilic i esterul metacrilic al acidului metacrilic. 190

Latexurile se prepar prin dou metode deja prezentate la capitolul de injectabile. Este prezentat schematic mecanismul care intervine n fabricarea unui latex oftalmic, de acetat de celuloz prin emulsionare direct.

13.15. Pseudo-latexuri oftalmice

Pseudo-latexurile oftalmice reprezint o nou form farmaceutic. Ca i latexurile oftalmice ele se aplic pe suprafaa ochiului i sufer n contact cu lichidul lacrimal o tranziie de faze, care permite formarea unui gel, cu viscozitate nalt, plecnd de la o dispersie fluid. Ca polimeri se folosesc: etilceluloz, acetoftalatul de celuloz, poloxamer 407, alcool polivinilic. Pseudolatexurile se obin prin polimerizarea monomerilor n emulsie. Se pot aplica dou metode: 1. prin evaporarea soluiei fazei interne a unei emulsii de tip L/H. faza intern a unei emulsii L/H este constituit dintr-un amestec de solveni, nemiscibili cu apa, n care se dizolv polimerul. Faza extern este format dintr-o soluie apoas, care conine emulgatorul. Prin agitare se obine emulsia tip L/H, dup care are loc evaporarea solvenilor organici, se obine o dispersie polimeric, iar prin evaporarea progresiv a apei se obin particule solide de pseudolatex. 2. diluarea constituenilor fazei externe a unei emulsii tip L/H. se prepar faza hidrofil cu hidrocoloidul, care se amestec cu faza organic, ce conine electrolii; se obine o emulsie tip L/H, care se dilueaz cu ap. Adugarea treptat de ap diminu concentraia n electrolii a fazei externe i permite ca solventul fazei interne s difuzeze continuu n faza apoas pn la miscibilitatea complet a solvenilor. Se formeaz particule polimerice, insolubile, care sunt uscate prin liofilizare, rezultnd o pudr fin care se redisperseaz uor n mediu apos, prin agitare. Prin instilarea n fundul de sac conjunctival a unei dispersii apoase de pseudolatex, se formeaz in situ un gel vscos; el poate conine substane active, care pot fi eliberate progresiv, prin eroziune direct de ctre lacrimi.

191

Capitolul XIV DISPERSII COLOIDALE

14.1. Generaliti
Sistemele coloidale prezint din punct de vedere biologic o nsemntate deosebit, tiind c toate procesele vitale sunt de natura coloidal. n cadrul coloizilor sunt incluse: sngele, membranele celulare, fibrele nervoase etc. O serie de produse naturale sau de origine sintetic constituie exemple ale acestui sistem fizic: laptele, latexul, cauciucul natural i sintetic, sucuri din fructe, vopsele, materiale plastice, adezivi etc. Aciunea farmacologic a unei substane medicamentoase poate fi influenat de starea coloidal. Astfel, aciunea antiseptic, la fel ca i tolerabilitatea, sunt mai mari la complecii coloidali de argint dect a srurilor ionice. Soluiile coloidale de sulf, iod, chinin prezint o aciune terapeutic mai pronunat. Adsorbia toxinelor din tractul gastrointestinal d ctre caolin, neutralizarea excesului de acid din stomac de ctre hidroxidul de aluminiu sunt procese cu eficacitate crescut datorit administrrii substanelor sub forma coloidal. Din punct de vedere al tehnologiei farmaceutice, soluiile coloidale nu reprezint o anumit form farmaceutic, dar caracterizeaz, sub aspectul sistemului dispers, diferite forme farmaceutice. Derivaii coloidali al argintului se utilizeaz ca erine, colutorii, colire; unele soluii injectabile cu colorani (albastru de metilen, fluoresceina) sau cu compui macromoleculari (dextran, polivinilpirolidona) reprezint preparate cu grad de dispersie coloidal. Efectul stabilizrii sterice (capacitate protectoare) al coloizilor hidrofili este utilizat pentru prevenirea coagulrii particulelor hidrofobe, n prezena electroliilor. Astfel, solurile hidrofobe injectabile cu aur coloidal (Au98) sunt stabilizate cu gelatin. Complexul fier-dextran formeaz soluri hidrofile neionice adecvate tratamentului injectabil. Mucilagiile de diferii produi naturali, semisintetici sau sintetici aparin dispersiilor coloidale, avnd numeroase ntrebuinri ca ageni de stabilizare a emulsiilor, suspensiilor sau n prepararea comprimatelor. Supozitoarele hidrosolubile pe baz de gelatin glicerinat reprezint un hidrogel coloidal i capsulele gelatinoase, un nveli gel uscat sau xerogel de gelatin.

192

Aciune proprie manifest doar mucilagiile de agar-agar (aciune laxativ) i pentru atenuarea efectului caustic al cloralhidratului, mucoasa gastric se protejeaz cu o soluie coloidal de guma arabic sau metilceluloz. Dispersiile coloidale se caracterizeaz prin particule cu dimensiunea de 10-9 m(1 nm) - 10-6 m (1 m). Diferenierea dispersiilor coloidale de sistemele grosiere se face prin urmtoarele caracteristici: dimensiunea redus a particulelor (observate la ultramicroscop i ntotdeauna la microscopul electronic); particulele pot trece prin hrtia de filtru obinuit, dar sunt reinute prin dializ i ultrafiltrare; mrimea redus a particulelor n continu micare brownian nu favorizeaz fenomenele de sedimentare sau flotare; energia liber de suprafa este independenta de gradul de diviziune al particulelor. Gradul de dispersie coloidal a unei substane, exprimat prin suprafaa specific a fazei dispersate, poate ajunge la dimensiuni de sute i mii de metri ptrai. Astfel, un gram de substan dizolvat coloidal prezint o suprafa de circa 6.000 m2, care reprezint o foarte mare suprafa de separaie i este sursa unei serii de proprieti i fenomene de suprafa deosebite ale soluiilor coloidale. Solul este dispersia coloidal a unui solid ntr-un mediu lichid sau gazos; prefixele desemneaz mediul de dispersie: apa hidrosol; aer aerosol. Solul este un sistem n care particulele solide formeaz structuri legate, conferind o anumit rezisten. Clasificarea dispersiilor coloidale se poate face n funcie de o serie de criterii: provenien, form, structur, interaciunea cu mediul de dispersie. 1. Din punct de vedere al provenienei, coloizii sunt de natur anorganic sau organic. - Coloizii anorganici sunt reprezentai de derivaii coloidali de argint, unele preparate de hidroxid feric coloidal, sulf coloidal, aur, mercur i cupru coloidal, bentonit, aerosil. - Coloizii organici sunt mai numeroi i cu importan n Tehnica farmaceutic: guma arabic, tragacanta, alginai, metilceluloza, carboximetilceluloz, alcool polivinilic, etc. 2. Forma particulelor coloidale poate fi sferic sau liniar, form din care fac parte coloizii macromoleculari i unii coloizi anorganici. 3. In funcie de structura particulelor coloidale, coloizii se mpart n coloizi moleculari i micelari.

193

- Coloizii moleculari prezint o particul dispersat ce reprezint o molecul cu dimensiunea de ordin coloidal, constituita din 103-109 atomi legai prin valene principale, ce se numete macromolecul; - Coloizii micelari (de asociaie sau amfifili) sunt constituii din micromolecule, care n anumite condiii se organizeaz n agregate de diferite forme (denumite micele) n care moleculele sunt unite prin valene secundare. Micelele sunt formate de spunuri, colorani, tensioactivi. 4. Modul de interaciune a fazei dispersate cu mediul de dispersie permite gruparea n coloizi liofobi i liofili. - Coloizii liofobi se caracterizeaz prin particule coloidale fr afinitate fa de mediul de dispersie, n care nu se pot dizolva, i nu pot rmne dispersate dect n anumite condiii. Exemple de coloizi liofobi sunt unele substane anorganice: sulf, argint, aur etc. - Coloizii liofili, care includ coloizii moleculari i cei de asociaie, prezint afinitate fa de mediul de dispersie n care se dizolv i formeaz soluia macromoleculelor. Dispersiile liofile se formeaz spontan la contactul lichidului cu afinitate pentru faza dispersat. Acestea sunt termodinamic stabile i reversibile (prin ndeprtarea mediului de dispersie, se reconstituie faza solid). Sistemele coloidale hidrofile se pot mpri dup structura dispersiei: soluii adevrate, formate din polimeri solubili n ap (gum arabic, polivinilpirolidona); soluii gelificate (geluri), obinute n concentraii mari de polimeri (gelatin, amidon, metilceluloz); dispersii particulate (hidrosoli) n care solidul dispersat nu formeaz soluii moleculare, dar rmne sub form de particule foarte mici (bentonit, celuloza microcristalin).

14.2. Proprietile coloizilor

Proprietile coloizilor includ caracteristici specifice sistemelor coloidale, dar i unele comune sistemelor moleculare: - nu au tendinta de solvatare; - se transforma ireversibil dupa eliminarea n tehnica farmaceutica, soluiile coloidale sunt importante printr-o serie de proprieti: optice, cinetic moleculare, superficiale, electrice, reologice etc.

194

14.2.1. Proprieti optice Dispersiile coloidale pot fi, n funcie de caracterul lor i de gradul de diluie: limpezi, opalescente sau tulburi. Observate la microscop, dispersiile coloidale apar limpezi, ca i cele; moleculare. La ultramicroscop se observ particule luminoase, care execut micri vii, foarte rapide, n toate sensurile (micare brownian). Lumina direcionat pe o soluie coloidal poate fi o parte absorbit, alt parte difuzat, refractat i restul este transmis ca atare prin sol. Datorit luminii refractate, solul apare tulbure, fenomen cunoscut ca efectul Tyndall. Determinarea luminii refractate este util pentru caracterizarea dimensiunilor particulelor, formei lor i a interaciunilor, n special ale substanelor macromoleculare. Majoritatea coloizilor manifest turbiditate mic, ce poate fi dedus din intensitatea luminii refractate, cu condiia ca dimensiunile particulelor s fie mai mici n comparaie cu lungimea de und a luminii folosite. Gradul de turbiditate al unei soluii coloidale depinde de greutatea molecular i concentraie. Particulele coloidale sunt prea mici pentru a fi vizualizate la microscop. Ultramicroscopul este folosit n tehnica microelectroforezei de msurare a sarcinii electrice luminoase a unei soluii coloidale, care depinde de masa molecular i de concentraie. La ultramicroscop, particulele n micarea lor n toate sensurile apar ca puncte luminoase. Microscopul electronic red imaginea exact a particulelor, ca dimensiune i form. 14.2.2. Proprieti cinetice Proprietile cinetice includ caracteristici care, sunt legate de micarea particulelor n mediul de dispersie. O soluie format dintr-un coloid liofob prezint o micare brownian mai accentuat dect una obinut cu un coloid liofil. Fenomenul este mai slab la coloizii liofili, deoarece acetia sunt solvatai (hidratai). Sistemele coloidale prezint o micare lent a particulelor, i cderea acestora se produce datorita gravitaiei. Micarea particulelor poate fi indus: - termic (micare brownian, difuziune, osmoz), - gravitaional (sedimentare), - electric, - sau prin vscozitate. n urma micrii browniene, particulele coloidale difuzeaz spontan din regiunea cu o concentraie mai mare spre o zon cu o concentraie mai sczut. Rata difuziei este exprimat de prima lege a lui Fick:

195

dm dc = D S dt dx unde: dm - masa substanei care difuzeaz n timpul dt printr-o suprafa S, dc sub influena unui gradient de concentraie ; D - coeficient de difuzie; semnul dx minus relev c difuzia se produce n sensul scderii concentraiei. Sedimentarea este procesul de depunere a particulelor n cmpul gravitaional, conform legii lui Stokes:
V = 2r 2 ( 1 2 ) g 9

unde: r - raza particulei; 1 - densitatea particulei;

2 - densitatea mediului;
g - acceleraia gravitaional; - vscozitatea mediului. n cazul particulelor cu dimensiunea sub 0,5 m, fora gravitaional nu mai este suficient pentru a provoca sedimentarea; micarea brownian, difuziunea vor menine particulele uniform repartizate n masa lichidului. Sub influena forei centrifuge se poate modifica sedimentarea, avnd fore de aproximativ 106g. n situaia centrifugrii, g este nlocuit cu 2 X , unde este viteza unghiular, iar X este distana dintre particul i centrul de rotaie.
V = 2r 2 ( 1 2 ) 2 X 9

Modificarea metodei de sedimentare prin utilizarea ultracentrifugrii este necesar n cunoaterea unor caracteristici ale coloizilor: concentraie, mas molecular, presiune osmotic. Determinarea presiunii osmotice este limitat la un domeniu al masei moleculare de 104-106. Coloizii cu mase moleculare sub 104 pot trece membrana celular, iar peste 106 se obine o presiune osmotice prea mice i necontrolabil. 14.2.3. Proprieti superficiale Particulele coloidale sunt caracterizate de fenomene de adsorbie, electrocapilaritate, umectare, tensiune interfacial - proprieti superficiale care decurg din condiia sistemului fizic. Utilizarea unor substane coloidale n stabilizarea emulsiilor i a suspensiilor se bazeaz pe proprietatea coloidului de a reduce tensiunea interfacial a particulelor dispersate (lichide, solide) ntr-un mediu lichid. Prin caracteristicile de adsorbie, umectare, tensiune interfacial; sarcin electric, unii coloizi reprezint substane auxiliare cu o deosebit importan n

196

formularea unor medicamente care ridic probleme n omogenitatea i stabilitatea lor. n acelai timp, substanele de natur coloidal vor influena comportarea general a formelor farmaceutice care le includ, motiv pentru care aspectele menionate vor fi urmrite i n cadrul formelor respective: emulsii, suspensii, aerosoli. 14.2.4. Proprieti electrice n contact cu mediul de dispersie (apa), majoritatea suprafeelor particulelor dobndesc sarcin electric ce poate proveni din disocierea electrolitic a particulelor sau prin adsorbie de ioni din soluie. Substanele ionice pot avea sarcin prin ionii care rmn fixai pe suprafaa particulei. n cazul soluiei coloidale de iodur de argint, ionii determinani de potenial sunt Ag+ sau I-, care vor stabili felul sarcinii dup cum va fi n exces I- sau Ag+ provenit din preparare. n mod similar, H+ i OH- sunt ioni determinani de potenial pentru oxizii metalici i hidroxizi (hidroxidul de magneziu i hidroxidul de aluminiu). Substane cu grupri carboxil, care ionizeaz, confer suprafeei particulelor coloidale sarcin negativ (acid nalidixic, ibuprofen). Aminoacizii i proteinele se ncarc electric prin ionizarea gruprilor carboxil i amin, rezultnd ioni -COO- i NH3+. Astfel, la pH mic, proteina va fi ncrcat pozitiv -NH2 -NH3+, iar la pH ridicat se va ncrca negativ -COOH COO . La un anumit pH, specific fiecrei proteine, numrul total de sarcini pozitive va egala numrul total de sarcini negative i sarcina aparenta va fi zero, ceea ce reprezint punctul izoelectric al proteinei. n punctul izoelectric, orice protein puin solubil i stabil poate fi uor precipitat de sruri. n acest mod, insulina poate fi precipitat din soluie hidroalcoolic la pH 5,2. Adausul de electrolii va produce anularea sarcinilor electrice ale particulelor, producnd fenomene de tulburare, floculare, sedimentare etc. Punctul izoelectric, atins la pierderea ncrcturii electrice, va determina ciocnirea i alipirea particulelor, respectiv coagularea. Sarcina de suprafa se dobndete prin adsorbia selectiv a ionilor, de preferin negativi, n mediul apos. Fenomenul se explic prin faptul ca, n general, cationii sunt mai hidratai i pot migra mai uor n mediul apos, fa de anioni, care sunt mai mici i au tendina mai mare de a se fixa la suprafaa particulelor. Prezena sarcinilor electrice confer stabilitate coloizilor n soluii diluate fa de soluiile coloidale concentrate, unde particulele, prin atingere, i pot pierde sarcina electrica i pot sedimenta. Se consider c particulele coloidale n soluie apoas prezint la suprafa un strat dublu de ioni: negativi i pozitivi. Sarcina de suprafa influeneaz distribuia ionilor n mediul apos; ionii cu sarcin contrar celor de suprafa, denumii contraioni, sunt atrai spre suprafa, iar ionii de acelai semn (co-ioni) sunt respini de la suprafa. 197

n jurul particulelor se formeaz un strat dublu electric, constituit din suprafaa ncrcat, un exces de neutralizant de contra-ioni n mediul apos i o distribuie difuz de co-ioni n mediul apos. Stratul dublu electric are o parte interioar, care nchide ionii adsorbii, i partea difuz, n care ionii sunt distribuii sub influena forelor electrice i a micrii termice. Cele dou pri ale stratului dublu electric sunt separate de planul lui Stern, la o distan egal cu aproximativ raza ionului hidratat de la suprafa (contra-ionii se menin la suprafa prin atracie electrostatic, iar centrul acestor ioni hidratai formeaz planul Stern). Teoria dublului strat electric a fost dezvoltat de Helmholtz, Chapman, Gouy, Stern i este reprezentat schematic n figura urmtoare.

Fig.nr.25. Reprezentarea schematic a: (a) stratului dublu electric, (b) potenialului zeta Planul extern este situat la suprafaa exterioar a celui de-al doilea strat; este nivelul la care particulele interacioneaz ntre ele i indic potenialul zeta. Diferena de potenial ntre suprafaa particulei acoperite de ioni opui bine fixai i un punct neutru reprezint potenialul electrocinetic zeta. Evaluarea potenialului zeta poate fi un indiciu n separarea de macromolecule dintr-un amestec sau al gradului de stabilitate al unei suspensii care conine: substane coloidale ca stabilizani. Prin electroforez, particulele coloidale ncrcate electric se deplaseaz spre polul de sarcin opus. De fapt, sub aciunea unui cmp electric, ionii pozitivi sau negativi din stratul difuz determin deplasarea spre polul de sarcin opus. 14.2.5. Proprieti reologice Comportarea reologic a sistemelor coloidale prezint o importan deosebit prin caracteristicile pe care le confer organizarea structurat n funcie de concentraie, temperatur, asocieri cu alte componente; condiiile de forfecare la care sunt supuse.

198

Curgerea newtonian sau ideal vscoas se produce la soluiile coloidale diluate, al cror coeficient de vscozitate este o constant caracteristic (coloizi liofobi, tensioactivi, macromolecule). Curgerea nenewtonian, la care vscozitatea se modific n funcie de tensiunea de forfecare, poate cuprinde caracteristici variate: pseudoplastice, plastice, dilatante. Coloizii de asociaie n concentraie mic formeaz soluii omogene; la concentraii mari, aranjamentul micelelor poate schimba comportarea reologic spre sisteme cu o curgere pseudoplastic. Coloizii sferici de natur macromolecular, prin forma lor, posed o comportare newtonian, cu vscozitate mic. Substanele macromoleculare cu form liniar confer vscozitate soluiei n funcie de gradul de polimerizare a moleculei, de gradul de solvatare, concentraie i temperatur. Macromoleculele cu utilizri n tehnologia formelor farmaceutice sunt caracterizate reologic n concentraiile n care pot fi incluse n diverse formulri: siropul pentru diabetici, ca ageni de emulsionare, de suspendare, la hidrogeluri i la unele forme solide (supozitoare, comprimate, capsule). Mucilagiile de gum arabic i tragacanta prezint o curgere newtonian n concentraie de 1%, iar la 2% tragacanta prezint o curgere pseudoplastic. Vscozitatea mucilagiilor va fi micorat la asociere cu substane cu densiti mari, la modificri de pH sub 4 sau peste 7. Poliolii i alcoolul etilic, n concentraii mici cresc vscozitatea, iar n concentraii mari provoac flocularea. Glicerolul, propilenglicolul menin vscozitatea de structur i la mucilagiile de alginai. n cazul alginatului de sodiu se mbuntete vscozitatea prin adaus de calciu (lactat de calciu) n cantiti mici. Vscozitatea mucilagului de bentonit este n funcie de concentraie. Caracterul tixotrop se evideniaz de la concentraia de 5% i se menine la pH de peste 6. Gelatinele formeaz soluii coloidale n concentraie de 1%, peste care se obin geluri cu vscozitate dependent de tipul gelatinei, pH, asocieri cu electrolii etc. n prezena tamponului citrat va crete vscozitatea soluiilor de gelatin, ca urmare a reorganizrii moleculelor n structur de tip colagen. Comportarea reologic a derivailor de celuloz este n strns dependen de tipul de compus obinut prin semisintez. Carboximetilceluloza sodic - eterul celulozei n care hidroxilii sunt substituii cu radicali carboxilici pentru a crete solubilitatea - formeaz mucilagii cu vscozitate diferit n funcie de sort, condiii de lucru. La concentraii mici se obine o curgere pseudoplastic i n concentraie de 5% prezint o comportare plastic i tixotrop. Sorturile de metilceluloz obinute, n funcie de gradul de polimerizare i metoxilare, vor prezenta vscoziti diferite, influenate favorabil de temperatur, care permite hidratarea macromoleculelor. Alcoolul etilic, etanolamina, propilenglicolul, unele sruri mresc vscozitatea. 199

Soluiile coloidale cu alcool polivinilic sunt pseudoplastice, cu vscozitate influenat de prezena alcoolului, electroliilor. Gelurile cu caracter tixotrop se obin la concentraii mari. Soluiile cu polivinilpirolidon, n concentraie de 5% se comport ca soluii ideal vscoase, iar ntre 10 15% ca pseudoplastice. Vscozitatea dispersiilor coloidale este redus de substanele care ar forma legaturi de hidrogen cu gruparea amidic libera a polivinilpirolidonei (nipagin, nipasol, acid sorbic etc.) cu sruri n cantiti mari. Carbopolul, fiind un polimer carboxivinilic uniform i stabil, va prezenta o vscozitate dependent de baza cu care se face neutralizarea, pH, temperatur, prezena glicerolului, electroliilor etc. Soluia de carbopol prezint la pH 3 o vscozitate redus, iar la pH 7 se obine o structur gelic cu vscozitate mare, trecnd de la comportamentul newtonian i pseudoplastic la cel plastic - tixotrop.

14.3. Stabilitatea fizic a sistemelor coloidale

Stabilitatea soluiilor coloidale obinute cu compui macromoleculari este mare n comparaie cu dispersiile coloidale liofobe, fapt explicat prin structura macromoleculelor care antreneaz un strat puternic de solvatare i a eventualei ncrcri electrice a particulelor. Coloizii liofobi necesit pentru stabilizare un coloid liofil (hidrofil) avnd un rol de coloid protector - agent protector - peptizator. Mecanismul de stabilizare a coloizilor se bazeaz pe stratul de solvatare i pe sarcina electric de suprafa care mpiedic alipirea, particulelor ntre ele. Compuii coloidali de argint conin coloizi de protecie reprezentai de proteine i varietatea lor const n proporia de argint coloidal, natura proteinei i tehnologia de preparare. Ca orice sistem eterogen, soluiile coloidale sunt supuse unor fenomene de instabilitate (sedimentare, floculare, coacervare, coagulare) n prezena electroliilor, neelectroliilor i a altor macromolecule sau nesolveni. n dispersiile coloidale se produc ciocniri ntre particule datorate micrii browniene. n urma acestor ciocniri rezult un permanent contact ntre particule care va duce la apariia de flocoane sau de agregate care, n timp, pot sedimenta, sau sistemul coloidal rmne stabil cu particule omogen dispersate. Forele care menin stabilitatea unui sistem coloidal sunt forele electrice de respingere, forele de atracie i forele ce apar din procesul de solvatare. Primele dou tipuri de fore explic stabilitatea coloizilor liofobi, i toate trei stau la baza stabilitii coloizilor liofili. Flocularea este procesul de asociere a particulelor n flocoane, care prezint un aspect lnos, neomogen. Structura flocoanelor este necompactat, n care particulele pstreaz o anumit distan unele de altele. Agregatele sunt aglomerri de particule n formaiuni mai mari sau mai mici. 200

Coagularea este un proces n care particulele sunt nchise n agregate care se redisperseaz foarte greu sau deloc. Coagularea este procesul de modificare fizic a dispersiei coloidale cu apariia de flocoane, formaiuni agregate sau gelificate de macromolecule, pn la starea de gel. Modificrile respective se produc la intervenia unui electrolit, poliol, alt macromolecul, nesolvent, cu pierderea stratului puternic liofil (hidrofil) din jurul moleculei, care confer stabilitate soluiilor coloidale. Astfel, flocularea unei soluii coloidale, care este vizibil prin apariia de flocoane, reprezint un proces de instabilitate. Acest fenomen se utilizeaz la obinerea suspensiilor floculate ca proces de optimizare a acestei forme farmaceutice. Efectul de gelificare produs de glicerol, sorbitol asupra unor macromolecule poate fi utilizat n obinerea unor baze de unguent de tip hidrogel. Coacervarea este separarea dintr-un sol liofil a unui strat bogat n coloid sub aciunea deshidratant a altui compus macromolecular mai puternic solvatat sau n prezena unor electrolii. Coacervarea reprezint o metod de baz n procesul de microncapsulare, cnd substane insolubile dispersate n soluia unor macromolecule vor fi izolate cu un nveli protector prin intervenia unui element deshidratant. Tehnica microncapsulrii reprezint un mijloc de protejare a substanelor medicamentoase de influena mediului extern. Microcapsulele pot fi administrate intern, reprezentnd o modalitate de prelungire a aciunii medicamentelor.

14.4. Coloizii liofobi

n sistemele coloidale liofobe particulele dispersate nu au afinitate fa de mediul de dispersie, nu se dizolv n acest mediu i se menin dispersate numai n anumite condiii. Aceti coloizi se mai numesc i coloizi de dispersie, coloizi corpusculari, suspenzoizi. Metode de obinere de sisteme disperse coloidale liofobe. Dispersii de coloizi liofobi se pot obine pe dou ci: 1. prin dispersare: care const n pulverizarea pn la dimensiuni coloidale a substanelor grosier divizate n mediul de dispersie; 2. prin condensare cnd particulele dispersate molecular sau ionic (soluii adevrate) sunt precipitate sau salefiate n aa fel ca s se formeze agregate coloidale. Dispersarea se poate realiza pe cale mecanic n mori coloidale sau prin dispersare electric, metod folosit la obinerea unor hidrosoluri de metale (Cu, Ag, Au): se trece un arc electric ntre doi electrozi formai din metalul respectiv, cufundai n ap; n jurul electrozilor se formeaz o dispersie coloidal din metalul utilizat. Se pot obine dispersii coloidale i cu ajutorul ultrasunetelor prin dispersarea substanei respective n mediul de dispersie sub aciunea vibraiilor ultrasonore. 201

La obinerea dispersiilor coloidale prin condensare se pleac de la o soluie adevrat i se realizeaz printr-un procedeu chimic o precipitare, oprindu-se ns procesul cnd faza dispers atinge dimensiunile particulelor coloidale. La fel se pot folosi i metode de condensare fizic care se aplic n special la prepararea unor dispersii coloidale din substane organice. Metoda const n schimbarea concentraiei solventului ce provoac precipitarea n stare coloidal a substanei dizolvate. Astfel se pot obine prin tratarea unor soluii apoase cu alcool, precipitarea sub form coloidal a substanelor dizolvate sau invers, din soluii alcoolice, prin adugarea de ap, pot fi obinute dispersii coloidale (de exemplu: se poate obine o dispersie coloidal tratnd cu ap soluii alcoolice de mastix, colofoniu sau alte rezine). Proprietile caracteristice ale coloizilor nu au tendin de solvatare; se transform ireversibil dup eliminarea solventului; au stabilitate redus, de aceea n practica farmaceutic se gsesc de multe ori combinaii cu substane coloidale liofile (coloizi de protecie); sunt sensibili fa de electrolii; vscozitatea lor este redus, difer puin de vscozitatea solventului; tensiunea superficial se deosebete puin de cea a mediului de dispersie. Stabilitatea dispersiilor coloidale liofobe. Particulele coloidale, dispersate ntr-un mediu apos, prin sarcina electric cu care sunt ncrcate, dispun de un potenial manifestat prin energie cinetic, care este mai mare dect fora gravitaiei. Acest potenial electrocinetic asigur stabilitatea sistemului lichid eterogen de tip sol. Att timp ct potenialul se manifest, datorit respingerii reciproce a particulelor , se sigur stabilitatea dispersiei. Dup un timp potenialul pierzdu-i din intensitate i apropiindu-se de punctul zero (punct izoelectric) ncepe flocularea, urmat de separarea particulelor din sistem. Deci stabilitatea coloizilor liofobi, fa de aceea a soluiilor moleculare este relativ redus. Particulele coloizilor liofobi pot rmne dispersate n faza dispersant, fa de care nu au afinitate, numai n anumite condiii. Dispersarea i stabilitatea lor dup cum s-a artat mai nainte este condiionat n primul rnd de sarcina electric de acelai semn a particulelor. Apariia la suprafaa particulelor coloidale a unui nveli electric se datorete fie disocierii n ioni a moleculelor, cnd ioni de un anumit semn rmn fixai pe suprafaa particulei, iar ionii de semn contrar sau antionii trec n stratul aderent al fazei lichide, fie prin adsorbie selectiv de ioni din faza lichid pe suprafaa particulelor disperse. Structura unei particule coloidale liofobe este deci urmtoarea: nucleul particulei, format din atomi sau molecule; stratul de ioni care ader de suprafaa particulei cu care formeaz un tot unitar; 202

stratul de antiioni care se gsete n jurul particulelor.

-

- - - + ++ + - + + - - ++ + + -+ + + - - -+ - + + + + + - -- - + + +++ - - - - - -

Fig.nr.26. structura unei particule coloidale liofobe: N nucleul particulei; a stratul de ioni adsorbii; b stratul difuz. Astfel se formeaz un strat dublu electric asemntor unui condensator. Stratul de antiioni cu acelai numr de sarcini ca i stratul interior, este ns dispersat: numai o parte a ionilor cu semn contrar se gsete fa n fa cu ionii adsorbii de particul n stratul lichid aderent acesteia; cealalt parte a antiionilor formeaz un start difuz a crui grosime poate fi de peste 10 ori mai mare dect grosimea primului strat de antiioni. n stratul difuz concentraia antiionilor scade pe msura ndeprtrii de stratul aderent. Din diferena ntre numrul total de ioni care formeaz potenialul particulei i numrul de antiioni care a ptruns n stratul aderent rezult un potenial numit potenial zeta sau electrocinetic . sarcina efectiv a unei particule este deci dat de ionii stratului difuz i este exprimat prin potenialul zeta. interfa V strat adsorbit strat difuz N

distana Fig.nr.27. Diferena de potenial n stratul dublu electric n funcie de distana de la interfaz: N ncrctura electric a particulei (potenialul Nernst); diferena de potenial al stratului difuz (potenialul Zeta) 203

Potenialul Zeta poate fi determinat n aparate de electroforez, pe baza vitezei de migrare a particulelor. n cazul n care sarcina electric a particulelor nu poate surveni n urma disocierii grupelor funcionale care aparin particulelor, ncrctura electric poate fi pozitiv sau negativ n funcie de preparare. De exemplu n cazul obinerii iodurii de argint coloidale din azotatul de argint i iodura de potasiu, particulele vor avea sarcin negativ sau pozitiv n funcie de ionul care a fost prezent n exces la obinerea acestei halogenuri. Deci dac ntr-o soluie de azotat de argint se picur soluie de iodur de potasiu, pe suprafaa iodurii de argint se vor adsorbi ioni de argint conferind particulei sarcin pozitiv. Dac la soluia de iodur de potasiu se adaug n picturi soluia de azotat de argint, ionii de iodur vor fi adsorbii pe iodur de argint i particulele vor fi ncrcate negativ.
NO 3 NO 3 + Ag Ag+ NO 3 + Ag + Ag + Ag NO 3 + K IK+ I I + K + K I AgI I

+ Ag

+ K I I

+ K

AgI

+ Ag + Ag NO 3

NO 3

+ K

+ K

Fig.nr.28. Sarcina electric a particulelor coloidale de iodur de argint n funcie de obinere: A la soluia de azotat de argint se adaug soluie de iodur de potasiu; B - la soluia de iodur de potasiu se adaug soluie de azotat de argint. n unele cazuri pentru a asigura o stabilitate mai ndelungat se poate potena sarcina electric a particulelor, prin adugarea de soluri a anumitor electrolii n prezena crora particulele se ncarc electric i pot fi redistribuite omogenizndu-se. Procedeul este cunoscut sub numele de peptizare. Astfel dac soluia coloidal de Fe(OH)3 este floculat, prin adugarea de FeCl3 particulele pot adsorbi ioni de Fe3+ formnd cu acetia particule coloidale cationice care se redisperseaz: xFe(OH)3.yFe3+ La fel putem reduce n soluie Fe(OH)3 floculat, prin adugarea de soluie diluat de amoniac. Se formeaz particule coloidale anionice: xFe(OH)3.yHOO atenie deosebit trebuie acordat cnd n soluri se asociaz electrolii de semn contrar cu ncrctura particulelor solului, care neutraliznd potenialul

204

electrocinetic, duce la precipitare. Din acest motiv soluiile coloidale injectabile sau cele folosite sub form de colire, nu se izotonizeaz cu electrolii. Stabilitatea dispersiilor coloidale liofobe se poate mbunti n mare msur prin asocierea lor cu un al doilea colid, puternic hidrofil, numit i coloid de protecie, care face posibil realizarea unui strat de solvatare n jurul particulelor. Astfel scade sensibilitatea lor fa de electrolii, sistemele devin reversibile. Exemple de coloizi liofobi folosii n practica farmaceutic: 1. argentum colloidale (collargol) conine 70% argint coloidal, coloidul protector este o albumin; 2. argentum vitelinicun (argyrol) conine 20% argint coloidal, asociat cu vitelin (fosfoprotein din glbenuul de ou); 3. argenzul proteinicum (protargol) conine 8% argint coloidal, se obine prin tratarea unei soluii de azotat de argint cu o soluie de protein; 4. liquer ferri albuminati saccharati soluie coloidal de albuminat de fier stabilizat cu zaharoz; 5. sulful coloidal se obine prin tratarea unei soluii de polisulfur cu acid clorhidric; 6. aurul coloidal este obinut n prezena unui coloid de protecie dintr-o soluie de clorur auric, la care se adaug o substan reductoare.

14.5. Coloizi liofili

Coloizii liofili prezint o mare importan n tehnologia farmaceutic prin rolul pe care l pot avea n formularea unor forme farmaceutice clasice sau altora noi: microcapsule, microsfere, latexuri etc. Caracteristica coloizilor liofili este afinitatea pentru mediul de dispersie, care favorizeaz formarea spontan a dispersiei coloidale. Aceast categorie de coloizi este grupat n coloizi de asociaie (micelari sau amfifili) i moleculari (macromoleculari). Deosebirile ntre cele dou grupe permit i o clasificare n care sunt delimitai coloizii liofili de cei de asociaie. Coloizii liofili prezint faza dispersat format din molecule mari organice (puine substane anorganice); coloizii de asociaie au ca faz intern formaiuni micelare ale unor substane amfifile. n ambele cazuri se produce un strat de solvatare cu moleculele mediului de dispersie, att n jurul macromoleculelor, ct i a micelelor. Proprieti caracteristice: se disperseaz spontan la adugarea solventului; particulele au tendin de solvatare (n cazul apei vorbim de hidratare), pot atrage n jurul lor molecule de solvent. Prin solvatare (hidratare) se formeaz un strat protector care mpiedic agregarea; 205

solurile coloizilor liofili au o stabilitate mai mare dect solurile coloizilor liofobi; sunt mai puin sensibile fa de electrolii; dup ndeprtarea solventului, se disperseaz spontan la adugarea unei noi cantiti de solvent; vscozitatea solurilor, n cazul coloizilor macromoleculari, este cu mult mai mare dect cea a solventului; tensiunea superficial a solurilor, mai ales n cazul coloizilor micelari, este mult mai redus dect cea a mediului de dispersie. Coloizii liofili pot fi clasificai n dou grupe distincte: 1. coloizi micelari; 2. coloizi macromoleculari. 14.5.1. Coloizii micelari (amfifili, de asociaie) Coloizii micelari sunt substane cu dimensiuni moleculare mai mici (< 1 nm) dect dimensiunile coloidale, ns datorit structurii lor moleculare, au caracter amfifil (o parte a moleculei are afinitate fa de ap, iar cealalt parte fa de ulei) i n mediul lichid se asociaz spontan, formnd agregate, numite micele, de dimensiuni coloidale. Micelele pot avea form sferic, lamelar, tubular, n funcie de structura molecular sau de concentraie. Coloizilor micelari aparin urmtoarele tipuri de substane: - agenii tensioactivi (tenside, substane active de suprafa). Tensidele au proprietatea de a scdea tensiunea superficial chiar i n concentraii mici. Structura unei astfel de molecule este reprezentat schematic printr-un cerc gol sau haurat care reprezint gruparea hidrofil i o linie dreapt sau un dreptunghi alungit reprezentnd partea hidrofob.

CH3- (CH2) - C H = CH- (CH2) - C 7 7

O Na O

grupa hidrofob

grupa hidrofil

Dac la un amestec de ap i ulei se adaug o cantitate infim de tensid, dup separarea fazelor moleculele tensidului se concentreaz la interfa i se aranjeaz conform afinitii lor. ULEI

AP 206

Datorit acestei concentrri la interfa ele scad tensiunea superficial. Deci, dac cantitatea lor n amestecul ulei/ap este foarte mic, ele nc nu formeaz micele. Dac concentraia crete, stratul monomolecular de la interfaz devine saturat i moleculele se asociaz n particule (micele) de dimensiuni coloidale, n faza fa de care au afinitate mai mare. De exemplu o soluie milimolar de stearat de sodiu se comport ca o soluie obinuit, dar dac se mrete concentraia, prezint proprietile sistemelor coloidale. Concentraia minim la care ncep s se formeze micele, este numit concentraia micelar critic (C.M.C.). S-a observat c la dizolvarea n ap a stearatului de sodiu n cantiti mici, tensiunea superficial a soluiei scade brusc, presiunea osmotic se mrete, dar dup depirea C.M.C., tensiunea superficial precum i presiunea osmotic se schimb numai puin, datorit formrii micelelor. Agenii tensioactivi se folosesc pentru solubilizarea unor substane insolubile n ap, cnd aceste substane, prin nlocuire cu micele, devin hidrodispersabile, formnd dispersii coloidale. Numeroi ageni tensioactivi sunt emulgatori i ageni hidratani valoroi, care se utilizeaz la prepararea mai multor forme farmaceutice (emulsii, suspensii, unguente). Coloizii de asociaie sunt constituii din molecule simple, care se grupeaz n numr variabil, formnd asociaii numite micele. Legtura ntre moleculele micelei se produce prin fore Van der Waals. Cristalele lichide sunt stri de ordonare a unor astfel de asocieri, n domeniul coloidal. n starea fluid cristalin, moleculele izolate prezint o mare mobilitate, n comparaie cu starea cristalin. Coloizii de asociaie pot fi grupai n dou categorii: - cristale lichide termotrope; - cristale lichide liotrope. Cristalele lichide termotrope sunt modificate termic de la starea cristalin la cea de topitur i prezint trei tipuri (nematice, smectice, colesterice) fr importan farmaceutic. Coloizii de asociaie liotropi se caracterizeaz prin structura molecular amfifil, cu afinitate att fa de ap ct i fa de solvenii organici nepolari. Substanele tensioactive prezint aceast amfifilie, ceea ce permite utilizarea lor n rezolvarea unor probleme de tehnic farmaceutic. n aceeai categorie se afl umectanii i coloranii, avnd caracteristici amfifile i posibilitatea de asociere n formaiuni micelare. Substanele tensioactive sunt reprezentate de substane chimice foarte diferite, dar prezint n comun o structur amfifil. Substana tensioactiv posed o component hidrocarbonat, nepolar, hidrofob i o grupare polar hidrofil, uneori ionizat. n funcie de ncrcarea ionului fixat pe micel, coloizii de asociaie se clasific n anionici, cationici, amfoteri i neionici.

207

Tabel 11. Exemple de coloizi de asociaie Denumirea substanei Formula Laurilsulfat de sodiu C12H25OSO3Na Palmitat de sodiu C15H31COONa Oleat de amoniu C17H33COONH4 Clorhidrat de C16H35NH3Cl heptadecilamin Bromur de hexadecil C16H35N+(CH3)3Br trimetilamoniu C17H35COOCH2 Lecitin
C17H35COOCH OH

Tipul Anionic Anionic Anionic Cationic cationic Amfoter n funcie de pH, anionic sau cationic Neionic Neionic

CH2OPO(CH2)N+(CH3)3 O

Esteri ai acizilor grai cu CH3(CH2)16CH2(OCH2CH2)nOH PEG CH2COOC17H33 Monooleat de O polioxietilen 80 sorbitan (tween 80)
H(OH2CH2C)n1O O(CH2CH2O)n2H O(CH2CH2O)n1H

Concentraia n substan tensioactiv creia i corespunde formarea primelor micele se numete concentraie micelar critic (C.M.C.) i este corespunztoare unei concentraii sczute. n aceast situaie se modific diferitele proprieti fizicochimice ale soluiilor de tensioactivi: conductivitate, presiune osmotic, tensiune superficial, indicele de refracie, scderea punctului de congelare etc. Forma micelelor n soluii diluate este sferic sau elipsoidal, cu un numr de 30-35 de molecule. n concentraii mai ridicate, tensidele se organizeaz n structuri mari, laminare. La concentraii mari de tenside, este influenat forma micelelor, care devine compact pn la starea cristalin fluid, hexagonal. Structurile lamelare prezint o periodicitate de-a lungul unei axe i vor reprezenta o reea cristalin minidimensional de cristal lichid. Coloizii de asociaie manifest o accentuat aciune de suprafa, scznd tensiunea la interfee ntr-un sistem dispers eterogen. Substanele amfifile se orienteaz la suprafaa de separaie dintre fazele nemiscibile, avnd gruprile hidrofile dispuse spre faza hidrofil i cele lipofile spre faza cu caracter lipofil. n formularea unor medicamente se ntrebuineaz coloizi de asociaie ca ageni tensioactivi la dispersarea particulelor de lichid sau solid n lichid prin reducerea tensiunii la interfee lichid/lichid sau solid/lichid. Coloizii de asociaie ionogeni, pe lng faptul c reduc tensiunea la interfee, confer particulelor dispersate sarcin electric i stratul de solvatare din jurul particulelor fazei dispersate, contribuind la stabilitatea dispersiilor.

208

Coloizii de asociaie sunt utilizai ca ageni solubilizani, datorit posibilitii micelelor de a trece n soluie apoas diferii compui greu solubili sau insolubili, fr modificarea structurii lor chimice i fr modificarea, n general, a aciunii farmacodinamice. - colorani sintetici majoritatea coloranilor sintetici hidrosolubili, utilizai n scopuri terapeutice sau de diagnostic, se dizolv coloidal formnd micele. Se pot deosebi colorani cu caracter acid, deci anionici (fluorescein, rou de congo, indigocarmin, benzopurpurin) i colorani cu caracter slab bazic, cationic (albastru de metilen, violet de geniana, tripaflavin, rivanol). Sub form de soluie, aceste substane se utilizeaz extern, unele i pe cale parenteral (ex. injeciile de indigocarmin). Din cauz c n prezena electroliilor puternici stabilitatea soluiilor coloidale este mai redus, izotonizarea preparatelor parenterale se realizeaz (dac este cazul) cu glucoz, zaharoz sau sorbitol n loc de clorur de sodiu sau ali electrolii. 14.5.2. Coloizi macromoleculari Coloizii macromoleculari sau moleculari sunt substane cu molecule mari organice sau anorganice, de provenien natural, n cele mai multe cazuri semisintetice sau sintetice. Mrimea moleculelor aparine domeniului de mrime coloidal, ceea ce a condus la denumirea de coloizi macromoleculari. Substanele macromoleculare sunt formate din uniti structurale numite monomeri, cu greutate molecular mic, legate prin valene principale. Glucoza, acidul manuronic, etilena, clorura de vinil, acizii aminai sunt exemple de uniti structurale. Obinerea macromoleculei este posibil prin legturi ntre monomeri, ca n cazul aminoacizilor bifuncionali, care formeaz lanuri polipeptidice. n alte cazuri, monomerii, prin reacii de polimerizare, policondensare sau poliadiie, conduc la macromolecule. Clasificarea compuilor macromoleculari n funcie de mrimea lor, respectiv numrul de monomeri prezeni n macromolecul i lungimea catenei principale, cuprinde: hemicoloizi - grad de polimerizare pn la 100 i lungimea catenei 50 250; mezocoloizi - grad de polimerizare 100 - 1000 i lungimea catenei 250 2500; eucoloizi - grad de polimerizare peste 1000 i lungimea catenei aproximativ 1. n funcie de configuraia steric, compuii macromoleculari pot fi: - liniari - predomin o caten principal (pectina, gelatina, polietilenglicoli); - ramificai - catena principal are ramificaii din monomeri diferii (agar); - globulari (hemoglobina); - reticulai (mase plastice).

209

Din punct de vedere farmaceutic, cei mai importani compui macromoleculari sunt cei liniari, constituii dintr-o caten principal cu sau fr substitueni. Compuii macromoleculari se gsesc n numeroase formulri de medicamente. Forme farmaceutice lichide, semisolide i solide includ aceste substane pentru a conferi: posibilitatea de refacere a volumului de lichid circulant (nlocuitori de plasm); vscozitate i aderen soluiilor aplicate pe mucoasa oftalmic i nazal; stabilitate ca ageni de ngroare sau pseudoemulgatori la suspensii i emulsii; structur gelic - tixotrop n cazul bazelor de unguent de tip hidrogel; diverse funcii la granulate, comprimate (aglutiuani, dezagregani, acoperire); material de baz n obinerea latexurilor, microcapsulelor, capsulelor etc.; substane necesare dispozitivelor cu cedare controlat a substanei medicamentoase (implante, sisteme terapeutice transdermice etc.); posibilitatea de formare a precursorilor medicamentoi. Obinerea soluiilor coloidale din compui macromoleculari este consecina dizolvrii spontane n solveni. Diferena dintre dimensiunile macromoleculelor i ale solventului (apa) determin o dizolvare care este precedat de mbibare. mbibarea, ca stadiu iniial al dizolvrii, decurge ca un proces spontan de adsorbie a apei de ctre polimeri, cu creterea masei i a volumului (n cazul gelatinei, de 14 ori). n procesul de mbibare se petrec dou etape diferite ca timp. La nceput, procesul de solvatare se petrece n timp scurt, caracterizat printr-o interaciune energic ntre moleculele mediului de dispersie i macromoleculele polimerului, rezultnd compui de solvatare stabili. n cea de a doua etap, care se petrece n timp mai mare, are loc difuzia moleculelor solventului n interiorul polimerului, prin procese de osmoz. Intervenia temperaturii n aceast etap favorizeaz ruperea legturilor dintre molecule i se obine o dizolvare total. mbibarea este nelimitat cnd are loc dizolvarea total a polimerului i este limitat n cazul n care polimerul, trecut de faza de mbibare, rmne la starea final de gel. Temperatura poate face ca o mbibare limitat, prin reorganizarea elementelor sistemului coloidal s treac n nelimitat dizolvarea total. mbibarea i dizolvarea substanelor macromoleculare este dependent de structura chimic, masa molecular, flexibilitatea catenelor macromoleculare, natura solventului, temperatura, pH, electrolii etc. Dizolvarea unui polimer este posibil cnd energia legturii ntre polimer solvent nvinge legtura ntre moleculele de solvent i ntre moleculele polimerului. n soluii diluate, substanele macromoleculare pot forma o dispersie molecular, fa de soluiile concentrate care, prin asocierile de molecule sau mrimea acestora, determin caracterul coloidal.

210

Umectarea macromoleculelor n faza iniial cu glicerol, etanol, favorizeaz dispersia omogen a particulelor solide de substane, evitnd grunjirea i dificultile de mbibare. Hidrosolurile obinute cu substane macromoleculare se numesc mucilagii. F.R. X nscrie mucilagiile de: guma arabic n concentraie de 30%, guma tragacanta 2,5%, metilceluloza 2% i carboximetilceluloz sodic 2%. n concentraii mai mari, unele macromolecule formeaz o structur gelic, rigida de geluri (hidrogeluri). Stabilitatea soluiilor de macromolecule se bazeaz pe un proces complex de interacii ale stratului electric i ale solvatrii, din care nu trebuie s predomine forele de atracie, pentru ca particulele s rmn n suspensie. Coloizii hidrofili sunt rezisteni la concentraii mici de electrolii, dar la concentraii mari, n special ionii puternic hidratai, vor pierde apa de solvatare i se vor coagula. Componentele unui amestec de coloizi hidrofili pot fi separate la adaos de concentraii diferite de electrolii, procedeu utilizat n purificarea antitoxinelor. n general, particulele nu se apropie una de alta dect circa dou ori grosimea stratului absorbit i de aici trecerea la minimumul primar este oprit. n acest mod, este necesar s se introduc n potenialul de energie VT efectul de stabilizare steric Vs, care demonstreaz ca polimerii adsorbii pe suprafaa particulelor particip la repulsia ntre particule. VT =VA +VR+VS Macromoleculele pot stabiliza (uneori n asociere cu electrolii) coloizi liofili prin adsorbie simultana de dou particule cu formare de flocoane. Cantiti mai mari de polimeri pot acoperi toat suprafaa particulelor, realiznd un efect de coloid protector sau stabilizare steric. Interacia steric este explicat de polimerul hidrofil existent ntr-o suspensie care provoac apropiere a doua particule pn cnd suprapunerea stratului electric duce la repulsie. Coloizii macromoleculari sunt substane formate din molecule uriae, avnd un numr de cel puin 1000 atomi, cu greutatea molecular peste 104. Moleculele pot avea form sferic, lamelar sau filiform. Substanele macromoleculare cu molecule n form de sfer sunt: glicogenul, ovalbumina, hemoglobina; form filiform are celuloza, acidul alginic, pectina i gelatina. Amidonul se situeaz ntre cele dou forme. Particulele de bentonit au form lamelar. Solubilitatea macromoleculelor ntr-un anumit vehicul este determinat de structura chimic a moleculei. Solurile coloizilor filiformi au o larg utilizare n practica farmaceutic, fiind oficinalizai sub denumirea de mucilagii. Mucilagiile sunt preparate farmaceutice lichide, vscoase. n scop terapeutic pot fi folosite ca preparate antidiareice (prin acoperirea mucoasei intestinale scad iritabilitatea lor, diminu peristaltismul) sau extern, datorit aciunii lor emoliente. Mucilagiile se utilizeaz i pentru corectarea gustului arztor al unor soluii 211

medicamentoase (ex. soluia de clorur de calciu), sau pentru a reduce aciunea iritant a unor medicamente (soluiile de cloralhidrat). Mucilagiile obinute din produse mai puin digerabile (agar-agar, carboximetilceluloz sodic) au aciune laxativ (laxative de volum). Ca ageni de viscozitate se folosesc la prepararea emulsiilor, suspensiilor, colirelor vscoase. La prepararea comprimatelor, pilulelor se utilizeaz excipieni aglutinani. n concentraii ceva mai mari substanele macromoleculare filiforme formeaz geluri, care pot fi utilizate ca baze de unguente. n funcie de provenien mucilagiile pot fi clasificate n mucilagii: naturale, semisintetice, sintetice. La rndul lor mucilagiile de origine natural pot fi: organice, anorganice. FR X prevede patru monografii individuale de mucilagii : 1. Mucilag de gum arabic 30 % 2. Mucilag de gum tragacanta 2,5 % 3. Mucilag de metilceluloz 2 % 4. Mucilag de carboximetilceluloz sodic 2 % n practic se utilizeaz mucilagul de alcool polivinilic 10%, mucilagul de alginat de sodiu 1-2%, mucilagul de gelatin 4-5%, mucilagul de bentonit 5%, mucilagul de etilceluloz 1-2%, etc. n concentraii mai mari dect cele artate mai sus coloizii filiformi formeaz hidrogeluri cu o structur reticular i care se utilizeaz ca baze de unguente.

212

Capitolul XV EMULSII

15.1. Generaliti
Emulsiile, ca form farmaceutic, reprezint un sistem dispers format din faze nemiscibile dispersate i stabilizate cu ajutorul emulgatorilor. Fazele emulsiilor sunt lichide, cu proprieti net distincte; la suprafaa lor de contact se formeaz o tensiune interfacial ce le mpiedic dispersarea. Agitarea energic a unui astfel de sistem duce la amestecarea temporar a celor dou lichide. Uleiul de floarea soarelui i apa sunt nemiscibile, dar la agitare, cantiti reduse din ulei devin temporar dispersate n ap. Uleiul este faza dispersat, intern sau discontinu, iar apa este mediul de dispersie, faza extern, continu, la care este adugat o a treia substan cu proprietatea de a se concentra la interfaa de separare a fazelor, realiznd o stabilizare a celor dou faze. Astfel, particulele de ulei vor rmne dispersate n mediul apos evitndu-se separarea n faze distincte. Cea de a treia substan se numete emulgator i este agentul care condiioneaz existena emulsiei. Emulsiile sunt de tipul U/A cnd faza uleioas este dispersat n mediul apos i A/U cnd faza apoasa este dispersata n ulei. n scopul uniformizrii noiunii de faz uleioas i apoas se folosete pentru faza cu proprieti lipofile simbolul L i pentru cea cu proprieti hidrofile H. Astfel: - emulsie de tip U/A se poate scrie L/H, - emulsia A/U - H/L. Emulsiile multiple: - ap n ulei n apa (A/U/A) vor deveni H/L/H, - ulei-ap-ulei (U/A/U) - L/H/L. F.R. X nscrie emulsiile ca preparate farmaceutice lichide, mai mult sau mai puin vscoase, constituite dintr-un sistem dispers format din dou faze lichide nemiscibile, realizat cu ajutorul emulgatorilor i destinate administrrii interne sau externe. F.R. X clasific emulsiile n funcie de faza intern i de faza extern n: - emulsii ap n ulei (A/U), - i emulsii ulei n ap (U/A). Pentru administrarea intern se folosesc numai emulsiile tip ulei n ap.

213

Emulsiile n compoziia crora intr spunuri sau alte substane cu aciune emolient, analgezic sau revulsiv, destinate aplicrii pe piele, se numesc LINIMENTE. Avantajele emulsiilor sunt legate de posibilitatea de rezolvare a unor probleme de formulare a medicamentelor compuse din dou lichide nemiscibile sau a unei substane active solubile ntr-un lichid nemiscibil cu un al doilea. Emulsiile de uz intern U/A, prin faza continu apoas, pot masca gustul neplcut al unor uleiuri (de parafin, de ricin, de pete) sau vitamine, nlesnind administrarea lor. S-a remarcat biodisponibilitatea mrit a soluiei uleioase formulate ca emulsie, fa de absorbia soluiei uleioase ca atare. Emulsiile parenterale cu substane energetice (uleiuri nutritive) sunt administrate i.v. la pacientii incapabili de a ingera hrana n mod normal. n afara problemelor de sterilitate, apirogenitate, acestea ridic problema dimensiunilor particulelor fazei grase, dispersate n mediul apos. Pentru a evita trombozele, alte reacii, faza gras trebuie s fie dispersat n globule foarte fine, realizate printr-o metod adecvat de emulsionare. Emulsiile U/A prezint faza apoas continu, situaie similar mediului intern al organismului, ce favorizeaz absorbia principiilor active. Trecerea principiului activ ctre faza extern, n vederea absorbiei, depinde n mare msur i de mrimea particulelor sale. Cu ct particulele sunt mai mici, dispersia mai fin, se realizeaz o suprafa mare de contact ntre faze, ceea ce permite o difuziune mai rapid prin suprafaa oferit absorbiei. Metodele moderne de obinere a emulsiilor se orienteaz ctre formularea microemulsiilor, n care picturile fazei dispersate ajung la dimensiunile chilomicronilor (0,05 m). Astfel, la avantajul unei absorbii rapide se adaug i posibilitatea integrrii directe a substanelor grase n chilomicroni (lipoproteina din plasma sanguin cu rolul de a transporta lipidele ntre diferite organe). Emulsiile reprezint o form farmaceutic ce se aplic frecvent pe piele n scop terapeutic i cosmetic. Emulsiile de ambele tipuri U/A i A/U sunt utilizate n cosmetic pentru calitile conferite de coninutul n ap i ulei. Dezavantajul major al emulsiilor l constituie instabilitatea fizic, ce se caracterizeaz prin diverse stadii de separare a celor dou faze.

15.2. Stabilitatea emulsiilor

15.2.1. Factori care influeneaz stabilitatea emulsiilor Asocierea a dou lichide deosebite n ceea ce privete caracterul lor chimic (ulei i ap), fr intervenie exterioar, va realiza o suprafa de separaie redus, suprafa ce corespunde gradului de stabilitate maxim al acestui sistem.

214

Tensiunea de la interfaa celor dou lichide nemiscibile este numit tensiune interfacial. n funcie de tensiunea interfacial se produce o atracie spre interior a moleculelor de la suprafaa de separaie, pn se obine cea mai mic dimensiune, care la lichide are forma sferic. Aciunea mecanica de divizare a fazei interne provoac odat cu mrirea suprafeei de separaie S i creterea tensiunii interfaciale . Condiia unei emulsii presupune un lichid dispersat n alt lichid, dar creterea gradului de dispersie determin o cretere a energiei libere superficiale F. F = S Energia liber de suprafa F este n strns dependen de suprafaa de separaie dintre faze, dar i de tensiunea interfacial . Meninerea sistemului ntr-o faz de dispersare omogen a fazei interne n toat faza continu este posibil prin intervenia unui al treilea element - emulgatorul, care, interpus ntre cele dou faze, va reduce tensiunea interfacial . Reducerea tensiunii interfaciale prin prezena emulgatorului (substane tensioactive) este un factor deosebit de important n stabilizarea emulsiilor (figura urmtoare). n funcie de structura chimic, emulgatorul este adsorbit la interfa, formnd un film interfacial cu valori diferite ale tensiunii superficiale pe cele dou prti ale filmului. Gradul avansat de dispersie, cu meninerea unei energii superficiale libere reduse (deci asigurarea stabilitii sistemului), se poate realiza pe seama reducerii tensiunii interfaciale prin intervenia emulgatorului. Pentru a analiza factorii care influeneaz stabilitatea relativ a unei emulsii se recurge la relaia lui Stokes, care consider c o particul sferic cu raza r i densitatea 1 cade ntr-un lichid de densitate 2 i vscozitate cu o viteza de sedimentare V.
2r 2 ( 1 2 ) g V = 9

unde: V = viteza de separare a picturilor fazei dispersate (cm.s-1); r = raza particulei dispersate (cm); 1 = densitatea fazei interne (g.cm-3);

2 = densitatea fazei externe (g.cm-3); g = fora gravitaional (981 cm.sec-2); = vscozitatea fazei externe.

215

Fig.nr.29. Modaliti de stabilizare a emulsiilor: a) cu polisorbai; b) cu macromolecule; c) cu pulberi insolubile Diametrul particulelor fazei dispersate este principalul factor care influeneaz stabilitatea i biodisponibilitatea emulsiei. Realizarea emulsiilor ca forme farmaceutice se bazeaz pe obinerea unor sisteme cu un nalt grad de dispersie. Obinerea unei emulsii cu particulele fazei dispersate cu raza ct mai mic presupune suprafa mrit i favorizarea trecerii principiului activ din faza intern n faza continu, n vederea absorbiei. n formularea emulsiilor se urmrete obinerea dimensiunilor reduse ale particulelor fazei interne ca o condiie esenial a unei biodisponibiliti eficiente. Din punct de vedere tehnic, divizarea avansat ridic probleme de stabilitate. Din formula lui Stokes rezult ca scderea diametrului particulei va produce o ncetinire a vitezei de sedimentare. Cu ct pictura de lichid emulsionat este mai mic, stabilitatea acesteia este data de forele la care este supus n mediul de dispersie. Picturile de fluid dispersate n mediul extern sunt expuse aciunii a dou fore verticale de sens contrar: fora presiunii hidrostatice care mpinge, susine particula n sus, i fora gravitaiei, care atrage n jos. Cele dou fore vor aciona cu intensiti cu att mai reduse cu ct raza particulelor va fi mai mic. Vscozitatea mediului influeneaz stabilitatea particulelor; va fi mai mare la emulsiile cu particule mici fa de emulsiile cu particule mari, care au posibilitatea s se contopeasc mai uor. Viteza de separare a fazelor este direct proporional cu

216

diferena dintre densitatea fazei interne i a celei externe. Cu ct aceast diferen este mai mic, cu att emulsia este mai stabil. Emulsia este caracterizat de prezena a dou faze deosebite ca proprieti fizico-chimice i cu densiti diferite. Egalarea densitilor nu reprezint, de cele mai multe ori, o posibilitate practic. Emulsiile ale cror componente au densiti diferite pot fi uleiul de floarea soarelui cu apa, sau apa cu bromoformul. Bromoformul, lichid nemiscibil cu apa i cu soluiile apoase, cu densitate mai mare ca a apei (d = 2,81), sedimenteaz rapid. Formulele magistrale cu bromoform se prepar sub form de emulsie numai atunci cnd cantitatea de bromoform depete coeficientul de solubilitate n apa 1:250. Rezolvarea formulei prin emulsionare necesit o apropiere a densitii bromoformului de densitatea apei, prin diluarea cu ulei de floarea soarelui, care are o densitate de 0,93 (un gram de bromoform se dilueaz cu 5 g de ulei de floarea soarelui). n funcie de densitile celor dou faze, de semnul diferenei dintre ele, se pot trage concluzii asupra comportamentului ulterior al sistemului. Pentru 1 = 2 , sistemul este stabil;

1 2 determin fenomenul de cremare, iar 1 2 produce sedimentarea fazei interne. Viteza de separare a fazelor este direct proporional cu vscozitatea mediului de dispersie ( ). Pentru realizarea stabilitii unei emulsii se folosesc ageni de vscozitate bariere mecanice create n jurul particulelor fazei dispersate cu rolul de a mpiedica sau de a ncetini fenomenul de coalescen al picturilor ce aparin aceleiai faze (figura urmtoare). Aceste substane sunt polimeri naturali sau semisintetici (guma arabic, metilceluloza) care, prin mbibare, formeaz straturi multimoleculare nchise. Substanele solide insolubile n cele dou faze, sub form de pulbere fiind, vor stabiliza o emulsie de tip U/A dac manifest caracter hidrofil (bentonita, trisilicat de magneziu) sau emulsii A/U dac pulberea este hidrofob (crbune animal, grafit). Vscozitatea este influenat i de concentraia fazei interne. n condiiile n care particulele fazei dispersate ar reprezenta sfere cu diametre egale, concentraia maxim a fazei interne poate fi 74,02. Cantitatea de substan care depete concentraia maxim teoretic poate determina destructurarea emulsiei. n realitate, se pot realiza emulsii mai concentrate datorit diversitii n mrime, form i elasticitii particulelor. Vscozitatea determin stabilitatea sistemului eterogen, ca fiind cea care influeneaz i proprietile reologice ale emulsiei. Emulsiile de uz intern trebuie s aib curgerea convenabil pentru a putea fi administrate n doze corespunztoare. Raportul dintre concentraiile celor dou faze va influena viteza de sedimentare, n cazul emulsiilor U/A, concentraia fazei interne variaz de la 10% pentru emulsia uleioas la 30% pentru emulsia de ulei de ricin, 28 - 50% pentru uleiul de parafin, 75% pentru linimentul amoniacal.

217

Emulsia este cu att mai stabil cu ct concentraia fazei interne este mai mic. Cu ct numrul particulelor dispersate este mai mic n unitatea de volum, probabilitatea ciocnirilor este mai mic; ansele ca particulele s-i pstreze individualitatea sunt mai mari. 15.2.2. Fenomenele de instabilitate fizic a emulsiilor Emulsia stabil se caracterizeaz prin meninerea constant a mrimii particulelor fazei dispersate i distribuia uniform a particulelor n mediul de dispersie. Mrimea particulelor este definit n procesul de formare a emulsiei, apoi este meninut cu ajutorul agenilor tensioactivi i al celor ce mresc vscozitatea mediului. n timp, emulsia, sistem caracterizat de energie, tinde spre stabilitate prin modificarea mrimii particulelor (floculare i apoi coalescen). ntr-o prim faz are loc separarea a dou faze, dou emulsii de concentraii diferite (se deosebesc prin concentraia n faza dispersat). Fenomenele de instabilitate a emulsiilor sunt fenomene spontane, determinate de ageni fizici, chimii i de ageni biologici. Numeroase substane reacioneaz cu emulgatorul, determinnd desfacerea emulsiei. Sub aciunea acizilor, emulgatorul, reprezentat de spunuri alcaline, se descompune n acizi grai i sarea alcalin a acidului adugat. Aceste dou componente nu au proprieti emulgatoare. Intervenia unui electrolit ntr-o anumit concentraie asupra unei emulsii stabilizate cu un spun alcalin determin precipitarea agentului emulsiv i ruperea emulsiei respective. Emulgatorii anionici sunt incompatibili cu substanele cu cationi voluminoi i invers. Emulgatorii neionici sunt incompatibili cu fenolul. Adugarea alcoolului la emulsiile stabilizate cu gum arabic, tragacanta, gelatin duce la precipitarea lor i astfel la distrugerea emulsiei. Microorganismele pot contribui la descompunerea emulgatorilor de tip hidrai de carbon, care constituie mediu de cultur. Cremarea sau ecremarea este un fenomen de separare a emulsiei n dou straturi, dintre care unul este mai concentrat n faza dispersat, denumit crem. Termenul cremare provine, prin analogie, de la stratul de crem a laptelui, strat ce conine mai mult faz dispersat - grsime - dect laptele iniial (laptele este o emulsie natural U/A). Fenomenul de cremare cu separare ascendent este o form de instabilitate mai puin drastic dect ruperea emulsiei, deoarece cremarea reprezint faza premergtoare a distrugerii emulsiei, iar apropierea treptat a particulelor ntre ele favorizeaz ruperea suprafeei i producerea coalescentei globulelor.

218

Fig.nr.30. Fenomenele de instabilitate a emulsiilor Fenomenul poate fi ntrziat prin reducerea mrimii particulelor, mrirea vscozitii fazei continue, fr a influena prea mult densitatea. Parafina este utilizat pentru mrirea vscozitii emulsiilor de tip A/U. Siropul i glicerina sunt folosite n emulsiile orale ca ageni edulcorani ce mresc vscozitatea mediului apos. Sedimentarea are loc n cazul emulsiilor a cror faz intern prezint o densitate mai mare dect densitatea fazei externe, cu separarea fazelor n direcie descendent. Procesul cremrii sau al sedimentarii poate fi redus prin formulri corecte ale emulsiilor i tehnologii corespunztoare de preparare. Flocularea este un proces care se produce lent i const din gruparea globulelor n agregate. La agitare, globulele se desfac i emulsia devine omogen. Coalescena are loc ca o continuare a floculrii, cnd picaturile se contopesc i n final se produce o separare complet a celor dou faze. Viteza de separare a fazelor este dependent de procesul floculrii i este caracteristic emulsiilor diluate. Factorii care angreneaz coalescena sunt specifici emulsiilor concentrate. Dezemulsionarea, desfacerea, ruperea unei emulsii este fenomenul de separare a celor dou componente ale emulsiei i prezint ca faze intermediare cremarea, coalescena, sedimentarea. Aceste fenomene se pot influena reciproc sau pot coexista. Inversarea fazelor const n schimbarea unei emulsii de tip U/A n emulsie de tip A/U, unde emulgatorul este un spun monovalent; prin asocierea cu un ion bivalent va rezulta spunul corespunztor, emulgator tip A/U. Modificarea raportului dintre cele dou faze poate fi o cauz a inversrii fazelor. Exemplul l reprezint emulsia uleioas, care la nivelul de emulsie primar este de tip A/U, avnd cantitate mic (7,5 g) de ap i prin adugarea apei se transform n emulsie de tip U/A.

219

Cea mai important caracteristic a emulsiilor farmaceutice este stabilitatea fizic reprezentat prin aspect omogen, lipsa fenomenelor de coalescen, cremare, sedimentare sau separare n fazele componente.

15.3. Componentele emulsiilor

15.3.1. Lichide nemiscibile n scop farmaceutic se utilizeaz ca lichide nemiscibile hidrofile: apa, soluii apoase i lipofile: uleiuri vegetale, grsimi, uleiuri minerale, bromoform. n apa se pot dizolva substane medicamentoase diverse, i uleiurile se folosesc ca atare (ulei de floarea soarelui, de soia, de msline, arahide) sau soluii uleioase. Emulsiile administrate intern sunt de tip U/A pentru a masca gustul neplcut al uleiurilor de pete, ricin, parafin. Emulsia uleioas din F.R. X este un exemplu de vehicul de uz intern n care cele dou lichide nemiscibile - apa i uleiul de floarea soarelui - pot include substane cu solubilitate preferenial pentru unul sau altul. Proporia de 10% faz uleioas va cuprinde i substan solubil n uleiul de floarea soarelui (uleiuri volatile, mentol) pentru a rezulta o emulsie stabil de tip U/A. Emulsiile parenterale care conin cantiti mici de uleiuri (soia) n scop nutritiv sunt emulsii U/A i se administreaz pe cale intravenoas. Emulsiile administrate pe piele sunt de ambele tipuri (U/A i A/U), dup cum este necesar prin formulare: predominana componentei lipofile sau hidrofile. Emulsiile s-au dezvoltat foarte mult n domeniul cosmetic, fiind abordate att tiinific ct i practic, pentru a proteja pielea sau a favoriza absorbia unor substane necesare n meninerea troficitii esutului cutanat. 15.3.2. Emulgatori Clasificarea emulgatorilor 1. Dup tipul de emulsie pe care l realizeaz: - emulgatori pentru emulsii U/A; - emulgatori pentru emulsii A/U. 2. Un alt criteriu de grupare a emulgatorilor l constituie comportarea la disocierea electrolitic. Dup partea activ care particip la formarea emulsiei, sunt emulgatori: - anionactivi; - cationactivi; - neionogeni; - amfoteri.

220

Emulgatorii se clasific dup structura chimic n: - hidrai de carbon (guma arabic, tragacanta, agar-agar); - alcooli (colesterol, alcool cetilic, stearilic); - esteri (compui sulfurai i sulfonai, esteri ai propilenglicolului); - compui cuaternari de amoniu (clorura de benzalconiu, bromura de cetilmetilamoniu) etc. 4. Corelarea structurii chimice cu cea fizic sistematizeaz emulgatorii n trei grupe: - tensioactivii, care scad tensiunea la interfaa lichid-lichid; - coloizii hidrofili, care formeaz filme multimoleculare i mresc vscozitatea mediului, scznd posibilitatea de contopire a picturilor dispersate; - substanele solide fin pulverizate, ce se adsorb la interfaa i produce un strat rezistent n jurul picturilor. Pulberi fine hidrofile ca argila, bentonita permit stabilizarea emulsiilor de tipul U/A i pulberile hidrofobe (crbune, grafit) pentru tipul A/U. 5. O deosebit important n formularea unei emulsii o prezint calea de administrare, care grupeaz emulgatorii dup acest criteriu n emulgatori: - de uz intern (guma arabica, tragacanta, derivai de celuloz etc.); - de uz extern (spunuri alcaline, compui sulfonai, carbopoli, spunuri inverse, spanuri, tweenuri). n cazul emulsiilor administrate intern, trebuie s se cunoasc cantitatea de emulgator care se poate utiliza n compoziia unei emulsii pentru a nu provoca efecte secundare. Emulgatorul, ca o a treia component a unei emulsii, cu rol n stabilizarea fazei disperse n mediul de dispersie, poate aciona prin mai multe mecanisme. Emulgatorii care se orienteaz la interfaa celor dou lichide i produc o reducere a tensiunii interfaciale cu formarea unei pelicule n jurul particulei fazei interne se numesc emulgatori adevrai sau propriu-zii. n aceast grupa sunt incluse substanele tensioactive (anionice, cationactive, neionogene i amfotere). Emulgatorii care contribuie la mrirea vscozitii fazei externe se numesc pseudoemulgatori sau emulgatori secundari. Numeroase produse naturale acioneaz ca ageni de vscozitate pentru soluii apoase (guma arabic, tragacanta, agar-agar, pectina, alginaii, derivaii de celuloz, saponine, gelatina) sau uleioase (lecitina, ceara, lanolina). Mecanismul de aciune al emulgatorilor tensioactivi. Emulgatorii adevrai sunt substane caracterizate prin structura amfifil polar-nepolar, cu afinitate att pentru faza uleioas, ct i apoas. Ele se orienteaz la interfaa celor dou lichide 221

2.

nemiscibile, formeaz un film monomolecular, se dizolv preferenial n cele dou faze distincte i astfel determin o aciune stabilizatoare, anulnd tendina de coalescen, de lipire a picturilor fazei dispersate. Substanele tensioactive pot fi i purttoare de sarcini electrice care contribuie la stabilitatea emulsiei prin respingerile de natura electrostatic. Gruprile hidrofile din structura unui emulgator sunt solubile n ap i cuprind urmtoarele grupe funcionale: hidroxil, carboxil, sulfat i sulfonat cu un cation monovalent, nitric, amino, duble legturi de carbon, oxigen eteric etc. Gruprile lipofile solubile n ulei, nepolare, sunt lanuri de hidrocarburi, cicluri de atomi de carbon i grupe carboxil cu cationi bivaleni. Substanele tensioactive se caracterizeaz printr-o structur chimic amfifil o caten hidrocarbonat, alungit, hidrofob, care are la un capt o grupare polar, redus ca dimensiuni, dar care imprim ntregii molecule caracter hidrofil. Pentru formarea i stabilizarea unei emulsii U/A se urmrete intervenia stearatului de sodiu, sare a unui acid gras cu 18 atomi de carbon. Catena hidrocarbonat este imaginat printr-un dreptunghi, n timp ce partea hidrofil, gruparea polarizata, este reprezentat ca un cerc.

Fig.nr.31. Reprezentarea prii hidrofobe i hidrofobe a unui tensioactiv anionic stearat de sodiu n momentul n care este adugat un astfel de tensioactiv, ntr-un sistem format din dou lichide nemiscibile, moleculele de spun - prin anionii lor - au tendina de a se acumula la suprafaa despritoare, orientndu-se cu gruparea carboxil ctre mediul apos i radicalul hidrocarbonat spre ulei (figura 32), formnd o pelicul n jurul particulei.

Fig.nr.32. Schema formarii unui film monomolecular de: (a) stearat de sodiu n jurul unei picturi de ulei ntr-o emulsie U/A; (b) stearat de calciu n jurul picturii de apa n emulsia tip A/U.

222

ntre cele dou lichide nemiscibile apare o zon de tranziie, ce realizeaz separarea fazelor concomitent cu scderea tensiunii interfaciale i creterea suprafeei de dispersare. Lichidul emulsionat se va transforma n picturi mici ce se disperseaz omogen i formeaz emulsia. Pe lng faptul c moleculele de tensioactiv realizeaz reducerea tensiunii superficiale (dintre cele dou lichide complet deosebite), prin acumularea lor la suprafaa fazei dispersate ele au rol similar unei bariere mecanice ce se opune unirii picturilor aceluiai lichid ntr-o pictur unic. La acest efect se aduga i respingerea electrostatic impus de prezen unor sarcini electrice existente pe suprafaa particulelor emulsionate. Stearatul de calciu utilizat ca emulgator ntr-o emulsie A/U se orienteaz cu gruprile de hidrocarbur ctre ulei i cu gruprile carboxil spre ap. Teoria penei - explic formarea emulsiilor la care emulgatorul, prin volumul diferit al celor dou grupri hidrofile i lipofile, sugereaz forma de pan (prism triunghiular utilizat la despicarea lemnului). n cazul stearatului de sodiu, gruparea hidrofil i va mri considerabil volumul prin efectul de hidratare i gruparea lipofil rmne neschimbat. Moleculele de stearat de sodiu se vor, orienta ntr-un strat monomolecular la interfaa ulei - ap i tensiunea interfacial este nlturat. Se formeaz noi suprafee de separaie ntre gruprile hidrofile i faza apoas i lanurile de atomi de carbon i faza uleioas, care prezint tensiune interfacial redus sau nul. Substana care are caracter accentuat hidrofil sau lipofil se dizolv n faza respectiv i nu poate rmne orientat la interfaa celor dou lichide nemiscibile, fiind neutilizabil ca emulgator. Gruparea hidrofil a stearatului de sodiu se dizolv mai uor n faza apoas dect gruparea oleofil n ulei i tensiunea interfacial dinspre faza apoas este mai sczut dect spre faza uleioas. Datorit tensiunii interfaciale mai puternice spre faza uleioas se produce o curbare a suprafeei de separare ctre partea uleioas, care capt form sferic. Spunurile bivalente se comport ca emulgator de tip A/U la care predomin gruprile lipofile ce se dizolv mai uor n ulei dect gruprile hidrofile n ap. n cazul stearatului de calciu, tensiunea interfacial spre faza apoas rmne mai ridicat dect spre ulei i are loc o curbare a suprafeelor de separaie spre faza apoas, formndu-se picturi de ap dispersate n ulei. Teoria formrii filmului plastic explic stabilitatea emulsiilor cu spunuri alcaline, substane sub form de pulberi fine sau cu emulgatori compleci constituii dintr-un emulgator U/A i altul A/U. Asociind doi emulgatori opui ca aciune, se poate obine o reducere mai accentuat a tensiunii interfaciale dect se obine cu fiecare emulgator separat. Asocierea de emulgatori (cetilsulfat de sodiu i colesterol, stearat de sodiu cu colesterol, polisorbat cu spanuri, laurilsulfat de sodiu cu monostearat de gliceril) se orienteaz cu gruprile hidrofile spre faza apoas, cu cele lipofile spre faza uleioas. 223

n plus, emulgatorii ionogeni confer sarcin electric, formnd un nveli de sarcini negative i pozitive. Stratul de ioni de acelai fel contribuie la respingerea electrostatic ntre particule, mrind stabilitatea emulsiei. Orientarea moleculelor emulgatorului la suprafaa de separare ntre cele dou faze; urmat de fixarea mai mic sau mai mare de moleculele de ap sau ulei ca prezen, n unele cazuri, a unui nveli de sarcini electrice, este interpretat ca un film care se opune coalescenei i ruperii emulsiei. Filmul de adsorbie trebuie s fie suficient de solid pentru a se opune tendinei de contopire a particulelor, dar i cu o elasticitate corespunztoare, pentru a rezista la eventualele deformri la agitare sau curgere a emulsiei. W.D. Bancroft enun regula conform creia faza extern a unei emulsii va fi aceea n care emulgatorul este mai solubil, sau altfel spus, emulgatorul emulsioneaz faza n care nu se dizolv. Tipul emulsiei este dependent de structura moleculei emulgatorului. n domeniul emulsiilor s-a demonstrat ca un emulgator poate realiza ambele tipuri de emulsii, condiionat de formularea preparatului i modul de preparare. Caracterul amfoter al moleculei de lecitin, ca i proporia dintre cele dou faze, permite s se obin emulsii U/A i A/U. Emulgatori adevrai - substane tensioactive

Emulgatori anionici

Spunurile monovalente sunt constituite dintr-un lan de 12 - 18 atomi de carbon, lipofil, i o grupare carboxil, sarea alcalin puternic hidrofil care i manifest cu preponderen caracterul fa de lipofilia catenei de atomi de carbon. n plus, n soluia apoas spunurile alcaline disociaz, anionului revenindu-i astfel aciunea emulgatoare, motiv pentru care sunt emulgatori tip U/A. Spunurile de sodiu, potasiu i amoniu sunt cele mai utilizate n scop farmaceutic. Orientarea moleculelor de spun n micele explic aciunea stabilizant a acestora. Spunul de amoniu se obine n timpul preparrii emulsiei prin reacia dintre acizii grai liberi din uleiul vegetal i amoniac. Aciunea de emulgator a stearatului de amoniu format in situ este eficient pentru stabilizarea emulsiei de tip U/A - respectiv a linimentului amoniacal. Proprietile emulsive pot fi mrite prin introducerea de grupri hidrofile n molecula spunului, ca gruparea hidroxil, dubla legtura, gruparea sulfuric la acidul oleic, acidul ricinoleic i esterul sulfuric al acestuia. Spunurile alcaline sunt instabile n mediul acid, incompatibile cu srurile de calciu i magneziu cnd se formeaz spunurile respective, insolubile n ap. Spunurile bivalente (stearat de calciu, magneziu) i trivalente sunt insolubile n ap, solubile n ulei. Spunurile de calciu sunt emulgatorii care se formeaz n timpul preparrii linimentului oleo-calcar, din reacia acizilor liberi cu hidroxidul de calciu.

224

Spunurile de amine sau spunurile organice sunt sruri ale acizilor grai cu aminele aciclice (trietanolamina) sau amine ciclice (morfolina), cu proprieti emulsive de tip U/A. Laurat de monoetanolamin, laurat de dietanolamin, oleat de trietanolamin sunt folosite la obinerea emulsiilor U/A, de uz extern. Emulsiile rezultate cu emulgatorii reprezentai de spunurile organice sunt mai stabile, au un grad de dispersie superior i fiind mai puin alcaline sau chiar neutre, nu irit pielea. Esteri ai alcoolilor superiori cu acidul sulfuric sunt produi ce provin prin esterificarea alcoolului lauric, cetilic sau stearilic cu acidul sulfuric: laurilsulfat de sodiu, cetilsulfatul de sodiu i stearilsulfatul de sodiu. Substanele se comport ca spunurile, au ns reacie neutr, formeaz sruri de calciu hidrosolubile i sunt insensibile fa de electrolii. F.R. X oficializeaz laurilsulfatul de sodiu folosit ca emulgator U/A, n concentraie de 0,7 - 2% n emulsii fluide, linimente, unguenteemulsii. F.R. X oficializeaz asocierea alcoolului cetilic i alcoolului stearilic ce intr n compoziia alcoolului cetilstearilic, emulgator n proporie de 90%, cu 10% cetilstearilsulfatul de sodiu. Derivai sulfonai ai acizilor grai sunt substane cu formula generala RSO2-O Na+. Cel mai important reprezentant este dioctilsulfosuccinatul de sodiu Aerosol OT sau Manoxol OT. Este un emulgator cu proprieti tensioactive marcate; nu reacioneaz cu ionul de calciu. Carbopolii (carbomeri) sunt polimeri de carboxivinil cu grupe carboxil distribuite pe caten. Carbopolul se utilizeaz n emulsii dup neutralizarea cu o amin sau hidroxid de sodiu, pentru a asigura grupri solubile n ulei i ap. n cazul emulsiilor cu concentraii reduse de faz uleioas, neutralizarea carbopolului se face numai cu hidroxid de sodiu. Vscozitatea maxim a emulsiilor se obine la pH 6 i scade apoi odat cu creterea pH-ului.

Emulgatorii cationici

Emulgatorii cationici sunt combinaii de amoniu cuaternar (numite i spunuri inverse, spunuri cationice) la care cationului i revin proprietile emulsionante: bromura de cetiltrimetilamoniu (cetrimid), clorura de benzalconiu (zefirol) sunt compui solubili n ap ce determin formarea de emulsii U/A. Totodat, avnd proprietatea de a modifica permeabilitatea la nivelul membranelor biologice, au i proprieti antiseptice i de aceea pot fi utilizate n scop conservant. Sunt incompatibile cu ageni tensioactivi anionici i unele substane ca iodul, fenolul, hidroxizii alcalini, spunuri etc.

Emulgatori amfoteri

Gelatina - este o protein purificat obinut prin hidroliza acid parial sau hidroliza alcalin parial a esuturilor animale cu coninut n colagen. Gelatinele au

225

un caracter amfoter. n soluie alcalin, gelatina este emulgator anionic, n soluie acid este emulgator cationic. Gelatinele sunt solubile n ap nclzit la aproximativ 60C; se imbib absorbind o cantitate de 5 -10 ori mai mare dect masa proprie. n concentraii sub 1%, gelatinele dau soluii coloidale. Peste aceast concentraie realizeaz geluri moi sau elastice. Vscozitatea i stabilitatea lor este cea mai redus la punctul izoelectric i pH 7 - 8,3 pentru gelatina de tip A i pH 4,7 - 5 pentru gelatina tip B. Lecitinele - provin de la glicerin n care dou grupri hidroxil sunt esterificate cu acizi grai superiori, a treia grup hidroxil cu acid fosforic, de care se leag un rest de colin sau colamin. Gruprile acid fosforic - colina, respectiv colamina, sunt hidrofile, resturile de acizi grai lipofile, rezultnd o echilibrare a celor dou tipuri de grupri, nct lecitinele pot forma emulsii de ambele tipuri, n funcie de predominana fazei apoase sau uleioase i tehnica de lucru. Lecitinele se pot utiliza i la prepararea emulsiilor parenterale.

Emulgatori neionogeni

Alcoolii superiori (alcool cetilic, stearilic, lauric) sunt substane cu caracter lipofil ce determin formarea de emulsii A/U. n cazul acestor alcooli, gruparea hidroxil (componenta hidrofil) nu imprim moleculei proprietile hidrofile, motiv pentru care sunt considerai stabilizatori de emulsii de tip A/U. F.R. X oficializeaz amestecul de alcool stearilic i alcool cetilic l: l sub denumirea de Alcoholum cetylstearylicum (cetosterol, ceara Lanette 0). Colesterolul - reprezint un alcool ciclic cu un hidroxil i o dubl legtur, grupri hidrofile ce nu-i manifest caracterul fa de puternicul caracter hidrofob dat de cele patru cicluri de atomi de carbon, ceea ce face ca substana s constituie un emulgator de tip A/U. Esterii pariali ai acizilor grai superiori cu polialcoolii permit obinerea de emulsii de tip A/U (esteri cu etilenglicolul sau propilenglicolul). Dintre esterii pariali ai glicerolului se utilizeaz monostearatul de gliceril n scopul creterii proprietilor emulsive ale altor emulgatorilor anionactivi, cationactivi sau neionici. Se obin monostearai de gliceril autoemulgatori sub denumirea de Tegin i Margamuls etc. Esterii acizilor grai cu sorbitanul (Span, Arlacel, Crill, Crilex) se obin din sorbitol care, prin eliminarea unei molecule de ap, trece n anhidrida intern sorbitan; aceasta este esterificat cu diferii acizi grai. Produsele sunt notate cu cifre ce exprim n mod arbitrar natura acidului gras cu care s-a realizat esterificarea: Span 20 - sorbitan monolaurat; Span 40 - sorbitan monopalmitat; Span 60 - sorbitan monostearat; Span 80 - sorbitan monooleat; Span 85 - sorbitan trioleat.

226

La aceti emulgatori, gruprile oleofile sunt preponderente fa de gruprile hidrofile; de aceea formeaz emulsii de tip A/U. Monopalmitatul, monostearatul i tristearatul de sorbitan sunt produi solizi, ceilali esteri sunt fluizi. Derivaii de polioxielilen ai esterilor acizilor grai cu sorbitanul (eteri ai spanurilor cu PEG-uri) sunt cunoscui sub denumirea de Tweenuri sau polisorbai. n funcie de natura radicalului acidului gras, de numrul i lungimea catenelor de polietilenglicol, produii au aceeai numerotare cu Spanurile: Tween 20 - PEG - sorbitan monolaurat; Tween 40 - PEG - sorbitan monopalmitat; Tween 60 - PEG - sorbitan monostearat; Tween 80 - PEG - sorbitan monooleat; Tween 85 - PEG - sorbitan trioleat. Introducerea n molecula spanurilor a catenelor de PEG, cu caracter hidrofil, va conferi proprieti de emulgator pentru emulsiile de tip U/A. Acestea sunt stabile la variaii de pH i electrolii. n F.R. X se oficializeaz Tweenul 80 cu denumirea de Sorbimacrogoli oleas 300 sau polisorbat 80. Tweenurile intr n compoziia emulsiilor de uz extem i intern; pot fi solubilizani, umectani. Prezint dezavantajul unui gust neplcut i faciliteaz absorbia substanelor toxice n organismul uman, ceea ce limiteaz utilizarea n cazul emulsiilor de uz intern la concentraii de 2-3%; se admite folosirea unei concentraii care s nu depeasc o proporie mai mare de 25 mg/kg corp. Tensioactivii neionogeni sunt mai puin toxici dect cei ionogeni i mai puin sensibili la electrolii i la variaii de pH. Peliculele interfaciale la interfaa U/A formate de tensioactivii neionogeni nu sunt ncrcate electric i stabilitatea sistemului este conferit de lanurile hidratate de oxid de etilen, care produc o respingere steric. Esterii acizilor grai cu polietilenglicolii se cunosc sub denumirea de Myrj 41, 55, 52 etc., care se deosebesc dup numrul de grupri de oxid de etilen. Eteri ai alcoolilor grai superiori cu polietilenglicolii (Brij) prezint caracter predominant hidrofil i se utilizeaz ca atare sau particip la formarea de emulgatori compleci. Cei mai importani sunt: Brij 30 - eter monolauric al PEG; Brij 52 - eter cetilic al PEG; Brij 72 - eter stearilic al PEG; Brij 98 - eter oleic. al PEG. Saponozidele - sunt emulgatori naturali care se clasific n funcie de aglicon n saponozide sterolice i saponozide triterpenice. Se caracterizeaz printr-o accentuat aciune de suprafa, reducnd puternic tensiunea interfacial; n concentraii mici de 0,1-0,5% se utilizeaz ca stabilizatori n asociere cu ali emulgatori.

227

Balana hidrofil - lipofil (HLB)

Proprietile substanelor tensioactive sunt strns legate de structura moleculelor i depind, n special, de echilibrul care se stabilete ntre gruprile lipofile i hidrofile ale moleculei respective. Aceasta permite, ntr-o oarecare msur, sesizarea domeniului de utilizare a fiecrui tensioactiv. Balana hidrofil - lipofil (Hydrophile - Lipophile Balance - HLB) este un sistem de clasificare a tensidelor definit de M.C. Griffin. Valoarea HLB este n funcie direct de importana prii hidrofile a moleculei: este maxim cnd predomin valoarea hidrofil; este sczut la molecule lipofile. O molecul de substan tensioactiv care este hidrofil 100% are valoarea HLB ipotetica 20. Scara cifric a valorilor HLB a fost stabilit ntre 1-40, cu punctul de echilibru, unde hidrofilia este egal cu lipofilia, ca fiind 10. Valorile HLB pn la 20 se refer la produi neionogeni. O valoare HLB peste 20 nseamn c hidrofilia unui produs n comparaie cu etalonul (cu valoarea HLB egala cu 10) este mai mare. Fenomenul este caracteristic la unii tensioactivi anionici ca n cazul laurilsulfalului de sodiu cu HLB egal cu 40.

Tabel 12. Valorile balanei hidrofil-lipofil (HLB) a unor substane tensioactive Trioleat de sorbitan (Span 85; Arlacel 85) 1,8 Monostearat de gliceril (Tegin 515) 3,8 Monostearat de sorbitan (Span 60; Arlacel 65) 4,7 Guma arabic 8,0 Monolaurat de sorbitan (Span 20; Arlacel 20) 8,0 Metilceluloz 15 (Methacel 15) 10,5 Monostearat de PEG 400 (Myrj 45) 11,11 Oleat de trietanolamin 12,0 Tragacanta 13,2 Polisorbat 60 (Tween 60) 14,9 Polisorbat 80 (Tween 80) 15,0 Polisorbat 20 (Tween 20) 16,7 Oleat de sodiu 18,0 Oleat de potasiu 28,0 Laurilsulfat de sodiu (Duponol) 40,0 Substanele cu valoare HLB inferioar cifrei 1 sau superioar lui 50 sunt fie solubile n ulei, fie n ap, conform tabelului urmtor.

228

GM LIPOFILI Solubili n ulei TENSIOACTIVI DISPERSABILI n ulei ap SOLVENI HIDROFILI Solubili n ap

#1

# 10

# 50

HLB

Fig.nr.33. Comportarea substanelor tensioactive Valoarea HLB reflect o serie de caractere ale tensioactivului: solubilitatea n ap sau ulei, constanta dielectric, tensiunea interfacial. La valori HLB cuprinse ntre: 1-3 tensioactivul nu se disperseaz n ap; ntre 3- 6 este o dispersie slab; ntre 6 - 8 la agitare puternic se obine o dispersie lptoas care devine mai stabil la valori 8 - 10; ntre 10 - 13 aspectul este translucid pn la lichid limpede, peste 13 rezult o soluie clar. n funcie de valoarea HLB a tensidului, se apreciaz domeniul de utilizare: antispumani HLB 1,5 3, emulgatori A/U HLB 3 6, umectani HLB 7 9, emulgatori U/A HLB 8 18, detergeni HLB 13 15, solubilizani HLB 15 18. Unele tenside sunt utilizate ca antiseptice n preparate pentru piele, mucoase i ca dezinfectante pentru materialele chirurgicale. Tensioactivii cationici prezint proprieti cheratolitice. n general, substanele tensioactive influeneaz viteza i durata efectului terapeutic, modificnd viteza de penetrare a substanei active. n anumite cazuri, ele pot mari eficacitatea unui medicament, dar este posibil o reducere a efectului terapeutic.

229

Metode de determinare a valorii HLB. Valoarea HLB a unei substane tensioactive poate fi stabilit experimental sau prin calcul. Metodele experimentale de determinare a valorii HLB implic prepararea i observarea unui numr mare de emulsii test i au la baz relaiile existente ntre HLB i constanta dielectric, ntre HLB i cldura de hidratare a derivailor polietilenglicolici etc. Gorman a stabilit existena unei funcii logaritmice ntre HLB i constanta dielectric de tipul: HLB = f(log ) Pe baza valorilor experimentale obinute se alctuiete un grafic, iar prin extrapolare se determin valoarea HLB. Metodele experimentale de determinare a HLB necesit un timp apreciabil, motiv pentru care se prefer determinarea valorii HLB prin calcul, innd cont de numrul grupelor polare sau lipofile coninute n molecula tensioactivului respectiv. Pentru un numr mare de esteri ai acizilor grai cu alcooli superiori, se aplic formula stabilit de Griffin: S HLB = 201 A n care: S = indicele de saponificare al esterului acidului gras; A = indicele de aciditate al acidului gras; n cazul esterilor acizilor grai la care nu se poate obine un indice exact de saponificare, se utilizeaz formula: E+P HLB = 5 n care: E = greutatea procentual n oxid de etilen; P = greutatea procentual a coninutului n alcool polihidroxilic (glicerol, sorbitol) Pentru substanele tensioactive care posed partea hidrofil constituit numai din grupri de oxid de etilen, respectiv alcooli polihidroxilici, ecuaia devine:

HLB =

E P sau HLB = 5 5

Aceste relaii nu se pot aplica tensidelor care conin oxid de propilen, oxid de butilen, azot, sulf sau tensidelor ionogene care disociaz n soluii apoase i devin

230

mai hidrofile dect ar rezulta din procentul de greutate al gruprilor hidrofile raportat la gruprile oleofile. n practic se folosesc frecvent amestecuri de emulgatori cu caractere diferite, care dau rezultate mai bune dect un singur emulgator hidrofil sau lipofil. Aceste amestecuri de emulgatori tensioactivi, prin configuraia steric a filmului interfacial, confer emulsiei o stabilitate mai mare. Calculul se face innd cont de proprietatea de aditivitate a HLB, prin nsumarea valorilor individuale ale fiecrui tensioactiv, n funcie de concentraia sa. n cazul a doi tensioactivi A i B:

HLB =

HLB A X HLBB (100 X ) + 100 100

n care: X = concentraia procentual a tensioactivului A n amestec; HLBA = valoarea HLB a tensioactivului A; HLBB = valoarea HLB a tensioactivului B. Pe de alt parte, cunoscnd valorile HLB ale tensioactivilor utilizai i valorile HLB necesare ale emulsiei cu un singur ingredient lipofil care se prepar, se pot calcula proporiile necesare din fiecare tensioactiv, conform formulei: HLB A PA + HLB B PB HLBdorit = PA + PB n care: PA, PB = greutatea tensioactivului A, respectiv B HLBA, HLBB = valoarea HLB a tensioactivului A, respectiv B PA +PB=1 Alegerea emulgatorului pentru o emulsie constituit din mai multe componente lipofile se va face dup stabilirea n prealabil a valorii HLB necesare fazei grase.

Mecanismul de aciune al pseudoemulgatorilor. n categoria emulgatorilor secundari (pseudoemulgatori) sunt coloizi hidrofili care i manifest aciunea stabilizatoare asupra emulsiilor prin mrirea vscozitii mediului i prin formarea de filme multimoleculare la suprafaa particulelor dispersate, mpiedicnd mecanic unirea picturilor fazei dispersate. Substanele ca: guma arabic, tragacanta, metilceluloza, alginaii, pectinele etc. au rolul de a crete vscozitatea mediului de dispersie i se numesc ageni de vscozitate (ngroare). Stabilizarea emulsiilor fr a modifica tensiunea interfacial, intervenind prin efecte mecanice, se poate realiza i cu substane solide, fin pulverizate (bentonita, crbune, grafit, trisilicatul de magneziu), insolubile, care sunt umectate de una din faze (apoas, uleioas) cu preponderen. n cazul unei pulberi ale crei particule 231

sunt udate mai bine de ap, ele vor determina formarea unei emulsii U/A, i invers A/U, dac particulele se vor umecta cu ulei. Particulele trebuie s prezinte mas molecular mic pentru ca fora gravitaional s nu afecteze echilibrul. Hidroxizii de magneziu sau aluminiu, bentonita sunt umectate de apa i se ntrebuineaz ca stabilizani pentru emulsii U/A. Crbunele i talcul sunt umectate de uleiuri, stabiliznd emulsii A/U. Emulgatori secundari - ageni de vscozitate Emulgatorii secundari (pseudoemulgatori) cuprind substane cu structuri chimice variate, ca polizaharide (gum arabic, alginai, derivai celulozici), proteine (gelatin, casein), cear, bentonit etc. Polizaharidele prezint o mare capacitate de a se hidrata cu ap, formnd n prezena glicerolului sau etanolului mucilagii care pot fi utilizate ca ageni de vscozitate la emulsii. Guma arabic - este un amestec de sruri de calciu, magneziu i potasiu ale acidului poliarabinic, solubil n timp n ap; soluiile au reacie slab acid. Acioneaz ca emulgator, prin: creterea vscozitii, formarea unui film protector n jurul particulelor, i ntr-o anumit msur prin scderea tensiunii interfaciale. Poate fi considerat ca un emulgator anionactiv. F.R. X oficializeaz mucilagiul 30%, din care se poate folosi n emulsie aproximativ 20%. Tragacanta - este un cvasiemulgator ale crei dispersii apoase au o vscozitate de structur. Tragacanta este constituit din dou fraciuni: tragacantina solubil n ap i basorina - insolubil n ap, dar se mbib i se umfl. Tragacanta se folosete sub form de mucilag 2,5% cu glicerol, alcool, nipagin i nipasol (F.R. X). Pectinele - sunt constituite din acid poligalacturonic n care gruprile carboxil sunt parial esterificate cu metanol; se dizolv n ap pn la 5%, formnd geluri. Mucilagiul 1% are un pH 3-4. Acidul alginic i alginaii - sunt polimeri ai acidului manuronic, respectiv srurile de sodiu, potasiu, amoniu sau magneziu. Sarea de calciu nu este solubil. Mucilagiile n concentraie de 1 - 2% au un pH 6 - 7, interval n care vscozitatea lor este maxim. Agarul - polimer uniform n care monomerul este agarobioza, se mbib puternic n prezena apei i poate forma geluri tixotrope. Se utilizeaz mucilagiile 1 2%. 232

Derivaii de celuloz sunt polimeri semisintetici, cu o utilizare frecvent n practica farmaceutic. Celuloza este un polimer de hidrai de carbon insolubil n ap. Dac celuloza se eterific parial cu metanol sau etanol, lanurile moleculei de celuloz se desfac n molecule cu lanuri mai scurte, blocarea intermolecular este deschis, ceea ce face posibil hidratarea i dizolvarea n ap. Lungimea lanurilor polimerizate dup esterificare este ntre 100 - 800 uniti de anhidroglucoz cu o greutate molecular de 20.000 - 150.000. Produsele eterificate devin hidrosolubile cnd unei uniti de anhidroglucoz i revin 1,3-2 grupe metoxi specific metilcelulozei (M.C.). n emulsii se utilizeaz n concentraii de 0,5%. Prin nlocuirea unui atom de hidrogen al gruprii metoxi cu o grupare carboxil i a transformrii n sarea de sodiu, produsul este carboximetilceluloza sodic (C.M.C. Na), respectiv sarea de sodiu a acidului glicolcelulozic. n concentraii de 1 - 2,5% M.C. i C.M.C. Na formeaz hidrosoluri; n concentraii mai mari, hidrogeluri. Emulsiile se pot prepara att cu mucilagii ct i cu hidrogeluri, nlocuind guma arabic, tragacanta i agarul la emulsionarea uleiurilor volatile, uleiurilor grase, cerurilor etc. F.R. X nscrie mucilagiile de metilceluloz i carboximetilceluloz sodic, n concentraii de 2%, obinute cu glicerol, etanol i conservani. Stabilizarea emulsiilor de tip A/U administrate extern utilizeaz ca emulgatori lanolina, ceara de albine, alcoolul cetilic etc. Combinaiile de emulgatori - sunt folosite pentru realizarea de emulsii stabile, aciunea emulgatoare a amestecului de ageni emulsivi fiind superioar fiecruia n parte. Astfel, o asocierea de M.C. cu C.M.C. Na prezint avantaje fa de utilizarea separat a fiecreia din cele dou macromolecule. O asociere frecvent este aceea dintre guma arabic i guma tragacanta. Guma arabic formeaz un film stabil n jurul particulelor emulsionate, iar vscozitatea redus pe care o confer fazei externe este compensat de guma tragacanta. n general, agenii de vscozitate sunt mai puin eficace ca atare, dar asociai cu emulgatori adevrai, se obin emulsii foarte stabile. Asocierea metilcelulozei cu laurilsulfatul de sodiu permite obinerea de emulsii de ulei de parafin stabile, un timp ndelungat. Asocieri ale unui emulgator U/A cu unul A/U confer o activitate emulgatoare mrit, rezultnd emulsii cu un mare grad de dispersie, iar tensiunea interfacial este puternic sczut. Astfel de produi sunt emulgatori compleci numii i ceruri autoemulsionate i se utilizeaz mai ales la prepararea unguentelor-emulsii.

233

Alte substane auxiliare F.R. X prevede la substane auxiliare folosirea de conservani antimicrobieni potrivii. Pentru a evita contaminarea fazei apoase a unei emulsii cu fungi sau bacterii se recomand utilizarea unor conservani ca: acid salicilic n concentraii de 0,1-0,2%; nipagin 0,08-0,15%, nipasol 0,01-0,06%, acid benzoic n concentraii de 0,1-0,2%; acid sorbic 0,02-0,2%, acid propionic 0,04-0,20%. Concentraia conservanilor trebuie s asigure concentraia minim inhibitoare i se alege n funcie de coeficientul de distribuie ulei/ap i micele/ap sau de eventualele posibiliti de a reaciona cu unele componente ale emulsiei. Antioxidanii sunt recomandai att pentru faza uleioas (tocoferolul, butilhidroxianisolul, butilhidroxitoluenul, lecitina, palmitatul de ascorbil - concentraie 0,001 - 0,1%), ct i pentru cea apoas (acid ascorbic, metabisulfit de sodiu). Emulsiile destinate administrrii interne pot conine aromatizani i edulcorani. ndulcitorii sunt zahrul, fructoza, sorbitol sau substane sintetice: ciclamat de sodiu, zaharin, aspartam etc.

15.4. Formularea emulsiilor

n formularea unei emulsii sunt necesare cele trei elemente de baz - ulei, ap i emulgatorul, la care se asociaz substana activ, aromatizani, edulcorani, conservani. Proporia componentelor de baz se obine, adesea, prin tatonri, care vor duce la preparate stabile i de consisten adaptat ulilizrii interne sau externe. n cazul emulsiilor fluide se alege un emulgator natural sau tensioactiv care pstreaz forma fluid. Emulsiile sunt stabile la concentraii de faze interne cuprinse ntre 40-60%. Vscozitatea fazei externe confer stabilitate fizic emulsiei, cu consecine asupra consistenei preparatului. Modificrile de consisten sunt limitate pn la nivelul la care se asigur curgerea lichidului n vederea administrrii. Aceast condiie se impune la emulsiile care se administreaz intern, n doze bine stabilite. Emulsiile de uz extern prezint consistene diferite i vscozitatea este obinut cu coloizi hidrofili pentru tipul U/A i substane lipofile (ceara, alcool cetilic, lanolin etc.) pentru emulsia AIU. Prin studii sistematice se poate recurge la diagrame ternare obinute din amestecuri de ap, ulei, emulgator (amestec de tensioactivi cu HLB cunoscut) n proporii diferite. Se noteaz caracteristicile amestecurilor obinute i rezultatele sunt fixate pe un triunghi echilateral al crui punct de pe suprafa corespunde unor proporii bine definite din cele trei componente (figura 34).

234

tensioactiv A 100% tensioactiv P1 ulei 30% P3 tensioactiv 50% ulei

B ap 100%

ap

C P2 ap 20% ulei 100%

Fig.nr. 34. Proporia celor trei componente pentru fiecare punct al unei diagrame ternare n general, se obin emulsii n proporii diferite ale fazelor, ceea ce corespunde unei anumite regiuni a triunghiului, zona emulsiilor fine fiind destul de redus (figura 35). Tensioactiv HLB 8,5

Soluii micelare Emulsii translucide

Emulsii fine Emulsii grosiere cremarea emulsiei Emulsii instabile Ulei de prafin

Ap

Fig.nr.35. Diagrama ternar: zonele emulsiilor n formularea emulsiilor se urmrete realizarea unei game de emulsii ale aceluiai ulei variind valoarea HLB a amestecului de emulgatori. Exist o anumit valoare, fix, a amestecului de emulgatori tensioactivi pentru care emulsia prezint urmtoarele proprieti specifice: mrimea picturilor minim, stabilitate maxim i

235

vscozitate redus. Aceast valoare variaz n funcie de natura uleiului i este denumit HLB critic pentru uleiul respectiv. n vederea alegerii tensioactivului trebuie cunoscut i valoarea HLB a fazei uleioase. Pentru emulsionarea unui ulei este necesar o valoare HLB specific; aceast valoare optim este caracteristic fiecrui ulei i depinde de tipul de emulsie dorit. Cifra cerut de o anumit faz uleioas pentru ca aceasta s dea cu apa emulsii stabile de tipul dorit este numit valoare HLB necesar. n tabelul urmtor sunt date valorile HLB necesare unor produse lipofile dependente i de tipul de emulsie cerut. n funcie de aceste valori se alege emulgatorul sau amestecul de emulgatori potrivii. Tabel 13. Valorile HLB necesare formrii emulsiilor Componente lipofile Emulsie A/U Emulsie U/A Acid oleic 6 15- 16 Alcool cetilic 15 Alcool stearilic 14 Ceara de albine 5 12- 13 Lanolin anhidr 8 10-12 Parafin 4 1l Ulei de arahide 9-10 Ulei de semine de bumbac 10 Ulei mineral uor 4-5 10 - 12 Ulei mineral greu 4-5 12,5 Ulei de metilsilicon 11 Ulei de ricin 14 Ulei de germeni de gru 9,5 Vaselina 5 12 Faza uleioas constituit din mai multe componente va impune o valoare HLB necesar ce se calculeaz n funcie de proporia procentual a fiecrui component. Alegerea emulgatorului se face dependent de tipul emulsiei i calea de administrare. Compatibilitatea fiziologic a emulgatorilor delimiteaz numite substane pentru utilizarea n preparate de uz intern sau extern. Asociaiile de emulgatori n cantiti mai mici vor menine calitatea stabilizant a emulsiei i riscul va fi minim asupra organismului. Stabilitatea chimic i microbiologic a ingredientelor dintr-o emulsie este asigurat prin antioxidani i conservani dizolvai n faza apoas sau cea uleioas. Emulsiile parenterale de tip U/A trebuie s conin un tensioactiv netoxic, metabolizabil, s nu produc hemoliz i s prezinte capacitate de stabilizare a particulelor de ulei la dimensiuni de 1 micrometru.

236

Dermopreparatele sub form de emulsii sunt apreciate dup capacitatea de ntindere pe piele. Emulsia este urmrit pe toat perioada de conservare pentru a se stabili termenul de valabilitate al preparatului. Condiiile de preparare, metoda i aparatura folosite constituie elemente importante n formularea unei emulsii.

15.5. Prepararea emulsiilor

Realizarea unei emulsii stabile din dou lichide nemiscibile necesit, pe lng emulgator, o energie mecanic de dispersare n globule a fazei interne n masa celei de a doua faze. Aparatura utilizat la prepararea emulsiilor se bazeaz pe dispozitive care acioneaz prin agitare, lovire, forfecare, vibrare, aciuni mecanice determinate de valoarea tensiunii interfaciale produse ntre cele dou faze ale sistemului. n timpul agitrii, fiecare globul plasat ntr-un cmp de vitez, caracterizat printr-un gradient de vitez, ia progresiv o form elipsoidal, care se alungete pn se rupe n mici globule. Fragmentarea globulelor n globule i mai mici este provocat de forele mecanice ale dispozitivului de dispersare. n aceeai msur se iau n consideraie forele de coeziune care se opun deformrii globulelor i tensiunea interfacial care se opune creterii suprafeei prin creterea gradului de dispersie. Temperatura este un factor important n obinerea unei emulsii. Cele dou faze trebuie s prezinte aceeai temperatura n momentul introducerii n aparatul de emulsionat. Temperatura la care se face emulsionarea, n unele cazuri, este mult mai ridicat (50 - 80), fa de temperatura obinuit. Respectarea unei anumite temperaturi pentru ambele faze este necesar la emulsiile n care faza uleioas prezint componente cu puncte de topire ridicate. Faza apoas se aduce peste cea uleioas i se agit pn la rcire pentru a evita formarea de granulaii din componentele lipofile cu punct de topire ridicat. Emulsiile stabilizate cu coloizi hidrofili sunt influenate negativ de creterea temperaturii. Ordinea de adugare a fazelor constituie o etap important pentru realizarea emulsiilor omogene i cu stabilitate mare. n anumite cazuri se aduce faza intern progresiv i sub agitare n faza n care s-a dizolvat emulgatorul. Introducerea fazei externe n faza intern va permite, la nceput, formarea emulsiei de un anumit tip i prin diluare cu faza extern se trece n tipul invers. Adugarea alternativ a celor dou faze peste cantitatea de emulgator nlesnete formarea unei emulsii care se va dilua treptat. Uneori, emulsiile se obin uor introducnd cele dou faze i emulgatorul n aparatul de emulsionat care, prin aciunea de forfecare, va dispersa faza intern n particule fine.

237

F.R. X recomand dizolvarea emulgatorului n faza extern i n aceasta se disperseaz faza intern, printr-o metod adecvat; emulsia format se completeaz cu faza extern la masa prevzut (m/m). n fiecare din cele dou faze se pot dizolva una sau mai multe substane active. n realizarea unei emulsii se pot folosi i alte substan auxiliare (stabilizani, ageni pentru creterea vscozitii, pentru corectarea gustului i mirosului, conservani antimicrobieni). Farmacopeea prevede ca vehicul emulsia uleioas, de tip U/A, mpreun cu modul de preparare. 15.5.1. Metode de preparare a emulsiilor Emulsiile se realizeaz prin diferite metode, care se aleg n funcie de natura emulgatorului, de raportul fazelor nemiscibile, de modul cum se adaug emulgatorul. Metoda de preparare prin suspendare - metoda gumei uscate sau metoda continental - se aplic la prepararea emulsiilor U/A cnd emulgatorul este guma arabic sau tragacanta. Aceti emulgatori hidrofili se suspend prin triturare n faza uleioas, se adaug o mic parte din faza extern i se omogenizeaz prin triturare pn cnd se obine un fluid vscos care se numete emulsie primar. Se adaug apoi restul apei sau al soluiei apoase i dac este necesar se filtreaz prin vat. Este necesar s se respecte un anumit raport ntre cele trei componente ale emulsiei. F.R. X prevede utilizarea de 10 pri ulei, 5 pri gum arabic dezenzimat, pulverizat, 7,5 pri ap pentru formarea emulsiei primare i completarea cu ap la 100 g, treptat i n poriuni mici. Metoda de preparare prin dizolvare - metoda gumei umede sau metoda engleza - este o metod menionat de F.R. X. Emulgatorul se dizolv n faza extern a emulsiei i n soluia obinut se emulsioneaz faza intern. Pseudoemulgatorii se utilizeaz sub form de mucilagii la prepararea emulsiilor U/A. n emulsiile A/U, emulgatorul (colesterolul, lanolina etc.) se dizolv n faza uleioas, dup care apa sau soluiile apoase se emulsioneaz, treptat i sub agitare. Metoda de preparare prin formarea emulgatorului n timpul emulsionrii sau metoda spunului nativ - const n amestecarea celor dou faze nemiscibile care, n urma unei reacii chimice dintre componentele celor dou faze, formeaz agentul emulsiv ce determin tipul emulsiei ca i stabilizarea acesteia. Metoda este aplicat aproape exclusiv la prepararea linimentelor-emulsii, cnd emulgatorul este un spun de amoniu n cazul linimentului amoniacal i un spun de calciu n cazul linimentului oleocalcar. Aceste spunuri rezult n urma neutralizrii acizilor grai liberi din faza uleioas, n prezena soluiei de amoniac, respectiv a soluiei de hidroxid de calciu, care reprezint faza apoas. Metoda solventului comun - const n dizolvarea fazei interne i a emulgatorului ntr-un solvent comun ambelor componente. Soluia obinut se emulsioneaz apoi n faza extern. Condiia care se cere este ca solventul comun 238

celor dou componente s fie miscibil cu faza extern. Astfel, pentru prepararea unei emulsii de creozot sau terpineol, emulgatorul fiind lecitina, acestea se dizolv n alcool i soluia alcoolic de creozot sau terpineol i lecitina se emulsioneaz prin agitare cu faza apoas, rezultnd o emulsie U/A. Metoda are o aplicabilitate restrns, avnd n vedere condiia formulat mai sus. n farmacie, emulsiile pot fi preparate prin triturarea i amestecare la mojar; se utilizeaz mojare cu suprafa interioar nesmluit, poroas, cu baza mai plat i cu pistilul aplatizat, pentru a realiza o suprafa mai mare de forfecare. Emulsii de calitate superioar se obin cu ajutorul unor dispozitive de agitare mecanic, precum agitatoarele prevzute cu elice sau palete. Mixerele electrice dau emulsii stabile, dar este posibil ncorporarea de aer n preparat, cu schimbarea consistenei. 15.5.2. Prepararea emulsiilor n industrie Prepararea cantitilor mai mari de emulsii necesit aparatur care s disperseze n picturi foarte mici faza intern i s confere o stabilitate corespunztoare pe o durat mare de timp. Emulsiile se realizeaz industrial prin metodele descrise anterior cu particulariti conferite de natura emulgatorului sau asocierea de emulgatori. Aparatura trebuie s dezvolte o energie suficient de mare pentru a realiza gradul de dispersie corespunztor unei emulsii stabile. Adesea, agitatoarele, amestectoarele nu sunt suficiente pentru a obine emulsii fine, stabile, rezultnd emulsii grosiere. Dezavantajul major al dispozitivelor de amestecat l constituie aerul introdus n coninutul emulsiei, care poate modifica volumul sau provoca reacii de oxidoreducere. Emulsiile fine se obin n omogenizatoare de tipul morii coloidale, omogenizatoare cu duze sau cu ultrasunete. Moara coloidal sau omogenizatorul rotativ cuprinde dou piese importante: statorul este piesa fix i rotorul, care se rotete cu vitez foarte mare (figura 36).

Fig.nr. 36. Moara coloidal

239

Emulsiile grosiere aduse prin partea de sus a aparatului, sub aciunea combinat a greutii i a forei centrifuge, sunt antrenate ntre cele dou piese. Se obin emulsii cu globule fine i uniforme ca mrime. Pentru a evita cldura care se degaj n procesul de dispersare a lichidului de emulsionat, aparatul trebuie adaptat la un sistem de rcire. Omogenizatorul cu presiune sau duz se prezint n mai multe variante (figurile urmtoare). Pistonul va fora trecerea emulsiei grosiere prin striaiile unei duze sau a unui resort special, fiind orientat spre o deschidere de evacuare.

Fig.nr. 37. Omogenizatoare: a) cu duz; b) cu piston Operaia de emulsionare se poate repeta prin readucerea emulsiei n corpul aparatului pn rezult o emulsie cu globule fine, uniforme i stabilitatea corespunztoare. Omogenizatorul cu ultrasunete utilizeaz undele sonore de nalt frecven (1-40 kHz) obinute prin procedee electrice sau mecanice. n corpul aparatului de emulsionat se introduce, peste lama metalic ce vibreaz, faza extern a emulsiei (figura 38).

Fig.nr.38. Omogenizator cu ultrasunete Faza intern se introduce sub presiune prin intermediul unei duze n lichidul supus vibraiilor. Datorit fenomenului de cavitaie, are loc fragmentarea n particule foarte fine, pn la diametrul de 0,2 m. 240

15.6. Condiii de calitate i controlul emulsiilor

Emulsiile trebuie s aib un aspect lptos i omogen. Culoarea, mirosul i gustul sunt caracteristice componentelor. Diluate cu faz extern, n proporie de 1:10, emulsiile trebuie s rmn omogene (examinare cu lupa 4,5 x). Apariia de mucegai, separrile de faz sunt indicii ale dezorganizrii sistemului. Prezena mirosului rnced poate fi datorat degradrii componentei uleioase. Mrimea picturilor i aspectul emulsiilor. Picturile dispersate ntr-o emulsie prezint mrimi ntre 0,5 50 m. Emulsiile fine, obinute cu aparatur mecanizat, au particule de 0,2 - 6 m, cele grosiere, realizate n mojar, conin globule de 5 - 10 m. Aspectul emulsiilor variaz dup mrimea picturilor, de la aspectul translucid n cazul emulsiilor foarte fine i picturi sub 1 m, la cele lptoase, cu picturi mai mari de 3 m (Tabelul 14). Tabel 14. Variaia aspectului emulsiilor n funcie de mrimea particulelor Mrimea Aspect macroscopic globulelor < 0,1 m Emulsii slab translucide Microemulsii translucide Soluii micelare 0,1 - 1 m Emulsii fine cu reflexe albstrui 1 - 5 m Emulsii lptoase albe > 5 m Emulsii grosiere, lptoase, stabile Aspectul emulsiilor n funcie de mrimea picturilor. Aspectul lptos al emulsiilor se datoreaz indicilor de refracie diferii ai celor dou lichide care formeaz emulsia. Aspectul lptos, alb-albstrui este dependent de creterea gradului de dispersie a fazei interne i de natura emulgatorului. Mrimea particulelor i gradul de dispersie se stabilesc prin metoda microscopic, folosind microscoape de nalt performan (microscop cu ocular, microscop electronic). Un alt procedeu de msurare i numrare a particulelor se realizeaz cu ajutorul numrtorului electronic - contorul Coulter. Caracteristici reologice ale emulsiilor. Emulsiile cu o proporie mare de faz extern vor avea vscozitatea acestui mediu. Creterea procentului de faz interna determin i creterea vscozitii pn la consistena unei creme. Dei teoretic volumul fazei interne poate fi de 74,02%, n realitate globulele pot fi de diferite mrimi, se pot deforma i realizeaz concentraii de 95 - 99% faza dispersat. Vscozitatea emulsiilor depinde de vscozitatea fazei externe att prin vscozitatea lichidului, ct i prin prezena agenilor de ngroare, ca substanele lipofile pentru emulsia A/U i coloizii hidrofili pentru stabilizarea emulsiilor U/A.

241

Emulgatorul, prin concentraia i mecanismul de aciune, realizeaz filme, pelicule elastice, care se adsorb pe suprafaa globulelor fazei interne, influennd vscozitatea final a emulsiei. n general, cu ct divizarea globulelor se efectueaz la un grad avansat de dispersie, cu att mai uor va crete vscozitatea. Comportarea la curgere a emulsiilor este determinat de vscozitatea acestora. Emulsiile diluate sub 5% faz intern se comport ca lichide newtoniene. Proprietile de curgere ale emulsiilor sunt determinate de cele dou lichide nemiscibile i prezena emulgatorului, care realizeaz, la majoritatea emulsiilor, o curgere nenewtonian (pseudoplastic; plastica etc.). Cunoaterea acestor caracteristici este important pentru aprecierea calitii emulsiilor de la preparare, n timpul pstrrii i pn la momentul administrrii. Astfel, emulsiile de uz intern trebuie s prezinte o capacitate de curgere necesar prelevrii dozelor. Emulsiile parenterale trebuie sa aib un grad avansat de diviziune a picturilor fazei dispersate, dar i o vscozitate care s permit trecerea prin acul de sering. Emulsiile de uz extern sunt caracterizate reologic printr-o capacitate de ntindere care trebuie s se pstreze nemodificat pe toat perioada de aplicare. Modificarea caracteristicilor reologice ale diverselor tipuri de emulsii este consecina unor fenomene de instabilitate fizic, chimic sau microbiologic a preparatelor. Determinarea vscozitii i a reologiei emulsiilor se face cu ajutorul vscozimetrului Hpler sau a vscozimetrului rotaional. Reogramele obinute permit caracterizarea emulsiilor n funcie de proprietile reologice, ca fluide plastice, pseudoplastice, tixotrope. Stabilirea tipului de emulsie. Procedeul prin diluare (Briggs) caracterizeaz comportarea emulsiei la diluare. O emulsie se poate dilua numai la adugarea lichidului care constituie faza extern. Emulsia de tip U/A se amestec n mod spontan cu apa, cea de tip A/U se amestec spontan cu uleiul. O pictur de emulsie de tip necunoscut, la atingere cu o pictur de ap, se amestec, ceea ce nseamn emulsie de tip U/A. Dac se amestec cu pictura de ulei, faza extern a emulsiei este uleioas, deci emulsie de tip A/U. Procedeul cu indicatori se bazeaz pe utilizarea unor indicatori cu dizolvare preferenial ntr-una din fazele emulsiei. La adugarea unei soluii de albastru de metilen unei emulsii de tip necunoscut, apariia coloraiei albastre omogene indic preponderena mediului apos, deci a unei emulsii de tip U/A. Similar, un colorant hidrofob - Sudan III - va colora n rou omogen faza extern a emulsiei de tip A/U. Combinat cu microscopul ocular, gradat n micrometri, se poate face aprecierea gradului de dispersie. Procedeul conductometric de difereniere a emulsiilor se bazeaz pe faptul c apa - faza extern a emulsiilor de tip U/A - este bun conductor de electricitate, mai ales cu o compoziie de electrolii (emulgatori de tip cationic, anionic). Emulsia de tip

242

U/A este un sistem favorabil trecerii curentului electric, pe cnd emulsiile tip A/U nu permit trecerea acestuia. Procedeul indicelui de refracie - se aplic tiind c indicele de refracie al uleiului este mai mare dect indicele de refracie al apei. La trecerea unui fascicul de lumin printr-o pictur de emulsie tip U/A, fascicolul este convergent, iar la emulsie tip A/U, fascicolul este divergent. Procedeul prin fluorescen - se bazeaz pe constatarea ca majoritatea uleiurilor devin fluorescente n lumin UV. Privite la microscopul optic, cu fluorescen, o pictur de emulsie de tip A/U evideniaz un cmp n ntregime fluorescent, n timp ce o pictur de emulsie de tip U/A determin apariia numai a unor pete fluorescente. Determinarea stabilitii emulsiilor. Stabilitatea unei emulsii poate fi apreciat la preparare i dup o anumit perioad de timp. Se introduce emulsia ntrun cilindru gradat i se urmrete evoluia n timp a sistemului. Se observ la intervale regulate de timp apariia fenomenului de sedimentare, cremare, coalescen sau separarea fazelor. Stabilitatea emulsiilor este urmrit i n condiiile unei accelerri voite a procedeului de separare. Emulsia supus centrifugrii va suferi o dezorganizare a fazelor mai rapid dect n timpul procesului natural. Dup un anumit timp, se determin procentul de emulsie neseparat. n studiu se poate aprecia gradul reversibil sau ireversibil al procesului de separare i influena temperaturii asupra stabilitii. Gradul de separare a fazelor n funcie de timp se determin cu balana Figurovski. Aceasta este o prghie elastic de sticl sau cuar de care se leag un fir de sticl cu o capsula ce se introduce n emulsia de studiat. n funcie de caracteristicile previzibile ale sistemului, capsula se deplaseaz la adncime - la apariia fenomenului de sedimentare, sau la suprafa - dac se produce cremarea fazei interne (figura 39).

Fig.nr.39. Balana Figurovski Deplasarea n timp a sgeii este proporional cu volumul sedimentat sau cremat, iar citirea oscilaiilor acului de la captul prghiei pe o scar micrometric se face cu microscopul.

243

Determinarea valorii pH-ului. Determinarea pH-ului este important pentru conservarea i evitarea incompatibilitilor. pH-ul se msoar direct sau dup diluarea cu ap distilat, cu pH-metrul. Uneori, stabilitatea unei emulsii poate fi ameliorat prin adaos de soluii tampon. Masa total pe recipient i coninutul n substana activ se stabilesc conform monografiilor din farmacopei sau alte normative de control al calitii.

15.7. Conservarea emulsiilor

Emulsiile pot suferi modificri de culoare, gust, miros, reologice datorit influenei luminii, variaiilor de temperatur, a contaminrii cu bacterii, fungi. Se recomand folosirea de substane conservante: acid benzoic, benzoat de sodiu, esterii acidului parahidroxibenzoic. Concentraia conservantului poate scdea n timp prin difuziunea acestuia n faza uleioas (funcie de coeficientul de partiie ap-ulei al substanei), prin absorbia pe substanele stabilizante (tween, bentonit, macromolecule hidrofile) sau chiar pe materialul de ambalaj. n timp ce mediul apos este prielnic dezvoltrii microorganismelor, componenta uleioas reprezint elementul care favorizeaz formarea peroxizilor datorit prezenei dublelor legturi nesaturate ale moleculelor acizilor grai. Autooxidarea fazei uleioase este favorizat de oxigenul din aer i de prezena apei. Substanele antioxidante utilizate pentru faza gras sunt: butilhidroxianisolul, tocoferolul, butilhidroxitoluenul n concentraii 0,001 - 0,1g%. Variaiile de temperatur favorizeaz separarea fazelor unei emulsii. Temperatura ridicat influeneaz emulgatorii naturali prin dizolvarea parial n soluii sau accentuarea hidrolizei acestora (lecitina). n ambele cazuri se va reduce vscozitatea i se va produce desfacerea emulsiei. Temperaturile sczute vor avea acelai efect prin ruperea filmului elastic de emulgator. Studiile de stabilitate asupra emulsiilor industriale se efectueaz n diverse condiii de temperatur pentru stabilirea unei perioade de valabilitate ct mai mari. F.R. X prevede conservarea emulsiilor n recipiente bine nchise, la temperatura de 8 - 15C. Emulsiile se elibereaz n flacoane cu o capacitate mai mare dect coninutul i pe eticheta recipientelor se menioneaz: A se agita nainte de administrare!.

15.8. Microemulsii
Microemulsiile sunt dispersii lichide formate din faza uleioas, apoas, surfactant i cosurfactant, sunt omogene, transparente i stabile. Ele se difereniaz de emulsiile convenionale (grosiere) prin dimensiunea redus a particulelor fazei 244

disperse (10-100 nm). Reducerea dimensiunilor particulelor determin suprafee interfaciale foarte mari i energie liber crescut. Microemulsiile au proprieti intermediare ntre soluiile micelare coninnd uleiuri solubilizate i emulsii. Substanele tensioactive (surfactani) sunt folosite n realizarea microemulsiilor, pornind de la capacitatea solubilizant a acestora asupra unor substane medicamentoase greu solubile n ap (figura 40a, b, c, d, e).

Fig.nr. 40. Reprezentarea microstructurii sistemelor: (a) micelare; (b) soluie; (c) solubilizat micelar; (d) microemulsie; (e)emulsie.

n compoziia microemulsiei sunt cele dou faze nemiscibile i un emulgator (surfactant i un cosurfactant). Transparena microemulsiilor se datoreaz dimensiunilor mult mai mici a particulelor, care permit trecerea luminii, n comparaie cu macroemulsiile, care sunt opace. Microemulsiile sunt apreciate ca sisteme termodinamic stabile care, prin formulare, i menin stabilitatea n timpul conservrii. Emulsiile convenionale pot avea iniial stabilitate, ca ulterior s se produc coalescena particulelor i chiar destructurarea sistemului. Prepararea macroemulsiilor necesit o energie mecanic foarte mare, n timp ce microemulsiile se formeaz n mod spontan i pot ncorpora cantiti mici de faz intern, fr o cretere a vscozitii. n ultimul timp s-a acordat atenie microemulsiilor ca sisteme noi de eliberare a substanei medicamentoase, pentru avantajele pe care le prezint. Din punct de vedere tehnologic, microemulsiile prezint tendine de formare spontan, la temperatura camerei, cu o serie de caracteristici: capacitate crescut de solubilizare a substanelor greu solubile; sterilizare prin filtrare; stabilitate fizic. Avantajele fiziologice prezentate de microemulsii sunt: modificarea biodisponibilitii substanelor active; creterea absorbiei; 245

reducerea toxicitii; realizarea de concentraii terapeutice active la administrare pe cale cutanat. Formularea microemulsiilor prevede o compoziie complex care cuprinde faza apoas, faza uleioas, emulgatorul (surfactant i cosurfactant), la care se adaug antioxidani, conservani etc. Ca faz apoas pot fi incluse i alte lichide polare nemiscibile cu faza uleioas, ca: soluii apoase de glucoz, clorura de sodiu, propilenglicol, PEG 300, 400, glicerol. Faza uleioasa poate fi reprezentat de uleiuri vegetale, minerale, ulei de silicon, esteri ai acizilor grai. n literatur se menioneaz c trigliceridele ar prezenta memoria unei stri cristaline, de unde i o anumit ordine care persist i n stare lichid. Aceast comportare determin o pierdere a flexibilitii, care poate explica de ce uleiurile vegetale nu formeaz emulsii echilibrate la cantiti mici de emulgator. Surfactanii utilizai pot fi: gliceride saturate poliglicozilate, poliglicerol oleat, dietilenglicol monoetil eter etc. Cosurfactanii sunt: esteri ai acizilor grai cu propilenglicol, monooleat de gliceril, monolinoleat de gliceril. Un factor important n alegerea emulgatorului pentru obinerea unui anumit tip de emulsii l reprezint valoarea HLB, care furnizeaz date despre caracterul hidrofil al surfactantului. Emulgatorii cu valoare HLB mic (7) formeaz emulsii A/U i cei cu valoare HLB peste 8 se utilizeaz pentru formarea emulsiilor U/A. Valoarea HLB poate fi influenat de natura fazelor miscibile, de ali adjuvani, concentraia de emulgator, temperatura, metoda de preparare. Dezavantajul utilizrii sistemului HLB este faptul, c reprezint o caracteristic a surfactantului ca molecul i nu poate fi un indicator al comportamentului sau stabilitii emulsiei. n optimizarea formulrii microemulsiilor a fost utilizat diagrama de faz care include comportamentul asocierilor de componente necesare. Folosirea diagramei pseudoternare permite determinarea ariei n care se formeaz microemulsia, dei reprezint un sistem cuaternar. n acest scop se consider microemulsia ca fiind format din trei componente n care emulgatorul este un amestec din dou substane i este folosit n raport constant pe durata unei experiene. n determinarea ariei de formare a microemulsiei se ncepe cu un amestec bine definit din cele dou faze i amestecul de emulgator (S + CoS); se aduce puin cte puin din faza rmas i se observ caracteristicile sistemului: modificarea vizibil a aspectului de la opalescent la translucid i invers ne indic limitele zonei de existen a microemulsiei (figura 41).

246

Fig.nr.41. Diagrama pseudoternar cu: microemulsii - 2; emulsii fine - 4, 5; soluii micelare- 3; emulsii grosiere -1; emulsii instabile 6, 10 n mod practic se parcurg urmtoarele etape: stabilirea raportului S/CoS i realizarea amestecului; obinerea amestecului din X % faza uleioas i 100-X% amestec S - CoS; n amestecul format prin agitare magnetic, se aduce n picturi faza apoas pn devine translucid; se calculeaz procentul din cele trei faze ncorporate i se marcheaz pe grafic punctul care corespunde limitei iniiale a zonei de microemulsionare; se continu adugarea n picturi a fazei apoase i se noteaz cantitatea la care amestecul a devenit din nou opalescent; se calculeaz procentul din cele trei faze ncorporate i se marcheaz pe grafic punctul care corespunde limitei de sfrit a zonei de microemulsionare; operaia se repet pentru alt procent X din faza uleioas cu acelai raport S CoS; aceeai cale urmeaz i modificrile fcute asupra raportului S/CoS. n literatura de specialitate sunt exemple de formulri de microemulsii care au ca scop creterea biodisponibilitii unei substane greu absorbabile la administrare oral (ciclosporina) sau pentru protejarea unor peptide de aciunea peptidazelor. Diclofenac dietilamina ntr-o form de microemulsie prezint o absorbie transcutanat mult mai eficient. Formularea microemulsiilor este o modalitate de rezolvare a problemelor de solubilizare i cretere a biodisponibilitii substanelor medicamentoase.

247

15.9. Emulsii multiple

Emulsiile multiple sunt emulsii de emulsii, respectiv o emulsie simpl dispersat n faza extern, cu care nu este miscibil. Emulsia multipl de tip H/L/H (figura 42a) este reprezentat de o emulsie simpl L/H cu faza extern apoasa dispersat n interiorul unei faze uleioase. O emulsie cu faza extern uleioas poate conine n particulele de ap dispersate numeroase globule de ulei, constituind o emulsie multipl de tip L/H/L (figura 42b). n aceste sisteme exist vehicule cu un nveli uleios sau apos, plutind n ap sau ulei, fiind stabilizate de un film emulgator lipofil sau hidrofil. Aceste emulsii sunt capabile s conin n faza apoas sau uleioas intern substane active dizolvate sau dispersate.

Fig.nr.42. Reprezentarea schematic a emulsiilor multiple: (a) emulsii H/L/H; (b) Emulsii L/H/L Avantajele emulsiilor multip le sunt: protejarea componentelor fragile; se pot ncorpora printr-o singur preparare substane incompatibile; constituie un mod de a prelungi aciunea substanelor active. Dezavantajele sunt: stabilitatea redus; mecanisme de eliberare incomplet elucidate; dificulti de caracterizare, n special pentru emulsii multiple de tip L/H/L; lipsa de informaii asupra modului de comportare dup aplicarea pe piele. Numeroase cercetri se fac privind aceste sisteme cu toate limitrile menionate pn n prezent.

248

n domeniul cosmetic exist numeroase brevete, mai ales privind cremele pentru soare, hidratante, nutritive, creme de protecie pentru mini, antisudoriftce, mpreun cu preparate noi care conin parfumuri. Metodele de obinere a emulsiei multiple au la baz procedeul clasic, cu dou etape. Prima faz const n prepararea unei emulsii L/H sau H/L. A doua etap const n dispersarea emulsiei H/L n ap care conine un emulgator hidrofil, pentru a obine o emulsie multipl H/L/H (figura 43) sau emulsia L/H n ulei care conine un emulgator lipofil pentru a obine o emulsie multipl L/HIL. n aceast a doua etap, datorit agitrii i mai ales adugrii apei i prezenei unui emulgator hidrofil (n cazul emulsiilor H/L/H) exist riscul ca emulsia cu faza continu uleioas s dea o emulsie simpl L/H. Pentru a evita aceast inversare i a obine o emulsie multipl stabil, este necesar s se stabileasc corect att formularea ct i condiiile tehnice.

Fig.nr.43. Fazele preparrii emulsiei multiple H/L/H n formulare trebuie s se utilizeze: un ulei mineral cu o vscozitate ridicat; ageni de suprafa de natur polimeric; cea mai redus cantitate posibil de emulgator hidrofil; o valoare HLB a amestecului emulsionant mai mic de 10; concentraie electrolitic optim; un procentaj mare (75%) de emulsie primar pentru a fi dispersat. Din punct de vedere tehnic se va folosi: fie o for mica de forfecare (aproximativ 300 de turaii pe minut) cu un timp lung de ncorporare (peste o or); sau o for mare de forfecare (aproximativ 2000 de turaii pe minut) cu un timp redus de ncorporare (cteva minute).

249

n formularea unei emulsii multiple sunt incluse: faza apoas, uleioas, emulgatori, electrolii i ali adjuvani pentru a crete absorbia substanei active (acid hialuronic, uree, lactat de sodiu), emoliente (ceara, ulei vegetal). Caracterul multiplu al emulsiei obinute este demonstrat prin examenul microscopic cu un microscop obinuit i la microscop electronic dup tratament cu indicatori specifici. Demonstrarea caracterului multiplu a fost confirmat folosind rezonana magnetic nuclear (RMN), n emulsiile multiple H/L/H sau L/H/L. ntr-o emulsie simpl, n condiii funcionale bine definite, semnalul RMN al protonilor apei este ngust i nu dublat. n emulsiile multiple, semnalul este lit sau dublat. n cazul unei emulsii simple care conine o singur interfa, moleculele de ap sunt relativ libere i viteza lor de relaxare - reorientare este mare, ceea ce duce la un semnal subire n spectru. n cazul emulsiilor multiple, care au dou tipuri de interfee i o suprafa total interfacial mult mai important, moleculele de ap sunt mai puin mobile i viteza lor de relaxare - reorientare este mult mai mic, ceea ce duce la apariia unui semnal n spectru lrgit sau dublat pentru protonul apei. O emulsie multipl care conine un electrolit n faza intern diluat cu ap distilat va produce un dezechilibru al presiunii osmotice, de o parte i de alta a membranei uleioase. Din acest motiv apare apa din faza extern n cea intern, apoas, care produce o umflare a globulelor interne. Cnd acestea ating dimensiuni critice, membrana uleioasa se sparge i apa se amestec cu faza extern. Dac emulsiile multiple nu se dilueaz cu apa distilat ci cu o soluie de glucoz cu aceeai osmolaritate cu faza intern, fenomenul nu se produce dect dup 12 ore. Se presupune c, odat cu electroliii, eliberarea se face preferenial, prin ruptura membranei uleioase. Acest mecanism de rupere se poate cunoate prin determinarea conductivitii i a vscozitii relative, n funcie de timp. Cercetrile efectuate pn n prezent sugereaz c emulsiile multiple ofer mai multe posibiliti dect o emulsie simpl, din care deriv, i la fel de multe ct i unele sisteme veziculare, de care sunt apropiate. Ca i emulsiile simple, emulsiile multiple furnizeaz pielii ap i ulei, conin numeroase componente, sunt uor de administrat ntruct pot fi aplicate direct pe piele i pot dovedi caliti deosebite din punct de vedere cosmetic. Ca i alte sisteme veziculare, emulsiile multiple protejeaz substanele active, permit incorporarea componentelor incompatibile ntr-o singur etap de preparare, constituie un vehicul pentru substanele hidrosolubile sau liposolubile. Comparativ cu alte sisteme veziculare, emulsiile multiple sunt mai greu de preparat datorit etapei critice a celei de-a doua emulsionri, nu sunt uor de caracterizat, ntruct se pot transforma fr schimbri vizibile ntr-o emulsie simpl, au o stabilitate mai greu de controlat, dau o prelungire a aciunii nedovedit i din acest motiv nesigur.

250

Capitolul XVI SUSPENSII

16.1. Generaliti
Suspensiile farmaceutice sunt sisteme disperse heterogene n care faza dispersat este alctuit din particule solide iar mediul de dispersie este un lichid (S/L). Prin extindere, n general, pot fi considerate suspensii toate sistemele disperse heterogene constituite din dou faze, n care faza dispersat este solid, iar mediul de dispersie poate fi: gaz, lichid, semisolid, sau chiar solid. n mod obinuit prin suspensii se neleg preparate lichide, deci cu mediu de dispersie fluid, cel mai frecvent apa sau uleiul. n vehicul pot fi asociate i alte componente, care s asigure: - o omogenitate corespunztoare, - un aspect elegant preparatului, - un gust i miros mai plcut pentru preparatele de uz intern, - stabilitatea i conservarea chimic i microbiologic. Dimensiunea particulelor fazei dispersate variaz ntre 0,1-100 m. dac dimensiunea este mai mic de 0,1 m, se trece n categoria dispersiilor coloidale. Substanele solide dispersate n suspensii sunt fie componente insolubile n vehicul, fie parial solubile sau cu solubilitate mic. Avantajele suspensiilor: 1. pot fi administrate substane care practic sunt insolubile sau incomplet solubile n vehiculul respectiv, i s asigure un dozaj corespunztor al acestor substane (concentraii ridicate); 2. pot fi administrate intern, extern sau parenteral; 3. cele administrate intern asigur o biodisponibilitate superioar principiilor active, comparativ cu alte forme farmaceutice (comprimate sau capsule care conin aceeai substan activ i unde intervine i dezagregarea), deoarece substana activ este liber i are o aciune imediat. Biodisponibilitatea superioar este datorat suprafeei mari de contact a substanelor active cu sucul gastric sau 251

intestinal i absorbiei mai mari n circuitul sistemic (biodisponibilitatea este mai mic dect a soluiilor); 4. aceste preparate sunt uor de administrat copiilor, comparativ cu comprimatele i capsulele suspensiile de uz intern se administreaz la copii, realizndu-se un dozaj corect n funcie de vrst, sub form de picturi sau cu linguria (comprimatele sau drajeurile sunt mai dificil de dozat - mprit); 5. se poate corecta gustul i mirosul cu edulcorani i aromatizani. Folosirea unor derivai insolubili corecteaz gustul amar al unor derivai solubili: cloramfenicolul amar, nlocuit de palmitatul de cloramfenicol, chinina nlocuit cu tanatul de chinin; 6. unele substane n mediu apos hidrolizeaz, suspendndu-se n mediu uleios: cazul fenoximetilpenicilinei care hidrolizeaz n mediu apos, fiind administrat ca suspensie uleioas (n ulei de cocos); 7. la substanele insolubile n ap, exist posibilitatea s fie prelucrate sub form de suspensii uscate suspensiones sicce. Categorie special format din amestecul de pulbere sau granulat n prealabil, coninnd substane active plus ageni de suspendare, edulcorani, aromatizani. Aceste suspensii urmeaz a fi diluate cu ap folosind o anumit cantitate, marcndu-se pe flacon printr-o linie volumul suspensiei, dup diluare. Prin simpla agitare, se obine o suspensie omogen fiind folosite un timp scurt 1-2 sptmni , la frigider. Amestecarea se face de ctre bolnav sau de farmacist, dup indicaii: ex. ampicilina sau alte antibiotice, n special la copii; 8. pot fi folosite i pentru administrare parenteral obinnd preparate cu aciune prelungit (administrare oftalmic sau topic); 9. prezint interes i pentru medicina veterinar i pentru pesticide, insecticide, fungicide, ierbicide. Dezavantajul major: sistem dispers instabil, prin depunerea fazei solide; prezint importan fenomenul sedimentrii, sedimentul se poate cimenta prin aglomerare sau prin creterea cristalelor, devenind neomogene i redispersndu-se greu. Suspensiile reprezint cele mai instabile sisteme disperse. Repartizarea uniform a particulelor n preparate, pentru toat perioada pstrrii nu se poate realiza dect n preparatele n care mediul de dispersie este semisolid creme sau unguente-suspensii. De aceea pentru ca o suspensie farmaceutic s fie satisfctoare, se consider c este suficient ca ea s rspund urmtoarelor cerine: - particulele solide n suspensie s fie de aceeai mrime grad de dispersie i s aib dimensiuni ct mai mici, obinnd un preparat omogen, cu aspect corespunztor, fr textur nisipoas; - faza dispersat s nu separe prea repede din preparat dup o prealabil agitare, pentru a asigura prelevarea corect a dozelor; 252

particulele care se depun, s nu formeze un sediment compact i s se redisperseze uor, formnd un amestec omogen la uoar agitare; suspensia s fie suficient de vscoas, pentru a ntrzia formarea sedimentului, dar s aib o fluiditate care s permit o curgere uoar prin acul de sering, la administrare parenteral.

16.2. Factori care afecteaz proprietile suspensiilor farmaceutice

16.1.1. Dependeni de faza dispersat 1. Dimensiunea particulelor substanei solide aflate n suspensie (controlul asupra mrimii particulelor) Faza solid este format din una sau mai multe substane insolubile sau parial solubile n mediul de dispersie. 2. Concentraia fazei dispersate poate varia, dar nu poate depi o anumit limit, preparatul trebuind s rmn fluid, devenind prea vscos trece n domeniul pastelor. Mrimea particulelor joac rol important n formulare, depunerea lor fiind direct proporional cu ptratul razei. Viteza de sedimentare a particulelor din suspensie este dat de relaia lui Stokes, conform creia viteza de sedimentare poate fi micorat prin scderea mrimii particulelor.

2 r 2 (d1 d 2 )g v= 9

unde: r - raza particulei d1 - densitatea fazei dispersate d2 - densitatea mediului de dispersie - vscozitatea mediului de dispersie g - acceleraia gravitaional Ca o suspensie s fie stabil, dimensiunea particulelor trebuie s fie de 0,1-50 m (de obicei 1-50 m). Dimensiunea particulelor influeneaz tolerabilitatea, uurina la administrare i biodisponibilitatea preparatului. Mrimea particulei este definit ca fiind cea mai mic dintre dimensiunile ei liniare. Importana acestui parametru a fost pus n eviden n 1963 de ctre Whitet care a artat, pentru acetatul de cortizon, c prin micronizare crete solubilitatea i deci rezorbia i implicit toxicitatea. Exist deci dimensiuni optime.

253

tolerabilitatea este important pentru suspensiile parenterale sau oftalmice, cnd particulele mai mari de 5 m pot da iritaii; uurina la administrare a unei suspensii parenterale depinde de mrimea i forma particulelor, fiind posibil ca acul hipodermic s se blocheze cu particule mai mari de 10 m, mai ales dac sunt aciculare.

Chiar dac la preparare, particulele au dimensiuni corespunztoare, n timp se poate produce creterea dimensiunii acestor particule creterea cristalelor de substan solid, mai ales la fluctuaii de temperatur. Astfel, la cald, solubilitatea substanelor crete, la rece recristalizeaz, mrindu-se dimensiunea cristalelor, mai ales la substanele parial solubile (paracetamolul). n cazul n care, de la nceput particulele suspendate sunt polidisprese (au dimensiuni diferite), n timp cristalele mai mici se vor dizolva mai repede, soluia devenind suprasaturat i la rcire excesul se depune pe cristalele mai mari, care astfel se mresc. O alt cauz a creterii cristalelor n timp se ntlnete i atunci cnd exist mai multe forme polimorfe ale aceleiai substane iar n preparat se afl forma metastabil, mai solubil dar cu tendin de a trece n forma stabil, mai puin solubil. De exemplu: riboflavina - 3 forme polimorfe, aspirina- 2 forme polimorfe, hormonii sexuali, barbitalul, sulfamidele, corticosteroizii. Forma particulelor: - cristalin: form plcue, mai hidrolizabile; particule foarte fine total hidrolizabile. - amorf: mai solubil dect forma cristalin. Micorarea dimensiunii particulelor prin pulverizare reprezint n sine i un factor de instabilitate, cu ct suprafaa particulelor este mai mare, cu att sistemul are energie liber mai mare, i este mai instabil. Pentru a reveni la starea termodinamic stabil, particulele au tendina de a se reuni astfel nct suprafaa lor s scad, scznd i energia prin agregarea acestora, creterea cristalelor, sedimentarea i ntrirea sedimentului (caking). 16.2.2. Capacitatea de umectare a particulelor solide de ctre mediul de dispersie Dispersarea uniform a substanelor solide depinde de umectarea i repartizarea particulelor umectate n sistem. Un prim semn de neomogenitate, poate s apar chiar de la introducerea lor n faza lichid, datorit unei slabe umectri a particulelor de mediul dispersat: - particule liofile: se umecteaz spontan la contactul cu un lichid; - particule liofobe: rezistena particulei la umectare.

254

Datorit slabei umectri, aerul adsorbit, aderent de particule nu este expulzat, producnd fenomenul de flotare, ce face dificil sau imposibil omogenizarea suspensiei. Exemplu la introducerea: - de substane hidrofobe n ap: sulf, sulfamide, - sau substane hidrofile n mediu nepolar: oxid de zinc n ulei de parafin. Datorit porozitii solidul adsoarbe aer n capilare i face ca interfaa S/L s nu se nu se realizeze; aerul adsorbit face solidul mai uor i apare fenomenul de flotare. Gradul de umectare este definit n funcie de unghiul de contact al substanei solide cu un lichid. Astfel, la substanele complet hidrofobe, picturile lichide rmn la suprafa, cele parial hidrofobe se etaleaz puin.

1: umectarea nu se produce

2: umectarea se produce greu

3,4: umectarea este parial 5: umectarea este perfect Fig.nr.44. Reprezentare grafic a gradului de umectare al substanei solide cu un lichid

Unghiul de contact este unghiul format de suprafaa solid cu tangenta la pictur. Cu ct unghiul de contact este mai mic capacitatea de mprtiere a lichidului este mai mare. Unghiul de contact este n relaie cu: tensiunea celor dou faze (solid i lichid) forele de coeziune, tensiunea interfacial L/S fore de adeziune.

255

Asupra punctului A acioneaz trei fore: LA A SL SA

tensiunea interfacial a solidului sau SA; tensiunea interfacial solid/lichid sau SL; tensiunea superficial a lichidului sau LA. La echilibru cnd A se afl n repaus: - tensiunea solid/aer sau tensiunea interfacial a solidului SA = S; - tensiunea interfacial solid/lichid SL = SL; - tensiunea superficial a lichidului L; Procesul de umectare poate fi urmrit aplicnd ecuaia lui Young (ecuaia urmtoare) care este dedus din vectorii de for: S = SL + L . cos unde: unghiul de contact.
cos =

S SL L

Valorile numerice ale cos cnd variaz de la 0-1800 variaz de la 1 la -1.

cos 0 0 = 1 , cos 90 0 = 0 , cos180 0 = 1

Umectarea este favorizat cnd: S este mai mare; SL i L sunt mai mici. Raportul de mai sus poate fi influenat astfel nct valoarea lui cos s fie maxim, adugnd orice substan care va micora SL i L, diminund valoarea lui i mrind umectarea. Pentru au fost fcute determinri folosind ecuaia lui Young, valori trecute n tabele cu al solidului, nu fa de ap, ci fa de soluia sa saturat. Astfel: Tabel 15. Valori ale unghiului de contact Substana Substana 0 Aspirina 74 Luminalul Paracetamolul 590 Fenilbutazona Lactoza 300 Stearatul de magneziu

860 1090 1210

256

Pentru a favoriza umectarea substanelor se folosesc ageni de umectare: substane tensioactive, coloizi hidrofili, solveni miscibili cu apa. substane tensioactive care diminu SL i L, cu H.L.B. 7-9. Mecanismul de aciune al agenilor tensioactivi: lanul hidrocarbonat (apolar) se adsoarbe pe suprafaa hidrofob i partea polar a moleculei se orienteaz ctre faza apoas, formnd un film monomolecular. Teoretic umectarea este complet cnd toat interfaa S/L este acoperit de un film monomolecular, cnd sedimentarea este lent dar redispersarea sedimentului este foarte grea. De aceea n practic se asociaz ageni tensioactivi cu polimeri hidrofili care formeaz n jurul particulelor o barier hidratat care asigur umectarea. Concentraia umectantului variaz cu suprafaa specific a substanelor dispersate, 0,1% fa de cantitatea de suspensie. Se folosesc polisorbai i span-uri. Pentru preparatele de uz extern se folosete laurilsulfatul de sodiu, aerosil OT sau tinctura de saponine. Pentru suspensii parenterale se folosesc pluronici sau lecitin. Prezint dezavantajul c dau spum abundent la agitare. coloizi hidrofili macromolecule naturale, derivai de semisintez sau de sintez. Formeaz nveliuri multimoleculare strat de solvatare care acioneaz ca o adevrat barier hidratat, care asigur umectarea. Folosirea de solveni miscibili cu apa: alcool, glicerin, glicoli care reduc L i L/AER. Solventul ptrunde uor n porii particulelor deplasnd aerul i favoriznd umectarea. 16.2.3. Sedimentarea Sedimentarea este un fenomen general care apare n toate suspensiile, cnd densitatea solidului este mai mare dect densitatea mediului de dispersie, spre deosebire de flotare care apare numai n anumite cazuri. Viteza de sedimentare este redat de relaia lui Stokes, care exprim viteza de cdere liber, fr frecare, a unor particule sferice cu raza r i densitatea d1, printr-un lichid cu densitatea d2 sub influena gravitaiei:
v= 2 r 2 (d1 d 2 )g 9

unde: r - raza particulei d1 - densitatea fazei dispersate d2 - densitatea mediului de dispersie - vscozitatea mediului de dispersie g - acceleraia gravitaional

257

Aceast relaie este valabil pentru particule perfect sferice, cu aceeai mrime, ntr-un sistem diluat, n care nu exist frecare ntre particule n timpul sedimentrii, particulele avnd o cdere liber. Higuchi a adaptat relaia lui Kozeny pentru suspensii concentrate, n care particulele solide depesc 5% din cantitatea total de preparat, au cdere frnt i se consider c are loc o deplasare a fazei lichide prin stratul poros format de solid.

v=
unde:

(d1 d 2 )g 2
kS v
2

2 - factor de porozitate, 1- - volumul fazei interne, S 2 v - suprafaa specific a solidului n cm2/cm2, k - constanta lui Kozeny = 5 pentru suspensiile n care particulele sunt sferice i identice ca mrime.
n cazul suspensiilor concentrate se consider c are loc o deplasare a lichidului ntr-un mediu solid poros. Sunt trei factori importani care influeneaz viteza de sedimentare: r, d1-d2, i . Sedimentarea nu aduce prejudicii importante calitii preparatelor dac nu se produce prea repede i dac sedimentul se redisperseaz uor prin agitare. Cnd se produc modificri importante n sediment (i caking-ul), datorit tendinei particulelor de a se reuni pentru a micora energia sistemului, sedimentarea reprezint un aspect negativ. Creterea cristalelor este ntrziat sau mpiedicat prin folosirea de forme cristaline stabile, particule izodiametrice i prin mrirea vscozitii fazei externe, prin realizarea de suspensii floculate. 16.2.4. Fenomene electrice la suprafaa particulelor fazei dispersate Particulele de substan solid dispersat ntr-un mediu lichid pot avea o sarcin electric la suprafa, rezultat prin adsorbia preferenial a ionilor din lichidul dispersat, sau prin ionizarea gruprilor chimice de la suprafaa particulelor. n absena micrii cinetice, sarcina electric de la suprafa este neutralizat cu ioni de sarcin opus, prezeni n lichidul dispersant, care au o micare brownian i tind s difuzeze n jurul particulelor. O parte din ionii de semn contrar, antiioni, se fixeaz pe particule i formeaz un strat monomolecular care se mic odat cu particulele, ceilali ioni distribuindu-se n jurul acestui strat i ionii cu acelai semn cu particulele sunt respini i sunt redistribuii n stratul difuz stratul dublu al lui Helmholtz (Stern) i se reduc pe msur ce se ndeprteaz de particul. La o

258

oarecare distan de particule este un punct de neutralitate unde efectele sarcinii electrice nu se mai simt.

Fig.nr.45. Reprezentarea schematic a (a) stratului dublu electric, (b) potenialului zeta Diferena de potenial dintre ncrctura electric de la suprafaa particulelor i acest punct de neutralitate va reprezenta adevrata sarcin electric a particulelor potenialul Zeta sau electrocinetic al particulelor. Ca urmare, particulele solide se vor respinge ntre ele, iar fora de repulsie va depinde de grosimea stratului difuz, deci de valoarea potenialului Zeta. Sarcinile electrice menin particulele ca uniti individuale n sistem. Cu ct potenialul Zeta crete, fora de respingere dintre particule este mai mare, sistemul este mai stabil, fiecare particul va sedimenta individual, lent, dar n timp se taseaz expulznd sub aciunea greutii mediul de dispersie, stabilind legturi fizice sau chimice ntre particule, sedimentul cimentndu-se. Suspensii defloculate. n aceste suspensii particulele de substane solide rmn ca entiti distincte. Sedimentul separ cu o vitez relativ redus, care depinde de mrimea i masa fiecrei particule. Fora electrostatic de repulsie dintre particule, nu le permite s se uneasc, depunndu-se individual. Cad lent i nu includ ntre ele lichidul dispersant, devin compacte, cele din straturile inferioare tasate de greutatea celorlalte. Cimentarea sau caking-ul se datoreaz acestor fenomene. La suspensiile defloculate, limita sediment/lichid supernatant nu este definit, lichidul supernatant este opalescent, pentru c particulele mai fine rmn mai mult timp n suspensie. Coagularea se poate produce prin reducerea potenialului Zeta al particulelor la un nivel la care predomin fora de atracie dintre particule, producnd formarea unei mase compacte, cu aspectul cheagului de lapte, greu de redispersat. 259

Suspensiile defloculate sunt sisteme disperse cu stabilitate redus, a cror omogenitate las de dorit, redispersarea sedimentului, ntrit i stratificat, se face greu, sub aciunea curenilor hidrodinamici formai, acest sediment se desprinde n straturi i particulele sunt neuniforme. Nu se condiioneaz n recipiente cu muchii sau strangulri, care opresc fluxul curenilor hidrodinamici. Avantaj sedimentarea se face lent, cu vitez mic, i dac suspensia are perioad scurt de folosire, riscul de cimentare a sedimentului fiind mai mic, n farmacie se recomand aceste suspensii defloculate.

Fig.nr. 46. Diferenele dintre o suspensie defloculat i o suspensie floculat

Suspensii floculate. Suspensiile floculate au o stabilitate fizic mai mare, n special al redispersrii sedimentului. Sunt suspensii n care particulele solide sunt legate ntre ele, formnd aa numitele flocoane aglomerri lejere, agregate slabe de particule, care sedimenteaz cu o vitez determinat de mrimea i porozitatea lor. n flacon se formeaz legturi interparticulare fore Van Der Waals sau London, particulele legnd i molecule de vehicul. Sedimentarea are loc rapid, sedimentul format este afnat i ocup un volum nsemnat din volumul total al preparatului incluznd o parte din vehicul. Lichidul supernatant este limpede, delimitarea este net pentru c particulele mai mici (coloidale) sunt incluse n flocoane, sedimenteaz odat cu acestea i sedimentul nu se cimenteaz. Sedimentarea fiind rapid risc s se produc mai repede dect prelevarea dozelor. Gradul de floculare se exprim procentual prin raportul dintre volumul V H sedimentului i volumul iniial al suspensiei F = u , sau n cilindru F = u . Cu ct V0 H0

260

raportul este mai mare cu att gradul de floculare este mai mare. Cazul ideal este cnd Vu = V0 = 1 .

V0 -volumul iniial al suspensiei Vu - volumul final al sedimentului

H 0 - nlime suspensie H u - nlime sediment

n practica farmaceutic trebuie realizat o floculare controlat, pentru c una exagerat d preparate cu proprieti nedorite, asemntoare suspensiilor defloculate.

Fig.nr.47. Raportul dintre nlimea final a sedimentului i nlimea suspensiei Flocularea controlat se obine combinnd: controlul mrimii particulelor fazei dispersate cu folosirea electroliilor pentru a reduce potenialul Zeta i adugarea de polimeri pentru a facilita formarea de legturi interparticulare. Se realizeaz prin trei metode: 1. cu ajutorul electroliilor; 2. cu ajutorul substanelor tensioactive; 3. cu ajutorul polimerilor hidrofili singuri sau asociai cu substane tensioactive. 1. Flocularea cu electrolii. Se datoreaz neutralizrii sarcinilor superficiale ale particulelor, particulele nu se mai resping ntre ele, ducnd la scderea potenialului Zeta pn la limitra la care se produce flocularea. Abilitatea unui electrolit de a produce flocularea depinde de valoarea contraanionului su. Cei mai folosii sunt ionii mono- i bivaleni: citratul, acetatul, fosfatul de sodiu. Acetia se folosesc n concentraii: care s dea gradul de floculare dorit, n funcie de concentraia fazei solide din suspensie i de natura substanelor solide.

261

Trebuie avut grij s nu se depeasc o anumit valoare a concentraiei electrolitului cnd se ncarc particulele cu sarcini de semn contrare i apar fore de respingere, dnd astfel un sistem floculat; apare peptizarea. Flocularea este apreciat: - msurnd potenialul Zeta, - prin electroforez, - prin observarea volumului de sediment stabilit prin floculare n vehicul structurat. Dac dup dispersare i flocularea cu electrolii suspensiile se amestec cu un sistem care are polimer ce formeaz un vehicul structurat (cu curgere pseudoplastic sau tixotrop) se formeaz o suspensie stabil. 2. Flocularea cu substane tensioactive. Se folosesc substane ionice care pot provoca flocularea prin neutralizarea sarcinilor de pe particulele insolubile sau schimbarea sarcinii electrice. Cei neionici nu influeneaz densitatea ncrcturii electrice, dar datorit configuraiei liniare se adsorb concomitent pe suprafaa mai multor particule, formnd o structur floculat lejer stabilizare steric (s nu acopere total suprafaa particulelor, rmnnd locuri libere, se apropie ntre ele formnd flocoane). Metoda se aplic la substanele medicamentoase cu reacie neutr, care nu conin grupe cu sarcini electrice mari. 3. Flocularea cu polimeri hidrofili. Se folosesc macromolecule de alginai, amidon, derivai de celuloz, tragacanta, carbopoli, siliconi naturali. Moleculele filiforme dau o reea asemntoare gelului i prin adsorbie la suprafaa lor a particulelor solide le aduc n stare floculat. Este important ca moleculele de polimeri s nu fie adsorbite de o singur particul ci de mai multe particule solide, care sunt prinse n reeaua de gel. O parte din catena lung este adsorbit pe suprafaa particulei, o parte este proiectat n mediul de dispersie i astfel se formeaz o punte, se obin agregate i apare fenomenul de floculare. Prin asociere de umectani cu substane tensioactive se obin suspensii floculate. STA nconjoar incomplet particulele cu un film monomolecular discontinuu, pe locurile libere fixndu-se macromoleculele, formnd puni pe mai multe particule i formnd flocoanele. Trebuie ca pentru o floculare controlat s existe un echilibru ntre forele de atracie i forele de repulsie. Este foarte dificil s predomine forele de atracie, dar atracia dintre particule, sau distana ntre ele, s nu depeasc de dou ori grosimea stratului adsorbant.

262

16.3. Formularea suspensiilor

Formularea suspensiilor trebuie s in seama de modul de administrare i de necesitatea asigurrii unei stabiliti optime. Dup dispersarea uniform a particulelor prin umectarea corespunztoare se pot realiza 3 tipuri, de suspensii: 1. Suspensie defloculat ntr-un vehicul structurat, utiliznd coloizi hidrofili. 2. Suspensie floculat, adugnd un agent de floculare. 3. Suspensie floculat, n vehicul structurat, dup adugarea agentului de floculare, un coloid hidrofil ce formeaz sistemul structurat. S inem seama de eventualele incompatibiliti ntre componente. Coloizii hidrofili cu caracter anionic nu se folosesc cnd substanele active sunt ncrcate negativ, particule respingndu-se ntre ele, nu are loc flocularea. n acest caz se poate evita prin adugarea la pulberea de substane active a unui absorbant cationic, fie un aminoacid cu greutate molecular mare, fie o gelatin cationic, sub valoarea punctului izoelectric. Particulele absorb agentul de floculare, se ncarc pozitiv, adsorbind n continuare coloidul protector anionic. La formularea suspensiilor se folosesc: substane active insolubile, vehiculul plus o serie de substane auxiliare care pot fi: a) ageni de umectare; b) ageni de floculare; c) ageni de ngroare - stabilizatori ai suspensiei care acioneaz i ca umectani i ca ageni de floculare. n formularea suspensiilor, n funcie de calea de administrare i natura componentelor, mai intr: d) substane sau sisteme tampon (pentru suspensiile parenterale i oftalmice); e) modificatori de densitate, umectani - n special la cele de uz extern; f) aromatizani i edulcorani (la cele de uz intern); g) colorani i parfumuri la cele de uz extern; h) conservani Agenii de ngroare sunt coloizi hidrofili, respectiv macromolecule naturale de semisintez sau de sintez. A. Din grupa polizaharidelor naturale sau de semisintez 1. Naturali: gume (guma arabic) - ageni de ngroare pentru prepararea extempore a suspensiilor de uz intern. Nu confer o vscozitate mare sistemului, aciunea de stabilizare este datorat rolului de coloid protector. Folosit sub form de mucilag, sau ca atare, dezenzimat (prin metoda de subagare); sau sub form de mucilag 30%. 263

1) Guma arabic nu este bun pentru pulberi dense (cu densitate mare) asociindu-se cu ali ageni de ngroare - guma tratacanta i amidon. Mucilagul este uor invadat de microorganisme, adugndu-se conservani pstrndu-se n flacoane de capacitate mic, la loc rcoros, ferit de lumin. Nu se folosete pentru suspensii de uz extern, dnd o senzaie lipicioas pe piele. 2). Guma tragacanta, formeaz soluii apoase vscoase cu proprieti tixotrope i pseudoplastice. Are proprieti de ngroare superioare gumei arabice, folosit n suspensii de uz extern i intern. Stabil la pH 4-7,5. La prepararea mucilagului pentru hidratare complet sunt necesare mai multe zile. nclzirea prelungit afecteaz mucilagul, producnd depolimerizarea, cu scderea vscozitii. Fiind invadat de microorganisme necesit conservani. Guma tragacanta trebuie s fie foarte pur (putnd avea amidon ca impuritate). O pulbere compus alctuit din guma tragacanta + gum arabic + zahr = oficinal n Codexul Britanic. Guma tragacanta este incompatibil cu nitratul de bismut producnd gelificarea care poate fi evitat prin adugare de citrat fosfat de sodiu. 3). Alginaii srurile acidului alginic, care este polimer al acidului maluronic. Se folosete sarea de sodiu sau alginatul de propilenglicol. Alginatul de sodiu, nclzit la temperatur mai mare de 600C i micoreaz vscozitatea prin depolimerizare avnd vscozitate maxim la pH 5-9, la un pH mai mic, precipit acidul alginic. Este incompatibil cu substanele cationactive i metalele grele. Alginatul de propilenglicol, obinut prin esterificarea parial a gruprilor carboxil. Este anionactiv, stabil la pH 3. Incompatibil cu sruri de calciu, formnd precipitate. Folosite pentru stabilizarea suspensiei cu bismut subnitric, acionnd ca ageni de ngroare i coloizi protectori. 4). Amidonul intr n compoziia pulberii compuse de gum tragacanta sau asociat cu CMC Na. Mucilagul de amidon 2,5% are vscozitate corespunztoare. 5). Pectina - hidrat de carbon obinut din citrice, pulp de mere io alte produse vegetale. Este format din acizi pectici-poligalacturonici, esterificai cu CH3OH. n ap d soluii opalescente, vscoase cu reacie acid. Formarea mucilagului este favorizat cu mici cantiti de zahr, sirop, alcool sau glicerin. Incompatibil cu: alcali, metale grele, alcool concentrat. Acioneaz ca un coloid protector, mrind i vscozitatea. B. Compui de semisintez Compui de semisintez derivai de celuloz: MC, H.E.C., C.M.C. Na, celuloz microcristalin. 264

a) M.C. Metoul, Cellogel, Phyllose, polizaharid de semisintez prin metilarea celulozei. Sunt diverse sorturi, n funcie de gradul de metilare i lungimea lanului polimeric - gradul de polimerizare, cu ct este mai mare se obin soluii mai vscoase. Numrul care nsoete denumirea reprezint vscozitatea cinematic a unei soluii 2% din sortul respectiv, determinat la 200C. (astfel, M.C. 200 are y = 200 cS cu oarecare aproximaie). Folosite sorturi cu vscozitate medie sau nalt sub form de mucilag 23% din care se folosete 20-30% fa, de cantitatea total de suspensie. Apa cald favorizeaz mbibarea, se aduce ap rece i se agit pn la dizolvare (apa rece i agitarea favoriznd dizolvarea). Este un compus neionogen, stabil la pH 3-11 compatibil cu majoritatea substanelor medicamentoase, i muli compui ionici. La nclzire se deshidrateaz formnd un gel, iar prin rcire revine la starea de sol. Electroliii n concentraie mare o deshidrateaz iar lumina , acizii concentrai, bacteriile i fermenii o depolimerizeaz, micornd vscozitatea. Dei nu este mediu prielnic pentru microorganisme n mucilagii se adaug conservant (nipagin-nipasol). Ca agent de suspendare acioneaz prin mrirea vscozitii externe, ca i coloid protector avnd i proprieti tensioactive, micornd tensiunea interfacial. Confer o curgere pseudoplastic. b)H.E.C. Natposol 250, n care gruparea metil este nlocuit cu hidroxietil din lanul celulozic. Avantaje: solubil n ap rece i cald, nu gelific la nclzire. Are aceleai proprieti cu M.C. preparndu-se prin dispersare n ap cu un agitator. c). C.M.C. Na Carmeloz, Edifas este sarea de sodiu a carbopximetileterului de celuloz (H de la gruparea CH3 este nlocuit cu o grupare COOH i COONa) Difer n funcie de gradul de polimerizare, de care depinde vscozitatea soluiei coloidale. Numrul care nsoete numele, reprezint vscozitatea unei soluii 1% sau 2%. D soluii limpezi la rece i la cald, cu pH 5-10, are caracter anionic, fiind incompatibil cu cationii polivaleni i acizii. nclzirea la temperatur mare (din timpul sterilizrii) duce la depolimerizare. Se folosete pentru suspensiile de uz intern, parenteral i uz extern. Se folosesc sorturi cu vscozitate sczut sau medie. Poate forma compleci cu substanele

265

medicamentoase pe care le floculeaz sau precipit sau micoreaz activitatea agenilor antimicrobieni. Este agent de suspendare pseudoplastic, care se poate asocia cu un gel tixotrop veegum, carbopol sau celuloz microcristalin. d) Celuloza microcristalin - Avicel (derivat de semisintez) se prezint sub form de cristale de dimensiuni coloidale, dispersndu-se uor n ap, fr a se dizolva, dnd geluri tixotrope. Se asociaz cu 8-15% C.M.C. Na, care ajut la dispersarea celulozei microcristaline i acioneaz ca un coloid protector. Proprietile reologice sunt ameliorate prin asocierea cu M.C sau H.P.M.C. aceasta avnd i aciune stabilizant prin protejarea dispersiei de avicel de aciunea floculant a unor electrolii. C. Derivai de sintez: A.P.V., P.V.P. i carbopolii a) A.P.V. - polviol, moviol, rodoviol.

Polimer nalt, termoplastic, format din macromolecule lineare cu gruparea

(CH2

CH ) n OH

alternnd regulat, de n ori. Mucilagul de A.P.V. obinut prin dispersarea n ap la cald, prin adugare de glicerin sau tween uureaz umectarea i dispersarea macromoleculei. Sunt mai multe sorturi,dup gradul de polimerizare i hidroliz (acetatul de polivinil). A.P.V. este compatibil cu: alccool, glicerin, glicoli, cu majoritatea substanelor medicamentoase i conservani. Este precipitat de concentraii mari de: azotai, sulfai, fluoruri. Dau compleci cu H3BO3 cu vscoziti mari, iar n prezenta boraxului gelific. Pot fi folosii nipaesteri. A.P.V. acioneaz ca agent de ngroare, ca substan tensioactiv i coloid protector. Se folosete pentru suspensii de uz extern, prezentnd avantajul mririi capacitii de aderare a suspensiei pe piele datorit formrii unui film. b). P.V.P., furiscol, collidon, polividon. Este o macromolecul cu grad de polimerizare variat, folosit drept coloid protector i agent de ngroare, dar are interacii cu unii conservani. c) Carbopolii - polimeri anionici de carboxivinil cu G.M. mare (polimeri ai acidului acrilic i alilzaharozei, acidul acrilic mpreun cu alilzaharoza, unii prin legturi ncruciate conduce la polimeri nali).

266

Sunt mai multe tipuri indicate prin cifre: 934, 940, 941, 960, 961 sunt cei mai folosii. Parial solubil n ap, obinndu-se o dispersie cu pH acid datorit numeroaselor grupri -COOH. Dispersiile n ap, cu vscozitate sczut, numai prin neutralizare cu NaOH., T.E.A., etc. formeaz geluri vscoase. Ca agent de dispersie se folosete mucilagul 0,1 - 0,4%. Vscozitatea este puin influenat de temperatur fiind maxim la pH neutru i slab alcalin (pH 6-10).La pH 3 gelific. Este sensibil la oxidare i expunere la lumin adugndu-se antioxidani i ageni de chelare. D. Argile coloidale sau cleiuri - silicai hidrai coloidali, compui naturali din grupa montmorilonitelor, silicai naturali hidratai. Cei mai utilizai: Centronito, hectorita, veegum. a) Bentonita - silicat de aluminiu hidratat cu formula general Al 2 O 3 . 4 SiO 2 . M 2 O utilizat n concentraie de 2-3% n preparatele de uz extern. n concentraii mai mari se obine un gel tixotrop. n ap se mbib i se umfl, mrindu-i volumul de aproximativ 12 ori. Pentru obinerea mucilagului pulberea fin alb sau alb-cenuie se disperseaz n ap cald, eventual dup triturare cu glicerin, apoi se las cteva ore pentru hidratare complet, dup care se omogenizeaz. Acioneaz prin mrirea vscozitii fazei externe. Poate fi impurificat cu macromolecule i se recomand utilizarea produsului n prealabil sterilizat. b) Hectorita, este folosit ca agent de ngroare 1-2%, este obinut prin sintez, produsul numit Laponite, are compoziie chimic fix i nu este contaminat de microorganisme; se administreaz i intern. Se poate asocia cu alte argile coloidale sau gume, modificnd proprietile reologice. c ) V ee g u m - cea mai folosit argil coloidal, fiind un silicat complex de aluminiu i magneziu purificat, cu cantiti mici de Fe3+ , Ca 2+ , care nlocuiesc o parte din Al3+, Mg2+. Se prezint sub form de paiete alb-crem, insolubile n ap, care se disperseaz i se nmoaie repede, mai ales n ap cald, absorbind faza apoas n structura cristalin, extensibi1, care permite absorbia unui volum mare de ap. Hidratarea este prelungit pn se atinge echilibru. n repaus, lamelele de veegum, dispersate n ap, formeaz o reea structurat, voluminoas - castel de joc de cri, caracteriznd acest tip de gel tixotrop. Compatibili cu solveni miscibili cu ap, alcoolul 60%, glicerin, P.E.G. fluizi, propilenglicol n anumite limite 30-50%.

267

Veegumul nu este iritant, nici toxic i se folosete n suspensii de uz intern i extern. Exist mai multe sorturi cu mrimi diferite ale particulelor. Imprim pH alcalin 9,6. Acest pH poate fi corectat prin adaos de acid fr a afecta vscozitatea (caracteristicile reologice ale sistemului) fiind compatibil cu pH 3-11. n suspensii de uz intern se asociaz cu mucilagii pseudoplastice - C.M.C. Na i cu siropuri acide - zmeur crend un vehicul cu pH convenabil i proprieti reologice convenabile. Favorizeaz dispersarea: sulfamidelor, substanelor antiacide caolin, sruri de bismut, unele antibiotice, analgezice. d) Aerosil - SiO2 coloidal, Cabo.sil. Particule amorfe, fine, cu diametrul de 3 40 m, care n ap d agregate ce la rndul lor se asociaz pentru a forma o reea tridimensional de gel. Concentraia de 4% este optim pentru stabilizarea suspensiilor de uz extern, sau ngroarea suspensiilor uleioase. Ali aditivi n formularea suspensiilor: a) substane sau sisteme tampon necesare pentru meninerea stabilitii chimice a unor componente sau pentru a asigura compatibilitatea fiziologic i tonicitatea unor preparate. Unele prin caracteristicile de electrolit afecteaz stabilitatea fizic a suspensiilor. b) modificatori de densitate - mrind densitatea fazei externe, prin adugare de sirop sau soluie de sorbitol (pentru suspensii de uz intern), glicerin, propilenglicol (n preparate de uz extern). c) umectani previn uscarea suspensiilor dup aplicarea pe piele. Se utilizeaz glicerin sau propilenglicol 5% (mpiedicnd pierderea apei din preparat. d) ageni de ndulcire pentru preparatele de uz intern: sirop, soluii de sorbitol, glicerin sau amestecul lor: au o curgere newtonian i influeneaz negativ proprietile reologice ale suspensiilor. Se pot folosi i ndulcitori sintetici dar dac sunt sruri pot afecta gradul de floculare. Aromele (pentru uzul intern) sunt alese n funcie de gustul care trebuie mascat, destinaia i vrsta pacientului, ntruct preferinele variaz cu vrsta. Pentru uz extern se folosesc parfumuri. Coloranii, att pentru uz intern ct i pentru uz extern, sunt asociai cu parfumurile. Datorit suprafeei mari a fazei dispersate se poate produce absorbia aromatizanilor i coloranilor, reducndu-se concentraia lor n soluie. Alterneaz stabilitatea fizic a suspensiei (electroliii sau modificatorii de pH). Conservanii prezeni n suspensiile stabilizate cu produse naturale - gume, argile coloidale, bentonita care poate conine spori tetanici. Trebuie evitat inactivarea conservanilor prin solubilizarea micelar, interacii cu polimerii sau absorbia pe pulberi. 268

16.4. Prepararea suspensiilor

Prin dou procedee: - fie prin dispersare; - fie prin condensare sau precipitare. Cel mai folosit, este procedeul prin dispersarea substanelor insolubile n vehicul. Prima faz este cea de mrunire a substanelor insolubile la gradul ce asigur o biodisponibilitate optim, o sedimentare minima i aspect uniform i elegant preparatului. n mic mrunirea se face la mojar unde realizm i suspensia. n mare mrunirea se face n mori coloidale. Prepararea n mic - pulverizarea n mojar, adugndu-se ageni de umectare (cnd este cazul); acest agent de umectare poate fi un mucilag - deci i un coloid protector sau agent de ngroare i o parte din vehicul. Alte componente solubile se vor dizolva n restul de vehicul i se vor amesteca cu suspensia concentrat. n mare, n industrie, iniial se prepar o dispersie concentrat cu ageni de suspendare folosind un, mixer tip turbin (amestector). Nu trebuie s se produc o forfecare prea intens, ce poate distruge structura polimeric. Se prefer o amestecare moderat, apoi dup obinerea mucilagului se adaug substanele active pulverizate, cu ageni de umectare (cnd este nevoie). Pentru substanele hidrofobe, umectarea este uurat prin amestecare sub presiune redus, producndu-se dezaerarea i obinerea de suspensii mai omogene. Celelalte componente, sunt adugate dizolvate ntr-o parte din vehicul (conservani, aromatizani, edulcorani), apoi se completeaz la masa total, apoi omogenizarea final, obinerea unei suspensii uniforme cu aspect corespunztor. Prin condensare sau precipitare - produsul este precipitat din soluie: fie prin dubla descompunere, fie prin modificarea pH-ului dac au caracter acid sau bazic, fie prin modificarea solventului, recomandat cnd substanele active se degradeaz la cald sau iradiere. Se prepar soluia, se sterilizeaz prin filtrare i apoi substanele vor fi precipitate printr-un procedeu.

269

16.5. Caracterele i controlul suspensiilor

Conform F.R. X - suspensiile sunt preparate fluide, opace, omogene dup agitare, avnd culoarea, mirosul i gustul caracteristic componentelor. Stabilitatea suspensiilor: F.R. X admite c suspensiile pot sedimenta, dar dup o agitare de 1-2 minute s se redisperseze i s-i menin omogenitatea pe toat durata administrrii. Mrimea particulelor se determin, conform F.R. X, prin examinarea la microscop, a unei cantiti de l0 mg preparat, ntins n strat subire pe lam; 90% dintre particulele suspendate nu trebuie s depeasc diametrul de 5o m i numai 10% din particule pot atinge pn la 180 m. Pentru suspensiile injectabile, particulele trebuie s treac prin acul de sering nr. 16. La suspensiile oftalmice 90% din particule s nu depeasc 25 m, iar l0% pot merge pn la 50 m. O determinare mai exact se face cu dispozitive electronice contorul Cullter, n care suspensia este trecut printr-un orificiu gust, particulele fiind numrate prin nregistrarea numrului de ntreruperi a unei raze de lumin sau schimbrile din conductibilitatea electric a sistemului. Tot pentru determinarea dimensiunii particulelor se folosete difracia cu lasser. Pentru determinarea stabilitii fizice a suspensiilor se determin: viteza de sedimentare; nlimea sedimentului i uurina de redispersare. Viteza- de sedimentare este msurat cu balana de sedimentare, ce nregistreaz mrirea greutii sedimentului ce se depune n timp (Sartorius). Volumul de sediment i nlimea sedimentului se msoar i se compar cu volumul iniial al suspensiei i la anumite intervale de timp, cu nlimea H V sedimentului depus: 0 sau 0 , nlimea sedimentului dintr-un cilindru. H V V Grafic, 0 n funcie de timp, pentru o serie de probe, volumul iniial, egal cu V unitatea V = l, se poate aprecia dup panta fiecrei curbe, apreciindu-se care suspensie are V = cel mai mic. Corelaia ntre valoarea potenialului Zeta al particulelor suspendate i stabilitatea fizic a sistemului, n special gradul su de floculare, folosind pentru potenialul Zeta, aparatul de electroforez. Uurina de redispersare, prin simpla agitare a preparatului n flacon. Folosind un agitator mecanic se elimin variaiile n modul de agitare. Teste de mbtrnire a suspensiilor, pentru determinarea gradului de stabilitate a suspensiei la temperatura obinuit, n paralel cu teste de mbtrnire fcute la cald. 270

Se mai pot face centrifugri, care mresc viteza de sedimentare, dar nu permit previziuni corecte asupra comportrii suspensiilor, distrugndu-se structura suspensiilor floculate. Centrifugarea este folosit pentru a obine indicaii privind stabilitatea relativ a diferitelor formulri ale produsului luat n studiu. Comportarea reologic a suspensiilor d indicaii ale caracteristicilor de calitate ale acestor preparate i stabilitatea lor fizic. O suspensie ideal trebuie s prezinte o vscozitate aparent nalt, la valori mici ale vitezei de forfecare, permindu-se o depunere lent a particulelor solide, sau preferabil meninerea n suspensie n timpul repausului. Suspensia trebuie s aib o vscozitate aparent mic, la for de forfecare mai mare, deci prin agitare, nct poate fi prelevat uor i corect doza. Important fiind faptul c dup prelevarea dozei n repaus, s se refac repede vscozitatea nalt - structura iniial a suspensiei. Pentru aceasta agenii de ngroare trebuie s imprime o comportare pseudoplastic (cu mucilagii de macromolecule de semisintez, avnd o structur ce se formeaz prin lanuri ncruciate de molecule, la agitare se orienteaz, n direcia de curgere. S aib i o comportare tixotrop. Sistemele floculate au comportare pdeudoplastic, plastic sau tixotrop. Cele defloculate au comportare newtonian, nu au structur de reea, la concentraii mari poate deveni dilatant. Determinrile reologice, la viteze mari de forfecare se poate distruge structura sistemelor. La viteze mici de forfecare, vscozimetru tip Brookfield rotational, se determin schimbrile n structura sistemului, dup diferite perioade. Suspensiilede uz extern aplicate pe plgi, arsuri sau pielea sugarilor trebuie s fie sterile. Condiionarea suspensilor n flacoane de capacitate mai mare, cu meniunea A se agita nainte de ntrebuinare !

16.6. Suspensii uscate (reconstituibile)

Suspensiile uscate se numesc i reconstituibile, pentru a caracteriza preparatul medicamentos ca form farmaceutic solid care, la administrare, se transform n form fluid, reconstituind suspensia. Instabilitatea fizic a suspensiilor n mediu apos a determinat formularea de pulberi precondiionate pentru prepararea ex-tempore a suspensiei destinate administrrii interne. Prepararea suspensiei n forma final, n vederea administrrii de ctre pacient, se realizeaz prin dispersarea amestecului de pulberi format din substana medicamentoas insolubil i alte substane auxiliare sau a unui granulat care conine acelai amestec, n ap sau ntr-un vehicul apos aromatizat. Suspensia astfel 271

reconstituit se utilizeaz ntr-o perioad scurt de timp (24 ore - 3 zile; max. 8 zile), fiind pstrat la temperaturi sczute. Substanele medicamentoase solubile n ap, dar care prezint o foarte slab stabilitate chimic n stare de dispersie moleculare, ionic (soluie) sunt formulate ca pulberi care la administrare sunt dizolvate ntr-un volum de ap (pulbere instant). 16.6.1. Caracteristicile suspensiilor uscate Formularea suspensiilor reconstituibile este motivat de instabilitatea fizic a substanelor medicamentoase solide, insolubile ntr-un mediu apos. Spre deosebire de suspensiile convenionale, care au o stabilitate asigurat pe termen lung, la suspensiile uscate se urmrete stabilitatea n faza apoas pe o perioad scurt. Aceasta face posibil administrarea n form fluid unor substane medicamentoase, cu stabilitate limitat (n faza apoas), cum ar fi unele peniciline pentru administrare oral. Suspensiile reconstituibile sunt preferate n medicaia pediatric unde este contraindicat administrarea de comprimate i capsule i sunt favorizate tratamentele cu antibiotice, sulfamide, suspensii care, prin gustul dulce i aromat, cresc acceptabilitatea din partea pacientului (copil). Un alt motiv al formulrii suspensiei uscate l constituie problemele stabilitii fizice, deseori ntlnite n cadrul suspensiilor convenionale. Aceste probleme includ posibile creteri ale solubilitii medicamentului datorate schimbrilor pH-ului, transformarea formei polimorfe, creterea cristalelor, fenomene de cimentare, degradarea chimic, interaciuni ntre ingrediente, modificarea vscozitii etc. Formularea suspensiilor uscate prezint avantajul reducerii greuti produsului final, ce poate atrage i o reducere a costului privind transportul. Produsul uscat poate fi, ambalat i transportat fr a lua n considerare temperaturile sezoniere, atta timp ct stabilitatea sa fizic este mai puin schimbtoare la temperaturile externe n comparaie cu suspensiile convenionale. n suspensiile reconstituibile, proprietile fizico-chimice ale substanelor active trebuie meninute n faza de obinere a pulberii, n timpul reconstituirii suspensiei i pe perioada de administrare. Dup realizarea preparatului, pulberea trebuie s fie omogen, fr aglomerri, pentru a nu rezulta erori n ceea ce privete dozajul. n faza de reconstituire a suspensiei, amestecul uscat trebuie s se disperseze rapid n ap, care va favoriza creterea vscozitii cu o distribuire omogen a particulelor, n toat masa lichidului. Suspensia obinut prin agitare de ctre pacient trebuie s prezinte o curgere corespunztoare pentru o dozare corect pe durata administrrii. Substanele auxiliare, cu rol aromatizant, edulcorant, colorant sunt incluse n suspensiile uscate, avnd o deosebit importan pentru copil.

272

16.6.2. Componentele suspensiilor uscate Componentele folosite la prepararea suspensiilor uscate sunt n numr mai mic dect cele ale suspensiilor convenionale. Criteriile pentru selectarea ingredientelor se bazeaz pe compatibilitatea ntre substane i posibilitatea de reconstituire rapid a suspensiei. Fiecare formulare de suspensie uscat este unic, iar ingredientele trebuie determinate prin experimentri. Numrul ingredientelor trebuie meninut la un nivel minim. Substanele auxiliare trebuie s realizeze o funcie necesar pentru produsul final. O metod obinuit pentru reducerea numrului de componente este de a folosi un ingredient care s ndeplineasc mai multe funcii. Zaharoza poate deine dou sau trei funcii (diluant, edulcorant, agent de vscozitate). Cele mal multe substane medicamentoase prelucrate ca suspensii uscate fac parte din categoria antibioticelor: ampicilin trihidrat, cefalexin, etilsuccinat de eritromicin, penicilina V etc. Concentraia substanei medicamentoase este de obicei stabilit pentru o doz pediatric. n timp ce dicloxacilina sodic se dizolv n ap, se folosete n suspensii o form insolubil pentru a masca gustul i mirosul neplcut al formei solubile. Penicilina V potasic este de asemenea solubil n ap, dar se prepar i suspensii uscate cu fenoximetil penicilina, insolubil n ap. Alegerea mrimii particulelor substanelor active pentru suspensii se face urmrind cerinele de mai jos: - o mrime optim a particulelor pentru realizarea aciunii biologice; - viteza de dizolvare la suprafeele de separaie dintre faze (n soluie apoas i n alte lichide, care s imite fluidele biologice); - omogenitatea raportului fazelor solide i lichide; - proprietile de reconstituire; - stabilitatea amestecului, posibilitatea de separare n faza solid. - proprietile de coeziune i de curgere. Substanele auxiliare folosite frecvent n formularea suspensiilor reconstituibile sunt: agent de vscozitate (de suspendare), de umectare, edulcorant, aromatizant, colorant, sistem tampon, conservant. n cazuri speciale, numrul de ingrediente crete cu: agent de floculare, antiaglomerant (anti-caking), diluant solid, antispumant, dezagregant i lubrifiant (n cazul granulelor sau comprimatelor). Agenii de suspendare trebuie s se disperseze cu uurin printr-o agitare n timpul refacerii suspensiei. Muli dintre acetia necesit timp pentru hidratare, temperaturi ridicate. Concentraia necesar din fiecare agent de suspendare pentru o redispersare uoar este stabilit prin experimentri individuale. Metilceluloza i silicatul de aluminiu i de magneziu au fost folosii n formula cephalexin-ulul i n formula etilsuccinatulul de eritromicin, fr a fi recomandai n

273

mod special. Combinaia celulozei microcristaline cu carboximetilceluloza sodic este un agent de suspendare utilizat n astfel de preparate. Gumele naturale - arabic i tragacanta - au fost folosite ca ageni de vscozitate n suspensii uscate. Mucilagiile de tragacanta sunt foarte vscoase i au fost folosite pentru a suspenda particulele cu densitate mare. n acelai scop se utilizeaz alginaii i guma de xantan (produs prin fermentaie microbian). Guma xantan prezint o vscozitate independent de pH. Un dezavantaj al acestor produse naturale este variaia culorii i a vscozitii. Agenii de umectare se asociaz unei formulri pentru umectarea fazei solide insolubile i asigur reconstituirea suspensiei n ap. Substanele hidrofile sunt uor umectate de ctre un vehicul apos, fr intervenia unui umectant. Umectarea substanelor hidrofobe se poate mbunti prin adugarea substanelor cu proprieti tensioactive. Natura i cantitatea tensioactivului se aleg cu pruden, pentru a reduce efectul de spumare i gustul neplcut. Tweenul 80 este un agent de umectare frecvent utilizat n concentraii de 0,1%; fiind neionic este compatibil cu substane anionice i cationice. Laurilsulfatul de sodiu este folosit ca agent umectant anionic, dar este incompatibil cu substanele cationice. O nalt eficien a tensidelor se realizeaz prin prelucrarea pulberii n granulat prin metoda de granulare umed. Dac substana tensioactiv se adaug amestecului de pulberi, reconstituirea suspensiei se va face cu aglomerri la suprafaa superioar a lichidului. Adugarea de polimeri (PVP, derivai hidrosolubili ai celulozei sau amidonului) n formula granulatelor mbuntete umectarea i formarea suspensiei, cu o distribuie uniform a particulelor insolubile. Edulcoranii, aromatizanii, coloranii sunt componente care se includ n preparatele orale pentru a crete gradul de acceptabilitate de ctre pacieni. Gustul dulce poate masca gustul neplcut al unor ingrediente ce constituie amestecul uscat. Zahrul, pe 1ng faptul c este ndulcitor, servete i ca pulbere diluant i adsorbant a unor uleiuri volatile. Adugarea altor ndulcitori cum ar fi manitolul, sorbitolul, dextroza este recornandat din punct de vedere tehnologic. ndulcitorii sintetici (zaharina, aspartam) sunt folosii n formulrile cu amestec pulverulent n cantitate mare sau pentru diabetici. Alegerea unul ndulcitor ntr-o formulare de suspensie se face avnd n vedere: compatibilitatea cu substanele farmaceutice, gustul pe care l imprim dup reconstituire etc. Ca aromatizani, sunt folosite att aromele naturale, ct i cele artificiale (viine, ananas, cpuni etc.). Coloranii se folosesc pentru a realiza o prezentare estetic a produsului final. Aceti ageni sunt alei n concordan cu aromatizantul folosit (roz pentru gust de cpune; galben pentru banan). Alte componente incluse n formulare pot fi: sistemele tampon, conservanii, ageni desicani. n anumite cazuri se recomand adugarea de substane care realizeaz stabilitatea suspensiei prin prezena unor sisteme tampon. Sistemele 274

tampon sunt folosite pentru a menine pH-ul optim de stabilitate necesar tuturor componentelor. Agenii de suspendare cu structur polimeric prezint o vscozitate maxim la un pH optim care trebuie s fie i pH-ul sistemului pe toat perioada de pstrare a produsului dup reconstituire. Prezena conservanilor n formulele de pulberi i granulate multidoze este necesar pentru a evita dezvoltarea microorganismelor n mediul lichid. Alegerea conservanilor n suspensiile uscate este limitat, deoarece majoritatea acestora prezint o solubilitate sczut (acid sorbic, nipaesteni). Benzoatul de sodiu i propionatul de sodiu sunt folosite curent n suspensia uscat. Curgerea dificil a pulberii, ca i formarea unor aglomerri de particule n stare uscat, pot fi cauzate de absorbia umiditii. Agenii desicani (silicagel) ndeprteaz umiditatea, separ particulele uscate i previn unirea n aglomerate. Dificultile ntmpinate la obinerea suspensiilor din amestec de pulberi sunt determinate i de curgerea modificat, de ncrcarea electrostatic. Alegerea substanelor auxiliare corespunztoare nltur posibilele fenomene din amestecul pulverulent pentru a se transforma n suspensie de calitate i pentru a preveni sedimentarea sau cimentarea. Agenii de vscozitate separ particulele i scad posibilitatea de contopire dintre particule, prin bariera mecanic format de macromolecule i stratul de solvatare. 16.6.3. Prepararea suspensiilor uscate Realizarea suspensiilor reconstituibile recurge la metode de obinere a unor forme farmaceutice ca: pulberi, granulate, asocieri pulbere cu granulat, comprimate. Pulberi suspendabile. Procedeul cel mai des utilizat n obinerea unor astfel de suspensii este prin intermediul pulberii formate din toate ingredientele ce constituie formula amestecului uscat. n prima faz de amestecare se vor asocia substanele n cantitate mic cu o parte din ingredientul predominant al pulberii finale (dispersarea umectantului, adsorbia unor cantiti de uleiuri volatile pe suprafaa unei pulberi diluante etc.). n a doua etap se continu amestecarea ingredientelor rmase. Avantajele pulberii ca form de obinere a suspensiei sunt: stabilitate chimic mare; umiditate foarte sczut, echipament i energie minime. Principalul dezavantaj al pulberilor este omogenitatea sczut la refacerea suspensiei. Granulate pentru suspensii. Procedeul de a realiza suspensii prin dispersarea granulatelor ntr-un solvent este practicat n cazul cnd din amestecul de pulberi nu poate rezulta o suspensie fin dispersat, omogen i stabil. 275

Metoda granulrii cuprinde etapa de obinere a amestecului de pulberi din substana activ insolubil i substanele auxiliare (umectani, diluani, edulcorani etc.). n faza a doua, granulatele se obin prin granulare umed, folosind ca lichid de granulare apa sau o soluie medicamentoas. Substana medicamentoas poate fi adus n amestecul de pulberi ca soluie de aglutinare sau poate fi transformat n suspensie n fluidul de granulare. Granulatele formate cu ajutorul granulatoarelor sunt uscate n etuve, camere de uscare, la temperatura de 50 600C. Granulatele astfel uscate sunt apoi selecionate ntr-un sistem de site vibratoare sau ntr-un granulator oscilant pentru a se ndeprta pulberea i granulele necorespunztoare. Granulatele se prezint sub form de fragmente sferice, cilindrice, vermiculare, uniforme, care, dispersate n volumul de solvent, formeaz suspensia. Avantajele granulatului fa de o pulbere sunt: - caracteristici de curgere mbuntite; - capacitate de separare limitat (particulele mari fa de cele mici); - redispersare omogen n solvent. Dezavantajele constau n echipamentul complex, consumul de energie i efectele lichidului de granulare i ale temperaturii asupra stabilitii preparatului. Asocierea granulate cu pulberi. n cazul unor substane termolabile se recurge la o granulare a componentelor rezistente la temperatura de 50 600C i apoi amestecarea cu ingredientele cu stabilitate mai mic. Granulatele se pot obine prin metoda clasic, n granulatoare sau prin pulverizare n pat fluidizat. Dezavantajul metodei const n lipsa uniformitii dintre substanele sub forma de pulbere i granulate, ceea ce necesit un control riguros al prezenei diferitelor fraciuni ce constituie amestecul. Comprimate pentru suspensii. Prin tehnologia specific obinerii comprimatelor se realizeaz comprimate care conin substane insolubile i ageni necesari unei suspensii. La administrare, comprimatul se transform n suspensie prin agitare cu ap. Condiionarea suspensiilor reconstituibile. Pulberile, granulatele i comprimatele sunt condiionate n plicuri termosudabile, flacoane de sticl sau material plastic. Prin dispersare (agitare) n vehiculul prevzut se obine suspensia care poate constitui o doz ce se administreaz imediat, sau mai multe doze cu limit de utilizare (24 ore - 8 zile). Solventul se poate asocia flaconului cu produsul condiionat n pulbere sau granulat sau se indic utilizarea unui volum precis de ap cu o msur ataat medicamentului.

276

16.6.4. Controlul stabilitii suspensiilor uscate n cazul suspensiilor reconstituibile intereseaz stabilitatea chimic a componentelor (substana medicamentoas, conservani) pe o durat scurt de timp, att n faza uscat ct i n suspensia final. Se urmrete influena temperaturii asupra mrimi particulelor, degradrii substanelor, creterea solubilitii substanei active etc. Fluctuaiile de temperatur i umiditate (n timpul pstrrii produsului uscat) pot influena curgerea amestecului solid (pulbere sau granulat) sau formarea de agregate greu dispersabile. Capacitatea de curgere a preparatului se apreciaz prin unghiul de repaus. Determinarea const n turnarea pulberii pe o suprafa orizontal, formnd conuri cu unghiuri de pn la 380 - la o curgere foarte bun; 38-420 - curgere bun; peste 420 curgere redus. O pulbere cu o curgere bun va avea tendina de aplatizare n loc s formeze conuri pe vertical. Suspensiile reconstituite n flacoanele originale trebuie s pstreze un coninut de substan activ de cel puin 90% dup 14 zile de depozitare la frigider. Stabilitatea fizic a suspensiei reconstituite n stare lichid ridic mai puine probleme, deoarece se presupune c este suficient un timp de 14 zile pentru verificrile respective. Raportul de sedimentare se determin n condiii de temperatur diferit: 2 0 3 C i 37 450C. Determinrile la diferite temperaturi pot releva schimbrile de vscozitate sau de solubilitate ale substanei active suspendate. Influena luminii este studiat asupra formei solide ct i asupra suspensiei finale. Procesul de reconstituire a suspensiei este diferit de la pulbere la granulate i comprimate. Pulberea trece prin faza de umectare, imersie (scufundare) i apoi dispersare a particulelor n volumul lichidului. La granulate i comprimate, aceste faze se desfoar concomitent. Dispersarea particulelor iniiale este favorizat de umectani i polimerii hidrofili prezeni n formulare.

277

Capitolul XVII AEROSOLI

17.1. Generaliti
Aerosolii sunt preparate farmaceutice sub form de particule fine, dispersate n aer sau alt gaz cu ajutorul unor dispozitive speciale, destinate aplicrii la nivelul cilor respiratorii, pe piele sau pe mucoase. Termenul de aerosol se refer la sistemul fizic eterogen de dispersie a particulelor lichide sau solide ntr-un mediu gazos. Prin aerosol medicamentos se nelege un preparat farmaceutic al crui coninut sub presiune ntr-un recipient rezistent este expulzat cu putere de un agent propulsor printr-o valv ce provoac o dispersare omogen a soluiei sau a suspensiei substanei active n faz gazoas (aerul sau propulsorul volatilizat). Ceaa sau norii pot fi considerai aerosoli, fiind formai din particule lichide dispersate n aer. n aer sunt dispersate i particule solide, formnd praful, fumul, i "Smogul". Fumigaiile medicamentoase i inhalaiile cu vapori de ape minerale sunt cunoscute i menionate din timpul lui Hipocrat i Galenus. Preparatele pentru inhalaii se prezint sub form lichid sau solid i sunt destinate aplicrii pe calea respiratorie, n vederea unei aciuni locale sau sistemice. Att preparatele lichide (soluii, suspensii, emulsii) ct i cele solide (pudre) sunt transformate n aerosoli n vederea administrrii lor. Se utilizeaz termenul de nebulizare sau spray deoarece coninutul lichid dintr-un sistem de condiionare este pulverizat cu ajutorul agentului propulsor sau al aerului comprimat printr-un nebulizator (pulverizator) sau spray (termen englezesc: a stropi, a pulveriza). Diferena ntre aerosol, spray i nebulizator nu este riguroas privind forma farmaceutic de aerosolizat, noiunile fiind utilizate n general sinonime. Definiia actual a aerosolilor se refer la acele produse care depind de puterea unui gaz (lichefiat sau comprimat) pentru a propulsa i de substanele active la nivelul locului de aplicare. Unele confuzii sunt legate de sistemele de dispersare care pulverizeaz substana medicamentoas condiionat n recipiente ce nu sunt sub presiunea unui gaz. Farrnacopeele includ aceste preparate farmaceutice, cu unele diferene, n monografia de generaliti. Astfel, Farmacopeea Italian ediia a IX -a la Aerosoli 278

prevede preparatele condiionate n recipiente speciale nchise ermetic, sub presiunea unui gaz, ce conin unul sau mai multe principii active care pot fi eliberate sub form de dispersie de particule solide sau lichide n gaz sau jet lichid, semisolid (spume), prin funcionarea unui dispozitiv corespunztor de pulverizare (valv). Farmacopeea Francez ediia a X-a nscrie la monografia Preparate farmaceutice presurizate preparatele eliberate n recipiente speciale sub presiunea unui gaz. Ele conin unul sau mai multe principii active ce sunt eliberate din recipient cu ajutorul unei valve sub form de aerosol (dispersie de particule solide sau lichide ntr-un gaz - mrimea particulelor fiind adaptat modului de utilizare) sau a unui jet lichid sau semisolid (spum). Presiunea necesar pentru a asigura evacuarea coninutului medicamentos este produs de propulsori corespunztori. USP XXIII prevede monografie de Inhalaii ca fiind substane sau soluia, suspensia uneia sau mai multor componente active, administrate pe cale nazal sau oral, pentru a obine un efect local sau sistemic. Inhalaia se poate face prin nebulizare cu gaz inert sau inspirat direct din nebulizator. Nebulizatorul poate fi ataat de o masc adapt pentru nas sau gur sau la un dispozitiv care acioneaz intermitent, n funcie de inspiraie i expiraie. Alte preparate sunt cunoscute ca inhalaii msurate n doze (MDI metered dose inhalers) care, prin propulsor, conduc soluia sau suspensia medicamentoas dispersat n gazul lichefiat n doze prestabilite pe mucoasa tractului respirator. MDI conin aproximativ 100 doze; fiecare doz distribuie de la 25 la 100 L, prin acionarea capului de apsare. O clas special de inhalaii o constituie substanele care n caracteristicile lor prezint o presiune mare de vapori i pot fi antrenate de curentul de aer pe tractul respirator. Farmacopeea European ediia a III-a prevede Preparatele pentru inhalaii ca preparate lichide sau solide destinate a fi administrate pe cile respiratorii sub form de vapori sau aerosoli, n vederea unei aciuni locale sau sistemice. Ele conin unul sau mai multe principii active, dizolvate sau dispersate ntr-un vehicul corespunztor. Preparatele pentru inhalaii pot conine (dependent de tip) gaz propulsor, cosolveni, diluani, conservani, solubilizani, stabilizani etc. Aceste substane auxiliare nu trebuie s exercite efecte toxice asupra cililor i mucoasei tractului respirator. Dezvoltarea aerosolilor ca form farmaceutic de administrare a unor substane medicamentoase s-a datorat folosirii antibioticelor n diverse afeciuni pulmonare ct i a altor substane n astmul bronic. Dispozitivele de condiionare s-au perfecionat n decursul anilor, n msura succeselor obinute n tratamentele cu aerosoli. n domeniul cosmetic, aerosolii s-au impus ca o modalitate de utilizare n scop igienic i estetic. Progresele privind dispozitivele i gazele propulsoare sunt evideniate i datorit utilizrii unor insecticide sub forma de aerosoli. 279

Avantajele aerosolilor sunt urmtoarele: - asigur o administrare comod la nivelul arborelui respirator, acceptat de pacieni; - substanele active evit bariera hepatic i aciunea sucurilor digestive; - absorbia medicamentelor pe cale transpulmonar este comparabil cu cea obinut pe cale parenteral. Substanele medicamentoase ca aerosoli administrate la acest nivel vor fi utilizate n doze reduse fa de alte ci de administrare; - dispozitivele corespunztoare pot asigura i o dozare exact a medicamentului; - n funcie de mrimea particulelor substanei active, se poate dirija nivelul de penetraie n arborele respirator (fose nazale, faringe, laringe, trahee, bronhii, bronhiole, canale alveolare i alveole pulmonare); - constituie o form de administrare direct a substanelor medicamentoase pe piele i mucoase; - medicamentul nu se poate contamina n sistemul de dispozitive n care este condiionat. Dezavantajul aerosolilor este determinat de dispozitivele n care se face condiionarea primar, ce cuprind i sistemul de pulverizare a medicamentului. Acest dispozitiv va ridica preul medicamentului Anumite tipuri de aparate necesit personal calificat pentru funcionarea i ntreinerea acestor dispozitive. Clasificarea aerosolilor se poate face n funcie de diverse criterii: mrimea particulelor, numrul fazelor n sistemul eterogen, modul de administrare, metoda de preparare. A)n funcie de diametrul particulelor fazei dispersate aerosolii sunt: Aerosoli adevrai, cu diametrul particulelor de 0,05-5m; sunt destinai administrrii transpulmonare; Pseudoaerosolii cu diametrul particulelor disperse cu valori peste 5 m, destinai pielii i mucoaselor; acest tip de aerosoli va utiliza ca mediu de dispersie nu numai aer ci i hidrocarburi fluorurate, azot etc. B)dependent de numrul fazelor componente, aerosolii sunt: Aerosoli bifazici, n care o faz intern este dispersat n cea extern (solid/gaz sau lichid/gaz). Aerosolii bifazici sunt constituii dintr-o soluie a componentelor active n propulsorul lichid sau vaporii acestuia. Solventul este alctuit din gazul propulsor sau dintr-un amestec format din gazul propulsor i unii cosolveni: alcool, propilenglicol, PEG. Aerosolii trifazici la care se adaug o faz nemiscibil cu cele dou componente, avnd un coninut cu cele trei stri de agregare (gaz/lichid/solid sau dou lichide nemiscibile i gaz). Sistemele trifazice sunt alctuite dintr-o suspensie sau emulsie a componentelor active asociat cu gazul propulsor, realizndu-se n primul 280

caz, cele trei faze din solid, lichid, gaz, iar n cazul emulsiilor cele trei faze sunt formate din lichidele nemiscibile i gaz. C)dup modul de aplicare, aerosolii pot fi considerai: Aerosoli de uz intern cei inhalai i care i exercit aciunea la nivelul cilor respiratorii; Aerosoli de uz extern sunt cei aplicai pe piele i mucoase (nazal, bucal, vaginal, auricular). Preparatele pentru inhalaii pot fi grupate n forme lichide i forme solide. Preparatele lichide pentru inhalaii se clasific n trei grupe, n funcie de modalitatea la care se recurge pentru ca substana activ s ajung n diferite regiuni ale tractului respirator. 1. preparatele lichide (soluii, suspensii) i solide (comprimate) care, prin intermediul apei firbini i a vaporilor sunt antrenate i inhalate. n acest mod sunt inhalate substane antiseptice, uleiuri volatile, tincturi, utiliznd un dispozitiv de inhalare cu care vaporii de ap sunt dirijai spre fosete nazale, sau se degaj n atmosfer cu ajutorul vaporilor de ap. Dispersia fin de particule n aer obinut prin arderea unor pulberi vegetale sau a igrilor medicinale constituie o alt posibilitate de inhalare prin transformare n aerosoli. 2. Preparatele lichide inhalate cu ajutorul nebulizatorului prin transformarea soluiei, suspensiei n aerosoli. Sistemul de valve acioneaz, elibernd continuu sau n doze prestabilite coninutul medicamentos. Dispozitivele utilizate se mai numesc i generatori de aerosoli. 3. Preparatele lichide dispersate cu ajutorul inhalatorului presurizat sunt soluii, emulsii sau suspensii condiionate n recipiente ce sunt etaneizate de o valv special, meninute sub presiune cu un gaz comprimat sau gaz propulsor lichefiat (poate fi i solvent). Formele solide ce se aerosolizeaz se prezint ca pulberi pentru inhalaii D) Dup metoda de preparare, aerosolii se obin prin: - metoda condensrii se practic n obinerea fumigaiilor prin arderea unor droguri vegetale i inhalarea fumului degajat. Substanele volatile antrenate cu vapori de ap se inhaleaz i se vor condensa pe suprafaa mucoasei nazale. - metoda dispersrii const n dispersarea fazei lichide sau solide cu un curent de aer sau alt gaz care foreaz faza intern s treac prin nite duze i s ajung fin pulverizat n exterior. n aceste cazuri sunt necesare dispozitive speciale de condiionare.

281

17.2. Stabilitatea aerosolilor

Ca i alte forme farmaceutice eterogene, aerosolii care sunt dispersii de particule lichide sau solide ntr-un mediu gazos, vor prezenta o stabilitate fizic redus. Viteza de sedimentare a particulelor fazei interne din aerosoli se apreciaz dup formula lui Stokes-Cunningham:
V= 2r 2 ( 1 2 ) g (1 + 0,9 ) 9 r

Stabilitatea aerosolilor depinde de raza particulelor respective, de gradul de dispersie al existente n dispozitivul de condiionare sau care se obine n procesul de aerosolizare. O stabilitate relativ se obine n cazul aerosolilor cu un grad de dispersie corespunztor unei valori de 106-105 cm-1. diametrul particulelor cuprins ntre 0,1-1m favorizeaz stabilizarea sistemului ca urmare a echivalenei ntre viteza de sedimentare a particulelor cu amplitudinea micrii browniene. Mediul de dispersie gazos i n special aerul prezint proprieti (densitate, vscozitate) care influeneaz fenomenul de instabilitate cinetic i agregativ. Diferena de densitate ntre cele dou faze, a particulelor dispersate (d1) i mediul gazos dispersant (d2) prezint valori mari care favorizeaz sedimentarea. Consecina diferenei mari ntre densitile celor dou faze este difuzia intens a luminii, opalescena aerosolilor. Un aerosol ideal (monodispers) ar trebui s prezinte particule solide sau picturile de aceeai mrime. n realitate aerosolii sunt sisteme polidisperse (mrime i forme diferite), n care particulele pot suferi modificri determinate de anumite procese dinamice. Dup expulzarea unui jet de aerosoli au loc procese de transfer de mas i de cldur ntre faza dispers i mediul nconjurtor. Presiunea de vapori a componentelor se va modifica drept urmare a tendinei de a egala presiunea de vapori a mediului. n experimentrile efectuate pentru a stabili relaia ntre mrimea particulelor i depunerea lor pe tractul respirator, se consider c majoritatea particulelor din aerosoli sunt aproape sferice, cu diametre care depesc 0,5 m. Deplasarea fazei disperse ntr-o faz gazoas depinde de mrimea, forma i densitatea particulelor din aerosol. Variabila care cuprinde aceste trei caracteristici utilizat n studiul depunerii aerosolilor pe tractul respirator este numit diametrul aerodinamic DA. Diametrul aerodinamic se definete ca fiind diametrul unei sfere de densitate egal cu unitatea (1kg/m3) care prezint aceeai vitez de sedimentare cu particula n studiu. n principiu se poate determina DA al oricrei particule prin msurarea vitezei sale de cdere liber n aer, care se compar cu viteze unei sfere cu densitatea i diametrul cunoscut. n cazul particulelor ce depesc diametrul de 0,5 m DA se

282

obine cu ajutorul diametrului msurat microscopic D, al densitii fazei disperse i densitii sferei martor 0- 1 kg/m3.
DA = D

Diametrul aerodinamic al particulei din aerosol este un parametru important ce caracterizeaz mrimea i distribuia particulelor n masa de aerosol, ct i biodisponibilitatea substanei active din aceast form farmaceutic. Distribuia particulelor poate fi determinat microscopic sau prin msurtori cu contorul Coulter n faza de preformulare, n interiorul aerosolului i apoi prin expulzarea dozei sau n timpul conservrii. Complexitatea fenomenului a dovedit c anumite substane administrate ca inhalaie i mresc diametrul aeordinamic de 2-3 ori datorit creterii particulelor prin condensare. Vscozitatea mediului de dispersie gazos este mult mai mic dect a apei. n cazul aerului vscozitatea este de 1,8 x 10-4 poise. Vscozitatea redus a mediului de dispersie gazos va permite ca particulele lichide sau solide s se afle ntr-o micare brownian intern care s favorizeze ciocnirile ntre particule, cu o agregare rapid ntre particule de dimensiuni mai mari. Astfel de particule vor fi influenate puternic de fora gravitaional, factor important n accelerarea vitezei de sedimentare a particulelor oricrui sistem dispers eterogen. O consecin a vscozitii reduse a mediului de dispersie este fenomenul de difuziune, mult mai pronunat la aerosoli. Stabilitatea aerosolilor este condiionat de - parcursul mediu liber al moleculelor mediului gazos (10-5cm). n funcie de acest factor se evideniaz o diferen ntre modul de trecere al particulelor prin mediul apos (1 cm n 10 minute) i n aer (1cm ntr-o secund). Viteza de sedimentare a particulelor aerosolilor va fi mult mai mare n mediu gazos. ncrctura electric a particulelor poate s existe la aerosoli datorit efectului termic n momentul obinerii lor sau asocierii cu ionii atmosferici. Recipientele de sticl favorizeaz prin frecarea particulelor de perei o ionizare negativ, care asigur o stabilitate bun aerosolului. n general ncrcarea electric redus sau lipsa acesteia de pe suprafaa particulelor disperse determin o stabilitate sczut a aerosolilor.

17.3. Formularea aerosolilor

n dezvoltarea i optimizarea formelor farmaceutice se poate observa o evoluie a formelor de administrare lichide, chiar solide (pulberi) ctre pulverizaiile realizate prin aerosoli. Uurina administrrii, dozajul corect i conservarea n timpul utilizrii, difuzia i absorbia superioar sunt argumente care au contribuit la utilizarea

283

acestei forme farmaceutice pentru administrarea substanelor medicamentoase la nivelul cilor aeriene, pe pielea intact, plgi, rni i mucoase. Formularea preparatelor ca aerosoli va avea n vedere condiiile fiziopatologice ale locului de administrare (cavitatea nazal, laringe, faringe, trahee, bronhii, bronhiole, alveole pulmonare), structuri prin care are loc schimbul de gaze sau suprafaa pielii intacte sau lezate i mucoase (bucal, vaginal). Cile aeriene superioare sunt aprate de mijloace naturale: imunologice prin celule limfoplasmocitare care elaboreaz imunoglobuline; mecanice datorate micrilor ciliare i secreiei de mucus. n formularea medicamentelor administrate pe mucoasa nazal trebuie realizat un pH de 6,4-8 pentru a nu influena micrile ciliare i tonicitatea mucusului. Anumite substane medicamentoase sau conservante inhib micrile ciliare n mod reversibil, ceea ce nseamn c micrile rencep dup eliminarea agentului nociv, dar uneori fenomenul este ireversibil. Substanele vasoconstrictoare incluse n compoziia preparatelor nazale produc la folosire ndelungat atrofierea glandelor mucoase, imobilizarea i distrugerea cililor. n unele cazuri, efectului dorit de vasoconstricie i succede vasodilataie secundar, permanent, greu de nlturat. Penetrarea aerosolilor n cile pulmonare depinde de mrimea particulelor i de diferite fore care antreneaz aceste particule: viteza aerului, micrile browniene, etc. gradul de penetrare este condiionat de mrimea particulelor. Viteza de depunere crete proporional cu ptratul DA(legea lui Stokes). Viteza de sedimentare a particulelor cu DA< 0,5m este prea mic pentru a permite depunerea pe cile aeriene inferioare. Micarea brawnian a particulelor permite difuziunea dinspre concentraia mai mare spre una sczut. Astfel, la nivelul foselor nazale, faringe i laringe sunt reinute particulele cu diametrul mai mare de 30m, pe trahee cele cu dimensiunea de 20-30 m, bronhii i bronhiole terminale particulele cu diametrul de 3-10 m i n canalele alveolare i alveolele pulmonare ajung particulele cu diametrul mai mic de 3 m. La nivelul plmnului aerosolii adevrai permit o aciune local cu doze de medicament mult mai sczute dect sunt necesare pentru alte ci de administrare. Absorbia substanelor este crescut datorit suprafeei mari a plmnului (100m2) i a grosimii foarte sczute a pereilor alveolelor pulmonare (0,007 mm). Viteza aerului descrete de la trahee la alveolele pulmonare unde este practic nul. Retenia particulelor n plmni este ritmul respiraiei, ceea ce recomand o respiraie lent i profund. Un avantaj al aerosolilor de inhalaie fa de alte forme farmaceutice cu substane active care manifest efecte secundare serioase este absorbia n doze mici n circulaia sistemic din tractul respirator, iar reaciile secundare sunt foarte mult diminuate (amfotericina B n infecii respiratorii cu fungi). Totui eventualele avantaje ale aerosolilor de inhalaie trebuie puse n balan cu reaciile adverse posibile la nivelul cilor respiratorii pentru pacieni al cror progres patologic este un factor de stress. 284

Anumite vehicule sau substane active prezente n aerosoli pot provoca bronhospasm, ceea ce necesit co-administrarea de bronhodilatatoare. O astfel de asociere ntre un agent terapeutic i un altul, pentru a anihila toxicitatea, trebuie s fie justificat numai n situaii cnd alte forme farmaceutice sunt mai puin eficiente sau periculoase. n cazul tratamentului cu aerosoli ce conin corticosteroizi exist riscul colonizri fungice a cilor respiratorii, motiv pentru care n formula unor astfel de preparate se includ ageni antifungici. n cursul tratamentului aerosolizai al infeciilor respiratorii cu bacterii gramnegative pot aprea tulpini rezistente. O evaluare clinic corect poate stabili dac terapia inhalatorie a infeciei trebuie fcut ca aditiv sau nlocuitor pentru alt form sistemic cu antibiotice. n folosirea dispozitivelor de aerosolizat s-a constatat chiar i la pacienii bine instruii c exist diferene inter-individuale considerabile n ceea ce privete depunerea aerosolilor pe diferite regiuni ale tractului respirator. n cadrul terapiei aerosolizate de inhalaie se iau n considerare substanele active cu marj terapeutic larg, pentru a favoriza i pacienii care nu respect instruciunile de folosire sau de pstrare. n ultimul timp s-au introdus dispozitive moderne, a cror funcionare depinde puin de ndemnarea pacientului, fiind activate respirator. Aplicai pe piele sau pe mucoase, aerosolii sunt preferai pentru penetrare n cutele mucoaselor i n plgi. Formulrile pentru rni cuprind substane antiseptice, antibiotice, anestezice locale, antiinflamatoare i un material plastic dizolvat ntr-un solvent volatil. Dup pulverizare, pe piele rmne o pelicul de material plastic conceput s permit respiraia esutului. Aerosolii, prin dispozitivele speciale de pulverizare , pot fi utilizai n administrarea medicamentelor pe mucoasa rectal i vaginal. Un alt aspect n formularea aerosolilor este legat de forma farmaceutic: solid (pulbere, capsule), lichid (soluie suspensie, emulsie),i de dispozitivul care produce aerosoli. Problemele de formulare respct aceleai exigene impuse pulberilor, capsulelor, suspensiilor, emulsiilor la care se adaug intervenia componentei propulsoare i dispozitivul de aerosolizat. Din punct de vedere farmaceutic exist trei caracteristici importante ale unui generator de aerosol: 1. eliberarea total a substanei active (masa de substan activ n unitatea de timp de apsare sau masa de substan pe o doz unitar pulverizat n cazul aerosolilor cu doz prestabilit); 2. distribuia de substan activ pe diferite fraciuni aerodinamice de mrime; 3. reproductibilitatea operaiilor. Prevederile de dozaj pot fi satisfcute printr-o gradare exact a generatorului de aerosoli i a numrului de inhalri. Depunerea aerosolului la nivelul tractului

285

respirator depinde de distribuia mrimii particulelor sau a picturilor, factor care trebuie avut n vedere n mod special. Substane medicamentoase. Principalele substane medicamentoase administrate n aerosolii de inhalaie pentru a obine aciune local sau sistemic sunt urmtoarele: vasoconstrictoare (epinefrina), vasodilatatoare (esteri ai colinei), cardiotonice (glicozide), hormoni (estrogeni). Substanele medicamentoase administrate prin inhalaie destinate unui tratament local permit realizarea de concentraii locale superioare celor obinute pe calea oral. Substanele cu aciune bronhodilatatoare vor prezenta eficacitate sub form de aerosol n raport de 1:200 fa de calea oral. n afeciuni bronhopulmonare, substanele medicamentoase administrate ca aerosoli cuprind grupe terapeutice diferite ca: Antiinfecioase: antibiotice betalactamice, aminoglicozide, tetracicline, macrolide, sulfamide, vaccinuri; Antiinflamatoare: pirazolone, corticosteroizi; Bronhodilatatoare: simpatomimetice, anticolinergice, teofiline; Fluidifiante: enzime, N-acetilcistein, bromhexin; Antihistaminice; Ape termale; Tuberculostatice Aerosolii de uz extern aplicai pe piele sau pe alte mucoase dect cea respiratorie pot include diferite substane cu rol antiseptic, bactericid, cicatrizant, antiinflamator (nesteroidian), sicativ etc. Substana sau substanele medicamentoase se pot asocia cu diferite substane auxiliare (antioxidani, tensioactivi etc) dizolvate sau dispersate ntr-un solvent sau n gazul lichefiat. Substanele medicamentoase sunt prelucrate ca soluii sau suspensii n ap, ser fiziologic, glicerol, propilenglicol, alcool sau amestecuri de solveni, uleiuri vegetale, iziopropil-miristat. Uleiul de parafin nu este indicat pentru c prin inhalaie poate s provoace pneumonie lipidic. Prepararea suspensiilor necesit controlul mrimii particulelor, ageni de stabilizare, umectani. Substanele active se prelucreaz i sub form de emulsie U/A sau sub form de pulbere divizat n capsule. Forma farmaceutic ce include substana activ se numete concentrat i trebuie s corespund condiiilor de calitate specifice soluiilor, suspensiilor, emulsiilor i pulberilor. Propulsori. Gazul propulsor (agentul de propulsare) reprezint cea de a doua component, fiind o faz gazoas, elastic, produs de un gaz comprimat sau lichefiat. Fora care expulzeaz coninutul n exterior este presiunea P a gazului propulsor, valoare care este redat de ecuaia de stare a unui gaz ideal:

286

P=

nRT V

unde: n = numrul de moli ai gazului propulsor; R = constanta universal a gazelor; T = temperatura absolut; V = volumul de gaz propulsor. n cazul asocierii mai multor gaze propulsoare, presiunea total se obine din suma presiunilor pariale de vapori a fiecrui gaz n parte. Creterea temperaturii determin creterea presiunii gazului din interiorul flaconului sau a presiunii gazelor lichefiate prin volatilizarea acestora. Gazul asigur, prin presiunea sa superioar presiunii atmosferice, ascensiunea fazei lichide n tubul abductor i expulzarea din recipient n valv i apoi n exterior. Propulsorul antreneaz mecanic coninutul recipientului n mod simplu, cu turbulen sau cu turbulen nsoit de dispersarea ulterioar a particulelor fazei interne datorit expansiunii gazului lichefiat. Alegerea gazului propulsor depinde de natura i caracteristicile substanei medicamentoase, cu care trebuie s fie compatibil i s aib o bun capacitate de dizolvare. Propulsorul trebuie s fie inert chimic i fiziologic, cu toxicitate redus i s nu produc iritaii sau alergii. Trebuie s fie inodor, incolor, neinflamabil, neexploziv, necoroziv fa de materialul recipientului i a valvei i s prezinte o presiune de vapori cuprins ntre 15-100psig la o temperatur de 200C (1 psig = 0,0702kgf/cm2) i un punct de fierbere sub temperatura camerei. Rolul gazului propulsor de piston la suprafaa coninutului din recipient, de factor dinamic al ansamblului presurizat, a generat denumirea de preparate farmaceutice presurizate pentru toi aerosolii obinui prin pulverizaie cu gaz sub presiune. Ca propulsori se ntrebuineaz aerul comprimat, azotl, bioxidul de carbon, protoxidul de azot, heliul, argonul, propanul, butanul, derivaii clorurai ai alcanilor, derivaii fluoroclorurai ai alcanilor, etc. Sursa de aer comprimat poate fi o butelie cu aer comprimat sau un compresor. Compresoarele cu membran sunt cele mai ntrebuinate pentru debitul gazos de 20l/minut, cu o presiune de 600-800g/cm2. Gazele comprimate insolubile n faza lichid (dispersant) sunt azotul, heliul, argonul. Azotul este utilizat n scop farmaceutic ca gaz bine tolerat fiziologic i inert chimic. Gazele comprimate solubile parial n faza lichid sunt bioxidul de carbon i protoxidul de azot. Ele sunt gaze incolore, inodore, fr gust, neinflamabile, cu toxicitate redus. Gazele comprimate prezint dezavantajul c, pe msur ce volumul ocupat de gaz crete (n urma expulzrii coninutului), presiunea (fora de expulzie) scade. 287

Gazele lichefiate prezint avantajul unei presiuni de vapori constante n interiorul flaconului la o temperatur anumit, deoarece prin expulzarea gazului propulsor moleculele fazei lichide vor regenera faza gazoas. Gazele lichefiate sunt grupate, dup structura chimic, n: Alcani: propan, n-butan, izobutan; Derivai clorurai ai alcanilor i cicloalcanilor: clorur de metilen, clorur de vinil, tricloretan, dicloreten; Derivai fluorurrai ai alcanilor i cicloalcanilor: difluoretan, octoclorciclobutan; Derivai fluoroclorurai ai alcnilor: triclorfluormetan, diclordifluormetan, 2diclortetradifluoretan. Propulsorii din aceast categorie produc presiunea n recipient datorit presiunii de vapori i nu a cantitii acestora. Prin utilizarea aerosolului presiunea interioar nu se modific, fiind un echilibru permanent ntre cantitatea de propulsor lichefiat i poriunea n stare de vapori. Efectul de aerosolizare se obine prin aciunea mecanic n divizarea picturilor provocat de ventilul valvei i a evaporrii spontane a gazului propulsor. n acest caz gazul propulsor are att rol de propulsor dar particip i n procesul de aerosolizare prin obinerea particulelor ct mai fine. Gazele lichefiate frecvent utilizate n scop farmaceutic sunt hidrocarburile clorofluorurate cunoscute sub denumirea comercial de freoni. Dintre derivaii fluorurai ai alcanilor, triclorfluormetan, diclordifluormetan i 1,2-diclorotetrafuoretan sunt cei mai ntrebuinai propulsori de tip Freon. Prezint avantajul de a fi buni solveni, se lichefiaz la presiune uor crescut, nu sunt inflamabili i sunt stabili la temperaturi crescute. Prin asocierea lor n diferite proporii se poate obine presiunea de vapori dorit. Dezavantajele sunt determinate de incompatibilitile cu unele materiale plastice, cu zincul, aliaje cu magneziu i de modificrile hidrolitice n prezena metalelor sau a alcalilor. Tabel 16. Proprietile fizice ale unor propulsori Stare de Formula Inflamabil Punct Presiune agregare la presiune chimic de de normal fierbere vapori la 0 20 C CCl3F Nu +23,77 0,89 Lichid CCl2F2 Nu -29,80 5,67 Gaz CClF2Nu +3,64 1,82 Gaz CClF2 C3H8 Da -42,9 7,94 Gaz C4H10 Da -0,5 1,37 Gaz C4H10 Da -11,7 1,07 Gaz

Denumire

Stare de agregare la presiune crescut Lichid Lichid Lichid Lichid Lichid Lichid

F-11 F-12 F-114 Propan n-butan Izobutan(2metilpropan)

288

Din punct de vedere fiziologic s-a dovedit o ntrziere a cicatrizrii rnilor, arsurilor i n creterea prului. Pentru esutul pulmonar, Freonii pot deveni iritani i administrai n cantiti mari prezint un efect de refrigerare ce determin obturarea laringelui. enomene toxice sunt semnalate la nivel cardiovascular sau psihic(efecte halucinogene). Freonii sunt incriminai de distrugerea stratului de ozon din atmosfer. Fenomenul este posibil prin aciunea radiaiilor UV care, n reacia de fotoliz cu freonii, vor elibera clor. Ozonul este descompus n urma reaciei provocate de clorul format sub influena UV. Propanul, butanul, izobutanul sunt substane stabile cu toxicitate redus, tensiune de vapori analoag derivailor fluorurai ai hidrocarburilor i pre de cost mult inferior acestora. Utilizarea n obinerea aerosolilor este limitat de inflamabilitatea lor, din care cauz se asociaz cu Freoni neinflamabili.

17.4. Prepararea aerosolilor

17.4.1. Obinerea aerosolilor prin condensare Metoda de preparare a aerosolilor prin condensare const n obinerea unei stri gazoase suprasaturate a substanei medicamentoase (obinut n urma unei reacii chimice, ardere, volatilizare rapid) urmat de condensarea n stare de dispersie fin pe suprafee reci. n acest mod se inhaleaz fumul rezultat din arderea unor produse vegetale, specii antiastmatice, constituind fumigaiile. Inhalaiile cu substane volatile sau uleiuri eterice se obin prin condensarea dispersiei obinute cu vaporii de ap care antreneaz principiile volatile.

17.4.2. Obinerea aerosolilor prin dispersare Metoda de preparare prin dispersare este frecvent aplicat la aerosolii medicamentoi ca i a celor cosmetici. Realizarea aerosolilor medicamentoi, n special cei de inhalaie prezint ca obiectiv important formularea preparatului care se aerosolizeaz, form farmaceutic lichid sau solid. Prin condiiile de formulare, preparare i administrare trebuie s se realizeze mrimea particulelor, care va asigura depunerea la un anumit nivel al arborelui respirator. Selectarea propulsorului este la fel de important pentru realizarea efectului terapeutic, att n cazul aerosolilor de inhalaie ct i a celor de uz extern. Dispozitivul de condiionare (recipient i tipul de valv) constituie un alt element care asigur stabilitatea fizico-chimic i eficiena terapeutic a aerosolilor. 289

O etap tehnologic a acestui tip de aerosoli const n amestecarea fazei lichide sau solide cu gazul propulsor pentru a rezulta o dispersie omogen sau o soluie n cazul dizolvrii substanei active n gaz. Operaia de amestecare se realizeaz la temperatur sczut, prin rcirea gazului, sau la temperatura camere, sub presiune. n primul caz soluia substanei medicamentoase rcite i propulsorul lichefiat se introduc n recipient la temperatur sczut, operaie realizat de instalaii frigorifice speciale, dup care se etaneizeaz recipientul cu o valv. Temperatura de amestecare cu hidrocarburile fluorurate este de pn la -300C. Asocierea propulsorului cu substana activ (prelucrat ca soluie, suspensie, emulsie) la temperatura camerei, sub presiune, se realizeaz n recipientul cruia i sa aplicat valva. Propulsorul lichefiat se introduce n sens contrar funcionrii valvei. Procedeul de umplere a recipientelor la temperatur sczut are randamente superioare, dar nu poate fi aplicat la formulrile cu ap sau cu componente care se degradeaz n condiiile respective. n ambele metode de umplere a recipientelor se recurge la un control care permite decelarea pierderilor de gaze din cauza valvelor care nu etaneizeaz recipientele. Acest control se efectueaz prin imersia recipientelor n ap la temperatura de 500C, cnd pot fi prezente bule de gaz, se urmrete coninutul din recipient prin cntrire. Realizarea aerosolilor prin dispersare se bazeaz pe mijloacele mecanice ale dispozitivului de aerosolizare i aerul sau gazul care foreaz faza lichid s strbat o duz sau orificiu mobil sau fix.

Dispozitive pentru obinerea aerosolilor prin dispersare

Aerosolii sunt obinui n momentul ntrebuinrii cu ajutorul unor dispozitive: dispozitive generatoare de aerosil n care se introduc substanele de aerosolizat nainte de aplicare; dispozitive generatoare de aerosoli care servesc n acelai timp i pentru condiionare (preparate farmaceutice presurizate). Dispozitive generatoare de aerosoli n care se introduc substanele de aerosolizat nainte de aplicare. Dispozitivele de mrimi diferite (pulverizatoare, nebulizatoare, pompe, generatoare de aerosoli) au acelai principiu de funcionare. Principiul de funcionare al unui pulverizator se bazeaz pe efectul de micorare a presiunii (depresiune) la nivelul orificiului tubului abductor de ctre aciunea unui curent de aer. Presiunea atmosferic foreaz ridicarea lichidului prin tub i naintarea lui n exterior. Lichidul este expulzat sub forma unui jet de particule fine de lichid dispersat n aer.

290

Un capilar introdus n soluia de dispersat are captul la nivelul deschiderii tubului care aduce aer sau alt gaz sub presiune. Lichidul din tubul capilar este aspirat i proiectat de efectul curentului de aer sau gaz pe o suprafa. Pulverizatoarele manuale sunt recipiente cu perei subiri la care dispersia aerosolului este asigurat printr-o presiune manual ce provoac expulzarea coninutului lichid sau pulverulent printr-un orificiu foarte ngust. n cazul recipientelor cu perei rigizi, compresia coninutului se obine printr-un sistem de suflare sau cu o pomp acionat manual. Comprimarea aerului se poate realiza i prin comprimarea pereilor supli ai flaconului. Generatorul de aerosoli transform ex-tempore un lichid medicamentos n particule de dimensiuni micronice care sunt dirijate pn la nivelul alveolelor pulmonare. Generatorul de aerosoli prezint n interiorul unui vas un dispozitiv de pulverizare format dintr-un tub capilar care este scufundat cu extremitatea inferioar n lichidul de aerosolizat, iar extremitatea superioar se deschide n faa tubului care aduce aer comprimat. Presiunea gazului creeaz o depresiune la extremitatea tubului capilar, pulveriznd foarte fin lichidul antrenat din vas. Un dispozitiv de filtre va reine picturile mai mari sau exist posibilitatea ca printr-un perete plasat pe traiectul aerosolilor s se produc o divizare a picturilor mari. Detenta aerului comprimat produce o rcire a aerosolilor, cu consecine asupra cilor respiratorii tratate n acest mod. Inconvenientul se evit prin trecerea aerosolilor printr-o ncpere nclzit cu autorul unei rezistene electrice. Generatorul de aerosoli prezint n exterior un sistem de inhalare la nivel bucal sau nazal. Gradul de penetraie a aerosolilor pe cile pulmonare este n funcie de mrimea particulelor dirijate de presiunea aerului. Sursa de aer comprimat poate fi o butelie de aer comprimat sau un compresor care asigur un debit gazos apropiat de cel al ventilaiei pulmonare 20 l/min, sub o presiune de 600-800g/cm3. O mbuntire a sistemelor de inhalaii (pompele convenionale) o constituie pompele ultrasonice care folosesc energia de vibraie (prin intermediul unui transductor piezoelectric) de nalt frecven pentru a forma picturi foarte mici, eficiente att la nivelul bronhiolelor, ct i n tratamentulleziunilor pulmonare obstructive. Generatorul de aerosoli pe baz de vibraii mecanice ale unui cristal piezoelectric conectat la curent electric alternativ este perfecionat pentru a forma particule monodisperse. Generatorul are randament mare, caracteristicile particulelor fiind dependente de frecvena ultrasunetelor, densitatea lichidului, tensiunea de suprafa, etc. Generatoarele de pulberi sunt folosite tot mai mult pentru a elimina dezavantajele gazelor propulsoare. Inhalarea oral sau nazal a unei substane medicamentoase,solid, sub form de pulbere fin, se face cu cele mai simple dispozitive, numite insuflatoare. Energia necesar deplasrii particulelor pe tractul respirator este asigurat de 291

respiraia pacientului. Avantajul generatorilor de pulberi const n activarea aerosolului de ctre respiraia pacientului, realiznd o sincronizare cu ciclul respirator. Pulberile medicamentoase supuse inhalrii sunt diluate (cu lactoz), pentru a mbunti proprietaile de curgere, cu respectarea acelorai condiii privind mrimea particulelor substanei auxiliare. Un aparat pentru inhalaii condiioneaz pulberea medicamentului n capsule gelatinoase. Dispozitivul este foarte mic, portabil i necesit instruirea pacientului asupra modului de utilizare. n prima etap se desface aparatul i se introduce capsula cu pulberea medicamentoas n centrul unei elice. Printr-o manevr a aparatului se perforeaz capacul capsulei gelatinoase i actul de expiraie inspiraie va pune n micare elicea care antreneaz pulberea. Se repet pn se golete capsula. Capsulele nu trebuie s fie nici prea uscate, nici prea umede, pentru a asigura perforarea capacului. 17.4.3. Preparate farmaceutice presurizate Preparatele farmaceutice presurizate (pulverizatorul cu gaz propulsor) se ncadreaz n tipul de aerosoli obinui cu ajutorul dispozitivelor generatoare de aerosoli care servesc n acelai timp i pentru condiionare. Aerosolii se obin dintr-un concentrat (soluie, emulsie sau suspensie) n amestec cu un gaz sub presiune condiionat ntr-un recipient special. Pulverizatorul este format din recipientul etan care prezint n interior substana medicamentoas sub form de soluie, suspensie sau emulsie i un gaz propulsor care poate fi un gaz lichefiat. Orificiul recipientul este nchis ermetic cu o montur (capsul de sertizare) care fixeaz corpul valvei. Valva este prelungit cu un tub plonjor (conductor) care ptrunde n lichidul de pulverizat pn la fundul recipientului. n interiorul valvei se afl un resort care asigur nchiderea cu o supap i clapet. n funcie de poziia clapetei se realizeaz trecerea lichidului prin tub spre jiclor i orificiul deschis n exterior. Valva este acionat de presiunea digital asupra capului de apsare (buton, actuator) i poate rmne deschis un timp limitat, n care se elibereaz o doz din aerul de aerosolizat sau determinat de durata de apsare. Presiunea digital pe capul de apsare (actuator) va declana resortul care asigur deschiderea supapei n perioada de utilizare. Gazul comprimat va mpinge cu presiune lichidul din tubul capilar n jiclor i apoi va fi expulzat prin orificiul exterior. Dispersarea lichidului n picturi fine este realizat de gazul comprimat, care trece sub presiune prin jiclor i produce o dispersare mecanic a lichidului. Pulverizatoarele cu gaz comprimat prezint avantajul c presiunea gazelor este puin influenat de variaiile temperaturii exterioare.. gazele utilizate nu provoac alterri ale principiilor active sau recipientelor. 292

Dezavantajul acestui sistem const n modificarea gradului de dispersie a particulelor n funcie de presiunea gazului propulsor. Scderea presiunii gazului comprimat prin utilizarea aerosolului determin o micorare a forei de expulzare i de divizare mecanic a particulelor, care vor avea dimensiuni din ce n ce mai mari. Pentru a avea pn la sfritul utilizrii aerosolului o presiune suficient (3kg/cm2) este necesar o presiune iniial de 6kg/cm2 i faza gazoas s ocupe 50% din volumul total. n cazul montriieronate a tubului plonjor se poate expulza toat faza gazoas la prima apsare pe actuator. Pulverizatorul cu gaz lichefiat prezint aceleai elemente ca n cazul precedent cu diferena c faza lichid este constituit din amestecul de principiu activ i gazul lichefiat, realiznd o soluie, suspensie sau emulsie, faza gazoas este format de vaporii gazului lichefiat. n acest mod se pot decela dou (lichid + gaz) sau trei faze (lichid + solid + gaz, sau dou lichide nemiscibile + gaz). Caracteristica cea mai puternic a sistemului cu trei faze o constituie gradul de disprsie avansat al particulelor expulzate printr-un mecanism mai eficient. Sub presiunea gazului, prin jiclor va trece un amestec de principiu activ i gaz lichefiat care la presiune atmosferic trece instantaneu din stare lichid n vapori, dispersnd puternic substana activ n particule fine. Presiunea este constant pe durata de utilizare i se menine prin vaporizarea gazului lichefiat. Volumul ocupat de faza gazoas este aprozimativ 25% din volumul total. Dezavantajul acestui sistem de aerosolizare este dependena presiunii de expulzare din interiorul recipientului de temperatura ambiant. La temteraturi sczute, vaporii saturai ai gazului lichefiat creeaz o presiune insuficient foerei de ascensiune a lichidului din tubul plonjor n jiclor. La temperatura de peste 500C exist riscul de explozie. Gazele lichefiate care pot trece prin jiclor n exterior produc o senzaie de rece la aplicare pe piele sau pe mucoase. Valvele asigur nchiderea recipientului i distribuirea prin pulverizare a coninutului presurizat. Alegerea unei valve este o problem complex care depinde de propulsor, tehnica de preparare, mod de utilizare, etc. n general, se utilizeaz valvele care funcioneaz prin presiune digital pe captul extern. Alte valve (de deformare) sunt acionate prin presarea lateral a degetului. Capul de apsare al valvei este construit n concordan cu condiiile anatomice ale locului de aplicare ale aerosolilor: cavitate bucal, nazal, vaginal sau piele. Inhalaia este favorizat prin ataarea de dispozitivul de aerosolizat a unui tub (spacer) care asigur inhalarea ntregii doze din spaiul realizat de acesta. Valva poate avea o poziie n care recipientul cu aerosol s conin tub plonjor i pulverizarea s se obin prin rsturnarea dispozitivului. Valvele dozatoare elibereaz o doz determinat de aerosol care este expulzat la fiecare apsare digital.

293

Un model da valv dozatoare are o poziie (n repaus) unde camera dozatoare este plin cu doza de aerosol care va trece din recipient prin fanta tijei (dozatoare). n poziia de acionare a valvei (depresare) manevra de apsare va determina ca propulsorul s evacueze doza de aerosol n exterior prin orificiul tijei n spaiul actuatorului. n acelai timp, resortul ntoarce tija n poziia de repaus pentru a se produce umplerea camerei dozatoare cu alt coninut din recipient. Recipientele, care trebuie s reziste la o anumit presiune intern, s prezinte inerie chimic, cunt confecionate din metal, sticl i materiale plastice. Sticla confer stabilitate coninutului de aerosolizat, dar este fragil i crete greutatea produsului finit i, sub aciunea presiunii interioare exist riscul de explozie i formare de schije. Acest ultim inconvenient se rezolv prin acoperirea pereilor exteriori cu un film subire de material plastic. Sticla permite s se realizeze forme variate, aspectuoase i funcionale pentru pulverizatoarele manuale. Recipientele din material plastic sunt confecionate din polietilen, polipropilen, rini acrilice, avnd avantajul de a fi uoare, incasabile i ieftine. Acest tip de recipiente prezint riscul de deformare sub influena presiunii interioare, cu consecine i asupra etaneitii nchiderii i funcionrii normale a valvei. Recipientele metalice folosesc ca materiale aluminiul, oelul V2A, tabla zincat, ceea ce confer rezisten la presiunea interioar, pre convenabil. Interiorul flaconului se acoper cu un strat de lac protector realizat sin substane plastice, rezine, pentru a nu fi corodat de substanele ce formeaz amestecul de aerosolizat. 17.4.4. Aerosoli spum n situaia asocierii unei soluii medicamentoase nemiscibil cu un propulsor lichefiat se recurge la tehnica emulsionrii propulsorului n soluia apoas. mbuntirea omogenitii i a stabilitii emulsiei se obine cu un tensioactiv care modific tensiunea interfacial a celor dou lichide. Coninutul dintr-un flacon fiind asemntor unei emulsii tip U/A va fi expulzat sub form de spum. Propulsorul se evapor i formeaz bule de gaz care ceeaz un volum mare, cu aspect de spum. Cu ct propulsorul este mai solubil n ap, cu att destructurarea spumei este mai rapid. Stabilitatea spumei este influenat de natura tensioactivului i de agenii care modific consistena. Spumele calde conin separat, n interiorul flaconului, un oxidant (H2O2) i un reductor (tiosulfat de sodiu). n momentul expulzrii se produce o reacie de oxidoreducere exoterm, cu degajare de calorii, care va nclzi spuma. Spuma este considerat o dispersie eterogen de gaz n lichid. Produsul expulzat nu este aerosol adevrat (lichid n gaz), dar prepararea, modul de condiionare i natura propulsorilor sunt asemntoare.

294

17.5. Controlul calitii aerosolilor

Condiia esenial a aeosolilor este mrimea uniform i stabilitatea particulelor dispersate, caracteistici dependente de formularea medicamentului i de dispozitivul de aerosolizat. Aceste caracteristici asigur capacitatea de ptrundere i fixare pe cile respiratorii. Controlul aerosolilor cuprinde determinri ale diferitelor elemente i componente n cursul fabricrii i la produsul finit. Controlul are n veder dou obiective importante: 1. caracteristicile fizico-chimice ale principiului activ, solvenilor, propulsorului, altor substane auxiliare; sub aspectul modificrii coninutului, coroziunii ambalajului, efectul refrigerent; 2. securitatea recipientelor (controlul presiunii, greutii, etaneitii, funcionrii valvei), caracteristicile aerosolului expulzat (debit, imaginea debitului proiectat, diametrul i distribuia particulelor i precizia dozrii). Determinarea cantitativ a componentelor care formeaz produsul de aerosolizat substana medicamentoas, substane auxiliare, solveni se efectueaz conform metodelor de dozare ale fiecrei substane n parte. Controlul stabilitii substanei medicamentose se face pentru a caracteriza stabilitatea asocierilor din formula aerosolului pe timpul conservrii. Controlul se efectueaz pe o durat de timp, n condiii de temperatur diferit (20-500C). Determinarea mrimii particulelor se face prin procedee optice sau fotografice la scar microscopic. Studiul granulometric al aerosolilor se efectueaz dup captarea particulelor dispersate, pe o reea de fire de plexiglas a unui obiectiv. Dimensiunea particulelor se stabilete la un microscop cu micrometru ocular. Un dispozitiv folosit n evaluarea biofarmaceutic, n condiii in vitro, msoar distribuia de mas pe baza diametrului aerodinamic, tiind c efectul farmacologic al unei substane medicamentoase aerosolizate depinde att de fraciunea de doz depus n diferitele zone ale tractului respirator ct i de diametrul aeodinamic al particulelor sau picturilor. n acest dispozitiv, aerosolul trece printr-o serie de duze cu diametrul descresctor, avnd posibilitatea depunerii particulelor pe plci de colectare. Aceste plci sunt reprezentate de suprafee acoperite cu un fluid vscos capabil s rein particulele dup impactul forei de aerosolizate i s reduc amestecarea particulelor de diferite diametre. n mod ideal particulele cu diametrul aerodinamic mare se depun n primul nivel, datorit forei de impact. Particulele mai mici sunt transportate de fluxul de aer pe lng suprafaa primului nivel, ajungnd la cel de-al doilea nivel, unde sunt colectate, iar fraciunea mai fin urmeaz traseul spre nivelele inferioare. Nivelul final este un filtru care fixeaz ultimele picturi sau particule din fluxul de aer. Se evalueaz proporia de substan medicamentoas la fiecare nivel. Experimentul se

295

efectueaz n condiii apropiate de cele din tractul respirator privind temperatura i umiditatea relativ. Controlul jetului de aerosolizare permite cunoaterea n acelai timp a mrimii particulelor dispersate, a formei jetului i inflamabilitii acestuia n apropierea unei flcri. Un agent propulsor este contraindicat ca inflamabil dac se aprinde la o distan mai mic de 45 cm fa de flacra unei lumnri. Controlul rezistenei la presiune se execut la o presiune ceva mai mare dect presiunea gazului propulsor. Flacoanele care sunt supuse presiunii gazelor propulsoare trebuie s reziste la o presiune de cel puin 10kg/cm2. Proba executat la o presiune mai mare dect cea indicat (de 1,2 ori) nu trebuie s determine deformri ale pereilor recipientului. Controlul suprafeei interioare a recipientelor metalice urmrete prezena porilor i coroziunea posibil n timp. Suprafaa interioar se lcuiete i astfel nu trebuie s prezinte mai mult de 10-20 pori/100 cm2. Controlul valvei de aerosolizare are n vedere etaneitatea nchiderii dup funcionare i funcionarea normal la temperaturi ntre 20-250C. Valvele dozatoare trebuie s sigure precizia dozajului cu o variaie de 10%. La fiecare apsare pe captul valvei se degaj o cantitate determinat, fixat nainte i constant a produsului.

17.6. Conservarea aerosolilor

Conservarea aerosolilor este dependent de modul de obinere i de dispozitivele generatoare de aerosoli. n cazul n care substanele prelucrate ntr-o form farmaceutic se introduc n dispozitivul de aerosolizat nainte de aplicare ele vor avea problemele de conservare ale soluiilor, suspensiilor, emulsiilor, pulberilor. Formele farmaceutice presurizate sunt condiionate de la faza de realizare a preparatului medicamentos (soluie, suspensie, emulsie), n recipientele speciale sub presiunea gazului propulsor. Recipientele trebuie conservate la o temperatur care s nu depeasc 500C i s nu ating temperatura de congelare. Se evit expunerea recipientelor la soare i nu se distrug prin aruncare n foc. Eticheta preparatului trebuie s indice modul de administrare i precauiile care se respect.

296

Capitolul XVIII UNGUENTE 18.1. Generaliti

Conform F.R.X - sunt preparate farmaceutice semisolide, destinate aplicrii pe piele sau mucoase, n scop terapeutic sau de protecie. Sunt constituite din excipieni = baze de unguente n care pot ncorpora substane active. n funcie de modul de dispersie pot fi: ungunete-soluii; unguente-suspenii ; unguente-emulsii, sau unguente cu mai multe faze. Fac parte din categoria preparatelor de uz topic preparate farmaceutice destinate a fi aplicate local pe piele sau mucoase i pot fi preparate fluide, semisolide, solide sau sub form de aerosoli. Unguentele sunt considerate geluri cu capacitate de deformare plastic sistem dispers n care faza solid este dispersat coloidal n faza fluid i n care sunt incluse substanele active (prin dizolvare, suspendare sau emulsionare). Cele mai multe unguente au acest caracter de gel, fiind constituite dintrun schelet lax, alctuit din faza solid n care este inclus prin adsorbie sau reinut mecanic, faza lichid. Structura de gel poate fi distrus n urma aciunii unor fore mecanice sau termice, cnd preparatul se fluidific, fiind de dorit ca dup ncetarea acestor fore, reeaua de gel s se regenereze, deci s aib proprieti tixotrope. Unguentele sunt ntrebuinate fie pentru tratarea afeciunilor dermatologice pe piele i pe mucoase, fie pentru protejarea i ntreinerea epidermei de aciunea agresiv a unor ageni nocivi - unguente de protecie, cele care contribuie la ngrijirea pielii sunt unguente dermato-cosmetice. Alte denumiri atribuite unor categorii de unguente n funcie de compoziia i modul de folosire al preparatului: - astfel F.R. specific denumirea de paste pentru unguentele-suspensii cu peste 25% substan solid i creme pentru unguentele-emulsii cu peste l0% faz apoas.

297

- denumirea pomad se refer uneori la unguente care au ca excipieni substane liposolubile i care se nmoaie prin aplicare pe piele, lsnd un film superficial gras (n literatura francez unguentele, n general, se numesc pomad). - ceratele sunt preparate grase, solide care au un procent mare de cear sau parafin, avnd un punct de topire ridicat, folosite pentru ngrijirea buzelor: cerate labiale. - gelatinele - glicerogel de gelatin. - glicerolatele sunt geluri fie hidroglicerinate sau numai n glicerin avnd o macromolecul natural sau de semisintez n mediu glicerinat; de exemplu: glicerolatul de amidon. Importana unguentelor a crescut datorit numrului crescut de afectiuni dermatologice i datorit agentilor nocivi, din mediul exterior. Integritatea pielii este afectat uor prin tieturi, striviri, arsuri, mucturi i nepturi de insecte, atacat de detergeni, reziduuri chimice, solveni organici i ali ageni poluani. Microorganismele i plantele elibereaz alergeni de contact, unele medicamente, fie cu aciune topic sau sistemic, unele produse de toalet i produse cosmetice, precum i multe maladii, pot deteriora pielea. Un mod important pentru modul de aciune al preparatelor dermatologice l joac vehiculul = baza de unguent care nu trebuie s conin ingrediente care s afecteze funciile normale ale pielii, sau condiiile patologice care se trateaz, s nu interfereze aciunea substanelor active ncorporate, ci s o stimuleze. Formularea acestor preparatearate trebuie s fie simpl, asociind un numr mare de compui, crete riscul de interaciuni nedorite. Spre deosebire de alte forme farmaceutice vehiculul poate avea un efect terapeutic, de aceea afeciunile cutanate sunt tratate diversificat, folosind anumite formulri dermatologice. Astfel, se folosesc loiuni sub form de soluii apoase n stadii acute, cnd este necesar un efect calmant i rcoritor i uurarea drenrii i ndeprtrii crustelor i diferitelor impuriti. Loiunile-suspensii se folosesc n faza subacut, cnd se conjug aciunea rcoritoare cu cea protectoare realizat prin pulberea rmas la suprafaa pielii, dup evaporarea vehiculului; emulsii U/A i creme sau hidrogeluri, cu aciune sicativ. Unguentele cu baze grase, cu efect ocluziv sunt indicate n dermatite uscate cu scuame, la care este necesar i ameliorarea pielii. Pastele n excipieni grai sunt utilizate pentru absorbia exudatelor i formarea filmului ocluziv, iar unguentele- emulsii A/U utilizate pentru aciunea rcoritoare i acoperirea suprafeei cutanate cu film lipofil.

298

18.2. Anatomia i fiziologia pielii

Pielea uman este format din trei zone distincte suprapuse, din trei straturi de esuturi, de la exterior la interior: 1. epidermul un epiteliu celular stratificat i avascular; 2. dermul corion sau esutul conjunctiv; 3. hipodermul esut adipos (subcutanat).

Fig.nr.48. Structura epidermei Alturi de ele se gsesc anexele - glandele sudoripare, foliculii piloi i glandele sebacee. 1. Epidermul este un esut multistratificat, cu o grosime variabil 0,8 mm pe podul palmelor i pe tlpi, pn la 0,006 mm pe pleoape. Este format din 2 pri: spre exterior, ptura cornoas, ctre interior ptura mucoas - corpul mucos Malpighi. De la interior ctre exterior, din ptura mucoas ultimul strat este stratul bazal germinativ, apoi stratul celular poliedric i stratul granular. Ptura cornoas: jos: stratul lucid transparent i stratul cornos corneum.

299

Celulele stratului bazal - (germinativ) se divid i migreaz ctre exterior, modificndu-i att forma (iniial cilindric, apoi fuziform i n final aspect de solzi) ct i metabolismul - se acumuleaz lipide iar proteinele se transform n cheratin. n partea superficial se formeaz stratul cornos - zona epidermului alctuit din celule cheratinizate, fr via, fixate unele de altele, avnd la partea cea mai de sus un strat de celule slab legate, care se desprind uor i cad, n lamele mici, abia vizibile, este descuamaia fiziologic, stratul abia vizibil este stratul exfoliant sau disfunctum. Celulele stratului germinativ sunt singurele care n epidermul normal au proprietatea de a se divide prin cariochinez, rennoind continuu celulele superficiale din straturile suprapuse. n ptura mucoas (epiderma vie - viabil) sunt terminaii nervoase libere, dar nu sunt vase sanguine, este avascular. Omul supravieuiete n mediu neapos, datorit caracterului impermeabil al stratului cornos, mort, dens, cu o importan major n absorbia percutanat a substanelor active i a altor ageni chimici. Stratul cornos are o grosime de l0 m n stare uscat, dar n ap se umfl i i mrete grosimea. Sunt 2 tipuri de strat cornos: 1 pe podul palmelor i tlpi: este rigid, adaptat la aciunea greutii i frecare; 2 cel de pe restul corpului, un strat flexibil, impermeabil, tip membran. Stratul cornos asigur protecia mecanic, datorit rigiditii i rezistenei sale. Caracterul lipidic i protedic al stratului cornos i confer capacitatea de a ncorpora produse lipofile i hidrofile. Medicamentele aplicate pe piele sunt reinute fie legate prin capilariti, fie absorbite prin procese fizice sau reinute prin reacii chimice. 2. Dermul = coriomul cu o grosime de 3-5 mm. Cu epidermul formeaz o entitate, deosebindu-se de epiderm din punct de vedere morfologic. Dermul const dintr-o matri de esut conjuctiv format dintr-o mpletitur de fibre de colagen, lamele de elastin i fibre de reticulin, ncastrate ntr-o substan amorf de baz, de natur mucopolizaharidic. Matria este strbtut de nervi, de vase de snge i vase limfatice, anexe ale pielii: glande sudoripare, ecrine i apocrine, foliculuii piloi. Se afl de asemenea glandele sebacee i muchii erectori ai prului. Pentru o bun funcionare are nevoie de un aport suficient de snge, pentru asigurarea nutriiei, ndeprtnd produsele nefolositoare, reglarea presiunii i temperaturii pentru mobilizarea forei de aprare i a contribui la colorarea pielii. n derm ajung terminaii ale fluxului arterial, fluxul sanguin ajunge la o distan foarte mic de suprafaa pielii la 0,2 mm de suprafaa acesteia. 300

Se absorb repede i trec n circulaia sistemic multe din substanele care strbat dermul. 3. Hipodermul - esut gras, subcutanat, reprezentnd o band (pern) mecanic i o barier termic. Este esutul nutritiv al pielii, avnd capacitatea de a sintetiza i pstra elementele energetice, uor folosibile de piele. n hipoderm se gsesc glomerului8i excretori ai glandelor sudoripare apocrine i bulbii firelor de pr. Este strbtut de vase sanguine, vase limfatice i terminaii nervoase. Anexele pielii glandele sudoripare, pot fi ecrine i apocrine. Cele ecrine sunt n numr de 3 milioane pe suprafaa pielii, producnd secreie sudoripar cu pH acid 4-6,8. pot secreta: substane proteice, anticorpi i antigeni. Au contribuie important n reglarea cldurii. Glandele sudoripare apocrine se dezvolt la nivelul foliculilor pilosebacei n regiunea axilelor, a pieptului i regiunea perianal. Produc secreii lptoase sau uleioase care pot fi colorate i conin proteine, lipide, lipoproteine i zaharuri. Bacteriile superficiale metabolizeaz acest lichid inodor i produc mirosul caracteristic corpului. Foliculii piloi se dezvolt pe toat pielea cu excepia prii roii a buzelor, podul palmelor, tlpilor i unele pri ale organelor sexuale. n foliculul pilos, deasupra muchiului se deschide una sau mai multe glande sebacee i n unele regiuni ale organismului o gland sudoripar apocrin. Glandele sebacee sunt mai multe i mai mari pe fa, frunte, urechi, linia median a spatelui i suprafeele anogenitale. Lipsesc de pe palme i tlpi! Aceste glande produc sebum din dezintegrarea celulelor ce conin gliceride, acizi grai liberi, colesterol, esteri ai colesterolului, esteri ai cerurilor i scualen hidrocarburi care provin de la extracia vitaminei A din uleiul de pete. Aciunea anormal a glandelor sebacee, duce la seboree, hiperplazie glandular fr seboree, la obstrucia canalului pilosebaceu, producnd acnee i comedoame sau alte disfuncii. Unghiile ca i prul conin cheratin cu un coninut mai mare de 5 , mai ales sub form de cistein. Unghiile se comport ca o matri hidrofil. Principalele funcii ale pielii 1. funcia mecanic se susinere a organismului cu rol important al dermului. Pielea este elastic, dar pierzndu-i calitile iniiale i revine foarte greu. Cu vrsta se zbrcete i devine mai rigid. Stratul cornos este mai rigid, aproape tare, elasticitatea sa depinde de balana dintre lipide i substanele higroscopice, hidrosolubile (de proporia de ap). esutul

301

cornos necesit 10-20% umiditate, care acioneaz ca un plasticizant, mrind supleea flexibilitatea. 2. funcia de protecie pielea intact este o barier important mpotriva microorganismelor, o barier chimic, o barier mpotriva radiaiilor (cele mai nocive fiind radiaiile U.V. cu = 290-400 nm); pe de alt parte radiaiile UV stimuleaz melanocitetele n producerea de melanin care protejeaz parial pielea. Sub aciunea razelor solare se produce eritem, pigmentare i ngroarea epidermului. Reacii cronice ale luminii solare produc mbtrnirea pielii premalignizarea sau chiar malignizarea. Acioneaz ca o barier pentru cldur i regulator de temperatur. 3. aciunea izolatoare stratul cornos este subire pe majoritatea suprafeei corporale, nu protejeaz suficient esuturile din interior de extremele de cldur sau frig. Pielea este principalul organ care asigur meninerea temperaturii corpului uman la aproximativ 370C. Pentru a conserva cldura circulaia periferic scade, minimalizndu-se pierderea de cldur, frisoanele genereaz energie, cnd rceala este sever. Pentru a pierde cldura vasele de snge se dilat, glandele sudoripare ecrine elimin o secreie salin diluat, cldura de vaporizare a apei scznd temperatura. Barier electric n pilea uscat rezistena electric este mai mare ca n alte esuturi biologice. Barier fa de ocurile mecanice dar loviturile puternice rnesc pielea i produc umflarea ei. Fricionarea pielii produce umflarea i ngroarea, pe epiderm apar asperiti i conuri. Pielea apar organele interne de factorii externi duntori, limiteaz trecerea substanelor chimice n organism i din organism spre exterior, stabilizeaz presiunea sanguin i temperatura corpului i mediaz senzaiile de cald, rece, atingere i durere. Pielea poate exprima emoiile, astfel: paloarea este datorat spaimei; roeaa jenei, ncrctur emoional; transpiraia excesiv nelinitii. Este deci foste important s se menin integritatea nveliului cutanat. Preparatele topice se folosesc n trei scopuri: 1. pentru refacerea funciei de barier a pielii. Aciune superficial, la nivelul epidermei. Sunt numite preparate epidermice. 2. pentru a dirija medicamentele. Dirijeaz medicamentele spre esuturile vii ale pielii, n esuturile vii ale epidermului i dermului, nlocuind administrarea oral, parenteral. Sunt numite i preparate intradermice. 302

3. pentru tratamentul sistemic, prin rezorbia percutanat a unor substane active. Sunt folosite sisteme terapeutice transdermice, indicate n rul de micare hiosciamina, angin nitroglicerin, HTA clonidine. Formularea preparatele dermatologice se face n funcie de locul la care dorim s ajung medicamentul. Principalele locuri indicate: la suprafaa pielii; n stratul cornos; la nivelul anexelor; n straturile profunde ale epidermei i dermului; n circulaia sistemic. Tratamentul superficial folosete o simpl acoperire sau aplicare cosmetic, formndu-se un strat protector la suprafaa epidermei. Se utilizeaz: - pentru distrugerea bacteriilor i fungilor de la suprafaa pielii, - filme protectoare, - preparate fotoprotectoare, - creme barier care combat uscarea pielii, - preparate cu antiseptice, antibiotice sau deodorante care distrug microorganismele de la suprafaa pielii. Formularea acestor preparate urmrete ca eliberarea s se fac corespunztor i agenii antimicrobieni s ptrund n esuturile profunde ale pielii pentru a ajunge la microorganisme. Tratarea stratului cornos urmrete nmuierea acestuia prin mrirea coninutului n ap. Pentru combaterea ihtiozei cu acid salicilic cheratolitic. Agenii de nmuiere i cheratolitici s fie cedai corespunztor pentru a penetra n esut. Ideal ar fi s nu ptrund n straturile mai profunde fiind dificil de realizat. Tratarea anexelor pielii pentru reducerea hipersecreiei glandelor sudoripare, se utilizeaz medicamente care combat transpiraia sruri de aluminiu sau alte metale. n acnee se folosesc exfoliante topice: acid salicilic, acid retinoic, peroxid de hidrogen. Tratamentul infeciilor se face cu antibiotice cu aciune topic: tetraciclina, eritromicina, neomicina; depilatoare cu sulfur de bariu (BaS2), sulfur de siliciu (SiS2) sau tioglicolai. Pentru a combate infeciile fungice ale unghiilor, stratului cornos i prului sunt folosite preparate cu clotrimazol, tiobendazol, miconazol. n acnee se produce blocarea folicului prin depozit cornos.

303

18.3. Biodisponibilitatea medicamentelor cu administrare topic

Pentru ca substanele medicamentoase s ajung n (s strbat) straturile profunde ale epidermei i dermului sau n circulaia sistemic trebuie ca s se produc penetrarea acestora. Factorii care influeneaz penetrarea medicamentelor administrate topic i implicit biodisponibilitatea i aciunea formei farmaceutice sunt n numr de trei: 1. pielea; 2. substanele active; 3. vehiculul excipientul /baza de unguent. Absorbia prin piele este un proces complex, dinamic, orice modificare a acestor factori, care se pot influena reciproc, poate schimba fluxul substanelor active n traiectul cutanat. Pielea intervine prin urmtoarele caracteristici biologice: - vrsta pielii care este legat de vrsta individului; permeabilitatea scade cu vrsta; - condiia pielii starea n care se afl pielea. Astfel pielea intact este o bun barier; dac este afectat de diferii ageni sau factori (cum ar fi substanele vezicante, acizii sau alcoolii) se pot produce leziuni, abraziuni sau dermatite care favorizeaz penetrarea. Muli solveni pot deschide structura complex, dens a stratului cornos, influennd penetrarea. Un amestec de solveni polari i nepolari: metanol i cloroform ndeprteaz lipidele producnd mutaii artificiale, drept urmare moleculele de substan medicamentoas ptrund mai uor. Solvenii aprotici: dimetil-sulfoxid (D.M.S.O.), dimetil-formamida (D.M.F.), dimetil-aceamida (D.M.A.) poteneaz absorbia medicamentelor, modificnd temporar bariera cutanat. Dac pilea este inflamat, cu pierderea stratului cornos i alterarea cheratinizrii, permeabilitatea crete. Invers dac pielea este ngroat i sau are formaiuni de solzi (ca n cazul ihtiozei) permeabilitatea sa descrete. - locul de aplicare i mrimea acestuia influeneaz permeabilitatea n funcie de grosimea i natura stratului cornos i de densitatea anexelor de pe suprafaa pielii. Individul poate influena absorbia; astfel pentru aplicarea hiosciaminei n preparate topice cu aciune sistemic se utilizeaz regiunea postauricular, unde stratul cornos este mai subire i mai puin dens, cu mai puine glande sudoripare i sebacee i multe capilare care cresc temperatura cu cteva grade (respectiv 4-5 grade). - metabolismul pielii (n piele sunt metabolizai unii hormoni steroizi i substane cancerigene) acest metabolism poate determina eficacitatea terapeutic a preparatelor n special a prodrogurilor. 304

efectul circulator creterea fluxului sanguin poate reduce timpul n care substana activ penetrant rmne n derm i astfel crete gradientul de concentraie al transportului prin piele (acest efect este de obicei neglijabil). O piele congestionat are o absorbie superioar deoarece maladia care d hiperemia modific bariera cutanat. Unele substane vasodilatatoare esterii acidului nicotinic mresc permeabilitatea prin modificarea barierei cutanate. Agenii vasoconstrictori steroizii topici pot reduce viteza lor de absorbie sau a altor substane asociate. Pielea mai poate interveni i prin asociere cu ali factori.

Substanele active influeneaz gradul de penetraia dup administrarea topic prin proprietile lor fizico-chimice: forma i mrimea particulelor; solubilitatea; coeficientul de partiie (partaj) ntre faze; concentraia sa efectiv. Activitatea unor substane active este afectat: de valoarea pH-ului, de prezena unor cosolveni, de aciunea de suprafa, de micelizare i de formarea de compleci. Ptrunderea substanelor active se realizeaz prin difuziune pasiv, conform legii lui Fick dup urmtoarea ecuaie: dm dc = D dt dx n care: dm - este viteza de transfer a substanei medicamentoase pe unitatea dt de suprafa (respectiv viteza de difuziune a substanei medicamentoase din excipient) este egal cu produsul dintre: - D coeficientul de difuziune (difuzibilitatea); - c concentraia substanei difuzibile; - x distana parcurs de substana medicamentoas. Semnul - nseamn c fluxul (viteza de difuziune) este n sensul descreterii concentraiei substanei medicamentoase n excipient. Relaia dintre proprietile termodinamice ale substanei medicamentoase i absorbia cutanat ntr-un sistem n care vehiculul nu influeneaz n mod apreciabil funcionarea pielii, a fost propus de Higuchi: 305

dm C = k D A , n care: dt L dm - viteza de difuziune a substanei medicamentoase din excipient sau fluxul dt substanei medicamentoase. Depinde de: k coeficientul de partaj al substanei medicamentoase ntre excipient i bariera cutanat; C concentraia substanei medicamentoase n excipient; D difuziunea efectiv medie a substanei medicamentoase prin barier sau coeficientul de difuziune (difuzibilitatea); A suprafaa traversat (parcurs) de substana medicamentoas; L grosimea stratului barier. n cazul membranelor biologice, nu se poate separa valoarea k de valoarea D i se introduce produsul lor ( = k D ) denumit constanta de permeabilitate.
n acest caz:

dm C = A, dt L principalul factor care poate influena viteza de difuziune este C concentraia substanei active n vehicul i aceasta depinde: 1. de solubilitatea sa. Fluxul solventului este proporional cu gradientul de concentraie al substanei medicamentoase prin ntreaga barier. Ce este gradientul de concentraie? Este variaia progresiv descrescnd plecnd de la un punct maxim al concentraiei substanei medicamentoase, deci de la o soluie saturat. Pentru a avea flux maxim, este necesar ca soluia donatorului s fie saturat. O soluie saturat se obine prin selectarea concentraiei optime a substanei medicamentoase experimentnd cu o serie de solveni sau asociere de solveni, respectiv cu un amestec binar cu proprieti de solubilizare corespunztoare. Se poate mri concentraia substanei active n excipient, dar n acest caz coeficientul de partaj scade; n general, dac solubilitatea n excipient (n solvent) crete, creterea solubilitii i coeficientul de partaj pot avea efect contrar n promovarea fluxului. Nu urmrim s obinem soluii suprasaturate, prin urmare, formularea trebuie astfel conceput nct s se obin o soluie saturat sau aproape saturat n vehiculul donor. 2. coeficientul de partaj k. Este cel mai important factor care stabilete fluxul substanelor active prin membran (biologic - piele), dac membrana are rezisten mare la difuziune. Coeficientul de partiie este cel care determin stabilirea unei concentraii iniiale crescute a substanei difuzibile n primul strat al membranei (stratul cornos). Bazele cu coeficient de partaj 1 au condiii maxime de penetrare.
306

3. concentraia efectiv. Este gradientul de activitate sau gradientul potenial chimic, ce determin fora de difuziune i nu diferena de concentraie. Conform partiiei n funcie de pH numai moleculele neionizate trec rapid prin membrane lipidice. n cazul substanelor cu caracter de acid sau de baze slabe, care disociaz n funcie de pH i de valoarea pKa i pKb , numai fraciunea din moleculele neionizate aflate n preparatul respectiv va determina gradientul efectiv de concentraie (aceast fraciune depinde de pH). Concentraia efectiv este influenat i de prezena de cosolveni care pot mri solubilitatea, dar pot micora coeficientul de partiie. n cazul substanelor cu proprieti tensioactive care formeaz micele, coeficientul de partiie real este dat de concentraia monomerului liber, care rmne de obicei constant. Deoarece micelele care se formeaz nu au capacitate de penetrare, ele servesc ca rezervor pentru a nlocui monomerul i a menine constant concentraia acestuia n donor. Substanele tensioactive folosite ca adjuvani la preparatele topice pot avea efect asupra penetrrii, prin micorarea tensiunii interfaciale la nivelul foliculilor piloi i producerea de schimbri n conformaia proteinelor stratului cornos. Formarea de compleci influeneaz permeabilitatea similar cu micelizarea. Prin mrirea solubilitii aparente, coeficientul de partaj aparent al substanei active se schimb. De exemplu, o mrire a coeficientului de partaj aparent ce se produce la formarea de compleci ai cafeinei cu unele substane, mrete absorbia substanelor active prin piele. Principiile active pot interaciona cu pielea, fie formnd legturi cu nveliul cutanat, influennd absorbia. Substanele active care favorizeaz hidratarea stratului cornos , mresc penetrarea: ele se folosesc n tratarea dermatozelor uscate cu scuame. n acest scop se folosesc factorii naturali de umezire folosii n industria cosmetic: acizii grai liberi, acidul pirolidoncarboxilic, ureea, lactatul de sodiu, potasiu sau calciu sau complexul din zahr i proteine. Efectul hidratant i cheratolitic al ureei mrete penetrarea, deci mrete rezorbia de steroizi antiinflamatori administrai topic, alturi de uree. Legarea substanelor active n piele, n cazul substanelor fotoprotectoare, unde comportarea pielii este foarte important. De asemenea steroizii topici formeaz depozite n stratul cornos ca i substanele care se aplic topic pentru efect sistemic: sisteme transdermale. Vehiculul excipientul sau baza de unguent are n special funcia de diluant al principiilor active, reprezentnd o mare proporie din preparat. Asigur preparatului caracteristicile cerute, consistena necesar aplicrii topice corespunztoare, n plus vehiculeaz substanele active, favoriznd atingerea concentraiei eficiente la locul de aciune. Vehiculul poate schimba starea fizic i permeabilitatea stratului cornos,

307

n special prin efectul oclusiv, mrind coninutul n umiditate din piele, poate mbunti penetrarea substanelor active. s-a observat c folosind un film plastic, oclusiv n tratamentul topic cu steroizi se mrete puterea de penetrare de 10 ori. Dintre bazele de unguent cele mai ocluzive sunt bazele grase anhidre, apoi emulsii A/U i cu efect mai mic emulsiile U/A. Pulberile sicative i loiunile mresc suprafaa de evaporare i usuc pielea. Preparatele care conin umectani: glicerina, propilenglicolul, polietilenglicolul sau emulgatori care ndeprteaz umiditatea de pe piele au efect contrar celui ateptat, uscnd stratul cornos. n compoziia excipienilor sunt inclui agenii care nlesnesc penetrarea i cnd este cazul absorbia percutanat. Acetia sunt promotori de absorbie sau promotorii de penetrare. Ideal ar fi s rspund urmtoarelor caracteristici: s fie ineri farmacologic; netoxici, neiritani, nealergici; s aib aciune imediat; efect previzibil; dup ndeprtare pielea s-i recapete proprietatea de barier; s nu provoace pierderea fluidelor organismului, a electroliilor i a altor materiale endogene; s fie acceptai din punct de vedere cosmetic; s aib capacitate bun de etalare cu senzaia plcut pe piele; s fie ieftini, inodori, incolori. S-au folosit cu succes solvenii aprotici D.M.S.O., D.M.F., D.M.A. care accelereaz trecerea apei, coloranilor, barbituricelor, steroizilor, griseofulvinei, fenilbutazonei, anestezicelor locale, a unor antibiotice i sruri cuaternare de amoniu. Pot mri rezervele din stratul cornos a unor steroizi topici i a griseofulvinei. Folosirea D.M.S.O. a fost ntrerupt pentru unele dezavantaje: - aciune iritant, - miros neplcut, - toxicitate. n privina toxicitii aceasta a fost exagerat, ntruct pentru aciunea penetrant aceasta nu este toxic, iar mirosul neplcut este datorat unui metabolit dimetilsulfitul. Ali ageni de mrire a penetrrii: pirolidonele, STA care mresc penetrarea la nivelul anexelor, acioneaz prin reducerea tensiunii interfaciale. Combinaii ale acidului oleic sau alcoolului oleidic cu propilenglicolul sunt promotori ai penetrrii pentru unele substane (propilenglicolul ca atare, n concentraii mici nu are acest rol). Datorit lipsei de toxicitate i eficacitii cel mai bun promotor este apa, aproape toate substanele ptrund mai uor prin stratul cornos hidratat, dect prin esutul uscat, de aceea orice substan farmacologic inactiv care nu afecteaz 308

stratul cornos i mrete hidratarea acestuia este considerat ca promotor al penetrrii cutanate factori umectani naturali, ureea. Unii acizi grai sau esteri ai acizilor grai au capacitatea de a vehicula anumite medicamente fcndu-le s penetreze n straturile profunde ale epidermului, unde formeaz un adevrat depozit Hialuroniaza este o substan care poate accentua penetrarea unor medicamente ducnd chiar la absorbia lor O problem important n cazul unguentele este aceea a afinitii substanelor active pentru excipient. Eliberarea substanelor active depinde de solubilitatea ei n excipieni: - substanele insolubile sau puin solubile n baza de unguent (unguentesuspensie) sunt cedate mai uor; - cnd baza de unguent este o emulsie, substana activ se poarte gsi dispersat n mod diferit n fiecare din fazele sistemului n funcie de hidrofilia sau lipofilia sa, influennd cedarea i implicit aciunea terapeutic. Astfel, acidul salicilic suspendat n baze grase are aciune moderat, n baze emulsie A/U are aciune cheratolitic intens. Substanele active trebuie eliberate rapid din baza de unguent, astfel nct viteza de absorbie s fie controlat de viteza de difuziune prin stratul cornos. Un caz deosebit l reprezint preparatele transdermice, urmrindu-se ca viteza de difuziune din vehicul s fie cea care controleaz absorbia, iar pielea s acioneze numai ca un canal de scurgere, meninnd la zero concentraia substanei active, penetrnd i trecnd rapid n circulaie. - ncorpornd sub form de soluie cnd substana este dizolvat, viteza de difuziune din excipient i biodisponibilitatea se pot modifica prin schimbarea concentraiei i a coeficientului de difuziune. Pentru a fi eficiente n ratamentul straturilor profunde ale epidermului i dermului, trebuie ca substana activ s fie eliberat corespunztor din preparate pentru a ajunge la locul de aciune. Multe substane active nu sunt de uz topic, pentru c nu pot strbate stratul cornos. Permeabilitatea se mbuntete folosind promotori de penetrare, prodrogurile utilizate ajungnd la receptori cedeaz fragmentul activ farmacologic aceste preparate conin steroizi, AINS, antipurinice i antihistaminice pot da reacii de sensibilizare Pentru combaterea tumorilor premaligne i maligne ale pielii este folosit 5fluorouracilul i metotrexatul. Tratamentul sistemic prin absorbie percutan este greu de realizat pilea sntoas nu permite absorbia medicamentelor, absorbia prin piele este lent i incomplet datorit stratului cornos Substana medicamentoas se pierde prin splare, prin aderarea de lenjerie i ndeprtarea odat cu scuamele exfoliate Exist variaii ale permeabilitii cutanate n funcie de subiect, vrst, locul i condiiile aplicrii. 309

Pe calea percutan se trateaz rul de micare, angina, HTA. Prin penetraie prin piele sau penetraia cutanat se nelege ptrunderea substanei medicamentoase ncorporate n baza de unguent n straturile profunde ale epidermului i dermului. Prin absorbie percutanat se nelege traversarea pielii i ptrunderea substanelor active n circulaia sistemic preparat diadermic Stratul cornos din celulele cheratinizate este constituit din scleroproteine cu grupri disulfurice, greu de atacat de acizi, alcooli diluai, enzime; au rezisten mare la aciunea factorilor externi i la ptrunderea substanelor medicamentoase Lipofilia stratului cornos este accentuat de un nveli format din materii grase din secreia sebacee pielea fiind considerat o barier lipidic ar rezulta c permite penetrarea substanelor solubile n grsimi n realitate, absorbia grsimilor este foarte redus i este favorizat cea a substanelor lipofile care au i o oarecare hidrofilie astfel stratul cornos absoarbe substanele amfifile care pot ptrunde n straturile profunde i n circulaia sistemic epiderma vie este mai puin eficace, permeabilitatea sa comparndu-se cu a altor membrane biologice datorit permeabilitii reduse a pielii, o mic fraciune din substane este realmente absorbit, deci numai substanele foarte active pot avea o aciune general, dup administrarea topic Stratul cornos elibereaz treptat substanele dnd un efect prelungit, substanele care strbat stratul cornos se pot concentra n straturile mai profunde i regiunea subcutanat, favoriznd aciunea local a medicamentelor. La nivelul aparatului pilo-sebaceu, epiderma este foarte subire i la baza firului de pr se reduce la un singur strat de celule necheratinizate. Acest strat foarte subire ar putea fi uor de traversat de substanele lipofile, care se amestec cu sebum, dar spaiul dintre firul de pr i teac este foarte ngust i nu permite penetrarea la nivelul dermului; unele substane active pot traversa sebumul i apoi celulele germinative ale glandelor sebacee. Penetrarea prin glandele sudoripare, este foarte slab. Viteza de absorbie percutanat este influenat de gradul de hidratare al pielii, baza de unguent poate interveni n viteza de penetrare, prin capacitatea de a modifica umiditatea pielii Nu ptrund pn la nivelul dorit antireumaticele derivai de acid salicilic Ptrunderea medicamentelor n i prin piele se poate face pe dou ci: 1. fie prin pori pereii foliculilor piloi (transfolicular) i mai puin prin glandele sudoripare; 2. transepidermal strbtnd epiderma. La om predomin calea tranepidermal la majoritatea animalelor cea transfolicular. Medicamentul ntlnete o prim barier format din stratul de sebum plus transpiraie, bacterii i celule moarte, un strat neregulat i discontinuu, cu o grosime de 0,4-10 m.

310

Absorbia prin anexele pielii pori ce au o suprafa mic, reprezentnd 0,1% din toat suprafaa pielii. Absorbia este important pentru ioni i molecule mari, polare care strbat greu stratul cornos intact. Pot strbate i stratul cornos, cnd este ntrerupt datorit eczemelor sau dermatitelor exfoliante. Calea epidermal permite ptrunderea intercelular sau transcelular a moleculelor substanelor active prin stratul cornos. Cheratina intracelular prezint un mozaic de regiuni polare i nepolare, n care substanele se dizolv i difuzeaz dup abilitatea lor chimic. Difuziunea pasiv este guvernat de legi fizico-chimice la care nu particip transportul activ. Baze de unguent a) baze de unguent grase lipofile, anhidre Au urmtoarele caracteristici: sunt solubile n ulei i insolubile n ap; nu se pot ndeprta prin splare cu ap nu sunt lavabile; nu pot ncorpora ap dac nu au n compoziie un component cu proprieti emulsive. Se submpart n: 1. lipogeluri; 2. hidrocarburi-geluri; 3. silicongeluri. 1. LIPOGELURILE sunt constituite din grsimi vegetale sau animale, sau din derivai ai acestora i din ceruri. Grsimile sunt trigliceride de consisten fluid, moale sau solid, n funcie de acizii grai cu care se face esterificarea. Conin i acizi grai liberi, fosfatide, sterine, hidrocarburi i vitamine. a. grsimi vegetale: Uleiurile vegetale fixe care datorit caracterului nesaturat sunt supuse autooxidrii. Sunt bine tolerate de piele; pentru a le mri stabilitatea i consistena se pot hidrogena, obinnd produse cu puncte de topire mai ridicate i mult mai stabile. Uleiurile hidrogenate au proprieti dermatologice asemntoare axungiei. Se folosesc ulei de ricin, cocos, arahide, msline, ulei de floarea-soarelui, soia, sesam, semine de bumbac. b. grsimi animale: Axungia grsime natural obinut prin topirea esutului adipos al porcului (grsimea de pe abdomen - osnza). Are o consisten mai mare i un indice de aciditate mai mic. Este consrtituit din trigliceride semisolide cu p.t. n jur de 400C; poate ncorpora pn la 15% ap. Are afinitate fa de grsimile din piele, cednd substanele ncorporate. Prezint dezavantajul c rncezete uor i pentru mrirea stabilitii se adaug antioxidani: Tinctura Benzoe sau galatul de propil (Adeps suillus benzoinatum i adeps suillus conservatus).

311

c. grsimi de semisintez: Sunt rezultate prin esterificarea glicerinei cu acizii grai obinui prin hidroliza grsimilor i a uleiurilor naturale. Prin selectarea anumitor acizi cu o anumit greutate molecular se obin gliceride de consisten variabil. Pot fi constituite dintr-un amestec de trigliceride, digliceride i monogliceride. Acizii grai fiind lipsii de duble legturi, gliceridele de semisintez sunt stabile i nu se autooxideaz. Sunt produse: inodore, incolore, albe, cu compatibilitate fiziologic corespunztoare. d. cerurile: Sunt produse naturale constituite din esteri ai acizilor grai i ai alcoolilor superiori. Pot fi de origine animal (majoritatea) sau vegetal. Cetaceu ceara de caalot alb, de balen (Physeter macrocephalus) sau spermaceti. Spermacetul este produs obinut din substanele grase coninute n cavitatea pericranian a balenei. Compoziie: palmitat de cetil i miristat de cetil alturi de esteri ai acizilor grai superiori nesaturai. n ultimul timp a fost nlocuit cu palmitat de cetil. Este folosit n unguente medicamentoase i cosmetice, deoarece confer un aspect omogen i lucios. Lanolina Cera lanae, Adeps lanae grsimea de ln este ceara obinut din secreia care impregneaz lna de oaie. Aceast secreie conine trigliceride din glandele sebacee i cear provenind din celulele epidermice cheratinizate. Aceast secreie este separat de pe ln cu solveni, debarasat apoi de trigliceride, rafinat prin neutralizare, decolorare i dezodorizare. Este un produs translucid. Proprietile sunt foarte diferite: culoare, miros, compoziie i alte caracteristici, dependente de procesul tehnologic de obinere i purificare. n F.R. X sunt dou monografii: lanolina anhidr lanolina hidratat 25% ap. Trebuie s corespund condiiilor de calitate din F.R. X: - punct de picurare, - indice de aciditate, - indice de iod mic, avnd un numr mic de duble legturi, - indice de peroxid important pentru c alcoolii din lanolin se oxideaz uor, - indice de ap mare, - solubilitate n solveni organici: eter, cloroform, acetat de etil. Compoziie. Din punct de vedere chimic conine 4 grupe mari de compui: 1. hidrocarburi 1% - cea mai mic cantitate; 2. esteri ai acizilor cu alcooli cu p.t. ridicat, n proporie de 90-95%; 3. acizi grai liberi 4. alcooli liberi n proporie de 4%.

312

Principalii acizi grai liberi sau esterificai sunt: acizi normali alifatici cu lungimea lanului de 10-26 atomi de carbon CH3(CH2)nCOOH, cu C = 10 izoacizi CH3CH(CH2)nCOOH, cu C = 10-28 CH3 antiizoacizi CH3CH2CH(CH2)nCOOH, cu C = 9-31 CH3 oxiacizi-hidroxiacizi CH3(CH2)nCHCOOH, cu C = 12-20 OH Dintre alcooli: alcooli alifatici: normali, izoalcooli, anteizoalcooli, dioli; steroli; triterpenici. Cel mai important fiind colesterolul, apoi dihidrocolesterolul din grupa sterolilor; lanosterolul, agnosterolul i dihidrolanosterolul din grupa alcoolilor terpenici. Dezavantajele lanolinei: miros persistent, aderen prea mare, vscozitate mare, reacii alergice i sensibilitate la oxidare. innd cont de aceste lucruri s-a urmrit izolarea componentelor responsabile de aciunea emulsiv i mbuntirea calitii lanolinei. A. Cei mai importani sunt alcoolii de ln care s-au obinut prin hidroliza lanolinei, reprezentnd un amestec de colesterol, dihidrocolesterol colestanul, agnosterol, lanosterol, precum i izoalcoolii alifatici i dioli optic inactivi. Se prezint ca mas solid galben pn la brun deschis, cu consisten friabil, cu fractur strlucitoare, omogen, cu miros asemntor lanolinei. Insolubili n ap, solubili n solveni organici, apolari. Se dizolv n alcool absolut la fierbere. Sunt folosii ca emulgatori de tip A/U dar pot stabiliza i emulsii U/A prin asociere cu emulgatori ce dau emulsii U/A. n F.R. X nu este monografie de alcooli de ln. B. alte produse obinute din lanolin prin fracionare s-au obinut dou produse: - lanolin lichid cuprinde fraciunea de esteri ai acizilor i alcoolilor cu greutate molecular mic. Este fluid i se numete i ulei de lanolin. Este miscibil cu grsimile, mai puin lipicioas ca lanolina. - lanolin ceroas este alctuit din esteri cu greutate molecular mare. Are consisten apropiat cerii.

313

 prin hidrogenare catalitic se obine lanolina hidrogenat format din alcooli i acizi saturai rezultai din transformarea esterilor. Se prezint ca o mas alb, omogen, lipsit de miros i stabil, avnd capacitate emulsiv A/U. prin esterificarea gruprilor OH libere din lanolina natural se obine lanolina acetilat. Este un produs hidrofob, solubil n ulei vegetal i ulei de parafin. Nu se poate folosi la emulsii A/U, avnd ns proprietatea de a forma pe piele un film hidrofob, inodor, nelipicios. prin alcooliz se obine esterul izpropilic al lanolinei lanolinatul de izopropil care este inodor, incolor, cu aciune emolient, plasticizant i stabilizant a emulsiei A/U. prin etoxilare cu oxid de etilen se obine lanolina hidrosolubil. Lanolinele etoxilate sunt produse moi, mai puin vscoase ca lanolina, emoliente, cu proprieti tensioactive superioare lanolinei. Sunt produse hidrofile, miscibile cu apa i chiar solubile n ap, dac raportul ntre oxidul de etilen i lanolin este de 30:1. Sunt utilizate pentru emulsii U/A, fiind i plasticizani i emolieni. Ceara de albine este o alt cear utilizat la obinerea bazelor de unguent. Este o cear alb obinut prin tratarea cerii galbene care este materia constitutiv a pereilor fagurilor construii de albine Apis melifica. Se topete fagurele la 100-1200C pentru a distruge germenii, se filtreaz pentru eliminarea fibrelor vegetale apoi este albit mai ales prin trecere prin argil i crbune i apoi expunere la soare. Se prezint ca produs alb, cu suprafaa mat, insolubil n ap, parial solubil n alcool concentrat la cald i eter. Este complet solubil n uleiuri fixe i volatile. Are p.t. 61-650C i indice de aciditate crescut. Este format din trei tipuri de constitueni: - hidrocarburi liniare i saturate cu 27-39 atomi de carbon, n proporie de 20%; - esteri de acizi i alcooli (70%) cu greutate molecular mare esteri ai acizilor liniari i saturai cu 14-30 atomi de carbon i alcooli liniari i saturai cu 14-30 atomi de carbon; - o proporie de 10-20% o reprezint acizii liberi, acizi liniari, saturai cu numr par de atomi de carbon 14-30. Este utilizat pentru a mri consistena bazelor de unguent, favoriznd emulsiile A/U. intr n compoziia cold-cremelor = rcoritoare. 2. GELURI DE HIDROCARBURI sunt baze de unguent hidrofobe. Pot fi: hidrocarburi minerale: vaselina, uleiul de parafin i parafina solid: hidrocarburi animale: perhidroscualen. Vaselina, parafina i uleiul de parafin sunt oficinale. Sunt obinute din reziduurile de la distilarea petrolului brut, care este supus mai nti distilrii la presiune normal, separndu-se gazul, benzina i petrolul. Apoi reziduul este supus unei noi distilri sub presiune redus, cnd separ uleiul de parafin uor (care este 314

format din ulei fluid) i parafina solid (un ulei de parafin mediu), rmnnd un reziduu din care se obine vaselina. Vaselina este format din hidrocarburi saturate, cu consisten moale; este obinut prin purificarea i nlbirea reziduului obinut la distilarea petrolului brut. Este constituit dintr-o dispersie mai mult sau mai puin grosier de hidrocarburi solide i lichide. n general conine hidrocarburi saturate cu 22-35 atomi de carbon, care sunt fie hidrocarburi aciclice, cu lan linear sau ramificat, fie hidrocarburi naftenice (hidrocarburi ciclice). Este mai greu tolerat de piele, putnd fi iritant, nu are afinitate pentru grsimile pielii, deci nu se adsoarbe, fiind folosit pentru unguente de protecie, cu aciune ocluziv. Vaselina are structur de gel, format din ace fine cu aspect cristalin, numite trichite, formnd o reea n care este nglobat faza fluid. Prin nclzire sau sub aciunea unei fore mecanice se distruge structura de gel, n repaus aceasta se reface, deci are proprieti tixotrope. Nu ncorporeaz apa, cantiti mici de ap sunt reinute datorit vscozitii, deci este o cvasiemulsionare. Vaselina artificial , numit i unguent de parafin, este un amestec de ulei de parafin i parafin solid, n proporie de 1:4 are tendina de separare a fazelor. Uleiul de parafin este un amestec de hidrocarburi aciclice cu lan drept sau ramificat sau hidrocarburi naftenice cu greutate molecular mic. Este un produs fluid prezentnd dou tipuri: uor, cu densitate mic: Paraffinum perliquidum; - folosit pentru scderea consistenei preparatelor. greu, gros sau vscos cel mai folosit n preparatele dermatologice: Paraffinum subliquidum Tipul uor se obine prin distilare din fraciunea uoar, din care se obine i parafina prin recristalizare la rece. Parafina este un amestec de hidrocarburi solide, aciclice, cu lan drept, cu 2235 atomi de carbon, cu p.t. 48-620C. Este asemntoare cerii. Parafina este folosit pentru creterea consistenei unguentelor. Plastibaza este un gel artificial obinut prin dizolvarea polietilenei cu greutate molecular mai mic de 20.000 n ulei de parafin la 1300C i rcire brusc la 500C. polietilena este folosit n proporie de 5% se prinde ntr-o reea de forma unui burete care reine uleiul, rezultnd un gel plastic cu proprieti superioare vaselinei. Nu-i modific consistena la variaii de temperatur sau la asociere cu cantiti mari de pulbere. Trebuie bine purificate, pentru a fi bine tolerate de piele. Asocierea vaselinei cu componente emulsive, cum ar fi colesterolul duce la obinerea vaselinei colesterinate = EUCERINA. Vaselina mpreun cu lanolina formeaz unguentul simplu. Eucerina i unguentul simplu sunt baze grase din categoria bazelor de absorbie care dau cu apa emulsii A/U. 315

Perhidroscualenul se obine prin hidrogenarea scualenului, obinut de la extracia vitaminei A din uleiul de ficat de pete. Din punct de vedere chimic este hexametil (2,6,10,15,19,23) tetracosan - 24 atomi de carbon. Este incolor, are densitate mic, este solubil n solveni organici i este bine tolerat de ctre piele. 3. SILICONGELURI geluri de siliconi (polisiloxani) Siliconele sunt folosite n special pentru preparate hidrofobe, fiind incluse n preparate de protecie contra noxelor dermice hidrofile. Sunt compui organici de siliciu, constituite din lanuri din atomi de siliciu i oxigen, celelalte valene fiind satisfcute de radicalii organici: metil, etil, fenil.

R
H3C Si R1 R2 R3 O Si R4 O Si CH 3

R O) n Si R R

( Si R

Lanurile sunt liniare sau ramificate, caracteristicile variind n funcie de natura radicalilor organici, gradul de polimerizare i gradul de ramificare. Din aceast categorie fac parte: Uleiul de silicon are structur liniar cu greutate molecular mic i grad de polimerizare mic; Grsimile de silicon cu structur liniar i greutate molecular mai mare (ca cea a fluidelor); Rezine de silicone cu greutate molecular mai mic i structur reticular, ramificat; Cauciucuri de silicone cu structur reticular au i puni de etilen sau metilen care se formeaz la obinerea lor. Uleiul de silicon dimetilpolisiloxanul, dimeticon, dimetilsilicon este un produs lichid cu o gam mai mare de viscozitate datorit gradului de polimerizare diferit (n). Proprieti: hidrofobie pronunat, stabil la temperaturi ridicate, lipsit de culoare i miros, inert fa de agenii chimici, lipsit de aciune fiziologic proprie, fixndu-se pe numeroase tipuri de suprafee, pe care le face hidrofobe; se pune formrii de spum. Pot fi emulsionate cu ageni tensioactivi neionici, anionici sau cationici, formnd emulsii stabile U/A. Folosite n preparate de protecie i produse cosmetice. Acoper epidermul cu un film subire i durabil fr a modifica sensibilitatea tactil sau s stnjeneasc respiraia pielii. Nu se recomand cnd este necesar o drenare liber sau pe pielea inflamat sau cu rosturi. Sunt iritante pentru mucoasa ocular dau o senzaie de arsur, care dureaz 1-2 zile, apoi trece fr urmri.

316

Baze de unguent emulsii A/U. Au ca faz intern apa sau o soluie apoas iar ca faz extern hidrocarburi, gliceride, ceruri, alcooli sau acizi superiori liberi, siliconi, iar pentru a mri proprietile emulsive se impune adausul de emulgator. Aceste baze de unguent formulate sub form de vehicule anhidre sunt constituite dintr-o parte lipofil alturi de o component miscibil cu grsimile, cu capacitatea de a da emulsii A/U: lanolin, colesterol, alcooli de ln, steroli acetilai, monostrearat de gliceril, span. Aceste baze emulsioneaz o cantitate mai mic sau mai mare de ap, i sunt numite baze de absorbie sau baze potenial emulsii A/U. Din aceast categorie fac parte: unguentul simplu, unguentul cetilic, unguentul de alcooli de ln anhidru. Dac la preparare au ap n compoziie sunt adevrate baze emulsii A/U; de exemplu unguentul de ln hidratat. Prin aplicare pe piele dau un film similar bazelor de hidrocarburi, cu efect oclusiv, micornd penetrarea apei prin epiderm. Sub form hidratat au o putere de hidratare mai mare, pielea absorbind umiditatea din baza de unguent. Nu sunt lavabile, au consisten mai bun dect bazele lipofile i capacitate superioar de penetrare i cedare a substanelor ncorporate. Se amestec cu sebumul. Sunt folosite pentru aciune superficial i tratarea stratului cornos hidratarea acestuia. Cele care au cear n compoziie sunt denumite cold-creme; la aplicare dau o senzaie rcoritoare pe piele. Baze de unguent emulsii U/A. Au compoziie variat i sunt mai frecvent folosite. Se prezint ca baze anhidre sau hidratate. Cele anhidre sunt alctuite din faza lipofil avnd emulgatori care n prezena apei dau emulsii U/A, reparatele fiind lavabile autoemulsionmabili. De exemplu n F.R. X unguentul emulgator. Emulgatorii cei mai folosii sunt cerurile Lanette amestecuri de emulgaori. Alcoolul cetilstearilic emulgator este format din alcool cetilstearilic i cetilstearilsulfat de sodiu i d emulsii de tip U/A; intr n compoziia unguentului emulgator, alturi de ulei de parafin i vaselin. Prin hidratarea acestuia se bine unguentul emulgator hidratat. Cemele cu stearai au ca emulgatori spunurile de sodiu, potasiu, amoniu, T.E.A. i sunt numite vanishing cream. Au o proporie mare de ap, pe care o pot pierde rapid. Pentru a ncetini pierderea apei se adaug substane higroscopice: glicerin, propilenglicol, P.E.G. Sunt bine tolerate de piele, ns avnd o compoziie complex apar incompatibiliti. Sunt puin stabile, se poate desface emulsia, se pot deshidrata, nmuia sau rncezi. Se asociaz cu substane bactericide, fungicide i antioxidante. Au penetrare mai bun, dar variabil. 317

Prin substane tensioactive se uureaz peetrarea prin aparatul pilosebaceu. Sunt lavabile. Baze de unguent hidrofile. Baze hidrosolubile, solubile n ap. 1. hidrogeluri gel de macromolecule: anorganice: bentonit, veegum, aerosil sau hidroxid de aluminiu; semisintetice: derivai de celuloz; sintetice: carbopol i A.P.V.; 2. geluri de polietilenglicoli. Hidrogelurile au cantitate mai mare de ap sau ap i glicerin, care reprezint mediul de dispersie i este n proporie de peste 90%. Gelurile de P.E.G. sunt alctuite din amestecuri de P.E.G.-uri fluide i solide n anumite proporii. Hidrogelurile sunt geluri apoase sau hidroglicerinate n care macromoleculele formeaz o reea tridimensional care cuprinde ntreaga faz lichid (gel de amidon glicerogel). Avantaje: - sunt fiziologic indiferente, - sunt lavabile, - se usuc dup aplicare pe piele formnd un film la locul de aplicare, - sunt preferate de bolnavii seboreici (cu pielea sensibil la grsimi), - sunt indicate n tratamentul regiunilor proase, a mucoaselor sau pe pielea traumatizat; - pH-ul poate fi reglat prin tamponare; - consistena este influenat puin de temperatur sau nu variaz deloc. Dezavantaje: - n funcie de natura macromoleculelor prezint incompatibiliti cu unele substane active; - sunt instabile, au tendina de a se deshidrata, neajuns ce poate fi evitat prin asociere cu glicerin. Gelurile din macromolecule organice naturale sunt medii bune de cultur pentru microorganisme. Pentru a evita dezvoltarea n special a mucegaiurilor se adaug substane antifungice. Puterea de penetrare fiind nul, nu se utilizeaz dect pentru aciunea de suprafa. Dac substana activ nu este legat de polimer, este cedat uor. Porii din reeaua gelurilor permit o difuziune relativ liber a moleculelor de substane active, cu dimensiuni nu prea mari. Gelul de P.E.G. se obine prin amestecarea P.E.G.-lor lichid i solid, n proporii determinate de consistena preparatului final, obinndu-se produi uor de etalat i cu aderen corespunztoare pe piele.

318

Consistena este aleas n funcie de modul de administrare, condiiile climatice suportate de preparate i de natura principiilor active, care pot s modifice vscozitatea bazei de unguente, acionnd asupra legturilor de polimeri. P.E.G.-urile (macrogolii) nu hidrolizeaz, putndu-se asocia cu excipienii anhidri: vaselin, lanolin i uleiuri. Au activitate osmotic exagerat datorit higroscopicitii, ceea ce prezint un avantaj n exemplele supurative, cnd secreiile sunt adsorbite. n general, activitatea osmotic este considerat ca un neajuns, deshidratnd pielea i ntrziind penetrarea prin nveliul cutanat. Datorit higroscopicitii sunt contraindicai n dermatoze cnd pielea este deja uscat. Datorit hidrofiliei nu favorizeaz penetrarea prin pielea intact. Aceste baze sunt utilizate mai ales pentru aciunea de suprafa. Ele pot ncorpora antiseptice sau antifungice. Cnd stratul cornos este alterat sau lipsete, P.E.G.-urile sunt utilizate pentru administrarea de substane care trebuie s se disperseze n secreiile plgilor. Unguentele cu P.E.G.-uri sunt neocluzive, se amestec uor cu secreiile plgilor, nu pteaz lenjeria. n ele se dizolv multe substane active, gudroane, Balsam de Peru, anestezin. Vscozitatea consistent a acestor baze poate fi ameliorat prin administrarea unei proporii mici de ap (10%). O cantitate mai mare fluidific baza. Pentru a ncorpora o cantitate mai mare de ap se nlocuiete o parte de P.E.G. cu alcool cetilstearilic sau alcool stearilic prin topire. Incompatibiliti: iod, iodur de potasiu, acid tanic, fenol, sruri de aur, mercur sau bismut. Diminu activitatea srurilor cuaternare de amoniu i a nipaesterilor, inactivnd rapid i unele antibiotice bacitracina i penicilina. Printr-o formulare adecvat este remediat acest dezavantaj major tendina se uscare a pielii, ca urmare a absorbiei umiditii. Sunt lavabile i se pot aplica pe zonele proase; nu macereaz esuturile, permit schimbul ntre piele i exterior, sunt puin rezorbite. Bazele de unguent se aleg n funcie de afeciunea tratat, natura i cantitatea substanelor active ncorporate i de cantitatea de substane active, posibilitatea de ncorporare omogen. Cnd nu se specific baza de unguent se folosete o baz de unguent oficinal: unguentul simplu fie ca baz de unguent gras, fie ca baz de absorbie, formnd cu apa emulsii A/U; unguentul emulgator obinndu-se emulsii U/A; unguent cu P.E.G., unguent cu glicerin (folosit mai mult pentru aciunea emolient) ca baze hidrosolubile. n bazele de unguent se mai pot aduga ageni de ngroare, emulgatori, sisteme tampon, antioxidani, conservani, parfumuri.

319

18.4. Prepararea unguentelor

Se obin: unguente-soluii cu substanele active solubilizate; unguente-suspensii cu substanele dispersate n excipieni; unguente-emulsii ce conin o soluie apoas de substane active emulsionat n faza gras, au soluie uleioas emulsionat n faza hidrofil. Unguente-polifazice care conin una sau mai multe substane active suspendate, altele emulsionate, unele putnd s fie dizolvate. Obinerea bazelor de unguent prin procedeul de topire este necesar atunci cnd acestea au p.t. diferite, sau este uurat dizolvarea unor principii active. Prin nclzire este uurat malaxarea, iar emulsionarea are loc la o anumit temperatur (la cald). n toate cazurile se continu amestecarea pn la rcire, pentru a nu se produce separarea componentelor. Bazele de unguent geluri se obin dependent de natura macromoleculelor la rece sau la cald. ncorporarea substanelor active se face n funcie de proprietile acestora i proporia lor n baza de unguent. Cnd substanele sunt solubile ntr-un component al bazei de unguent, se dizolv, de obicei la cald, n excipientul topit, avnd grij ca la rcire s nu se obin soluii suprasaturate din care pot recristaliza. Substanele volatile se adaug aproape la rcire, pentru a nu se volatiliza. Unguentele-suspensii conin substanele pulverizate n funcie de natura unguentului (ex. oftalmic) i locul de aplicare, fiind amestecate apoi dup pulverizare cu baza de unguent. Unguentele-emulsii substanele active liposolubile se dizolv n faza uleioas i se emulsioneaz U/A, iar cele hidrosolubile se dizolv n faza apoas nainte de emulsionare i se realizeaz emulsia n condiii determinate de temperatur. La fel se ncorporeaz i ali adjuvani: conservani, antioxidani, substane tampon. n farmacie prepararea se face la mojar, iar n industrie sunt folosite amestectoare planetare, care au i sistem de raclare-curare de pe perei, prevzute cu sistem de forfecare, diferit n funcie de consistena preparatului un sistem simplu de crlig cnd preparatele sunt foarte vscoase i sisteme mai complexe, atunci cnd vscozitatea este mic. Se va evita ncorporarea aerului n masa de unguent prin plasarea sistemului de amestecare la o adncime suficient n masa de unguent i cu o vitez reglat n mod corespunztor. Aceste malaxoare au o manta prin care circul apa n timpul amestecrii, nlocuind apoi apa cald cu ap rece, continund amestecarea pn la rcirea complet.

320

n timpul preparrii unguentelor trebuie s se regleze temperatura. n afara amestectoarelor tip mixer se folosesc amestectoare cu elice, care asigur obinerea de unguente omogene. Sunt folosite dispozitive mai perfecionate omogenizatoare tip filier pentru unguentele-emulsii. Acestea au un dispozitiv cu un piston care lucreaz sub presiune i foreaz unguentul s treac prin orificii fine, mori coloidale pentru unguentelesuspensii, care dau randament mare, dar se nclzesc. Se mai folosesc mori cu valuri dar dau randament mic. Ambalarea unguentelor n cutii de material plastic, uoare, ieftine, care asigur o pstrare satisfctoare. Conservarea este mai bun n borcane de sticl sau de porelan, de form cilindric, cu deschidere larg, pentru a favoriza prelevarea i capac nchis prin nurubare. Unguentul trebuie introdus uniform, fr goluri de aer, netezit la suprafa, recipientele trebuie s fie ct mai bine umplute, bine nchise i acoperite cu un disc de hrtie impermeabil pentru grsimi. Materiile plastice sunt indicate pentru pstrarea limitat cteva sptmni. Unele substane active reacioneaz cu materiile plastice ex: salicilatul de metil, uleiurile eseniale, gudroanele, precipitatul alb de mercur. Cutiile de bachelit reacioneaz cu unele componente sau pot ceda unele componente n preparat.. n industrie se folosesc tuburi din metale sau material plastic, care sunt prevzute cu o canul i un orificiu, prin care iese unguentul prin apsare. Peretele tubului nu este elastic, rmne deformat i nu permite retracia unguentului i intrarea aerului. Tuburile din materiale plastice revin la forma iniial dup presare, permind intrarea aerului, fiind greu de prelevat ultimele doze. Tuburile metalice sunt confecionate din aluminiu sau staniu i sunt lcuite la interior; mai rar se folosete plumbul cptuit cu staniu sau aluminiu; cel mai ieftin este aluminiu; staniu este cel mai scump. Umplerea tuburilor se face cu maini speciale, pe la partea inferioar, pn se elimin tot aerul, apoi se pliaz terminaia bazal, urmat apoi de sudare, astuparea orificiului cu capac plat urmat de etichetare. Uneori la baz se taneaz arja. Tuburile sunt introduse n cutii de carton.

18.5. Controlul unguentelor

Organoleptic, determinarea pH-ului, probe reologice, capacitatea de ncorporare a apei, control chimic, determinarea toleranei cutanate, controlul variaiei n greutate, controlul sterilizrii pentru preparatele care trebuie s fie sterile. Controlul organoleptic: omogenitate, culoare i miros caracteristic componentelor. Omogenitatea se controleaz prin ntinderea unguentului pe o plac i observarea cu lupa. Se determin mrimea particulelor pentru unguentele suspensii (obinuite i oftalmice). Determinarea pH-ului se realizeaz poteniometric, n faz apoas i trebuie s fie cuprins ntre 4,5-8,5. 321

n cazul unguentelor-emulsii se separ fazele, se agit la cald faza gras cu o poriune de ap, se filtreaz i apoi se face determinarea. n cazul celor hidrosolubile se dizolv i se determin. pH-ul este important pentru stabilitatea sistemului dispers al emulsiei, stabilitatea substanelor active, vscozitatea gelurilor influennd activitatea conservanilor, pH-ul pielii pe care-l poate modifica. Probele reologice care determin consistena unguentelor sunt greu de apreciat, pentru c deriv dintr-un complex de proprieti ale componentelor: compoziie chimic, forma i mrimea moleculelor, forele de adeziune intermoleculare, elasticitatea. Pentru a aprecia consistena unguentelor sunt patru tipuri de probe reologice: - probe de viscozitate, - probe de penetraie, - probe de ntindere, - probe de elasticitate. Determinarea vscozitii. Unguentele sunt corpuri plastice i tixotrope, vscozitatea modificndu-se dependent de temperatur i forele de forfecare aplicate. Se folosesc vscozimetre rotaionale, cu cilindri concentrici. Cilindrul interior se rotete cu viteze variate, supunnd materialul la diverse fore de forfecare. Fiecare vscozimetru este dotat cu mai muli cilindrii, corespunztor diverselor vscoziti. Determinarea penetraiei stabilete duritatea preparatului. Msurtorile penetrometrice stabilesc gradul de consisten a unguentului dup adncimea la care ptrunde un corp cu greutate determinat. Se citete pe cadran distana la care a ptruns conul n unguent, dup o anumit perioad de timp. Probe pentru determinarea capacitii de ntindere produsul testat este supus unor fore asemntoare celor aplicate n momentul ntinderii unguentului pe piele. Determinarea plasticitii care uneori se confund cu capacitatea de ntindere. Se folosete dispozitivul Ofeda i Arbussa, alctuit din 2 plci de sticl de anumite dimensiuni, aplicnd pe placa inferioar o anumit cantitate de unguent, peste care se suprapune placa superioar, i se msoar suprafaa de ntindere. Se pun apoi diverse greuti i se fac citirile dup fiecare greutate, determinndu-se suprafeele de ntindere. Se obin date numerice, care permit aprecierea valorilor orientative ale plasticitii unguentelor. Pentru bazele de unguent-emulsii de determin capacitatea de absorbie a apei. Pentru aceasta se determin indicele de ap reprezint cantitatea cea mai mare de ap exprimat n grame, care este reinut de 100 g baz de unguent anhidr la 200C.

322

Capacitatea de reinere a apei n timpul pstrrii impune un repaus de 24 de ore, excesul de ap fiind ndeprtat, determinndu-se astfel capacitatea de reinere la stocare. Unguentele rein mai uor apa, mai greu soluiile apoase. Controlul chimic privete identificarea i dozarea substanelor active, erorile + sunt n funcie de concentraia n preparat. Caracterizarea bazelor de unguent grase se face prin determinarea indicelui de aciditate, de saponificare i peroxid. Variaiile n greutate fa de valoarea declarat sunt n funcie de cantitatea de preparat. Sunt admise variaii mai mari pentru preparatele obinute n farmacie, fa de cele industriale. Pentru preparatele industriale o prob aparte privind: - controlul capacitii de extrudere capacitatea de expulzare din tub prin presare, dependent de consisten i omogenitate; - includerea de aer n preparat; - controlul nchiderii tuburilor. Determinarea toleranei cutanate n special n faza de experimentare a unor baze de unguente noi sau noi unguente medicamentoase prin testul de acantoz. La anumite solicitri externe sau prin frecare, epidermul se lete prin mrirea stratului de celule n form de spini. Se folosesc cobai pe pilea crora se aplic prin masare zilnic, timp de 10 zile, preparatul testat. Pe partea opus se maseaz pielea fr unguent. Dup 10 zile se preleveaz pielea i se urmrete la microscop, observnduse modificrile histologice ale acesteia. Testul de acantoz reprezint raportul ntre grosimea pielii tratate i grosimea pielii netratate. Ideal acest raport are valoarea 1; ntre 2-4 indic o acantoz pronunat, cu toleran mic, iar peste 5 o acantoz puternic. Este bine ca acest factor de acantoz s aib valoarea pn la 1,5. Sterilitatea unguentelor trebuie controlat pentru unguentele care urmeaz a fi aplicate pe plgi deschise, arsuri, pielea sugarilor i pentru unguentele oftalmice.

18.6. Conservarea unguentelor

Conservarea unguentelor se face n recipiente bine nchise, la 200C. n timpul pstrrii se pot produce fie modificri fizice, desfacerea unguentelor-emulsii, desfacerea unguentelor-geluri, formarea de grunji n unguentele-suspensii, modificarea pH-ului, impurificarea cu particule strine din materialul de ambalaj sau modificri chimcie prin oxidarea bazelor de unguent grase rncezire, fiind mai accentuat cnd unguentele conin i ap, deoarece n timpul emulsionrii se introduce i aer care mpreun cu apa grbete rncezirea.

323

Se adaug antioxidani: substane lipofile -tocferol, esterii acidului galic nipaesterii B.H.A., B.H.T. Acetia trebuie s fie: eficieni la concentraii mici, neiritani, nesensibilizani, lipsii de aciune farmacologic proprie, eficieni la valori mari de pH, ineri chimic, nevolatili. Pot grbi descompunerea substanelor active din unguente afectnd aciunea terapeutic sau revenind iritante. Invadarea cu microorganisme cnd bazele de unguent conin produi naturali carbohidrai sau proteine, sau chiar rncezirea creeaz condiii favorabile unor microorganisme saprofite, care devin patogene n cazul n care organismul este slbit. Chiar i pentru unguentele nesterile, nu trebuie s aib o ncrctur microbian peste anumite limite (Pseudomonas), care poate proveni de la materia prim, ap, echipamentul de la preparare, materialul de ambalaj, condiii de lucru i lipsa de igien a personalului. Trebuie s se respecte regulile de bun practic de fabricaie (GMP). Nu exist conservant antimicrobian universal, trebuie ales cel compatibil cu componentele: stabil la nclzire, s asigure pstrare ndelungat i tolerabilitate, s fie neiritant, netoxic, nesensibilizant.

324

Capitolul XIX SUPOZITOARE 19.1. Generaliti

Potrivit F.R. X, supozitoarele sunt definite ca preparate farmaceutice solide, care conin doze unitare din una sau mai multe substane active, destinate administrrii pe cale rectal, vaginal sau uretral. Sunt incluse n aceeai monografie. Tendina de a le trata mpreun a aprut n literatur datorit modului de preparare asemntor i faptului c la obinerea lor sunt folosii aceeai excipieni, cu diferenieri nete din punctul de vedere al utilizrii i modului de aciune (sistemic local) atrgnd modificri n formulare, mod de dozare i forma acestor preparate.

Fig.nr. 49. Tipuri de supozitoare Supozitoare rectale Supozitoare vaginale form ovul globul conic cilindric de torpil

325

Fig.nr.50. Supozitoare uretrale

Dup unii autori sunt considerate supozitoare toate preparatele de form, consisten i dimensiuni potrivite, destinate a fi introduse n cavitile organismului, excluznd pe cea bucal, pentru a exercita o aciune terapeutic (n aceast categorie intr i preparatele pentru nas, urechi i comprimatele administrate intravaginal i care mpreun cu ovulele se numesc pesarii). Denumirea folosit, mai ales pentru supozitoarele rectale, provine de la cuvntul supponere a pune n loc, a nlocui amintind de utilizarea supozitoarele n locul clismelor pentru aciunea purgativ. Supozitoarele rectale sunt forme farmaceutice solide, cilindrice, conice sau form de torpil cu lungime, diametru i greutate variabil: 1-2 g pentru copii, 2-3 g pentru aduli, limita maxim fiind de 4 g. Istoric. Sunt forme farmaceutice vechi, folosite din antichitate, n prescripiile medicilor greci i evrei (Hipocrate). Iniial au fost formate dintr-un corp inert confecionat din metale, corn, rdcin sau tulpina, acoperit cu substan activ folosite pentru aciunea purgativ. ncepnd din secolul XIX apar sub forma actual, fiind nscrise n farmacopee ca amestecuri de substane active i excipient. n F.R. ed. I apar supozitoare din unt de cacao numite cepoare, folosite n constipaie, acionnd mecanic ca lubrifiant; n F.R. IV apare monografie de generaliti privind supozitoarele i globulele; n ediia V sunt introduse bujiurile; n ediia VI apar separat; ediia VII elimin monografia de bujiuri; ncepnd cu ediia VIII toate trei formele sunt incluse ntr-o singur monografie.

326

Au fost folosite mult timp numai pentru aciunea local, n prezent sunt folosite i pentru aciunea general, calea rectal fiind o cale la fel de important ca i cea oral sau parenteral. Pentru aciunea local sunt folosite n principal pentru reducerea durerii i strii de iritare provocat de hemoroizi sau pentru combaterea infeciilor locale. Conin substane: astringente, antiseptice locale, vaso-constrictoare, antiinflamatoare, precum i ageni de calmare i protecie; n aceast categorie sunt incluse i cele cu aciune laxativ. Avantaje - administrarea rectal pentru o aciune sistemic este indicat cnd pacientul nu poate lua medicamente pe cale oral: - datorit strii de vom sau a unor tulburri gastro-intestinale, - dup intervenii chirurgicale la nivelul tubului digestiv, - pacientul nu poate nghii (este n com), - substanele active au aciune iritant asupra mucoasei gastrice, - substanele active administrate oral sunt inactivate fie de sucurile gastro-intestinale (enzime, pH gastric) sau la trecerea prin ficat (efectul primului pasaj hepatic), - cnd pacienii au tulburri de deglutiie (de nghiire): copii i btrnii, - bolnavii cu sensibilitate deosebit pentru gustul neplcut al unor medicamente, - pentru medicamentele care sub form de comprimate ar tenta la sinucideri barbiturice. Dezavantaje - tendina de repulsie pentru acest mod de administrare, dependent de tradiia, astfel America respinge acest mod de administrare n timp ce Europa admite administrarea rectal, - adsorbia este uneori lent i incomplet, dnd variaii n efectul terapeutic, - pacientul trebuie s stea culcat la administrare, - la administrarea repetat pot apare efecte secundare nedorite iritaii ale rectului, - din punct de vedere tehnologic apar probleme la realizarea pe cale industrial, - conservarea este mai dificil, n special la variaii de temperatur. Dei aceast cale de administrare nu este de elecie, sunt situaii cnd poate prezenta avantaje pentru pacient. 327

Biodisponibilitatea substanelor active administrate pe aceast cale depinde de factorii fiziologici care influeneaz absorbia din rect, precum i de factorii tehnologici legai de formulare i preparare: substane active, excipieni, adjuvani. Pentru a nelege cum are loc absorbia medicamentelor, deci biodisponibilitatea este necesar s cunoatem cteva date despre anatomia i fiziologia rectului. Supozitoarele rectale sunt introduse prin anus i ajung n partea cea mai de jos a intestinului gros, n rect. Din punct de vedere anatomic rectul este partea terminal a colonului formnd ultimii 10-15 cm din tubul intestinal. Rectul este format din: canal rectal i ampula rectal. Ampula formeaz 80% din rect, 20% rectul fiind desprit de mediul extern prin muchiul circular, fr viloziti, peretele rectal fiind format dintr-un epiteliu unistratificat, alctuit din celule cilindrice i celule n form de cup, care secret mucus. Volumul total de mucus este estimat la aproximativ 3 ml i este rspndit pe toat suprafaa peretelui rectal 300 cm2 deci stratul de mucus pe suprafaa mucoasei rectale are o grosime de 100 m. Mucusul rectal are capacitate de tamponare mic i un pH de aproximativ 7,5. n condiii normale rectul este gol i umplerea lui provoac efectul de defecaie aflat normal sub control.

Fig.nr.51. Drumul parcurs de substana medicamentoas dup administrarea rectal

328

Absorbia substanelor medicamentoase din rect pentru realizarea efectului general este influenat de irigarea acestui organ, n special de drenarea venoas. La nivelul rectului ajung trei vene separate: vena hemoroidal inferioar, vena hemoroidal median, vena hemoroidal superioar. Venele hemoroidale inferioar i median se scurg n venele iliace, apoi n vena cav inferioar, trecnd apoi n circuitul sistemic. Vena hemoroidal superioar se vars n vena port i ajunge n ficat. La nivelul ficatului medicamentele sunt parial metabolizate inactivate, deci biodisponibilitatea medicamentelor nu este de 100% ci mai mic. Se poate evita efectul primului pasaj hepatic prin introducerea supozitoarelor n partea cea mai de jos a rectului, pe ultimii 5-6 cm, dar acest lucru nu poate fi garantat, deoarece medicamentul nu rmne n zona sfincterului anal, fiind propulsat n intestin, pe baza activitii sfincterului. Cam 80% din substanele active trec n circuitul sistemic i 20% ajung la nivelul ficatului. Comparativ cu rezorbia pe cale oral, biodisponibilitatea este mai mare pe care rectal, deoarece substanele active administrate oral trec prin ficat. Dup administrare pe cale rectal, dependent de caracteristicile excipientului, supozitoarele: - fie se dizolv n fluidul rectal, dac excipientul este hidrosolubil, - fie se vor topi pe mucoasa rectal la 370C dac excipientul este liposolubil. Deoarece volumul de mucus este mic, dizolvarea este dificil, necesitnd un exces de ap. Datorit efectului osmotic al excipientului, apa este atras din vasele sanguine sau lichidul interstiial dnd o senzaie de jen, fiind preferai de excipienii care elibereaz substanele active dup topire excipieni grai. Indiferent de tipul de excipient substana activ dizolvat n supozitor, dup topire sau dizolvare, va difuza spre mucoasa rectal prin stratul mucos, urmnd s fie absorbit. Substana activ suspendat, va trebui, dup topire sau dizolvare s fie eliberat, fie datorit gravitaiei, fie motilitii intestinale, urmnd faza de dizolvare n fluidul rectal, moleculele vor difuza prin stratul mucos, apoi prin mucoasa rectal i va fi apoi absorbit n circuitul sanguin. Absorbia este un proces de difuziune pasiv ca la toate nivelele tubului digestiv. Factorii fiziologici care influeneaz absorbia rectal: 1. cantitatea de lichid disponibil la nivelul rectului, 2. proprietile mucusului rectal, 3. coninutul rectal, 4. motilitatea peretelui intestinal. 329

n condiii nefiziologice se poate mri cantitatea de lichid, fie prin atracie osmotic a excipientului, fie n stare de diaree. 1. cantitatea de lichid disponibil la nivelul rectului 3 ml mucus ridic probleme pentru substanele care au o foarte mic solubilitate ex.: fenitoina, 2. proprietile mucusului rectal compoziia, vscozitatea, tensiunea superficial sunt necunoscute, fiind estimate din datele obinute asupra fluidului de la alte nivele ale tubului digestiv pot avea o influen asupra absorbiei. 3. coninutul rectal - rectul este de obicei gol, materiile fecale fiind expulzate sau transportate napoi n colon, dependent de controlul voluntar al sfincterului rectal. Rectul poate exercita o presiune asupra supozitorului cu 2 feluri de consecine prin 2 mecanisme diferite: - organele abdominale preseaz pe rect, cnd organismul este n poziie vertical, stimulnd rspndirea mase dizolvate sau topite a supozitorului i absorbia. - motilitatea muchiului rectal prin unde de contracie din peretele colonului n direcie caudal spre exterior, care mpreun cu rezidiile alimentare din colon, duce la expulzare. Biodisponibilitatea depinde i de particularitile individuale de gradul de anastomozare a venelor hemoroidale. Circulaia limfatic de la acest nivel este mai lent i mai mic, i joac rol n abrobia pe cale limfatic. Starea membranei rectale, intact acioneaz ca o pelicul, fiind o barier la trecerea liber a substanelor. Factorii tehnologici care influeneaz absorbia. Un rol important n cedarea substanelor active l are solubilitatea substanelor active n excipieni. Dac substana are afinitate pentru excipient deci se va afla n proporie mare, sau total dizolvat n excipient, cedarea n fluidul rectal va fi lent. O oarecare solubilitate este necesar pentru penetrarea prin membrana rectal. Pentru a grbi viteza de eliberare (cedare) care este pasul hotrtor n absorbia substanelor solubile n excipient, se recomand ca pentru substanele hidrosolubile s se aleag un excipient liposolubil, iar pentru cele solubile n grsimi un excipient hidrosolubil. Dac substanele active au solubilitate mic n ap sau grsimi se recomand utilizarea substanelor active aduse la grad de diviziune ct mai mic micronizarea lor, grbind astfel viteza de dizolvare, n cantitatea mic de fluid rectal, deoarece pentru acestea viteza de dizolvare este pasul hotrtor n viteza de absorbie. Dac substana activ este solubil n ap o ncorporm n excipient gras i invers - pasul hotrtor n viteza de cedare din excipient. Cea mai lent vitez de cedare apare la supozitoarele n care substanele active sunt ncorporate sub form de soluie n faza intern a unei emulsii A/U.

330

Transferul moleculelor de substan activ va fi lent, acestea trebuind s strbat nveliul lipidic Pentru o cedare rapid se prefer dispersarea substanelor solubile n ap sub form de suspensie n excipient gras. Dimensiunea particulelor de substan solid dispersat are importan din punct de vedere tehnologic, pentru realizarea de supozitoare omogene i din punct de vedere al biodisponibilitii dar i tehnologic. Pentru evitarea sedimentrii particulelor solide n excipientul fluid particulele trebuie s fie sub 150 m. Cel mai uor suportate sunt particulele sub 50 m, care nu dau iritaii i au viteza de dizolvare mai mare se recomand deci micronizarea. Trebuie evitat tendina de aglomerare a particulelor datorit creterii forei de atracie Van der Waals, produs n timpul mrunirii. Nu necesit mrunire substanele solubile n ap. Particulele cu dimensiuni mai mari au dat nivele sanguine mai nalte dect cele cu dimensiuni mai mici (s fie ntre 50-100 m). Particulele mai mici de 5 m nu asigur transportul prin vehicul topic, iar cele mai mari de 100 m risc s sedimenteze. Densitatea particulelor dispersate n excipient influeneaz capacitatea de etalare a excipientului topit pe o suprafa mai mare. Cnd densitatea depete o anumit valoare pentru pulberi grele, dense la cele organice sub 150 m, densitatea influeneaz puin capacitatea de cedare. Concentraia substanelor active n excipient influeneaz viteza de absorbie, depinznd de doza necesar pentru efectul terapeutic, fiind egal sau o dat i jumtate fa de cea oral. Cu ct concentraia este mai mare cu att rezorbia este mai crescut. Cantitatea prea mare influeneaz omogenitatea preparatului prin tendina de aglomerare, depinznd de dimensiunea particulelor i adjuvanii folosii. De asemenea concentraia crescut poate mri vscozitatea masei de supozitor care poate ngreuna turnarea n forme i ntrzia etalarea excipientului pe mucoasa rectal. Agenii de ngroare mresc vscozitatea: dioxidul de siliciu coloidal, monostearatul de aluminiu n concentraie 1-2% n masa de excipient creeaz un sistem asemntor unui gel i micoreaz viteza de cedare a substanelor active. Alte substane adugate micoreaz vscozitatea ex.: lecitina favorizeaz etalarea, ca urmare a micorrii vscozitii. Substanele tensioactive utilizate ca ageni de umectare pot influena cedarea. Astfel, favoriznd capacitatea de ntindere a masei topite pe mucoasa rectal, favorizeaz rezorbia legat i de motilitatea intestinal. Dac substanele tensioactive favorizeaz formarea emulsiilor A/U ele micoreaz biodisponibilitatea pentru c micoreaz viteza de cedare din excipient.

331

19.2. Formularea supozitoarelor

Supozitoarele sunt alctuite dintr-un vehicul sau excipient n care este ncorporat substana activ (una sau mai multe) alturi de care se afl uneori substane auxiliare. Coninutul n substane active variaz n limite largi 0,1-40%. Cea mai mare parte este constituit din excipient care d forma supozitorului i asigur eliberarea substanelor active. Excipienii se mpart n 2 mari clase: 1. grai de obicei gliceride ale acizilor grai superiori; 2. hidrosolubili geluri de macromolecule, geluri de P.E.G., mai exist i o a treia grup important: 3. excipieni autoemulsionabili sau hidrodispersabili. Caracteristicile excipienilor: - s se dizolve sau s se topeasc dup inserie n cavitatea respectiv pentru eliberarea rapid i integral a substanelor active ncorporate; - excipienii grai s aib p.t. sub 36-370C noaptea temperatura corpului este de 360C; - n timpul solidificrii s aib o contracie de volum corespunztoare, care s permit scoaterea din forme, neimpunndu-se lubrifierea acestora; n caz contrar formele vor trebui gresate cu un lichid nemiscibil cu excipientul; - vscozitatea masei topite trebuie s fie corespunztoare pentru a se asigura n timpul preparrii o curgere uniform n tipare, omogenitatea masei i etalarea pe mucoasa rectal; - s fie stabili din punct de vedere fizic, chimic i microbiologic, att n timpul pstrrii ca materii prime, precum i dup preparare; - s nu prezinte incompatibiliti cu substanele active sau alte substane asociate; - inocuitatea i buna toleran pe mucoasa rectal; - s se preteze la ct mai multe metode de preparare: modelare manual, presare, topire i turnare n forme; - s confere preparatelor o rezisten mecanic satisfctoare. 19.2.1. Excipienii grai Sunt, de regul, trigliceride naturale sau derivai ai acizilor modificai prin sintez parial sau produse de sintez. Untul de cacao (oleum cacao, butirum cacao) este cel mai cunoscut. Se obine prin presarea la cald a seminelor decorticate i torefiate de Theobroma cacao.

332

Mult timp untul de cacao a fost singurul excipient utilizat pentru supozitoare. Abia dup al II-lea rzboi mondial au aprut produse de semisintez sau sintez ca urmare a aprovizionrii deficitare cu unt de cacao. Din punct de vedere chimic untul de cacao, conine trigliceride ale acidului palmitic, stearic i oleic palmitooleostearina 39% i oleodistearina 27%. Se prezint sub form de bloc sau calup rectangular, de consisten dur, cu sprtur ceroas, alb-glbui, cu miros plcut i gust dulceag. Trebuie s corespund prevederilor din F.R. X: p.t., indice de refracie, indice de aciditate, indice de iod, indice de saponificare.

Avantaje: - duritate satisfctoare la temperatura camerei, care permite manipularea uoar, - zona de ramolisment destul de scurt, care permite prelucrarea uoar, - p.t. apropiat de temperatura corpului care asigur fluidificarea n rect i eliberarea substanelor active (sub 350C), - inert din punct de vedere fiziologic, - ncorporeaz multe substane active cu care este compatibil, - se preteaz la cele 3 metode de preparare, dar evitnd supranclzirea la topire i turnare. Dezavantaje: gliceridele pot exista n cele trei forme cristaline: , , ' , . Forma

este forma stabil care se topete la 32-350C. Formele ' i se obin atunci
cnd untul de cacao este nclzit peste 370C cnd apare fenomenul de supratopire. Pentru evitarea acestor forme metastabile, nu trebuie s depim temperatura de 370C la nclzirea amestecului. Formele metastabile au puncte de solidificare mai sczute. Aceste forme dup un repaus de 2-3 zile trec n forma ; are contracie mic de volum la rcire, supozitoarele se lipesc de matri, fiind necesar gresarea formelor; datorit cantitii mari de acid oleic, cu duble legturi, conservarea este dificil, la aer i la lumin devine alb, rncezete lent, autooxidarea fiind mai rapid cnd este mrunit, de aceea se pstreaz n bloc; nu se pot ncorpora soluii apoase, neavnd capacitate de emulsionare, necesitnd ageni de emulsionare; se poate micora punctul de solidificare , prin asociere cu diverse substane solubile: cloral hidrat, fenol, camfor. n astfel de cazuri se adaug untului de cacao diverse proporii de cear, cetaceu, alcool cetilic, care mresc p.t.; pre de cost ridicat astzi este nlocuit de produse de semisintez sau sintez utiliznd uleiuri sau grsimi comestibile, n special uleiuri vegetale.

333

Uleiurile hidrogenate se obin din uleiuri naturale, dirijnd gradul de hidrogenare pentru a rezulta produse de consisten ceroas, cu p.t. 33-370C. Prezint n mare avantajele untului de caca, avnd o sensibilitate mai mic la oxidare, fiind eliminate dublele legturi ale acidului oleic. Nu au capacitate de emulsionare. Provin din uleiul de arahide hidrogenat i uleiul din smburi de palmier, Lipex cremao obinute prin fracionare selectiv cu solveni corespunztori i hidrogenare. Gliceridele de semisintez reprezint un alt grup de excipieni utilizai la prepararea supozitoarelor. Sunt amestecuri de trigliceride ale acizilor grai saturai, cu 12-18 atomi de carbon (chiar 10-18 atomi de carbon), alturi de proporii variabile de mono i digliceride ale acizilor grai, cunoscute sub denumirea de Adeps solidus. Se obin prin dou procedee: a. gliceroliza unui ulei hidrogenat, tratat la cald cu un catalizator alcalin metilat de sodiu, plus 2-3% glicerin. O parte din gliceride sunt alcoolizate de ctre glicerin, dnd mono i digliceride: CH2 O COR CH2 OH CH2 OH CH2 OH
CH CH2 O O COR + CH COR CH2 OH OH CH CH2 OH O + COR CH CH2 O O COR COR

b. are loc hidroliza uleiului vegetal, apoi hidrogenarea acizilor grai rezultai i reesterificarea dirijat cu glicerin la cald. Prin modificri controlate ale procesului tehnologic, realizm amestecuri de mono-, di- i trigliceride ale acizilor grai saturai. Aceste produse sunt cunoscute sub diverse nume depuse (denumiri comerciale): masa Estarinum Estaram, baze de supozitoare Witepsol, Suppocire, Suppoweis, Lassupol. Fabricile realizeaz tipuri diferite, grupate n serii, difereniate prin anumite proprieti care le fac recomandbile pentru realizarea anumitor formulri de supozitoare. Avantaje: - au procent foarte mic de acizi grai nesaturai, - sunt greu oxidabili, - au mai puini acizi grai cu greutate molecular mic, - sunt lipsii de aldehide, cetone i peroxizi, - sunt conservabile pe o perioad de mai muli ani, chiar la temperatur ridicat, - cele care au p.t. sczute se folosesc pentru supozitoare cu aciune local, iar cele cu p.t. ridicate se utilizeaz pentru ncorporarea substanelor care micoreaz p.t. al excipientului sau supozitoarele produse pentru rile calde.

334

Se fac asocieri de gliceride cu indice de hidroxil: mare monogliceride i digliceride cu capacitate are de emulsionare a soluiilor apoase. mic pentru substanele sensibile la hidroliz, ex. aspirin. Anumite sorturi se folosesc pentru ncorporarea unor cantiti mari de pulberi. Amestecurile de mono-, di- i trigliceride plus o fraciune de suport microcristalin sau amestecuri cu proprieti tixotrope, folosite pentru rile calde. Se pot asocia n diverse proporii i se pot ncorpora n ele diverse substane liposolubile, emulsionate, stabile n absena gruprii hidroxil. Excipieni grai 1. Lassupol amestec de esteri ai acidului ftalic cu alcooli grai superiori, alturi de o mica proporie de alcooli grai liberi, pentru corectare; p.t. 34-350C; este folosit ca nlocuitor al untului de cacao, fiind indiferent din punct de vedere farmacodinamic. 2. Masa de supozitoare G este un produs de condensare al alcoolilor grai cu 10-18 atomi de carbon, obinut prin reacie Guebert. Pentru a emulsiona soluii apoase se asociaz cu emulgatori neionici, cear, obinndu-se o mas de supozitoare cu p.t. convenabil, pentru a se topi n cavitatea n care se introduce. 3. Buthyrum Tego nume depus, reprezint un amestec de esteri ai monoi dipropilenglicolului cu acizii grai saturai cu 10-18 atomi de carbon, predominani fiind acidul palmitic i stearic, alturi de mici cantiti de mono- i digliceride ale acelorai acizi grai. 4. Suppostal nume depus o serie de produse cu o compoziie complex, coninnd grsimi vegetale hidrogenate, hidrocarburi, acizi grai nesaturai, oxicolesterol. Alcool miristic. 5. Uleiuri hidrogenate polioxietilenate reprezint o clas de compui formai din uleiuri hidrogenate cu o oarecare proporie de mono- i diesteri de polioxietilenglicoli. Se obine prin tratarea uleiurilor vegetale hidrogenate cu o anumit cantitate de PEG 200-400 (sorturi fluide), la cald, n prezen de catalizatori alcalini; o parte din trigliceride este alcoolizat de PEG formnd o cantitate mic de glicerin, acizi grai i PEG. Se formeaz mono- i diesteri.

HO

CH2

( CH2

CH2)n CH2OH

Aceste uleiuri hidrogenate i polioxetilenate sunt produse so9lide, ceroase, insolubile n ap, dar uor dispersabile, folosite ca atare sau intr n compoziia unor produse mai complexe. Neosupostal sau Supostal plus o serie de uleiuri hidrogenate sau polioxietilenate. Favorizeaz ncorporarea substanelor hidrosolubile i liposolubile.

335

19.2.2. Excipieni hidrosolubili Sunt geluri de macromolecule care la temperatura camerei au consisten solid: mas gelatinoas, glicerogelul de agar-agar i glicerogelul de stearat de sodiu, precum i PEG-uri, folosite de obicei n amestec. Din aceti excipieni, cedarea substanelor active se face dup dizolvarea excipientului n fluidul apos din cavitatea n care se introduce. ncorporeaz un numr mare de substane active, cnd urmrim o aciune local sau uneori pentru o absorbie lent. Masa gelatinoas este folosit pentru supozitoarele vaginale, conform compoziiei din F.R. X. Gelatina este folosit datorit proprietii ei de a forma n anumite concentraii un gel solid la temperatura camerei, o reea tridimensional, n ochiurile creia este dispersat glicerina. Masa gelatinoas conine o cantitate mare de glicerin , care este higroscopic i aa se explic aciunea laxativ a supozitoarelor rectale preparate numai din mas gelatinoas, folosite pentru copii. Glicerina provoac un aflux de ap n lumenul intestinal i favorizeaz purgaia. La supozitoarele vaginale glicerina din masa gelatinoas favorizeaz creterea secreiei vaginale, permind dizolvarea gelatinei i eliberarea substanelor active care acioneaz local. Glicerina poate fi nlocuit parial sau total cu propilenglicol, P.E.G., butilenglicol sau soluie de sorbitol pentru a evita hipertonia provocat de glicerin sau pentru a mri solubilitatea substanelor active. Masa gelatinoas ridic probleme de conservare, astfel, n mediu umed absoarbe ap nmuindu-se iar n mediu prea uscat cedeaz din ap i se usuc. Masa gelatinoas poate fi invadat de ctre microorganisme, bacterii i mucegaiuri, de aceea se adaug conservani nipaesteri. Ambalarea supozitoarelor se face individual, n foi de staniol sau hrtie pergaminat, ferite de umiditate i locuri prea uscate. Supozitoarele se prepar prin topire i turnare n forme. Substanele active sunt ncorporate sub form de soluie, suspensie sau emulsie, dac sunt soluii uleioase. Emulsionarea are loc datorit proprietilor emulgatoare ale gelatinei. Trebuie s se in seama de capacitatea formelor, de factorul de dislocuire i gresarea formelor cu ulei de parafin. n masa gelatinoas pot fi ncorporate un numr destul de mare de substane active. Prezint totui i unele incompatibiliti cu substane care modific structura de gel fie coagulnd gelatina (taninul, srurile solubile de metale grele, acizii sau bazele tari). Datorit conservrii dificile nu se prepar supozitoare cu mas gelatinoas n industrie, ci numai n farmacie. Gelul de agar-agar 3% - mai puin folosit. Masa de glicerin cu stearin glicerogelul de stearat de sodiu care are n locul gelatinei spun de sodiu, ce rezult la preparare n urma reaciei dintre acidul stearic i carbonatul de sodiu anhidru, n mediu glicerinat. 336

Poate rezulta i direct prin dizolvarea spunului de sodiu la cald n glicerin (la 120 C) n proporie de 10-30% turnndu-se n forme nclzite n prealabil la 800C lsndu-se s se solidifice. n reeaua stearatului de sodiu este reinut glicerina. Aciunea se datoreaz glicerinei care este higroscopic i spunului de sodiu care are aciune iritant i intensific aciunea glicerinei. Spunelele sunt preparate n farmacie dup F.R. X precum i n industrie, att pentru copii ct i pentru aduli, diferind prin greutate 1,5 sau 2,5 g. Conservarea ridic probleme adsorbind umiditate, de aceea dup preparare fiecare se nvelete n staniol i se introduce n parafin topit. Supozitoarele trebuie s fie translucide, incolore, dac sunt opalescente sau moi nseamn c saponificarea nu este complet. P.E.G. uri, Macrogoli, carbowax-uri, polioxietilen, polietilenoxizi, poliglicoli. Sunt folosii ca excipieni pentru supozitoare, sub nume depuse ca: Postonal, Supofarm, Cremolan, Supobazin. Cel mai folosit este Postonalul polimer de condensare al oxidului de etilen cu apa, variind gradul de polimerizare. n funcie de acesta variaz i greutatea molecular: pot fi fluide, semisolide sau solide. Cei cu greutatea molecular pn la 1000 sunt produse fluide, peste 1000 sau 1500 sunt solide. Folosirea lor este datorat hidrosolubilitii, P.E.G.-urile fiind miscibile cu lichidele apoase din cavitatea respectiv i prin dizolvare elibereaz substanele active. Formularea optim a supozitoarelor cu P.E.G.-uri se realizeaz folosind combinaii de sorturi cu greuti moleculare diferite, mbinndu-se avantajele celor cu greutate molecular mic cu avantajele celor cu greutate molecular mare, scznd higroscopicitatea i indicele de hidroxil. Astfel P.E.G. 1000 este asociat cu P.E.G. 4000 n diverse proporii plus o cantitate mic de ap care micoreaz duritatea amestecului. n timp prin evaporarea apei masa se fisureaz. Prin asociere de P.E.G. solid i fluid se obine o consisten corespunztoare, conservare mai bun i nu se mai fisureaz. O proporie de 6-12% hexantiol permite prelucrarea la rece prin presare, favoriznd plasticitatea P.E.G.-urilor. O solubilitate crescut n cavitatea respectiv se asigur asociindu-se emulgatori neionogeni-tween 80 plus o proporie mic de lactoz. Postonal P.E.G. cu greutate molecular de 4500, care conine o mic proporie de ulei de ricin care micoreaz friabilitatea. Este un excipient solid la temperatura camerei, solubil n ap, miscibil cu faza gras uleiuri, lanolin i acizi grai. Se dizolv lent n lichidul din cavitatea respectiv, asigurnd o rezorbie bun a substanelor active. Se conserv bine i este inactiv din punct de vedere farmacodinamic. P.E.G.-urile sunt lipsite de toxicitate i folosite att pentru
0

337

supozitoare rectale ct i vaginale. Pot ncorpora ap n anumite proporii, fr a-i modifica consistena. Pot ncorpora grsimi sau hidrocarburi n anumite limite, formnd pseudoemulsii. Nu au tendina de a se scurge din cavitatea n care au fost introduse, de aceea sunt folosite pentru supozitoarele vaginale i uretrale (spre deosebire de butir cacao, care se scurge cu uurin). Datorit capacitii, osmotice administrate rectal produc o cretere n volum a lichidului rectal, crendu-se la nivelul mucoasei un flux osmotic n sens invers circulaiei medicamentelor (deci din organism ctre exterior). Acesta poate fi un avantaj mrindu-se cantitatea de lichid n care supozitoarele se dizolv, dar poate fi i un dezavantaj producnd o senzaie de jen, putndu-se elimina supozitorul nainte de dizolvarea complet. Avantaje: - sunt sterilizabili, - nu sunt invadai de ctre microorganisme, avnd proprieti antimicrobiene intrinseci, - ncorporeaz un numr mare de substane active, pe unele dizolvndu-le (i sunt ncorporate sub form de soluie), - sunt solide la temperatura camerei i nu ridic probleme la manipulare. Dezavantaje: - senzaie de jen, datorit capacitii osmotice mari. Se recomand cufundarea lor n ap nainte de administrare, sau acoperirea cu un strat din materiale grase: alcool cetilic sau stearilic, sau se pot aduga anestezice administrndu-se cu pruden pe mucoasa inflamat, - conservarea limitat datorit higroscopicitii: n atmosfer uscat se pot ntri, dac au ap n compoziia lor pierznd-o; - dac rcirea este brusc se pot produce fisuri n masa supozitoarelor; - sunt incompatibili cu unele substane active sau adjuvani datorit impuritilor din compoziia lor resturi de oxid de etilen sau peroxizi, de aceea trebuie s aib o puritate avansat. Aceste incompatibiliti se manifest prin recristalizri de fenobarbital sodic, camfor, acid salicilic. - acidul saliclic prescris n cantitate mare nmoaie amestecul; - dau compleci mai puin activi prin legtur ntre gruprile eterice ale P.E.G.urilor i gruprile enolice sau acide ale substanelor cu care se asociaz; - sunt incompatibili cu unele antibiotice, unii conservani sruri cuaternare de amoniu.

338

19.2.3. Excipieni autoemulsionabili Sunt o categorie aparte, numii i hidrodispersabili. n unele monografii sunt inclui n categoria mare a excipienilor hidrosolubili. Aceti excipieni au capacitate emulgatoare i se disperseaz n ap, ducnd la obinerea emulsiilor U/A. La contactul dintre excipient i lichidul din organism favorizeaz mprtierea sau etalarea excipientului pe mucoas i cedarea rapid a substanei dispersate. Cedarea rapid realizat cnd substana este hidrosolubil i se afl n faza extern a emulsiilor U/A. Nu sunt un simplu suport ci au rol dinamic n cedarea medicamentelor prin acest fenomen de emulsionare. Tween 61 polisorbat 61, polioxietilensorbitanmonostearat este un produs solid cu p.t. 35-390C care nu este toxic i iritant. Este neutru i stabil, plastic cu tendin de a se deforma. Se poate asocia cu tween 60, laurat de gliceril, uleiuri hidrogenate, lanolin, alcool stearilic cnd se obine un excipient care ncorporaez soluii apoase i uleioase. Mirj 52 stearat de polioxietilen 40, substan solid, ceroas, cu H.L.B. mai mare ca tween 61 (H.L.B. 16). Asociat cu proporie mic de dioctilsulfosuccinat d esodiu aerosol O.T. care i mrete capacitatea de dispersare sau cu cear i ap. Pluronici asociere de polimeri de oxid de etilen i oxid de propilen. Sunt tensioactivi neionici. Solubilitatea n ap scade cu proporia de propilen. Calitatea excipientului este mbuntit cu ajutorul substanelor auxiliare: - ageni de mrire a vscozitii: aerosil, stearat de aluminiu, bentonit; - substane care mresc punctul de topire: cear, colesterol, alcool cetilic, acid stearic; - substane care scad punctul de topire cnd este cazul: uleiuri vegetale; - emulgatori; - substane care favorizeaz rezorbia substanelor active: vasodilatatoare sau hialuronidaza; - ageni de conservare: bacteriostatice pentru geluri; - ageni antioxidani pentru excipienii grai.

19.3. Prepararea supozitoarelor

19.3.1. Metode de preparare Prepararea supozitoarelor se poate face prin trei metode: 1. modelare manual, 2. presare, 3. topire i turnare n forme. 1., 2. sunt metode de preparare la rece; 3. metod de preparare la cald. 339

Modelarea manual se ntlnete la excipienii grai butir cacao i grsimi de semisintez. Cantitatea de excipient variaz n funcie de forma farmaceutic, natura i cantitatea substanelor active pe supozitor: - pentru supozitoarele rectale: 1-2 g pentru copii; 2-3 g pentru aduli; - pentru supozitoarele vaginale: 2-4 g (grsimi semisintetice sau unt de cacao) sau 5-12 g (masa gelatinoas); - pentru supozitoarele rectale: cantitatea se deduce n funcie de diametru i lungimea supozitorului. Pentru uurina administrrii supozitoarele trebuie s fir ct mai mici, dar pentru rezorbie uneori nu-i aa de eficace, posibilitatea de etalare pe mucoasa rectal fiind mai mic (greutatea optim pentru supozitoarele rectale este de 2,5 g). Etapele preparrii: Metoda modelrii manuale este cea mai folosit metod de obinere a supozitoarelor i ovulelor n farmacie i are mai multe etape: 1. amestecarea substanelor active cu excipientul, care trebuie s fie mrunit n prealabil. De regul mrunirea se realizeaz prin rzuire pe ochiurile cele mai mici ale rztoarei. Amestecarea substanelor active cu excipientul se realizeaz ntr-un mojar prin triturare uoar pentru obinerea unui amestec omogen. Se tritureaz apoi energic (se malaxeaz) pn la obinerea unei mase plastice uor de modelat. 2. obinerea magdaleonului din masa plastic realizat anterior prin rularea sub forma unui cilindru de anumite dimensiuni cu o grosime uniform pe toat lungimea sa. Magdaleonul are o anumit lungime i un anumit diametru n funcie de mrimea i numrul supozitoarelor care trebuie obinute. 3. divizarea magdaleonului cu ajutorul cuitelor pilularului sau cu o rigl; 4. modelarea supozitoarelor, fiecrui fragment dndu-i-se forma dorit; 5. conspergarea supozitoarelor. Substanele active sunt ncorporate, majoritatea, sub form suspendat, sau dac sunt soluii apoase vor fi ncorporate ca faz intern a unei emulsii de tip A/U folosind ca emulgator, n cazul untului de cacao, lanolina. Dezavantaje: - lipsa de igien, - neuniformitatea supozitoarelor, neomogenitatea masei, - forma i mrimea diferit, - durata mare de lucru.

340

Avantaje: - nu necesit aparatur special, - n procesul de obinere nu intervine cldura care poate descompune anumite substane active, - se aplic la obinerea unui numr mic de supozitoare, n oficin. Pentru presarea n forme sunt folosii aceeai excipieni: unt de cacao i grsimi semisolide. Fa de modelarea manual diferena const n aducerea masei dup obinere, ntr-o pres pentru divizarea i formarea supozitoarelor. Presa este un cilindru metalic, cu suprafaa intern lefuit, n care acioneaz un piston etan, prevzut cu una sau mai multe tane - negative, matrie care dau forma supozitoarelor. Dup ataarea tanei ponsonul este acionat, preseaz masa care trece n matri se deschide capacul i prin mpingere foreaz supozitorul s ias. Se obin supozitoare conice.

Fig.nr.52. Pres pentru supozitoare Dezavantaj: se poate include aer n amestec i n timp apar procese de oxidare. n aceste supozitoare nu se poate include dect o cantitate mic de lichid, deoarece la presare lichidul este scos din amestec. Datorit presiunii masa se nmoaie i este necesar ca masa i presa s fie rcite n prealabil. Se obin supozitoare uniforme ca mrime, randament mai mare, ns omogenitatea n seciune este mai mic dect la modelarea manual. Trebuie s se ia un surplus pentru acoperirea pierderilor. Se obin supozitoare conice. Prin aceast metod se pot obine numai magdaleoane, care apoi pot fi prelucrate ca i la modelarea manual. Metoda de topire i turnare n forme este folosit n industrie i farmacie. Se aplic la toi excipienii i const n turnarea amestecului de substane active i excipient, fluidificat la cald, n forme corespunztoare i rcirea supozitoarelor.

341

Fig.nr.53. Forme pentru obinerea supozitoarelor rectale

Trebuie cunoscut capacitatea formelor i valoarea factorului de dislocuire, deci cantitatea de excipient dislocuit de 1 g de substan activ, dispersat mecanic n excipient:

f =

excipient sub.activa

Cantitatea de excipient care se utilizeaz se calculeaz conform formulei urmtoare: M = F ( f s) Pentru a compensa pierderile se va lua un exces, n funcie de numrul de supozitoare care trebuie preparat. Etapele preparrii: 1. formarea amestecului topit din excipient i substane active; 2. turnarea n forme; 3. rcirea formelor; 4. scoaterea supozitoarelor din forme i ambalarea. Substanele active vor fi ncorporate sub form de soluie, suspensie sau emulsie deci prin dizolvare, suspendare i emulsionare. Prepararea depinde i de proprietile substanelor active. Dizolvarea la cald se practic pentru substanele hidrofile n excipieni hidrofili i pentru cele lipofile n excipieni grai. n cazul untului de cacao exist posibilitatea de nmuiere, datorit unor substane active care micoreaz p.t.. n astfel de situaii se impune asocierea cu cear, cetaceu, alcool cetilic. Grsimile de semisintez nu au acest inconvenient existnd numeroase sorturi al cror punct de topire nu este micorat. Substanele dizolvate la cald pot recristaliza la rece. Suspendarea substanelor active se ntlnete pentru majoritatea substanelor active n excipieni grai sau hidrofili fiind necesar pulverizarea

342

substanelor active, recomandndu-se dimensiuni ntre 50-100 m, sau chiar micronizarea. Se recomand atenie la omogenitatea amestecului la turnarea n forme pentru a evita tendina de sedimentare. La turnare amestecul trebuie s fie mai puin fluid, agitnd continuu n timpul turnrii pentru o dozare corect. Pentru a nu se obine supozitoare sfrmicioase se recomand adugarea lanolinei sau uleiului de ricin ca plastifiani. Cnd cantitatea de substan activ este prea mic pentru o dozare corect se folosesc pulberi titrate: se asociaz o pulbere inert nainte de ncorporare. Emulsionarea substanelor active sub form de emulsii A/U cnd substana activ este emulsionat ca faz intern n excipieni grai sau emulsii U/A cnd substana activ este emulsionat ca faz intern n excipieni hidrofili. Emulsiile A/U se ntlnesc cnd excipientul este liposolubil sau autoemulsionabil i se obin n special prin modelare manual. Asigur o mai bun dispersare a substanelor active dar n schimb rezorbia este mai mic. Cea mai bun rezorbie o au substanele active dizolvate. Prepararea industrial a supozitoarelor se realizeaz prin topire i turnare n forme, foarte rar prin metode de presare folosind prese de capacitate mare, cu piston, sau cu un sistem hidraulic de presare. Presele industriale au un randament de 250-100 supozitoare pe or, fiind prevzute cu matrie care permit obinerea a 3-6-15 supozitoare odat. Sunt de asemenea prevzute cu dispozitive de rcire cu ap, pentru a evita nmuierea n timpul lucrului sub aciunea forei de presare. Dezavantaj: se poate ncorpora aer, permind o oxidare uoar deci conservare limitat. La metoda de topire i turnare n forme topirea excipientului i amestecarea cu substanele active se face n recipiente nclzite cu vapori de ap fiind prevzute cu o manta cu vapori de ap la temperatur controlat pentru evitarea supranclzirii. Substanele active urmeaz a fi ncorporate prin dizolvare, suspendare sau emulsionare. Cele care se dizolv sau suspend vor fi n prealabil pulverizate iar amestecarea se face cu agitatoare cu vitez reglabil, pentru a asigura omogenizarea perfect n amestecul topic, cu vscozitate convenabil pentru a menine o suspensie omogen a substanelor active ncorporate. Trebuie s se asigure curgerea uniform n matrie. 19.3.2. Alte tipuri de supozitoare n afara supozitoarelor clasice, n ultimul timp au fost realizate tipuri speciale, pentru a asigura conservarea n condiii de temperatur ridicat, sau pentru a evita interaciile posibile ntre componente. 343

Supozitoarele acoperite sunt realizate pentru a avea o stabilitate crescut la cldur. De aceea nveliurile trebuie s reziste i s nu se deformeze la temperaturi de pn la 500C i s cedeze n timp util substanele active. La nceput s-a folosit zahr sub form de sirop, dar nveliul se obine greu i este sensibil la umiditate. Rezultate mai bune se obin folosind tween 61, monostearat de gliceril asociai cu substane grase. nveliul se aplic sub form de soluie, n solvent potrivit, n mai multe straturi. Supozitoarele n straturi se utilizeaz pentru a separa componentele incompatibile. Se fac amestecuri separate de excipient i substane active i se toarn pe rnd n form, ntre amestecuri turnndu-se excipient topit. Supozitoare cu smbure sau manta sunt utilizate pentru a izola substanele sensibile la aciunea factorilor externi. Acestea au un strat extern, format numai din excipient iar n interior sunt coninute substanele active fie ca atare, fie amestecate cu un excipient cu care sunt compatibile, sub form de bujiu. Aceste supozitoare se obin prin procedeul inclavrii se prepar, prin topire i turnare n forme, supozitoare suport din butir cacao, P.E.G. sau grsimi de semisintez i n masa semisolidificat se introduce substana activ prelucrat sub form de bujiu prin presare.

Fig.nr.54. Reprezentarea schematica a supozitoarelor n straturi concentrice

344

19.3.3. Prepararea supozitoarelor prin inclavare Acest nucleu trebuie plasat centrat, cu dispozitive speciale care nu trebuie s disloce smburele. Un alt procedeu este urmtorul: se introduce n supozitorul suport o vergea metalic nainte de a se solidifica, apoi dup solidificare, se scoate i n lumenul format se introduce substana activ, sub form de suspensie sau ca atare, i se astup cu excipientul din manta. n astfel de supozitoare substana activ este protejat de mediul extern. De exemplu: supozitoare cu antibiotice sau cu pulbere de foi de digital. Supozitoare obinute prin liofilizare: se folosesc pentru: - a mri biodisponibilitatea, - a mri viteza de dispersare la locul de aplicare, - i a mri conservabilitatea substanelor termolabile i a celor instabile n mediu apos. Se realizeaz supozitoare prin topire i turnare, lucrndu-se repede pentru a evita sedimentarea i dup scoaterea din forme se supun n continuare liofilizrii apa este ngheat i sublimeaz n vid naintat obinndu-se supozitoare poroase, dar rezistente, cu un volum egal cu al supozitoarelor supuse liofilizrii. Excipienii utilizai sunt: polimeri hidrofili naturali sau de semisintez (gelatin, alginai, derivai de celuloz). Se obin rezultate bune cu gelatina care formeaz o structur de reea prin liofilizare, asociindu-se cu material de umplutur: glucoz, aerosil, lactoz, etc. Se mai asociaz cu: - substane care mresc rezorbia: - tensioactivi: laurilsulfatul de sodiu, tweenul; - sau cu compui care mresc elasticitatea i rezistena scheletului poros: P.E.G. sau ulei de ricin. Supozitoare colorate tendina de colorare a aprut datorit faptului c n industrie se prepar un numr mare de supozitoare i pentru: a mri securitatea, deci a evita confuziile n timpul produciei, la ambalare sau la folosirea de ctre bolnav; a permite urmrirea omogenitii masei utilizate la obinerea supozitoarelor; din punct de vedere estetic i psihologic, bolnavul acceptnd mai uor preparatele cu aspect corespunztor care devin mai atractive. Se folosesc colorani alimentari, solubili n excipieni, lipsii de toxicitate i de aciune: clorofila, carotenul, iozina, eritrofina. Folosirea coloranilor este interzis pentru supozitoarele cu substane instabile, a cror descompunere poate fi mascat prin colorare.

345

19.3.4. Alte preparate rectale Sunt folosite datorit avantajelor oferite: - se evit aciunea iritant a supozitoarelor asupra mucoasei rectale; - se asigur o cedare mai rapid a substanelor active; - se asigur stabilitatea la variaii de temperatur. Capsule gelatinoase rectale: constau dintr-un nveli continuu de gelatin, de form aproape conic, care conin substane: - lichide sub form de soluii, emulsii sau suspensii ntr-un lichid nemiscibil i care s nu influeneze nveliul de gelatin deci un lichid apolar; - sub form de past sau pulbere. La folosire se umecteaz cu ap pentru a grbi desfacerea nveliului i eliberarea substanelor active care are loc numai dup dizolvarea peretelui gelatinos n secreia existent la nivelul rectului. Deci peretele trebuie s fie ct mai subire. Aceste capsule se obin cu maini Scherer prin injectare. Prezint urmtoarele avantaje: - o dozare corect a substanelor active, - stabilitatea substanelor active la temperaturi ridicate, - biodisponibilitatea aproximativ egal cu cea de la supozitoarele rectale. Rectiole sau microclisme sunt preparate care conin o cantitate mic de lichid, care se administreaz n rect. Sunt ambalate ntr-un tub suplu din material plastic i prevzute cu un tub canul sudat la cald dup umplere sau nchis etan cu un capac. Pot fi soluii, suspensii i mai rar emulsii. Soluiile sunt apoase sau hidroglicerinate iar emulsiile U/A sau A/U. La aplicare se deschide canula, se taie sau se desface, se introduce n rect i prin presarea peretelui flexibil, coninutul este mpins n rect. Sunt prevzute cu un inel care limiteaz distanele la care se introduc. Se administreaz cantiti mici, de maxim 3 ml, dup unii autori 10-15 ml. Avantaje: - asigur o rezorbie rapid i total, - administrare igienic, - stabilitatea produsului pn la deschidere. Dezavantaje: - se obin cu un pre de cost mai mare, - uneori sunt dificil de folosit de ctre bolnav, - nu asigur folosirea ntregului coninut. Rectotampoane tampoane de vat fixate pe o tij flexibil din material plastic, de form conic. La baz sunt inserate ntr-un fel de discuri care permit administrarea numai la nivelul anusului, fr a ajunge la ampula rectal.

346

Sunt acoperite la exterior cu un nveli solubil de macromolecule: de exemplu alginat de sodiu. nainte de folosire se nmoaie nveliul de alginat, se mbib cu ap i se introduce la nivelul anusului unde se menine o jumtate de or pn la dou ore. Se administreaz substane antiinflamatoare, antiinfecioase, decongestive pentru aciune local. Clisme clistere, enemas sunt preparate lichide introduse n ampula rectal cu un irigator cu canul rectal. Se utilizeaz soluii apoase, soluii extractive sau chiar suspensii cu substane purgative, substane nutritive, substane radioopace. Se administreaz n volume mari de 100 ml sau chiar mai mari nclzite la temperatura corpului. Sunt 2 tipuri de clisme: - clisme evacuatoare cu efect de curire, datorit aciunii de splare la care se asociaz i o uoar aciune laxativ. Sunt folosite substane emoliente, purgative, sruri minerale n concentraii hipertonice, zaharuri de asemenea n concentraii hipertonice, substane tensioactive cu aciune de nmuiere i mrire a peristaltismului favoriznd evacuarea coninutului; - clisme de retenie sau de nutriie sau medicamentoase folosite pentru tratament local, cu volume mai mici, de maxim 100 ml. Pentru a nu fi evacuate se adaug alcool benzilic sau tinctur de opiu, evitndu-se contraciile intestinale. Aceste clisme au aciune emolient, antiinflamatoare asupra mucoasei, precum i pentru aciune sistemic: clisme cu cloralhidrat. Datorit faptului c rezorbia este total prin contact direct atenie la dozele maxime precum i la clismele cu substane antihelmintice. Unguente rectale se folosesc pentru tratament local. Au un timp de aciune mai ndelungat, fiind folosite baze grase. Se folosesc pentru aciunea antihemoroidal.

19.3.5. Supozitoare vaginale Se numesc ovule sau globule i sunt incluse n F.R. X, n aceeai monografie cu supozitoarele rectale i uretrale, deosebindu-se prin form, greutate i loc de administrare. Se indic forma sferic sau ovoidal, unele farmacopei, avnd n vedere posibilitatea de a realiza i alte forme, indic o form potrivit pentru a putea fi introduse n vagin.

347

Fig.nr.55. Forma i mrimea supozitoarelor vaginale obinute prin turnare Se folosesc de asemenea i alte preparate lichide, moi sau solide. Administrarea pe cale vaginal este cunoscut din antichitate Hipocrat, folosindu-se aa-numitele pesarii n evul mediu. Substanele active erau ncorporate n forme farmaceutice fie sub form de comprimate, fie sub form de bastonae sau nvelite n sculee de tifon, introduse n vagin. Acestea aveau o prelungire un fir, care permitea scoaterea dup folosire. Au evoluat treptat, folosindu-se la prepararea lor cear i axungia. n prezent se folosete o gam larg de forme farmaceutice: supozitoare, capsule, comprimate, unguente, aerosoli vaginali. Medicaia vaginal se adreseaz infeciilor locale ale vaginului i vulvei. Este necesar administrarea local, deoarece circulaia substanelor active permeabilitatea are loc ntr-un singur sens de la exterior spre interior. La nivel local nu putem realiza o concentraie optim printr-o medicaie sistemic. Mucoasa vaginal, fiind puternic vascularizat, substanele pot fi absorbite i intr n circulaie dar, pericolul depirii dozelor maxime este totui foarte mic deoarece medicaia vaginal folosete mai puin substane puternic active i n doze rezonabile. Anatomia vaginului. Este un conduct musculo-membranos, extensibil i elastic, de forma unui cilindru, cu lungimea de aproximativ 8 cm. Este lipsit de secreii deoarece mucoasa vaginal nu are glande proprii. Pe aceast mucoas exist un exudat seros, epiteliul vaginal fiind lubrifiat de mucusul secretat de glandele colului intern i transudatul provenit din vasele sanguine vaginale i de celulele epiteliale descuamate. pH-ul fiziologic este de 4-4,5, mai exact 3,8-4,4. Acest pH este datorat activitii unui bacil voluminos, gram pozitiv Bacilul Doderlein, prezent n mod normal n cavitatea vaginal, contribuind n cea mai mare msur la autoaprarea aparatului genital, fa de infecii. pH-ul acid este impropriu dezvoltrii microorganismelor, excepie cele acido-rezistente. Aciditatea este datorat transformrii glicogenului celulelor descuamate n acid lactic. Coninutul n glicogen al celulelor epiteliale depinde de impregnarea estrogenic (funcia ovarian), pH-ul vaginal variind cu vrsta. pH-ul acid se instaleaz la pubertate i se menine pn la menopauz, cnd trece spre alcalin.

348

La natere, vaginul fetielor este steril, bacilul Doderlein instalndu-se n prima zi, datorit hormonilor materni, pn n ziua a 14-a fiind neutru. La pubertate, datorit hormonilor estrogeni pH-ul devine acid. La menstruaie pH-ul este neutru spre alcalin ca la natere. pH-ul vaginal este influenat de unele stri patologice: infeciile cu levuri i Trichomonas vaginalis mresc tendina spre alcalinitate, dezvoltndu-se cu uurin: piococi, streptococi, stafilococi, bacili Coli la pH=8. n cazul infeciilor, n afara medicaiei tipic antiinfecioas este necesar s modifice pH-ul pentru refacerea florei microbiene normale, pentru un coninut nalt de bacil Doderlein care asigur pH-ul acid al vaginului. Medicaia acioneaz local, dar poate aciona i sistemic, unele antibiotice, dar mai ales hormoni i preparate cu aciune prelungit vagininserte fiind ocolit bariera hepatic. Excipienii pentru supozitoarele vaginale sunt masa gelatinoas i mai rar P.E.G.-urile, iar din cei grai butir cacao i grsimile de semisintez. Masa gelatinoas este cea mai folosit deoarece corespunde din punct de vedere al consistenei i elasticitii. Dezavantaje: - supozitoarele sunt mari 5-12 g; - dup dizolvare dau cantitate mare de lichid, care se scurge i d senzaie neplcut; - interacioneaz cu o serie de substane active. Prepararea se face prin topire i turnare n forme. Supozitoarele vaginale preparate cu butir cacao au greutatea de 2-4 g, form sferic sau ovoidal i se pot prepara prin modelare manual.

349

Capitolul XX PULBERI 20.1. Generaliti

Definiie FR X: Pulberile sunt preparate farmaceutice solide alctuite din particule uniforme ale uneia sau mai multor substane active asociate sau nu cu substane auxiliare i folosite ca atare sau divizate n doze unitare. USP XXII. Pulberile (Powders) sunt amestecuri intime de substane medicamentoase i/sau chimice uscate, fin divizate, care sunt destinate administrrii interne (pulberi orale) ori externe (pulberi topice). Pulberile orale pot fi divizate sau nedivizate i conin substane active anodine precum laxative, antiacide, suplimente alimentare, analgezice. Alte pulberi nedivizate includ: - pudre pentru du; - pudre pentru dini; - pudre (dustinp power) sunt pulberi impalpabile destinate aplicrii topice (trec prin sita cu diametrul 100 mesh pentru a nu irita esutul). Farmacopeea European III. Powder orales, pulveres per oralia Pulberile orale sunt preparate constituite din particule solide, uscate, libere, mai mult sau mai puin fine. Conin una sau mai multe substane active la care se adaug sau nu excipieni, i dac este necesar, materii colorante autorizate de Autoritatea competent i aromatizani. Sunt n general administrate n sau cu ap sau alte lichide adecvate. n unele cazuri pot fi administrate ca atare. Se prezint sub form de pudre unidoz sau multidoz. Pudre pentru aplicare local. Pulveres ad usum dermic. Sunt preparate constituite din particule solide uscate libere. Mai mult sau mai puin fine. Conin una sau mau multe substane active i/sau nu excipieni i, dac este necesar materii colorante autorizate. Se prezint sub form de pudre unidoze i multidoze. Nu conin aglomerri palpabile. Cele destinate a fi aplicate pe plgi ori pe pielea grav atins sunt sterile.

350

Pulberile sunt sisteme disperse eterogene de solid/gaz (dup unii solid/solid), faza intern (n concentraie mai mare 74%) fiind alctuit din particule solide ale cror dimensiuni sunt de obicei mai mici de 1 mm (de la civa m la 1 mm). Conform FR X pulberile au particule cu diametrul cuprins ntre 0,8 mm (sita IV) i 0,08 mm (80 m sita IX). Istoric. Pulberile medicamentoase reprezint una dintre cele mai vechi forme farmaceutice, dar, n prezent importana lor s-a diminuat fiind nlocuite de alte forme farmaceutice solide, mai evoluate comprimate, comprimate acoperite, capsule. Sunt utilizate mai ales pulberile dozate cele nedivizate, n vrac nu mai sunt recomandate de tehnica modern, ca urmare a subiectivismului care survine la prelucrarea dozelor, n momentul administrrii, de ctre bolnavul nsui. Cunoaterea problemelor legate de pulberi este totui necesar deoarece, ele reprezint faza intermediar la prepararea a numeroase forme farmaceutice, ncepnd cu soluiile, suspensiile, ajungnd la comprimate i capsule. Pe tot parcursul obinerii acestor forme farmaceutice pulberile sunt manipulate (mnuite) i procesate, iar proprietile lor le influeneaz (determin) comportamentul n timpul acestor manevre, de aceea este important s cunoatem aceste proprieti. Avantajele i dezavantajele pulberilor ca forme farmaceutice Avantaje: - sub aceast form pot fi asociate diverse substane active, asigurndu-se o bun dozare a acestora; - se asigur o stabilitate superioar a substanelor medicamentoase n comparaie cu preparatele lichide (n absena mediului apos, reaciile chimice sunt mult mai lente); - fiind constituite din particule de dimensiuni mici (suprafaa specific mare), se disperseaz i/sau se dizolv rapid n fluidele digestive, fapt ce faciliteaz absorbia i aciunea apare mai repede dect n cazul preparatelor solide, precum comprimatele, care trebuie mai nti s se desfac/dezagrege n tractul gastro-intestinal; deci biodisponibilitate superioar; - prin trecerea rapid n soluie a unor substane medicamentoase hidrosolubile se micoreaz riscul apariiei unor iritaii gastrice, comparativ cu alte preparate orale (exemplu comprimatele de KCl se localizeaz n anumite zone unde mucoasa vine n contact cu o aglomerare mai mare de particule de substane medicamentoase i excipieni, ducnd la apariia iritaiilor); - se pot administra uor, amestecate cu ap sau alte lichide (limonade, lapte, sucuri) sau alimente; - pot fi ndulcite i aromatizate pentru administrarea oral;

351

forma farmaceutic potrivit n pediatrie (ndulcit i aromatizat) i pentru persoane cu dificulti de nghiire (vrstnici) se evit riscul obstrucionrii CRS; se pot satisface anumite cerine doctorului, adaptate la nevoile pacientului, tratament individualizat.

Dezavantaje: - prin mrirea suprafeei de contact cu agenii atmosferici (aer, lumin) este redus stabilitatea substanei medicamentoase; se impune deci conservarea n flacoane bine nchise. Inconvenientele legate de stabilitatea pulberii farmaceutice (degradarea chimic, absorbia/pierderea umiditii, contaminarea microbiologic) explic numrul mic de pulberi industriale, comparativ cu alte forme farmaceutice; - unii bolnavi accept (suport) mai greu pulberile datorit gustului neplcut care se accentueaz prin pulverizare (mrirea suprafeei de contact solid/papile gustative) sau aciunii iritante asupra mucoasei stomacale; - unele substane medicamentoase se descompun n mediul acid stomacal; pentru asemenea substane se prefer acoperirea enteric, pentru dezagregare n intestin; - prepararea n receptur a unui numr mare de pulberi divizate, necesit un timp lung, dac nu exist dispozitive speciale (geluliere); - administrarea pulberilor nedivizate cu lingura i linguria, vrful de cuit, conduce la o dozare necorespunztoare; aspect important pentru pulberi cu substane puternic active extractul de Beladona. Greutatea acestor doze poate varia n funci - e de densitatea pulberii. Tabel 17. Compoziia unor pulberi industriale Clorur de potasiu Clorur de amoniu Clorur de calciu Citrat de magneziu Acid citric Amidon Clorur de sodiu Clorur de potasiu Carbonat acid de sodiu Glucoz Urotropin, Antiseptic-astringent clorur de zinc local ulei de pin Splturi vaginale Sulfat de neomicin Bacitracin Stearat de magneziu Sulfat de sodiu Lactoz 352

Sare fr sodiu

Sruri pentru rehidratare oral Septovag Neobasept

Fenosept

Saprosan PAPS

Fenosept Alantoina Hidrolizat de colagen Talc Saprosan (clorchinaldol) Amidon Talc Sulf Undecilinat de zinc Dermatol Mentol Camfor Acid salicilic Oxid de zinc Acid boric Esen labiatae Talc

Antiinflamator Cicatrizant epitelizant

Dermatoze microbiene i micotice Intertrego Eczeme uscate Prurit

20.2. Clasificarea pulberilor

a) dup compoziie conform definiiei din F.R. X.: - pulberi simple (cu o singur substan activ); - pulberi compuse (cel puin dou substane active). b) dup modul de dozare conform definiiei din F.R. X.: - pulberi nedivizate (n vrac) nsoite de dispozitive de msurare gradate; - pulberi divizate: caete (capsule amilacee), capsule gelatinoase tari (gelule), sculei, capsule de hrtie (capsule papiracee) numite i pachete, pungi (pugillum). c) dup modul de formulare: pulberi oficinale 3 exemple n F.R. X.; pulberi magistrale; pulberi tipizate (industriale). d) dup gradul de finee: sita IV - pulbere groscioar (grossus) 0,8 mm sita V - pulbere mijlocie 0,135 mm sita VI - pulbere semifin 0,25 mm sita VII - pulbere fin (subtilis) 0,16 mm sita VIII - pulbere foarte fin (subtillissimus) 0,12 mm sita IX - pulbere extrafin 0,08 mm pulbere coloidal (micronizat) (pulvis impalpabilis, site de mtase). e) dup natura (originea) componentelor din pulbere: pulberi obinute din produse naturale de origine vegetal (rdcin de ipeca, corn de secar, vanilina), animal (din glandele endocrine, crbune animal), mineral (caolin, talc, etc); pulberi obinute prin semisintez dextrani i derivai celulozici; 353

pulberi obinute prin sintez cele mai multe. f) dup modul de utilizare: pulberi pentru administrare oral (de uz intern); pulberi pentru administrare topic (de uz extern), pe piele sau pe mucoase (pudre); - pudre medicamentoase: antiseptice sau dezinfectante, absorbante sau sicative, dezodorizante; - pudre pentru aplicaii speciale: insuflaii auriculare, cataplasme, dentrifice, depilatoare; - pudre cosmetice: protecie (fa de agenii atmosferici, UV), decongestive, rcoritoare, absorbante.

20.3. Proprietile (caracteristicile) pulberilor

Din punct de vedere fizic, pulberile sunt, aa cum am menionat dispersii de solid/gaz, faza solid fiind att de concentrat (74%) nct practic particulele se ating reciproc; contactul este destul de relativ, depinznd de structura particulelor substanei respective i de stratul de aer adsorbit la suprafaa particulelor pulberii. Suprafaa de contact dintre particule este mai mic dect suprafaa total a acestora, astfel nct ntre acestea rmn spaii libere, aa numiii pori. Se formeaz astfel o reea capilar (24%). Din punct de vedere cinetic particulele componente pot fi destul de uor deplasate vorbindu-se despre curgerea pulberii; prin curgere, pulberile au capacitatea de a forma grmezi (nu se mprtie) spre deosebire de lichide. Componentele unui sistem pulverulent. O pulbere este constituit din: Particule individuale (primare) solide, fine neaderente, care-i pstreaz caracteristicile individuale (proprii). Prin particul se nelege unitatea (entitatea) cea mai mic a unei pulberi. n sens general, termenul de particul desemneaz orice unitate de materie cu dimensiuni fizice bine definite. Particulele au dimensiuni care nu mai pot fi micorate dect prin ruperea legturilor cristaline sau moleculare fapt care necesit un consum mare de energie; particulele se ncarc energetic, devenind instabile (metastabile) din punct de vedere energetic i prezint tendina de reunire. Aceste particule sunt denumite particule primare. Alturi de particulele primare ntr-o pulbere se gsesc i agregate de particule constituite din particule individuale (primare), asociate (reunite) prin diverse procedee: - sinterizare: const n aglomerarea la cald (temperatur) sub presiune i este ntlnit la metale i produse ceramice; - creterea cristalelor: are loc n soluii suprasaturate.

354

Agregatele sunt mai stabile la solicitrile mecanice comparativ cu particulele primare. Aglomeratele sunt constituite din asocieri de mai multe particule legate ntre ele prin fore de legtur (fore de frecare, sarcini electrice). Spre deosebire de agregate, aglomeratele pot fi uor desfcute prin cernere, agitare sau triturare la mojar. ntre componentele unui sistem pulverulent (particule primare, agregate i aglomerate) exist spaii capilare (pori cca. 26%). Pulberile sunt caracterizate printr-o serie de proprieti (dimensionale, superficiale, reologice, farmaceutice) care au implicaii n tehnologia lor i a formelor farmaceutice n care pulberile intervin ca faz intermediar, precum i n eficacitatea terapeutic. Cele patru categorii de proprieti ale pulberilor includ proprietile: - particulelor individuale; - aglomeratelor; - materialului n stare solid (patului de pulbere); Unele dintre aceste proprieti se intercondiioneaz; de exemplu dimensiunile particulelor influeneaz caracteristicile de mpachetare i deci proprietile mecanice. 1. proprietile dimensionale Se refer la: mrimea forma structura suprafaa particulelor individuale. (forma + structura = morfologia). Aceste proprieti sunt importante pentru stabilitatea, tehnologia de prelucrare a pulberii, biodisponibilitatea. 2. proprietile superficiale (de suprafa) Caracterizeaz: 1. adsorbia (puterea de adsorbie) a diferitelor faze sau vapori de ap de ctre pulberi; 2. capacitatea de comprimare (compresibilitatea, compactibilitatea). Ele sunt importante din punct de vedere: - farmaceutic; - tehnologic. 3. proprietile reologice (de curgere) Privesc comportarea la curgerea pulberii; desemneaz caracterul mobil al pulberilor i sunt importante pentru: - tehnologia pulberilor (amestecare, transvazare, divizare, ambalare); - n cazul pudrelor: aderena la segmente. 355

Se refer la: - fluiditate i - adezivitate 4. proprietile farmaceutice - se refer la relaia dintre mrimea particulelor solubilitatea eficacitatea terapeutic (biodisponibilitatea) 20.3.1. Proprietile dimensionale Reprezint proprietile eseniale ale pulberilor care le influeneaz pe toate celelalte, inclusiv calitatea farmaceutic a produsului finit. 1. Mrimea particulelor variaz de la 1-2 m pn la 1000 m (1 mm) dup alii de la 50 m la 80 m. Mrimea particulelor este determinat de: - procesul tehnologic de obinere a pulberilor; se pot obine particule cristaline (mai mari) sau amorfe (mai mici). Pulverizare n mori coloidale pulberi micronizate. Prin precipitare se obin pulberi foarte fine. - forele de coeziune intramoleculare. n general substanele cristaline sunt constituite din particule mai mari dect cele amorfe, care sunt pulberi mai fine. Dimensiunea particulelor unei pulberi este variat; de regul ntr-un sistem pulverulent particulele nu sunt monodisperse (homodisperse), ci au grade de mrime diferit, adic sunt polidisperse. Trebuie menionat c ntr-o pulbere particulele nu sunt monodiperse ci polidisperse. 2. Structura particulelor poate fi amorf sau cristalin, depinznd de originea lor i de modul de obinere (tehnologia de obinere). Pulberile amorfe au o structur neregulat. Pulberile cristaline pot conine particule monocristaline sau policristaline (formate din gruni cristalini individuali). Exist ase sisteme de cristalizare: cubic, hexagonal, ortorombic, monoclinic, triclinic, tetragonal care au structuri interne i aranjamente spaiale diferite ale moleculelor sau atomilor. Structura particulelor influeneaz: solubilitatea i implicit biodisponibilitatea: substanele amorfe sunt mai solubile dect cele cu structur cristalin; capacitatea de comprimare: de exemplu n comprimarea direct particulele trebuie s aib muchii n unghi drept. 3. Forma particulelor este determinat de structura extern a particulelor. n general cu excepia particulelor sferice, celelalte particule au forme neregulate (forma regulat se ntlnete la particulele sferice dar foarte rar.) Cristalele pot adopta diferite structuri externe (morfologia cristalelor): - tabular: prin expansiunea moderat 2 fee paralele; - plac: o dezvoltare excesiv asemntoare unei plci; 356

prismatic: forma de tipul unei coloane; acicular: prism asemntoare unui ac; lamelar: structur acicular dar fee aplatizate. Aceste structuri exterioare pot apare la toate cele ase sisteme cristaline. Forma este dat de raportul dintre lungime (L), lime (l) i grosimea (g) particulelor. De exemplu: - forma acicular L > l i g ; - forma plat (lamele, discuri) L i l > g; - forma sferic (particule izodiametrice, echidistante) L = l = g. 4. Suprafaa particulelor poate fi: - regulat i neted, la particulele de form sferic ; - neregulat, cu asperiti (rugoas) la majoritatea particulelor ; Suprafaa este determinat de modul de preparare a pulberii : pulberile obinute prin pulverizare mecanic au particulele plate sau aciculare ; pulberile obinute prin procedee chimice (precipitare) conin particule mai fine, poliedrice, care au tendina de aglomerare.

20.3.2. Proprietile de suprafa (superficiale) Sunt acele proprieti care influeneaz adsorbia i capacitatea de comprimare a pulberii. Proprietile superficiale sunt legate de cele dimensionale, n special de suprafaa particulelor, dar i de mrimea lor. Aa cum am menionat suprafaa particulelor poate fi neted, dar mai adesea spongioas, cu sisteme capilare nchise de particule solide. 1. Adsorbia. Adsorbia este interacia dintre particulele a dou faze (dintre care una este reprezentat de faza solid iar a doua de vaporii de ap sau de gaze), cnd particulele unei faze sunt reinute pe suprafaa celeilalte. Adsorbia poate fi : - fizic : cnd ntre particule se formeaz legturi Van der Waals ; - chimic (chemosorbie) : cnd substana adsorbit reacioneaz cu substana adsorbant ; - de natur electric : datorit ncrcrii electrice a particulelor. La suprafaa particulelor acioneaz un cmp de fore (conferit de procesul de pulverizare: sarcini electrice, electricitate static sau magnetic), capabil s atrag moleculele de gaz (aer) sau vaporii de ap cu care vin n contact, deci s le adsoarb. In acest mod este redus adsorbia la suprafa sau n porii deschii ai pulberii.

357

Cu ct particulele sunt mai fine (porozitatea mai mare, suprafaa specific mai mare) cu att adsorb o cantitate mai mare de gaze sau de vapori de ap. De exemplu : caolin, carbonat de magneziu, oxid de magneziu, hidroxid de aluminiu, amidon, lactoz, etc. Importan prezint adsorbia vaporilor de ap din atmosfera cu umiditate crescut, de ctre pulberile higroscopice i delicvescente. Adsorbia apei are efecte negative asupra stabilitii unor asemenea substane. Datorit capacitii lor de adsorbie pulberile sunt folosite intern (cele menionate anterior) ca adsorbante ale gazelor i sucurilor gastrice iritante, sau extern ca pudre sicative. 2. Capacitatea de comprimare. Reprezint capacitatea pulberii de a-i micora volumul sub influena unei presiuni externe (prin comprimare) cnd se obin agregate stabile, care nu se desfac dect prin sfrmare sau umectare (dezagregare). Depinde de: - suprafaa particulelor; - porozitatea, respectiv contactul reciproc incomplet dintre particule. Pulberile cu suprafa neregulat au o capacitate de comprimare mai bun dect cele cu suprafa regulat. Rin simpla tasare, la o curgere liber, se mrete suprafaa de contact dintre particule, dar aglomeratele formate n acest fel sunt instabile. Dac pulberea este supus comprimrii (unei presiuni) se mrete suprafaa de contact dintre particule, formndu-se aglomerate care rmn stabile; particulele componente ale aglomeratelor rezultate nu se mai desfac dect dup aplicarea unei fore exterioare (sfrmare) sau prin umectare (ca n procesul de dezagregare). 20.3.3. Proprieti reologice Pulberile au proprietatea de a curge, similar lichidelor, formnd grmezi, spre deosebire de lichide. Pulberile se comport ca nite corpuri/fluide nenewtoniene (la care curgerea este influenat de fora de forfecare) care prezint capacitate de deformare plastic (se refer la variaiile de form pe care le pot suferi corpurile sub aciunea unei anumite fore). Curgerea este influenat de: 1. dimensiunea particulelor; 2. forma particulelor; 3. coeziunea dintre particule; 4. adsorbia umiditii i formarea unei pelicule superficiale pe particule. Principalele proprieti reologice sunt: - fluiditatea (capacitatea de curgere); - adezivitatea. 358

1. Fluiditatea (motilitatea, capacitatea de curgere). Se exprim prin cantitatea de pulbere (n grame) care curge n anumite condiii, printr-un orificiu calibrat n funcie de timp. Legat de fluiditate se constat c: - cu ct particulele au o dimensiune mai mic (sunt mai fine) cu att fluiditatea este mai mic, deoarece frecarea i coeziunea dintre ele sunt mai mari; pulberea are tendin de aglomerare. - Particulele de form sferic curg mai uor dect cele de form neregulat; - Umiditatea adsorbit de pulbere dezavantajeaz curgerea; aadar starea higrometric a mediului influeneaz reologia pulberilor. 2. Adezivitatea reprezint capacitatea particulelor de a se ataa de suprafeele de contact, formnd grmezi (nu se mprtie). Se exprim prin unghiul de nclinare format de pulbere la curgerea ei dintr-o plnie pe o suprafa plan. Comportarea la curgere a pulberilor este dependent de proprietile volumetrice ale acesteia, respectiv de densitatea real (efectiv) a substanei. Aceasta reprezint densitatea materialului solid din care provine pulberea. Se obine reducnd particulele de pulbere la dimensiuni att de mici nct s nu mai existe pori interni ntre particulele pulberii (prin operaia de micronizare). Densitii reale i corespunde un volum real, volumul ocupat de pulbere fr pori interni i o densitate aparent care reprezint raportul dintre masa pulberii i volumul ocupat de aceasta. Se disting: - o densitate aparent nainte de tasare; - o densitate aparent dup tasarea pulberii. Densitii aparente i corespunde un volum specific aparent format din volumul particulelor solide plus volumul porilor. Densitatea i volumul aparent nainte i dup tasare au valori diferite. Densitatea relativ reprezint raportul dintre densitatea aparent i densitatea real. Acesteia i corespunde un volum relativ care arat de cte ori volumul ocupat de masa pulberii este mai mare dect volumul materialului solid (fr pori) de la care provine pulberea respectiv. Porozitatea reprezint fraciunea din volumul aparent ocupat de pori. Exist o porozitate de suprafa i o porozitate de total care reprezint volumul porilor de la suprafaa i interiorul pulberii. volumul.aparent volumul.real porozitatea = volumul.aparent 100 Cunoaterea proprietilor volumetrice ale pulberilor este important pentru determinarea proprietilor de curgere i compresibilitate ale acestora.

359

Ele sunt importante, n mod practic, pentru: a determina masa (greutatea) unei doze, n cazul pulberilor nedivizate; pentru a stabili dimensiunea optim a particulelor pulberii care urmeaz a determina o umplere uniform necesar a matrielor n cursul operaiei de comprimare sau la umplerea capsulelor gelatinoase tari. 20.3.4. Proprietile farmaceutice Sunt legate direct de proprietile dimensionale, n particular de mrimea particulelor. Dimensiunea particulelor influeneaz solubilitatea substanei medicamentoase de care depinde viteza de absorbie a substanei medicamentoase i eficacitatea clinic (biodisponibilitatea). Iniial n practica farmaceutic se urmrea obinerea unei pulberi cu particule ct mai mici i mai uniforme ca mrime, pentru a se obine preparate omogene, riguros dozate. S-a observat c pe lng acest avantaj, particulele de dimensiuni mai mici sunt mai rapid cedate din formele farmaceutice, apoi dizolvate mai repede,absorbia i efectul terapeutic realizndu-se n consecin cu o vitez mai mare. Acest lucru este benefic pentru majoritatea substanelor medicamentoase. De exemplu: griseofulvina administrat extern sub form de pulbere micronizat determin vindecarea micozelor cutanate la jumtate din doza standard (dublarea aciunii); fenotiazina: particulele cu diametru 1-2 m experimentate pe oi au aciune antihelmintic superioar fa de particulele cu diametre obinuite; sulfamidele fin pulverizate sunt mai active; cortizonul sub form de pulbere fin este de 20 ori mai activ fa de cel grosier; acetatul de medroxiprogesteron i spironolactona se absorb mai rapid.

Dar micronizarea poate produce, n anumite cazuri, neajunsuri: - nitrofurantoina cu particule de 10 m produce dup administrare oral vomismente, ameeli; eficacitate optim la un diametru de 75-180 m; - sulfatul de bariu sub form de pulbere foarte fin produce iritaii stomacale (ptrunde n pliuri i apare senzaia de corp strin); De aceea cunoaterea proprietilor dimensionale ale pulberilor este foarte important pentru biodisponibilitate. Antisepticele intestinale nu trebuie s se absoarb din tractul gastro-intestinal, ci s acioneze local (diametre foarte mici, absorbie crescut). n concluzie, cunoaterea proprietilor pulberilor este foarte important att din punct de vedere tehnologic, farmaceutic ct i fizico-chimic (legat de stabilitatea pulberii). Legat de determinarea lor se apeleaz la o serie de metode specifice. 360

20.4. Operaii implicate n obinerea pulberilor tehnologia pulberilor

Operaii preliminare. Aceste operaii preliminare se refer la uscarea i mrunirea substanelor medicamentoase i auxiliare. 2.4.1. Uscarea Reprezint operaia de ndeprtare total sau parial a umiditii dintr-o substan medicamentoas sau produs vegetal. Ea nu este o operaie obligatorie, aplicndu-se atunci cnd materialul respectiv depete limitele de umiditate admise de farmacopee (acele procente care nu determin schimbri n structura materialului). Coninutul n umiditate al unui solid este umiditatea exprimat n Kg, a unui kilogram de produs solid uscat (fr umiditate). De exemplu: un coninut n umiditate de 0,4 nseamn c 0,4 kilograme de ap se pierd prin uscarea complet a unui kilogram din solidul respectiv. Cu alte cuvinte, umiditatea unui material solid reprezint cantitatea de ap care poate fi ndeprtat prin uscare complet. Uneori, ea se exprim prin coninutul n umiditate % (CU) care se exprim procentual). greutatea.apei.din. proba CU % = 100 greutatea. probei.uscate Limita de umiditate reprezint procentul de umiditate care nu determin schimbri n structura materialului. n F.R. X se ntlnete monografia intitulat Pierdere prin uscare. Prin procedeele prevzute n monografie se stabilete masa compuilor volatili de orice natur din substanele farmaceutice, produsele vegetale sau preparatele farmaceutice, pierdute n anumite condiii de temperatur, presiune i timp, specificate n monografiile respective. Limitele admise se exprim n grame i se calculeaz procentual (PPU pierdere prin uscare). greutatea.apei.din. proba PPU % = 100 greutatea.totala.a. probei.umede

CU % =

PPU 100 100 PPU

Astfel F.R.X prevede: Argintul coloidal cel mult 3,0%; Sulfatul de atropin 2,5 4,0% Sulfatul de sodiu 53,0 56,0% Florile de glbenele cel mult 13,0%. 361

Frunza de izm bun cel mult 13,0% Fructul de anason dulce cel mult 9,0% Conform F.R. X pierderea prin uscare se determin (se face) la: 1. exicator n prezena unor substane deshidratante (acid sulfuric, pentoxid de fosfor, clorur de calciu anhidr, silicagel anhidru); operaia se efectueaz la temperatura camerei timp de 24 de ore, dac nu se prevede altfel. 2. etuv la 1050C, timp de 3-4 ore, dac nu se prevede altfel. 3. vid n etuv sau n exicatoare speciale, la o presiune de cel mult 2,7 kPa (20,3 mmHg), dac nu se prevede altfel. Scopurile uscrii: uureaz pulverizarea. Umiditatea imprim o oarecare elasticitate materialelor fapt care ngreuneaz pulverizarea i n plus, se nltur aglomerarea pulberilor care devin mai uor de sfrmat. uureaz manipularea, transportul i depozitarea, ca urmare a reducerii volumului i greutii probei. asigur o mai bun conservare. n absena microorganismelor, multe reacii chimice, fizice i enzimatice sunt oprite sau ntrziate. Uscarea permite totodat: obinerea unor preparate farmaceutice de exemplu: extracte uscate. prelucrarea unor substane medicamentoase cu ap de cristalizare n forme farmaceutice (sulfatul de sodiu cristalizat cu 10 molecule de ap este transformat n sulfat de sodiu anhidru); prelucrarea granulatelor uscate n comprimate; transformarea unor produse lichide n pulberi (soluii extractive, liofilizate/antibiotice, vaccinuri etc.).

Produsele lichide care prin uscare se transform n pulberi sunt: - soluii extractive obinute din produse vegetale, animale sau din culturi n urma biosintezei sau bioconversiei; - plasma uman; - seruri; - vaccinuri; - suspensii din tulpini microbiene; Se aplic uscarea pentru plasm, seruri, vaccinuri i suspensii microbiene care trebuie pstrate mai mult timp. Apa, dintr-un material, se poate gsi legat de acesta sub diverse moduri:

362

- apa de cristalizare (apa de constituie) este apa legat chimic de moleculele de substan activ. Acest tip de ap este greu de ndeprtat fr deteriorarea materialului, deoarece temperatura necesar evaporrii trebuie s fie suficient de mare, astfel nct, s asigure ca tensiunea de saturaie a capilarelor s depeasc tensiunea de vapori a aerului ambiant. Nu se ndeprteaz complet. - apa legat prin procese fizco-chimice. - apa de adsorbie chimic, prin fore Van der Waals, prin fore electrostatice; - apa legat osmotic de produse cu caracter coloidal (care au proprieti de gelificare); Acest tip de ap se ndeprteaz parial i mai uor dect apa de constituie. - apa liber. Legat prin procese mecanice; este format din apa condensat n capilarele de la suprafaa porilor. Se ndeprteaz cel mai uor. Mecanismele uscrii. Teoria uscrii. n general, n timpul uscrii are loc transferul apei din stare lichid n stare gazoas (vapori), cu excepia liofilizrii, unde transformarea (trecerea) apei se face iniial n solid (prin ngheare la presiune redus) i apoi, transformarea gheii n vapori. Uscarea presupune deci un transfer de mas, ca i un transfer de cldur (energie), n cazul uscrii prin metode termice. Viteza de uscare a materialelor depinde de doi factori importani, n cazul n care transferul cldurii se face prin convecie. 1. Viteza de evaporare a apei de la suprafaa solidului, 2. Viteza de migrare a apei (viteza de difuziune) din interiorul solidului ctre suprafaa sa. Pentru ca uscarea s fie corect este necesar ca iniial, viteza de difuziune s fie mai mare dect viteza de evaporare a apei de la suprafa, adic uscarea s se fac rapid. n acest mod se evit pierderea umiditii doar de la exterior i formarea unei cruste care mpiedic pierderea apei din interior. Conform legii lui Dalton: S (F f ) v=k p n care: v viteza de vaporizare (numrul de molecule gazoase volatilizate n unitatea de timp Kg/h) k constanta depinznd de natura substanei de uscat i de condiiile de lucru; S suprafaa supus uscrii (m2) F tensiunea maxim de vapori (tensiunea vaporilor saturai) de la suprafaa produsului supus uscrii (mmHg) f tensiunea (presiunea) vaporilor atmosferici aflai la suprafaa solidului (mmHg) p presiunea atmosferic 363

De aici decurg i msurile practice care se pot lua pentru a grbi uscarea (a mri viteza de uscare): 1. pulverizarea nainte de uscare; ntinderea solidului n strat subire. 2. temperatura. La evaporarea apei se absorb calorii (de la agentul termic, aer ambiant, aerul din etuv). Prin nclzire se mrete valoarea lui F. 3. ventilaia: reduce valoarea lui f, mrind diferena F-f; 4. reducerea presiunii (p) prin crearea de vid. Cu ct presiunea este mai mic, cu att uscarea se poate face la o temperatur mai cobort important pentru substanele medicamentoase termolabile. Din punct de vedere teoretic, uscarea complet (produs anhidru) nu este recomandat n principiu. De regul se ajunge la o umiditate de echilibru, a crei valoare depinde de natura substanei supus uscrii. Metode de uscare. Exist diverse metode de uscare a materialelor iar alegerea acestora ine seama de: - natura materialului (textura); - cantitatea de material ce trebuie uscat; - sensibilitatea la temperatur i aer a principiilor active (substanelor medicamentoase) pe care la conine materialul respectiv; - gradul de uscare care trebuie realizat. Metodele de uscare pot fi termice sau netermice I. Metode de uscare cu ajutorul cldurii. Metodele de uscare se mpart n patru categorii, dup modul n care se face transmiterea cldurii ctre materialul de uscat: 1. uscarea prin convecie (mediu gazos/aer uscat i cald) 2. uscarea prin conducie (conductibilitate contact direct cu suprafaa nclzit) 3. uscarea prin iradiere (IR, microunde) 4. criodesicarea (criosublimarea, sublimarea gheii la vid) 1. Uscarea prin convecie. Se poate realiza: - la aer; - etuv; - dulapuri usctoare; - pat fluidizat; - tuneluri; - usctor rotativ; - nebulizare (spray). Se realizeaz prin intermediul unui fluid uscat (mediu gazos), nclzit (aer uscat i cald) capabil s cedeze cldura substanelor i produselor cu care vine n contact producnd evaporarea apei coninut de materialul respectiv. n acest caz se disting urmtoarele tehnici:

364

a). uscarea n aer liber: este o metod de uscare natural, simpl, care const n expunerea la aer la o temperatur de 20-300C i care se aplic substanelor termolabile i care nu sunt influenate de agenii atmosferici (aer, lumin). Se utilizeaz pentru: - produsele vegetale ale cror principii active sunt relativ stabile la agenii atmosferici; - pentru uscarea preliminar a unor substane medicamentoase eflorescente (MgSO4 .7H2O, Na2SO4 .12H2O); - substane termostabile dar care la o temperatur de aproximativ 300C se dizolv n apa de cristalizare formnd cruste. O serie de metode se bazeaz pe uscarea artificial. b). uscarea n camere cu aer cald (sau dulapuri usctoare). Necesit un timp de uscare mai scurt dect metoda precedent i utilizeaz o cantitate mai mare de material. Operaia are loc n incinte prevzute cu rafturi pe care se dispune materialul de uscat, sau tvi din esturi metalice iar aerul cald generat de un radiator aflat la partea inferioar circul printre rafturi, antrennd umiditatea la partea superioar a incintei, pe unde se face evacuarea acesteia. c). uscarea n etuv (F.R. X). Se efectueaz n etuve termostatate, nclzite electric, pe rafturile creia este aezat materialul de uscat (pe tvi). Se utilizeaz pentru cantiti mici de material. Conform F.R. X probele se menin la 1050C, timp de 3-4 ore dac nu se prevede altfel n monografia respectiv. Proba se rcete, se cntrete i se usuc din nou cte o or pn la mas constant. Se aplic substanelor termostabile. Metodele descrise mai sus sunt metode de uscare statice. Urmtoarele metode fac parte din categoria metodelor de uscare dinamice. d). usctoare n pat fluidizat. Folosesc micarea turbionar a materialului de uscat. Pulberea este introdus ntr-o incint care este strbtut (traversat) de jos n sus de un curent de aer cald (ascendent) introdus pe la partea inferioar prin perforaiile unei plci nclinate pe care este dispus materialul de uscat. Curentul de aer ascendent provoac o ridicare i o amestecare a pulberii (ntro micare turbionar/turbulent care seamn cu un lichid n fierbere) care permite o uscare complet, rapid i uniform a materialului (datorit suprafeei mari de contact i posibilitii de rennoire continu a acesteia). Aceast metod are dezavantajul c turbulena materialului poate produce pulverizarea (frecarea) unor materiale obinndu-se particule fine care pot nfunda filtrele i pot conduce la pierderea particulelor fine. Este un procedeu modern n care randamentul este maxim. Au capacitate diferit, mergnd pn la 200 Kg; durata de uscare este de circa 20-40 minute.

365

Fig.nr.56. Usctor n pat fluidizat: 1 ptrunderea aerului cald; 2 sita inferioar a containerului; 3 produsul supus uscrii; 4 filtrul final; 5 - exhaustor Toate dispozitivele menionate (aer, dulapuri usctoare, etuve, pat fluidizat) funcioneaz discontinuu. Exist i usctoare cu funcionare continu: - tunele de uscare (usctoare cu band); - usctoarele n contracurent (tobe de uscare rotative). e). tunele de uscare (usctoare cu band). n tunelele de uscare (de exemplu: tunelul usctor), substana este introdus n flux continuu pe la una din extremitile usctorului, strbate tunelul i iese uscat pe la cealalt extremitate. Substana este dispus n strat subire pe platouri sau pe vagonete purttoare aezate pe o band transportoare fr sfrit (antrenat de nite role ntr-o micare continu). Micarea aerului cald fcndu-se n acelai sens sau n contracurent cu cea a benzii care strbate tunelul. Tunelele de uscare pot avea mrimi diferite i pot fi prevzute cu dispozitive automate de control a temperaturii i umiditii relative. Uscarea are loc pe masa (pat) static a solidului. Sunt potrivite pentru uscarea pe sacr industrial. Timpul este de 20 minute 5 ore. f). usctoarele n contracurent. Usctorul rotativ (Rotary dryer). Sunt alctuite dintr-un cilindru nclinat ce se nvrtete n jurul axei sale (cilindru rotativ). Materialul de uscat se introduce pe la partea superioar a cilindrului (10 m lungime), iar aerul cald pe la partea inferioar, n contracurent cu materialul supus uscrii. Datorit rotaiei cilindrului materialul este rsturnat, facilitnd uscarea particulelor individuale ale pulberii (care nu mai formeaz un pat static ca n procedeul anterior).

366

Pentru a mri contactul produsului cu aparatul de uscare, n interiorul cilindrului sunt dispuse, eventual, nite plci helicoidale (icane). Uscarea se face progresiv; aproape de ieirea din cilindru produsul srac n umiditate ntlnete aer uscat (cu putere de uscare mai mare, n timp ce la intrare n cilindru ntlnete un aer umed incapabil s realizeze o uscare brusc la suprafa; se evit astfel formarea de cruste. Se folosete pentru cantiti mari. Uscarea este rapid (4 tone pe or). g). usctoare prin pulverizare (prin dispersie, prin nebulizare, Spray dryers). Uscare din soluii diluate sau suspensii. Este improprie denumirea de usctoare prin atomizare. n aceast metod substana de uscat se transform ntr-o soluie sau o suspensie care se disperseaz apoi n picturi foarte fine (cu ajutorul unui dispozitiv de pulverizare - injectori, cu aer comprimat, centrifugare, cu discuri) ntr-un curent de aer foarte cald 1000C sub presiune, care transform instantaneu picturile n particule foarte fine ( 100m ) de pudr (prin evaporarea apei) i echidimensionale (sferice, poroase, cu densitate mare, care se dizolv uor i au o curgere foarte bun).

Fig.nr.57. Schema unui usctor prin aerosolizare Prin aceast metod: se mrete suprafaa de contact dintre materialul de uscat (transformat n picturi foarte fine) cu aerul cald; uscarea se execut ntr-un timp foarte scurt; se aplic produselor cu principii active termolabile, oxidarea fiind minim. Se poate opera n incinte cu gaze inerte. Solvenii volatili utilizai pot fi recuperai. 367

Se aplic: la microncapsularea vitaminelor A i D; pulberilor direct compresibile; extractelor uscate; preparatelor enzimatice; preparatelor hormonale; n alte industrii, la obinerea laptelui praf, a spunului, a detergenilor.

2. Uscarea prin conducie. Const n transferul cldurii prin contactul direct al materialului de uscat cu o suprafa nclzit. n acest procedeu se utilizeaz: Usctoare cu cilindrii sau cu valuri (drum dryer) toba de uscare. Uscare din soluii diluate sau suspensii. Dispozitivul are doi sau mai muli cilindri (care se rotesc n jurul axului lor orizontal), nclzii n interior cu vapori de ap (aburi) sau cu aer cald. Acetia au diametrul 0,75-1,5 m i lungimea 2-4 m. Aplicarea materialului de uscat se face: - prin imersia lor ntr-o cuv care conine soluia sau suspensia substanei de uscat; - sau prin stropirea direct a cilindrilor cu soluia sau suspensia respectiv (seamn cu uscarea prin spray, aerul cald sub presiune fiind nclzit de cilindrii). n timpul unei rotaii a cilindrilor, pe suprafaa lor se antreneaz un strat subire (asemntor unui film) de material (aflat sub form lichid, soluie sau suspensie) care se usuc ntr-un timp scurt (5-30 de secunde), fiind apoi detaat cu ajutorul unei rachete (cuit, bisturiu) i ulterior pulverizat. Produsul obinut se prezint sub form de fulgi, convenabil diferitelor scopuri. Parametrii critici care trebuie controlai se refer la: - viteza de alimentare cu soluie au suspensie de uscat; - viteza de rotaie a cilindrilor; - temperatura; - grosimea filmului. Uscarea este suficient de rapid, evitndu-se ridicarea temperaturii i deci o alterare termic. Se aplic pentru: - produsele din lapte; - produsele din amidon; - sruri de zinc; - suspensii de caolin i oxid de zinc; - uscarea extractelor. Etuve cu vid. F.R. X: uscarea n vid: se efectueaz n etuve sau exicatoare speciale, conform prevederilor din monografia respectiv. Presiunea este de cel mult 2,7 KPa (20,3 mmHg). 368

Se folosesc etuve special construite dintr-un material rezistent, nchise ermetic, legate cu o pomp de vid i un condensator dispus la partea superioar, ce elimin vaporii de ap din circuit. Produsul este aezat pe platouri, pe etajele etuvei, care sunt construite din tuburi sau plci nclzite electric sau prin circulaia unui fluid nclzit (aer cald, aburi). Aparatul rotativ de uscare n vid. Roaevaporator. Este alctuit dintr-un: - cilindru rotativ. Axa de rotaie nefiind obligatoriu axa cilindrului. - sau un cilindru fix cu palete rotative ce ridic produsul. Cilindrul este legat de o pomp de vid i un condensator. El are perei dubli prin are circul vapori de ap sau aer cald. 3. Uscarea prin iradiere termic. Folosete energia caloric a unor radiaii care pot traversa spaiul ori se pot propaga prin atmosfer, fr pierderi. Dac radiaiile cad pe un corp care le poate absoarbe, ele apar sub form de cldur, cu excepie prii reflectate sau transmise. Cele mai folosite radiaii sunt: - radiaiile I.R.; - radiaiile de nalt frecven (microunde). Radiaiile I.R. Acioneaz ca surs de cldur latent. Cele mai eficace sub aspect caloric au lungimea de und 10 000 12 000 (12 000 16 000 dup ali autori), care au capacitate de penetrare n materialul de uscat. Ele au dezavantajul c sunt absorbite foarte rapid, determinnd uscarea stratului de la suprafaa materialului, i nu pot penetra n interiorul masei umede, de acea se folosesc relativ rar. Ca surs de iradiere se folosete lampa cu incandescen cu filament de wolfram la care s-a fcut ecranarea interioar a prii superioare a becului (pentru ca radiaiile s fie orientate ntr-o singur direcie spre materialul de uscat). Sursa de iradiere se fixeaz la 30 cm de produs, n camere, tunele, sau etuve, n are se face uscarea. Microundele (radiaia electric). Microunele cu lungimea de und 10 mm -1 m penetreaz mult mai bine materialul dect radiaiile I.R. Radiaiile sunt produse de un dispozitiv electronic (magnetron, megatron) cu o frecven de 90 25 000 MHz n banda de unde ultrascurte. Produsul de uscat este plasat ntr-un cmp electric alternativ de nalt frecven (2500 MHz). Cnd microundele cad pe o substan cu o structur electronic potrivit (de exemplu apa din materialul de uscat) electronii din molecula respectiv intr n rezonan cu radiaia i friciunea molecular (dintre molecule) rezultat duce la generarea cldurii (care evapor apa). Penetrarea este bun i nclzirea solidului este uniform. Metoda este rapid. D rezultate bune mai ales la uscarea granulatelor. Dei este simpl, este foarte costisitoare. 369

II. Metode de uscare n absena cldurii. Tehnicile de uscare precedente au dezavantajul de a folosi cldura care influeneaz negativ stabilitatea unor substane medicamentoase i necesit sisteme de uscare perfecionate. Liofilizarea (uscarea prin ngheare sau congelare).Criodesicarea. Criosublimarea. Metoda const n transformarea apei, prin congelare, n ghea, urmat de evaporarea sa direct, ca vapori, la temperatur i presiune sczut, fr a mai trece prin stare lichid. Prin acest procedeu se elimin posibila descompunere a substanelor sub influena temperaturii i a oxigenului. Metoda este mai puin folosit pentru uscarea pulberilor, ci mai ales pentru ndeprtarea apei din soluii sau suspensii (ce conin vitamine, hormoni, antibiotice), esuturi animale sau vegetale (produse biologice, plasma uman), extracte, corpuri solide care conin ap. Acestea sunt supuse congelrii i sublimrii gheii formate care se realizeaz n vid naintat. Dup uscare produsele au o structur uscat, friabil, au caracter liofil (cu afinitate pentru ap, de unde i denumirea de liofilizare), sunt stabile i de aceeai mrime i form ca ale masei iniiale. Principiul pe care se bazeaz acest procedeu modern de uscare reiese din examinarea celor trei stri de agregare ale apei: transformarea gheii rezultat din congelarea apei din produse, n vapori este posibil fr a trece prin starea lichid. Curba trasat n funcie de presiune i temperatur i care delimiteaz domeniul fiecruia din cele trei stri de agregare ale apei arat c este suficient de a reduce presiunea sub o valoare minim, pentru a evita trecerea gheii n stare lichid n urma unei ridicri de temperatur, cu alte cuvinte, gheaa se poate volatiliza. Curba sublimrii gheii pune n eviden temperaturile de vaporizare ale gheii, n funcie de presiunea ambiant, din care se vede c operaia de sublimare a acesteia poate fi practic relativ uor de realizat. Schematic, o instalaie de criodesicare este format dintr-o camera de uscare A (sau de vaporizare), n legtur cu un condensator B, la rndul su n legtura cu o surs de vid (figura de mai jos). n ambele spaii se introduc sisteme refrigerente, care determin temperatura din aceste camere. n camera A se introduce produsul de uscat, care este congelat. Dac presiunea realizat de pompa de vid este inferioar tensiunii de vapori ai apei congelate, ghiaa sublim i vaporii de ap sunt aspirai spre s u r s a d e vid, evacundu-se din camera de uscare. n drumul lor, vaporii ntlnesc suprafaa condensatorului B, a crei temperatura este net inferioar i determin recondensarea vaporilor, a cror tensiune este inferioar tensiunii camerei. n acest fel, condensatorul joac rolul de captare a vaporilor de apa, pentru a nu duna instalaiei de vid. Dup principiul general al distilrii, simplul dezechilibru al tensiunilor de vapori dintre camera A i B este suficient pentru a determina sublimarea i transferul acestor vapori, sursa de vid avnd rolul de accelerator.

370

Fig.nr.58. Schema principiului criodesicrii n realizarea practic a operaiei de criodesicare, trebuie s se in seama de cele trei faze eseniale ale procedeului, i anume: congelarea, sublimarea i conservarea materialului uscat. Temperatura camerei de uscare trebuie asigurat suficient de sczut, pentru a se evita orice topire parial, dar s fie inferioar condensatorului, pentru a se asigura o diferen suficient distilrii; n general se utilizeaz temperatura de 35 - 400C. Cnd produsul ajunge la a umiditate rezidual de 5%, el poate suporta o cretere a temperaturii chiar pn la +25 +300C, ajungndu-se la un coninut n umiditate de cel mult 1%. Temperatura condensatorului trebuie s fie meninut la valori foarte reduse pentru a reine toi vaporii de ap; ea se fixeaz de obicei la 500 C. Sursa de vid trebuie s fie foarte energic, pentru a se realiza o presiune ambiant inferioar tensiunii de vapori din camera de uscare. n general se lucreaz la un vid de 10-310-5 torri. Conservarea produsului uscat se face prin condiionarea n fiole, flacoane de sticl, care se nchid prin topire la flacr, sau cu dopuri, care asigur o nchidere ermetic. n timpul condiionrii aerul ncperii trebuie s fie perfect deshidratat, sau se face n prezena unui gaz inert, de asemenea, deshidratat. Aparatura utilizat la liofilizare, n general, este compus din: Camera de uscare, n care se face congelarea i sublimarea. Aparatele folosite iniial aveau un congelator separat de camera de uscare. Trecerea materialului din camera de congelare n cea de uscare, respectiv sublimare, comport riscul unei topiri pariale a gheii prin nclzire. n aparatele actuale, congelarea se face pe nite platouri ale camerei de uscare. Condensatorul dispus n imediata apropiere a camerei de uscare prezint o mare suprafa, pentru a reine ntr-un timp scurt toi vaporii formai. Pereii condensatorului sunt refrigerai cu ajutorul unui amestec de alcool i zpad carbonic sau cu freoni. Sisteme refrigerente, care asigur rcirea la temperaturile menionate, constituite din amestecuri n diferite proporii de alcool i zpad carbonic, 371

ntrebuinate n aparatele experimentale sau semiindustriale, amestecuri introduse n bacuri n care se plaseaz camera de uscare i condensatorul. n cazul instalaiilor industriale, refrigerarea este obinut cu ajutorul unor compresoare frigorifice; rcirea survine prin detena de fluide frigorigene n interiorul unor platouri care constituie elementele reci i care transmit temperatura sczut mediului ambiant. Ca ageni de refrigerare se utilizeaz derivaii clorurai i fluorurai ai metanului, cunoscuii sub numele de freoni, frigon, arcton, genetron etc. Pompele de vid i dispozitivele de reglare automat a parametrilor de funcionare a instalaiilor completeaz piesele eseniale ale oricrui dispozitiv modern de criodesicare. Uscarea n exicator (F.R. X). Se efectueaz n prezena unor substane deshidratante (conform F.R. X: acid sulfuric, pentoxid de fosfor, clorur de calciu anhidr, silicagel), la temperatur normal, sub vid, 24 de ore, apoi cte 6 ore pn la mas constant. Substanele deshidratante (vide de ap) acioneaz prin micorarea tensiunii de vapori din spaiul de uscare (f), accelernd uscarea. Totui, metoda este mai puin recomandat (datorit capacitii limitate de uscare) pentru uscare i mai mult pentru pstrarea produselor, cnd silicagelul se introduce n capacul recipientelor pentru a evita rehidratarea produsului n timpul pstrrii. Silicagelul se asociaz cu o sare de cobalt, cnd forma anhidr are culoarea albastr, iar cea hidratat are culoarea roie. 20.4.2. Mrunirea i pulverizarea

Mrunirea (sfrmarea - concasarea).

Sfrmarea este o operaie preliminar, care se ntlnete n procesul tehnologia de obinere a pulberilor. Mrunirea este operaia de divizare grosier, prin care un corp solid (sub form de buci mai mari) este adus n fragmente de dimensiuni cuprinse de la civa cm la 1 mm. Se ntlnete n cazul produselor vegetale. Conform F.R. X: sita I fragmente mari sita II fragmente mijlocii sita III fragmente mici

Pulverizarea (mcinarea)

Este o operaie de reducere a dimensiunilor particulelor unei substane solide, sub aciunea unei fore mecanice care intervine asupra forelor de coeziune dintre particulele materialului de pulverizat.

372

n domeniul farmaceutic, pulverizarea urmrete transformarea materiilor solide n particule cu dimensiuni mai mici de 1mm (conform F.R. X mai mici de 0,8 mm, corespunztor sitei IV, pn la dimensiuni de ordin coloidal, produsul obinut fiind o pulbere). n general n cazul substanelor solide nu se poate face o delimitare net ntre mrunire i pulverizare, pulverizarea fiind precedat de mrunire, de obicei mrunirea are un rol secundar, putnd lipsi. Scopul (obiectivele) pulverizrii 1. asigurarea omogenitii pulberilor compuse. Omogenitatea i dozarea corect sunt asigurate prin folosirea unor substane cu dimensiuni ct mai apropiate i fin pulverizate; prin reducerea diferenei de mrime a particulelor se evit separarea (segregarea) lor. 2. manipularea mai uoar a materialelor voluminoase. 3. accelerarea unor operaii fizice de prelucrare a substanelor (devin mai mici): uscarea, extracia, dizolvarea, etc. 4. asigurarea unei resorbii mai bune a substanelor medicamentoase n organism. Se execut la nevoie, deoarece prin aceast operaie crete suprafaa specific a pulberii. Pentru caracterizarea modului de pulverizare se utilizeaz termenul de grad de diviziune (de mrunire). Gradul de mrunire n (de diviziune, de finee) reprezint raportul dintre: - dimensiunea medie iniial D a particulelor produsului (nainte de mrunire); - dimensiunea medie d a particulelor la sfritul operaiei. D n= d Pulverizarea necesit un consum important de energie mecanic, care depinde de: - cantitatea de material de prelucrat; - natura materialului: duritatea suprafeei (friabil, elastic, plastic), inclusiv natura principiilor active din produsul vegetal; ex. sita V pentru produsele vegetale ce conin substane puternic active; - coninutul n umiditate; - gradul de finee dorit; - tipul de utilaj folosit; Pulverizarea se poate realiza, n funcie de structura materialului, prin: - tiere i mcinare: produsele vegetale; - despicare: produsele friabile; - strivire i lovire: produsele dure; - forfecare: produsele moi. n aceste cazuri forele mecanice acioneaz diferit. 373

Mecanismele pulverizrii solidelor (mecanismele fragmentrii solidelor. Pulverizarea are loc prin intermediul unui proces de fisurare sau spargere, care se propag discontinuu n material i determin ruperea legturilor n masa acesteia. De obicei, la pulverizare acioneaz simultan mai multe fore, aa cum am menionat mai sus, iar comportamentul la pulverizare este determinat nu numai de fora aplicat ci i de natura materialului. Operaia de pulverizare decurge diferit n farmacie i industrie. n farmacie, operaia se execut cu ajutorul urmtoarelor instrumente: mojar, piuli, rni, mori de construcie special, foarfece, cuite (pentru produsele vegetale friabile.) Reguli practice la pulverizarea n farmacie - proprietile substanei imprim modul de pulverizare; - fiecare component se pulverizeaz separat; - pulverizarea se execut n loc uscat; - se pulverizeaz deodat cantiti mici; - sensul de triturare este de la dreapta la stnga; - substanele care se descompun nu se tritureaz energic: sruri de mercur, clorat de potasiu, azotat de argint, sruri de argint coloidal, etc.; - substanele toxice, iritante se pulverizeaz n mojar acoperit sau la ni; ex.: rdcina de ipeca, frunzele de digital, clorura mercuric; - substanele volatile, mirositoare, colorante se pulverizeaz n mojare folosite exclusiv n acest scop; - substanele toxice i puternic active se prelucreaz n mojare cu perei lucioi sau cu porii acoperii de o substan inert, triturat anterior. Aspecte particulare, legate de pulverizare, prezint unele substane medicamentoase. Substanele solide sau cele care sunt elastice se pulverizeaz prin intermediu: - fix: zahr (secar cornut, semine de dovleac, vanilin); - volatil (efemer): alcool, eter, cloroform (iod, mentol, acid boric, anestezin); Unele pulberi necesit metode particulare de pulverizare: - pulverizare prin radere, pentru substanele care se nclzesc i se nmoaie: cetaceu, parafina solid, ceara, stearina, untul de cacao, nlocuitorii untului de cacao; - pulverizare prin frecare pe sit: se ntlnete n cazul substanelor cu densitate mic, care se aglomereaz prin pstrare; ex. oxid de magneziu, carbonat de magneziu; - pulverizare pin porfirizare. Se execut pe plci de porfir (o roc vulcanic cu feldspat, foarte dur, lefuit/lustruit) sau pe plci de sticl cu granulaie fin. Pistilul de porfir are o extremitate plat, uor concav la baz. Se utilizeaz mai rar bagheta sau spatula. Prin aceste procedee se pulverizeaz: 374

- substane uscate, solubile n ap, dar care se altereaz n prezena ei: sruri de bismut, mercur, fier metalic, - substane insolubile, care sunt umezite cu o cantitate mic de ap: carbonat de calciu, fosfat de calciu. Porfirizarea se aplic pentru pulberile utilizate n stomatologie (foarte fine). Conform F.R. X: pulverizarea se realizeaz integral, fr reziduu. Un eventual reziduu la cernere se pulverizeaz din nou i se ncorporeaz n amestec. Pulverizarea cu reziduu este admis pentru rdcina de Ipeca, la care principiile active sunt localizate n esuturile dure (lemnoase). Pulverizarea n industrie. Un criteriu important n alegerea metodei sau dispozitivului de pulverizare este cel privind consumul raional de energie, deoarece o mare parte din energia mecanic utilizat se transform n energie caloric, se micoreaz vscozitatea unor produse, iar creterea temperaturii poate fi duntoare unor substane medicamentoase. Alegerea morii se face n funcie de gradul de pulverizare dorit i natura materialului. Echipamentul folosit n industrie conduce la obinerea unor pulberi cu grade diferite de finee. Tabel 18. caracteristici ale concasoarelor i morilor industriale 0.1mm Concasoare grosiere 5 10 mm Concasoare fine 0,1 5 mm Mori cu bile Mori cu planetare 0.1mm Mori centrifugale 0,1 mm Mori coloidale i micronizatoare 20 m (100 m)

Tipuri de concasoare. Concasoarele difer n funcie de construcia lor. Concasor cu filtru (Tvlugul Colergan. Moara cu pietre verticale). Este asemntor celui folosit pentru cereale. Mrunirea se realizeaz prin zdrobirea materialului ntre suprafeele de mcinare ale pietrelor (doi cilindrii de piatr, grei) i ale albiei (n care ei se rotesc). Tvlugul Colergan nu este identic cu concasorul. S. Leucua l trateaz la mori. Concasor cu flci. Are dou plci masive din oel care sunt dispuse n forma literei V una fa de alta. La acest concasor micarea este reglat de un ax excentric, care mrete sau micoreaz spaiul ce separ flcile (o falc este fix i un mobil) ntre care este sfrmat materialul.

375

Fig.nr.59. Concasorul cu flci Concasoare cu cilindrii netezi sau crenelai. Aceste concasoare sunt alctuite din doi cilindrii dispui orizontal i paralel, care se rotesc n sens contrar, ntre care este frecat materialul de mrunit; gradul de mrunire este determinat (reglat) prin apropierea sau distanarea cilindrilor. Concasoare cu valuri. Unele concasoare au, n loc de cilindrii, perechi de valuri care funcioneaz pe aceleai principii.

Fig.nr.60. Concasorul cu cilindri Concasorul cu ciocane (mori centrifugale). Este constituit din una sau dou camere cilindrice, dispuse orizontal, blindate cu oel dur, n care se rotete un arbore pe care sunt articulate nite lame de oel dreptunghiulare (sau ciocane). n timpul funcionrii, datorit forei centrifuge, ciocanele iau o poziie radial, iar materialul este mrunit prin lovire i frecare de ctre ciocane i pereii camerelor. Lucreaz continuu, cu vitez mare, cu randamente superioare. Este folosit pentru pulverizarea substanelor elastice i fibroase, nu pentru substane cu duritate mare. Funcioneaz prin lovire i strivire.

376

Mori cu bile. Se folosesc pentru mcinare (pulverizare) grosier, fin, foarte fin. Acioneaz prin lovire, strivire i triturare (frecare). n farmacie se pot folosi cele de mici dimensiuni.

Fig.nr.61. Moara cu bile cu cilindru rotativ Sunt alctuite dintr-o tob (tambur) cilindric sau sferic, confecionate din oel sau porelan (sau metale); bilele sunt din acelai material ca toba i au mrimi diferite. Produsul se aduce n tob, se nchide etan apoi, se nvrtete n jurul axului orizontal (longitudinal). n timpul rotirii bilele se ridic pn a o anumit nlime, antrennd i materialul de pulverizat. Printr-o turaie optim, bilele ajunse la jumtatea drumului cad n cascad lovind particulele de produs i acionnd prin lovire i strivire, cele mari, i cele mici prin frecare i triturare. Bilele au un anumit diametru (care poate fi diferit, pentru o pulverizare mai bun), corelat cu diametrul tobei (maxim 1/24). Toba trebuie ncrcat pn la o anumit valoare din capacitatea ei (40%) i trebuie s aib o anumit vitez de rotaie La o turaie prea mare bilele se lipesc de perei datorit forei centrifuge; dac turaia este prea mic, bilele nu se ridic. Turaia optim este de 40 120 turaii/minut, reprezentnd 2/3 din turaia critic (fiind turaia minim la care bilele nu mai cad i rmn lipite de peretele tobei). Are dezavantajul c lucreaz discontinuu, cu randament mic, produc zgomot. Avantaje: - operaia se face n spaiu nchis, deci se evit formarea prafului n atmosfer (pericol n cazul substanelor iritante i toxice); - se obin particule foarte fine; - nu necesit consum mare de energie; - odat cu pulverizarea se realizeaz i amestecarea, obinndu-se direct i pulberi compuse.

377

Dezavantaje: - lucreaz discontinuu; - au randament mic; - produc zgomot. Pentru a mri fora de pulverizare se folosesc mori cu bile i planetare, la care la fora de gravitaie a bilelor se adaug fora centrifug a tobei care se rotete n jurul unui ax vertical. Mori cu jet. Sau mori cu energie fluid, micronizatoare (fiind lipsite de organe n micare cteva valuri cu muchii). n aceste mori, particulele de pulverizat sunt antrenate printr-un curent de aer, gaz inert sau vapori, sub presiune, ntr-o incint astfel conceput, nct, particulele sufer un numr mare de ocuri (se lovesc unele de altele i de peretele morii). Se pulverizeaz materiale care se sfrm uor prin lovire, la impact violent cu vitez mare. Un tip special l reprezint moara tubular cu jet care funcioneaz pe acelai principiu, conducnd la pulberi constituite din particule regulate, sferice, poroase (datorit pierderii umiditii) care au tendina s-i rectige aceast umiditate n timpul pstrrii. Sunt scumpe.

Fig.nr.62. Micronizator cu jet de aer Alte procedee de pulverizare 1. deshidratarea (uscarea) prin nebulizare la rece sau la cald vezi cursul anterior uscarea prin spray

378

2. precipitarea fizic (prin precipitare) metoda este bazat pe concentrarea i evaporarea solventului, cnd se obin particule cu diametre ce depind de: viteza de precipitare (lent sau rapid); concentraia soluiei (diluat sau concentrat); temperatur; frecvena agitrii n timpul operaiei. De exemplu: - prin precipitarea rapid din soluii calde i concentrate se obin particule cu granulometrie variat i care au tendina de a se aglomera; - prin precipitarea lent a sluiilor reci i mai diluate se obin precipitate fine, uoare, formate din particule cu dimensiuni apropiate; Se obin precipitate amorfe sau cristaline. Se pot obine i polimorfi: substane cristalizate n diverse forme cristaline, cu solubiliti diferite i implicit, cu biodisponibiliti diferite. n industrie pentru realizarea pulverizrii prin precipitare, se folosesc cuve mari n care se introduc soluiile concentrate, i care sunt prevzute cu un agitator care mpiedic prinderea n mas a precipitatului, n timpul concentrrii solventului. Se folosesc de asemenea instalaii cu vid prevzute cu sisteme de rcire, n care se produce cristalizarea mai rapid a soluiei calde. De exemplu sulful precipitat. 3. pulverizarea prin hidratare. Se ntlnete la oxidul de calciu, care tratat este menajat cu ap. n urma hidratrii crete temperatura (reacia este exoterm), se evapor o parte din ap i se formeaz hidroxid de calciu sub form de pulbere foarte fin. 4. pulverizarea prin sublimare. Sublimarea este trecerea din stare de vapori n stare solid. Se ntlnete la: carbonat de amoniu, clorur de amoniu, anhidrid arsenioas, iod, camfor, clorur mercuric, calomel, sulf sublimat floare de sulf. 5. pulverizarea prin reacii chimice. Prin reacii de dublu schimb. 1. Glicerofosfat de calciu, clorur de calciu sau orice sare solubil de calciu + sruri ale acidului fosforic, acidului salicilic / + carbonat alcalin carbonat de calciu care precipit. 2. Nitratul de bismut la o hidratare menajat nitrat bazic de bismut (dermatol) 2.4.3. Amestecarea (omogenizarea) Este operaia prin care se urmrete realizarea unei distribuii uniforme (ntreptrundere) a particulelor a dou sau mai multor componente ale unui amestec de pulberi, fr ca aceasta s sufere vreo modificare fizic sau chimic.

379

n sens mai larg, amestecarea este o operaie fundamental care const n obinerea unei asocieri, pe ct posibil omogen, din dou sau mai multe produse solide, moi, lichide sau gazoase. Rezultatul acestei operaii este un amestec statistic omogen, adic orice fraciune sau doz din amestecul respectiv, luat la ntmplare, conine aceeai constitueni, n aceleai proporii ca n totalitatea amestecului. Un amestec perfect omogen (ideal) este practic irealizabil. Amestecarea are drept scop diminuarea heterogenitii din interiorul unui produs, alctuit din dou sau mai multe faze (solid, semisolid, lichid, gaz). Condiioneaz asigurarea unui dozaj corect a substanelor medicamentoase n forma farmaceutic (pulberi compuse, capsule). Mecanismul de amestecare a pulberilor. Amestecarea implic, datorit aportului de energie mecanic, micarea particulelor solide aflate ntr-o anumit stare de diviziune, dintr-o parte n alta a sistemului (n interiorul pulberii). Exist trei tipuri de amestecare, care se asociaz: 1. Amestecarea prin convecie (convective mixing) realizat prin micarea n mas a grupelor mai mari sau mai mici de particule n interiorul pulberii, asemntoare conveciei turbulente de la fluide (fierbere). 2. Amestecarea prin forfecare, sau alunecare (shear mixing) care se produce prin alunecarea straturilor de pulbere, unele peste altele, n interiorul masei de pulbere (patului de pulbere), cnd, se formeaz planuri de alunecare care antreneaz acest fenomen de forfecare; 3. Amestecarea prin difuziune (diffusive mixing) cnd micrile particulelor sunt individuale i ntmpltoare n interiorul (unui strat de) pulberii, micri care modific poziia unora fa de celelalte, asemntor difuziunii lichidelor. n procesul de amestecare acioneaz trei tipuri de fore: fore de gravitaie; fore de centrifugare; fore de frecare. Aceste fore depind de un numr mare de parametrii, legai de: - materialul supus amestecrii (substanele de amestecat); - aparatura folosit; - condiiile de realizare a amestecrii. Factorii (parametrii) care influeneaz amestecarea depind de: substanele medicamentoase; echipamente; condiiile de lucru.

380

1. Factori legai de substanele de amestecat - caracteristicile granulometrice: dimensiunea i forma particulelor. Particulele echidimensionale (cu form sferic) se amestec mai uor comparativ cu cele de forme variate. Particulele plate sau aciculare, datorit tendinei lor de aglomerare n fascicule, se omogenizeaz mai greu prin amestecare. n pulberile cu particule polidisperse, particulele mai mari formeaz ntre ele goluri, n care se interpun (strecoar) particulele mai mici, nct acestea, la sfrit se pot gsi la fundul amestecului. Din aceast cauz sunt necesare pulverizarea, cernerea, analiza granulometric prealabil, pentru a obine pulberi cu aceeai mrime. - densitatea particulelor Particulele mai dense (grele) vor avea tendin de a cdea la fundul amestecului. Conform F.R. X particulele (pulberile) cu densitate mai mare se adaug la nceput, sau altfel spus, pulberile cu densitate mic se adaug la sfrit. umiditatea (higroscopicitatea) Umiditatea pulberilor determin tendina de aglomerare a acestora, de aceea, amestecarea pulberilor este precedat de uscarea lor., - sarcina electrostatic Micrile violente din timpul amestecrii pot desprinde electroni de la suprafaa particulelor, care astfel, capt sarcini pozitive sau negative, respingndu-se sau atrgndu-se. Pentru a evita acest lucru: - n pulbere se adaug aerosil 200 (o pulbere cu o suprafa specific foarte mare) care micoreaz desprinderea electronilor de la suprafaa particulelor; - sau la dispozitivul de amestecare, pentru evitarea fenomenului de electrizare nedorit se introduc vrfuri metalice legate cu pmntul, pentru a permite sarcinilor s se elimine. - proporia componentelor (raportul cantitativ) Cnd proporiile celor dou componente ale unui amestec sunt egale se obine un amestec omogen. Dac, ns, n amestec, unul dintre componente este n proporie mic, atunci el poate fi inegal repartizat, cu apariia unor zone mai concentrate i a altora mai diluate. Acest aspect este semnificativ n cazul pulberilor cu substane toxice. De aceea, la prepararea pulberilor titrate cu substane toxice, diluarea acesteia cu lactoz (excipient diluant) se face n progresie geometric (diluare geometric 1:1, 2:2, 4:4, etc). - separarea Este antrenat de diferenele ntre dimensiunile, formele i densitile particulelor. Separarea se produce n diverse moduri: - separarea prin densitate: particulele mari, cu densitate mare, se deplaseaz ascendent; 381 -

- separarea prin percolare: presupune micarea particulelor mici prin golurile create n patul static al pulberii, de particulele mai mari; - separarea prin traiectorie: particulele n micare primesc n timpul amestecrii energie cinetic. Particulele mai mari au energie mai mare i au tendina de a se deplasa pe o distan mai mare n masa pulberii, fa de celelalte particule; apare o separare preferenial att n plan vertical ct i orizontal. 2. Factori legai de echipamentul folosit (tipul de amestector) 3. Factori legai de condiiile de lucru (condiiile operatorii) - tipul de amestector; - volumul de pulbere de amestecat (la nceput se adaug pulberea cu volum mic); - micarea particulelor n amestec s fie precedat de expansiunea volumului pulberii, pentru ca particulele s poat circula. Reguli privind reuita amestecrii - amestectorul nu se ncarc dect 40-60% din volumul su. Spaiul gol permite patului de pulbere s creasc, pulberea i mrete volumul prin afnare, expansiune. - viteza de rotaie a amestecului sau a organelor sale n micare este determinat de densitatea particulelor. - timpul de amestecare depinde de natura materiilor prime i de tipul (sistemul) de agitare al amestectorului (brzdar, panglic, etc.). Un timp optim nu trebuie depit pentru c pot separa componentele. Legat de condiiile de mediu. Dintre condiiile de mediu umiditatea influeneaz amestecarea, n corelaie cu viteza de rotaie a amestectorului. La umiditate sczut apar sarcini electrice (sarcini electrostatice) care influeneaz viteza de difuzie a particulelor n amestecul de pulbere. Umiditatea prea mare duce la aglomerarea particulelor, rezultnd o pulbere neomogen. n farmacie amestecarea se face cu metode manuale: - amestecare n mojare prin triturare; - amestecare cu spatula sau cu cartela; - cutii cu bile; - aparate acionate mecanic: mori cu bile sau amestectoare cubice, din plexiglas, de mici dimensiuni. Dac substanele sunt n cantitate mic i au o granulometrie apropiat, amestecarea se face odat cu pulverizarea, prin triturare la mojar.

382

1. n acest caz, factorul cel mai important este reprezentat de gradul de diviziune al particulelor fiecrui component; fiecare component trebuie s fie de aceea pulverizat, cernut i apoi amestecat. 2. aceast operaie este influenat de proporia componentelor, de aceea se adaug la nceput cele n cantitate mai mic, apoi progresiv celelalte componente n ordinea crescnd a cantitii, iar cele cu cantiti mai mari se adaug fracionat. La pulberile titrate diluatul se adaug fracionat. 3. alt factor care influeneaz amestecarea este densitatea pulberilor componente, aceasta influeneaz mai puin omogenitatea, ct mai ales stabilitatea n timp a pulberii. Substanele cu densitate diferit se amestec mai greu, de aceea cele cu densitate mare se adaug la nceput, indiferent de cantitate (F.R. X). Timpul de amestecare (1-8 minute este scurt i dispersarea componentelor nu este atins dect n procent de 85-90%), modul sau felul cum se face amestecarea, aducnd n mojar pulberea care ader de pereii acestuia cu o cartel (raclare curare de pe pereii mojarului). n industrie exist 2 categorii de amestectoare: 1. amestectoare cu cuva mobil (amestectoare rotative sau tambururi tumbling mixers) Sunt recipiente nchise etan (dup introducerea materialului), incinta rotinduse n jurul axei sale, n plan orizontal. Au forme diverse: cilindrice, paralelipipedice (sunt n plan orizontal); cubice, conice, dublu con unite prin baza lor n form de Y sau V (care furnizeaz o micare mai bun) i se rotesc n jurul axului vertical (centrifugare). La rotirea vertical se asigur o micare mai complex dect la rotirea orizontal. Rotaia aparatului antreneaz produsul pn ce unghiul (dinamic) de repaus este depit, moment n care pulberea de deasupra alunec n jos de-a lungul suprafeei libere. Are loc o micare prin alunecare (forfecare) i o micare prin difuzie. Viteza de rotaie trebuie s fie inferioar vitezei de centrifugare (este de obicei 15-20 ture /minut). Amestecarea particulelor este ameliorat prin intermediul unor icane aflate n interiorul dispozitivului, care amplific amestecarea. 2. amestectoare cu cuva fix, cu agitator (agitator mixer) Agitatorul este un dispozitiv sub form de lame (helicoidale, form sigma), palete, icane sau alte forme (brzdar, urub, palete). Amestecarea depinde de rotirea acestor dispozitive n interiorul incintei; amestecarea se face prin convecie (micarea n mas a particulelor). Exemple de amestectoare cu cuva fix i agitator: - amestector cu panglici. Au o lam helicoidal sau dou lame helicoidale concentrice care se rotesc ntr-o cuv orizontal, semicilindric.

383

amestector cu lam n form de sigma. Are dou lame ce se rotesc lent, n sens invers, n interiorul cuvei; dau rezultate bune pentru pulberile ce se umecteaz (pentru granulare); - amestector cu brzdar. Are o incint cilindric n care se rotete un arbore i un rotor cu palete n form de brzdar, aezate n spiral. - amestector cu urub. Acioneaz de obicei vertical; cuva are form de con, iar urubul este perpendicular de-a lungul peretelui. Se mic prin rotaie transportnd pulberea de jos n sus (micare ascendent), apoi aceasta cade datorit gravitaiei. urubul se poate roti n interiorul incintei. - amestector cu palete cu turbin - granulatoare cu vitez nalt (high speed granulators) incinta poate fi sferic, cilindric, biconic i este prevzut cu diametrul apropiat de baza incintei. Prin rotire imprim particulelor o micare helicoidal ascendent i ajunse la o anumit nlime, acestea cad. 20.4.4. Cernerea i clasarea pulberilor sortarea Deoarece n urma operaiei de pulverizare a unui material se obin particule de mrimi diferite (polidisperse), operaia de pulverizare este urmat de operaia de cernere.

Cernerea

Reprezint operaia de separare a particulelor de diferite mrimi, rezultate n urma pulverizrii, cu ajutorul unei site, cnd rezult dou fraciuni: una care conine particule mai mici dect dimensiunile ochiurilor sitei i care se numete cernut; i alta care are particule de dimensiuni egale sau mai mari dect dimensiunile ochiurilor unei anumite site i se numete refuz. Cernerea se aplic: - dup pulverizare, dac echipamentul folosit la aceast operaie nu este prevzut cu sit; - dup obinerea unei pulberi compuse (conform F.R. X), n cazul n care cantitatea obinut este mai mare de 20,00 g, pentru obinerea unui amestec uniform; - atunci cnd exist indicaia expres n acest sens. De exemplu pulberile care intr n compoziia pulberii alcaline pentru soluia Bourget se trec prin sita V sulfatul de sodiu anhidru (2 g), fosfatul disodic cristalizat cu 2 molecule de ap (4 g) i carbonatul acid de sodiu (6 g).

384

n cazuri speciale cernerea are ca scop: - desfacerea aglomeratelor de pulbere sau a granulatelor dup uscare; - ndeprtarea excesului de pulbere (n cazul granulatelor folosite la comprimate care trebuie separate de o cantitate prea mare de pulbere). Pentru cernere se utilizeaz o singur sit. Clasarea (sortarea). Reprezint operaia de separare a unei pulberi n fraciuni (grupe) cu domenii nguste ale mrimii particulelor, fiecare grup coninnd (sau avnd) particule cu dimensiuni apropiate (avnd limitele superioar i inferioar diferite). Clasarea se efectueaz cu mai multe site aezate unele sub altele n ordinea descresctoare a dimensiunii ochiurilor.

Fig.nr.63. Analiza granulometric prin sortare Clasarea pulberilor este folosit n analiza granulometric, deci n controlul calitii pulberilor. O sit este alctuit din: corpul sitei (cadru sau montur). Poate avea diverse forme rotund sau ptrat avnd nlimea mai mic dect diametrul/latura. Corpul este confecionat din lemn, metal, material plastic sau ebonit. Poate fi prevzut de capac. Corpul este antrenat n micare prin diferite mecanisme i angrenaje (electric, sonic).

385

fundul sitei (suprafaa de cernere) Este format dintr-o estur de fire care las ntre ele spaii denumite ochiuri (mesh). Reeaua (mpletirea sitei) este confecionat din fire de alam, aluminiu, fier galvanizat sau oel inoxidabil. Poate fi confecionat i din fire de pr, din mtase sau fibre sintetice. Ciururile (sitele I, II, III) au suprafaa de cernere confecionat din plci metalice sau plci din tabl perforat sau grtare (gril). Forma ochiurilor ciururilor poate fi variat: circular, ptrat sau poligonal. Diametrul orificiilor circulare ale unei plci este de 1,25 fa de lungimea ochiurilor ptrate corespunztoare. La esturile care alctuiesc suprafaa de cernere a sitei forma orificiilor este ptrat (rectangular). n F.R. X la monografia PULVERES exist 9 site standardizate, numerotarea lor fcndu-se n funcie de: dimensiunea laturii interioare a ochiurilor (mm); numrul de ochiuri pe cm2; grosimea firului. Alte farmacopei omit s treac grosimea firului deoarece este logic c latura interioar a unui ochi, la acelai numr de ochiuri/cm2, difer n funcie de grosimea firului. n rile europene pentru dimensiunea laturii ochiului este folosit sistemul metric: mm sau m. n Anglia i S.U.A. numerotarea sitelor se face dup numrul de ochiuri (mesh) sau de inch pe deget linear (ol = 2,54 cm); de exemplu: 60/80 mesh, 20/40 mesh. Farmacopeea Internaional Francez a adoptat (ncepnd cu anul 1932) numerotarea sitelor n funcie de modul. Modulul este un numr convenional care se obine prin adugarea (nsumarea) unei uniti (1) la cifra obinut nmulind cu 10 logaritmul zecimal al deschiderii ochiurilor sitei exprimat n m i rotunjit la unitate. Astfel, la sita IV, la care, latura interioar a ochiurilor este de 800 m: log800 = 2,90319 2,90319 x 10 = 29,03 29 29 + 1 = 30 modulul Sita IX, cu latura interioar a ochiurilor de 80 m: log80 = 1,90319 1,90319 x 10 = 19,03 19 19 + 1 = 20 modulul Sitele la care dimensiunea ochiurilor este mai mare de 1 mm se numesc, conform F.R. IX ciururi.

386

Factorii care influeneaz randamentul cernerii (productivitatea). Factorii care influeneaz randamentul cernerii sunt reprezentai de: 1. caracteristicile suprafeei de cernere, n special forma ochiurilor. n general prin ochiurile circulare trec mai uor particulele sferice. Alte caracteristici: mrimea ochiurilor, natura materialului din care este confecionat. 2. suprafaa util de cernere Suprafaa util de cernere reprezint procentul de spaii libere de cernere din suprafaa total sitei. La cernere se pot obine pulberi groscioare sau fine n funcie de diametrul ochiurilor.

S=
n care: l latura ochiului d diametrul sau grosimea firului.

l2 x100 (l + d ) 2

3. parametrii de micare, care sunt reprezentai de: a. viteza i acceleraia particulelor (sunt funcie de viteza de cernere); b. traiectoria particulelor (micarea materialului pe sit rectilinie, oscilatorie, etc.); c. lungimea drumului parcurs de pulbere; d. grosimea stratului de pulbere de pe suprafaa sitei; e. sistemul de decolmatare a ochiurilor. Parametrii a, b, c depind de d i e. O alunecare linitit a materialului pe sit i un strat gros de pulbere, pot face ca particulele mai fine s nu ajung la partea inferioar a stratului de pulbere i deci la nivelul ochiurilor sitei, mpiedicnd cernerea. Cu ct: - stratul de pulbere este mai subire, - materialul parcurge un drum ct mai lung pe suprafaa de cernere, - se execut mai multe micri n unitatea de timp (micarea este oscilatorie, are amplitudine mai mare i este nsoit de ocuri, din timp n timp, pentru a nu se nfunda ochiurile sitei colmatarea), cu att viteza cernerii este mai mare, randamentul este mai bun i calitatea mai corespunztoare. Nu se recomand forarea trecerii pulberii (prin apsare cu pistilul) deoarece se deformeaz ochiurile sitei. 4. proprietile produsului (materialului) de cernut Materialul care trebuie cernut influeneaz randamentul cernerii n funcie de: natura i forma particulelor; volumul aparent; 387

friabilitatea; abrazivitatea caracterul higroscopic; coninutul n umiditate; capacitatea de a se electriza (prin frecarea materialului). 5. modul de nclinare a sitei Modul de nclinare a sitei influeneaz debitul de cernere i mrimea particulelor care trec. nclinarea sitei micoreaz deschiderea ochiurilor i o pulbere care trece printr-o sit orizontal nu mai trece atunci cnd sita este nclinat deoarece se micoreaz deschiderea ochiurilor sitei. 6. mediul ambiant Sau condiiile ambientale sunt reprezentate de: starea higrometric i umiditatea relativ, care determin aglomerarea particulelor i cernerea devine dificil; sarcinile electrice exogene cu care sunt ncrcate particulele (din timpul pulverizrii). Pentru cernere se folosesc: n farmacie: site - acionate manual, mecanic (electromecanic), sonic; - fixe sau mobile; - cu suprafaa plan, circular sau band; - cu ochiurile din estur sau plci perforate (ciururi). La sitele acionate mecanic se combin micrile oscilante cu cele rectilinii i circulare, micrile eliptice, perpendiculare pe sit sau circulare, micrile vibratorii. Toate aceste micri mresc randamentul de cernere. Sitele sunt folosite i pentru controlul calitii pulberilor: 1. pentru determinarea gradului de mrunire (gradului de finee) a pulberii, cnd 1 se folosesc 2 site. Gradul de mrunire este reprezentat de . d 2. pentru analiza granulometric. Se folosete un set de site (cel puin 5), cu care se face clasarea. Gradul de finee, care este indicat prin cifre romane n paranteze, este o prob de control ce apreciaz uniformitatea fineii unei pulberi. Gradul de finee se procedeaz conform descrierii din F.R. X, folosind: - 20 g material; - o sit corespunztoare prevzut cu capac i recipient; - agitare timp de 20 minute, dac nu se prevede altfel; Reziduul obinut la cernere cu sita respectiv trebuie s fie mai mic de 5% (s treac prin sit 95% din pulberea respectiv). Utiliznd sita urmtoare (sita superioar) reziduul trebuie s fie de minim 60% fa de cantitatea iniial, dac nu se prevede altfel. 388

Analiza granulometric. Necesit un set de site (8-10), aezate n ordine descresctoare a ochiurilor sitei. Se aduc 100 g produs pe prima sit care se acoper cu un capac, iar sub ultima sit se pune un recipient de colectare. Se agit tot ansamblul, un anumit timp (5 sau 20 minute). La sfrit pulberea este separat, dup mrime, n fraciuni. Fraciunile se cntresc, se exprim procentual i se reprezint grafic funcie de mrimea particulelor cuprins ntre cele dou limite: - pe abscis mrimea ochiurilor sitei; - pe ordonat procentele de pulbere. Se obine o histogram, dup alura creia se pot face aprecieri: - dac este sub form de clopot particulele au aceeai dimensiune; - cnd histograma are alt configuraie particulele au dimensiuni foarte variate.

Fig.nr. 64. Frecvena distribuiei mrimii particulelor unor pulberi: a- distribuie normal; b- distribuie cu asimetrie pozitiv; c- distribuie bimodal Reguli practice de cernere a pulberilor - operaia de cernere se face prin micri oscilatorii, fr a fora trecerea pulberii prin apsare cu pistilul; - cernerea se efectueaz rapid; - substanele iritante sau toxice se cern utiliznd site acoperite; - substanele higroscopice i eflorescente se usuc nainte de cernere, pentru a evita conglomerarea pulberilor; - cernerea se efectueaz cu cantiti convenabile de pulberi n raport cu mrimea sitei. Se lucreaz cu poriuni mici; - pentru pulberile care se dizolv sau se disperseaz nainte de administrarea oral se indic un grad de dispersie mediu, corespunztor sitelor IV sau V; - pentru pudrele i pulberile adsorbante, precum i pentru pansamentele gastrice se recomand un grad avansat de finee corespunztor sitelor VII, VIII i IX; - pulberile care conin particule mai mici de 0,08 mm (sita IX) sau pulberile pentru care se prevede o anumit form cristalin, determinarea gradului de mrunire se efectueaz prin metodele indicate n monografia respectiv. Cu site se

389

determin particule cu diametrul maxim de 40m. Metodele de finee mai mare sunt cele care folosesc microscopul sau numrtorul Coult.

20.4. Formularea pudrelor

Tabel 19. Compoziia pudrelor Pudre medicamentoase Pudre cosmetice Astringente, sicative, absorbante, Substane antiinflamatoare, antiseptice-dezinfectante, medicamentoase antipruriginoase, rcoritoare Excipieni + aditivi: Excipieni formeaz - colorani cosmetici ponderea cea mai mare - parfumuri - conservani antimicrobieni Excipienii utilizai la obinerea pudrelor trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: - s fie uor pulverizabili, pentru a conferi o suprafa mare de contact cu pielea; - s nu formeze cruste; - s nu fie medii prielnice pentru dezvoltarea microorganismelor; - s fie ineri din punct de vedere chimic; - s fie stabili; - s fie sterilizabili; - s aib o bun toleran. Clasificarea excipienilor Se poate face dup origine sau dup compoziia chimic. Excipieni anorganici Talcul este un silicat de magneziu hidratat, purificat i pulverizat. Este o pulbere alb, foarte fin, onctuoas la pipit, fr gust i fr miros, aderent, fr granulaii nisipoase. Se utilizeaz singur sau n asociere cu ali excipieni pentru aciunea de catifelare a pielii, prevenirea i reducerea secreiilor i transpiraiei. Poate fi sterilizat n prealabil i este folosit la pudrarea mnuilor chirurgicale i n cazul pudrelor care se aplic pe pielea sugarilor. Nu se aplic pe plgi deschise deoarece se formeaz talcoame. Au fot obinute unele sorturi cu proprieti superioare produsului original i anume: Talc micronizat cu particule de 30 m, care are n amestec i un antibiotic de sintez cu aciune antiseptic. Talc acoperit cu macromolecule acrilat, metacrilat sau alcool polivinilic, care: 390

are putere de acoperire superioar talcului; are aciune de rcorire superioar; este i antiseptic, pentru c fiind puternic hidrofob nu permite dezvoltarea microorganismelor; - este steril din fabricaie (se obine la o temperatur foarte mare); - este sterilizabil. Caolinul purificat sinonim Bolus alba. Este un silicat de aluminiu hidratat. Este o pulbere cu o capacitate de absorbia a apei superioar talcului, dar cu o capacitate de absorbie a grsimilor mai redus. Are capacitate mare de acoperire i aderare. Ca dezavantaj menionm tendina de aglomerare n prezena umiditii. Trebuie sterilizat nainte de ntrebuinare. Bentonita. Este un silicat de aluminiu coloidal din grupa montmoriloniilor. Este folosit n pudrele antisudorifice datorit puterii mari de absorbie. Trebuie sterilizat n prealabil. Carbonatul de magneziu. Este o pulbere fin, alb, cu capacitate mare de absorbie a apei, uleiurilor volatile. Are putere de acoperire i aderare reduse. Se folosete n proporie mic ntruct cedeaz alcalinitate, modificnd pH-ul n prezena umiditii. Carbonat de calciu. Se obine prin precipitare din reacia clorurii de calciu cu carbonatul de sodiu. Este o pulbere alb folosit n special pentru tenul gras, avnd tendina de a usca pielea. Silicagelul. Este gel de acid silicic coloidal sau gel de dioxid de siliciu. Are o bun capacitate de curgere i etalare precum i o putere mare de absorbie pentru ap i substane grase. Oxidul de zinc. Se mai numete i alb de zinc, i este o pulbere amorf cu putere mare de absorbie a apei i grsimilor. Nu este oclusiv, are o capacitate de curgere moderat. Are proprieti astringente i sicative, este decongestiv, calmant i uor antiseptic. Ca dezavantaje: astup porii i n prezena umiditii imprim un pH alcalin pulberii. Dioxidul de titan. Ara caracteristici superioare fa de oxidul de zinc, ca putere de acoperire i adezivitate. Este indiferent chimic, nu cedeaz alcalinitate. Este folosit n pudrele pentru copii. Asigur un ecran U.V.

Oxidul de magneziu. Prezint o bun adezivitate i are capacitate de absorbie a apei, fr a avea i proprieti de curgere.

391

Excipieni organici a. Excipieni de origine vegetal Amidonul. Este un excipient de origine natural (vegetal). Cel mai mult se folosete amidonul de orez, care are particule foarte mici. Se mai pot folosi i amidonurile de gru sau de porumb. Cel mai puin recomandat este amidonul de cartof. Avantaje: - are o bun capacitate de absorbie a apei i a substanelor grase; - confer pudrei o aderen bun; - are capacitate de curgere corespunztoare; - are aciune rcoritoare i calmant; - este inert din punct de vedere fiziologic. Dezavantaje: - n prezena umiditii fermenteaz i este uor invadat de ctre microorganisme (chiar n caz de transpiraie i la temperatura corpului); - nu se sterilizeaz uor. Pentru a i se ameliora proprietile s-au obinut prin sintez amidonurile modificate. Amylum nonmucilaginosum (ANM) se obine prin eterificarea amidonului cu tetrametilol-acetilen diuree. Este o pulbere alb, care nu se umfl n ap rece, rezistent la sterilizare. Are o degradare fermentativ inferioar amidonului natural. b. Excipieni de origine animal Albumina din lapte. Acest excipient este utilizat ca absorbant i aderent n pudre pentru nou-nscui. Poate provoca ns sensibilizri cutanate i alergii. Este mediu prielnic pentru dezvoltarea microorganismelor. Pudra de mtase. Se obine prin degresarea i hidroliza parial a fibrinei (partea interioar a fibrelor de mtase). Se prezint ca o pulbere foarte fin, onctuoas i mtsoas cu putere de absorbie egal cu a crbunelui activ. Este folosit n pudrele cosmetice pentru a le colora, fiind un pigment foarte fin. Excipieni organici de sintez Stearatul de zinc. Este o pulbere alb sidefoas, uoar, voluminoas, care sporete capacitatea de aderare a pudrelor i aciunea rcoritoare a acestora. 392

Are aciune lubrefiant, astringent i uor dezinfectant. Undecilatul de zinc. Este o pulbere alb, onctuoas, cu capacitate de acoperire egal cu a stearatului de zinc. Stearatul de magneziu. Este un amestec de stearat i palmitat de magneziu. Se prezint ca o pulbere fin, uoar, onctuoas. Are aceleai aciuni ca stearatul de zinc. Stearatul de litiu. Are proprieti aderente remarcabile. Are putere mare de absorbie pentru ap i uleiuri. Ca dezavantaj menionm imprimarea unui pH alcalin. Aditivi Colorani. Nu trebuie folosii coloranii solubili. Se prefer: argilele, oxidul de fier; lacurile insolubile obinute din colorani naturali sau sintetici. Parfumuri. Se folosesc esene naturale uleiuri volatile (de roze, de lavand, de iasomie), debarasate de substanele toxice i iritante.

20.5. Prepararea pudrelor

Se face dup regulile generale de preparare a pulberilor compuse, cu cteva particulariti: componentele trebuie aduse la un grad de finee foarte avansat (pulvis subtillissimus, corespunztor sitelor VIII i IX); este obligatorie sterilizarea pentru pudrele care se aplic pe pielea sugarilor, pe rni (plgi) sau arsuri, conform F.R. X. Excipienii termostabili se sterilizeaz la etuv la 1600C - 3 ore, 1700C - 1 or, 1800C - 30 minute, n funcie de natura excipienilor. Se pot folosi i alte temperaturi cu condiia ca metoda s fie eficient: 1400C 3 ore, 1600C 2 ore, 1700C - 1800C o or, pentru substane termostabile: talc, aerosil, caolin, amidon, grsimi, sulfamide, acid boric. Substanele termolabile se ncorporeaz aseptic n amestecul de excipieni sterilizai n prealabil, i condiionarea se realizeaz n recipiente sterilizate n prealabil.

393

20.6. Caracteristicile fizico-chimice ale pudrelor care influeneaz biodisponibilitatea

Pudrele, spre deosebire de pulberi, au unele proprieti specifice, precum: modul de administrare; sterilitatea; capacitatea de adsorbie sau absorbie; capacitatea de cedare a substanelor active; porozitatea; mrimea particulelor: maxim 120m (sita VIII). Prin pulverizare avansat se mrete suprafaa de contact dintre particulele pudrei i esuturile lezate, deci crete rezorbia i biodisponibilitatea. Pudrele care se administreaz pe plgi deschise trebuie s aib un grad de diviziune ct mai mare. Pudrele administrate n cavitile naturale trebuie aduse la un grad de diviziune coloidal. Pudrele trebuie s aib capacitate mare de absorbie a umiditii i grsimilor. Trebuie s: - adere de tegumente; - aib densitate mic; - aib pH neutru; - nu conin componente iritante; - nu aib proprieti abrazive; Exemple de pudre Pudre sicative. Aceste pudre absorb secreiile, mpiedicnd frecarea i macerarea pielii. Conin: ca excipieni: talc, amidon, carbonat de magneziu, oxid de magneziu; substane active cu diverse aciuni terapeutice. Pudre sicative antipruriginoase. Conin mentol, ulei de ment, camfor, anestezin. Cele care conin mentol au i aciune rcoritoare. De exemplu talcul mentolat 1-2% produce la aplicare pe piele senzaie de rcorire. Pudre sicative astringente. Conin tanin, sruri de bismut, oxid de zinc. Pudre sicative fotoprotectoare. Conin tanin, sruri de bismut, carbonat de magneziu, carbonat de calciu, oxid de magneziu. Pudre sicative antisudorifice. Conin acid salicilic (astringent, cheratolitic, antiseptic), carbonat de magneziu, alaun. Prin capacitatea de absorbie crescut absorb toxinele i mirosul neplcut al transpiraiei. Pudre sicative acide. Refac mantaua acid a pielii. Acidul boric are efecte toxice pe pielea erodat, deci nu se administreaz pe pielea sugarilor. 394

Pudre lubrifiante previn degresarea pielii; mbuntesc adezivitatea; hidrofobizeaz pudrele, mpiedicnd formarea crustelor; conin substane grase, cear, lanolin, alcool cetilic, uleiuri vegetale, ulei de pete, absorbite pe excipieni ineri, de tipul stearatului de magneziu. Pudre dezinfectante. Conin substane antiseptice, dezifectante i antibiotice: dermatol, acid salicilic, iodoform, timol, xeroform, sulfamide, cloramfenicol, bacitracin, neomicin, penicilin. La ceste pudre prepararea se face aseptic. Se poate asocia uree, mrind capacitatea de absorbie i aciunea antibioticului n pudre cu cloramfenicol i penicilin (ca sare de calciu ce este mai puin higroscopic). Penicilina se asociaz cu: - o substan antipenicilinazic, de exemplu laurilsulfat de sodiu; - o substan gras, un ulei hidrogenat, pentru prelungirea efectului preparatului, cnd se obin pudre stabile mai muli ani. Pudre care se aplic pe mucoase - pe mucoasa auricular, se numesc insuflaii i conin: sulfatiazol, iod, acid boric. - pe mucoasa ocular sunt pudre i se numesc insuflaii; pot conine: dionin, acid boric, sulfamide, dermatol. Ultimele dou se pot aplica direct, fr adaos de excipieni. Pudrele pot fi aplicate i sub form de aerosoli.

20.7. Controlul i conservarea pulberilor

Se prevede un control organoleptic: aspect, culoare, miros, gust, omogenitate, conform F.R. X mrimea particulelor, 395

gradul de finee, conform F.R. X, analiza granulometric, suprafaa specific, uniformitatea (variaia) masei, conform F.R. X, coninutul n substane active, conform F.R. X, capacitatea de cedare a substanelor active, capacitatea de absorbie,sterilitatea, conform F.R. X. Omogenitatea. Pulberile trebuie s aib un aspect omogen. n strat subire i privite cu o lup (4,5 x) nu trebuie s prezinte aglomerri de particule. Gradul de finee. Se exprim prin numrul sitei (V sau VIII) sau calificativ (pulbere groscioar, mijlocie). Pentru aceste determinri se folosesc 2 site, 20 g de produs, timpul necesare este de 20 de minute. Reziduul la cernere obinut cu sita specificat nu trebuie s fie mai mare de 5% i nu trebuie s depeasc 60% cu sita superioar. Masa total pe recipient. Pentru pulberile nedivizate sunt anumite limite admise fa de valoarea declarat. Uniformitatea masei. Pentru pulberile divizate sunt anumite limite admise fa de valoarea declarat. Sterilitate. Pentru pudrele care se aplic pe pielea sugarilor, arsuri sau plgi. Dozarea substanelor active. Se realizeaz conform metodei indicate n monografia respectiv, precizndu-se limitele de variaie fa de coninutul declarat. Conservarea pulberilor. Se face conform F.R. X n recipiente bine nchise. Pulberile efervescente se conserv n recipiente nchise etan sau bine nchise, n prezena silicagelului n capacul recipientului. Pudrele au o stabilitate mai mic n comparaie cu substanele cristalizate sau pulverizate n fragmente mai mari. Conservarea pudrelor este limitat; se prepar la nevoie conform F.R. X. Conservarea pulberilor ridic probleme datorit suprafeei mari de contact a acesteia cu: - mediul exterior: umiditatea (influeneaz negativ pulberile cu substane higroscopice i delicvescente), aerul (prin oxigen, dioxid de carbon, monoxid de carbon i alte gaze coninute); - materialul de ambalaj. Oxigenul favorizeaz oxidarea taninurilor, a compuilor fenolici, acidului ascorbic. Pentru a evita aceste fenomene nedorite se adaug antioxidani. Dioxidul de carbon produce reacii de carboxilare unor substane. Prin carbonatarea hidroxidului de calciu se obine carbonat de calciu; din cianur de potasiu se obine acid cianhidric care este toxic i volatil. Alte gaze aflate ntmpltor n atmosfer pot fi absorbite dac recipientul nu este bine nchis. De exemplu hidrogenul sulfurat, dioxidul de sulf, acidul clorhidric, duc la modificarea compoziiei pulberii care conine crbune sau amidon.

396

Se recomand ca pulberea s fie bine tasat n recipientul de condiionare pentru a elimina golurile de aer. Recipientul trebuie s fie umplut perfect pentru a limita spaiul liber de deasupra. Se recomand ermetizarea nchiderii. Lumina favorizeaz reaciile de oxido-reducere, de hidroliz, de polimerizare, schimburile alotropice, reaciile de izomerizare. Lumina poate duce la schimbarea culorii: srurile de argint, mercur, bismut care se nnegresc; acidul tanic, crisarobina, adrenalina. Pentru a evita aceste modificri: - substanele fotosensibile se pstreaz n recipiente de sticl sau de porelan colorate; - recipiente nvelite n hrtie de culoare neagr sau pstrate n dulapuri bine nchise. - recipiente metalice s nu influeneze coninutul. Metale precum cuprul, fierul, zincul, aluminiul sunt interzise pentru pulberi cu iod, derivai halogenai, cianuri. Insectele i microorganismele atac pulberile vegetale (cu mucilagii), animale i unele substane (zahr, amidon). Adugarea de conservani este permis numai pentru cei aprobai de M.S. i acetia trebuie specificai pe etichet (natura i concentraia acestora).

20.8. Pudre medicamentoase

Pudrele medicamentoase alturi de pudrele cosmetice formeaz categoria mare a pudrelor, care sunt pulberi nedivizate de uz extern, caracterizate printr-un grad foarte avansat de finee (Mntzel) Sunt pulvis subtillissimus, corespunztoare sitelor VIII i IX. Pudrele medicamentoase conin una sau mai multe substane medicamentoase i excipieni (uneori acetia pot lipsi). Se aplic n scop curativ sau profilactic pe piele sau pe mucoase. Pudrele cosmetice (propriu-zise n accepiunea general) sunt alctuite din substane anodine sau excipieni i parfumuri, colorani i conservani i se utilizeaz n scop cosmetice, timp ndelungat pentru aprarea sau protecia pielii i nfrumuseare. Condiii de calitate: 1. s fie omogene; 2. s se ntind uor; 3. s adere de tegumente; 4. s fie onctuoase; 5. s nu fie toxice sau iritante; 397

6. s nu fie higroscopice; 7. s aib o densitate mic i un pH aproape neutru; 8. s nu aib proprieti abrazive. n plus cele cosmetice: 1. s nu se tearg prea repede; 2. s aib proprieti absorbante (sicative pentru sebum); 3. s fie uor astringente (rni, pori deschii); 4. s aib o coloraie omogen (nu trebuie s conin colorani solubili); 5. s nu pteze n prezena umiditii. Pulberi divizate. Divizarea pulberilor se aplic pulberilor divizate fiind o operaie care urmeaz amestecrii. Este precedat uneori de o nou cernere (pentru reomogenizarea pulberii). Eliberarea pulberii n doze unitare prezint urmtoarele avantaje: asigurarea unui dozaj corect; ameliorarea conservrii; mascarea gustului i mirosului neplcut al unor componente, dac pulberea este divizat n caete sau capsule gelatinoase. Pulberile compuse se divid prin: 1. cntrirea fiecrei doze (divizare dup greutate). Este metoda cea mai corect, care asigur cea mai mare exactitate, fiind obligatorie la pulberile care conin substane toxice sau puternic active (pentru a nu se depi dozele maxime admise). Se recomand i pentru cazul cnd o doz este reprezentat de o cantitate mare de pulbere (Bourget). Dup cernere, nainte de divizare trebuie ca pulberea s fie recntrit, pentru ti exact mrimea dozei de divizat (se vd pierderile de pulbere produse prin manipulare). 2. cntrirea unei doze (etalon) care este adus pe o hrtie, carton sau cartel (cartelele utilizate se aeaz n cerc - concentric) i celelalte doze se mpart prin comparaie vizual cu doza cntrit. 3. divizare dup volum. Se folosesc dispozitive, n prealabil reglate, la un volum egal cu doza unitar de administrat. Se folosesc lingurie de divizat pulberi cu volum reglabil. Fiecare poriune se mparte n 5 maxim 10 doze pentru ca eroarea s fie ct mai mic. Dup divizare n farmacie, fiecare doz este introdus n nveliul respectiv, care poate fi reprezentat de: capsule de hrtie (capsule papiracee) simpl sau pergaminat, parafinat, siliconat, cerat. Aceasta se ndeprteaz nainte de administrarea preparatului; capsule amilacee (caete, buline) care se administreaz mpreun cu pulberea; 398

capsule de gelatin tari (capsule gelatinoase), capsule operculate, gelule, capsule cu capac, care se nghit odat cu coninutul. Condiionarea n industrie divizarea i condiionarea se fac automat, cu maini specializate, ca ambalaje folosindu-se plicuri termosudate, sau sudate prin intermediul unor lacuri, din material plastic sau de aluminiu, sau o combinaie a acestora, care se pun n cutii de carton. Mainile automate realizeaz succesiv operaiile: - de confecionare a ambalajului, - de sudare a trei laturi; - de introducere a pulberii care este divizat cu ajutorul unor dispozitive (dozatoare ponderale sau volumetrice), - de sudare a ultimei laturi. Avantajul const n faptul c printr-o sudare median pot fi introduse componente incompatibile la asociere, care sunt astfel separate i care se amestec la ruperea pliculeelor. Alegerea ambalajului se face n funcie de: - cantitatea de pulbere de ambalat; - stabilitatea acesteia. Pulberi nedivizate. Pulberile nedivizate sau n vrac sunt mai rar pulberi de uz intern i sunt mai ales pulberi de uz extern. La pulberile nedivizate de uz intern (pentru administrare oral) dozarea se face subiectiv, de ctre pacient (este aproximativ). Deci aceste pulberi nu trebuie s conin substane puternic active sau n cazul n care conin astfel de substane acestea trebuie s fie numai n doze foarte mici. Dozele maxim admise se verific ntocmai ca la soluii. De exemplu extractul uscat de Belladonna. Majoritatea pulberilor nedivizate sunt pansamente gastrice, cu substane neutralizante, adsorbante, carminative, anestezice, antispastice, administrarea fcndu-se dup prealabila dispersare sau dizolvare ntr-un lichid (ap sau limonad).

399

Capitolul XXI COMPRIMATE 21.1. Generaliti

Sunt denumite i compressi sau tabulattae. Sunt preparate farmaceutice solide, care conin doze unitare din una sau mai multe substane active asociate sau nu cu substane auxiliare, destinate administrrii pe cale oral. F.R. X face urmtoarea adnotare: n afar de comprimatele administrate pe cale oral, sunt i comprimate administrate pe alte ci, calea vaginal, implante sau pentru inhalaii, necesitnd condiii speciale de formulare, preparare i prezentare. Condiiile de calitate ale acestora fiind prezentate n normele de calitate respective. Prin comprimate se neleg toate preparatele farmaceutice solide, n form de discuri sau alte forme, obinute prin comprimarea substanelor active singure, sau asociate cu substane auxiliare, coninnd doze unitare de medicamente. Denumirea de comprimate provine de la operaia de comprimare, n timp ce denumirea de tablet, de la cuvntul tabulet, care nseamn plcu, deci de la forma lor. Istoric. Comprimate sunt o form relativ recent. Obinerea lor a fost posibil datorit unei prese inventate n 1843 de Brockedon, alctuit dintr-o matri, 2 ponsoane i o plnie de alimentare, pres care a stat la baza primelor maini automate. Ulterior, prepararea comprimatelor s-a extins foarte mult, n prezent, ele reprezentnd 50% din totalul formelor farmaceutice datorit numeroaselor avantaje pe care le prezint: 1. n aceast form farmaceutic pot fi prelucrate majoritatea substanelor active solide, moi sau lichide n anumite limite; 2. realizarea unei dozri corecte a substanelor active pe fiecare comprimat; 3. procesul de producie fiind mecanizat, deci ca urmare a productivitii crescute, comprimatele au un pre de cost sczut; 4. substanele active din comprimate au o stabilitate mai mare, fa de substanele active din soluii, suspensii i pulberi, datorit dimensiunii reduse, realizndu-se o suprafa de contact mic cu agenii externi, precum i posibilitii acoperirii comprimatelor cu nveliuri protectoare; 5. gustul i mirosul neplcut al unor componente este mai puin perceput, datorit volumului mic al comprimatelor, iar prin acoperire gustul i mirosul neplcut sunt total nlturate; 400

6. sunt uor acceptate de bolnavi, deci un mod convenabil de administrare (cu unele excepii); 7. prin acoperirea comprimatelor, pe lng protejarea substanelor active i mascarea gustului i mirosului neplcute, se poate dirija eliberarea substanelor active n stomac sau intestin; 8. se pot realiza diverse doze ale aceleiai substane active; 9. pot fi asociate substane incompatibile prin prelucrarea lor n granulate separate, care se amestec apoi, sau prin realizarea de comprimate cu mai multe straturi; 10. substanele active pot fi cedate diferit, n funcie de formulare: - cedare instantanee din comprimate efervescente sau din comprimate dizolvate n ap, nainte de administrare; - cedare imediat din comprimatele ce se nghit (15 minute 1 or); - cedare ntrziat din comprimatele acoperite cu nveliuri gastrorezisstente (comprimate enterosolubile); - cedare susinut sau prelungit din care substanele active sunt cedate treptat. 11. datorit volumului mic i rezistenei lor, sunt uor de manipulat la condiionare, transport, depozitare i eliberare. Dezavantaje: - unii bolnavi nghit foarte greu, fiind contraindicate copiilor, care se pot sufoca; - dezagregarea poate fi ntrziat, deci nu se asigur efectul terapeutic optim, biodisponibilitatea fiind mai mic; - ntruct se realizeaz industrial, formularea i prepararea este dificil, necesitnd studii ndelungate, ncepndu-se cu studii de preformulare; - excipienii pot influena calitatea comprimatelor, stabilitatea lor fizic, chimic, biologic i biodisponibilitatea; - probele de control sunt dificile i trebuiesc fcute n toate fazele de lucru, precum i pe preparatul final; - testele de stabilitate sunt mai greoaie ca la preparatele lichide; - unele substane sunt prelucrate greu n comprimate: delicvescente, volatile sau substane lichide peste anumite limite; Clasificarea comprimatelor se face dup diverse criterii: - dup calea i modul de administrare; - dup locul n care are loc desfacerea comprimatelor i eliberarea substanelor active. n F.R. X clasificarea este fcut nc din definiie: comprimate administrate pe cale oral i pe alte ci: vaginale, inhalaii, oftalmologice, implante. I. comprimatele administrate pe cale oral pot fi: 1. comprimate neacoperite compressi; 2. comprimate acoperite (ca atare sau cu nveli); A). n funcie de modul de administrare i locul desfacerii: 401

a. comprimate ce se nghit ca atare sau dup dizolvare sau dispersare n ap, cu sau fr efervescen, substanele active eliberate n stomac sau intestin b. comprimate care se menin n gur, desfacerea se face la nivelul cavitii bucale. B). o clasificare mai larg, mparte comprimatele n urmtoarele categorii: 1. comprimate neacoperite, care se nghit ca atare (majoritatea); 2. comprimate acoperite cu nveli gastrosolubil sau enterosolubil; 3. comprimate efervescente, care se nghit dup dizolvarea n ap; 4. comprimate sublinguale sub limb; 5. comprimate bucale ntre maxilare i obraz. Comprimatele 4 i 5 sunt cu cedare lent sau rapid, intrnd direct n circulaia sistemic. 6. comprimate de supt; 7. comprimate de mestecat; 8. comprimate multistrat cu 2-3 straturi, fiind ncorporate substane incompatibile; 9. comprimate cu aciune prelungit sau cedare ntrziat. II. comprimate administrate pe alte ci, dect cea oral: comprimate vaginale; comprimate rectale; comprimate oftalmologice; comprimate pentru implante; comprimate pentru soluii injectabile - hipodermice; comprimate pentru inhalaii sau late soluii; comprimate pentru reactivi.

21.2. Formularea comprimatelor

Pentru ca operaia de comprimare s se desfoare n condiii bune, trebuie ca materialul supus comprimrii s aib: - o curgere liber bun; - proprieti de compactare, de legare, corespunztoare; - s se separe uor de piesele mainii dup comprimare; deci: - s umple uniform matria; - s se comprime bine; - s se evacueze uor din matri. Pentru a corespunde acestor cerine, substanele active se asociaz cu substane auxiliare, excipienii introducndu-se n faza de granulare tratament preliminar. Substanele active sunt de obicei solide, solubile sau insolubile, i cantiti limitate de substane moi sau lichide. 402

La preparare pot surveni dificulti la substanele: higroscopice sau delicvescente; sau produsele volatile; care sublimeaz; alterabile la factorii externi. Prepararea devine dificil cnd la formulare sunt asociate substane active incompatibile. Cunoscnd proprietile fizico-chimice ale substanelor active se aleg cei mai buni excipieni i cele mai bune procedee tehnologice. Excipienii sau substanele auxiliare sau adjuvanii sunt necesari pentru c foarte puine substane au proprieti bune la comprimare. n funcie de rolul jucat la obinerea comprimatelor, acetia se clasific n urmtoarele categorii: 1. excipieni diluani, numii i ageni de umplere; 2. excipieni liani sau ageni de legare, adezivi sau excipieni aglutinani; 3. excipieni dezagregani; 4. excipieni lubrifiani; 5. excipieni absorbani; 6. excipieni colorani; 7. excipieni aromatizani; 8. excipieni edulcorani; 9. excipieni umectani; 10. excipieni stabilizani. Primele patru categorii sunt cu rol major n obinerea comprimatelor, ceilali fiind adjuvani diveri, inclui n unele formulri. Muli excipieni, pe lng rolul principal, pot avea i funcii secundare, unele benefice pentru comprimate, altele cu efect nedorit. Exemplu: unii diluani favorizeaz desfacerea dezagregarea, alii o ntrzie. De asemenea cei mai eficieni lubrifiani fiind hidrofobi ntrzie dezagregarea comprimatelor, fiind selecionai cu mare atenie. n general, caracteristicile de compresibilitate sunt determinate de excipienii diluani i lubrifiani. Proprietile de biodisponibilitate, de stabilitate i calitile de promovare ale produsului sunt influenate de dezagregani, colorani, aromatizani, edulcorani, stabilizani, absorbani. 21.2.1. Excipieni solubili 1. excipieni diluani, ageni de umplere sunt folosii cnd cantitatea de substane active este insuficient pentru a realiza un comprimat de mrime convenabil. n general cantitatea de substan activ s fie de 0,05 g. dac doza este mai mic de 0,05 g va necesita un diluant pn la aceast limit. Ca diluani sunt folosite pulberi inerte, albe, alegerea fcndu-se n funcie de proprietile substanelor active: 403

solubile sau insolubile n ap; puterea absorbant; pH-ul imprimat materialului; natura substanelor active cu care se asociaz. Dei ineri, acetia pot influena proprietile fizice, chimice i biofarmaceutice ale comprimatelor. Lactoza este cel mai folosit excipient diluant. Este o pulbere alb, cu gust plcut, uor solubil n ap, puin higroscopic i cu reacie neutr. Se deformeaz uor prin presare i datorit ductilitii d comprimate corespunztoare, favoriznd legarea materialului, dei nu-i liant ca atare. Dezavantaje: nu are curgere uoar i uniform, deci nu are proprieti de curgere corespunztoare. Au fost realizate sorturi de lactoz cu curgere liber, astfel: - lactoza uscat prin spray, cu particule sferice, cu curgere uoar, folosit ca diluant la comprimatele obinute prin comprimare direct; - lactoza anhidr cu proprieti superioare, dnd comprimate ce se dezagreg rapid i sunt rezistente la frecare abraziune. Lactoza obinuit este lactoza hidratat cu 5% umiditate, folosit n formulrile la care comprimarea se face prin granulare umed, celelalte sorturi folosindu-se la comprimarea direct sau comprimarea prin granulare uscat. Lactoza este folosit ca diluant la comprimatele vaginale, influeneaz favorabil pH-ul (acid) i flora vaginal. Dezavantajele lactozei: - poate ntrzia dezagregarea comprimatelor (dezagregarea fiind ameliorat asociind lactoza cu amidonul); - reacia de colorare cu substanele cu grupri amino, datorit funciei sale aldehidice, reacie favorizat de umiditate i pH alcalin. Lactoza anhidr nu are aceste inconveniente. Amidonul de porumb, cartof sau gru folosit n proporie de 30%. O proporie mai mare d comprimate moi i friabile. Amidonul are i rol de liant i de dezagregant. Amidonul comercial are un procent de umiditate de 11-14% iar pentru comprimare prin granulare uscat folosim un amidon uscat n prealabil, sortul respectiv avnd 2-4% umiditate. La comprimarea prin granulare umed uscarea amidonului ar fi o operaie inutil. Trebuie s se cunoasc coninutul n umiditate, altminteri se obine o mas prea moale Uscarea amidonului se face la etuv la 45-500C pn la maxim 900C. Se asociaz adesea cu lactoza asigurnd o mai bun dezagregare, lactoza mrind rezistena mecanic, iar amidonul asigur o dezagregare mai uoar. Se folosete un amestec de lactoz-amidon fie ca atare, fie sub forma unui granulat

404

simplu din 7 pri amidon i 3 pri lactoz (7:3), care se prepar, umectndu-l cu lichid de umectare, se granuleaz i se usuc. Granulatul simplu se asociaz cu substane sensibile la aciunea umiditii. Deci amidonul este folosit ca diluant, liant, dezagregant. Alt sort de amidon amidon direct compresibil care este obinut din amidon de porumb, tratat special, avnd proprieti de curgere superioare, folosit la comprimarea direct. Zahrul folosit n special la: - comprimatele de supt, care se dezagreg lent n gur; - la comprimatele de mestecat, sau alte tipuri, de obicei asociat cu lactoza. Este o substan higroscopic, producnd dificultate la comprimarea materialului, adernd de piesele mainii. Se dezagreg greu, avnd efect negativ la comprimatele ce se nghit, ntrziind absorbia. D gust dulce, plcut, nu trebuie adugat alt edulcorant. i la zahr au fost realizate sorturi cu proprieti superioare, folosite i ca liant pentru comprimare direct: Sugartab i Nu-Tab, cu o granulometrie special. Glucoza are un gust dulce. Este folosit n comprimate de mestecat sau supt. Se folosete glucoza hidratat sau cea anhidr pentru a evita umiditatea. Poate nlocui lactoza uscat prin spray. Glucoza prezint avantaj fa de lactoz, brunificndu-se mai puin dect aceasta (brunificarea este datorat reaciei ntre gruparea aldehidic i cea aminic). Ca dezavantaj necesit o cantitate mare de lubrifiant. Se mai folosesc: manitol, sorbitol, inozitol. Manitolul este folosit pentru comprimate de mestecat, avnd un gust dulce, plcut, rcoritor (are cldur de dizolvare negativ) i o solubilizare (dizolvare) lent. Are 72% din puterea edulcorant a zahrului. Este stabil la umiditate i cldur, compatibil cu majoritatea substanelor active. Ca dezavantaj menionm faptul c este un produs scump. Sorbitolul spre deosebire de manitol, este higroscopic, mai solubil n ap ca manitolul. Este folosit pentru comprimate de supt, la diabetici. Are coninut nutritiv i caloric mic. Inozitolul nlocuiete manitolul sau lactoza n comprimatele de supt. Clorura de sodiu se poate folosi ca diluant solubil pentru comprimatele din care se obin soluii de uz extern sau soluii injectabile. 21.2.2. Excipieni insolubili Dintre excipienii insolubili: Celuloza microcristalin, avicel ca excipient la comprimarea direct. Nu este indicat ca diluant fiind foarte scump i nu se folosete singur, dect cnd preparatul are nevoie de proprietile sale liante (avnd putere liant mare), 405

ncorpornd 50% substane active. Ca diluant asigur o cedare lent i controlat a substanelor active, asociindu-se cu lactoz, amidon i fosfat bibazic de calciu. Acioneaz i ca dezagregant, n special n formulrile care cer o rezisten mecanic satisfctoare, dar trebuie s se dezagrege repede. Comprimatele sunt sensibile la umiditate sczut, avnd tendina de a se nmuia. Fosfatul de calciu dibazic dihidratat Emcompress este folosit ca diluant i liant n comprimarea direct , n care substanele active ocup mai puin de 50% din masa total. Are o anumit granulometrie, este nehigroscopic. Are 0,5% umiditate i necesit pentru lubrifiere o proporie de 0,75%. 21.2.3. Excipieni aglutinani Sau excipieni liani sau excipieni de legare. Au rolul de a mri adezivitatea particulelor, favoriznd legarea lor n granulate, care sub aciunea forei de compresiune formeaz comprimatele. Prezena lianilor: - micoreaz fora de compresiune; - duce la obinerea de granulate care au capacitate de curgere superioar pulberilor de la care provin, umplnd uniform matria. Alegerea aglutinanilor ine seama de: - compatibilitatea cu substanele active i celelalte componente; - proprietile adezive. Trebuie s aib proprieti adezive suficiente, dar nu excesive pentru a nu compromite dezagregarea comprimatelor. Ca liani sunt folosii majoritatea excipienilor hidrofili ce dau soluii vscoase: gume, derivai de celuloz, gelatin, amidonuri, P.V.P., P.E.G., soluie de zaharoz, glucoz sau sorbitol. Sunt inclui n formulare: - fie n stare uscat, dnd n prezena agenilor de umectare soluii de legare; - sub form de soluii sau pseudosoluii (gel), fiind astfel mai uniform repartizate n pulbere, dnd o legare mai bun. Solvenii (apa, alcoolul de diverse concentraii, acetona, alcoolul izopropilic) nu pot fi considerai liani dar pot conferi amestecului de pulbere, printr-o aciune de dizolvare coloidal sau mbibare, proprieti adezive. Exemplu: apa este favorabil cnd n pulbere este o proporie mare de zahr sau gum tragacanta. Cei mai utilizai adezivi sunt: - mucilagul de amidon, - soluia de gelatin.

406

Mucilagul de amidon este folosit n concentraie de 5-15%, optim 10%, iar proporia de mucilag n amestecul de pulbere este de 2%. Dei comprimatele nu sunt prea rezistente mecanic, utilizarea acestuia prezint urmtoarele avantaje: - nu influeneaz negativ dezagregarea, - este ieftin, - este uor de manipulat. Puterea aglutinant poate fi mrit prin asociere cu soluie de gelatin (5-20% concentraia soluiei de gelatin). Soluia se adaug cald peste amestecul de pulberi. Este un bun liant, comprimatele fiind rezistente, dar au dezagregare nceat, cu att mai lent cu ct cantitatea de gelatin este mai mare. Folosit pentru comprimatele de supt. Se poate folosi i ca spirt de gelatin. Zahrul sub form de sirop 50-65%, adugat cu atenie cnd avem substane uor solubile n ap. Comprimatele se ntresc; pentru comprimate de supt. Soluia de glucoz 25-50% - folosit n aceleai condiii i scopuri cu siropul de zaharoz. Derivaii de celuloz M.C. i C.M.C.Na ca soluii apoase mucilagii, concentraii depinznd de sortul de M.C. sau C.M.C. Na variind i vscozitatea. Pot fi folosii i ca atare ca pulberi umectate, dar au capacitate de legare mai mic. H.P.M.C. i H.P.C. sunt folosite ca soluii apoase sau soluii n solveni organici, sau sisteme de cosolveni cu putere mare de legare. Etilceluloza n soluie alcoolic 0,5-2% pentru substanele sensibile la umiditate i preparatele cu aciune prelungit. P.V.P. ca soluie apoas sau alcoolic, preferat fiind soluia alcoolic, granulatele uscndu-se mai uor. Se asociaz substane instabile n mediu apos, pentru comprimate de supt sau de mestecat, cu vitamine. Alginaii dintre excipienii naturali, sunt folosii ca mucilagii. Guma arabic i tragacanta mai puin folosite fiind substane naturale care conin impuriti sau bacterii. Silicaii veegum, bentonita pentru granularea pe cale umed Lianii pentru comprimarea direct i prin granulare uscat. Comprimarea direct folosete ca diluani: Avicel, Emcompress, lactoza uscat prin spray, lactoza anhidr, amidon direct compresibil, Sugartab i Nu-Tab, P.E.G. solizi cu greutate molecular mare. 21.2.4. Dezagregani O condiie hotrtoare pentru absorbia substanelor active din comprimate o reprezint desfacerea comprimatelor n particule primare, ntr-un timp corespunztor, cnd sunt aduse ntr-un mediu apos. 407

Teoretic, comprimatele cu medicamente solubile sunt considerate dezagregate cnd substanele active s-au dizolvat (n ap sau suc gastric artificial). La comprimatele cu substane hidrofobe i insolubile dezagregarea const n desfacerea n granulate sau n pulberea iniial. Dezagreganii sau dezintegranii sunt substane sau amestecuri de substane care au rolul de a anula eficacitatea lianilor i efectele forelor fizice care au acionat la comprimare. Se consider c dezagregarea reprezint un proces invers celui ntlnit la comprimare (figura urmtoare). O eliberare ct mai rapid a substanelor active din comprimate asigur un ritm de resorbie corespunztor i comprimatele i pot exercita funcia terapeutic n organism. Timpul de dezagregare depinde de compoziia comprimatelor i de duritatea acestora care rezult n urma aplicrii forei de compresiune. Deoarece structura comprimatului este un agregat de granulate, dezagregarea comprimatelor cu substane insolubile trebuie s realizeze n prima faz descompunerea comprimatului n granulate i apoi a acestora n pulberea iniial. n mod teoretic ar fi deci recomandabil s se adauge ageni dezagregani att n amestecul de pulbere ct i la granulate. n practic, cel mai adesea agenii de dezagregare se adaug numai dup obinerea granulatelor. Schema procesului de comprimare i de dezagregare. Efectul dezagreganilor depinde de: natura i cantitatea de substan activ, metoda de granulare, caracteristicile celorlali adjuvani, presiunea i viteza de comprimare, mbtrnirea comprimatelor dup stocare. n procesul dezagregrii intervine solubilitatea substanei i natura agentului de dezagregare, porozitatea comprimatului, umiditatea acestuia, hidrofilia substanei active. S-a propus c dezagregarea se datoreaz mririi volumului agenilor de dezagregare n contact cu apa. Un factor important este capilaritatea care favorizeaz ptrunderea apei n interiorul comprimatului, exercitarea unei presiuni hidrostatice i dizolvarea legturilor interparticulare de liant. Mrirea volumului coloizilor hidrofili nu este suficient pentru dezagregare. Studierea amidonului ca dezagregant a dus la concluzia cu umflarea ncepe de fapt la 40C temperatur care nu se ntlnete nici n condiiile din organism nici n probele de laborator. O importan deosebit n procesul de dezagregare o are penetrarea lichidului prin reeaua de capilare i pori existente n comprimat. Lichidul ptrunde n interiorul comprimatului i dizolv punile de agent liant iar dezagregarea este terminat cnd liantul este dizolvat n ntregime. De aici rezult c viteza de dizolvare a aglutinantului este determinant pentru procesul de dezagregare. Timpul de dezagregare necorespunztor constatat la comprimatele cu substane medicamentoase uor solubile se aplic tot datorit capilaritii. n aceste cazuri lichidul penetrat dizolv rapid mari cantiti de substan activ i prin aceasta se astup capilarele de transport i dezagregarea este prelungit. 408

Amidonul - cel mai folosit dezagregant. Se adaug n concentraie de 5 -10% din greutatea comprimatului la granulatul uscat odat cu lubrifiantul. Adugarea amidonului n amestecul de pulberi nainte de granulare d rezultate slabe. Carboximetilceluloza - se folosete n concentraii de 2-3% adugat sub form de pulbere n amestecul care urmeaz s fie comprimat direct. Alginaii - acidul alginic i alginatul de calciu sunt substane insolubile care ns se mbib cu apa i-i mresc volumul determinnd dezagregarea comprimatelor n particule fine. Se adaug att n masa pulberii ct i uneori n granulat sau se prepar un granulat din alginat cu ap care dup uscare se amestec cu granulatele de substane active indiferent de agentul de aglutinare. Pentru a mri viteza de mbibare se recomand asocierea acidului alginic cu aerosil sau CMC-Na. Acolo unde acidul alginic ar putea duce la incompatibiliti se poate folosi alginatul de calciu. Srurile solubile ale acidului alginic i carboximetilcelulozei se folosesc numai n cazuri speciale deoarece n contact cu acidul clorhidric din stomac dau acizi liberi corespunztori care formeaz n jurul comprimatului un strat mucilaginos care mpiedic dezagregarea. Celuloza microcristalin - este un dezagregant eficace pentru aproape toate substanele medicamentoase, dar efectul apare la concentraii destul de mari ca circa 25%. Aerosil - se folosete ca agent de dezagregare sub form de granulat livrat de productor; acest granulat se poate comprima cu pulberea de substan activ cu diferii aglutinani. Se mai folosesc pectina, bentonita, veegum, agar-agar, ultraamilopectina, polivinilpirolidona, derivai de carboxivinil, amidonuri. Amestecuri efervescente - n prezena unor amestecuri efervescente, dezagregarea se produce ca urmare a formrii unui gaz, de obicei bioxid de carbon, n prezena apei. Se folosesc asocieri de bicarbonat de sodiu cu acid tartric sau citric. Astfel de comprimate se utilizeaz de obicei pentru obinerea soluiilor i de aceea ele trebuie s se dizolve complet n ap. n unele cazuri prezena bicarbonatului de sodiu n comprimat produce dezagregarea datorit faptului c n contact cu sucul gastric acid se formeaz bioxid de carbon. Prepararea comprimatelor de acest fel trebuie s in seama de condiiile i precauiile necesare preparrii i ambalrii produselor efervescente. Se folosesc cnd dezagreganii obinuii nu au eficacitate sau cnd se dorete o dezagregare rapid. Enzime - anumite enzime sunt dezagregani foarte eficace datorit aciunii lor asupra agentului de aglutinare pe care l descompun n mediu umed. Se adaug n concentraii foarte mici la granulat naintea comprimrii. Cnd s-a folosit amidon ca liant sunt necesare amilaze, pentru derivai de celuloz se adaug celulaze, pentru gelatin proteaze, pentru gume hemicelulaze, pentru zaharoz invertaze. Folosirea enzimelor determin o dezagregare a aglutinatului care are ca rezultat desfacerea comprimatului. 409

Substane tensioactive - au rol de hidrofilizator i acioneaz indirect ca dezagregani favoriznd desfacerea unor comprimate cu substane hidrofobe deoarece nlesnesc ptrunderea apei n comprimat. Se folosesc laurilsulfatul de sodiu, tween-uri, pluronici, stearat de trietanolamin, dietilsulfosuccinat de sodiu i altele. Sunt necesare cantiti foarte mici de substane active pentru favorizarea umectrii. Modul de ncorporare a substanelor tensioactive poate fi diferit. Acestea se pot aduga direct n lichidul cu care se face granularea sau se adaug sub form de soluie alcoolic peste amidonul prezent ca dezagregant i se usuc sau se atomizeaz soluia de substan tensioactiv peste materialul de comprimat i se usuc. Ultima metod d rezultate mai bune. O asociere de 10% amidon i 0,2% substan tensioactiv asigur o dezagregare rapid chiar n formulele n care sunt incluse substane puternic hidrofobe. n tehnologia comprimrii trebuie s se acorde o atenie deosebit cantitii de tensioactiv. Cantiti prea mari pot duce la formarea unor compleci stabili cu substanele active care nu mai au aciune terapeutic. Astfel de reacii sau alte incompatibiliti posibile dintre tensioactivi i substanele active trebuie evitate. 21.2.5. Lubrifiani Lubrifianii folosii n procesul de comprimare sunt substane care adugate granulatelor asigur umplerea regulat i uniform a matriei, evit aderarea i lipirea materialului de poansoane i matri n timpul comprimrii i favorizeaz evacuarea comprimatului. n tehnic, prin lubrifiere se nelege o aciune de ungere iar un lubrifiant este un material lichid, semifluid sau lichid care se interpune ntre suprafeele a dou solide aflate n contact de frecare. Lubrifianii sunt adjuvani preioi care fac posibil i uureaz operaia de comprimare. Prin prezena lor uureaz efortul mainii i diminueaz uzarea poansoanelor i matrielor, n special cnd se lucreaz cu substane abrazive. Lubrifianii formeaz la suprafaa granulatelor un film uniform care diminueaz frecarea. Prezena lubrifianilor duce la comprimate cu aspect mai elegant, cu suprafee mai netede i asigur o imprimare mai net pe comprimat a unor inscripii practicate sub forma de incizii sau reliefuri. S-a cutat s se stabileasc o legtur ntre aciunea lubrifiantului i structura chimic i modul de aciune. Din acest punct de vedere se pot deosebi: - lubrifiani de tip hidrodinamic sau fluid, care acioneaz pe baza vscozitii cnd suprafeele n frecare sunt separate de un film de lubrifiant fluid. n acest mod acioneaz hidrocarburile, acidul stearic; - lubrifiani de tip bipolar, care au molecul amfifil, a cror aciune se datoreaz catenei de atomi de carbon; 410

- lubrifiani solizi de tip laminar, la care aciunea rezult datorit orientrii cristaline n timpul presiunii (talc). La lubrifianii de tip lichid exist o dependen ntre eficacitate i vscozitate, o vscozitate mai mare fiind avantajoas. Au dezavantajul c se prelucreaz greu, fiind ncorporai prin intermediul unor solveni organici. Au fost de asemenea observate incompatibiliti cu unele substane active. Sunt folosii rar. La substanele amfifile, comportarea este n funcie de lungimea lanului de atomi de carbon; lubrifianii de acest tip sunt superiori celor de tip fluid; srurile metalice ale acizilor grai sunt lubrifiani superiori, dar au proprieti lubrifiante satisfctoare i acizii grai, alcoolii grai, alchilsulfonaii. Dintre lubrifianii laminari cel mai mult se folosete talcul. Lubrifianii pot fi grupai dup funcia pe care o ndeplinesc n: 1. lubrifiani propriu-zii, care diminueaz frecarea suprafeei laterale a comprimatului de matri i favorizeaz expulzarea; 2. glisani, care mbuntesc curgerea granulatelor din pilnia de alimentare n matri i permit o umplere uniform a acesteia; 3. antiadereni sau antiadezivi, care micoreaz aderarea (lipirea) materialului de matri i poansoane. O aciune avantajoas se poate obine folosind o asociere dintre un lubrifiant propriu-zis, un antiadeziv i un glisant, cum este de exemplu amestecul de: stearat de magneziu, amidon i talc. n general, lubrifianii trebuie s fie folosii sub form de pulbere foarte fin, care s treac prin sita 80-100 ochiuri/cm. O astfel de pulbere se asociaz intim cu materialul imediat nainte de comprimare; amestecnd cu precauie astfel ca granulatele s nu se sfrme. Cantitatea de lubrifiant care trebuie folosit variaz cu tipul de lubrifiant i substanele medicamentoase cu care se lucreaz. n general, se folosesc cantiti mici de circa 1% dar proporia poate crete pn la 5% sau chiar mai mult. Prezena lubrifianilor n cantitate mare poate s determine mrimea timpului de dezagregare deoarece majoritatea lor au pronunate proprieti hidrofile. Talcul este substana cea mai folosit deoarece are un bun efect antiaderent i n parte uureaz curgerea granulatului n plnie. Pentru a se obine o bun lubrifiere cu talc este necesar o proporie de circa 3%. Uneori pentru a se obine o eficacitate corespunztoare este necesar o cantitate de 5-10% talc. Farmacopeea romn ediia a X-a limiteaz adaosul de talc la 3% n afar de unele cazuri speciale. Calitatea de lubrifiant a talcului este o urmare a caracteristicilor cristalelor care, datorit onctuozitii, alunec ntre ele. Supuse unor forte de frecare tangeniale, cristalele de talc se desfac lamelar. Aceast comportare este favorizat de apa absorbit ntre straturile cristalului. Duritatea sczut a talcului contribuie de asemenea la efectul de lubrifiere. Mrimea particulelor determin efectul de lubrifiere. Un talc obinuit realizeaz acelai efect n concentraia de 8%, ca i un talc

411

fin n concentraie de 3% iar dup pulverizarea avansat de 5 ore n moara cu bile, necesarul de tale se reduce la 1%. Un inconvenient posibil al utilizrii talcului l constituie prezena proprietilor absorbante datorit crora pot fi reinute unele medicamente (fenotiazin, alcaloizi din corn de secar, baze cuaternare de amoniu). 'I'alcul nu este totdeauna bine suportat de mucoase i s-a semnalat nocivitatea fiziologic a talcului, dar n cantiti obinuite talcul poate fi acceptat. Se utilizeaz i diferite amestecuri de: talc, aerosil i stearat de magneziu n proporie de 8:1:1, talc cu alcool cetilic (9:1), talc cu stearat de magneziu (9:1), talc cu emulsie de silicon, aerosil (8:9:1). Aceste amestecuri se folosesc n concentraie de 3%. Amidonul - este o substan care regleaz curgerea granulatului n plnie. Din acest punct de vedere amidonul este de dou ori mai activ dect talcul i polietilenglicolul 6000. Amidonul contribuie i la diminuarea lipirii materialului, dar nu reduce fora necesar evacurii comprimatului. Proprietatea de glisare a amidonului crete cu cantitatea adugat, n practic folosindu-se proporii de 10-20% amidon care se adaug granulatelor uscate nainte de comprimare. n aceste condiii amidonul ndeplinete att funcia de agent de curgere favoriznd totodat capacitatea dozrii ct i cea de agent dezagregant. Se utilizeaz mai ales amidonul de cartofi, dei i celelalte sorturi naturale au o comportare apropiat. Acidul stearic - este un lubrifiant bun, folosit n proporie de 1-2%, dar prezint dezavantajul c mrete timpul de dezagregare al comprimatelor. Se poate aduga sub form de pulbere foarte fin sau sub form de soluie eteric care se disperseaz peste granulat. Este recomandat pentru lubrifierea granulatelor care conin o cantitate mare de zahr. Stearatul de magneziu - este foarte des folosit pentru efectul de lubrifiere; se gsete sub form de pulbere foarte fin, avnd densitate aparent 0,25. Se recomand adugarea n proporie de 0,5%, cantiti peste 2% nefiind indicate. Datorit caracterului hidrofob i proprietilor mecanice stearatul de magneziu n proporii ridicate inhib dizolvarea, mrete timpul de dezagregare i reduce rezistena mecanic a comprimatelor. Forma fizic, mrimea particulelor i coninutul n umiditate influeneaz comportarea stearatului de magneziu. Se folosete cu rezultate bune n amestec constituit din stearat de magneziu 1 p i talc 9 p. Uneori pot s survin incompatibiliti datorit alcalinitii stearatului de magneziu care influeneaz stabilitatea substanelor medicamentoase (acid acetilsalicilic i alte substane cu caracter acid). Uleiuri minerale - uleiul de vaselin este un aditiv de tip fluid care se folosete n cantiti mici 1-2%. Pentru a se asigura o repartiie uniform la suprafaa granulatelor se pulverizeaz peste material sub form de soluie eteric. Cantitatea de ulei nu trebuie s depeasc limitele indicate deoarece comprimatele au aspect neuniform, putnd elibera picturi de ulei. Se pare c aciunea uleiului mineral este n strns legtur cu presiunea exercitat. Uleiul fluid de parafin este eficace n cazul 412

unei presiuni moderate. La presiuni mai nalte este convenabil s se recurg la uleiuri minerale mai vscoase sau la parafin. Grsimi, uleiuri, ceruri - lubrifianii grai dau, n general, rezultate bune, dar adugarea lor necesit dizolvarea n eter, operaie greoaie i costisitoare. Astfel de substane prezint dezavantajul c pot determina o prelungire a timpului de dezagregare deoarece au tendina s ptrund n interiorul granulatelor. Se folosesc numai n anumite cazuri speciale: unt de cacao, unt de cocos, tristearat de gliceril, cear de albine, ceara carnauba etc. Siliconii - se folosesc sub form de uleiuri sau emulsii. Uleiurile de siliconi n proporie de 1-2% asigur o bun curgere a granulatelor, iar dezagregarea este corespunztoare. Emulsiile de uleiuri siliconice n concentraii de 2,% n prezen de talc nltur complet aderarea materialului la poansane. Efectul lubrifiant al siliconilor este practic nul, de aceea trebuie s se asocieze cu un bun lubrifiant cum ar fi stearatul de magneziu. Cel mai important avantaj al siliconilor este ineria chimic, fiind indicai la prepararea comprimatelor n care pot s apar diverse reacii chimice (comprimate de acid acetilsalicilic). Aerosilul - plus varietile sale i n special tipul R-972 care este hidrofob, a fost propus ca agent de reglare a curgerii. Lubrifiani solubili. Pentru comprimatele care trebuie s se dizolve n ap este necesar s se foloseasc substane solubile. n general, substanele solubile au o aciune lubrifiant mai puin eficace dect cele insolubile. Pentru comprimate de uz extern se recomand uneori acid boric n concentraie de 2%. Polietilenglicolii cu greutate molecular mare au dat rezultate bune. Polietilenglicolul 14000 n proporie de 4% adugat sub form de pulbere foarte fin asigur o bun lubrifiere granulatelor. Se pot aduga i sub form de soluii 2 -10%, n dizolvani organici. Prezena polietilenglicolilor poate influena defavorabil dezagregarea i duritatea comprimatelor. Antistatici. Pulberile foarte fine acumuleaz la suprafaa particulelor o cantitate mare de energie. Aceste fore electrostatice sunt mai numeroase la particulele sub 100 m. Unii electroni sunt ndeprtai de la suprafaa cristalelor i trecui n alt parte. Aceast separare de sarcin poate avea 1oc ntre materialul mcinat i prile metalice ale morii. Particulele rezultate au sarcini electrice de acelai semn, se resping ntre ele i de aceea pulberea respectiv devine voluminoas. Dac particulele sunt ncrcate cu sarcini de semn contrar se produce o aglomerare intens a materialului. Pentru nlturarea sau micorarea efectului sarcinilor electrostatice se pot aduga substane antistatice. Adugarea unor astfel de substane produce mrirea conductibilitii i distrugerea cmpului electric. Substane adugate la comprimate pentru efectul lor antistatic: stearat de magneziu, talc, lactoz, fosfat dicalcic, aerosil, derivai de amoniu cuaternar. 413

21.4.6. Alte componente ale comprimatelor n anumite cazuri, la prepararea comprimatelor se adaug i alte substane care ndeplinesc diferite roluri: adsorbani, colorani, aromatizani, ndulcitori, stabilizani. Adsorbani: La prelucrarea comprimatelor care conin tincturi, extracte fluide, uleiuri, esene, vitamine liposolubile, produse fluide, amestecuri eutectice, este necesar adugarea de substane care s adsoarb umiditatea i s asigure amestecului caracteristicile necesare comprimrii. Astfel de substane se folosesc i atunci cnd medicamentele au tendina de a adsorbi apa sau sunt alterabile n prezena umiditii. Amidonul poate fi folosit pentru a adsorbi cantiti limitate de umiditate sau de esene. n general, cantiti mici de lichid pot fi adsorbite de amidonul adugat ca diluant. n acelai scop au fost recomandate pulberi anorganice cum sunt caolinul, fosfatul tricalcic, bentonita sau talcul. n ultimul timp au fost introdui n practic derivai de acid salicilic coloidal sau celuloz microcristalin. Acestea se prezint sub form de pulberi foarte fine, uoare care pot fi conservate n stare uscat fr s se aglomereze graie structurii poroase a particulelor microscopice. Acidul silicic coloidal. Diferite produse comerciale care sunt constituite din acid silicic coloidal au fost folosite ca adsorbani cu rezultate dintre cele mai bune. Aerosilul sau un produs similar Cab-O-Sil-ul este format din bioxid de siliciu pur, care datorit fineii particulelor prezint o suprafa activ de 200 m2/g. Particulele au dimensiuni de 0,015-0,20 m. Pulberea de Aerosil poate adsorbi cantiti foarte mari de lichid; amestecul de 40% ap continu s se scurg liber ca o pulbere. Fixarea moleculelor de ap sau a altor lichide are loc ca urmare a unei reacii de chemosorbie, cu att mai activ cu ct substana adsorbit este capabil s formeze puni de hidrogen. Dat fiind capacitatea mare de adsorbie exist riscul ca la prelucrarea comprimatelor n care se afl Aerosil, unele substane active s fie adsorbite ireversibil sau s fie cedate greu. Adsorbani pentru substane solide. n unele formule de comprimate substana activ este prescris n cantiti foarte mici de ordinul miligramelor. Obinerea unei dispersri omogene a medicamentului n toat masa de material este foarte dificil datorit concentraiei foarte reduse de 1:10000 sau mai mici. Adsorbia substanei medicamentoase pe un suport sau agent de vehiculare permite o uniformizare corespunztoare. Medicamentul dizolvat ntr-un solvent adecvat este amestecat cu o substan solid dup care urmeaz evaporarea solventului iar substana activ rmne depus pe particulele solide. Produsele folosite n acest scop sunt: lactoza, amidonul, celuloza microcristalin, acidul silicic coloidal. 414

Adsorbia care nglobeaz substana activ n spaiile goale ale unei substane gazd poate fi util pentru ncorporarea cantitilor mici de substan activ, pentru protejarea unor medicamente sensibile sau pentru intensificarea adsorbiei. Colorani. Marea majoritate a comprimatelor sunt de culoare alb sau aproape alb. Anumite comprimate pot fi colorate n funcie de culoarea componentelor active. Exist ns cazuri cnd, din motive speciale se adaug un colorant. Astfel se poarte recurge la colorarea artificial pentru a atrage atenia asupra activitii, a evita accidente, pentru a indica o concentraie diferit de substan medicamentoas sau. din considerente de ordin estetic sau comercial. Culorile pastel sunt preferate deoarece nu produc ptarea comprimatelor. Unele farmacopei prevd colorarea unor comprimate care conin substane toxice. n general, se folosesc substane admise la colorarea alimentelor: rou de amarant, indigotin, portocaliu GCN, galben tartrazin, albastru de metilen, violet de geniana. Colorantul se poate ncorpora sub form de pulbere adugat la celelalte componente :astfel nct s se realizeze un amestec omogen care se uniformizeaz i prin cernere. Un alt procedeu este de a dizolva colorantul n alcool sau n lichidu1 de aglutinare. Aromatizani i edulcorani. Aromatizarea este indicat pentru comprimatele care trebuie s se desfac treptat n gur, sau la cele efervescente. Substanele aromatizante se adaug n cantiti minime dizolvate n alcool sau eter. Uneori se folosesc produse din comer constituite din esene adsorbite stabil pe un suport pulverulent. Aceste pulberi sunt avantajoase deoarece se nltur adaosul de substane uleioase care pot influena negativ asupra stabilitii comprimatelor i asupra timpului de dezagregare. ndulcitorii se folosesc, n special, pentru comprimate de supt sau sublinguale sau pentru comprimate per orale efervescente. n afar de zahr, care este folosit curent, se recomand o serie de ali produi (glucoz, lactoz, manit etc.) sau substane din alte grupe chimice care nu se metabolizeaz la glucoz sau au o mare capacitate de ndulcire cum sunt zaharina, ciclamaii etc. Acestea sunt destinate a ndulci produsele dietetice pentru diabetici i produsele insipide sau amare deoarece aceste substane au o remanen mai mare pe papilele gustative dect celelalte substane. Zahrul. Este ndulcitorul cel mai cunoscut, folosit i la prepararea comprimatelor, n special, a celor destinate s se dizolve n gur. Prezint unele dezavantaje care i limiteaz aplicarea, cum sunt puterea de ndulcire relativ moderat ceea ce duce la cantiti apreciabile ntr-un amestec dat, ntrzierea dezagregrii. Capacitatea de ndulcire relativ a edulcoranilor n comparaie cu zahrul variaz astfel: zaharoza 1, ciclamat de sodiu sau de calciu 30, zaharina 550, 415

dulcina 250, sorbitelul 0,5, glicerina 0,5, levuloza 1,73, glucoza 0,74, maltoza 0,32, galactoza 0,32, lactoza 0,15. Zaharina este utilizat mai ales sub form de sare de sodiu care este uor solubil. n cazuri speciale pentru pacieni cu regim hiposodic se folosete sare de calciu sau forma activ. Prezint avantajul c se adaug n cantiti foarte mici i poate fi administrat la diabetici. Este mai greu acceptat lsnd o senzaie de gust neplcut. Ciclamatul de sodiu. Este utilizat ca ndulcitor, avnd un gust plcut i putnd fi aplicat i la produsele destinate diabeticilor. Se folosesc adesea asocieri de zaharin i ciclamat n care este prezent capacitatea mare de ndulcire a zaharinei i gustul plcut al ciclamatului. Stabilizani. La prepararea comprimatelor se adaug destul de rar substane stabilizante. Se poate meniona adugarea unor substane tampon pentru unele medicamente care sunt stabile la un anumit pH, adugarea de substane absorbante pentru medicamente sensibile la umiditate etc.

21.5. Prepararea comprimatelor

Principiul preparrii comprimatelor este foarte simplu, dar punerea lui n practic este destul de complicat. Pentru a avea un comprimat corespunztor materialul de comprimat (pulberea sau granulatul) trebuie s aib proprieti mecanice i forme particulare: o anumit granulometrie; o anumit capacitate de curgere, care s asigure umplerea uniform i rapid a matriei; s aib o anumit capacitate de legare, de comprimare corespunztoare; capacitate de expulzare uoar; iar comprimatele obinute trebuie s aib: o rezisten corespunztoare; o dezagregare eficient n sucurile digestive, excepie fcnd comprimatele care se desfac n gur sau n alte caviti. Pentru realizarea acestor caracteristici, la prelucrarea substanelor medicamentoase n comprimate, pe lng adugarea de excipieni este necesar i un tratament special, respectiv granularea. Scopul granulrii este: modificarea structurii materialului, mrirea densitii, care duce la ameliorarea proprietilor de curgere, reducerea proporiei de aer dintre particule, aer care mpiedic n bun msur comprimarea. 416

Prin granulare se obine de asemenea un material mai uor de legat (cnd se folosete lichid de granulare cu substane cu proprieti adezive) i fora necesar comprimrii este mai mic. Granularea se realizeaz fie pe cale umed, fie pe cale uscat. n ultima vreme s-a pus la punct o metod de comprimare direct, realizat fr a transforma pulberea n granulate. n mare exist trei procedee de comprimare: 1. comprimarea dup granulare umed (sau pe cale umed) 2. comprimare dup granulare uscat (pe cale uscat) 3. comprimare direct n primul procedeu se intervine cu umiditate, n procedeele 2 i 3 se evit umiditatea. Deci le putem reduce la dou procedee: a. pe cale uscat, b. pe cale umed. Obinerea comprimatelor prin granulare pe cale umed. Este cel mai rspndit procedeu, fiind o granulare clasic; s-au fcut modificri care au dus la procedee speciale. Principalele etape de lucru n procedeul clasic: 1. obinerea unei pulberi compuse din substanele active i excipieni. Excipienii care se adaug au rol diluant (cnd este cazul), dezagregant (adugai n parte sau n totalitate), stabilizani, edulcorani, adsorbani. La rndul ei aceast faz se mparte n mai multe subfaze 2. cntrirea, pulverizarea, cernerea, obinerea puberii compuse. 2. umectarea amestecului de pulbere cu soluii de liani; 3. formarea granulatelor sau granularea propriu-zis; 4. uscarea granulatelor; 5. uniformizarea granulatelor; 6. amestecarea granulatelor cu lubrifianii i agenii de dezagregare (n proporie de 1/3, i care se aduc n 2 etape - nainte i dup granulare; au rolul de a desface comprimatele n granulate); 7. comprimarea propriu-zis. 1. obinerea unei pulberi compuse. Se face prin procedee obinuite, dup regulile de obinere a unei pulberi compuse; deci componentele se aduc la gradul de diviziune corespunztor prin mcinare i cernere, apoi se amestec. Amestecarea componentelor se face n amestectoare de capacitate corespunztoare cantitii de pulbere, respectiv: tamburi rotativi; 417

tobe de amestecare; amestectoare malaxoare. Toate acestea trebuie s fie bine nchise. Tot n aceast faz se pregtete i soluia de liant, cu toate ca nu este trecut ca o faz distinct. 2. umectarea amestecului de pulbere cu soluia de liant deja preparat. Lichidul de umectare este adugat peste pulbere n acelai aparat folosit i pentru amestecare. Alegerea agentului de umectare se face n funcie de compoziia amestecului de pulbere i de tipul de comprimat, respectiv timpul de dezagregare al comprimatului. Lichidul de umectare se poate turna direct peste pulbere, sau se poate pulveriza. Cantitatea de lichid de granulare sau de umectare se determin prin ncercri preliminare, fiind adugat treptat, urmrind ca distribuia sa n masa de pulbere s fie ct mai uniform. Se poate folosi numai un solvent, care dizolv parial componentele din amestec, favoriznd obinerea aglomerrilor de pulbere, deci formarea granulatelor. Se folosesc: apa, alcoolul de diverse concentraii, alcoolul izopropilic, siropul de zahr, soluia de macromolecule, soluia de gelatin, soluia de P.V.P., coca de amidon. Liantul se adaug pn se obine o mas umezit, coerent (adic s se adune), dar s nu fie excesiv de umed, cnd devine lipicioas sau prea moale. Acest lucru se constat prin strngerea masei n mn: aceasta trebuie s se aglomereze i s rmn cu suprafaa neted, dar s nu fie lipicioas. 3. granularea propriu-zis reprezint transformarea masei umede n granulate, masa fiind forat s treac prin ochiurile unei reele de sit sau orificiile unei plci perforate, obinndu-se particule cu forme i dimensiuni diferite, n funcie de orificiile prin care au trecut. n mic operaia se face manual, presnd i frecnd masa cu podul palmei, obinnd granulate de form cilindric. n industrie, granularea se face cu mijloace mecanizate, cu granulatoare rotative i oscilante. Granulatoarele oscilante sunt constituite dintr-un dispozitiv cu bare metalice, paralele, care au micare de du-te vino i oblig masa umed s treac printr-o gril semicircular, aezat orizontal. Se obin astfel granulate mai scurte i poroase (sunt mai uniforme). Calitatea granulatelor depinde de formularea lor i de caracteristicile aparatului de granulare: - dimensiunea orificiilor; - presiunea exercitat; - viteza de rotaie; - viteza de oscilaie.

418

Dimensiunea granulatelor este legat de mrimea comprimatelor, pentru comprimate mai mici se folosesc granulate mai mici. 4. uscarea granulatelor se face imediat dup obinere i cel mai frecvent se folosesc: etuve; dulapuri usctoare, pe platouri; usctoare n pat fluidizat Uscarea n etuve sau dulapuri usctoare se efectueaz aducnd granulatul pe tvi de lemn sau metal perforat, aezate n straturi de 1 cm, care trebuie s fie ct mai uniforme. Uscarea este grbit n ncperi prevzute cu ventilatoare, cu un curent de aer cald i temperatur reglat. Uscarea dureaz 6 12 ore. Pentru un randament mare se folosesc usctoare n pat fluidizat, introducnd granulatele ntr-un recipient cu fund perforat, strbtut de jos n sus de un curent de aer cald, care le ridic i le agit, crend un pat fluidizat de granulat. Este un procedeu rapid, dar dac nu este bine reglat, granulatele se mrunesc peste limita admis, deci are loc desfacerea acestora. Uscarea se face pn la un anumit grad de umiditate. Prin eliminarea complet a umiditii se obin granulate sfrmicioase, comprimatele obinute se desfac, fenomenul fiind cunoscut sub numele de copping comprimatelor le sar capacele. Uscarea se face pn la o umiditate de 3-5%, numit umiditate rezidual. Aceast umiditate favorizeaz comprimarea, reducnd sarcinile electrostatice ale materialului. Uscarea are loc la 500C, dar i la temperaturi mai mari, n funcie de sensibilitatea materialului la 80-900C. 5. uniformizarea granulatelor; Dup uscare n material exist granulate aglomerate, fiind necesar operaia de trecere a acestora prin sit, pentru: a obine particule de dimensiuni bine determinate; a obine particule cu o curgere corespunztoare; a separa granulatele lipite. De obicei pentru uniformizare se folosete o sit cu ochiuri mai mici dect la obinerea granulatelor. Mrunirea aglomeratelor de granulate se face cu diferite echipamente de mrunire, granulatoare oscilante prevzute cu o sit, care realizeaz simultan operaiile de mrunire i uniformizare. Mrimea granulatelor variaz ntre 350-700 m. n amestecul respectiv, trebuie s fie i o cantitate de pulbere, sub 20%, care s asigure umplerea uniform a matriei. n aceast pulbere intr i lubrifiani i o parte din dezagregani. n cazul n care avem o proporie mai mare de pulbere, aceasta se ndeprteaz.

419

6. amestecarea granulatelor cu lubrifianii i agenii de dezagregare. Granulatele uniformizate se amestec cu lubrifianii, dezagreganii, aromatizanii, acei excipieni care nu pot fi inclui nainte, deoarece s-ar pierde prin volatilizare, i cu unii colorani adui n soluie peste granulat. Lubrifianii i dezagreganii adugai n pulbere foarte fin, cernut peste granulate, sau adugat treptat n granulat, n continu agitare. n industrie, aceast operaie se face n amestectoare bine nchise. Lubrifianii pot fi adui i sub form de soluie n solveni volatili. Procedee speciale de granulare pe cale umed. Granularea clasic este o operaie complicat, care dureaz mult, avnd nevoie de mai multe dispozitive de lucru. Transferul materialului produce pierderi de material i printr-o expunere prelungit la factorii externi degradeaz unele substane active. Avantaje: se poate observa, printr-un simplu control, momentul completei umectri; de asemenea, dac apar mici diferene n proprietile unor excipieni, cum ar fi gradul de pulverizare, acestea nu influeneaz prea mult calitatea granulatului, deci nici comprimarea. Metodele speciale de granulare umed, folosesc aparate care efectueaz succesiv toate operaiile granulrii umede: 1. obinerea unei pulberi compuse, 2. umectarea, 3. granularea propriu-zis, 4. uscarea, 5. uniformizarea granulatului cnd este cazul. A. Granularea n pat fluidizat sau granularea prin fluidizare este procedeul cel mai folosit. Pentru aceasta folosim un usctor cu pat fluidizat, adaptat pentru granulare. Peste pulberea din recipientul cu fund perforat se pulverizeaz soluia de liant, cu o anumit vitez. Pulberea este agitat la o anumit nlime i peste ea se stropete o soluie de liant, cnd particulele umezite se aglomereaz. Dup ce granulatul se formeaz se ntrerupe pulverizarea soluiei de liant, se introduce aer cald pn la uscarea granulatelor. Operaia trebuie bine condus, fiind necesar reglarea debitului de aer cald, a debitului de pulverizare a lichidului de legare i timpului de lucru, pentru a obine granulate uniforme, de dimensiuni corespunztoare, care au o comprimare bun. Toate operaiile au loc n spaiu nchis, evitnd contactul cu mediul extern. Excipienii se aleg cu mare atenie, variaiile n caracteristicile lor duc la variaii ale granulatelor.

420

Prin acest procedeu de granulare se obin granulate mai friabile dect prin granularea clasic, datorit repartiiei neuniforme a soluiei de liant peste pulbere, n pat fluidizat. B. alt procedeu de granulare este granularea n turbin sau amestector. Pulberea de granulat este tasat, n turbina de drajefiere sau amestector cu proiecie turbulent. Peste pulbere se adaug, n cantitate bine determinat, se pulverizeaz, pulberea fiind n agitare. Se obin granulate bine calibrate, care urmeaz s fie uscate, n aceeai turbin printr-un curent de aer cald, cnd se nclzete coninutul i se usuc. Procedeul este mai puin folosit n indusria farmaceutic i mai mult folosit n industria alimentar. C. alt procedeu folosit este uscarea prin spray (sau deshidratarea). n acest caz o suspensie format din substane active i excipieni dispersate n soluia adeziv de liant, este uscat prin spray sau pulverizare ntr-un curent de aer cald, picturile se usuc (deshidrateaz rapid) transformndu-se n granulate de anumite dimensiuni, cu o curgere liber i capacitate de comprimare superioar. Timpul de uscare i formarea granulatelor este scurt, expunerea la cldur este minim, procedeul fiind recomandat pentru substanele care se pot oxida sau hidroliza. D. un alt procedeu de granulare este extruderea, ce reprezint un procedeu n care masa de pulbere este umectat, dar adus la un grad de umectare mai mare, este mai moale i este forat s treac prin orificiile unei plci de oel, fiind mpins de un urub spiralat, helicoidal, fr sfrit (asemntor obinerii crnii tocate). Granulatele se obin sub forma unor nururi, culese pe o plac, cu o band rotativ, cu suprafa crenelat cu striuri sau neted. Datorit rotirii nururile sunt mrunite i transformate n particule aproape sferice, apoi transferate n usctoare cu pat fluidizat pentru uscarea propriu-zis. Dispozitivul de formare a granulatelor numit EXTRUDER servete i ca amestector pentru umectarea pulberii (este i o faz intermediar la obinerea paletelor). Se pot obine granulate de mrimi variabile, n funcie de orificiile prin care materialul este mpins. Pentru a mri randamentul au fost realizate, n industrie amestectoare high shearer, granulatoare de mare vitez, care efectueaz n acelai aparat amestecarea pulberii, umectarea prin pulverizarea soluiei de liant i granularea propriu-zis prin agitarea masei umezite, n anumite condiii. Viteza granulatorului este de cteva sute pn la 1000 rotaii/minut. Cele mai perfecionate aparate au perei dubli, permind uscarea granulatelor. Au dispozitive de evacuare a solventului, din soluia de liant, care este absorbit i reciclat.

421

Granularea pe cale uscat. Metoda granulrii pe cale uscat este folosit cnd substanele active nu suport aciunea umiditii i cldurii, care intervine n granularea pe cale umed, sau substanele active sunt prea solubile n lichidul de umectare, obinndu-se o mas prea lipicioas. Aglutinarea particulelor de pulbere are loc sub aciunea presiunii nalte. Pentru a asigura o coeziune corespunztoare ntre particule, substanelor active li se adaug excipieni liani, sub form de pulbere uscat. Se adaug i excipieni diluani (dac este cazul) i lubrifiani. naintea comprimrii propriu-zise sunt trei faze: 1. obinerea pulberii compuse, asemntor granulrii pe cale umed; 2. comprimarea amestecului de pulbere; 3. uniformizarea, mrunirea i cernerea. 1. prima faz este asemntoare cu granularea umed. 2. comprimarea se poate realiza n dou moduri: - comprimarea sub form de brichete, comprimate mari, dure, realizate cu maini de comprimat puternice, maini cu excentric, cu un singur poanson, sau prese hidraulice sau maini rotative cu un dispozitiv de alimentare forat. Se obin brichete, de unde i numele operaiei de brichetare, precomprimare sau dubl comprimare. - obinerea comprimatului prin procedeul de compactare amestecul de pulberi fiind trecut printre doi cilindrii orizontali, din oel, acionai de un motor puternic, cilindrii rotindu-se n sens invers, unul fa de cellalt ; pulberea este forat cu un urub. Se realizeaz prin presare , o form de plac dur. Aparatul se numete compactor cu role sau chilsonator. 3. uniformizarea, mrunirea i cernerea. Brichetele i placa compactat n a treia faz sunt mrunite i uniformizate, cu dispozitive numite granulatoare cu ciocane sau tip oscilant, care mrunesc i apoi trec prin sit. Mrunirea se face pn se obine o pulbere groscioar. Uneori brichetarea se poate repeta de 2 sau mai multe ori, pn se obine un amestec suficient de coeziv. Granulatele obinute prin compactare nu au tendin de separare i o curgere bun. Metoda este puin utilizat fiind costisitoare, necesit o energie mare. Este aplicat doar pentru: substane foarte sensibile la umiditate, comprimate efervescente, pulberi uoare, cu o coeziune mic, reprezentate mai ales de pulberile vegetale. Comprimatele obinute doar prin granulare uscat se dezagreg mai uor ca cele obinute prin granulare umed.

422

Comprimarea direct. Termenul de comprimare direct a fost folosit mult timp, pentru a desemna comprimarea unui singur compus cristalin, de obicei o substan anorganic, cristalizat n sistemul cubic: clorur de sodiu, bromur de sodiu, bromur de potasiu, ntr-un produs compact fr alt adugare de excipient. Un numr foarte mic de substane au caracteristicile necesare comprimrii: curgere liber, coeziune satisfctoare, lubrefiere. Ele fiind substane solubile desfacerea lor n organism i implicit biodisponibilitatea se face dup dizolvarea comprimatului. Aceast dizolvare cere un timp ndelungat, pentru c n organism cantitatea de lichid pentru dizolvare este mic sau se formeaz o soluie concentrat de substane active care este iritant, precum clorura de potasiu. n prezent termenul de comprimare direct are semnificaie mai larg, definind procesul prin care comprimatele se obin direct din amestecul de pulberi de substane active i excipieni corespunztori (diluani, liani, dezagregani, lubrifiani). Aceast pulbere compus nu sufer ns nici un tratament prealabil, ca la cele dou granulri, cu excepia substanelor puternic active care se pot dizolva i ncorpora prin pulverizarea soluiei obinute pe unul din excipieni. Aceste substane se pot transforma i n pulberi titrate dup care se ncorporeaz n amestec. Fazele comprimrii directe: 1. amestecarea componentelor n vederea obinerii pulberii compuse; 2. comprimarea propriu-zis. Extinderea acestei metode de comprimare s-a datorat introducerii de excipieni direct compresibili, primul fiind lactoza uscat prin spray. Din 1960 au fost introdui i ali excipieni: celuloza microcristalin (MCC, Avicel); amidonul 1500 (Starch 1500) pregelatinizat, solubil n ap la rece, direct compresibil; fosfatul bibazic de calciu dihidrat Emcompress; sorturile de zaharoz: Nu-Tab, Sugartab; sorturi de glucoz direct compresibil; precum i variaii ale sorbitolului i manitolului. De asemenea se aduc modificri mainii de comprimat, adaptndu-se mainilor rotative un sistem de alimentare forat i un dispozitiv ce realizeaz precomprimarea. Avantajele comprimrii directe: - este economic, - echipament de lucru i faze de fabricare mai puine, - un consum mai mic de materii prime, - un numr mai mic de probe de control, - un numr de operaii mai mic. 423

Comprimatele care se obin se dezagreg uor, desfacerea se face direct n particulele primare, lipsind faza de desfacere n granulate. Stabilitatea substanelor active este superioar datorit absenei umiditii i cldurii la preparare i n timpul conservrii (care se ntlnesc n procesul de granulare pe cale umed). n timp aceste comprimate i pstreaz caracteristicile de dezagregare. Totui metoda este folosit limitat, materialul de comprimat trebuind s aib aceste caracteristici necesare realizrii comprimatului, substanele active s aib o biodisponibilitate superioar, trebuind s fie micronizate. Micronizarea ns, mrete friciunea ntre particule, deci curgerea mai proast; trebuie s se asocieze cu excipieni care mresc capacitatea de curgere, sau s se granuleze pulberea micronizat. Trebuie fcute studii pentru a evidenia ce este mai avantajos. Dei are un numr mic de faze, fiecare materie prim folosit trebuie bine studiat n prealabil, n multe cazuri costul depete avantajele. Amestecarea componentelor se face mai greu, comprimatele nu asigur un dozaj corect a substanelor active, lipsind apa (din granularea umed) care reduce sarcinile electrostatice; lubrifierea ridic probleme. Foarte puine substane se comprim direct; cele cristalizate n sistemul cubic, cristale cu muchii tiate n unghi drept care se adun n pachete mai mari. Particulele de form sferic se comprim mai greu, neavnd planuri distincte care s permit lipirea. Materialele trebuie s aib tendina de a se rupe pentru a produce noi spaii de contact. Este necesar apa de cristalizare sau incluziune, care uureaz repartizarea forei de presiune exercitat asupra masei de pulbere, apa acionnd asemntor excipienilor lubrifiani. Materialul trebuie s aib caractere de plasticitate proprietatea substanelor de a suferi o deformare remanent sub aciunea presiunii, a forei de comprimare. Este necesar, de asemenea, o aparatur corespunztoare, maini rotative prevzute cu dispozitiv de alimentare forat i ponsoane cu fee plane. Este foarte important ca s fie alei cei mai potrivii excipieni. Substanele active sunt folosite n varietatea cristalin corespunztoare, aduse la un anumit grad de mrunire. Pentru majoritatea substanelor se adaug excipieni care nlesnesc comprimarea direct.

21.6. Comprimatele sublinguale i bucale

Sunt comprimate care localizate sub limb sau ntre obraz i gingia superioar pot produce un efect sistemic prin cedarea substanelor medicamentoase i preluarea n reeaua capilar bogat existent n mucoasa bucal. Acestea trec apoi n vena jugular, vena cav i ajung direct n circulaia sanguin; acest lucru evit

424

aciunea sucurilor digestive i/sau o inactivare hepatic asupra substanelor medicamentoase, ca n cazul ingerri comprimatelor. Pentru asigurarea unei absorbii optime, este necesar ca preparatele farmaceutice s fie formulate i preparate n mod corespunztor, asigurndu-se meninerea lor un timp suficient, la locul de absorbie. Eficiena acestor comprimate presupune ca substanele medicamentoase: - s aib o bun absorbie; - s aib doze terapeutice mici 10-15 mg; - s nu aib gust neplcut, deoarece ar stimula secreia salivar i ar micora timpul de reinere a preparatului la locul administrrii. Pe cale sublingual se administreaz n special substane vasodilatatoare coronariene, precum: nitroglicerina; izosorbid dinitrat; pentaeritrol; sulfat de izoprenalin; tartrat de ergotamin. Pe cale bucal se administreaz mai ales hormoni sexuali. Pe toat perioada ct dureaz cedarea substanei medicamentoase din comprimate, pacientul trebuie s respecte anumite reguli: s nu se mnnce, bea sau fumeze; s nu se mestece sau chiar s nu se vorbeasc pentru a nu deplasa medicamentele de la locul de resorbie; s se evite nghiirea salivei care poate micora doza absorbit bucal. Resorbia sublingual este mai rapid dect cea bucal. Comprimatele sublinguale trebuie s fie mici, lenticulare sau plane, cu suprafaa neted i ct mai mare comparativ cu volumul, pentru a avea o suprafa de contact ct mai mare cu locul de absorbie. Au aciune instantanee, n maxim 5 minute (dup unele farmacopeei aciunea instantanee se instaleaz n 1-2-3 minute). Comprimatele bucale, la care trebuie s se produc o absorbie mai lent, au o form care s asigure meninerea lor la locul de aplicare: plat, elipsoidal, de capsul operculat alungit. Sunt relativ mici, cu suprafaa neted i ct mai mare comparativ cu volumul. Au un timp de desfacere de 30-60 minute, deci absorbia trebuie s fie lent. Aceste comprimate se pot prepara: - prin granulare umed; - prin comprimare direct. Ca diluani se folosesc: - amestecul de zahr i lactoz; - manitol; - alte substane solubile. 425

Este contraindicat folosirea zahrului singur deoarece confer comprimatelor o suprafa aspr care poate stimula (ca un stimul mecanic) secreia salivar. n granularea umed se folosesc ca liani: soluii de macromolecule naturale, semisintetice, sintetice, ca de exemplu gumele, metilceluloza, polivinilpirolidona; Natura i cantitatea lor este dependent de timpul de dezagregare dorit. Pentru a fi uor acceptate li se adaug edulcorani (sunt preferate zaharurile naturale, care sunt i diluani) i aromatizani. Se pot realiza i preparate cu aciune prelungit (8 ore) folosind gume naturale sau de sintez, amestecuri de gume, polimeri, cu proprieti adezive puternice, care permit meninerea comprimatelor n poziia dorit timp suficient pentru a se realiza o absorbie lent. De exemplu: carbopol, guma tragacanta, C.M.C.Na, alginat de sodiu.

21.7. Comprimate vaginale

Sunt destinate tratamentului infeciilor locale dar i pentru absorbia la nivelul esutului vaginal sau n circulaia general. Peretele vaginului este constituit dintr-un esut puternic vascularizat, favoriznd o bun absorbia prin mucoas. Circulaia venoas din aceast zon ocolete bariera hepatic, vasele periferice vrsndu-se prin vena hipogastric direct n vena cav inferioar. n general, prin administrarea vaginal, pentru o aciune sistemic, se urmrete aplicarea unor compui specifici pentru tratamentul sistemului de reproducere al femeii, respectiv hormoni. Pentru aciunea local se folosesc substane eficiente n combaterea celor mai frecvente infecii cauzate da Candida albicans i Hemophilus vaginalis; se folosete nistatin, clotrimazol, sulfonamide. Comprimatele vaginale sunt, de regul, mai mari dect cele convenionale (11,5 g) i au forme diferite: plate, orale, n form de par, cilindri ascuii la un capt sau la ambele capete, cu marginile rotunjite, fr muchii pentru a nu produce lezarea mucoasei. Formularea i prepararea comprimatelor vaginale urmresc asigurarea dizolvrii sau desfacerii sau eroziunii comprimatelor n secreiile vaginale, cu o vitez care s asigure o concentraie eficient de substane medicamentoase ct mai mult timp posibil. Dezagregarea acestor comprimate trebuie s se realizeze ntr-un volum mic de lichid, n condiii statice (deoarece la nivelul vaginului nu se mai ntlnesc micrile peristaltice specifice intestinului), trebuind s se asigure penetrarea la nivelul tuturor vilozitilor mucoasei vaginale (se adaug substane tensioactive, spumogene, comprimate efervescente).

426

De obicei ele se introduc cu ajutorul unui aplicator (dispozitiv) furniza de productor. Tratamentul se face de obicei cu 1-2 comprimate care se administreaz de 12 ori/zi, timp de 14 zile. Concomitent cu administrarea comprimatelor trebuie s se realizeze i acidularea mediului vaginal. De aceea n compoziia comprimatelor vaginale se introduc: acid lactic, boric, citric, tartric, alginic. Lubrifianii sunt: stearat de magneziu, de calciu, acid stearic, benzoat de sodiu, PEG, laurilsulfat de sodiu. Aceste comprimate au feele rotunjite fr muchii pentru a nu produce iritaii sau leziuni ale mucoasei. Tehnica de preparare a comprimatelor ginecologice variaz dup cum produsele sunt comprimate obinuite, normale, efervescente sau spumogene. Lactoza care se adaug ca diluant are particularitatea c este transformat de bacilul Dderlein n acid lactic ceea ce oprete dezvoltarea micozelor vaginale. Lactoza poate fi considerat chiar ca principiu activ deoarece contribuie la reducerea pH-ului vaginal la pH-ul fiziologic normal i favorizeaz dezvoltarea bacilului Dderlein. Alturi de lactoza se pot cita ca diluani: zaharoza, glucoza i galactoza. Amidonul este folosit fie ca diluant fie ca dezintegrant. Aglutinanii i lubrifianii sunt n general aceiai care sunt folosii la comprimatele obinuite. Pentru micorarea pH-ului comprimatelor se adaug acizii: adipic, succinic, piruvic, glicolic, glicerofosforic, citric, ascorbic, glutamic, sorbic, tartric, boric. Comprimatele efervescente sunt preferate uneori celorlalte obinuite cci ele se dezagreg mai repede i mai sigur. Efervescena acestor comprimate poate fi amplificat prin adugarea de peroxid de magneziu care degaj oxigen n prezena acizilor care se afl n comprimat, ct i n contact cu aciditatea mucoasei vaginale. Comprimatele spumogene produc o spuma abundenta n prezena unor mici cantiti de lichid. Aceasta se obine prin adugarea de ageni tensioactivi. Formarea de spuma este indispensabila n special n cazul comprimatelor anticoncepionale, cnd se asigur penetrarea rapid a ingredientelor n toate vilozitile vaginului. Cel mai bun agent spumogen este laurilsulfatul de sodiu care prezint alturi de calitile sale de detergent i proprieti antiseptice specifice. Probele de dezagregare a comprimatelor vaginale trebuie s in seama de condiiile fiziologice gsindu-se n condiii deosebite fa de comprimatele obinuite, deoarece umiditatea vaginului este foarte redus, iar pe de alt parte comprimatul aplicat este imobil. O prob simpl este urmtoarea: comprimatele sunt aezate n ap la temperatura ambiant sau la temperatura de 37C; trebuie s se dezagrege fr agitare ntr-un timp cuprins ntre 15-40 minute.

427

F.R. X prevede ca dezagregarea comprimatelor vaginale s se fac n cel mult 2 minute n soluie de acid lactic lactat de calciu. Dup modul de formulare se disting mai multe tipuri de comprimate vaginale: - convenionale, cu dezagregare obinuit; - efervescente; - spumogene; - cu aciune prelungit. Efervescena este realizat de obicei de amestecul carbonat acid de sodiu i un acid organic, fiind amplificat prin administrarea de peroxid de magneziu care degaj oxigen n prezena aciditii din comprimate, ct i n contact cu aciditatea normal a vaginului. Comprimatele spumogene produc o spum abundent, n prezena unei mici cantiti de lichid datorit substanelor tensioactive prezente n compoziie. Se folosesc laurilsulfat de sodiu care are i proprieti antiseptice. Spuma este indispensabil n comprimatele anticoncepionale asigurnd penetrarea rapid a ingredientelor (spermicide) n toate vilozitile vaginului.

21.8. Comprimate rectale

Se administreaz n locul supozitoarelor rectale, ca o alternativ, n cazul bolnavilor care sunt operai sau care nu suport calea digestiv. Aceste comprimate trebuie s se desfac repede ntr-un volum mic de lichid, formnd o past. Ele pot conine cantiti de substane medicamentoase similare cu supozitoarele, pe care le pot elibera i care pot fi absorbite, cu condiia ca baza gras de supozitor s nu favorizeze absorbia. Fa de supozitoarele rectale sunt forme farmaceutice mai stabile, care pot fi pstrate i la temperatura normal. Comprimatele rectale cu Penicilin G i aspirin au o stabilitate satisfctoare comparativ cu supozitoarele cu aceleai principii active. Pentru a facilita administrarea, comprimatele trebuie s prezinte o suprafa alunecoas; aceasta se realizeaz cu ajutorul unui film pe baz de HPMC sau se recomand lubrifierea comprimatului naintea administrrii, cu ajutorul unui gel. Pentru a favoriza o desfacere rapid a comprimatelor, n formula lor se introduce un superdezagregant: crosscarmeloza (CMCNa cu legturi ncruciate) sau poliplasdona (PVP cu legturi ncruciate).

21.9. Comprimatele pentru implant

Sunt comprimate mici constituite din substane medicamentoase, fr excipient. U un diametru de 2-3 mm. Unele sunt numite pelete. 428

Sunt preparate aseptic pentru a fi sterile deoarece se insereaz n esuturile organismului (s.c.) prin tehnici chirurgicale. Se absorb lent, sptmni sau luni de zile. Se ntrebuineaz pentru administrarea hormonilor: stilbestrol, testosteron, acetat de dioxicorton. Comprimarea se face cu maini cu o singur pereche de ponsoane, care se sterilizeaz uor.

21.10. Comprimate efervescente

Comprimatele efervescente au evoluat pornind de la pulberi din care se prepar limonadele efervescente, cunoscnd o rspndire din ce n ce mai mare n ultimii ani. O serie de medicamente se administreaz curent n acest mod: acid acetilsalicilic, vitamina C, polivitamine, calciu gluconic etc. Comprimatele efervescente conin carbonai alcalini sau alcalino-teroi i acizi organici ca acidul citric i tartric, care n contact cu apa reacioneaz cu degajare de bioxid de carbon, care produce desfacerea, mprtierea i deseori dizolvarea particulelor care constituie comprimatul. Comprimatele efervescente trebuie s dea o soluie clar, din acest motiv este necesar s se utilizeze numai substane complet solubile. Efervescena poate fi util n cazul comprimatelor din diferite motive: - pentru a ajuta dezagregarea unor anumite comprimate care fr dezvoltarea gazului (bioxid de carbon sau oxigen) ar reclama un timp deosebit de lung pentru dezagregare (n cazul comprimatelor ce se administreaz per os); - pentru a masca gustul neplcut (n cazul comprimatelor care se dizolv n prealabil n ap i care sunt destinate uzului intern); - pentru a obine n timp scurt o soluie sau o dispersie n ap a medicamentului n aa fel nct acesta s poat avea o aciune terapeutic rapid dup ingerare; - pentru a produce spum, care are rolul sa vehiculeze substana activ. Mai rar se obine efervescena prin includerea n comprimate a peroxidului de magneziu care dezvolt oxigenul n prezenta acidului clorhidric coninut n sucul gastric. Peroxidul de magneziu se utilizeaz foarte rar, att pentru eficacitatea sa mai redus, ct i pentru faptul c nu este complet inert din punct de vedere fiziologic. n general, se utilizeaz bicarbonat de sodiu i acid tartric care corespund foarte bine scopului cerut i au un pre sczut. Se pot utiliza i ali carbonai (de potasiu, de calciu, de magneziu, etc.) sau ali acizi (citric, alginic, fumaric). Acidul citric fiind mai solubil dect cel tartric, d comprimate cu dezagregare ceva mai rapid dar este mai higroscopic dect acidul tartric.

429

Higroscopicitatea unui component din formula comprimatelor efervescente este o proprietate complet nefavorabil pentru buna conservare a acestora. Acidul alginic nu este higroscopic i comprimatul se conserv bine: se poate utiliza alturi de carbonatul de calciu n proporie de 4 pri acid i o parte carbonat. De asemenea se poate realiza efervescena folosind acidul alginic n proporie de 10% fa de greutatea total a componentelor alturi de 2,5% carbonat de calciu. Sucrona sub form acid (acidul ciclohexilsulfamie) poate fi utilizat pentru obinerea efervescenei fiind un acid relativ tare. Din substanele care pot degaja bioxid de carbon, cea mai utilizat este bicarbonatul de sodiu. Se prezint sub forma unei pulberi fine, care trece uor prin sit. Reine puin ap i se umecteaz greu (3%); granulatul obinut se comprim uor n cazul granulatelor separate. Stabilitatea sa la cldura este satisfctoare pn la 60 sau 65, cu condiia ca timpul de uscare s nu fie prelungit. Prezint totui un anumit inconvenient, solubilitatea sa relativ sczut n ap rece (1:12) fapt care reduce efervescena. Chiar i singur bicarbonatul de sodiu poate produce efervescen n stomac n prezena acidului clorhidric coninut n sucul gastric, dar neutralizarea acidului clorhidric poate fi considerat ca o contraindicaie fiziologic la pacienii cu hipoaciditate. Bicarbonatul de potasiu este mai solubil i d o degajare de gaz mai rapid. Carbonatul de magneziu d cu acidul tartric soluii tulburi; cu acidul citric soluiile sunt mai clare mai ales dac pH-ul final este aproximativ 5. Pentru a se putea obine maximum de efervescen util se introduc n comprimate cantiti de acid i carbonat stoechiometrice. Metoda dublei granulri: acest procedeu const n prepararea de granule de carbonat sau bicarbonai alcalini prin umectarea amestecului cu o soluie de agent liant, zahr, gum arabic, gelatin sau lactoz, apoi trecerea prin sit a amestecului umed pentru a obine granulatele. O granulare separat se face n mod asemntor n cazul amestecului de substane cu caracter acid. Ingredientele active sau aromatizante sunt ncorporate fie n granulatele acide fie n cele alcaline, dup caracteristicile proprii. Se obin astfel dou granulate care se amestec n proporii corespunztoare. n timpul lucrului trebuie s se evite contactul cu aerul nconjurtor. Este indicat ca operaiile s se execute n spatii cu grad higrometric redus. Umiditatea tolerat este de 25-28% dar uneori este obligatoriu s se lucreze n umiditate i mai redus de 12-15%. Astfel de condiii necesit sli riguros etane, un echipament pentru absorbia umiditii i condiionarea aerului.

430

n afara metodelor convenionale se folosesc i metode speciale cum sunt fuziunea la cald sau granularea prin injectare de vapori de app. Metoda fuziunii la cald. Aceast metod const n folosirea unui amestec de carbonai sau bicarbonai alcalini sau a amestecului acestora cu un acid organic sau o combinaie de acizi, care trebuie s includ 5-13% acid citric monohidrat fa de totalul poriunii acide prezente. Se plaseaz amestecul ntr-un recipient convenabil, eventual n turbina de drajefiere aflat n micare i se nclzete pn cnd apa de cristalizare a acidului citric este cedat i se formeaz o masa pstoas. Se amesteca cu grij pentru uniformizare, se granuleaz rapid prin sit i se usuc cu atenie de preferin la vid. Metoda de granulare ca vapori de ap prin injectare. Este similara celei prin fuziune exceptnd faptul c se utilizeaz acid citric anhidru. Umiditatea necesar este adugat fie sub forma de vapori prin injectare n timp ce amestecul este agitat. Indiferent de procedeul aplicat dup obinerea granulatelor se adaug lubrifiani solubili cum ar fi benzoatul de sodiu sau polietilenglicoli solizi sub form de pulbere fin. Se practic i lubrifierea special a matriei. Comprimarea se face n atmosfer controlat cu o umiditate relativ de circa 25%. nclzirea uoara a granulatului cu un curent de aer cald uscat, folosirea de poansoane cromate sau de teflon, faciliteaz operaia. Comprimatele efervescente trebuie s fie condiionate n tuburi de aluminiu sau de material plastic ai cror perei sunt impermeabili pentru aer. Aceste tuburi se nchid etan cu dopuri prevzute eventual cu capsule deshidratante care conin silicagel.

21.11. Comprimate care se desfac la nivelul cavitii bucale

Comprimate pentru supt. Se dizolv sau se dezagreg lent n gur, n contact cu secreia salivar, acionnd la nivelul mucoasei bucale sau faringiene. Aceste comprimate conin: vitamine; antibiotice; antiseptice; anestezice locale; analgezice; demulcente; aromatizante; 431

decongestive; corticosteroizi (antiinflamatoare); astringente, sau asocieri ale acestora . Sunt folosite pentru: - tratamentul infeciilor locale de la nivelul bucofaringian; - combaterea alergiilor sau a tendinelor de uscare a gtului. Au o aciune similar trochitilor. n unele tratate aceste comprimate sunt incluse n pastilele medicinale Lozenges. Este posibil apariia i a unui efect sistemic ca urmare a prelurii n circulaia sanguin a unei pri din substana activ. Sunt comprimate mai mari, cu greutatea 1,5-4 grame i cu diametrul de 1,51,9 cm. Au forme diferite: cilindri plai, subiri cu marginile rotunjite pentru a nu leza mucoasa. Au o rezisten mecanic mare i un timp de dezagregare crescut. Ele trebuie s se dizolve ncet i uniform, s-i menin suprafaa neted fr a se eroda, exercitnd o aciune local cel puin 5-15 minute. Aceste comprimate nu trebuie sfrmate n gur sau nghiite. Trebuie s conin aromatizani i corectori de gust pentru a da o senzaie ct mai plcut n timpul meninerii n gur (acceptate). Excipienii diluani: zahrul mrete timpul de dezagregare, formnd n jurul comprimatului o soluie concentrat care mpiedic ptrunderea apei n interiori crete vscozitatea salivei, permind cedarea treptat a substanei medicamentoase. n comprimarea direct se folosesc sorturi de zahr direct compresibil, glucoz direct compresibil, manitol i sorbitol asociate cu PEG 6000 sau 8000, emcompress, avicel, sau pulbere de cacao!!!!!!!!!!!!!! degresat, n comprimatele pentru copii. Lianii sunt soluii de macromolecule cu putere adeziv mare, deci cu aciune liant puternic. Se folosesc guma arabic, guma tragacanta, gelatina, polivinilpirolidona, siropul de zahr, mucilagul de amidon. Nu se adaug dezagregani. Ca lubrifiani se folosesc substane hidrofobe, care acioneaz i ca antidezagregani: ceara, acidul stearic, parafina, grsimile hidrogenate. Lubrifianii se adaug fie sub form de pulbere fin, fie ca soluie eteric pulverizat peste granulate. Edulcoranii sunt diluanii n grupa zaharurilor. Aromatizanii se folosesc fie sub form de soluie absorbit pe un diluant corespunztor Cab-O-Sil, fie sub form de arome uscate prin spray. 432

Coloranii sunt substane solubile n ap. Se adaug la pubere nainte de granulare sau sub form de soluie n lichidul de granulare. Comprimarea se face cu maini rotative puternice, cu ponsoane cu fee plane, pentru a mri fora de comprimare, avnd n vedere faptul c trebuie comprimat un volum mare de pulbere, comprimatele care se obin fiind de dimensiuni mari. Comprimate de mestecat. Se folosesc la pacienii cu greutate la nghiire: btrni i copii. Prin mestecare i nghiire se asigur o biodisponibilitate superioar, eliminndu-se faza de dezagregare n stomac. n acest caz comprimatele se pot administra i fr ap. Gustul neplcut al unor substane active poate fi mascat cu excipieni corect alei, comprimatele fiind uor acceptate de ctre copii. Cele mai utilizate comprimate de acest tip sunt comprimatele cu substane antiacide, de exemplu compui de aluminiu i magneziu. Prin mestecare n gur se realizeaz umectarea compuilor insolubili obinnd o suspensie concentrat, care prin nghiire calmeaz mai uor arsurile i durerile de la nivelul esofagului i stomacului (deci avem un efect mai prompt). n pediatrie, astfel de comprimate conin: - vitamine; - substane antitermice, utilizate n rceli. Pentru persoanele n vrst aceste comprimate conin: - substane analgezice. La formulare se folosesc aromatizani i edulcorani, cei mai utilizai fiind cei obinui din miere, prin uscare, sau din melas. Zahrul direct compresibil, glucoza, lactoza i manitolul sunt ali edulcorani ntrebuinai n asemenea comprimate. Manitolul este cel mai utilizat, avnd un gust rcoritor datorit cldurii de dizolvare negative. Are dezavantajul de a fi costisitor. Dintre edulcoranii sintetici se folosesc: aspartamul; ciclamatul; zaharina. Dintre edulcoranii semisintetici: derivaii de licviriie. Aromatizanii naturali sau artificiali se folosesc sub form de soluii apoase sau alcoolice, emulsii, pulberi uscate, pulberi uscate prin spray. Coloranii se folosesc pentru a mbunti aspectul estetic al comprimatelor dar i cu scopul identificrii lor. Nu se adaug dezagregani. Ca diluant se poate folosi i pulbere de cacao.

433

Capitolul XXII CAPSULE MEDICINALE 22.1. Generaliti

Sunt nveliuri destinate s acopere medicamentele solide, moi sau lichide, divizate n doze unitare. Rolul lor este de a uura administrarea, de a masca gustul i mirosul neplcut, de a crete stabilitatea preparatelor, de a dirija aciunea substanelor medicamentoase ntr-o anumit poriune a tubului digestiv. Capsula este un medicament format din nveli i preparatul farmaceutic coninut care se ingereaz mpreun. F.R.X are o monografie care se refer la preparatele farmaceutice formate din nvelisuri cu doze unitare de substane active asociate sau nu cu substane auxiliare, destinate administrrii pe cale oral. Exist i capsule cu administrare rectal, vaginale sau topic, ce corespund altor condiii de calitate. Termenul de capsul se folosete i numai pentru nveli. Capsulele medicinale se clasific n amilacee i gelatinoase i se nghit odat cu substana medicamentoas. Cea de-a III-a categorie, capsulele de hrtie se refer doar la ambalaj. La acestea ambalajul se arunc.

22.2. Capsulele amilacee

Sunt prevzute n F.R.X, avnd o importan diminuat prin nlocuirea cu cele gelatinoase. Se folosesc n farmacie la realizarea pulberilor divizate magistrale. Se constituie din coc de amidon. Au form cilindric, plat constituit din dou capace de cutie puin diferite ca diametru ce se nchid prin suprapunere. Se mai numesc caete sau buline sau hostia. Avantaje: - prin nvelire substanele active mascheaz gustul i mirosul neplcut al componentelor - nu au aciune terapeutic chiar dac este digerat n tubul digestiv dup ingerare - elibereaz coninutul rapid - se preteaz la realizarea n farmacie de pulberi divizate - au mai multe mrimi, nvelind cantiti diferite de pulberi (pn la 2 g)

434

- prin introducerea rondelei din acelai material ntre componente incompatibile, ele se pot asocia n acelai preparat. Dezavantaje: - folosirea doar pentru substanele uscate (pulberi i granulate) - nghiirea dificil dac au volum mare, pentru aceasta trebuie s se nmoaie n prealabil - materialul este fragil, se poate deforma uor, se rupe sal cele dou semicapsule se pot detaa i pot mprtia coninutul - nveliul este sensibil la umiditate, este permeabil pentru era i componentele volatile, pierzdu-se astfel din compoziie - substanele higroscopice, delicvescente i amestecurile eutectice se condiioneaz prin msuri speciale (amestec cu lactoz sal disc hostia) - amidonul poate raciona cu unele componete (Iodul). Obinerea Se prepar industrial. Se folosete amidon de gru n amestec cu cel de porumb, din care se obine o past n care se adaug o cantitate mic de ulei. Pasta se aeaz ntre dou plci circulare din bronz ce conin alveole asemntoare fagurelui de albine. Plcile metalice se nclzesc electic i n timp foarte scurt, foile se coc, se scot de pe plcile unse cu ulei n prealabil, rezultnd nite foi albe, se las 24-48 de ore la rece n atmosfer umed, pentru a rectiga o mic cantitate de ap (sczndu-se astfel fragilitatea). Se decupeaz, se separ cutiile de capace. Cele necorespunztoare se ndeprteaz. Se ambaleaz n cutii de carton cu dou compartimente (pentru cutii i pentru capace). Dimensiuni: 00, 0, 1 i 2 n funcie de cantitatea de pulbere care se divizeaz. Exist i un tip de capsule aminacee cu form saturnin care se lipesc pe margine dup umplere. Control i subcontrol de calitate F.R.X prevede normele: 1) culoarea alb 2) s fie uniforme 3) s aib marginile ntregi 4) s aib suprafaa lucioas 5) s fie rezistente la manipulare 6) s nu aib gust i miros neplcut 7) n ap s dea past moale n 30 de secunde 8) s nu conin metale grele 9) reziduul la calcinare s fie mai mic dect 1% Se umplu manual. Se ambaleaz n cutii de material plastic, nu n pungi de hrtie.

435

22.3. Capsule gelatinoase

Sunt nveliuri de gelatin n care se includ doze unitare de medicamente solide, moi sau fluide, administrate oral, cu un coninut constituit din substane active cu sau fr unul sau mai muli excipieni ce nu trebuie s deterioreze nveliul. Tipuri: 1) capsule gelatinoase moi 2) capsule gelatinoase tari 1) Capsulele gelatinoase moi au un nveli continuu, moale, cu elasticitate, de form sferic, ovoid sau alungit, conin produse fluide sau sub form de paste. Capsulele sferice sunt mai mici cu pereii mai rigizi numite perle. F.R.X denumete perlele ca fiind toate capsulele gelatinoase moi. 2) Capsulele gelatinoase tari se mai numesc capsule cu capac, operculate sau gelule. Au form de cilindri alungii cu capete rotunjite, se nchid prin mbucare, conin perei tari, au nveli discontinuu, conin amestecuri de substane sub form de pulberi i granule. Avantaje: 1) mascheaz gustul i mirosul neplcut 2) dozare corect 3) se asigur stabilitate corespunztoare 4) se asigur uurin la administrare prin ingerare la umectarea uoar i prin forma lor 5) o bun toleran digestiv datorat nveliului i datorat nvelirii substanei iritante coninute 6) o biodisponibilitate superioar formelor farmaceutice solide (comprimate, pilule), pentru c gelatina se dizolv uor 7) se realizeaz preparate enterosolubile i cu aciune prelungit, prin nveliul rezistent i prin prelucrare corespunztoare coninutului 8) se prepar rapid, se asigur precizia mare a dozri, cu tehnologie avansat 9) forma de capsul gelatinoas se folosete i la administrarea pe alte ci (rectal, vaginal, topic). Se prepar n industrie iar n farmacie unde se pot umple Materia de baz n formulare este gelatina. Gelatina netoxic, bun formatoare de film, se dizolv uor la temperaturi de 50-60 C n amestec de ap i glicerin fiind fluid, la temperatur mai joas se ntrete uor. Este de origine animal, se obine prin hidroliza parial a colagenului rezultnd dou tipuri: A i B. Se prefer tipul B la capsule. Proprieti: 1) putere gelifiant = fora Bloom 2) vscozitatea 1) = rigiditatea unui gel de gelatin - se determin cu gelometrul Bloom 436

- se apreciaz prin determinarea forei necesare sau presiunii la care este supus un piston pentru a ptrunde la o adncime de 4 mm n gel de gelatin de concentraia 6,66% la temperatura camerei de 21 C. - exist trei sorturi de gelatin; cu putere gelifiant mic (50-100 Bloom), medie(100-200), mare (200-300Bloom). Pentru capsulele tari se folosete sortul cu pulbere gelifiant mare. 2) vscozitatea determin grosimea i uniformitatea nveliului - se determin asupra unui gel de 6,66% la 60C. - se folosesc pipete Bloom, se msoar cantitatea de gel ce se scurge prin tubul capilar, determinndu-se astfel vscozitatea msurat n cPo. Variaia vscozitii determin variaia grosimii filmului i neuniformitate. Gelatina trebuie s corespund la un anumit grad de puritate, s aib o anumit granulaie, s nu conin germeni patogeni i pentru cei patogeni se admite maxim 1000 microorganisme pe gram de produs. Nu trebuie s conin anhidrid arsenioas care ar reaciona cu coloranii. n nveli intr i apa n procent de 30-60%, dar se elimin n mare parte dup uscarea capsulelor. Capsulele moi au i plastifiant-glicerina 20-30%. Ea lipsete din capsulele tari sau exist n procente foarte mici (maxim 3%). Se folosesc i ali plastifiani: soluie de sorbitol, propilen glicol, sirop de zahr, mucilag de gum arabic. Se pot folosi i colorani-pntru capsulele gelatinoase tari dar i moi, conservani (sorbat de sodiu i potasiu, nipaesteri), stabilizani chimici (Na2SO3), ageni tensioactivi (capsulele tari-nveli): lauril sulfat de sodiu 0,02%. 22.3.1. Capsule gelatinoase moi Au form alungit sau oblong. Au dimensiuni variate, cele mai mci sunt perlele, se administreaz oral, se pot include i medicamente administrate rectal atunci cnd au form alungit, sau vaginal cnd au form oval. Pentru administrare topic capsulele au form alungit cu o prelungire. Prepararea se face industrial, prin metoda imersiei (scufundrii) manual: cufundare n masa gelatinoas fluid la 50C a unor forme metalice unse cu ulei de parafin, se ridic apoi, se rotesc pn cnd excesul de nveli se scurge de-a lungul prelungirii i se ntrete, apoi se scot de pe form prin traciune brusc i se obine nveliul gol care se umple cu substan medicamentoas. nchiderea se face cu soluie de gelatin cald adus n picturi. Exist i alte metode care permit obinerea automat a nveliului, capsulei propriu-zise: metoda tanrii (presrii) i metoda picurrii. Metoda tanrii - const n folosirea unui aparat numit capsulier care conine plci metalice cu alveole, pe care se aeaz o foaie de gelatin prelucrat care ia forma alveolelor (semicapsul) datorit cldurii sau datorit vidului (procedeul Goldon) (procedeul Upyohu); se introduce produsul farmaceutic pn se umplu 437

semicapsulele i se aduce o nou folie de gelatin mai turtit, rezultnd capsule neuniforme deci avnd un randament mic. Se introduc produse lichide sau moi, umplerea fiind doar pe jumtate. Procedeul acogel -folosete vidul pentru mularea foliei de gelatin pe alveole, pot introduce pulberi n capsule, capsulele sunt perfect sferice; exist un tambur rotativ cu alveole pe care se pune foaia de gelatin, se umple cu substan i imediat se aduce o alt foaie de gelatin ce acoper capsula, apoi se ntrerupe vidul i se libereaz capsula care ia form sferic ; se pot nchide i pulberi. Cel mai folosit este procedeul Scherer-procedeu prin injectare i sudur simultan. Este un procedeu prin presare (tanare) ; produsul medicamentos ncapsulat este injectat n doze precise cu o pomp volumetric n momentul formrii capsulei ; cele dou folii de gelatin vin simultan pe tambururi ce se rotesc n sensuri opuse i se unesc formnd capsulele sferice, sudate, apoi se usuc; este un sistem automat, are randamente foarte mari, dar necesit condiii speciale de calitate a materialului pentru nveli i produs care se ncapsuleaz; se face n spaiu climatizat, la 22C i umiditate 40-50% ; se obin capsule de diferite forme, se pot colora la fel sau diferit (dou culori) au pe linia median o linie de sudur. Prepararea prin picurare (Progedeu Glober) este automatizat, bazat pe principiu diferit de cele ale metodelor anterioare. Permite realizarea capsulelor sferice, care nu mai au linie median. Aparatul este format din dou rezervoare: unul cu lichid de ncapsulat i altul cu soluie de gelatin (nveliul); se scurg n injector, format din dou tuburi concentrice, cel interior primete lichidul de ncapsulare, n soluia de gelatin prin tubul exterior, la partea inferioar cad n coloan de ulei de parafin de 4-5C. Se bazeaz pe fenomenul de tensiune superficial; cele dou soluii trebuie s aib o anumit vscozitate i tensiune superficial pentru a forma capsulele. Perlele obinute au un perete mai rigid dect capsulele moi obinuite. La partea inferioar se poate aeza un pulsor care permite reglarea debitului de curgere a lichidelor i influeneaz diametrul capsulelor. Se scot, se scurg, se degreseaz cu solveni organici, se usuc la 30C. Se aplic prin ncapsularea soluiilor uleioase (n uleiuri vegetale sau animale) exemplu: capsulele cu vitamina A, E, F. Cantitatea de lichid ncapsulat este de maxim 0,3 ml. Au randament mare de 5 mii de capsule pe or. Eroarea la dozare este mic, 3-5% satisfctoare fa de cantitatea mic de lichid ncapsulat. Capsulele gelatinoase moi se folosesc i la administrare rectal, cu form alungit, mai puin sensibile la cldur i umiditate dect supozitoarele. Capsulele vaginale-au form oval, volume mai mari de 1,5-2,25 ml de lichid. Capsulele moi cu form de tub-pentru administrarea picturilor nazale i pe cale auricular. Sunt tuburi ovoide, prelungite, cu un cioc care se taie la folosire i se evacueaz coninutul. n cosmetic-pentru uleiuri de baie i antisolare. 438

Exist i capsule gelatinoase moi pentru supt, cu interior gol, perete de trei ori mai gros dect cele obinuite i substane active n nveli, precum i capsule gelatinoase moi pentru mestecat (cu nitroglicerin) pentru absorbie direct prin mucoasa bucal. Capsulele cu form de tub n care se includ doze unitare de unguent cu nitroglicerin sunt aplicate pe piele (absorbie transdermal). 22.3.2. Capsule gelatinoase tari (operculate, cu capac, gelule) Conform F.R.X-sunt nveliuri din gelatin, cu form de cilindri alungii rotunjii la capete, cu amestecuri de substane sub form de pulberi sau granulate, care se nchid prin nbucare. La cele moi, procesul de fabricaie este fr ntrerupere, obinndu-se n acelai timp i cu aceleai instalaii, succesiv sau concomitent, nveliul, umplerea i nchiderea capsulelor, la cele gelatinoase tari-se fabric separat ca nveli ce se livreaz fabricilor care realizeaz preparatele farmaceutice propriu-zise. Exist diferene i n tria peretelui datorat compoziiei diferite: la cele moi-au nveli continuu, iar cele tari-discontinuu, uneori sigilat. Diferene de form: cele moi-sferice, ovale, alungite, cele tari-cilindri alungii rotunjii la capete; exist un raport ntre diametru i lungime (L = 3 x ). Diferene n consistena coninutului: moi-lichide, moi, rar pulberi, cele tari-amestecuri solide, corp gras iniial topit care apoi se rcete, amestec fluid ce se solidific n repaos. Capsulele tari se livreaz n diferite mrimi existnd astfel dou dimensiuni numerotate (000, 00, 0, 1, 2, 3, 4, 5), cu volume diferite: de la 1,36 ml la 0,12 ml. Se folosesc cele ntre 0 i 4 cu volume ntre 0,75 - 0,20 ml. Cantitatea de pulbere inclus n capsule depinde de volum: exemplu 0,4 g pulbere n capsule de tip 0, cu cantitate mare de lactoz, sau 0,15 g pulbere n capsulele de tip 4. Fabricile productoare dau capaciti diferite capsulelor. Cele mai importante firme sunt: ELY LILLY, PARK DAVIS i SCHERER. Ele au reprezentane i n alte ri. Capsulele gelatinoase tari se obin prin procedeul imersiei. Ca materie prim este folosit gelatina, cu putere de gelificare mare (mai mare de 200 Bloom), foarte pur, de o anumit granulomeie, fr anhidrid arsenioas. Se folosete soluia apoas de gelatin cu 40% gelatin i 60% ap, la care se adaug procente mici de alte componente: plastifiani (gelatin, soluie de sorbitol ntre 0,1% i maxim 3-5%) pentru a da suplee pereilor sau pentru a uura suspendarea coloranilor insolubili sau a opacifianilor; se mai adaug colorani hidrosolubili sau pigmeni i opacifiani (exemplu TiO2, pulbere alb, cu proprieti de a precipita coloranii hidrosolubili sub form de sruri insolubile pe suport de gelatin rezultnd lacuri; oxizi de fier-colorani i opacifiani). Coloranii de baz, naturali sau de sintez, fr toxicitate, neinfluenai de lumin sunt puini: rou amarant, galben de tartrazin, idigotina, negru de briliant 439

i amestecurile lor (galben cu albastru). Prin amestecarea coloranilor se obin toate nuanele curcubeului, se folosesc 44 de nuane cu care se obin diferite categorii de capsule: unicolore, bicolore sau cu capete transparente, translucide sau opace. Colorarea ajut la distingerea produselor, se protejaz coninutul de lumin. Se pot aduga stabilizani chimici (Na2SO3 0,1%), substane tensioactive (lauril sulfat de Na 0,02%). Prepararea masei gelatinoase se face n condiiile de la capsulele moi: cuve de oel inoxidabil nclzite, cu agitator i de zaerare sub vid. Soluiile obinute se clarific, se dezaereaz, se adaug colorani, conservani, substane tensioactive, iar masa obinut clar, se pstreaz la 50-57C pn la realizarea capsulelor. nveliul se obine i prin metoda imersiei-n masa gelatinoas fluid se introduc bare metalice cu degete, se menin un timp, apoi se ridic, se imprim barelor o micare de rotaie n funcie de axa orizontal de mai multe ori i n funcie de axa vertical astfel nct nveliul s se repartizeze uniform pe matri. Degetele se aeaz n sus i sunt transportate n tunel de uscare cu aer cald, dup care ies i au 12% ap. Se coboar barele, cu pense speciale se scot capsulele, se plaseaz n alveole i sunt tiate la un anumit nivel rezult semicapsula. Mainile sunt formate din dou jumti simetrice. Cele dou semicapsule se unesc i se elimin rezultnd capsul goal nchis. Spaiul este climatizat, cu umiditate maxim 40-50%. Capsulele se triaz cu un selector care le ltur pe cele cu deficiene pentru ca apoi capsulele s poat trece prin dispozitive de umplere. Variaia n grosimea peretelui trebuie s nu fie mai mare de 10 m, diferena diametrelor cutiei i capacului trebuie s nu fie mai mare de 25 m iar variaia nlimi cutiilor s nu fie mai mare de 400 m. Capsulele se ambaleaz n materiale pentru lumin, gaze, vapori de ap, cu rezisten mecanic bun. Se pstreaz 24C, umiditate 35-50%. Randamentul este foarte mare, se lucreaz, cu pauze pentru ntreinerea maini, obinndu-se astfel 1000000 de capsule pe zi. O capsul se obine n apsoximativ 25-35 min. Umplerea-pentru o dozare corect a coninutului capsulei este important ca materialul de umplere s aib curgerea corespunztoare pentru operaia rapid i regulat. Mrimea particulelor se alege n funcie de natura instalaiei cu care se face umplerea i de dimensiunea capsulelor. Particulele trebuie s fie apropiate ca mrime ntre ele. Fluiditatea se ameliorez cu: talc, stearat de magneziu sau calciu, aerosil, sau prin glanulare. Capsulele operculate se pot umple i n frmacie, folosind un dispozitiv numit gelulier format din suport sau plac fix, ptrat i un set de plci mobile, ptrate perforate c 100 de orificii avnd fiecare un numr de orificii cu diametru corespunztor unei anumite talii a capsulelor. Plcile mobile se pot schimba ntre ele. Se cunoate densitatea apartent a materialului cu care se umplu capsulele pentru a realiza o dozare corect, se asociaz cu un diluant (lactoz). Cunoscnd cantitatea de substan activ pentru o doz i volumul capsulelor se adaug diluantul i se alege placa mobil corespunztoare care se deplaseaz pe plan vertical n funcie de suport, se aeaz la nivele diferite i se poate roti n jurul unui 440

ax sau a unui sistem de polie. Placa mobil se aeaz la poziia cea mai de sus n funcie de suport, se suprapune perfect i se introduc n orificii corpurile capsulelor, care intr perfect. Se adaug cantitatea total de pulbere pentru cele 100 de capsule, prin curgere i nivelare cu o cartel. Toat pulberea trebuie s intre n orificii (capsule). Dup umplere se d o micare de rotaie orizontal i placa mobil se coboar puin, pn la un nivel ce permite nchiderea cu capace, care se preseaz uor. Se d o nou micare de rotaie, placa mobil coboar de tot i capsulele ies din orificii. Umplerea n industrie-se face automat, cu probleme tehnologice importante. Atenie mare se confer reologiei pulberilor pentru uniformitatea dozrii. Se face cu dispozitive de dozare automat, volumetric. Operaia de umplere se realizeaz n condiii de temperatur i umiditate care s sigure bunul mers (20-22C, 45-50% umiditate). Indiferent de sistemul de dozare i de natura materialului de umplere, se suscced operaiile: 1) alimentarea maini cu capsulele goale nchise 2) orientarea (cu capacul nainte) 3) poziionarea capsulei (corp capsul n suport) 4) deschiderea capsulei 5) umplerea corpului 6) nchiderea 7) descrcarea capsulelor cu aer comprimat. Exist diferite sisteme de dozare: A) sisteme de umplere i dozare prin nivelare-corpul capsulei este plasat pe platouri cu alveole iar acesta trece pe sub o plnie i se ncarc, apoi rotaia platoului asigur nivelarea, apoi se nchide i se ndeprteaz B) umplere prin nivelare i presare (sistem cu pistol) nivelarea este urmat de presare n corpul capsulei cu pistoane care taseaz produsul aducndu-l la acelai nivel, pistoanele acionnd prin greutatea proprie sau au resort C) umplere i dozare cu urub-un urub dozator la partea inferioar a plniei de dozare care antreneaz un volum determinat de material n capsul D) umplere cu compresodozator-un tub de dozare n interior cu piston cu arc; tubul este npins n patul de pulbere, materialul este aspirat spre piston rezultnd un dop de pulbere, care se compacteaz, ansamblul se ridic i se aduce pe corpul capsulei, se mpinge pistonul rezultnd pulberea n capsul E) sistem compresodepresor-cnd cantitatea de pulbere nu este comprimat cu piston ci cu vid, apoi prin suprapresiune se umple capsula F) umplere cu disc de dozare (dozare n alveole)-seamn cu umplerea prin presare i nivelare, cu diferena c presarea nu se face n corpul capsulei, ci n alveolele de pe discul dozator, apoi acest disc se rotete, i schimb poziia i se aeaz peste capsulele de pe disc fixiar pulberea este mpins cu un piston n corpul capsulei; umplerea se poate face i cu vid i suprapresiune.

441

n afara pulberilor i granulatelor, se pot introduce i microgranule, granule, comprimate mici singure sau asociate cu pulberi, capsule mai mici n una mai mare rezultnd asocieri pentru a separa componentele incompatibile sau pentru eliberarea programat (aciune prelungit). Se pot introduce i amestecuri fluide n stare topit care se solidific rapid la rece sau amestecuri fluide tixotrope. Dup umplere, se nchid capsulele prin aplicarea capacului, uneori mpins cu aer comprimat. Simpla mbucare a celor dou jumti prezint un risc de deschidere la numrare, divizare, ambalare, administrare, se evit deschiderea prin procedee de blocare. Sigilarea capsulelor se face dup nchiderea prin topirea gelatinei n anumite puncte n care capacul vine peste corp, sau prin nmuierea nveliului la locul de mbucare, sau cu o soluie colodiu pulverizat. Se poate aplica cu maini speciale o folie de gelatin de alt culoare la locul de mbucare-originalizare. Asigurarea nchiderii se face i cu capsule cu sistem propriu de blocaj, concepute astfel s aib la nchidere dou poziii: de preblocare-cnd se separ uor cele dou pri prin traciune simpl, i de blocaj, cnd nu se mai desfac uor. Sistemele de blocaj difer de la form la form rezultnd mai multe denumiri: - form de capsul snap-fit = coni-snap - form lock-caps - form star-lop Controlul capsulelor gelatinoase. Probele de control din F.R.X includ proba de dezagregare, uniformitatea masei i dozarea. - testul de dezagregare-determin timpul necesar eliberrii coninutului din capsul, n mediul lichid, n condiiile de lucru specificate. Conform F.R. capsulele gastrosolubile se dezagreg n ap n maxim 30 min. dac nu se prevede altfel. Conform F.R. capsulele enterosolubile s nu se dezagrege n soluie de pepsin acid n 120 min., dar s se desfac n maxim 60 min. n soluie alcalin de pancreatin. - uniformitatea masei-se determin pe 20 de capsule - dozarea coninutului n substane active-conform F.R.-se admit abateri mai mari sau mai mici n funcie de coninutul pe capsul. F.R. nu prevede determinarea limitelor de excipieni din coninutul capsulelor, dar se specific la formulare c talcul trebuie s fie de maxim 3%, acidul stearic i stearatu de Mg sau Ca maxim 1%, aerosilul maxim 10% (sunt ageni de curgele). Uneori se determin i testul de dizolvare-cantitatea de substan activ dizolvat ntr-un anumit timp dup introducerea capsulei n mediul de dizolvare. Conservarea. F.R. prevede c se pstreaz n recipiente bine nchise. Capsulele moi sunt sensibile la aciunea lumini i clduri datorit coninutului n

442

glicerin ca urmare conservarea trebuie s se fac ntr-o atmosfer uscat, la 20C, cu o umiditate maxim de 40%. Capsulele se elibereaz n flacoane de sticl cu deschidere larg, cu dop de polietilen sau flacoane din material plastic. Condiionarea unitar se face n blistere, pentru capsule operculate, rar pentru perle, pentru c nu ofer protecie superioar sticlei. Ambalarea unitar a capsulelor moi este mai bun n ri cu atmosfer umed i cald (tropical), cnd nveliul se poate nmuia rezultnd o condiionare n folii de aluminiu i polietilen. 22.3.3. Microcapsulele Sunt produse solide, pulverulente, constituite din nveli continuu format din film de macromolecule care conine n interior o substan solid, moale sau lichid. Se obin prin microncapsulare. - este un procedeu modern de acoperire, care permite obinerea particulelor nvelite cu dimensiuni ntre 1 i 5000 de microni. Permite realizarea formei pornind de la substane solide suspendate n lichid sau de la picturi de lichid dispersate micelar sau cu emulsie. Acoperirea particulelor se face cu film continuu de macromolecule naturale sau de semisintez sau sintez, din unu sau mai muli polimeri netoxici, alturi de alte substane. Microcapsulele au form de pulberi, coninutul nveliului variaz ntre 2% i 40%. Scopul: pentru asigurarea stabiliti unor substane (acid ascorbic), pentru mascarea gustului i mirosului neplcut al componentelor, pentru o manipulare uoar a substanelor lichide (uleiuri volatile, soluii uleioase vitamine), pentru evitarea incompatibilitilor, pentru evitarea aciuni iritante pe mucoasa digestiv (KCl), pentru asigurarea efectului ntrziat, pentru eliberarea prelungit a substanei active, pentru eliberarea dirijat sau la int a principiilor active. Microcapsulele pot intra n pulberi compuse, comprimate, capsule operculate. Microcapeslele se obin prin coacervare, polimerizare la interfa i suspendare n curent de aer. Metoda de coacervare-proces care se produce prin descrcarea electric a macromoleculelor aflate n producie; aceste macromolecule nu sunt complet deshidratate. n stare de solid, prile hidratate ale moleculei au sarcin electric, la coacervare perd sarcina electric, dar rmn hidratate. Moleculele se pot apropia mai puternic i astfel pierd o parte din nveliul de hidratare ceea ce duce la formarea unui coacervat bogat n coloizi cu particule dense care se pot ntreptrunde una n funcie de alta, iar nveliul de solvatare ce rmne menine o stare lichid. n starea de coacervare exist un amestec de dou faze lichide, dintre care una include multe componente coloide, iar cealalt puine componente coloide. Se produce coacervarea simpl, atunci cnd: obinerea celor dou faze se realizeaz 443

prin adaos de sruri ((NH4)2SO4), prin adaos de alcool atunci cnd se modific suprafaa tensioactiv, sau prin modificarea pH-ului sau temperaturi. Coacervare complex -se folosesc polimeri cu sarcini (gelatin + gum arabic). Coavervarea se folosete pentru obinerea microcapsulelor cnd se asociaz picturi de lichid nemiscibil cu apa. Exist 4 faze: 1) substanele se disperseaz sun form de dispersie fin sau ca emulsie n soluia coloidal a materialului de acoperire (gelatin) rezult un sistem bifazic 2) insolubilizarea parial (coacervare) a polimerului prin modificarea pH-ului, temperaturi, adaos de alcool sau electrolii sau complex atunci cnd se formeaz picturi concentratede coloid sau coacervat rezult sistem trifazic (soluie diluat, picturi de coacervat, particule) 3) adsorbia picturilor de coacervat pe substana dispersat cnd se formeaz un nveli care ncorporeaz individual particulele dispersate; se agit amestecul i se evit alipirea lor. Rezult un sistem difazic (mediu de dispersie i picturi nvelite n coacervate). 4) ntrirea filmului format dup separare prin uscare, chimic sau prin polimerizare. -gelatina -cazeina -guma arabic -derivai de celuloz -polimeri sintetici Polimerizarea interfacial (la interfa) Este o variant a coacervri, folosit la ncapsularea substanelor solubile n ap; lichidul de dispersie este solvent organic. La formarea nveliului se folosesc monomeri solubilizai n mediu i care la adoas de catalizatori se adsorb pe particule de nvelit rezultnd peretele microcapsulei. Se aplic pentru obinerea particulelor nvelite de dimensiuni foarte mici (nanoparticule). Nanoparticulele au dimensiuni de 20, 30-500 nm, coloidale. Se obin prin ncapsulare soluii micelare apoase de substan medicamentoas. Nanosferele i nanocapsulele sunt surse farmaceutice poteniale destinate pentru realizarea preparatelor parentelare (se administreaz citostatice, adjuvani imunologici, preparate cu aciune prelungit i sisteme cu eliberare la int). Microncapsulare prin suspendare n curent de aer. Peste pulberea suspendat n curent de aer se injecteaz suspensia fin de material de nvelit cnd rezult particule cu anumite dimensiuni ce se depun. Microcapsulele au dimensiuni diferite, depinde de gradul de finee a pulberi, natura i cantitatea materialului de acoperire, vscozitate, viteza i temperatura curentului de aer. Obinerea microcapsulelor necesit aparatur special, parametri de lucru respectai cu strictee.

444

Capitolul XXIII PREPARATE FARMACEUTICE ORALE CU ACIUNE PRELUNGIT

23.1. Generaliti
Aceste preparate fac parte din marea grup a preparatelor cu eliberare controlat-modificat, denumite cel mai recent preparate cu aciune prelungit. Aceste forme farmaceutice au fost concepute cu scopul de a se asigura, dup administrare eliberarea substanelor medicamentoase n organism n mod continuu, n cantitate constant, un timp determinat. Cu alte cuvinte se asigur meninerea nivelului plasmatic (concentraiei plasmatice) al substanei medicamentoase la valori aflate n domeniul terapeutic, fr oscilaii semnificative ntre concentraia minim i cea maxim, atinse ca la preparatele obinuite, o perioad de timp determinat. Prin administrarea medicamentelor clasice (convenionale) n doze terapeutice unitare, repetate la anumite intervale de timp, conform unor regimuri de dozare prestabilite, alctuite pe principii farmacocinetice, se realizeaz n snge concentraia terapeutic eficient, dar, nivelul sanguin al acesteia fluctueaz i este influenat de numeroi factori. Pentru a menine constant concentraia medicamentului n plasm, fr variaii ntre concentraia minim i maxim, este necesar ca substana medicamentoas s ptrund n organism cu o vitez constant, caracteristic unei cinetici de ordin zero. O asemenea concentraie este realizat n special prin administrarea de medicamente sub form de perfuzie (metronidazol, ampicilin, etc.), dar, n practic, acest lucru este imposibil de realizat n mod curent, cu excepia unor cazuri speciale, n care bolnavii sunt internai, cnd practicarea acestui procedeu se face oricum un timp limitat. De aceea, au fost concepute forme farmaceutice din care substana medicamentoas, aa cum am menionat anterior, este cedat cu vitez controlat, pentru asigurarea unui nivel sanguin constant, eficace pentru o perioad de timp suficient i determinat, realizrii efectului terapeutic. Un preparat cu aciune prelungit conine o cantitate de substan activ echivalent cu mai multe doze. O cantitate corespunztoare unei doze acioneaz imediat dup administrare, celelalte fiind eliberate treptat i producnd efectul terapeutic pe o perioad de timp cunoscut.

445

Istoric. Primele preparate de acest fel, au fost implantate n esuturi animale, urmrind suplinirea deficitului funcional al unor glande endocrine. Pe msura evoluiei farmacocineticii, studiile privind obinerea unor preparate farmaceutice cu aciune prelungit au nregistrat progrese, elaborndu-se n prezent preparate cu aciune prelungit pentru administrarea oral, dar i intraocular, intravaginal, intrareactal, intradermic, parenteral preparate din care substanele active sunt eliberate cu o vitez prestabilit. Exist astfel diverse denumiri, care semnific aproximativ acelai lucru: preparate farmaceutice cu cedare controlat modificat; preparate farmaceutice cu aciune retardat susinut, programat; preparate farmaceutice cu cedare lent continu. Termenul de cedare controlat (modificat) este ceva mai larg, incluznd mai multe tipuri de preparate: cu cedare susinut; cu cedare ntrziat; cu cedare repetat. Clasificare 1. dup intervalul de timp n care se instaleaz efectul terapeutic, din momentul administrrii, preparatele orale se mpart n: preparate farmaceutice cu aciune instantanee Cedarea (eliberarea) substanelor medicamentoase se realizeaz aproape n momentul administrrii. n aceast grup sunt cuprinse: - comprimatele sublinguale; - comprimatele efervescente; Comprimatele efervescente se administreaz dup dizolvare sau dispersare n ap, cu condiia ca substanele medicamentoase s nu precipite n sucul gastric. preparate farmaceutice cu aciune imediat Cedarea substanelor medicamentoase se realizeaz n maxim o or de la administrare. Din aceast grup fac parte: - majoritatea comprimatelor neacoperite (cu dezagregare conform F.R. X. n cel mult 15 minute); - comprimatele acoperite gastrosolubile care se dezagreg n cel mult o or n soluie acid de pepsin; preparate farmaceutice cu aciune ntrziat (delated action) Efectul terapeutic se instaleaz la cteva ore (2-3-4 ore) de la administrare. Din aceast grup fac parte: - comprimatele enterosolubile neacoperite. preparate farmaceutice cu aciune prelungit, susinut, cu cedare lent, ncetinit 446

Prolonged / sustained / slow Dup administrarea acestor preparate efectul apare imediat (maxim o or) i se menine constant mai multe ore (8-12 ore). Se includ n aceast grup: - preparate cu aciune prelungit sau capsule operculate cu aciune prelungit, care conin granulate retardate diferit; - sisteme terapeutice orale, cu efect timp de mai multe zile; Preparatele farmaceutice cu cedare controlat (modificat) se pot mpri n: preparate farmaceutice cu aciune ntrziat (delayed) substanele medicamentoase sunt eliberate dup ce nveliul s-a dezagregat n intestin (exemplu: comprimatele enterice); preparate farmaceutice cu aciune repetat (repeted action) conin 2 sau 3 doze de substane active separate ntre ele. Prima doz reprezint doza de atac, iar celelalte sunt doze de ntreinere, care sunt eliberate ealonat, la anumite intervale de timp. Aici se includ comprimatele cu nucleu i nveli gastrorezistent peste care se aduce un strat de material cu doza iniial. preparate farmaceutice cu aciune prelungit (cu eliberare susinut). Sunt realizate astfel nct, dup administrare ating prompt concentraia plasmatic eficient, care apoi se menine la aceast valoare 12 ore. Concentraia plasmatic poate s scad treptat, dar meninndu-se totui n domeniul terapeutic. conc plasm.

8-12 ore C B domeniul terapeutic

timp

Fig.nr.66. Comportarea formei farmaceutice dup administrare: A eliberare imediat; B aciune repetat; C aciune prelungit

447

Efectul prelungit al preparatelor farmaceutice orale se obine prin: mijloace fiziologice De exemplu prin reducerea vitezei de eliminare a substanelor active. Este un procedeu greu de realizat i nu lipsit de pericole. mijloace chimice Se folosesc derivai mai puin solubili ai substanei active, sau se modific molecula substanei active nct biotransformarea sa n organism s fie ntrziat. Este cazul sulfamidelor sau derivailor fenotizinici. i acest procedeu este greu de realizat i ine de sinteza chimic. mijloace tehnologice Printr-o formulare i preparare prin care substana activ s fie eliberat cu o vitez controlat, care s se fac n acelai ritm cu metabolizarea ei i eliminarea din organism. Preparatele cu aciune prelungit sunt realizate n special prin mijloace galenice, urmrindu-se o micorare a vitezei de cedare a substanelor active din forma farmaceutic, deci diminuarea constant a vitezei de absorbie n organism, deci diminuarea timpului de aciune. Avantajele preparatelor cu aciune prelungit 1. se evit fluctuaiile n concentraie a substanelor active (ntlnite la preparatele obinuite, administrate de mai multe ori pe zi); 2. se reduce numrul i frecvena administrrii dozelor de obicei la 1-2 administrri pe zi (dimineaa i seara); 3. comoditate de administrare, prin mrirea intervalului dintre administrri i eliminarea administrrii n timpul nopii; deci mbuntirea cooperrii la tratament a pacientului, a compleanei; 4. se micoreaz riscul de a omite anumite administrri sau de a depi momentul n care trebuie ingerat medicamentul; 5. se micoreaz incidena apariiei unor efecte secundare nedorite, prin reducerea numrului de administrri i controlului vitezei de cedare i al concentraiei plasmatice a substanei medicamentoase i al metaboliilor si. Dezavantaje 1. formularea, prepararea, echipamentele tehnologice sunt costisitoare; 2. tractul digestiv nefiind uniform din punct de vedere al alctuirii i fiziologiei, se pot produce dereglri de absorbie, care poate fi prea rapid i o cantitate prea mare de substan medicamentoas poate trece n snge, cu apariia efectelor toxice; este posibil ca absorbia s fie prea lent i apare nerealizarea rspunsului dorit; mai ales la btrnii care au tranzitul intestinal mai lent apare pericol de acumulare a substanei medicamentoase, cu un nivel sanguin prea ridicat ceea ce duce la apariia efectelor toxice.

448

Preparatele cu aciune prelungit se obin din substane medicamentoase: cu timp de njumtire cuprins ntre 4-6 ore; cu indice terapeutic relativ mare (diferena dintre doza util i doza maxim este mare); Realizarea preparatelor cu aciune prelungit se recomand atunci cnd se administreaz n afeciuni care necesit pentru vindecare, o durat mare de timp: - antihistaminice; - sedative; - antispastice; - antiaritmice; - hipotensive; - antitusive. Nu sunt recomandate aceste preparate pentru: substane cu timp de njumtire mai mic de o or sau mai mare de 12 ore; substane cu indice terapeutic mic; substane care se acumuleaz sau elimin greu din organism. Preparatele cu aciune prelungit se realizeaz sub form de: comprimate; granulate; minigranulate; sisteme terapeutice. Procedee de obinere - granulare umed folosind ca liani: soluii de substane puin solubile sau insolubile; substane cu p.t. sczut, n care, n stare topit se ncorporeaz substana medicamentoas; alte materiale care permit: granularea, acoperirea, includerea, legarea sau orice alt cale care permite limitarea solubilizrii sau dizolvrii substanelor active, cu cedare lent. Procedeele se clasific n dou categorii: 1. procedee care constau n separarea particulelor de substan activ n mai multe fraciuni i prelucrarea lor n granulate (acestea se trateaz diferit) cu viteze de cedare sau dizolvare diferite. Granulatele: a. se amestec i se comprim; b. se comprim separat n nveli i nucleu; c. se obin comprimate cu mai multe straturi;

449

2. procedee n care substanele active sunt reinute pe un suport din care se elibereaz apoi, progresiv. Se pot utiliza fie: matrie sisteme matriceale, din care substanele active sunt eliberate lent prin diverse procese (difuziune, osmoz); rini schimbtoare de ioni, care formeaz cu substanele active compleci din care acestea sunt eluate (splate) la traversarea tractului gastro-intestinal de ctre sucurile digestive (n funcie de pH-ul i coninutul ionic al acestora).

23.2. Tipuri de preparate cu aciune prelungit

a). preparate obinute pe principiul separrii particulelor n mai multe fraciuni acoperite diferit - comprimate obinute din granulate retardate diferit - capsule operculate cu granule sau microgranule retardate diferit (spansule) Retardarea se realizeaz prin folosirea de: substane lipofile: grsimi, ceruri, alcooli grai superiori, acizi grai superiori; derivai de celuloz insolubili: EC, acetoftalat de celuloz cu adaos de plastifiani; rezine vinilice; rezine acrilice; Se obin preparate cu cedare controlat prin dizolvarea substanelor active solubile n ap, se folosesc excipieni greu solubili n ap pentru a ncetini dizolvarea. Aceste substane se folosesc pentru a acoperi granulatele cu nveliuri de diferite grosimi. Pentru a obine comprimate se amestec grupe de granulate diferit acoperite i o grup de granulate neacoperite i se aglutineaz cu liani care asigur desfacerea imediat a comprimatelor. Prima grup (granulatele neacoperite) reprezint doza de atac, iar celelalte grupe reprezint dozele de ntreinere, din care substanele medicamentoase sunt cedate lent. De obicei, granulatele se coloreaz diferit rezultnd granulate marmorate. Exemple: Spacetab (Sandoz) granulate cu alcaloizii din beladona i luminal sau tartrat de ergotamin. Prepararea comprimatelor se realizeaz pe principiul acoperirii (nvelirii) sau ncorporrii n masa de excipient. Se prepar capsule operculate care conin granule acoperite diferit.

450

Se pot obine i granule sau microgranule care se condiioneaz n capsule operculate. O prim grup de granulate sunt netratate i cedeaz imediat substanele active, constituind doza iniial, celelalte grupe, cele acoperite cu nveliuri de compoziie i grosimi diferite elibereaz progresiv substanele medicamentoase, i reprezint dozele de ntreinere. n mod obinuit prin utilizarea unor nveliuri cu grosimi diferite se obine un efect de dozare pulsator. Granulele se pot obine: - fie pornind de la un smbure inert, foarte mic (un cristal de zahr), pe care se aplic nveliuri continue de substane active i excipient sau substane active i material de retardare. Acestea se adaug sub form de soluii, fin pulverizare n turbin. - fie pornind de la particule de substane active de o anumit mrime, dintre care unele se adaug ca atare, iar altele se acoper cu nveliuri de retardare n solveni volatili. Operaia de acoperire dureaz pn la obinerea de granule sferice, de aceeai mrime. Aa cum am menionat, desfacerea diferit a granulelor se realizeaz prin: varierea concentraiei soluiei agentului de acoperire; varierea numrului de aplicaii (deci grosimea nveliului); folosirea de compoziii diferite pentru acoperire (difer natura agentului de acoperire). Granulele tratate diferit sunt i colorate diferit, i se introduc n capsule operculate n numr de 50-400, sub forma a 2-8 fraciuni. Se ntlnesc sub diverse denumiri: Spansule, Duro-cap, Granu-cap, Prolong-sule. b).comprimate cu nucleu care cedeaz lent substana activ aceste preparate sunt constituite dintr-un nucleu care conine o cantitate de substane active, reprezentnd o singur fraciune, sau dou sau mai multe fraciuni (granulate). Substana medicamentoas din nucleu este cedat lent fiind retardat diferit. Peste nucleu se aplic un nveli, care conine doza de atac, cu particule neacoperite, cu dezagregare imediat. Acest tip de preparat se obin prin: - dubl comprimare; - drajefiere. Se ntlnesc sub diverse denumiri: Exten-tab, Long-tab, Dura-tab. c). comprimate cu aciune repetat Sunt comprimatele care conin dou doze de substane medicamentoase.

451

Nucleul, de fapt un comprimat, conine substane medicamentoase ce constituie a doua doz de substan medicamentoas, iar la exterior nucleul este acoperit de un film gastro-rezistent. Peste film se aduce un strat de material care conine prima doz de substan medicamentoas. Acest gen de preparate sunt greu de realizat.

23.3. Procedee bazate pe sisteme matriceale

Comprimate cu matri (sisteme matriceale). Sunt comprimatele n care substana medicamentoas este inclus ntr-o reea de canalicule foarte fine, denumit matri (matrice), care de regul este inert i are forma unui comprimat. Matria formeaz un suport (schelet), care-i menine structura n tractul gastro-intestinal, iar substana activ difuzeaz lent i n mod regulat, n decurs de cteva ore. Efectul imediat este realizat prin cedarea mai rapid a substanei medicamentoase din exteriorul matriei. Exist trei tipuri de matrie, n funcie de natura acestora, de fapt n funcie de natura materialelor componente: 1. matrie inerte, hidrofobe (lipidice, insolubile, ceroase, erodabile) Sunt constituite din: mono, di i trigliceride; ceruri (de albine, Carnauba); acizi grai; alcooli grai (cetilic, cetilstearilic); esteri (monostearat de propilenglicol, monostearat de zaharoz, distearat de zaharoz). Se obin prin: granulare umed; granulare uscat; comprimare direct. Conin pn la 60% substane active. Eliberarea substanelor active din aceste matrie se face prin: - difuziune lent n sucul gastric; - difuziune lent nsoit de eroziune sub aciunea lipazelor i a variaiilor de pH din mediul intestinal (cnd n compoziia matriei se gsesc substane care se dezagreg sub aciunea enzimelor: gliceride sau acizi grai); 2. matrie inerte hidrofile Acestea sunt constituite din polimeri hidrofili care, n contact cu apa se mbib, i mresc volumul i dau o mas vscoas, un gel, prin care migrarea substanei medicamentoase se face lent. 452

Ca materiale se folosesc: - derivai de celuloz: HPMC, MC, HEC, CMCNa; - alginai; - agar-agar; - carbopol. 3. matrie plastice (inerte, insolubile). Reprezint de fapt adevratele matrie. Sunt constituite dintr-un suport polimeric poros i inert, neerodabil, insolubil. Nu-i mrete volumul n mediu apos i nu prezint interaciune chimic sau de alt natur cu substanele active i cu sucul intestinal. Eliberarea substanei medicamentoase este controlat de structura poroas a matriei i se produce prin difuziune dup ce, fluidul din exterior a ptruns prin capilaritate n interiorul matriei i a dizolvat substanele active. Cedarea este independent de pH i de aciunea enzimelor. Materialele folosite pentru realizarea acestor tipuri de matrie sunt: polietilena; clorura de polivinil; copolimeri de acetat i clorur de vinil; copolimeri acrilici; poliamide; siliconi; etilceluloz.

23.4. Preparate obinute prin formare de compleci

n aceste preparate substana activ este reinut prin fixare pe rini schimbtoare de ioni, insolubile. De aici substanele medicamentoase sunt eluate treptat de sucurile digestive. Rinile au grupri cu capacitate de a forma sruri (compleci) cu substanele medicamentoase. Se folosesc rezine sulfonice sau carboxilice pentru substane active cu caracter bazic, de exemplu alcaloizi. Deplasarea substanelor bazice din complex de ctre sucurile digestive se face datorit H+ sau altor cation. Dac substana activ este acid, se va lega de rini schimbtoare de ioni i deplasarea ei se face de ctre Cl- sau ali anioni. Metoda este aplicabil pentru substane active ionizabile i care se administreaz n doze mici, datrit puterii de fixare limitat a rinii. Eliberarea depinde de variaiile de pH din tractul digestiv.

453

Precauii legate de preparatele orale cu aciune prelungit - procedeul utilizat pentru realizarea reparatelor nu trebuie s diminueze sau s anuleze efectul urmrit; - preparatele obinute pe principiul nvelirii cu substane grase sau cele cu matrie hidrofobe, nu se administreaz cu buturi cade, care pot distruge sistemul de cedare lent a substanei medicamentoase; - dac excipienii de retardare sunt solubili n solveni organici, aceste preparate nu trebuie asociate cu buturi alcoolice; - nu se recomand fracionarea acestor preparate; prin rupere comprimatele cu matri i modific geometria i caracteristicile de cedare calculate pentru forma iniial; - la Spansule (capsule operculate), fragmentarea dozelor modific echilibrul de repartiie al granulelor.

23.5. Sisteme terapeutice orale

Ca form de prezentare sunt: - comprimate (forme convenionale); - dispozitive, mecanisme (devices) care se aplic la locul de aciune, cednd substana medicamentoas cu vitez prestabilit. Sistemele terapeutice de uz intern cedeaz substanele active pe baza diferenei de presiune osmotic dintre soluia obinut prin dizolvarea substanei medicamentoase n interiorul sistemului i cea din mediul biologic unde este introdus sistemul respectiv. Eliberarea soluiei medicamentoase se face printr-un orificiu astfel conceput nct s se regleze debitul de cedare. S.T.O. sisteme terapeutice orale bazate pe osmoz, denumite OROS, au form de comprimate i sunt constituite dintr-un nucleu cu substan medicamentoas solubil n ap i un nveli format dintr-o membran semipermeabil prevzut cu un orificiu. Prin nveli este permis ptrunderea apei n interiorul sistemului, spre centrul comprimatului, cnd se obine o soluie saturat de substan medicamentoas i ca rezultat al mririi presiunii interne, soluia saturat este pompat prin orificiul de cedare, cu o vitez reglat. Viteza de eliberare este constant, cu condiia ca s existe un exces de substan medicamentoas n comprimat (n rezervor) pentru a forma o soluie saturat (cinetic de ordin zero). Viteza de eliberare descrete rapid cnd concentraia soluiei din interior scade sub cea de saturaie. Mecanismul cedrii este bazat pe presiunea osmotic diferit ntre cele dou compartimente separate, reprezentate de rezervorul sistemului, care conine substana medicamentoas i mediul exterior. 454

Sistemele elibereaz substanele medicamentoase independent de: - motilitatea intestinal; - pH-ul mediului, De acea sunt pretabile pentru cedarea prelungit a substanelor medicamentoase n tractul digestiv. Aceste preparate sunt denumite sisteme OROS. Se folosesc pentru administrarea teofilinei, clorurii de potasiu, etc. Formularea i fabricarea acestor preparate, cu aciune prelungit, trebuie foarte bine pus la punct, i n prezent, aceste tipuri de preparate sunt destul de limitate ca numr fa de cele convenionale.

455

Bibliografie 1. Aiache J.M., Aiache S., Rennoux R. Initiation a la connaissane du medicament, Ed. Masson, 2eme ed., Paris, 1995; 2. Ashford M. - The gastrointestinal tract physiology and drug absoption,in Aulton M. E.: Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone, 2002; 3. Bauer KH, Fromming KH, Fuhrer C. Pharmazeutiche Technologie, 4 Auflage, G.Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1993; 4. Buri P. Formes nasale, Ecole Romande de Pharmacie, Universite de Geneve, 1995; 5. Buri P., Puisieaux Fr., Doelker E., Benoit J.P. Formes pharmaceutiques nouvelles, Ed. Technique et Documentation, Paris, 1986; 6. Chien Y.W. Novel Drug Delivery System, ch.3, 2nd, Ed.M.Dekker Inc., New York, 1992; 7. Chien Y.W. Biopharmaceutics basis for transmucosal delivery, STP Pharma, 5(4), 1995; 8. Collett M.Diana, Aulton E.Michale Pharmaceutical Practice, Churchill Livingstone, Edinburgh, London, Melbourne, New York, 1990; 9. Collett J., Moreton C. - Modified release per-oral dosage forms, n Aulton M. E.: Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone, 2002; 10. Dumitrescu Ana Maria, Lupuleasa D., Hrju Victoria, Petcovici Paula-Tehnic Farmaceutic, Lucrri Practice, Ed. Tehnoplast Company SRL, Bucureti, 1995; 11. Dumitrescu Ana Maria, Lupuleasa D., Hrju Victoria Curs de tehnic farmaceutica, vol.I, Ed.Tehnoplast Company SRL, Bucureti, 1995; 12. Fica Cornelia ndreptar practic pentru prepararea medicamentelor, Ed.Medical, Bucureti, 1983; 13. Garlen D. Pharmaceutical Dosage Forms. Disperse systems: Toothpastes, Ed.by lieberman A.H., Riegler M.S., Banker G.S., Ed. M.Dekker Inc., Philadelphia, Vol.2, 1991; 14. Grecu I., Curea Elena Stabilitatea medicamentelor, Ed. Medical, Bucuresti, 1987; 15. Grecu I., Popovici V. Substane farmaceutice auxiliare, Ed.Facla, Timioara, 1988; 16. Hrju Victoria Forme farmaceutice cu eliberare modificat, Ed. Universitii din Oradea, 2003; 17. Hogan J. - Coating of tablets and multiparticulates, n Aulton M. E.: Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone, 2002; 18. Jantzen G. M., Robinson J. R. - Sustained- and controlled-release drug delivery systems, n Modern Pharmaceutics, ed. Banker G. S., Rhodes C. T., vol. 121, 4th ed., M. Dekker Inc., New York, 2002; 19. Jung Y. J., Jeoung S. L., Young M. K.: J. Pharm. Sci., 89 (5), 549 556 (2000); 20. Le Hir A. Pharmacie Galenique, 7eme ed., Ed. Masson, Paris, 1995; 21. Leucua S.E. Tehnologia formelor farmaceutice, Ed.Dacia, Cluj-Napoca, 1995;

456

22. Leucua S.E. Tehnologie farmaceutic industrial, Ed.Dacia, Cluj, 2001; 23. Leucua S.E. Introducere n biofarmacie, Ed.Dacia, Cluj Napoca, 1975; 24. Leucua S.E. Farmacocinetica n terapia medicamentoas, Ed.Medical, Bucureti, 1989; 25. Leucua S.E. Biofarmacie i farmacocinetic, Ed.Dacia, Cluj Napoca, 2002; 26. Lupuliasa D., Vica Laura, Moisa Corina Prepararea medicamentelor. Dispersii moleculare, Ed.Universitii din Oradea, 2003; 27. Lupuliasa D., Vica Laura, Moisa Corina Prepararea medicamentelor. Forme farmaceutice solide, Ed.Universitii din Oradea, 2004; 28. Lupuliasa D., Vica Laura, Moisa Corina Prepararea medicamentelor. Forme farmaceutice sterile, Ed. Universitii din Oradea, 2006; 29. Muranishi S. Characteristics of drug absorbtion via the rectal route, Meth. Find.Exp.Clin Pharmacol., 6 , pag. 763 766, 1984; 30. Rolland M. Pharmacie Galenique, Ecole de Pharmacie, Louvain Le Neuve, Bruxelles, 1990; 31. Rudnic M. E. Kottke M. - Tablet dosage forms n Modern Pharmaceutics Dosage Forms, 4 th ed., (ed. Banker S.G. Rhodes C.T. Marcel Dekker Inc. New York, 2003; 32. Popovici Adriana i colab. Bazele teoretice ale tehnologiei farmaceutice, Ed. Mirton, Timioara, 1998; 33. Popovici Adriana, Ban I. Supozitoare, Ed.Medical, Bucureti, 1988; 34. Popovici Adriana, Gafiianu Eliza, Suciu Gh., Motocescu Raisa Preparate farmaceutice, Ed.Medical, Bucureti, 1987; 35. Popovici Adriana Reologia formelor farmaceutice, Ed.Medical, Bucureti, 1985; 36. Popovici Iuliana, Lupuleasa D.- Tehnologie farmaceutic, vol.I, Ed.Polirom, Iai, 1997; 37. Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21 st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005; 38. Stnescu V.- Tehnic farmaceutic, Ed.Medical, Bucureti, 1983; 39. Swarbrick J.,Boyla N.J.C. Dental Products, in: Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, ed.M.Dekker Inc, New York, Basel, vol.3, 1990; 40. Voigt R. - Pharmazeutische Technologie fur Studium und Beruf, Ullstein Mosby, Berlin, 1995; 41. Vica Laura Graiela Tehnic Farmaceutic, Ed.Universitii din Oradea, Oradea, 2003; 42. * * * - Farmacopeea Romn, ed.a X a, Ed.Medical, 2005; 43. * * * - Farmacopee Romn, ed.a IX a, ed.Medical, 1976; 44. * * * - Pharmacopee Francaise, Xeme ed., Paris, 1989; 45. * * * - U.S.P. ed. 26, 2005; 46. * * * - Farmacopeea European, ed.5.0, 2006; 47. * * * - Reguli de Bun Practic Farmaceutic stabilite de Federaia Internaional Farmaceutic, 1993.

457