Sunteți pe pagina 1din 53

Universitatea de Medicina si Farmacie Gr. T.

Popa Iasi

Raport stiintific in cadrul Doctoratului

Actualitati in patogenia relatiei sindrom metabolic - inflamatie cronica

Conducator stiintific: Prof. Univ. Dr. Rodica Petrovanu

Doctorand: Dr. Elena Popa Iasi, 2012

Multumim D-nei Profesor Rodica Petrovanu si membrilor Departamentului pentru sprijinul acordat in elaborarea acestei lucrari.

CUPRINS Pagina
1. SINDROMUL METABOLIC-----------------------------------------------------------4

1.1 INTRODUCERE------------------------------------------------------------4 1.2 CRITERII DE DIAGNOSTIC------------------------------------- -------5 1.3.EPIDEMIOLOGIA SM----------------------------------------------------7 1.4.PATOGENIA SINDROMULUI METABOLIC------------------------9
2. RELATIA INFLAMATIE CRONICA- SINDROM METABOLIC- -----------22 2.1. PPAR ALPHA GENERALITATI2.2. RELATIA : AFECTARE ENDOTELIALA AFECTARE---------25

HEPATICA - PPAR-ALPHA -----------------------2.3. RELATIA : AFECTARE ENDOTELIALA -------------------------27

ATEROSCLEROZA - PPAR-ALPHA
2.4. RELATIA INFLAMATIE CRONICA AFECTIUNI ALE --------36

SISTEMULUI NERVOS PPAR- ALPHA 2.5. INTERACTIUNEA INFLAMATIE SISTEMICA - -------------------37 MUSCHI SCHELETIC - PPAR- ALPHA 2.6. INFLAMATIA CRONICA- MECANISM CHEIE IN ----------------41

PROGRESIA NEFROPATIEI DIABETICE


3. ALGORITM DE DIAGNOSTIC AL SINDROMULUI METABOLIC ---------43

UTILIZAND PARAMETRII IDF


4. CONCLUZII------------------------------------------------------------------------------47 5. BIBLIOGRAFIE-------------------------------------------------------------------------49 6. LISTA DE ABREVIERI----------------------------------------------------------------55

1.Sindromul metabolic

1.1 Introducere Numerosi cercetatori au demonstrat in ultimele trei decenii legatura stransa care exista intre alterarile metabolice, precum diabetul zaharat, dislipidemii, obezitate si bolile cardiovasculare[30]. Incepand din 1988, aceasta agregare de factori metabolici a fost incadrata in diverse metodologii, din care amintim: sindrom Reaven, sindrom X metabolic, sindromul rezistentei la insulin, sindrom dismetabolic, sindrom metabolic. In prezent, se admite ca sindromul metabolic reprezinta o conditie clinica prediabetica ce reuneste alterari metabolice independente cu risc cardiovascular crescut prin initierea si perpetuarea procesului aterosclerotic si degenerativ inflamator, in care insulinorezistenta si hiperinsulinemia compensatorie reprezenta elementul patogenic central. Din punct de vedere istoric, Reaven a fost cel care a introdus conceptul de Sindrom X (denumit mai tarziu sindrom metabolic - MetS), legat strans de boala cardiovasculara si diabet zaharat noninsulinodependent, ambele strans legate de insulinorezistenta [7] . In continuare, multe organizatii internationale si multi experti, au incercat sa incorporeze diferiti parameti pentru a defini sindromul metabolic. In 1998, expertii Organizatiei Mondiale a Sanatatii (WHO) au propus ca MetS sa fie definit de prezenta insulinorezistentei, scaderea tolerantei la glucoza sau diabet zaharat de tip 2 ca si componente esentiale ale acestui sindrom, alaturi de doua din urmatoarele criterii : cresterea tensiunii arteriale, hipertrigliceridemia si/sau scaderea HDL-col, obezitate (masurata prin raportul talie/sold sau indicele de masa corporala) si microalbuminuria[8]. Putin mai tarziu, Asociatia Europeana de Studiu a Insulinorezistentei (EGIR) exclude microalbuminuria din criteriile de definitie a sindromului de insulinorezistenta si introduce perimetrul abdominal ca si elementrul central al diagnosticului obezitatii androide, cu implicatii profunde metabolice, lucru mentinut pana astazi[9].

1.2. Criterii de diagnostic al sindromului metabolic Criteriile OMS de diagnostic al sindromului metabolic(MetS) la adulti (1998) [8] Insulinorezistenta - definita ca diabet de tip 2 (noninsulinodependent ) sau glicemie a jeune crescuta (impaired fasting glucose - IFG) > 100mg/dl sau scaderea tolerantei la glucoza (impaired glucose tolerance IGT) plus doua criterii din urmatoarele criterii: obezitate abdominala ( raport talie/sold > 0.9 la barbati , la femei > 0.85 sau indice de masa corporala IMC>30 kg/m2 Trigliceride- 150mg/dl sau mai mari si/sau HDL-colesterol < 40 mg/dl la barbati sau < 50 mg/dl la femei Tensiunea arteriala (TA) - 140/90 mmHg sau mai mare Microalbuminuria (rata secretiei urinare albumina mai mare sau egala 20 g/min sau raportul albumina urinara/creatinina mai mare sau egal cu 30 mg/g ). Criteriile EGIR (European Group for the Study of Insulin Resistance ) (1999) de diagnostic al sindromului de insulinorezistenta [9] : Insulinorezistenta - definita ca nivelul insulinei plasmatice >75% din nivelul pacientilor nondiabetici, plus doua criteriile din urmatoarele: Perimetrul abdominal( circumferinta taliei ) mai mare sau egal cu 94 cm la barbati sau mai mare sau egal cu 80 cm la femei. Trigliceride mai mari sau egale cu 150ml/dl si/sau HDL-cholesterol < 39 mg/dl la barbati sau femei . Tensiunea arteriala - 140/90 mmHG sau mai mare sau tratament anterior pentru hipertensiune arteriala. Glicemia a jeune - 110 mg/dl or greater.

In 2001 , NCEP:ATP III (National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III) a publicat un nou set de criterii diagnostice, incluzand perimetrul abdominal, nivelul lipidelor plasmatice, tensiunea arteriale si nivelul glucozei serice[10]. Aceasta definitie difera de cele anterioare deoarece nu considera insulinorezistenta ca o componenta esentiala de diagnostic. Criteriile de diagnostic ale sindromului metabolic 2001 - National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (NCEP:ATPIII) [10] : Oricare trei criterii din urmatoarele: Perimetrul abdominal > 102 cm la barbate si > de 88 cm la femei Trigliceride - 150 mg/dl sau mai mari HDL-cholesterol < 40 mg/dl la barbati si < 50 mg/dl la femei Tensiunea arteriala 130/85 mmHg sau mai mare. Glicemia a jeune (IFG) 110 mg/dl* sau mai mare * In 2003, Asociatia Americana de Diabet(ADA) a schimbat criteriul IFG de la 110mg/dl la 100 mg/dl. In 2005, Federatia Internationala de Diabet (IDF) a publicat noi criterii precise de diagnostic in definirea sindromului metabolic. Aceasta noua definitie si-a dovedit utilitatea in studii clinice efectuate pentru cuantificarea riscului de boala cardiovasculara si diabet[11]. Clasificarea IDF introduce obezitatea abdominala ca o conditie necesara pentru diagnosticul MetS, cu accent deosebit pentru introducerea masurarii perimetrului abdominal ca masura de screening in populatia generala[12].

Criteriile SM (2005) International Diabetes Federation (IDF) [11] Obezitate centrala (definita de perimetrul abdominal cu variabilitate etnica *sau indicele de masa corporala IMC> 30 kg/m2), plus doua din urmatoarele: Trigliceride- 150 mg/dl (1,7mmol/l) sau mai mari sau tratament specific pentru hipertrigliceridemie HDL-cholesterol < 40 mg/dl (1,03 mmol/l) la barbati si < 50 mg/dl(1,29 mmol/l) la femei sau tratament specific pentru aceasta dislipidemie . Tensiunea arteriala - tensiunea arteriala sistolica (TAS) mai mare sau egala cu 130 sau/si tensiunea arteriala diastolica (TAD ) mai mare sau egala cu 85 mmHg sau tratament pentru hipertensiune arteriala diagnosticata anterior Glicemie a jeune - 100 mg/dl(5,6 mmol/l) sau mai mare sau diabet zaharat diagnosticat anterior *pentru Europa, perimetrul abdominal trebuie sa fie >94 cm la barbati sau > 80 cm la femei . Cele mai utilizate definitii pentru sindromul metabolic sunt definitiile elaborate de NCEP:ATP III si IDF, definitii care sunt focusate pe masurarea perimetrului abdominal ca surogat al obezitatii de tip central, spre deosebire de cele ale OMS sau EGIR, indreptate in primul rand spre insulinorezistenta[11].

1.3.Epidemiologia sindromului metabolic

Se presupune ca sindromul metabolic afecteaza peste 25% din populatia generala, iar aproximativ doua treimi din pacientii cu sindrom metabolic sunt predispusi la un eveniment cardiovascular major (Gami AS, Witt BJ s.a. Metabolic Syndrome and Risk of Incident Cardiovascular Events and Death, Journal of the American College of Cardiology, nr. 49(5), p. 403-414, 2007). La nivel mondial, IDF estimeaza ca aproximativ 20-25% din populatia adulta poate fi incadrata in sindromul metabolic(www.idf.org ), determinand o crestere a frecventei si gravitatii bolilor cardiovasculare.

Prevalenta sindromului metabolic in populatia generala variaza functie criteriile utilizate in diferite definitii, precum si de diferentele in populatiile studiate[14]. Tabel 1- Prevalenta sindromului metabolic conform cohortelor NHANES[14]

ATPIII 2001

ATPIII revised

WHO

IDF

NHANES 1988-1994

8,814

23.7%

NHANES 1988-1994

8,608

23.9%

25.1%

NHANES 1988-1994

6,436

24.1%

29.2%

NHANES 1999-2002

1,677

27.0%

32.3%

NHANES 1999-2002

3,601

34.6%

39.1%

NHANES 2003-2006

3,423

34%

Kassi et al. BMC Medicine 2011 doi:10.1186/1741-7015-9-48

ATPIII = National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III; IDF = International Diabetes Federation;; NHANES = National Health and Examination Survey. Indiferent de criteriile utilizate, se pare ca prevalenta sindromului metabolic (SM) este mai crescuta in societatile industrializate, probabil ca urmare a cresterii incidentei obezitatii in populatia acestor tari[15,16].

. In studiile efectuate in Statele Unite, According to National Health and Examination Survey (NHANES) pentru perioada 2003-2006, aproximativ 34% din populatia studiata a indeplinit criteriile NCEP:ATPIII pentru MetS. Utilizand criteriile NCEP:ATPIII , se observa ca prevalenta estimata a sindromului metabolic a crescut cu pana la 5% in ultimii 15 ani. Criteriile OMS . mai restrictive, arata o crestere asemanatoare a SM, pe cand cele IDF arata o prevalenta deosebit de ridicata. Indiferent de prevalenta estimata a SM utilizand diferite definitii, socheaza proportia ridicata a populatiei cu risc de dezvoltare a diabetului zaharat si a bolii cardiovasculare. Cresterea prevalentei obezitatii si sindromului metabolic in tarile industrializate este legata de numerosi factori. Multe din schimbarile demografice (fertilitatea scazuta, mortalitatea scazuta si cresterea sperantei de viata ), precum si tranzitia epidemiologica (de la patologia infectioasa catre patologia legata de stilul de viata ) deriva din schimbarile intervenite in obiceiurile alimentare si reducerea activitatii fizice. Aceste schimbari in stilul de viata au ca efecte modificari semnificative metabolice, care au ca rezultat cresterea greutatii corporale, a obezitatii abdominale , si implicit a patologiei cardiovasculare si a diabetului zaharat. Sindromul metabolic ncepe s se contureze dup vrsta de 30-35 de ani iar maximul prevalentei se ntlneste la vrsta de 50-70 de ani pentru brbati si de 60-80 ani pentru femei .

1.4. Patogenia sindromului metabolic Sindromul metabolic debuteaza cu cresterea rezistentei la insulina, evidentiat n special la persoanele cu obezitate predominant central. Cresterea rezistentei la insulin const n scderea transportului transmembranar al insulinei din mediul extracelular n cel intracelular, proces important n special la nivelul adipocitelor, hepatocitelor si fibrelor musculare.

Figura 1: Patogenia sindromului metabolic [55] Efectul scderii nivelului insulinei intracelular are efecte diferite n functie de tipul celulei: la nivelul fibrelor musculare are loc reducerea transportului transmembranar al glucozei cu scderea utilizrii intracelulare a glucozei, iar la nivelul hepatocitelor scad rezervele de glicogen , rezultand tulburari in utilizarea si depozitarea glucozei, urmate de cresterea nivelului plasmatic al glucozei. La nivelul adipocitelor se produce hidroliza trigliceridelor cu eliberarea n circulatia sangvin a unor cantitti crescute de acizi grasi liberi. Pentru a compensa cresterea glicemiei, celulele b-pancreatice cresc secretia de insulin cu cresterea insulinemiei.. In decurs de 1-5 ani de la apariia insulinemiei, celulele -pancreatice se epuizeaz ducnd la scderea insulinemiei si cresterea marcat si stabile a insulinemiei. La nivelul adipocitelor se constata o secretie excesiva de cytokine proinflamatorii, adipocitul contribuind , alaturi de fibra musculara si hepatocit, la agravarea modificarilor metabolice.

10

Obezitatea centrala reprezinta primul pas in dezvoltarea sindromului metabolic. Tesutul adipos secreta substante numite adipocitokine, biomarkeri care pot cuantifica activitatea metabolica la nivelul adipocitelor.

Figura 2: Adipocitokinele [56] Factorii de risc proinflamatori stimuleaza secretia de citokine proinflamatorii , care pot fi eliminate direct in sange. Exista 2 categorii de adipocitokine, din punct de vedere al efectului lor. Adipocitokinele proinflamatorii, mediatori ai afectarii endoteliale si aterosclerozei, includ TNF-alfa (tumor necrosis factor), IL-6 (interleukina), leptina, inhibitorul activatorului de plasminogen (PAI-1), angiotensinogenul, resistina si proteina C reactiva (PCR). Pe de alta parte, oxidul nitric (NO) si adiponectina au rol protector, anti-aterosclerotic Citokinele orchestreaza productia moleculelor de adeziune, metaloproteinazei si peciilor de oxigen reactiv, care sunt si ele eliminate la locul leziunii. In paralel, primele citokine eliminate induc secretia de IL-6, in special la nivelul celulei musculare. IL- 6 ajunge la nivel hepatic, unde determina aparitia fazei acute inflamatorii, rezultand cresterea proteinei C reactive, fibrinogenului si inhibitorul factorului activator al plasminogenului (PAI).

11

Toti acesti markeri si mediatori proinflamatori, eliberati in diversele faze ale aterosclerozei, pot fi masurati in diversele etape ale aterogenezei. Adiponectina, factor al complementului (fractiunea C1q), este o proteina exprimata n mod specific la nivelul tesutului adipos. Aceasta adipocitokina exercita un efect de protectie fata de aparitia diabetului zaharat, hipertensiune arteriala si boala aterosclerotica, fiind scazuta in acumularile viscerale de tesut adipos, contribuind astfel la patogenia sindromului metabolic.tesut Spre deosebire de alte substante secretate de tesutului adipos, adiponectina are n circulatia sanguina concentratii relativ nalte, reprezentnd cca 0,05% din totalul proteinelor serice. Studiile experimentale sugereaza ca administrarea de adiponectina amelioreaza sensibilitatea la insulina, reduce sinteza acizilor grasi, scade expresia moleculelor implicate n gluconeogeneza, inhiba proliferarea celulelor musculare netede, avnd astfel efecte antiaterogenice si antiinflamatoare . Evaluarea adiponectinei reprezinta o noua tinta de interventie in preventia si tratamentului sindromului metabolic. Pe model animal, s-a constatat chiar ca administrarea de adiponectina contribuie la disparitia insulinorezistentei, iar deficienta n adiponectina se asociaza cu manifestari severe de insulinorezistenta. Ea supreseaza transformarea macrofagelor n celule spumoase. Efectele antiinflamatoare au fost demonstrate si in vitro, adiponectina inhibnd activarea factorului endotelial nuclear de transcriptie (NF-kB), care mediaza efectele TNF-alfa si a altor citokine proinflamatoare . Datele studiilor experimentale nu pot fi nsa complet extrapolate n patologia umana, necesitnd a fi confirmate de studii uman. Un astfel de studiu a avut drept obiectiv cercetarea asocierii dintre niveluri plasmatice ale adiponectinei si prezenta unui sindrom coronarian acut, la pacienti cu afectare coronariana dovedita coronarografic . Este de remarcat metodologia acestui studiu, care a exclus persoanele cu diabet zaharat (DZ) si marii fumatori, considernd ca prezenta acestor factori de risc ar putea interfera cu descoperirea rolului unor biomarkeri legati de obezitate, ca noi factori de risc. Rezultatele studiului au aratat ca niveluri mai mari ale adiponectinei s-au corelat cu un risc redus pentru un sindrom coronarian acut. Efectul protectiv

12

al adiponectinei a fost independent de alti factori de risc (IMC, CRP, dislipidemie si rezistenta crescuta la insulina), de utilizarea statinelor si de severitatea afectarii coronariene. Alte efecte benefice ale adiponectinei sunt: stimularea productiei de oxid nitric la nivelul celulelor endoteliale vasculare, inhibarea expresiei moleculelor de adeziune si inhibarea proliferarii si migrarii celulelor musculare netede vasculare . Totusi, statistic, s-a constatat ca asocierea ntre niveluri reduse ale adiponectinei si existenta unui sindrom coronarian acut a fost mai puternica pentru sexul masculin, pentru cei cu forme mai severe de coronaropatie si pentru cei cu niveluri mari de CRP (peste 3 mg/dl). Existenta corelatiei ntre adiponectina si prezenta sindroamelor coronariene acute nu stabileste nsa daca niveluri scazute ale citokinei sunt factor determinant al aparitiei sindromului coronarian acut sau urmarea prezentei acestuia. Sunt necesare studii prospective pentru a observa daca adiponectina are valoare predictiva asupra aparitiei sindroamelor coronariene acute la cei cu coronaropatie preexistenta. Este de mentionat, de asemenea, ca desi femeile au un procent mai mare de tesut adipos n corp, niveluri plasmatice ale adiponectinei la ele sunt mai mari dect la barbati, cu IMC similar. O alta observatie dificil de apreciat este ca niveluri ale adiponectinei se coreleaza pozitiv cu vrsta. Astfel, desi odata cu naintarea n vrsta creste continutul n tesut adipos al corpului si riscul cardiovascular, nivelurile de adiponectina cresc si ele. Aceste date reflecta incompleta cunoastere pna n prezent a mecanismelor asociere dintre adiponectina, obezitate si riscul cardiovascular. S-a constatat ca adiponectina are mai multe isoforme, cu greutate moleculara mica si respectiv cu greutate moleculara mare . Pacientii diabetici au un raport semnificativ redus ntre adiponectina cu greutate moleculara mare si adiponectina totala, iar valorile mici ale formei cu greutate moleculara mare se coreleaza mai bine cu aparitia insulinorezistentei. De asemenea, s-a constatat o crestere relativa mai importanta a fractiunii cu greutate moleculara mai mare, odata cu scaderea ponderala. Aceste date conduc la ipoteza ca forma activa a adiponectinei este cea cu greutate moleculara mare. Femeile au o concentratie mai mare de complexe de adiponectina cu

13

greutate moleculara mare, n raport cu barbatii, ceea ce ar putea n parte explica unele diferente ntre sexe n gradul corelatiei dintre adiponectina si riscul cardiovascular [18].

. Figura 3. Relatia ateroscleroza inflamatie sistemica[20] Mecanismele prin care obezitatea initiaza si accelereaza afectiunile cardiovasculare sunt putin elucidate. Alterarea functiilor endoteliale, a raspunsului vasomotor coronarian endoteliudependent reprezinta o stare proaterosclerotica, cu implicatii diagnostice si prognostice . Unele studii arata asocierea dintre obezitate si disfunctia endoteliala a circulatiei periferice [20]. S-a constatat, de asemenea, o corelatie independenta ntre obezitate si disfunctia endoteliala coronariana, la persoane cu coronare normale sau minim afectate coronarografic, dar cu alti factori de risc cardiovasculari traditionali prezenti . Aceste date sugereaza ca disfunctia endoteliala a circulatiei coronariene din obezitate ar putea fi un mecanism implicat n cresterea riscului cardiovascular si ar putea constitui una dintre verigile de legatura dintre obezitate si aparitia afectiunilor aterosclerotice.

14

Dar, cresterea IMC, definind supraponderalitatea si obezitatea, apare frecvent n paralel cu anomaliile metabolice (insulinorezistenta sau DZ tip II, hiperinsulinemie, hipertrigliceridemie, scaderea HDL), HTA si un status inflamator cronic, aceasta asociere patologica fiind independent asociata cu alterari ale raspunsului vasomotor coronarian endoteliu-dependent si a capacitatii vasodilatatorii totale . Leptina Leptina este o adipocitokina, nivelurile plasmatice crescnd direct proportional cu cresterea procentului de tesut adipos al corpului. Este nsa de mentionat ca, pentru aceeasi greutate corporala, pot exista diferente semnificative ale nivelului leptinei. Leptina exercita un efect paracrin la nivelul celulelor adipoase, iar expresia si secretia ei la nivelul tesutului adipos sunt induse de IL-6 si inhibate de TNF-alfa; aceste date subliniaza rolul interactiunii adipocitokinelor n ceea ce priveste eliberarea lor la nivelul tesutului adipos. Pe modele, in vitro, s-a constatat ca leptina, prin actiune pe receptorii celulelor endoteliale si musculare netede, determina efecte proaterosclerotice de tipul stimularii proliferarii si migrarii celulelor musculare netede, accelernd producerea de calcificari celulare si cresterea radicalilor liberi de oxigen n culturi celulare endoteliale [20] Pe modele animale, leptina mediaza aparitia trombozei arteriale in vivo . De asemenea, leptina stimuleaza angiogeneza, hipertrofia miocitara, product ia de endotel ina (ET-1) si expresia MCP-1 (monocyte chemoatractant protein-1) n celulele endoteliale aortice, stimulnd acumularea colesterolului n macrofage n conditii de hiperglicemie. Dar, administrarea intracoronariana de leptina la indivizi cu coronare normale conduce la vasodilatatie a trunchiului principal si arteriolara coronariana . Leptina stimuleaza si eliberarea de oxid nitric endoteliudependent, cu efecte antiaterosclerotic si antitrombotic. Ea are un rol central n reglarea balantei energetice a corpului si a greutatii corporale, stimulnd sistemul nervos simpatic si procesele metabolice. Axul neuroendocrin gastrohipotalamic are un rol important n reglarea senzatiei de satietate si n controlul greutatii corporale. Principalul hormon de origine gastrica, care stimuleaza pofta de mncare este ghrelina. Postprandial precoce, apare o reducere a nivelului
15

circulant al ghrelinei, ceea ce activeaza la nivel neural stimuli de satietate. Niveluri plasmatice bazale de ghrelina sunt crescute n malnutritie si scazute semnificativ n obezitate. I n t e r re l a t i a d i n t re o b e z i t a t e s i a x a neuroendocrina gastrohipotalamica s-ar putea realiza prin 2 cai: una reprezentata de niveluri crescute de insulina din obezitate, care inhiba secretia de ghrelina, si cealalta realizata prin efectul leptinei de inhibare a secretiei bazale de ghrelina, la supraponderalii normoinsulinemici (29). La persoanele normoponderale, nsa, administrarea de leptina recombinata nu are nici un efect asupra nivelului plasmatic al ghrelinei [20].Relatia inversa dintre leptina si ghrelina atinge un prag maxim la un nivel de cca 10 ng/ml al leptinei, care corespund la un IMC de 28 kg/m2. Pentru un IMC peste 28 kg/m2 asociat cu insulinorezistenta, niveluri crescute ale insulinei intervin cu rol reglator, compensnd limitarea reglarii prin leptina. Hiperinsulinemia adaptativa este un status compensator, care ncearca sa combata dezvoltarea hiperglicemiei si a diabetului subsecvent. Rezistenta la insulina este mai importanta dect hiperinsulinemia n aparitia aterosclerozei si apare cu 15-20 de ani naintea diabetului. Rezistenta la insulina pare a fi veriga de legatura patogenica dintre obezitate, diabet si ateroscleroza, iar caile de legatura sunt adipocitokinele. Datele disponibile, pna n prezent, asupra leptinei si implicatiilor ei n fiziopatologia obezitatii si afectiunilor cardiovasculare necesita a fi completate prin studii suplimentare. Proteina C reactiva (PCR) este considerata ca fiind o adipocitokina inflamatorie proaterogenica. PCR este un reactant de faza acuta, fiind sintetizata n principal de catre ficat si reglata de nivelurile circulante ale IL-6, IL-1 si TNF-alfa. Studiile au evidentiat de asemenea si cresterea nivelului plasmatic al factorilor protrombotici si existenta unei stri proinflamatoare usor de evidentiat prin determinarea nivelului plasmatic al proteinei C reactive (PCR). Asociatia Americana de Cardiologie (AHA) a propus stadializarea prognosticului sindromului metabolic corelat cu riscul cardiovascular astfel (Sutton DH, Deborah A Raines Identification and Management of Metabolic Syndrome): PCR < 1 mg/l risc cardiovascular sczut;
16

PCR = 1-3 mg/l risc cardiovascular mediu; PCR > 3 mg/l risc cardiovascular ridicat

Date convergente sugereaza ca nivelurile plasmatice crescute ale PCR au devenit predictori importanti si independenti ai bolii coronariene, fiind regasite si la subiectii obezi [20]. Scaderea n greutate prin dieta hipocalorica sau interventii chirurgicale reduce nivelurile de PCR. Proteina C reactiva participa direct n procesul de aterogeneza prin modularea functiei endoteliale, inducnd expresia moleculelor de adeziune, a selectinelor si a MCP-1 n culturile endoteliale celulare, prin cresterea secretiei de ET-1 si IL-6, stimulnd, de asemenea, actiunea angiotensinei II asupra receptorilor. `Ea atenueaza productia bazala a NO endotelial, precum si pe cea stimulata, prin inhibarea NO-sintetazei endoteliale. Interesant este faptul ca efectul PCR este potentat de hiperglicemie si atenuat de tiazolidindiona, un antidiabetic insulinosensibilizator. PCR poate, de asemenea, sa joace un rol de amplificare a activitatii proinflamatorii a altor adipokine, de ex. a PAI-1, intervenind astfel n supresia fibrinolizei si trombogeneza prin inhibitia plasminogenului activat. Nivelurile plasmatice de PAI-1 sunt corelate direct cu riscul cardiovascular si dezvoltarea diabetului zaharat tip II. Desi plachetele si celulele endoteliale reprezinta o sursa majora de PAI1, la oameni, tesutul adipos produce, de asemenea PAI-1. Nivelurile plasmatice ale PAI-1 sunt crescute la obezi si scad o data cu scaderea n greutate. TNF-alfa este o citokina inflamatorie, eliberata n cantitati mari de catre obezi si pacienti cu rezistenta crescuta la insulina; contribuie la initierea si formarea leziunilor aterosclerotice. TNF-alfa activeaza transcriptia NF-kB, care accelereaza aterogeneza experimentala, partial prin inducerea expresiei moleculelor de adeziune, MCP-1 si selectinei-E, n celulele musculare netede vasculare si endoteliul aortic. TNF-alfa reduce biodisponibilitatea oxidului nitric n celulele endoteliale si altereaza vasodilatatia endoteliu-dependenta, promovnd disfunctia endoteliala. TNFalfa, poate, de asemenea, induce apoptoza n celulele endoteliale (31). Implicarea procesului inflamator, a unor mediatori ai inflamatiei de tip TNFalfa, n patogeneza rezistentei la insulina din obezitate si DZ tip II a fost dovedita prin observarea pacientilor diabetici tratati cu doze mari de aspirina (7 g/zi). Dupa aproximativ 2 saptamni de
17

tratament, s-a constatat o reducere cu 20% a glucozei plasmatice, a ratei bazale de producere a glucozei hepatice si o mbunatatire a consumului periferic de glucoza, stimulat de insulina. Amiloidul seric A (SAA) este un reactant de faza acuta, ca si PCR, care a fost asociat cu inflamatia sistemica, legata de procesul de ateroscleroza si folosit ca un predictor pentru boala coronariana si pentru prognosticul cardiovascular. Nivelurile de SAA se coreleaza n mod semnificativ cu rezistenta la insulina si obezitatea la pacientii cu DZ tip II. S-a demonstrat ca, tesutul adipos mentine SAA la niveluri scazute, n conditii normale, dar n tesutul adipos excesiv reprezentat, creste secretia de SAA. SAA nlocuieste apolipoproteina 1 din HDL-colesterol, crescnd HDL legat de macrofage si scaznd HDL-colesterolul cardioprotector. Resistina este un alt hormon specific derivat din tesutul adipos. Acesta induce, n mod direct, rezistenta la insulina n musculatura si n ficat. Nivelurile de resistina circulanta sunt crescute n obezitate, n general, si n formele genetice de obezitate, n special. Neutralizarea resistinei prin anticorpi specifici are ca rezultat o scadere a nivelurilor glucozei plasmatice si o mbunatatire a sensibilitatii la insulina, n consecinta, furniznd o explicatie a legaturii directe dintre greutatea corporala si insulinorezistenta. Resistina are, de asemenea, un efect proinflamator pe celula musculara neteda ntr-o maniera doza-dependenta, inducnd proliferarea celulei musculare netede din endoteliul aortic, sugernd ca poate juca un rol n restenoza postinterventionala observata la pacientii diabetici [20]. Deci, sindromul metabolic = sindromul rezistentei la insulina caracterizat prin

rezistenta la insulina/hiperinsulinemie obezitate de tip central diabet zaharat/scaderea tolerantei la glucoza dislipidemie aterogena (scaderea HDL-Col, cresterea LDL-Col si TG) hipertensiune arteriala status protrombotic (cresterea PAI-1. a Fg si a factorului VII) disfunctie endoteliala (cresterea excretiei urinare de albumina)
18

hiperuricemie status proinflamator (hCRP, citokine).

Fig.4. Reprezentarea schematic a bolilor asociate patogenic i constituind factori de risc cardiovasculari: a)n concepia lui Bjork , b)conform colectivului de la Dresda (coordonat de prof. Haller. Schemele nu includ rezistena la insulin, iar hiperinsulinismul apare a fi atribuit supraalimentaiei i obezitii, iar autorii germani din Dresda acord atenie factorilor socioculturali. Status-ul proinflamator in sindromul metabolic se caracterizeaza prin:
Cresterea nivelului plasmatic al acizilor grasi liberi cu efect lipotoxic, modificarea

functiilor celulei pancreatice (alterarea functiiilor acestora pana la apoptoza)


Cresterea nivelului mediatorilor proinflamatori :TNF, hPCR, ICAM, etc

Modificari ale secretiei adipokinelor: cresterea secretiei de leptina recent (implicata in hipertensiunea arteriala ), scaderea secretiei de adiponectina (care creste utilizarea

19

glucozei la nivel muscular si diminueaza secretia hepatica de glucoza) si visfatina (actiune insuline-like) Scaderea /alterarea numarului de mitocondrii cu rol in oxidarea acizilor grasi liberi (cu efect de imbatranire celulara) Rolul aterogen al proceselor inflamatorii de mic intensitate afost intuit inca din anii 50, cand s-a relatat o accentuare a manifestarilor clinice si electrocardiografice la bolnavii coronarieni in cursul unor pusee de endocardita reumatica recidivanta (Moga, 1959).. Alte clase de agenti utili in controlul factorilor de risc ai ATS sunt inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei II, derivatii acidului fibric si thiazolidinedionele (droguri insulin sensitizing glitazone), care ar putea avea efect direct antiinflamator, mediat prin legarea de receptorii nucleari cunoscuti ca PPARs (receptori activatori ai proliferarii peroxysomilor). Desi experimentele in vitro o dovedesc, relevanta clinica a acestor efecte non-lipid dependente a PPAR este inca in studiu. Alti cercetatori sustin folosirea antiinflamatoarelor nesteroidiene in tratamentul ATS. Leziunile de ATS exprima isoenzima ciclooxigenazei COX2 . Aceasta enzima catalizeaza productia de prostaglandine, posibil implicate in fiziopatologia vasculara. Deoarece acesti agenti intrerup productia de prostaciclina prostanoida, cu rol vasodilatator si antiagregant plachetar, inhibarea COX2 in terapia cardiovasculara necesita o evaluare clinica atenta inainte si in timpul tratamentului cu antiinflamatoarele nesteroidiene..

20

Figura 5: Relatia inflamatie sistemica-boli cronice [26]

21

2. RELATIA INFLAMATIE CRONICA SINDROM METABOLIC - PPAR alpha

PPAR alpha( receptori activati de inhibitorii proliferarii peroxizomilor) reprezinta un modulator al raspunsului inflamator actionand la nivel vascular si hepatic. La nivel molecular, PPARalpha regleaza expresia unor gene de transcriptie, care codeaza sinteza enzimelor si a altor proteine implicate in homeostazia energetica. In paralel, se studiaza rolul PPARdelta/gamma in repararea celulara si diferentiere celulara.

PPAR

Figura 6: Rolul PPAR in organismul uman (Nuclear Resource Page)

Agonistii PPARalpha (fibrati) stimuleaza oxidarea acizilor grasi liberi si au potential antiinflamator prin: scaderea citokinelor la nivel endotelial (ICAM), scaderea interleukinelor IL1 si IL6, scaderea nivelului plasmatic al hPCR. De asemenea au efect hipolipemiant prin actiunea asupra genelor care mediaza transportul celular de colesterol si au efect antiaterogen. S-a observant reducerea placilor de aterom observata dupa tratamentul cu fibrati (in deficitul de ApoE)

22

Reactiile adverse ale tratamentului cu fibrati s-au observat la nivel cardiac , deoarece cresterea oxidarii acizilor grasi poate avea efecte negative , determinand hipertrofie ventriculara si insuficienta cardiaca. Liganzii care activeaza PPAR regleaza expresia diverselor component eale raspunsului inflamator. Agonistii PPAR alpha inhiba factorii de transcriptie ca NF-kB, AP-1, GATA si NFAT, care mediaza inductia unor gene responsabile de inflamatie si hipertrofie ventriculara. De asemenea, PPAR alpha inhiba productia de cytokine la nivelul Th 1(IFN , IL -1, IL - 17) si induce productia de cytokine la nivelul Th2(IL-10, IL-5, IL-4). Studii experimentale effectuate au confirmat potentialul therapeutic al liganzilor PPAR in bolile inflamatorii cornice si autoimune. Deficitul in PPAR modifica balanta Th1/Th2, inducand un fenotip de tip Th1 pro- inflamator . De asemenea, s-a observat ca deficienta in PPAR se accentueaza in contexul unui diabet gestational, crescand rata avortului spontan si a mortalitatii neonatale, sugerand ipoteza implicarii acestor receptori in proliferarea si diferentierea celulara. Multe boli cronice au fost asociate cu un nivel persistent, redus al factorilor inflamatori. Exemplu, descoperirea insulinorezistentei si a diabetului de tip 2 este strans legata de infiltrarea cu celule imune si de inflamatia cronica in tesutul adipos ain bolile cardiovasculare, celulele imune activate si inflamatia cronica joaca un rol major, in special in patogenia .aterosclerozei. De asemenea este foarte important faptul ca aparitia si progresia tumorilor sunt stimulate de cresterea sistemica a citokinelor proinflamatorii. Ateroscleroza, cauza majora de deces prin bolile cardiovasculare in tarile industrializate, se caracterizeaza prin acumularea de lipide si placi fibroase in peretele vascular. Factorii de risc bine cunoscuti ai aterosclerozei include hipertensiunea arteriala, hipercolesterolemia si diabetul zaharat, la care se adauga status-ul proinflamator si procoagulant, cu rol important in progresia aterosclerozei. Cercetarile sunt orientate spre descifrarea modului in care modificarile metabolismului incluzand rezistenta la insulina , dislipidemia, obezitatea abdominala pot accelera aterogeneza. Studiile clinice au evidentiat faptul ca glicemia reprezinta un factor de risc major cardiovascular, chiar in conditiile in care nu este atinsa valoarea diagnostica pentru diabet zaharat. De asemenea s-a observat ca prezenta hipertrigliceridemiei reprezinta un factor de risc

23

independent pentru boala cardiovasculara. Hipertrigliceridemia creste riscul cardiovascular comparabil cu modificarile colesterolului seric (LDL-col crescut si HDL-col scazut). Ateroscleroza, privita ca o complicatie metabolica, indreapta atentia catre receptorii PPAR, factori de transcriptie implicati in metabolismul lipidic, inflamatie si ateromatoza. Cele trei tipuri de receptori PPARs ( , , ) actioneaza in special la nivelul tesutului muscular si la nivelul celulelor inflamatorii. S-a dovedit ca actiunea PPAR- se manifesta in tesuturile si organele mari consumatoare de energie muschiul scheletic, cord, ficat. Activarea PPAR- determina scaderea nivelului seric al trigliceridelor si HDL-col, protejeaza fata de un profil lipidic aterogenetic, prin modularea status-ului proinflamator si diminuarea insulinorezistentei. Tratamentul farmacologic cu agonisti PPAR- (fibrati ) a determinat scaderea mortalitatii cardiovasculare. Rolul PPAR- in reglarea metabolismului lipidic, balantei energetice si in diminuarea raspunsului proinflamator fac din acesti receptori o potentiala tinta in tratamentul aterosclerozei. Studii experimentale efectuate pe cobai au aratat ca rolul PPAR- in ateroscleroza deriva din implicarea acestor receptori in limitarea inflamatiei. In absenta PPAR , animalele studiate au prezentat un raspuns prelungit la stimuli proinflamatori . De asemenea, s-a dovedit implicarea PPAR- in modularea raspundului in faza acuta a inflamatiei la nivel hepatic si vascular. In lipsa PPAR-, celulele endoteliale si hepatocitele prezinta nivele crescute ale markerilor inflamatori (VCAM-1- molecula vasculara de adeziune , SAA- amiloidul seric A).

24

2.2. Relatia inflamatie cronica- afectare hepatica PPAR alpha Ficatul joaca un rol important in ateroscleroza prin : sinteza de particule lipoproteice, (LDL-col, HDL-col, VLDL- importante pentru riscul cardiovascular), sinteza de reactanti de faza acuta : fibrinogen, proteina C reactiva, amiloidul seric A. Reactantii de faza acuta cresc ca urmare a reactiei organismului uman la agresiuni diverse, incluzand si actiunea citokinelor eliberate de neutrofile si macrophage. Fibrinogenul reprezinta un factor implicat in coagulare, iar rolul posibil al CRP-ului si SAA in ateroscleroza a fost dovedit. Sinteza acestor proteine este stimulata de citokinele proinflamatorii (IL-1, IL-6) si factorul de necroza tumorala (TNF-).

Figura 7 : Rolul PPAR alpha in reglarea functiei NF-kB [47]

Nivelul acestor citokine este corelat cu obezitatea, sugerand un mecanism care leaga obezitatea de ateroscleroza.
25

Experimental s-a dovedit ca agonistii PPAR scad IL-1 , interleukina care stimuleaza sinteza de CRP la nivelul hepatocitelor umane si creste nivelul CRP-ului la animale. Activarea PPAR reduce nivelul plasmatic bazal al CRP, lucru observat si in absenta stimulului inflamator . La nivel molecular, reducerea nivelului CRP poate deriva din cresterea expresiei proteinei IB dupa activarea PPAR.. IB se leaga de subunitatea p50 a factorului nuclear (NF)B si reduce expresia acestui factor cheie proinflamator, rezultand reducerea transcriptiei genelor legate de secretia factorilor inflamatori, incluzand si CRP (fig.7). PPAR prezinta un mecanism intrinsec de inhibare a NFkB, crescand activitatea factorului inhibitor IB, protejand astfel celula de efectul mediatorilor proinflamatori. La subiectii umani, agonistii PPAR reduc nivelul CRP, proteina considerata un biomarker de larg interes pentru cuantificarea riscului cardiovascular. Efecte similare ale stimularii PPAR au fost raportate asupra fibrinogenului si SAA. Tratamentul cu agonistii PPAR inhiba expresia genei responsabila de cresterea SAA in raspunsul inflamator declansat de citokine. De asemenea substantele cu efect de agonist al PPAR reduc concentratia factorului de necroza tumorala TNF , interferon IFN-, IL-6. este de asteptat ca diminuarea factorilor proinflamatori amintiti sa aiba consecinte la nivelului raspunsului inflamator al celulelor vasculare si a altor celule. PPAR , membru al familiei receptorilor nucleari si receptor pentru acizii grasi liberi, diminueaza acumularea hepatica de lipide regland expresia genelor implicate in sinteza, oxidarea si depozitarea acizilor grasi. De asemenea, reduce raspunsul proinflamator prin inhibitia traanscriptiei factorului nuclear NF-kB si reducerea producerii de citokine[27 ]. Stimuarea PPAR : creste expresia adiponectinei, o adipokina cu efect important antiinflamator imbunatateste ulstrastructura hepatica reduce citoliza hepatica (ilustrata de scaderea nivelului transaminazelor ALT si AST).

26

.La nivel sistemic, PPAR moduleaza raspunsul in faza acuta a inflamatiei si reduce expresia substantelor proinflamatorii sintetizate in ficat , implicate ca si mediatori sau markeri in definirea riscului cardiovascular. Bineinteles, aceste modificari ale rapunsului hepatic si ale proteinelor circulante pot avea efecte sistemice, incluzand si peretele vascular.

2.2.Relatia : afectare endoteliala - ateroscleroza - PPAR-alpha

Descoperirea leziunilor de ateroscleroza este precedata de modificari ale reactivitatii peretelui vascular. Aceste alterari ale functiei arteriale isi au originea in schimbarile produse in celula endoteliala, fiind unul din exemplele care redenumesc endoteliul ca un organ dinamic, biologic activ si nu ca un tunica vasculara pasiva. Importanta endoteliului in reactivitatea vasculara si in oricare etapa a raspunsului anormal arterial a fost denumita utilizand termenul disfunctie endoteliala. Important este faptul ca disfunctia endoteliala include alterari in oricare dintre rolurile functionale in vivo, incluzand mentinerea tonusului normal vascular, limitarea trombogenezei si protectia fata de adeziunea leucocitelor. Reactivitatea vasculara este reglata partial in functie de fluzul sangvin si presiunea arteriala. Tonusul vascular este strans legat de celula endoteliala. Astfel endotelina-1 (ET-1) produce vasoconstrictie, evidentiata prin scaderea fluxului sangvin dupa eliberarea ET-1 in circulatie. ET-1 induce proliferarea celulelor musculare netede (SMC). Actiunile ET-1 sunt contracarate de eliberarea endoteliala de oxid nitric (NO) , care stimuleaza vasodilatatia, crescand astfel fluxul sangvin. Nitric-oxid-sintetaza endoteliala (eNOS) este cheia enzimatica in producerea NO, un mesager secund produs de celula endoteliala si care poate inhiba activitatea NFkB. Ca urmare, raspunsul inflamator endotelial se diminueaza, incluzand si expresia moleculelor de adeziune. Modelele experimentale au sugerat faptul ca factorii mecanici de risc ca hipertensiunea arteriala, vascozitatea sangvina) altereaza balanta dintre productia de ET-1 si scaderea productiei de NO, rezultand vasoconstrictie exagerata, raspuns vasomotor anormal si progresia aterosclerozei[25].

27

Figura 8: Actiunea PPAR in modularea inflamatiei la nivel hepatic si vascular [45]

PPAR actioneaza atat asupra eliberarii de ET-1, cat si asupra eliberarii endoteliale de NO. Prin inhibarea caii proteinei AP-1, activarea PPAR determina prin scaderea inductiei trombin-mediate a producerii de ET-1. Agonistii PPAR inhiba inductia ET-1 in celulele endoteliale , inductie realizata de catre particulele LDL oxidate (ox-LDL). Referitor la NO, s-a observat ca agonistii PPAR intensifica expresia eNOS si eliberarea de NO. Totusi, prodecerea excesiva de NO poate duce la formarea de peroxinitrite, posibil promotor al stress-ului oxidativ. S-a sugerat implicarea PPAR in cresterea NO pe alte cai enzimatice, incluzand inhibitia iNOS din macrofagele activate. Efectele PPAR asupra eliberarii de ET-1 si NO sugereaza faptul ca activarea acestor receptori ar putea avea un efect vasoprotectiv asupra endoteliului, limitand disfunctia andoteliala. Efecte activarii PPAR asupra reactivitatii vasculare au fost observate si in timpul tratamentului cu fibrati al hipertrigliceridemiei la subiectii umani, deschizand calea unor noi descoperiri in intelegerea aterosclerozei. Migrarea si adeziunea leucocitelor sangvine in aterogeneza Aterogeneza timpurie se caracterizeaza prin recrutarea leucocitara, care patrund prin endoteliul lezat. Aceasta lziune endoteliala poate fi produsa direct de factori de risc precum
28

hipertensiunea arteriala (shear stress), hiperglicemia sau hipercolesterolemia. Leucocitele sunt atrase sub actiunea citokinelor chemoatractante eliberate(chemokine), eliberate de catre celule endoteliale activate sau subendoteliale. Aceste celule inflamatorii parcurg o serie de pasi discreti pana se ataseaza monostrat la nivelul leziunii, proces mediat de molecule de adeziune vasculara (VCAM-1), molecule de adeziune intercelulara (ICAM-1) si selectina E. In final, aceste leucocite migreaza la nivelul intimei vasului de sange. Expresia VCAM-1, legata predominant de monocite si limfocitele T, este stimulata de de citokine proinflamatorii ca TNF-, IL-1 si IL-6. S-a dovedit ca lipsa moleculei vasculare de adeiziune indusa experimental pe animale este urmata de regresia leziunilor aterosclerotice. Tot studiile experimentale efectuate pe cobai au evidentiat faptul ca o dieta aterogenetica induce expresia VCAM-1 la nivel endotelial, in timp ce dieta bogata in acizi grasi omega-3 determina scaderea activitatii VCAM-1. Interesant este faptul ca, prezenta formelor solubile circulante ale moleculelor similare cu VCAM-1 se coreleaza cu riscul cardiovascular. .

Figura 9: Efectele activarii PPAR asupra formarii placii aterosclerotice[25] Agonistii PPAR inhiba expresia moleculei de adeziune vasculara VCAM-1, stimulata de citokine ca TNF-, actiune care este legata de inhibitia NFkB.

29

Diminuarea expresiei VCAM-1 sub actiunea agonistilor PPAR nu este intalnita la cobaii lipsiti de PPAR, demonstrand ca acest efect este legata de actiunea asupra acestor receptori. Mai mult, nivelul bazal al VCAM-1 in endoteliul vascular al animalelor cu deletia PPAR este crescut comparativ cu animalele care nu au suferit aceasta interventie genetica, sugerand faptul ca PPAR poate fi considerat un inhibitor puternic al inflamatiei Caile endogene de metabolizare a lipidelor , ca hidroliza VLDL de catre lipoproteinlipaza sau hidroliza HDL de catre lipaza endoteliala pot de asemenea sa limiteze expresia VCAM-1, prin activarea receptorilor PPAR. Modalitatea prin care activarea PPAR inhiba expresia ICAM-1 si a chemochinelor sunt insuficient cunoscute. La om, tratamentul cu fenofibrat reduce nivelul plasmatic al ICAM-1, observatia fiind mai curand consecinta modificarii nivelului lipidelor serice decat a actiunii directe asupra moleculelor de interadeziune celulara. In contrast cu VCAM-1, leziunile aterosclerotice aortice la soarecii cu deficienta de ICAM-1 si LDL-receptor nu regreseaza datorita tratamentului cu agonisti PPAR. Daca ne referim la chemochine, unde PPAR are efect inhibitor asupra sintezei IFN-, agonistii PPAR se pare ca nu au un efect similar la nivelul celulelor endoteliale. Cert este faptul ca fosfolipidele oxidate activeaza PPAR, rezultand creterea expresiei IL-8 si a factorului chemotactic al monocitelor MCP-1, un studiu sugerand faptul ca PPAR ar avea un posibil efect proinflamator in celula endoteliala. La om, in celulele provenite din vena ombilicala s-a demonstrat ca CRP stimuleaza expresia MCP-1 , dovedind implicarea acestei proteine in aterogeneza. Acest proces de stimularea a MCP-1 de catre CRP este inhibat sub actiunea activatorilor sintetici ai PPAR.. In celula endoteliala , raspunsul variabil obtinut prin activarea PPAR este dependent de tipul de tesut utilizat, agonistii implicati , concentratia utilizata, si nu in ultimul rand efectul biologic depinde de tipul de organism (uman, animal, etc). . In general, activarea PPAR se pare ca inhiba formarea placii de aterosleroza inca din fazele incipiente ale aterogenezei.

30

Ateroscleroza raspuns imun celular In ateroscleroza, limfocitele T si celulele dentritice (DC) sunt recunoscute ca avand un rol important in aparitia leziunilor la nivelul vasului de sange si ulterior a complicatiilor placii de aterom . Dupa recrutarea si patrunderea in peretele vascular, limfocitele T , constand mai ales din celule CD4+, sufera un proces de diferentiere din TH0 in Th1, dupa stimulare antigenica (oxLDL). Th1 secreta predominant citokine proinflamatorii ca IFN- si IL-2, care vor activa alti participanti celulari in aterogeneza. De exemplu, IFN- stimuleaza limfocitul T citotoxic si monocitul/macrofagul. Progresia aterogenezei mediata pe calea citokinelor produse de limfocitul Th1 este dovedita prin reducerea leziunilor aterosclerotice la soarecii cu activitate IFN-. Important este fapul ca celula musculara neteda poate fi activata printr-un mecanism similar, mediat de citokine[25].

Figura 10: Evolutia placii de ateroscleroza [50] Impactul potential al activarii asupra cascadei proinflamatorii deriva din efectele asupra etapelor initiale ale acestui proces. Activarea PPAR reduce sinteza de IFN- si IL-2, moduland si actiunile distale ale acestor citokine. In celula musculara neteda, s-a aratat ca PPAR scade secretia de IL-6 si prostaglandine si inhiba activitatea ciclooxigenazei, enzima care stimuleaza producerea a numerosi mediatori proinflamatori.

31

Expresia COX-2 este crescuta la nivelul placii de aterom. Inhibarea ciclooxigenazei-2 este rezultatul represiei pe calea NFkB. Activarea PPAR diminueaza producerea citokinelor proinflamatorii la nivelul limfocitului T , efect care ne asteptam sa limiteze raspunsul vascular proinflamator si implicit sa limiteze procesul de ateroscleroza. Nivelul seric cresut a LDL-Col reprezinta un factor de risc major cardiovascular, existand dovezi solide care stabilesc o dependenta crescuta intre defectele genetice ale metabolismului colesterolului si aparitia prematura a bolii cardiovasculare. In afectarea cardiovasculara, LDL confera un risc crescut pentru ateroscleroza. Este greu de stabilit un nivel normal al LDL, care sa diminueze riscul cardiovascular. Nivelul LDL si al colesterolului variaza in functie de zona geografica, existand o legatura intre nivelul acestor liplide si mortalitatea prin boala cardiovasculara. De asemenea, la pacientii diabetici cu ateroscleroza evidenta s-a observat un nivel scazut al LDL col. Particulele LDL sunt mici si dense, proprietati care le fac usor de retinut in peretele arterial, cresc tendinta lor la oxidare si cresc riscul cardiovascular. In peretele arterial, partculele oxidate de LDL sunt captate de monocitele infiltrate endotelial, determinand transformarea acestor monocite in macrofage si in final, in celule spumoase ( cells foam) .Celulele spumoase produc citokine si factori de crestere si mai mult, servesc ca sursa pentru matricea metaloproteinkinasei, enzima implicata in slabirea si ruptura capacului fibros, proces care sta frecvent la baza infarctului miocardic. Activarea PPAR de catre fibrati creste dimensiunile LDL si reduce densitatea acestor particule la pacientii cu dislipidemie. Aceste modificari se observa impreuna cu scaderea trigliceridelor si sunt determinate de stimularea lipoproteinlipazei, un pion important in metabolismul trigliceridelor (LPL). Activarea PPAR reduce expresia apoCIII, inhibitorul natural al activitatii LPL. Alaturi de aceste efecte indirecte asupra oxidarii LDL, agonistii PPAR pot modula direct oxidarea LDL, fapt demonstrat in studii preclinice sau efectuate pe animale. Cresterea expresiei PPAR este asociata cu scaderea ox-LDL la nivelul placii de aterom, dovedita prin experimente efectuate pe animale cu sindrom de rezistenta la insulina. Modificarile oxidative ale LDL pot fi induse si de speciile de oxigen reactiv( ROS). In conditii bazale, tratamentul cu agonisti PPAR creste formarea de radicali liberi de oxigen. In contrast, activarea PPAR scade expresia formei reduse a nicotinamidei-dinucleotide- fosfatoxidazei (NADPH) , enzima care genereaza superoxid in celula endoteliala. De asemenea, tratamenul cu agonisti PPAR creste expresia superoxiddismutazei(SOD), enzima cu rol in curatarea si procesarea radicalilor liberi. Scaderea NADPH si cresterea actiunii SOD au ca rezultat diminuarea formarii particulelor de ox-LDL. Aceste date sugereaza ca PPAR are rol in mentinerea echilibrului intre procesele implicate in oxidare. Interferenta cu calea NFkB poate fi un alt mecanism prin care activarea PPAR scade radicalii liberi, crescuti in aterogeneza.

32

Pe langa modularea dimensiunilor si densitatii particulelor LDL si limitarea oxidarii acestora, PPAR poate inhiba formarea celulelor spumoase prin cresterea transportului invers al colesterolului (reverse cholesterol transport- RCT). RCT este procesul prin care colesterolul este preluat din tesuturile periferice de catre lipoproteinele HDL si transportat catre ficat pentru a fi metabolizat. Relatia dintre inflamatie- afectare cardiovasculara In procesul complex de formare al placii aterosclerotice, celulelele musculare netede prolifereaza, migreaza si se acumuleaza in aterom. Aceste celule produc componentele matricei extracelulare , determinand extinderea leziunilor si favorizeaza aparitia leziunilor fibroase. De asemenea, celulele musculare netede reprezinta sursa materialului fibros din structura capului fibros al placii. Ruptura capului fibros al placii se produce acolo unde este foarte subtire, foarte infiltrat cu celule spumoase. Ca urmare se elibereaza in circulatie factorul tisular secretat de macrofage cu rol procoagulant, care activeaza cascada coagulariisi are ca rezultat formarea trombului. Trombul format poate determina ocluzia completa a vasului de sange arterial, manifestata clinic prin ischemie acuta de organ, sau aceasta artera se poate obstru partial, manifestandu-se in timp ca angina instabila. Eroziunea superficiala a capului fibros poate constitui de asemenea un mecanism de leziune arteriala, deoarece stimuleaza formarea tesutului fibros si favorizeaza transformarea leziunilor de tip lipidic in leziuni fibroase. Stabilitatea placii de aterom este rezultatul mecanismelor care controleaza formarea di degradarea matricei extracelulare(ECM). Metaloproteinaza matriceala (MMP) reprezinta o enzima care degradeaza componentele matricei extracelulare. De asemenea, MMP este implicata in remodelarea placii de ateroscleroza si reducerea stabilitatii placii. Dat fiind rolul important al inflamatiei in patogenia aterosclerozei, deducem ca si formarea si degradarea capului fibros sunt modulate de substantele implicate in procesul inflamator. MMP, celulela endoteliala precum si celula musculara neteda sunt stimulate de citokine ca IL-1, TNF si de particulele oxidate ox-LDL. LPL, lipoprotein lipaza , reprezinta o enzima cu rol esential in hidroliza lipoproteinelor cu continut crescut in trigliceride (VLDL) cu formare de acizi grasi . In concordanta cu acest efect, LPL actiunea se manifesta la nivel muscular( unde furnizeaza acizi grasi necesari pentru beta-oxidare si producere de energie) si la nivelul tesutului adipos (unde acizii grasi liberi sunt depozitati ca rezerve) . Desi nu este sintetizata de endoteliu, LPL recruteaza VLDL in timp ce aceste se pozitioneaza pe suprafata endoteliului vascular. Studiile efectuate au arata ca hidroliza VLDL

33

poate activa PPAR. In macrofage, activarea LPL se face de catre PPAR, in timp ce actiunea LPL este mediata de PPAR la nivelul celulei endoteliale. Nu toate lipazele eliberatoare de acizi grasi liberi au actiune asupra PPAR, ci doar LPL. Se descrie un complex format din LPL, lipoproteine si produsi de lipoliza care poate influenta raspunsul PPAR. In procesul aterosclerozei, complexul LPL/VLDL inhiba citokina stimulatoare a VCAM -1, reproducand efectele unui agonist sintetic PPAR. Cert este faptul ca stimularea PPAR prin actiunea LPL ar oferi un mecanism de control pentru enzimele implicate in oxidarea si transportul acizilor grasi. La soarecii de laborator, incubarea macrofagelor cu acizi grasi liberi creste activitatea si masa LDl, la fel cu nivelul LPLmRNA. In paralele cresterea proteinei nucleare responsabila de sinteza LPL este inhibata de anticorpi anti-PPAR , sugerand faptul ca stimularea expresiei LPL prin intermediul acizilor grasi necesita prezenta PPAR. PPAR este crescut in macrofagele umane, unde activarea sa determina producerea LPL, cresterea masei si activitatii enzimei. Totusi, s-au raportat scaderea LPL dupa stimularea PPAR. Aceasta se datoreaza ca reglarea LPL este dependenta si de alte molecule : ApoCII si ApoAV, care cresc activitatea LPL , la care se adauga Apo CI si ApoCIII, descrise ca membre ale grupului proteinelor angiopoietin-like si care au ca actiune inhibarea LPL. Recent s-a aratat ca hidroliza HDL de catre lipaza endoteliala poate activa PPAR. Modalitatea prin care se produce aceasta activare este diferita de cea LPL/VLDL. Catabolismul HDL la oameni ofera o viziune intriganta, care poate explica rolul antiinflamator al HDL. Capacitatea HDL de a limita adeziunea leucocitara la nivelul endoteliului activat este fie blocata in prezenta unui inhibitor general al lipazelor, fie este absenta in celula endoteliala a animalelor lipsiti de PPAR. .Actiunea lipazei endoteliale (EL) favorizeaza ateroscleroza. Este posibil ca activarea EL prin intermediul PPAR sa furnizeze efecte neasteptate, contribuind la efectul proaterogen al EL. Probabil, hidroliza HDL de catre lipaza endoteliala exista in scopul de a juca un rol functional intr-un cadru bine stabilit. Utilizand medicamente care blocheaza activitatea enzimatica in studiile efectuate , s- ar putea atrage atentia asupra pierderii unor roluri intr-adevar functionale asupra acestor mediatori in metabolismul lipidic. Generarea energiei necesare desfasurarii normale activitatii cardiace sunt implicate doua substraturi : acizii grasi (FA) si glucoza. Functia principala a celulei miocardice este cea contractila, pentru care este necesara generarea de ATP. In conditii normale, ATP-ul este generat de oxidarea mitocondriala a acizilor grasi si glucozei, doar 2% sau mai putin fiind derivat din glicoliza anaeroba. Oxidarea acizilor grasi asigura intre 60-90% din ATP-ul mitocondrial in celula miocardica sanatoasa, in timp ce restul (10-40%)provin din glucoza si acid lactic(vezi figura ). Acizii grasi liberi sunt catabolizati in matricea mitocondriala prin procesul de beta-oxidare, in timp ce piruvatul si acidul lactic sunt oxidate prin intermediul complexului piruvat dehidrogenaze, localizat intre membranele mitocondriale.

34

Cresterea expresiei receptorilor la nivel cardiac reproduce profilul diabetic metabolic: cresterea metabolismului miocardic al acizilor grasi, cresterea ratei oxidarii si scaderea utilizarii glucozei la acest nivel. Cercetarile experimentale au aratat ca progresia hipertofiei ventriculare si aparitia disfunctiei acestuia sunt exacerbate de dieta bogata in grasimi. Studiile efectuate au demonstrat legatura intre modificarile negative metabolice si sugereaza ca calea mediata de PPAR determina cresterea metabolizarii acizilor grasi liberi prin oxidare si contribuie la dezvoltarea cardiomiopatia diabetica. Acest model are implicatii deoseite pentru patologia umana deoarece mimeaza afectarea cardiaca metabolica caracteristica obezitatii si diabetului zaharat[50]. Inhibitia PPAR poate opri sau preveni evolutia spre insuficienta cardiaca a subiectilor umani diagnosticati cu alterari ale metabolismului glucidic. Utilizand trimetazidina, un medicament care inhiba beta-oxidarea la nivel mitochondrial, creste performanta cardiaca a pacientilor cu diabet si cardiomiopatie ischemica. Acest efect este produs prin inhibarea 3ketoacyl-CoA thiolasei , modificand balanta energetica catre oxidarea miocardica a glucozei. Pacientii cu diabet zaharat sau/ si sindrom metabolic prezinta un risc cardiovascular crescut. Tratamentul cu inhibitori ai hidroxi-metilglutaril-CoA-reductaza (statine) combinat cu antihipertensive si unele hipoglicemiante reduce acest risc, dar morbiditatea si mortalitatea raman crescute, chiar daca pacientii sunt supusi unui program de interventie multifactorial. Inflamatia, mecanismul cheie in aterogeneza, are importanta in evolutia diabetului in sine, nu numai la nivelul complicatiilor sale vasculare .Stres-ul oxidativ si hiperglicemia sunt si ele implicate in patogeneza fenomenelor care favorizeaza complicatiile cardiovasculare la pacientii cu sindrom metabolic si pot augmenta inflamatia in desfasurare. Insuficienta cardiaca se caracterizeaza prin inflamatie cronica, evidentiata prin concentratiile crescute ale unor citokine , al caror nivel este in concordanta cu gravitatea afectiunii. Alaturi de celulele miocardice, in acest proces inflamator sunt incluse si alte celule secretoare de mediatori : leucocite, plachete sangvine, macrofage tisulare si celule endoteliale. La nivelul cordului, mecanismele pro-inflamatorii implicate nu sunt bine elucidate, dar trebuie luate in calcul atat mecanismele infectioase(prin endotoxine), cat si cele non-infectioase (modificari hemodinamice, stresul oxidativ).

35

Studiile au aratat ca inflamatia cronica favorizeaza aparitia si dezvoltarea insuficientei cardiace, nu atat prin alterarea functiei endocardice, ci mai ales prin consecintele patogenice pe care le are asupra altor organe si tesuturi. Asistam la aparitia unor stari patologice asociate sindromului de insuficienta cardiaca : casexie, disfunctie endoteliala, anemie. Aceasta activare imuna nepotrivita constuie obiectul a numeroase cercetari, avand ca scop identificarea actorilor principali care participa in imunopatogeneza insuficientei cardiace si descoperirea unor agenti imunomodulatori pentru aceasta afectiune.

2.4. Relatia inflamatie cronica afectiuni ale sistemului nervos PPAR- alpha Afectiunile degenerative ale sistemului nervos sunt legate de raspunsul local proinflamator(neuroinflamatie) . Factorul de necroza tumorala (TNF alpha) stimuleaza apoptoza neuronilor dopaminergici la nivelul substantei nigra , neuroni implicati in patologia bolii Parkinson. Interleukina 1-beta (IL-1) si alte citokine au fost descrise in contextul aparitiei bolii Alzheimer, in care amiloidul se pare ca detine un efect proinflamator. Devine demn de retinut faptul ca neuroinflamatia este prezenta in boli degenerative ale creierului, inflamatia sistemica fiind una din caile care pot fi accesate pentru controlul afectiunilor cu potential degradant .cognitiv. Conditia proinflamatorie este caracterizata de activarea macrofagelor si monocitelor la nivelul leziunii produse de diversi factori. In continuare, se produce o acumulare de mediatori proinflamatori : TNF-, IL-6, IL-1, alaturi de COX, generand o cascada proinflamatorie. PPAR- si fenofibratii reduc durerea si inflamatia prin inhibarea unor enzime proinflamatorii si pro-angiogenetice ( iNOS, chymase si metaloproteinaza MMP-9) si mediatori (NO, TNF- )[45] Agonistii sintetici PPAR- produc analgezie intr-o maniera dependenta de doza utilizata. Agonistii PPAR- exercita o actiune rapida si antinociceptiva, in experimentele efectuate pe animale. Aceasta actiune a fost dovedita in durerea acuta, precum si in cea de natura neuropata. Efectul antialgic este comparabil cu cel al gabapentinei si nu este asociat cu dezvoltarea tolerantei.

36

Administrarea intracerebroventriculara de ligand PPAR- (acid perfluorooctanoic) reduce edemul periferic si hiperalgia de natura inflamatorie, iar administrarea intratecala de pioglitazona ( PPAR- si PPAR-) reduce intensitatea durerii neuropate, deschizand posibilitatea ca aceste droguri sa fie introduse in practica medicala ca agenti analgezici. [45] S-a emis ipoteza ca agonistii PPAR (fibrati) pot fi utilizati ca agenti antiinflamatorii atat in tratamentul aterosclerozei, cat si in terapia si la pacientii cu boli cronice inflamatorii (poliartrita reumatoida ) (fibratii induc scaderea TNF , IL 1, IFN- )( Michalik L, Wahli W. PPARs mediate lipid signaling in inflammation and cancer. PPAR Res. 2008;2008:115). 2.5. Interactiunea inflamatie sistemica - muschi scheletic PPAR- alpha Inflamatia sistemica, sistemul imunitar si activitatea fizica se afla intr-o interesanta si complexa corelatie. Exercitiile fizice moderate practicate in mod regulat reduc inflamatia sistemica. Mediatorii implicati in acest proces nu sunt bine definiti, dar s-au conturat cateva mecanisme de interventie . Astfel, activitatea fizica stimuleaza eliberarea de epinefrina, cortizol, factor de crestere, prolactina, hormoni cu efect imunomodulator. De asemenea, exercitiul fizic scade expresia receptorului Toll de la nivelul mastocitelor, sugerand implicarea in reducerea sistemica a inflamatiei. In contrast cu reducerea inflamatiei sistemice prin practicarea de exercitii fizice regulate, antrenamentele cu intensitate inalta au ca efect intensificarea inflamatiei sistemice si cresterea riscului de aparitie a focarelor infectioase. De fapt, dupa astfel de antrenament , sportivii pot manifesta o imunosupresie indusa de exercitiul fizic intens. Descoperirea recenta a miokinelor, citokine produse si secretate din muschiul scheletic, analog cu adipokinele din tesutul adipos, a aratat o relatie bivalenta dintre activitatea fizica si inflamatie. Prima miokina descrisa a fost interleukina-6 (IL-6); similar dupa contractia fibrei musculare s-a constatat secretia de IL-8 si IL-15. Concomitent cu aceste citokine creste nivelul IL-10, TNF- , precul si al receptorului antagonist al IL-1 (IL-1ra). Totusi, cresterea sistemica a

37

TNF- se intalneste doar in activitatea fizica cresuta si poate fi responsabila de status-ul proinflamator , care urmeaza dupa efortul fizic intens, prelungit MUSCHI SCHELETIC

MIOKINE

Hipertrofie musculara (miostatin, IL-6, IL-4, IL-7, IL-15) Cresterea beta- oxidarii (IL-6) Cresterea sensibilitatii la insulina(IL-6) Stimularea osteogenezei(IGF-1) Efect antiinflamator (IL-6) Stimularea functiei pancreatice (factori neidentificati)

Scaderea riscului de boala cronica si mortalitate prematura Figura 11: Muschiul : organsecretor .. Odata eliberate in sange, miokinele mediaza cateva din efectele sistemice benefice ale activitatii fizice stimuland gluconeogeneza la nivel hepatic, activitate modulata prin IL-6. Unele citokine sunt clar proinflamatorii (IL-1, TNF-), iar altele sunt cu efect antiinflamator ( IL-10, IL-1ra). Cresterea persistenta a citokinei IL-6 poate constitui un semnal pentru aparitia diabetului zaharat. De asemenea, concentratiile serice crescute ale IL-6, IL-8, IL-10, IL-1 si TNF sunt legate de descoperirea unor afectiuni asociate cu inflamatia sistemica incluzand cancerul si a altor afectiuni legate de inaintarea in varsta ( boli degenerative nervoase, depresia, sarcopenie). In final, efectul cresterii cronice a concentratiei de IL-6 si TNF il reprezinta atrofia musculara si respectiv, inhibarea regenerarii musculare

38

Figura 12 : Rolul IL-6 in muschi:adaptare dupa Bente K. Pedersen ,Mark Febbraio Fluctuatiile tranzitorii ale miokinelor pot contribui la efectele benefice ale activitatii fizice exercitand o activitate de tip hormon-like asupra altor tesuturi decat cel muscular .In acelasi timp, nivelul crescut al acestor molecule este corelat cu status-ul proinflamator si degenerativ. Mecanismul prin care agonistii PPAR determina aparitia miopatiei nu este bine cunoscut inca, dar se pare ca este consecinta stresului oxidativ. Dovezile aduse de studiile in vivo au aratat ca agonistii PPAR- determina proliferarea peroxizomilor hepatici si creste producerea de H2O2. Ca urmare a cresterii rapide a -oxidarii acizilor grasi se produce o scadere sistemica a glutationului. Sub actiunea agonistilor PPAR- , apare un status pro-oxidant, continuandu-se oxidarea la nivel hepatic si muscular, creste numarul radicalilor liberi care vor avea efecte negative asupra acestor celule/tesuturi, urmate de leziuni oxidative si miopatie secundara[44].
39

In concluzie, este necesara modularea si reintoarcerea la nivelul normal a citokinelor , secretate la nivel muscular. PPAR- poate juca un rol important in controlul inflamatiei la nivelul muschiului scheletic, dar implicarea acestor receptori in geneza miopatiei impun utilizarea cu prudenta a agonistilor PPAR-.

2.6..Inflamatia cronica- mecanism cheie in progresia nefropatiei diabetice Activitatea PPAR se manifesta la nivelul organelor cu un nivel crescut al oxidarii la nivel mitocondrial: ficat, cortex renal, cord, intestin. La nivel renal, PPAR sunt numerosi la nivelul tubului proximal si in celulele mesangoiale glomerulare. Datorita expresiei crescute in tubii renali proximali, PPAR sunt implicati in mentinerea echilibrului energetic la nivel renal. Agonistii PPAR sunt utilizati in practica medicala pentru tratamentul dislipidemiei si rezistentei la insulina. PPAR sunt implicati in stresul oxidativ, inflamatie, reglarea presiunii arteriale si reglarea sistemului renina- angiotensina-aldosteron si ca urmare influenteaza patogeneza si progresia nefropatiei diabetice pe cale indirecta prin efectele asupra nivelului seric de glucoza si asupra metabolismului lipidic si pe cale directa prin actiune la nivel renal. Aceste lucruri sugereaza faptul ca PPAR reprezinta o tinta terapeutica pentru tratamentul complicatiilor renale ale diabetului. In vivo, tratamentul cu agonisti PPAR a imbunatatit controlul glicemiei si a insulinorezistenta la soarecii obezi. Concomitent cu efectele sistemice, multiple mecanisme intrarenale sunt implicate in efectele benefice ale liganzilor PPAR. Un studiu efectuat pe un model experimental de diabet noninsulinodependent a aratat ca activarea PPAR de catre fenofibrat imbunatateste controlul glicemiei si are efect benefic asupra nefropatiei diabetice, evidentiate prin scaderea secretiei urinare de albumina si atenuarea expansiunii mesangiale glomerulare. Putem afirma ca efectele pozitive renale ale fibratilor sunt consecinta actiunilor antinflamatorii, antiaterosclerotice, antihipertensive si actiunilor care contracareaza activitatea sistemului renina-angiotensina (RAS) la acest nivel.

40

In deficitul de PPAR, aparitia leziunilor glomerulare este urmata de cresterea productiei de colagen de tip IV si de cresterea expresiei TGF-beta la acest nivel, sugerand faptul ca activarea PPAR prin agonistii sai ar preveni expansiunea matricei glomerulare si deci infiltrarea cu celule inflamatorii ale glomerulului renal. Coroborand numeroase studii experimentale s-a ajuns la concluzia ca PPAR influenteaza starile inflamatorii implicand neutrofilele si macrofagele.

Figura 13: Reprezentarea implicarii PPAR in producerea nefropatiilor [57] . PPAR formeaza un heterodimer cu RXR. In absenta ligandului, dimerul poate recruta un co-represor, inhiband transcriptia genelor mediata de PPAR. In prezenta agonistului sau a unui activator ca PGI2, trigerii determina recrutarea factorului corepresor, care induce activitatea transcriptionala a PPAR. Aceasta are ca urmare cresterea catabolismul acizilor grasi si cresterea producerii de adenozintrifosfat (ATP).In acelasi timp scade nivelul produsilor toxici ai peroxidarii ai acizilor grasi si in consecinta este inhibata apoptoza celulelor epiteliale renale.

41

NFkB este stimulat de leziuni ischemice/reperfuzie, medicamente. Complexul PPAR poate atenua factorii mediatorii proinflamatori (IL-6, IFN-, TNF-) prin inhibarea NFkB. In final, liganzii PPAR pot inhiba proliferarea mesangiala renala indusa de TGF(tumor growth factor -beta) sau radicalilor liberi (ROS specii reactive oxigen), care determina compromiterea viabilitatii celulelor renale si induc albuminurie. La pacientii diabetici, hiperglicemia, dislipidemia, disfunctia endoteliala, lipotoxicitatea, precum si hipertensiunea arteriala contribuie la aparitia complicatiilor sistemice sau locale, prin activarea factorilor proinflamatori, activarea sistemului reninaangiotensina (RAS) , intensificarea stresului oxidativ, cresterea apoptozei celulare si aparitia vasculopatiilor. Aparitia si progresia complicatiilor pot fi atenuate prin activarea PPAR, TGF(transforming growth factor) si VEGF(vascular endotelial growth factor).

3. Algoritm de diagnostic in sindromul metabolic utlizand clasificarea IDF

42

Sindromul metabolic reprezinta o provocare pentru profesionistii din domeniul sanatatii, deoarece asistam la o continua crestere a incidentei obezitatii, diabetului zaharat si bolilor cardiovasculare. Incercarile de a da o definitie corecta acestui sindrom, precum si studiul factorilor care contribuie la acest cluster de factori de risc cardiovasculari, au constituit de-alungul timpului o sursa continua de controverse. Interactiunile dintre componentele sindromului metabolic, alaturi de modificarile asociate lor reprezinta o provocare pentru profesionistii din diferite domenii de activitate. Utilizand cunostintele medicale disponibile, am selectat clasificarea IDF pentru diagnosticul sindromului metabolic, clasificand sindromul metabolic in trei varietati functie de numarul criteriilor diagnostice indeplinite: sindrom metabolic cu cinci componente SM5-, sindrom metabolic complet sindrom metabolic cu patru componente SM4 sindrom metabolic cu trei componente SM3 .

Alaturi de criteriile diagnostice IDF, am introdus in algoritmul de diagnostic factori implicati in etiopatogenia SM: -

factori ereditari factori comportamentali si de mediu antecedentele personale patologice markeri biologici legati de inflamatia cronica ( IL, adiponectina, fibrinogen, proteina C reactiva.) si disfunctia endoteliala (microalbuminurie) .

S-a realizat un program de diagnostic al sindromului metabolic, care va permite culegerea de date si stabilirea unor conexiuni intre parametrii introdusi. S-au studiat initial algoritmii de calcul clasici (Diagrama Score), prceum si modul de implementarea al acestor tipuri programe in varianta electronica (Heart Score). Avantajele utilizarii unui algoritm electronic: permite elaborarea diagnosticului in concordanta cu standardele IDF permite efectuarea unor studii privind epidemiologia SM intr-o populatie studiata

43

identificarea unor relatii intre elementele introduse in program si stabilirea unor noi cai de interventie. permite elaborarea unei fise printabile a subiectilor prezinta un impact psihic pozitiv asupra pacientilor incurajeaza schimbarea comportamenului si aderenta la tratament cu consecinte asupra cresterii calitatii supravietuirii si calitatii pacientilor cu sindrom metabolic. In conformitatea cu legislatia in vigoare, subiectii vor fi informati asupra metodelor si

procedurilor acestui studiu si va semna consimtamantul de participare. Nu se va desfasura nici o actiune care sa puna in pericol viata pacientului. Datele personale ale pacientilor vor fi utilizate doar pentru acest studiu si nu vor fi date publicitatii datele personale ale acestora.

44

Model de fisa electronica

45

Model de generare a diagnosticului

46

Concluzii
1. Sindromul metabolic reprezinta un cluster de factori de risc cardiovascular 2. Sindromul inflamator cronic reprezinta o importanta veriga in etiopatogenia

sindromului metabolic. 3. Interactiunea dintre inflamatia cronica si endoteliul vascular sta la baza procesului de ateroscleroza. 4. Se impune un diagnostic precoce al SM pentru limitarea complicatiilor cardiovasculare 5. Interventia asupra mediatorilor chimici ai inflamatiei la nivel vascular constituie o speranta in tratamentul bolilor cardiovasculare, actionand asupra mecanismelor patogenice. 6. Aplicarea unui algoritm de diagnostic al SM poate aduce informatii importante privind acest sindrom intr-un interval scurt de timp 7. Analiza rezultatelor obtinute poate stabili conexiuni necunoscute intre componentele SM
8. In practica medicala, evaluarea balantei dintre efectele adverse si cele benefice ale

tratamentului inflamatiei cronice reprezinta o continua provocare in tratamentul sindromului metabolic.


9. Cercetarile desfasurate in present sunt indreptate spre gasirea unor analogi PPAR, cu

efect de modularea selectiva a expresiei activarii acestor receptori in inflamatie si metabolism . 10. in continuare este necesara cercetarea mecanismelor etiopatogenice implicate in insulinorezistenta, pentru descoperirea unor noi posibilitati de diagnostic si tratament.

47

Bibliografie
1. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J; IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The

metabolic syndrome new worldwide definition. Lancet 2005;366:1059-62 2. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. Metabolic syndrome-a new world-wide defi nition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation. Diabet Med 2006 May;23(5):469-80 3. The metabolic syndrome, Diabetes Voice special issue, May 2006, 51. 4. Joel T. Berger, Taro E.Akiyama, Peter T. Meincke PPARs: Therapeutic targets for metabolic diseases, Trends in Pharmacological Science 2005:.26(5), 24-58. 5. Stern M, Williams K, Gonzalez-Villalpando C et al. Does the metabolic syndrome improve identifi cation of individuals at risk of type 2 diabetes and/or cardiovascular disease? Diabetes Care2004;27(11):2676-81. 6. UKPDS Group. UK Prospective Diabetes Study A nine-year update of a randomized, controlled trial on the effect of improved metabolic control on complications in noninsulin-dependent diabetes mellitus. Ann Intern Med 1996;124:13645 7. Reaven GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988, 37:1595-1607 8. Cameron AJ, Shaw JE, Zimmet PZ: The metabolic syndrome: prevalence in worldwide populations. Endocrinol Metab Clin North Am 2004, 33:351-75. 9. Balkau B, Charles MA: Comment on the provisional report from the WHO consultation. European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR). Diabet Med 1999, 16:442-443 10. Hollman G, Kristenson M: The prevalence of the metabolic syndrome and its risk factors in a middle-aged Swedish population--mainly a function of overweight? Eur J Cardiovasc Nurs 2008, 7:21-26. 11. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J: The metabolic syndrome--a new worldwide definition. Lancet 2005, 366:1059-1062 12. International Diabetes Federation - The IDF Consensus Worldwide Definition of Metabolic Syndrome 2006, www.idf.org. 13. Grundy SM, Brewer HB Jr, Cleeman JI, Smith SC Jr, Lenfant C: Definition of metabolic syndrome: report of the National Heart, Lung, and Blood Institute/American Heart Association conference on scientific issues related to definition. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2004 14. Yoshihisa Okamoto, Shinji Kkihara, Tohru Funahashi, Yuji Matsuzawa and Peter Libby.Adiponectin: a key adipocytokine in metabolic syndrome, Clinical Science (2006) 110, (267278) 15. Hug C, Lodish HF - The role of adipocyte hormone adiponectine in cardiovascular disease. Curr Opin Pharmacol 2005, 5: 129-134. 16. Wolk R si colab. - Association between plasma adiponectine levels and unstable coronary syndromes. Eur Heart J 2007, 3: 292-298. 17. David C. W. Lau Bikramjit Dhillon,Hongyun Yan,Paul E. Szmitko, Adipokines: molecular links between obesity and atheroslecerosis, doi: 10.1152/ajpheart.01058.2004

48

Anca Popa,Floridor Adam,; Cristi Cltea, Andreea Cltea, Ileana Buzatu, CatalinIulian Chiurcu, Crina Sinescu, Aspecte ale interrelatiei obezitatii cu aparitia si evolutia afectiunilor cardiovasculare. Medicina Moderna, nov.2009 19. Cornier MA, Dabelea D, Hernandez TL, Lindstrom RC, Steig AJ, Stob NR, Van Pelt RE, Wang H, Eckel RH: The metabolic syndrome. Endocr Rev 2008, 29:777-822 20. Lau DC, Dhillon B, Adipokines: molecular links between obesity and atheroslcerosis. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005 May;288(5):H2031-41. 21. do Carmo I, Dos Santos O, Camolas J, Vieira J, Carreira M, Medina L, Reis L, Myatt J, Galvo-Teles A: Overweight and obesity in Portugal: national prevalence in 20032005. Obes Rev 2008, 9:11-19. 22. Ervin RB: Prevalence of metabolic syndrome among adults 20 years of age and over, by sex, age, race and ethnicity, and body mass index: United States, 2003-2006. Natl Health Stat Report 2009 23. Sattar N, Gaw A, Scherbakova O. Metabolic syndrome with and without creactive protein as a predictor of coronary art disease and diabetes in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation 2003;108:414-9 24. Golden SH, Folsom AR, Coresh J et al.Risk factor grouping related to insulin resistance and their synergistic effects on subclinical atherosclerosis: the atherosclerosis risk in communities study. Diabetes 2002;51:3069-76. 25. Zandbergen F, Plutzky J. PPARalpha in atherosclerosis and inflammation. Biochim Biophys Acta. 2007 Aug;1771(8):972-82. 26. Kostadinova R, Wahli W, and Michalik L (2005) PPARs in diseases: control mechanisms of inflammation. Curr Med Chem 12: 29953009 27. Scott Gilbert. Ageing and cancer as diseases of epigenesis. J Biosci. 2009 ;34(4):601-4 28. Hu G, Qiao Q, Tuomilehto J et al for the DECODE Study Group. Prevalence of the metabolic syndrome and its relation to all-cause and cardiovascular mortality in nondiabetic European men and women. Arch Intern Med 2004;164:1066-76 29. World Health Organization. Prevention of diabetes mellitus. Technical Report Series no. 844. WHO, Geneva, 1994 30. Rodica Petrovanu, Adorata Elena Coman- Medicina Interna de Ambulator, litografia UMF Iasi, 2009 31. Rodica Petrovanu, Adorata Elena Coman Sindromul metabolic, Editura Pim 2009 32. Rodica Petrovanu, Adorata Elena Coman, Cynthia Petrovanu, G. C. Murariu, Elena Popa, Cecilia Grigore Preventia obezitatii posibilitati si limite in medicina primara - Revista Medico-chirurgicala Soc. Med. Nat, Iasi vol.113, nr.2, 322 33. Christoph Handschinand Bruce M. Spiegelman The role of exercise and PGC1 in inflammation and chronic disease, Nature, 2008, 454(7203), 463-9. 34. Olesen J, Kiilerich K, Pilegaard H- PGC-1alpha-mediated adaptations in skeletal muscle.Pflugers Arh, 2010, 460(1), 153-62. 35. Sungjin Chung, Cheol Whee Park. Role of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor in Diabetic Nephropathy, Diabetes Metab J 2011;35:327-336 36. Williams R. Implications for health systems II. The medical and economic case for prevention of type 2 diabetes and cardiovascular disease. Presentation at the International Diabetes Federation Symposium The Metabolic Syndrome, Brussels. 1st July, 2004
18.

49

37. Hu G, Qiao Q, Tuomilehto J et al. Plasma insulin and cardiovascular mortality in non-

diabetic European men and women:a meta-analysis of data from eleven prospective studies. The DECODE Insulin Study Group. Diabetologia 2004;47:124556 38. Carr DB, Utzschneider KM, Hull RL et al. Intra-abdominal fat is amajor determinant of the NationalCholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria for the metabolic syndrome. Diabetes 2004;53(8):2087-94 39. Saad MF, Lillioja S, Nyomba BL et al. Racial differences in the relation between blood pressure and insulin resistance.New England Journal of Medicine 1991;324:733-9 40. Anderson PJ, Critchley JAJH, Chan JCN et al. Factor analysis of the metabolic syndrome: obesity vs insulin resistanceas the central abnormality. International Journal of Obesity 2001;25:1782 41. Zimmet P, Alberti KGMM, Shaw J. Globaland societal implications of the diabetes epidemic. Nature 2001;414:782-7 42. Ih-Jen Su, Scientific Research & Clinical Trials On Chlorella Sorokiniana, Nature Life Science 43. Faiola B, Hoivik D, Romach B,Peterson P,Berridge B,Casey W,Miller R. Characterization of PPAR-induced myopathy in diabetic and nondiabetic rats, 198. Toxicol. CD. Off. J. Soc. Toxicol. 2006;90:40-41. 44. Miller RT, PPAR alpha, more than PPAR delta, mediates the hepatic and skeletal muscle alterations induced by the PPAR agonist GW0742, Toxicological Sciences, 2008, oct, 105(2):384-94 45. LoVerme J, Russo R, La Rana G, Fu J, Farthing J, Mattace-Raso G, Meli R, Hohmann A, Calignano A, Piomelli D, Rapid broad-spectrum analgesia through activation of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha. J. Pharmacol Exp Ther 2006 Dec;319(3):1051-61 46. Scott F. Gilbert .Developmental Biology, Fifth Edition.1997 Sinauer Associates, Inc. 47. R Holden and J D Tugwood. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha: role in rodent liver cancer and species differences. Zeneca Central Toxicology Laboratory, Alderley Park, Macclesfield, SK10 4TJ, UK 48. Diabetes and Obesity: Time to Act.International Diabetes Federation (IDF) and International Association for the Study of Obesity (IASO), 2004 49. Executive summary of the Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA2001;285:2486-97 50. Nesto RW. The relation of insulin resistance syndromes to risk of cardiovascular disease. Rev CardiovascMed 2003;4(6):S11-S18 51. Brunzell JD, Ayyobi AF. Dyslipidemiain the metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus. Am J Med 2003 Dec ;115 Suppl 8A:24S-28S 52. Robins SJ, Rubins HB, Faas FH et al.Insulin resistance and cardiovascularevents with low HDL cholesterol. The Veterans Affairs HDL Intervention Trial (VA-HIT). Diabetes Care 2003;26(5):1513-73 53. Christoph Handschin, Bruce M. Spiegelman Hypothesis Article The role of exercise and PGC1 in inflammation and chronic disease Nature 454, 463-469 (24 July 2008) 54. http://www.setma.com/Robert-Wood-Johnson-Foundation-PCT-LEAP.cfm 55. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. The Lancet. 2005; 365: 1415-1428

50

56. Usurelu C

, Purcrea, Marina Anton, Simona Avram, Bruckner I, Evaluarea adipocitokinelor la pacientii cu boal coronarian si insuficient cardiac, Medicina Interna, dec.2009 57. Ching-Feng Cheng, Heng Lin, Role of PPAR and Its Agonist in Renal Diseases, PPAR Res. 2010; 2010: 345098. 58. Bente Klarlund Pedersen,Adam Steensberg,Peter Schjerling Muscle-derived interleukin6: possible biological effects, The Journal of Physiology, 536, 329-337.

51

LISTA ABREVIERI: AGL- acizi grasi liberi ATS ateroscleroza CRP proteina C reactiva DZNID- diabet zaharat non insulinodependent CE celule endoteliale COX - ciclooxigenaza ET endotelina ECM- matrice extracelulara HDL- lipoproteine cu densitate crescuta H2O2- apa oxigenata ICAM molecula de adeziune intercelulara IFN- interferon IMC- indice de masa corporala IL- interleukina LDL lipoproteine cu densitate joasa LPL- lipoproteinlipaza LPS lipoprotein sintetaza MCP- factor chemotactic al monocitelor MMP metaloproteinaza NF-kB factorul nuclear kappa beta NO monoxid de azot PAI-1 - inhibitorul activatorului activatorului plasminogenului-1 PPAR receptorii activati de inhibitorii proliferarii peroxizomilor SAA- amiloidul seric A

52

SM- sindrom metabolic TNF factor de necroza tumorala VCAM- molecula de adeziune vasculara VEGF- factorul de crestere endoteliala

53