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BACLOFENE ET ALCOOL
Synthse ralise par F. PAILLE et L. MALET (15/06/11)

LE GABA ET SES RECEPTEURS Lacide amino-butyrique (GABA) est le principal neurotransmetteur inhibiteur du SNC. Il semble intervenir dans de nombreux processus physiologiques comme le sommeil ou la mmoire. Il limite ou contrle la surexcitation neuronale lie la peur ou lanxit. Son rle parait central dans les addictions. Le GABA peut en particulier inhiber lactivit tonique dopaminergique dans laire tegmentale ventrale et le noyau accumbens.

Le GABA agit par 2 types de rcepteurs diffrents GABA-A et GABA-B. Leurs rles et leurs implications dans les addictions semblent distincts. Le rcepteur GABA-A est le plus rpandu. Il est form de cinq sous units, comprenant des sites de fixation, notamment pour les benzodiazpines, les barbituriques, ou lalcool. Son action est rapide en rgulant louverture dun canal chlorique. Le rcepteur GABA-B existe sous deux isoformes, encore mal connues. Son action, par lintermdiaire dune protine G, est plus lente. Certains effets ont t mis en vidence, dans des contextes thrapeutiques : - effet spasmolytique certain,

- effet anxiolytique possible,

Drake RG et al. Baclofen treatment for chronic posttraumatic stress disorder. Ann Pharmacother 2003; 37: 1177-1181. Breslow MF et al. Role of gamma-aminobutyric acid in antipanic drug efficacy. Am J Psychiatry 1989 ; 146 : 353-356. Knapp DJ et al. Baclofen blocks expression and sensitization of anxiety-like behavior in an animal model of repeated stress and ethanol withdrawal. Alcohol Clin Exp Res 2007; 31: 582-595.

- effet addictolytique probable, notamment par une action anticraving.

BACLOFENE
DONNEES GENERALES (source : Vidal 2011) Le baclofne est une ancienne molcule commercialis depuis 1974 sous le nom de Liorsal. Cest un analogue structural du GABA, agoniste du rcepteur GABA-B. Il possde - une action antispastique (point dimpact mdullaire). - une action antinociceptive Des travaux ont mis en vidence un effet anxiolytique AMM actuelle : - Indications : contractures spastiques de la SEP, des affections mdullaires, dorigine crbrale - La posologie recommande est de 30 75 mg/jour en trois prises. En milieu hospitalier des posologies journalires de 100 120 mg peuvent tre atteintes. Linitiation et larrt dun traitement par baclofne doivent tre progressifs. Il est recommand de dbuter 15 mg par jour, puis daugmenter progressivement les doses pour limiter leffet sdatif. Contre-indications : il y en a trs peu * hypersensibilit au produit ou lun des excipients * hypersensibilit ou intolrance au gluten * enfant de moins de 6 ans (forme pharmaceutique inadapte) * grossesse (CI relative) Prcautions demploi : * Utilisation prudente chez les patients insuffisants rnaux ou hpatiques, ayant des antcdents dulcre gastrique ou duodnal, de troubles psychotiques, dtats confusionnels, de dpression, daffection vasculaire crbrale, dinsuffisance respiratoire. * Des prcautions particulires sont ncessaires lorsque le baclofne est associ des mdicaments qui peuvent avoir un impact significatif sur la fonction rnale. La fonction rnale doit tre troitement contrle.

* Chez les patients pileptiques, poursuivre le traitement anti-pileptique et renforcer la surveillance. * En cas daffections hpatiques ou de diabte, des contrles rguliers des transaminases, des phosphatases alcalines ou de la glycmie sont ncessaires. * Lors dune hypertonie sphinctrienne prxistante, la survenue possible dune rtention aigu durine ncessite une utilisation prudente du baclofne. Effets indsirables * Trs frquents 1/10 : . Affections du systme nerveux : sdation, somnolence surtout en dbut de traitement, asthnie . Affections gastro-intestinales : nauses * Frquents 1/100 et < 1/10 : . Affections du systme nerveux : dpression respiratoire, confusion, vertiges, cphales, insomnie, tat euphorique, ataxie, tremblements, hallucinations, scheresse buccale. . Affections oculaires : troubles de laccommodation . Affections vasculaires : hypotension . Affections gastro-intestinales : vomissements, constipation, diarrhe . Affections de la peau : hyperhydrose, ruption cutane . Affections du rein et des voies urinaires : aggravation dune dysurie pr-existante Interactions mdicamenteuses Surveillance particulire en cas dassociation avec : * les antihypertenseurs (risque dhypoTA) * les antidpresseurs tricycliques (risque daugmentation de lhypotonie musculaire) * les dpresseurs du SNC (augmentation du risque sdatif) * la L-dopa

BACLOFENE ET ALCOOL

Baclofne et sevrage
Prvention du syndrome de sevrage : le rle dune diminution de lactivit du systme GABAergique dans lhyperexcitabilit du sevrage est connu depuis longtemps. Donnes chez lanimal Les tudes les plus anciennes sont partages quant lefficacit du baclofne pour prvenir les complications du sevrage dalcool chez lanimal : - Singe rhsus : inefficacit dans ltude de Tarika JS (1980)
Tarika JS et al. The effect of ethanol, phenobarbital, and baclofen on ethanol withdrawal in the rhesus monkey Psychopharmacology 1980; 70: 201-208.

- Souris et rats : Pour Humeniuk RE (1994), le baclofne tait susceptible dinduire des convulsions au cours du sevrage chez des souris rendues alcoolo-dpendantes.
Humeniuk RE et al. The effect of GABAB ligands on alcohol withdrawal in mice. Pharmacol Biochem Behav 1994; 49: 561-566.

Dautres taient en faveur dune efficacit du baclofne pour diminuer lanxit et les autres signes du sevrage dalcool chez les rats rendus alcoolo-dpendants.
File SE et al. Effects of baclofen and nitrendipine on ethanol withdrawal responses in the rat. Neuropharmacology 1991; 30: 183-190. File SE et al. Effects of nitrendipine, chlordiazepoxide, flumazenil and baclofen on the increased anxiety resulting from alcohol withdrawal. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1992; 16: 87-93.

Plus rcemment, dautres tudes ont t dans ce sens : Etude de Colombo G (2000) chez des Rats Male Wistar rendus physiquement dpendants (intoxication continue force pendant 1 semaine). Le baclofne (administr en une seule injection intrapritonale) a diminu lintensit des signes de sevrage la dose de 20 mg/kg, sans que leffet sdatif ne soit trs marqu comme 40 mg/kg.

Baclofen 0 mg/kg 10 mg/kg 20 mg/kg 40 mg/kg

Colombo G et al. Ability of Baclofen in Reducing Alcohol Intake and Withdrawal Severity: IPreclinical Evidence. Alcohol Clin Exp Res 2000 ; 24 : 58-66.

Le baclofne aux doses de 1,25, 2,5 et 5 mg/kg bloque la rduction des interactions sociales induites par le stress et lanxit du sevrage dalcool chez le rat.
Knapp DJ et al. Baclofen blocks expression and sensitization of anxiety-like behavior in an animal model of repeated stress and ethanol withdrawal. Alcohol Clin Exp Res 2007; 31: 582-595.

Donnes cliniques
Plusieurs tudes se sont attaches rechercher une diminution du syndrome de sevrage dalcool sous baclofne. La 1re porte sur 5 patients alcoolo-dpendants (4 H), consommant 15 35 verres/j, prsentant des signes de sevrage importants (score CIWA-A > 20). Traitement : baclofne 10 mg/8h Evaluation : chelle CIWA-A. Disparition rapide des signes de sevrage chez tous les patients.

Addolorato G et al. Rapid Syndrome by Baclofen. Am J Med 2002

Suppression

of

Alcohol

Withdrawal

Une autre tude a t ralise par la mme quipe : tude randomise en simple aveugle, 18 patients (3 F) sous baclofne 30 mg vs 19 patients (2 F) sous diazpam (0,5 0,75 mg/kg/j). Evaluation : chelle CIWA-A (10 jours).

Les auteurs concluent que le baclofne est tout aussi efficace que le diazepam mme sils notent un effet moins marqu du baclofne, au cours des premires heures, sur lanxit, les sueurs et les tremblements et une efficacit moindre sur lagitation. Diffrents problmes mthodologiques (tude en simple aveugle, faible nombre de patients) doivent faire rester prudent quant aux conclusions.
Addolorato G et al. Baclofen in the Treatment of Alcohol Withdrawal Syndrome: A Comparative Study vs Diazepam. Am J Med 2006 ; 119 : 276.e13-276.e18.

Enfin, une tude rtrospective sur 17 patients conclut que le baclofne pourrait tre efficace dans cette indication (12 patients classs en succs prophylactique du syndrome de sevrage, 2 checs).
Stallings W et al. Baclofen as prophylaxis and treatment for alcohol withdrawal : a retrospective chart review. J Okla State Med Assoc 2007; 100: 354-360.

En 2003, Addolorato G a publi un cas clinique de delirium tremens trait avec succs par baclofne.
Addolorato G et al. Suppression of alcohol delirium tremens by baclofen administration : a case report. Clin Neuropharmacol 2003; 26: 258-262.

Conclusion
Si quelques tudes trs prliminaires voquent une efficacit du baclofne pour prvenir voire traiter le syndrome de sevrage alcoolique ou des opiacs, il ny a

gure dtude solide sur ce point. Il convient, en particulier, de dmontrer son apport par rapport aux benzodiazpines qui sont actuellement les produits de rfrence.

Baclofne et prvention de la rechute

Donnes chez lanimal
Chez les souches de rat alcoolo-prfrants, plusieurs tudes ont montr que le baclofne : * diminue lauto-administration dalcool, module lacquisition du comportement de consommation, sans effet moteur * limite quantitativement la consommation aprs sevrage Etude chez des rats alcoolo-prfrants (Sardinian). Ladministration de baclofne prvient lacquisition du comportement de consommation dalcool chez les rats de faon dose-dpendante. A la dose de 3 mg/kg, les rats alcooloprfrants nafs ne montrent aucune apptence pour lalcool.

Colombo G et al. The GABAB receptor agonist baclofen and CGP 44532 prevent acquisition of alcohol drinking behaviour in alcohol-prefering rats. Alcohol Alcohol 2002 ; 37 : 499-503

Une autre tude de la mme quipe a test leffet du baclofne sur leffet de privation dalcool. Il sagit dun test propos comme modle de la rechute chez lhomme. Il consiste mesurer laugmentation transitoire de la consommation dalcool qui survient chez des rats alcoolo-prfrants (Sardinian) aprs une priode de privation dalcool. Cette tude montre que ladministration aigu de baclofne des doses de 1, 1,7 et 3 mg/kg supprime compltement cette augmentation de consommation pendant les 1res heures chez les rats.

Colombo G et al. Suppression by baclofen of alcohol deprivation effect in Sardinian alcoholpreferring (sP) rats. Drug Alcohol Depend 2003 ; 70 : 105-108.

Des conclusions similaires ont t publies en 2006.

Colombo G et al. Baclofen-induced suppression of alcohol deprivation effect in Sardinian alcoholpreferring (sP) rats exposed to diffrent alcohol concentrations. Eur J Pharmacol 2006 ; 550 : 123126.

Une autre tude, toujours de la mme quipe, a montr que ladministration de baclofne (1, 2, 3 mg/kg) des rats alcoolo-prfrants ayant acquis un comportement dauto-administration dalcool, provoque une diminution marque de la rponse aprs suppression de lalcool (nombre dappuis sur le levier dauto-administration). Ceci sans modification de la rponse motrice. Dans la mme tude, ladministration de baclofne pendant la dernire session dautoadministration dalcool a rduit la consommation des rats pendant la session de 0,72 +0,16 g/kg 0,59 +- 0,12 g/kg ( la dose de 3 mg/kg de baclofne).
Colombo G et al. Baclofen suppresses motivation to consume alcohol in rats. Psychopharmacology 2003 ; 167 : 221-224.

Dans ltude de Besheer chez des souris C57BL/6J, le baclofne a rduit la rponse leffet renforant de lalcool des doses qui inhibent aussi lactivit motrice (10 mg/kg) et potentialisent les effets sdatifs de lalcool. De ce fait, les auteurs sinterrogent sur la pertinence de la prescription du baclofne chez les patients.
Besheer J et al. GABA(B) receptor agonist reduce operant ethanol self-administration and enhance ethanol sedation in C57BL/6J mice. Psychopharmacology 2004 ; 174 : 358-366.

Une tude de Maccioni avec un protocole similaire a montr que le baclofne rduit significativement, de manire dose-dpendante, le nombre dappuis pour obtenir de lalcool de la part des rats. Cette baisse est comparable celle obtenue avec la

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naloxone. Le baclofne retarde aussi le dbut de la consommation. Les auteurs voquent une diminution de la motivation dbuter la consommation des rats.
Maccioni P et al. Baclofen-induced reduction of alcohol reinforcement in alcohol-preferring rats. Alcohol 2005; 36: 161-168.

Le baclofne (0,5, 1, 2 et 4 mg/kg) diminue de faon dose-dpendante lautoadministration dalcool chez les rats rendus alcoolo-dpendants.
Walker BM et al. The gamma-aminobutyric acid-B receptor agonist baclofen attenuates responding for ethanol in ethanol dependent rats. Alcohol Clin Exp Res 2007; 31: 11-18.

Dautres tudes rcentes ont montr un effet du baclofne sur la reduction de consommation dalcool chez le rat.
Walker BM et al. The gamma-aminobutyric acid-B receptor agonist baclofen attenuates responding for ethanol in ethanol dependent rats. Alcohol Clin Exp Res 2007; 31: 11-18. Quintanilla ME et al. Baclofen reduces ethanol intake in high-alcohol-drinking University of chile bibulous rats. Addict Biol 2008 ; 13 : 326-226. Maccioni P et al. Baclofen attenuates cure-induced reinstatement of alcohol-seeking behaviour in Sardinian alcohol-preferring (sP) rats. Drug Alcohol Depend 2008 ; 95 : 284-287.

Le travail de Moore, publi en 2009, montre que la micro-injection de baclofne dans laire tegmentale ventrale antrieure rduit la consommation compulsive dalcool chez les souris C57BL/6J.
Moore EM et al. Site-specific micro-injection of baclofen into the anterior ventral tegmental area reduces binge-like ethanol intake in male C57BL/6J ? Behav Neurosci 2009 ; 123 : 555-563.

En conclusion, les donnes pharmacologiques exprimentales sont en faveur d1 rle important du GABA et de ses rcepteurs dans le craving. Lexprimentation animale met en vidence des effets multiples, modulateurs, dose-dpendants du baclofne. Cependant la plupart des tudes viennent de la mme quipe avec les mmes modes opratoires. Il serait utile de disposer dautres rsultats.

Donnes cliniques
Quelques tudes, portant toujours sur de petits nombres de patients, ont recherch un effet du baclofne dans le traitement de lalcoolo-dpendance.

Case report
3 cas cliniques ont t rapports.
Ameisen O. Complete and prolonged suppression of symptoms and consequences of alcoholdependence using high-dose baclofen: a self-case report of a physician. Alcohol Alcohol 2005; 40: 147-150.

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- Homme de 50 ans, alcoolo-dpendant, avec un trouble anxieux comorbide prexistant - Autoprescription (postulat dun effet dose) : augmentation des doses jusqu 270 mg/jour (3,6 mg/kg) en 5 semaines puis diminution, du fait deffets sdatifs, de la dose dentretien 120 mg/j 40 mg. - Abstinence sans effort 9 mois. Le patient dcrit que ce traitement lui a permis de supprimer son craving et tous les signes de lalcoolo-dpendance et de contrler une anxit comorbide rfractaire.
Bucknam A. Suppression of symptoms of alcohol-dependence and craving using high-dose baclofen. Alcohol Alcohol 2007 ; 42 : 158-160.

- Homme de 59 ans, prsentant un trouble anxio-dpressif (svre, prexistant?). Histoire familiale dalcoolisme. - Consommation de 35 verres/semaine, jusqu 12 verres/occasion - Le traitement par baclofne la dose de 100 mg/j 40 mg (automdication) a permis une consommation occasionnelle et contrle (12 verres/semaine et 3 verres / occasion) - Traitement antidpresseur (paroxtine) associ (rechute dpressive)
Agabio R et al. Baclofen suppresses alcohol intake and craving for alcohol in a schizophrenic alcohol-dependent patient : a case report. J Clin Psychopharmacol 2007; 27: 319-320.

Ce cas confirme les impressions des 2 premiers.

Essais cliniques non contrls

Addolorato G et al. Ability of Baclofen in Reducing Alcohol Intake: II-Preliminary Clinical Evidence. Alcohol Clin Exp Res 2000 ; 24 : 67-71. Craving and

La 1re tude dAddolorato a port sur 10 hommes alcooliques , gs en moyenne de 44 ans, consommant 8 verres/jour, depuis 15 ans. Traitement : baclofne 30 mg/jour pendant 1 mois. Quatre valuations (abstinence, Alcohol Craving Scale). 8/10 hommes sont demeurs abstinents avec une disparition complte du craving un mois.

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Flannery B et al. Baclofen for Alcohol Dependence: A Preliminary Open-Label Study. Alcohol Clin Exp Res 2004 ; 28 : 1517-1523.

Cette tude a concern 9 hommes et 3 femmes, alcoolo-dpendants, traits par baclofne la dose de 30 mg/j. 2 patients ont arrt le traitement du fait deffets indsirables. 6 lont interrompu avant 1 mois. Ces donnes sont interprtes comme montrant une rduction significative du nombre de verres / jour de consommation et du nombre de jours de forte consommation, une augmentation du nombre de jours sans alcool, une diminution de lanxit et du craving.

Fin 2010, Avanesyan a prsent un abstract lAASLD portant sur une tude rtrospective sur 1 an : 14 patients prsentant une hpatite alcoolique ont t traits par baclofne 30 mg/j. 13 patients ont interrompu leur consommation dalcool. Le dernier la trs fortement rduite (50 3 verres/j). Les paramtres hpatiques se sont amliors (bilirubine et transaminases). Le baclofne a t bien tolr.

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Avanesyan A et al. Utilization of baclofen in maintenance of alcohol abstinence in patients with alcoholic hepatitis in a real-life clinical setting. Hepatology 2010; 52 suppl: A1641.

Les sries empiriques de baclofne haute dose (3 publies)

Ameisen O, de Beaurepaire R. Suppression de la dpendance lalcool et de la consommation dalcool par le baclofne haute dose : un essai en ouvert. Annales Mdico-Psychologiques 2010 ; 168 : 159-162.

Il sagit dune srie empirique portant sur 130 patients alcoolo-dpendants suivis avec un recul dau moins 3 mois. Il sagit dun protocole de type compassionnel chez des patients : - sollicitant un traitement par baclofne haute dose - chez qui les traitements antrieurs ont t des checs - ne prsentant pas de contre-indications somatiques ou psychiatriques - capables de lire et de signer le formulaire dinformation. Dans cette srie, 59 % des patients prsentaient une pathologie psychiatrique associe. 64 % avaient un traitement psychotrope (antidpresseur, anxiolytique) qui na pas t modifi. Les doses de baclofne ont t augmentes progressivement de 30 mg par semaine. Suivi : rendez-vous 3 semaines 1 mois plus tard pour bilan des effets thrapeutiques et des effets indsirables, puis RV mensuel. A partir de 150 mg, les patients taient incits grer eux-mmes leurs posologies. Les rsultats publis doivent tre interprts avec prcaution puisque 30 patients sont exclus des analyses (18 perdus de vue et 12 arrts prcoces du fait deffets secondaires). Ces patients seraient, dans le cadre dun essai, considrs comme des checs. Rsultats 3 mois (N = 100) (ou 130 si lon rintgre tous les patients dpendants inclus dans ltude) Patients abstinents (sans effort) = arrt total ou contrl : 50 % (38 % si lon rintgre dans lanalyse tous les patients alcoolo-dpendants inclus). Demi-succs = diminution dau moins 50 % de la consommation : 34 % (26 %) Echec (ou rechute) : 16 % (36 %) Rsultats 6 mois (il ne reste plus que 61 patients) Patients abstinents (sans effort) = arrt total ou contrl : 53 % Demi-succs = diminution dau moins 50 % de la consommation : 16 % Echec (ou rechute) : 31 % Une diminution ou une suppression totale de lenvie de boire a t constate chez 92 % des patients.

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Les effets indsirables correspondent aux effets indsirables connus. Ils ont t frquents (88 %) ; aucun effet grave nest report. Les vnements indsirables les plus frquents (>= 10 %) sont : - Fatigue, somnolence 64 (64 %) - Insomnie 31 (31 %) - Vertiges 21 (21 %) - Troubles digestifs 21 (21 %) - Paresthsies 18 (18 %) - Nauses / vomissements 17 (17 %) - Altrations sensorielles 16 (16 %) - Troubles sexuels 15 (15 %) - Douleurs diverses 14 (14 %) - Dpression 10 (10 %) - Perte de poids 10 (10 %) En cas de troubles psychiatriques associs, lefficacit semble moindre 6 mois. 66 % des patients taient fumeurs, sans changement sous baclofne. En somme : Cette srie met en vidence 38% defficacit, 3 mois chez des patients motivs, demandeurs et trs informs.

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Gache P. Baclofne. Vrits et promesses dun nouveau venu dans le traitement de lalcoolodpendance. Alcoologie Addictologie 2010 ; 32 : 119-124.

Cette 2me srie (partiellement publie) comporte 54 patients suivis pendant 1 an. Elle a montr que - 25 patients (46 %) ont pu atteindre la dose thorique maximale de 3 mg/kg ; - 18 patients (33 %) ont pris une dose comprise entre 1 et 2,5 mg/kg ; - 8 patients (15 %) ont interrompu le traitement cause des effets indsirables. - 26 (48 %) des patients ayant pris au moins un comprim de baclofne ont cess de boire ou rduit leur consommation en dessous des recommandations de lOMS.
Rigal L, et al. Is high-dose baclofen a safe and effective treatment of alcoholism ? A 1-year retrospective study. Fund Clin Pharmacol 2011 ; 25 : Suppl 1 : A346.

Une 3me cohorte a t prsente plus rcemment. Les patients en difficult avec lalcool ont t recruts en Mdecine Gnrale. Tous ont reu du baclofne, sans sevrage pralable. La posologie moyenne tait de 129 mg/j. Sur les 181 patients inclus, 132 patients ont t suivi pendant au moins un an. Quatre sont dcds, 45 ont t perdus de vue au cours de ltude. Parmi les patients revus, 80 % taient abstinents ou avaient une consommation dalcool infrieure aux seuils accepts en France (58,6 % si lon prend en compte tous les patients inclus). 92 % dclaraient avoir ressenti une diminution de leur craving. La plupart des patients (85 %) ont eu des effets indsirables transitoires : fatigue ou somnolence (47 %), insomnie (26 %), troubles digestifs (19 %), vertiges (19 %), troubles sexuels (17 %). Lefficacit tait galement moins bonne en cas de troubles psychiatriques associs. Il ressort de ces sries empiriques haut dosage (et de lavis plus subjectif des mdecins prescripteurs) que : - Le baclofne semble avoir un effet anti-craving, mais la relation dose-effet nest pas vidente. - La balance bnfice-risque semble favorable du fait de la gravit de la maladie alcoolique, mme si la balance bnfice-tolrance est incertaine - Limpression subjective des mdecins prescripteurs (motivs) est plutt positive, mais lexprience est limite aux patients demandeurs.

Essais cliniques contrls

Addolorato G et al. Baclofen efficacy in reducing alcohol craving and intake: a preliminary doubleblind randomized study. Alcohol Alcohol 2002 ; 37 : 504-508.

Cette tude, randomise, ralise en double-aveugle vs placebo a concern 39 patients alcoolo-dpendants (dont seulement 28 ont t ligibles lanalyse), 17 sous baclofne 30 mg vs 11 sous placebo (sevrage et maintien de labstinence) La prescription de diazpam tait possible mais sest avre inutile.

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Evaluation : abstinence 1 mois Groupe baclofne = 70 % Groupe placebo = 21 % Une diminution importante du nombre de verres consomms par jour a galement t constate (consommation pratiquement nulle sous baclofne).

Addolorato G et al. Effectiveness and safety of baclofen for maintenance of alcohol abstinence in alcohol-dependent patients with liver cirrhosis: randomised, double-blind controlled study. Lancet 2007 ; 370 : 1915-1922.

Cette tude a port sur 84 patients alcoolo-dpendants cirrhotiques (sevrs par diazpam). Il sagit dune tude en double aveugle, randomise, baclofne 30 mg/j vs placebo, pendant 12 semaines. Critres dvaluation: . Rechute (4 verres/j ou + de 14 verres/semaine) . Craving (valu par lObsessive and Compulsive Drinking Scale / OCDS) Sorties dessai : baclofne 6/42 - placebo 13/42 (p = 0,12)

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Principaux rsultats : Le taux de rechutes a t plus lev dans le groupe placebo que dans le groupe baclofne : . aprs 30 jours de traitement = 38% vs 14% . et aprs 60 jours de traitement = 45% vs 19% Diminution des scores OCDS totaux sur 12 semaines dans les deux groupes. Diminution plus importante dans le groupe baclofne des taux sanguins des enzymes hpatiques.

Garbutt a publi en 2010 un essai thrapeutique ralis en double aveugle, baclofne 30 mg/j vs placebo pendant douze semaines. 80 patients alcoolo-dpendants ont t recruts par annonces (journaux, radio). Randomiss en deux groupes, ils ont bnfici, en plus du traitement mdicamenteux (ou de placebo), dune prise en charge psychosociale de faible intensit type BRENDA. Le critre principal de jugement tait le pourcentage de jours de forte consommation (dfinis comme une consommation 5 verres/jour). Rsultats :

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76 % des patients ont termin ltude. Aucune diffrence na t observe au profit du baclofne en ce qui concerne le pourcentage de jours de forte consommation (25,9 % sous baclofne vs 25,5 % sous placebo). Il ny a pas eu non plus de diffrence en ce qui concerne le pourcentage de jours dabstinence, le dlai de reprise du premier verre ou le dlai de rechute (reprise dune forte consommation), le craving. Le baclofne a diminu significativement lanxit. La tolrance a t bonne.
Garbutt JC, Kampov-Polevoy AB, Gallop R, Kalka-Juhl L, Flannery BA. Efficacy and Safety of Baclofen for Alcohol Dependence : a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Alcohol Clin Exp Res 2010; 34: 1-9.

Rapportons enfin un essai thrapeutique publi en 2009 et qui sest essentiellement intress la tolrance du baclofne chez des consommateurs excessifs, non dpendants : moyenne dge = 28,9 ans Nombre moyens de verres consomms par semaine = 28,2. Le baclofne, la dose de 40 ou 80 mg a t test en association avec des boissons contenant soit de lalcool (dose par individu denviron 0,75 g/kg) soit du placebo. Ltude a t ralise en double-aveugle. Le baclofne na pas augment les effets subjectifs positifs induits par lalcool. Il a provoqu des effets sdatifs et altr les performances sans potentialisation des effets de lalcool. Il na pas eu deffet sur le craving dont les scores taient assez bas chez ces patients.
Evans SM et al. Acute interaction of baclofen in combination with alcohol in heavy social drinkers. Alcohol Clin Exp Res 2009 ; 33 : 19-30.

Tolrance Donnes de la pharmacovigilance * Le recul de prescription concernant le baclofne est long mme si le baclofne per os est moins utilis depuis la mise disposition, en 1995, dune forme injectable intrathcale. La pharmacovigilance sadresse donc un nombre important de patients y compris aux posologies leves de lAMM : environ 1 million de patients/anne pendant plus de vingt ans, posologie moyenne de 75 mg/jour. * A fortes doses (100 150 mg/jour) en utilisation chronique, les vnements indsirables graves signals ont t trs rares, tous rversibles (pour ceux dont on connat lvolution). A ce jour, aucun dcs na t attribu au baclofne * Quelques cas de syndrome de sevrage (confusion, crises dpilepsie) ont t signals Les cas de surdosage se traduisent par somnolence, lthargie ou coma mais il ne semble pas que leffet myorelaxant conduise une dtresse respiratoire. Il nexiste pas dantidote au baclofne. Donnes de la littrature La tolrance du baclofne utilis fortes doses est un sujet dinterrogation car peu dtudes sont disponibles.

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Quelques travaux montrent une bonne tolrance pour de fortes doses (jusqu 300 mg/jour) utilises en thrapeutique dans la sclrose en plaque ou la dystonie chez lenfant.
Greene P. Baclofen in the treatment of dystonia. Clin Neuropharmacol 1992 ;15 : 276-288 Smith CR et al. High-dose oral baclofen : experience in patients with multiple sclerosis. Neurology 1991 ; 41 : 1829-1831.

Smith CR a montr, dans un chantillon de patients suivis en ambulatoire et traits par baclofne pour sclrose en plaques (> 80 mg/j), que ces doses ntaient pas associes des arrts de traitements plus nombreux. Plus rcemment, Leung a repris les principaux symptmes observs chez 23 patients victimes de surdosage : le baclofne provoque surtout des troubles neurologiques : - Crises convulsives : 4 cas - Troubles de la conscience : 8 cas - Delirium : 8 cas et cardiovasculaires : - HTA : 13 cas - Hypotension : 1 cas - Bradycardie sinusale : 6 patients - Tachycardie sinusale : 5 cas Parmi les autres troubles relevs : - Myosis : 5 cas - Mydriase : 7 cas - Rflexes diminus ou absents : 13 patients Des doses > 200 mg taient prdictives de delirium, coma, convulsions.
Leung NY et al. Baclofen overdose : defining the spectrum of toxicity. Emerg Med Australas 2006 ; 18 : 77-82.

Concernant ltude IBIS (international baclofen intervention study), coordonne par Addolorato, il sagit au dpart dune tude internationale : Italie, Royaume-Unis, Autriche et Australie. En fait, seuls les patients inclus par les centres italiens ont pu tre retenus pour lanalyse, les autres dossiers tant trop incomplets, soit 32 patients seulement, rpartis en 3 groupes : baclofne 30 mg/j, 60 mg/j et placebo. La faiblesse de leffectif na pas permis de raliser une analyse defficacit sur les critres habituels. Le baclofne a t bien tolr, 1 seul patient, 60 mg/j, ncessitant une rduction 30 mg/j du fait dune importante fatigue.
In: Addolorato G, Leggio L. Safety and efficacy of baclofen in the treatment of alcohol-dependent patients. Curr Pharm Des 2010; 16: 2113-2117.

Un cas dhpatite aigu non grave rapporte au baclofne vient dtre publi en 2011.
Macaigne G et al. Baclofen-induced acute hepatitis in alcohol dependent patients. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2011 ; 35 : 420-421.

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Remarques sur les tudes publies Ont t publis : - 8 tudes thrapeutiques . 3 tudes non contrles ont port sur 36 patients, traits par 30 mg de baclofne. . 3 suivis de cohorte ont inclus 365 patients ayant bnfici de doses trs variables de 20 330 mg/j de baclofne. . 3 tudes contrles ont analys 192 patients. Au total, seulement 102 patients ont t traits par baclofne (99 analyss). Elles ont utilis une dose faible de 30 mg/j. Leur dure est courte dure : 4 et 12 semaines. . Quant ltude chez des consommateurs excessifs non dpendants, elle a montr une assez bonne tolrance aux doses de 40 et 80 mg, y compris en prsence dalcool, mais na pas mis en vidence deffet sur le craving. On dispose encore de 3 cas cliniques qui ont utilis des posologie beaucoup plus importantes (jusqu 270 mg).

La tolrance est globalement assez bonne. Laugmentation des doses provoque, comme attendu, principalement des effets sdatifs marqus qui ncessitent une diminution de posologe pour tre compatible avec une activit habituelle, ainsi quune fatigue. De ce fait, il nest pas possible de conclure quant lefficacit du baclofne dans la prvention de la rechute chez les patients alcoolo-dpendants. Si la tolrance semble avoir t globalement satisfaisante, des tudes sur de plus grandes populations sont l encore ncessaire pour prciser le rapport bnfice/risque. Enfin, il nest pas possible de savoir sil existe des profils de patients rpondeurs ce traitement.

Perspectives Outre les ncessaires tudes complmentaires concernant le baclofne, agoniste GABAB direct, des perspectives sont ouvertes par les modulateurs allostriques positifs du rcepteur GABAB. Il existe en effet sur ce rcepteur un site indpendant du site rcepteur du GABA, qui a une action modulatoire de son activit par mcanisme allostrique. Ainsi, certains composs comme le CGP 7930, le GS 39783, le BHF 1765 augmentent la puissance et lefficacit du GABA (ou des agonistes directs) pour activer le rcepteur GABAB. Ces molcules nont pratiquement pas deffet agoniste propre en labsence de GABA. Elles ne font quaccrotre laction de celui-ci. Un certain nombre dtudes chez lanimal ont montr que ces molcules reproduisent les effets du baclofne : anxiolyse, modification du comportement par rapport la cocane et la nicotine, suppression de lacquisition du comportement de consommation dalcool chez les rats nafs et diminution de la consommation des rats alcoolo-prfrants ainsi que leur motivation consommer de lalcool.

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Maccioni P et al. Role of the GABAB receptor in alcohol-seeking and drinking behavior. Alcohol 2009 ; 43 : 555-558. Maccioni P et al. Specific reduction of alcohols motivational properties by the positive allosteric modulator of the GABAB receptor GS39783. Comparison with the effect of the GABA receptor direct agonist, baclofen. Alcohol Clin Exp Res 2008 ; 32 : 1558-1564. Maccioni P et al. Reduction of alcohols renforcing and motivational properties by the positive allosteric modulator of the GABA(B) receptor, BHF177, in alcohol-prefering rats. Alcohol Clin Exp Res 2009 ; 33 : 1749-1756.

Ltude de telles molcules, dabord chez lanimal, puis chez lhomme, est donc une piste de recherche potentiellement prometteuse.

Conclusion gnrale
Il existe sur le baclofne des donnes tant scientifiques, publies dans la littrature internationale, que provenant de lexprience clinique faisant voquer un effet positif de cette molcule sur la rechute chez les patients alcoolo-dpendants aprs sevrage. Cependant ces tudes portent sur de petits nombres de patients et sont htrognes. Presque toutes les tudes sont affectes de biais mthodologiques qui attnuent la porte des conclusions. Dans son point dinformation de juin 2011, lAfssaps, indique que : 1. Le bnfice du baclofne dans lalcoolo-dpendance nest pas dmontr ce jour. Aussi, il nest pas possible ce jour de statuer sur lefficacit de ce mdicament et dtablir des recommandations dans le traitement de lalcoolo-dpendance. 2. Les donnes de scurit demploi dans lalcoolo-dpendance sont limites 3. Il est ncessaire de disposer dune tude clinique bien conduite Elle rappelle lexistence de mdicaments autoriss dans le traitement de lalcoolodpendance, et met en garde quant lutilisation hors AMM du baclofne dans cette indication. La seule faon de sortir de la situation actuelle est de mettre en place trs rapidement : - des essais cliniques de qualit scientifique incontestable, sappuyant sur les recommandations europennes en matire dessais thrapeutiques dans le domaine des addictions (Guideline on the development of medicinal products for the treatment of alcohol dependence (Europe)), qui permettront de prciser o lefficacit du baclofne dans la prvention de la rechute alcoolique, o sa tolrance, o lintervalle de posologie ayant le meilleur rapport bnfice / risque, o les ventuels profils de patients rpondeurs.

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Soulignons quun des problmes spcifiques lutilisation de hautes doses de baclofne est la difficult de maintenir le double aveugle du fait des effets sdatifs de ce mdicament. De plus, sa scurit demploi devient incertaine dans la vie courante et dans une grande population. Deux essais complmentaires (hospitalier et mdecine gnrale) sont actuellement autoriss et financs par le programme hospitalier de recherche clinique (PHRC).
Essai multicentrique, comparatif, randomis, en double insu, valuant sur deux groupes parallles lefficacit versus placebo du baclofne la posologie de 90mg/j dans laide au maintien de labstinence aprs sevrage hospitalier chez des patients alcoolo-dpendants bnficiant par ailleurs dune prise en charge non mdicamenteuse de renforcement motivationnel et de psychothrapie de soutien (essai de pharmacothrapie on top dune prise en charge conventionnelle). Pr Detilleux Paris Cochin (2009) Traitement de lalcoolisme : essai thrapeutique randomis en double insu pendant un an en milieu ambulatoire du baclofne versus placebo. Pr P. Jaury Paris Cochin (2011).

- Paralllement, un corpus de connaissances pragmatiques issues de la pratique des prescripteurs actuels pourrait tre constitu pour en prciser lutilisation dans la vraie vie . A la date dcriture de ce rapport, il nest pas possible de valider formellement lutilisation en routine du baclofne chez les patients alcoolo-dpendants. Les nombreuses incertitudes qui demeurent sur son utilisation pratique en font pour linstant un traitement de 2me, voire de 3me ligne, lorsque les traitements actuellement valids nont pas donn les rsultats escompts. Du fait de lexistence de nombreuses prescriptions anticipant les rsultats des tudes contrles, il convient dinsister sur les quelques principes gnraux de surveillance des traitements. Rappelons enfin que la prescription dun traitement mdicamenteux, tout spcialement dans les conduites addictives, doit toujours sinscrire dans une prise en charge globale et quun traitement mdicamenteux ne peut tre la seule intervention addictologique.