FACULTAD DE CIENCIAS FARMACEUTICAS, BIOQUIMICAS Y BIOTECNOLOGICAS PROGRAMA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

SEGUNDA ESPECIALIDAD EN FARMACOLOGIA

Dra. Karin Vera L.

Estructuras macromoleculares de naturaleza proteica, asociadas a veces a radicales lipdicos o hidrocarbonados, que se encuentran localizados en gran nmero en las membranas externas de las clulas, en el citoplasma y en el ncleo celular.

Funciones fundamentales:

Unir al ligando especfico

Promover la respuesta efectora

Modificaciones de los movimientos de iones y , como consecuencia, de los potenciales bioelctricos, en cuyo caso el receptor suele estar ligado a canales inicos.

Cambios en la actividad de mltiples enzimas, cuando el receptor est conectado a estructuras membranosas o intercelulares capaces de mediar reacciones qumicas, como fosforilacin de protenas, hidrlisis de fosfoinostidos, etc. Modificaciones en la produccin y/o la estructura de diversas protenas, en el caso de receptores con capacidad de modificar los procesos de transcripcin y sntesis proteicas.

Requisitos bsicos de un receptor farmacolgico:

Afinidad: se debe a la formacin de enlaces entre frmaco y receptor (inico, van der Waals,
puentes de hidrgeno o excepcionalmente covalentes) interacciones hidrfobas,

Especificidad

AGONISTA

ANTAGONISTA

EFICACIA
Agonista: Sustancia qumica que se une a un receptor y produce una respuesta biolgica

Antagonista: Sustancia qumica que se une a un receptor, no produce respuesta biolgica e impide la accin de un agonista.

alta afinidad ( agonistas y antagonistas) baja afinidad (antagonistas)

Un antagonista competitivo se une reversiblemente a receptor

La potencia de un agonista disminuye a la medida que aumenta a concentracin del antagonista competitivo, pero la eficacia del agonista no es afectada.

Un antagonista no-competitivo se une en forma irrreversible al receptor

Respuesta mxima (eficacia) del agonista es reducida.

EFICACIA DISMINUYE

Antagonista qumico inactiva un agonista especfico modificandolo o secuestrandolo, de modo que o agonista no es mas capaz de unirse al receptor y de activarlo.

Ejemplo: protamina, esta protena bsica se une a la clase de anticoagulantes de la heparina, inactivando estos agentes. Debido a ese antagonismo qumico, la protamina puede ser utilizada para interrumpir rpidamente los efectos de la heparina.

INDICACIONES TERAPUTICAS: PROTAMINA est indicada para el tratamiento de pacientes con hemorragias por sobredosis de heparina ( en pacientes sometidos a ciruga cardiovascular con circulacin extracorprea que requieran neutralizar el efecto de la heparina y en pacientes sometidos a procedimientos de hemodilisis)

Antagonista fisiolgico activa o bloquea mas comnmente un receptor que media una respuesta fisiolgicamente opuesta a aquella del receptor del agonista Ejemplo: en el tratamiento de hipertiroidismo, los antagonistas-adrenrgicos (propanolol, atenolol) son utilizados como antagonistas fisiolgicos para revertir el efecto de taquicardia de la hormona tiroidea endgena.

Es una molcula que se une a un receptor su sitio activo, pero que produce una respuesta parcial.

agonista parcial pode atuar como antagonista competitivo

Prdida de respuesta de una clula a la accin de un ligando, como resultado de la accin de este ligando sobre la clula.
Determina que la clula quede protegida frente a la estimulacin excesiva o prolongada.

Rpida =tolerancia aguda o taquifilaxia. Lenta = tolerancia crnica.

Desensibilizacin homloga
Disminucin

en la afinidad Reduccin en el nmero de receptores.

Desensibilizacin heterloga

la reduccin de la respuesta se debe a cambios tanto en el receptor como en los elementos posreceptoriales comunes a diversos tipos de agonistas.

Es el incremento de respuesta de una clula a la accin de un ligando como resultado de la falta temporal de accin de dicho ligando sobre la clula.

Aumento de receptor: Incremento en el proceso de sntesis Disminucin de la degradacin Incremento de la afinidad.

Receptores asociados a canales inicos Receptores asociados a protenas G Receptores que poseen actividad enzimtica intrnseca Receptores intrnseca que carecen de actividad

Receptores asociados a canales inicos:

La fijacin del ligando altera la conformacin del receptor-canal y modifica el flujo de iones que circulan por l; son utilizados por aminas y aminocidos

la fijacin del ligando activa una protena G, la cual, a su vez, activa o inhibe un sistema enzimtico que regula la sntesis de segundos segundos mensajeros, o acta sobre un canal inico. Son utilizados

por aminas, aminocidos, pptidos y eicosanoides

guanilato-ciclasa, tirosn-cinasa, tirosn-fosfatasa y sern/treonn-cinasas; son utilizados por pptidos y factores de crecimiento.

guanilato-ciclasa, tirosn-cinasa

La distribucin de los frmacos permite su acceso a los rganos en los que debe actuar, a los rganos que los van a eliminar y condiciona las concentraciones que alcanzan en cada tejido.

Las molculas de un frmaco son transportadas:

Disueltas en el plasma Fijadas a las protenas plasmticas (Albumina

/ Alfa-1 glucoprotena )

Unidas a las clulas sanguneas (antimalaricos)

Es muy variable ( 0% atenolol a 99,9% flurbiprofeno). La fijacin a la albmina es la ms frecuente, fija tanto frmacos cidos como bases (enlaces inicos y covalentes). Los frmacos cidos suelen fijarse a la albmina en el sitio I (tipo warfarina) o II (tipo diazepam). Las bases dbiles y las sustancias liposolubles suelen unirse a las lipoprotenas. Las bases dbiles, adems, a la albmina y a la Alfa-1 glucoprotena

Unin a protenas: #: saturable. Tipo de protena: A: albmina; I: sitio I de la albmina; II: sitio II de la albmina; d: sitio digitoxina de la albmina; L: lipoprotena; a: a-glucoprotena.

La fijacin a protenas es reversible y sigue la ley de accin de masas.

La cantidad de frmaco unido a protenas (FP) depende de la concentracin de frmaco libre (F), de la constante de asociacin (K1/K2)

El frmaco disuelto en la sangre pasa de los capilares a los tejidos a favor del gradiente de concentracin. Este paso depende de las caractersticas: Del frmaco (tamao de la molcula, liposolubilidad y
grado de ionizacin)

Unin a las protenas plasmticas, Flujo sanguneo del rgano. Caractersticas del endotelio capilar.

Pacientes tratados con diversos frmacos presentan variabilidad de respuesta y de susceptibilidad a la toxicidad.
Una proporcin considerable de pacientes tomando una dosis padronizada de determinado medicamento no responde, responde apenas parcialmente o experimenta reacciones adversas. Estados Unidos, mas de dos millones de hospitalizaciones y 100.000 muertes por ano son decurrentes de RAMs. Aproximadamente 4% de todos los nuevos medicamentos lanzados son retirados do mercado debido a las reacciones adversas, configurando una situacin desastrosa para a industria farmacutica, que gasta millones de dlares para desarrollar un nuevo producto. Importante estudiar los aspectos que pueden influenciar las respuestas a los medicamentos y los factores que pueden llevar a las reacciones adversas.

Las variaciones en la respuesta al tratamiento pueden ser decurrentes de varios factores :

Enfermedades Diferencias en la farmacocintica y farmacodinamia Factores ambientales

Factores genticos

Farmacogentica estudia gentica sobre las medicamentos.

la influencia respuestas a

Farmacogentica se enfoca en efectos de genes aislados.

Particularmente, buscan identificar genes que:

Predispongan enfermedades Modulen respuestas a medicamentos Afecten la PK y PD de medicamentos Estn asociados a RAMS.

Variaciones en las secuencias de nucleotidos, que ocurren en la poblacin en general de forma estable (frecuencia de 1% o mas), son denominadas polimorfismos genticos.

Las diferencias en cuanto a las respuestas teraputicas entre los individuos generalmente estn asociadas con polimorfismo gentico presentes en genes que afectan la PK o PD.
Estos polimorfismos pueden alterar la expresin y/o actividad de sitios de unin de medicamentos, como consecuencia, pueden llevar a reduccin o aumento de la actividad de la protena (receptores).

Polimorfismos en genes de enzimas que participan del metabolismo pueden afectar las reacciones de:
Fase I (oxidacin, reduccin e hidrlisis) Fase II (reacciones de conjugacin,

acetilacin, glucoronidacin, sulfatacin y metilacin)

Muchos medicamentos clnicamente utilizados son metabolizados por enzimas cuyos genes exibem polimorfismos genticos, particularmente las vrias isoformas del citocromo P450

Muchos pacientes son extremamente sensibles a los efectos anticoagulantes, incluso con dosis bajas.
La terapia con warfarina tiene que ser ajustada debido a la gran variabilidad de respuesta de los pacientes. Esta variabilidad se debe a una diversidad de factores, incluyendo adhesin teraputica, enfermedades sistmicas, interacciones medicamentosas, dieta, estado de la enfermedad y variaciones

genticas.

La warfarina es hidroxilada a un metablico inactivo, inicialmente, por la enzima CYP2C9. Estudios han demostrado que polimorfismo en esta enzima esta relacionado a mayor susceptibilidad a complicaciones hemorrgicas. Pacientes portadores de variantes del CYP2C9 requieren menores dosis de manutencin. Genotipaje para polimorfismos de CYP2C9 antes del inicio de la terapia con warfarina auxilia el ajuste de dosis, reduciendo las complicaciones severas.

El metabolismo heptico de los inhibidores de la bomba de protones es catalizado por CYP2C19 y, en menor proporcin, por la CYP3A4.
En la literatura se describen ocho alelos que reducen a funcin del CYP2C19, y que resultan en 3 diferentes fentipos:
metabolizadores lentos (pH=4,5) metabolizadores extensivos (pH=2,1)

El genotipaje para da CYP2C19 podra auxiliar en el tto con inhibidores de la bomba de protones, principalmente en individuos con el fentipo de metabolizadores extensivos, cuja dosis debera ser aumentada de dos a cuatro veces.

CYP2D6 metaboliza la antidepresivos triciclicos.

mayora

de

los

El ajuste de las dosis de esos medicamentos pueden variar de 28 a 60% de la dosis normal para metabolizadores lentos y de 140% a 180% de la dosis normal para metabolizadores ultrarpidos (falta de respuesta teraputica).
Polimorfismos del CYP2D6, muestra diferentes frecuencias de acuerdo con la etnia. Por ejemplo, aproximadamente 10% de la poblacin de Portugal, Espaa e Italia son metabolizadores ultra-rpidos.

La glicoprotena-P (GpP), un transportador de varios medicamentos.

Algunos estudios muestran que los genotipos homocigotos de polimorfismo exhiben diferencias en la expresin de la glicoprotena-P en el duodeno, placenta, leucocitos perifricos y riones. El polimorfismo asociado con diferencias de 25 a 35% en la biodisponibilidad y en la depuraciones renal de la digoxina.
Todos los inhibidores de proteasa utilizados en el tratamiento do HIV son substratos da glicoprotena-P.

La farmacogentica puede traer muchos beneficios a la salud pblica, por ejemplo, al evitar reacciones adversas a medicamentos en subgrupos de pacientes genticamente distintos

http://www.ribef.com/index.php

Dra. Karin Vera L.

MODELOS FARMACOCINTICOS
Intravascular
log C

Extravascular
log C

1 compartimento
tiempo

1 compartimento
tiempo

log C

2 compartimentos

log C

2 compartimentos

tiempo

tiempo

log C

3 compartimentos
tiempo

log C

3 compartimentos
tiempo

MODELO DEPENDIENTES
Media vida (T1/2) Constante de velocidad (k)

MODELO INDEPENDENTES
rea bajo la curva (ABCT) Depuracin o Clearance (CLT) Volumen aparente de distribucin (Vd)

k = Ln C1- ln C2 t2-t1
Unidades: h-1

K? Concentracin de 25 mg/mL (2 h) y 15 mg/mL (8 h)

K = ln C1 - ln C2 t2 - t1 K = ln 25 - ln 10 8- 2 K = 0,151h-1 K = 0,15 h-1

Fraccin del frmaco removido en cada hora

15%

Concentracin inicial de un frmaco es de 30mg/mL, cuanto ser despus de la primera hora? la segunda hora? 30 x 0,15 = 4,5 25,5 x 0,15 = 3,83 30-4,5= 25,5 25,5-3,83= 21,7

K? Concentracin de 16 mg/mL (8 h) y 9 mg/mL (10 h)

K = ln C1 - ln C2 t2 - t1 K = ln 16 - ln 9 10- 8 K = 0,288h-1

Ln C= (-k x t) + ln C0
Antilogaritmo

C = C0

-kt e

Puede ser de ayuda en situaciones clnicas

C= concentracin plasmtica del frmaco en el tiempo = t, C0= concentracin plasmtica del frmaco en el tiempo = 0, K = constante de eliminacin t = tiempo despus de la administracin de la dosis e = base de log natural (aproximadamente 2,718)

Si conocemos que la concentracin plasmtica de gentamicina justo despus de la dosis es de 10mg/mL y la K del paciente es de 0,30h1

Cual ser la concentracin en la 6 h?

C = C0 e-kt
C6h = 10mg/L x e-0,30h-1(6h) C6h = 10mg/L x (0,165) C6h = 1,65 mg/L

Tiempo requerido para la concentracin plasmtica del frmaco reduzirse en 50%.

Concentracin plasmtica 100

Concentracin plasmtica decae a la mitad

50

1 1 1h 2 3 4 5 6

Tiempo (h)

La media vida y la constante de eliminacin, expresan la misma idea. Nos indican, cuan rpido el frmaco es removido del plasma, por lo tanto con que frecuencia se debe administrar la dosis .

El pico de concentracin plasmtica de un frmaco es de 100mg/L despus de una dosis intravenosa, media vida del frmaco de 2 horas.
Tiempo despus de la concentracin de pico 0 2 4 6 7 8 Concentracin plasmtica (mg/L) 100 50 25 12,5 6,25 3,125

Importante relacin entre T y K

T =

0,693 K

Una dosis de vancomicina es administrada y el pico de concentracin plasmtica es de 20mg/L despues de completar la infusin, y 5 mg/L 12horas despues.
Cual

es la T?

K = ln C1 ln C2 t2-t1 K = ln 20 ln 5 12h 0h K = 1,387 12h K =

T = 0,693 K T = 0,693 0,115 T = 6 h

0,115 h-1

MEDIDA DE LA ELIMINACIN

Mide: la retirada irreversble del frmaco del compartimiento circulatrio.

Ecuacin:

CLT= DOSIS AUCT

Unidad: L/hora ou mL/min.kg

Volumen aparente de distribucin

Volumen hipottico de lquido (extra o intracelular) capaz de disolver el frmaco secuestrado del plasma (mL o L) Mide: extensin de la distribucin del frmaco

Ecuacin:

Vd= CLT/ Kel

Unidad: normalizada con peso corporal (mL/kg o L/kg)

REA BAJO LA CURVA (ABC)

Mide: disponibilidad sistmica del frmaco

Clculo: Integracin punto a punto de la curva de concentracin plasmtica en funcin del tiempo. Ecuacin

ABC 0-t (mtodo dos trapezides) (C vs T) ABC t-infinito (mtodo da extrapolacin) Cn/kel
dosis nica ABCT= ABC
0-t

+ ABC

t-infinito

Unidad: mg/L . hora

C1
Concntracin plasmtica (mg/mL) 100 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 Horas Frmaco A Frmaco B 7 8 9 10 11 12

C2

Concentracin plasmtica versus tiempo

t1 t2

Area = C2 + C1 (t2-t1) 2

Mtodo de los trapezoides

Area terminal = Cn/K

Tiempo (h)
0,5 1,1

Concentracin plasmtica (mg/L)

7,0 8,0

C1+C2 2 15/2=7,5

T 1- T 0

AUC Intervalo

1,1-0,5 =0,6

7,5x0,6=4,5

1,5
2 4 6

6
6,5 3,5 3,2

8
10 12

1,7
1,5 0,9

AUC AUC
t-

0- t

= Cn/kel
0- t +

AUC T = AUC

AUC

t-

EJERCICIO
Clculo de constantes farmacocinticas modelo-dependentes e independentes

Concentracin

100 10

10 1

10 11 12

Tiempo

Modelo Monocompartimiento abierto

Administracin intravascular bolus 400mg, peso corporal 70kg

Tiempo (h)
0 0,5

Concentracin plasmtica (g/mL)

150 120

1
2 3 4 6 8 10 12

96
64 43 28 12 5,3 2,3 1,1

Tiempo (h)
0 0,5

Concentracin plasmtica (mg/L)

150 120

C1+C2 2

T 1- T 0

AUC Intervalo

1
2 3 4

96
64 43 28

6
8 10 12

12
5,3 2,3 1,1

AUC

= Cn/kel AUC T = AUC 0- t + AUC

t-

AUC

0- t

t-

FORMULAS
Kel = ln C1 - ln C2 t2 - t1 T = 0,693 Kel

CLT= DOSIS ABCT

Cl Vd Kel

VELOCIDAD DE ABSORCIN
Kab PARAMETRO MODELO DEPENDIENTE

log C

01 compartimento
log C

02 compartimentos

tempo tempo

log C

03 compartimentos

tempo

MODELAGE FARMACOCINTICA Administracin Extravascular dosis nica Modelo abierto de 1 compartimiento

fase de absorcin
DOSIS

K ab

Vd C

K el

K el AUC

(t )

Tiempo

plot semilogaritmico: fases absortiva y terminal de eliminacin

D.f

kab Vd

Cuerpo cp

Kel

f = fraccin absorbida del frmaco

Absorcin ocurre de acuerdo con la liberacin y el mecanismo de absorcin del frmaco En el t=0 --- no hay frmaco en la circulacin sistmica

CURVA DE DECAIMIENTO C vs T, administracin extravascular

En la fase absorcin estn ocurriendo 2 procesos simultneos absorcin + eliminacin

Tiempo

PASO 1: CORRECCIN DE LA FASE DE ABSORCIN

Extrapolar Concentracin para tiempo cero de la recta terminal

Concentracin 0

Tiempo

PASO 2 : CORRECCIN DE LA FASE DE ABSORCIN

Escoger do pares de datos (C:T) en T1 e T2 a) fase de absorcin (C1:T1) datos obtenidos (C2 :T2)

C1

Concentracin

C2

b) reta terminal (C1: T1) (C2:T2) datos en recta extrapolada

C2 C1

C1-C1 C2-C2

t1 t2

Tiempo

PASO 3 : CORRECCIN DE LA FASE DE ABSORCIN

Concentracin

C1

C2

Inclinacin de la nueva recta (absorcin) clculo de kab

t1 t2

Tiempo

CONSTANTE DE VELOCIDAD DE ABSORCIN

K ab = lnC1 lnC2 t2 - t1 t() ab= 0,693 K ab
C2

A partir de la recta corregida

Concentracin

C1 C/2

t ab

Tiempo

CONSTANTE DE VELOCIDAD DE ELIMINACIN

K el = ln C3-ln C4 t4 - t3 t() = 0,693 K el
C1

Concentracin

C2

C3

C4

t1 t2

t3

t4

Tiempo

AREA BAJO LA CURVA

AUC 0-t (mtodo dos trapezides) (C vs T) AUC t-infinito (mtodo da extrapolao) Cn/kel

Concentracin

AUCT= AUC

0-t

+ AUC

t-infinito

Unidad: mg/L . hora

Cn

Tiempo

MEDIDA DE LA ELIMINACIN

Clculo: requiere la dosis biodisponible (D.F), donde D es la dosis y F es la biodisponibilida es absoluta

AUCT

Ecuacin:

CLT= DOSIS. f AUCT

Unidad: L/hora ou mL/min.kg

EJERCICIO
Clculo de constantes farmacocinticas modelo-dependentes e independentes administracin extravascular

Administracin extravascular Omeprazol comprimidos 40 mg, peso corporal 70kg

Correccin de la curva de decaimiento mtodo de los mnimos cuadrados la sumatria de los desvios positivos y negativos es cero

Tiempo (h)
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4

Cp Referencia(ng/mL)
0 17 27 44 70 115 186 300 244

4.5 5
6 8

200 166
113 52

Construir : Curva de decaimiento plasmtico, en el papel monolog.

Tiempo (h)
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4

Cp Referencia(ng/mL)
17 27 44 70 115 186 300 244

4.5 5
6 8

200 166
113 52

Tiemp o (h)

Cp Observada(ng/mL)

Concentracin Prevista

Cprev -Cobservada

0
0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 17 27 44 70 115 186 300

1119
950 780 640 525 440 365 300

1119
933 753 596 455 325 179 1119

ESTIMAR PARAMETROS
modelo dependientes (inclinacin de la recta) kel= (Ln C2 - Ln C1)/(T1-T2)
Grfico y ecuacin t(1/2) = 0,693/kel

log C

2 compartimentos

log C

2 compartimentos

tiempo

tiempo

MODELO DE 2 COMPARTIMIENTO
Curvas de decaimiento: exponencial 1 (eliminacin) exponencial 2 (distribucin)
Parmetros farmacocinticos: ELIMINACIN (fase beta) DISTRIBUCIN (fase alfa) MODELO DEPENDIENTES Media vida - eliminacin (T1/2 ), - Distribucin (T1/2 ) Constante de velocidad ( y ) MODELO INDEPENDENTES rea bajo la curva (ABCT) Depuracin o Clearance (CLT) Volumen aparente de distribucin (Vd)

MODELO ABIERTO 2 COMPARTIMIENTOS CURVA DE DECAIMIENTO PLASMTICO

Dosis iv
a ABCT
K 2,1

(1)
K 1,2

K1,0

log C

(2)

tiempo

C = B . e-.t + A . e-a.t

MODELO ABIERTO DE 2 COMPARTIMIENTOS ADMINISTRACIN INTRAVASCULAR DOSIS NICA

fase de distribucin

Concentracin

fase Eliminacin

Tiempo

MODELO ABIERTO DE 2 COMPARTIMIENTOS ADMINISTRACIN INTRAVASCULAR DOSIS NICA

C0 p
C1

C1-C1
fase C2 de distribucin

Concentracin

B C1

C1 C2

fase Eliminacin

C2

t1 t2

C0 p = A + B

Tiempo

MODELO ABIERTO DE 2 COMPARTIMIENTOS ADMINISTRACIN INTRAVASCULAR DOSIS NICA

C0 p

t() t A/2

Concentracin

t() t B/2

t1 t2

C0 p = A + B

Tiempo

MODELO ABIERTO DE 2 COMPARTIMIENTOS ADMINISTRACIN INTRAVASCULAR DOSIS NICA

C0 p

A B

= lnC2-lnC1 t1 - t2

t() = 0,693

Concentracin

C1

C2

=lnC4-lnC3 t3 - t4
C3 C4

t() = 0,693

t1 t2

t3

t4

C0 p = A + B

Tiempo

ABCT = A CLT= DOSIS ABCT Vd = CLT

(mg/mL.h ) (mL/h ) (mL/min) (L/h)

(mL) (L)

MODELO ABIERTO DE 2 COMPARTIMIENTOS ADMINISTRACIN EXTRAVASCULAR DOSIS NICA

A
C3

Concentracin

B C3

C4 C4

C3
C4

t1 t2

t3 t4

Tiempo

MODELO ABIERTO DE 2 COMPARTIMIENTOS ADMINISTRACIN EXTRAVASCULAR DOSIS NICA

A
C1 C2

Concentracin

B C1

C2

C 1 C2

t1 t2

t3 t4

Tiempo

MODELO ABIERTO DE 2 COMPARTIMIENTOS ADMINISTRACIN EXTRAVASCULAR DOSIS NICA

A

t()ab t C/2
C B

t() t A/2 t() t B/2

Concentracin

C1

t1 t2

t3 t4

Tiempo

MODELO ABIERTO DE 2 COMPARTIMIENTOS ADMINISTRACIN EXTRAVASCULAR DOSIS NICA

A

C B

Kab= lnC2-lnC1 t1 - t2

t() ab= 0,693 kab t() = 0,693 t() = 0,693

= lnC4-lnC3 t3 - t4 = lnC6-lnC5 t5 - t6

Concentracin

C1

C3
C4 C2

C5 C6

t1 t2

t3 t4

t5

t6

Tiempo

ABCT =

- C Kab

(mg/mL.h )

CLT= DOSIS . f ABCT Vd = CLT

(mL/h ) (mL/min) (L/h) (mL) (L)

log C

3 compartimentos
tiempo

log C

3 compartimentos
tiempo

MODELO DE 3 COMPARTIMIENTOS
Curvas de decaimiento: exponencial 1 (eliminacin rpida) exponencial 2 (distribucin) exponencial 3 (eliminacin lenta)

MODELO DEPENDENTES Media vida- distribucin: (T1/2a) Eliminacin (rpida: T1/2), (lenta: T1/2), Constante de velocidad (a, , g)

MODELO INDEPENDENTES
rea bajo la curva (ABCT) Depuracin o Clearance (CLT) Volumen aparente de distribucin (Vd)

MODELO TRICOMPARTIMENTAL (IV)

(3)

log C
K3,1 K1,3

ABCT

K1,0

Dose iv

(1)
K1,2 K2,1

g
tempo

(2)

C = B . e-.t + A . e-a.t + Z . e-g.t

log C

g
ABCT tiempo

Cpt = B . e-.t + A . e-a.t + Z . e-g.t C. e

Kab.t

Parmetro

Fase De absorcin

Fase (Distribucin)

Fase (elim.rapida)

Fase (elim.lenta)

Intercepto Constante de velocidad t() ABC ABCT Ecuacin

C Kab = 0,693 t()ab

t()ab t C/2

A = 0,693 t()
t() t A/2

B = 0,693 t()
t() t B/2

Z = 0,693 t()
t() t /2

C Kab

A C + A + B Kab

B + C
Kab.t

Cpt = B . e-.t + A . e-a.t + Z . e-g.t C. e

TERAPIA DE DOSIS NICA

Prev la administracin de una o mas dosis idnticas en intervalos regulares,
NO HAY ACMULO
pues el intervalo de tiempo decorrido entre la administracin de dos dosis consecutivas es IGUAL O SUPERIOR al perodo de washout (10 medias-vidas biolgicas)

> 10 t(1/2)

OBS.: la concentracin plasmtica mdia independiente del tiempo, y del nmero de dosis

ADMINISTRACIN DOSIS NICA C D

tiempo ADMINISTRACIN DOSIS NICA

tiempo

TERAPIA DE DOSIS MLTIPLE

Prev la administracin de dosis idnticas en intervalos regulares, HAY ACMULO
Pues el intervalo de tiempo recorrido entre la administracin de dos dosis consecutivas es INFERIOR al perodo de washout (10 mediasvidas biolgicas)

< 10 t(1/2)
OBS.: la concentracin plasmtica mdia depende del tiempo, y del nmero de dosis

ADMINISTRACIN DOSIS MLTIPLE

D
C

Cmax Cmin

steady state tiempo ADMINISTRACIN DOSIS MLTIPLE

D
C

Cmax Cmin

steady state tiempo

ADMINISTRACIN DOSIS MLTIPLE D C D D D D D D D

Cmax Cmin

tiempo

Prev la administracin de la primera dosis del frmaco en el tratamiento o terapia de dosis mltiple CONSECUENCIA: NO HAY ACMULO

pues no hay residuo de dosis anterior del frmaco

Concentracin plasmtica

Dosis de ataque

Tiempo (h)

Despus de la dosis de ataque, la dosis de manutencin prev a administracin de dosis idnticas (mltiples) en intervalos regulares, alcanzando el steady state, estado de equilibrio (SS).

CONSECUENCIA: ACMULO y STEADY STATE es alcanzado

Parametros (C y T en el steady state): Cssmax: concentracin mxima en el equilibrio (SS) Cssmin: concentracin mnima en el equilibrio (SS) Tss : tiempo para alcanzar el steady state. Concepto importante: Tss es el tiempo necesario para alcanzar el steady state, equivalente a 5 medias-vidas biolgicas

ADMINISTRACIN DOSIS MLTIPLE

D
C

Cssmax Cssmin

steady state

Tss

tiempo

ADMINISTRACIN DOSIS MLTIPLE

D
C

Cssmax Cssmin

steady state

Tss

tiempo

DOSIS DE MANUTENCIN EV
diferentes dosis generan impregnaciones diferentes
D
C

D2 = 2x D1
D1

steady state tiempo

Para un mismo frmaco permanecen inalterados , media vida

C(t) = Cpico(estado de equilibrio) e-Kt

Determinacin de la concentracin algn tiempo despus del pico - reemplazo de por t

Paciente con severa disfuncin renal recibe 1 g de vancomicina, el pico de concentracin, es de 50mg/L. La concentracin determinada 24 h mas tarde fue de 40 mg/L, tenemos que esperar hasta que la concentracin plasmtica alcance los 10mg/L, para administrar la segunda dosis.

Cuando alcanzaremos la concentracin de 10mg/L?

Calcular K

C(t) = Cpico e-Kt

40 mg/L = (50mg/L) e-K(24h) 40 mg/L = e-K(24h) (50mg/L) 0,8 = e-K(24h) ln 0,8 = -K(24h) -0,223 = -K(24h) 0,223 = K 24h

K= 0,0093 h-1

Conociendo el K, podemos calcular el (t) requerido para la concentracin decaer para 10mg/L

C(t) = Cpico e-Kt

10 mg/L = (50mg/L) e(-0,0093h-1)t
10 mg/L = e(-0,0093h-1)t (50mg/L) 0,2 = e(-0,0093h-1)t ln 0,2 = (-0,0093 h-1 ) t -1,609 = (-0,0093 h-1 ) t -1,609 = t -0,0093h-1 t= 173h t= 7,2 dias

ko Css KVd

 Paciente recibiendo teofilina t() de 6 h, Vd= 30 L.

Predecir la Css para una infusin intravenosa continua de 30mg/h.

ko Css KVd

30mg / h Css 30 Lx0,116h 1

C ss = 8,62 mg/L

 Si queremos aumentar la Css a 15mg/L.

ko Css KVd
15mg/L = k0 30 L x 0,116h
-1 -1

k0 = (15 mg/L)(30 L x 0,116h k0 = 52,2 mg/L

 O una vez que la concentracin y velocidad de

infusin son directamente proporcionales.

ko (nueva) =
ko (nueva) =

Css (deseada)x k o (original) Css (medida)

15mg/L X 30 mg/h 8,62mg/L

k0 = 52,2 mg/L

Concentracin plasmtica

Dosis de ataque

Concentracin plasmtica

Infusin continua

Concentracin plasmtica

Tiempo (h)

Tiempo (h)

Dosis de ataque + Infusin continua

Tiempo (h)

 Ecuacin despus de una dosis

Ecuacin infusin continua

Xo Kt C e Vd
t = tiempo despus de la dosis. X0 = dosis inicial de ataque. Vd = volumen de distribucin. K = constante de eliminacin.

ko C 1 e Kt ' K Vd

t = tiempo despus de inicio de la infusin. k0 = velocidad de infusin. Vd = volumen de distribucin. K = constante de eliminacin.

Xo Kt ko C e 1 e Kt ' Vd K Vd

Paciente #1 adulto en la UTI

CASO 1 - Paciente en crisis de BE fue hospitalizado y recebe una dosis ataque bolus de teofilina 450mg, seguido de infusin intravenosa de 50mg/hora Dados: media-vida de 8 horas, Vd 30L.

CRISE DE BRONCOESPASMO

Cual ser la concentracin plasmtica 24 hora despus del inicio

de la infusin? Cual ser la concentracin en el steady state?

Ec.1 dosis de ataque IV bolus C (t) = Ec. 2 infusin continua (t) C Ec. 3 infusin (CSS) C
(ss) (t)

CRISE DE BRONCOESPASMO Paciente #1 adulto en la UTI

Xo . e-kel.t Vd

= ko . (1 - e-kel.t) CLT = ko CLT

CRISE DE BRONCOESPASMO
Cual ser la concentracin plasmtica 24 hora

despus del inicio de la infusin?

Ec. 1+2 IV bolus + infuso
Xo Kt ko C e 1 e Kt ' Vd K Vd

Ct = 450mg e -0,087h-1(24h)+ 50mg/h (1- e -0,087h-1(24h)) 30 L 30 Lx 0,087h-1 Ct = 450mg (0,124) 30 L + 50mg/h (0,876) -1 30 Lx 0,087h

C t = 1,86mg/L + 20,1 mg/L C t = 16,78 mg/L

CRISE DE BRONCOESPASMO
Cual ser la concentracin en el steady state?

Eq.3 infuso no SS
C
(ss)

= ko CLT

CLT= Vd.Kel

C(SS) = 50 2,6 Resultado

C(SS) = 19,23 mg/L

INSUFICIENCIA RESPIRATRIA GRAVE Paciente #2 peditrico con infeccin en la UTI

CASO 2 -

Paciente recibiendo infusin intravenosa

continua de aminofilina/teofilina con meia-vida de 6

horas, Vd 40L.
Predecir la concentracin en el steady state para ko=

20 mg/hora.
C
(ss)

= ko CLT

Resultado C
(ss)

= 4,32 mg/L

INSUFICIENCIA RESPIRATRIA GRAVE Paciente #2 peditrico con infeccin en la UTI

CASO 2- El paciente recibiendo infusin intravenosa de

teofilina t()6 horas, Vd 10L no responde.

Hay necesidad de alteracin de la infusin para obtener una nueva concentracin de 15mg/L en el SS podemos usar a expresin
ko (nueva) = Css (deseada)x k o (original) Css (medida) Resultado

ko2 = 69 mg/h

Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics.

Basic Clinical Pharmacokinetics. Integrated Pharmacology, 2e
Michael E. Winter.

Michael Curtis, Morley Sutter, Michael Walker Brian B Hoffman