FARMACOCINETICA GENERAL (2)

5. Parametrii farmacocinetici Micarea i dispoziia medicamentelor n organism poate fi cuantificat. Concentraia plasmatic este un parametru global, fiind o rezultant a tuturor etapelor circulaiei n organism. Biodisponibilitatea definete absorbia la care se pot aduga alte fenomene, ce intervin eventual ntre absorbie i ajungerea n circulaie. Distribuia n organism se msoar prin volumul aparent de distribuie. Indicele care msoar procesul de epurare - metabolizarea, excreia - este clearance-ul. Timpul de njumtire este un parametru complex, care rezult din distribuie i epurare. Concentraia plasmatic Concentraia pe care medicamentele o realizeaz n plasm oglindete, mai mult sau mai puin riguros, concentraia la locul de aciune. Ea este corelat cu efectul farmacologic sau toxic mai bine dect doza administrat. Se descriu o zon terapeutic a nivelului plasmatic, o zon toxic i concentraii letale. n afara studiilor tiinifice, concentraia plasmatic nu se msoar n condiiile uzuale ale practicii terapeutice. Excepie fac unele cazuri privind produse farmaceutice care pun probleme de biodisponibilitate, cteva medicamente pentru care concentraia toxic este apropiat de cea terapeutic, situaii de insuficien a organelor de epurare, bolnavi suspectai de non-complian. Biodisponibilitatea Biodisponibilitatea msoar proporia din doza de medicament administrat care ajunge n snge, respectiv este disponibil pentru aciune. Ea se refer de regul la biodisponibilitatea dup administrarea oral. Biodisponibilitatea se calculeaz astfel:

n care Bd% reprezint biodisponibilitatea procentual, F - fracia disponibil, Cpo i Cpiv - concentraia plasmatic dup administrare oral, respectiv intravenoas. Biodisponibilitatea se msoar n cadrul studiilor farmacocinetice ale medicamentelor noi, pentru a aprecia posibilitatea administrrii orale, ca fiind raportul ntre doza oral i doza parenteral. Valorile mici ale biodisponibilitii orale pot arta absorbia incomplet i/sau inactivarea la prima trecere prin ficat. n condiiile practicii terapeutice, biodisponibilitatea poate fi redus n cazul unor preparate farmaceutice necorespunztoare, cnd tranzitul intestinal este rapid sau pentru anumite modificri patologice ale mucoasei intestinale. Volumul aparent de distribuie Volumul aparent de distribuie msoar volumul lichidian total n care s-a rspndit medicamentul, aa cum rezult din concentraia pe care o realizeaz n plasm. El se calculeaz astfel:

n care D noteaz doza administrat (de regul intravenos), iar C0 concentraia plasmatic iniial (obinut grafic prin extrapolare). Volumul de distribuie se exprim n litri sau l/kg. Se descriu cteva modele de distribuie: - distribuia ntr-un volum de aproximativ 3 1, adic exclusiv n compartimentul intravascular; aa se comport medicamentele cu molecule foarte mari, care trec foarte greu prin porii capilari, de exemplu dextranii sau heparina; - distribuia ntr-un volum de aproximativ 14 1, ceea ce corespunde compartimentelor lichidiene intravascular i extracelular; aa se comport medicamentele polare, care nu trec prin membrana celular, de exemplu curarizantele sau antibioticele aminoglicozidice; - distribuia ntr-un volum de aproximativ 42 1, care arat ptrunderea n toate compartimentele lichidiene: vascular, extracelular i intracelular; aa se comport medicamentele uor solubile n grsimi, de exemplu fenobarbitalul sau diazepamul. Valorile volumului de distribuie pot fi interferate de acumularea anumitor medicamente n diferite esuturi, de exemplu muchi, esut adipos. n acest caz volumul de distribuie are valori mai mari dect cele care corespund lichidului total din organism, ceea ce justific termenul de aparent". Digoxina de exemplu are un volum de distribuie de circa 500 1, din cauz c se acumuleaz, ndeosebi n muchi. Clearance-ul medicamentelor Clearance-ul este un parametru farmacocinetic primar, care indic viteza de epurare n funcie de concentraia medicamentelor n lichidele biologice. Clearance-ul se exprim obinuit relativ la plasm - clearance plasmatic (Clp), care reprezint volumul de plasm epurat de medicament pe unitatea de timp.

n care V noteaz viteza de introducere a medicamentului n perfuzie intravenoas, iar Cc - concentraia plasmatic constant. Clearance-ul plasmatic exprim clearance-ul sistemic sau total (Clt). El reunete componenta hepatic a epurrii (Clh), cea renal (Clr) i cea datorit altor organe (Clal):

Cunoaterea clearance-ului este important pentru c permite aprecierea perioadei ct medicamentul rmne n organism, respectiv a duratei efectului farmacologic. Valoarea clearance-ului hepatic i renal arat contribuia celor dou organe la procesul de epurare. Clearance-ul renal mare al unui medicament - de exemplu gentamicina - semnific c acesta trebuie folosit cu pruden, n doze mici sau evitat n prezena insuficienei renale. Timpul de njumtire Timpul de njumtire este timpul necesar scderii la jumtate a concentraiei de medicament n plasm. Acest parametru depinde la nceput mai ales de distribuia medicamentului, apoi predominant de epurarea sa. Pentru majoritatea medicamentelor el se exprim prin relaia:

n care 0,693 este logaritmul natural de 2. Cunoaterea timpului de njumtire este util pentru stabilirea posologiei i intervalului ntre doze.
2

6. Cinetica medicamentelor n organism Cinetica medicamentelor n organism este definit prin evoluia concentraiei n plasm i alte lichide biologice n funcie de timp. Cinetica de ordinul I este caracterizat printr-un ritm dependent de cantitatea de medicament. Cinetica de ordinul 0 are un ritm constant, independent de cantitatea de medicament. Cunoaterea cineticii medicamentului este important pentru nelegerea procesului de epurare. n condiiile administrrii unei doze unice, dup atingerea concentraiei plasmatice maxime se produce o scdere progresiv a acesteia -ntr-o prim etap mai repede, datorit distribuiei la esuturi, - ntr-o a doua etap mai lent, datorit epurrii. Corespunztor pot fi calculate dou valori ale timpului de njumtire, una n funcie de procesul de distribuie (timp de njumtire faza alfa), alta n funcie de procesul de epurare (timp de njumtire faza beta). -

n cazul administrrii repetate, dac intervalul ntre doze este mai mic dect cel care permite epurarea total, medicamentul se acumuleaz progresiv. n condiiile epurrii proporionale (cinetic de ordinul I) cantitatea absolut epurat pe unitatea de timp va fi din ce n ce mai mare, pn va ajunge s corespund dozei pentru o dat. Continuarea administrrii n aceast situaie nu mai determin creterea cantitii de medicament din organism, respectiv a concentraiei sale plasmatice, care va rmne constant n platou. Conform principiului platoului" timpul necesar realizrii concentraiei plasmatice constante depinde exclusiv de viteza de epurare. Platoul este atins practic dup o perioad de patru ori mai mare dect timpul de njumtire.

Valoarea concentraiei plasmatice pentru care se atinge platoul depinde i de doza administrat. Concentraia plasmatic constant (Cc) se calculeaz dup formula:

n care D reprezint doza administrat, F - fracia absorbit, CI -clearance-ul plasmatic, Vd - volumul aparent de distribuie, T - intervalul ntre doze. Schema de dozare urmrete realizarea prin acumulare a concentraiei eficace de medicament i meninerea acesteia n condiii optime pentru bolnav. Pentru a menine concentraia plasmatic n zona eficace se administreaz doze de ntreinere, egale cu cantitatea de medicament epurat n unitatea de timp. Atunci cnd se dorete obinerea rapid a concentraiei eficace, pentru anumite medicamente cu timp de njumtire lung sau n situaii clinice de urgen, se administreaz la nceput cantiti mai mari - doz de atac sau de ncrcare - pentru a realiza n timp util efectul farmacologic dorit, dup care se continu cu doza de ntreinere. Aa se procedeaz de exemplu n cazul digoxinei la bolnavii cu edem pulmonar acut. Relaiile care definesc doza de ntreinere (Di) i doza de atac sunt:

Intervalul ntre doze se stabilete n funcie de timpul de njumtire - n general nu trebuie s depeasc valoarea acestuia. n cazul medicamentelor cu timp de njumtire prea scurt, atunci cnd toxicitatea este mic, intervalul ntre doze poate fi prelungit, cu condiia administrrii de cantiti mari, care s menin timp suficient concentraia activ. n cazul medicamentelor cu timp de njumtire lung i risc toxic mare, se recomand administrarea de doze mai mici la intervale mai scurte, pentru a evita vrfurile plasmatice ridicate corespunztoare fiecrei doze mari, care poate atinge niveluri toxice. Exemple pentru cele dou situaii sunt benzilpenicilina (cu timp de njumtire 0,6 - 1 or) i digitoxina (cu timp de njumtire de 6 - 7 zile).

Farmacologie, Ediia a V-a, Editura ALL Valentin Stroescu