Sunteți pe pagina 1din 85

Biofarmacia studiaz: - relaiile dintre proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase i ale formelor farmaceutice, pe de o parte, i efectul farmacodinamic

rezultat, pe de alt parte; - ct i factorii fiziologici i fiziopatologici, care pot influena efectul terapeutic. Biodisponibilitatea poate fi definit ca fiind parametrul care indic cantitatea de substan activ, cedat din form, absorbit, distribuit i care ajunge la locul de aciune, manifestnd efect terapeutic, precum i viteza cu care se deruleaz acest proces.

C A P I T O L U L II NOIUNI DE BIOFARMACIE

2.2.2. Echivalena medicamentelor; tipuri de echivalen; bioechivalena medicamentelor


Pentru evaluarea medicamentelor utilizate n terapie, din punct de vedere al substanelor medicamentoase coninute, form farmaceutic i efect terapeutic, avem urmtoarele tipuri de echivalen: A. Echivalena farmacologic Este cnd exist dou forme farmaceutice care conin substane diferite, dar care sunt capabile s produc acelai efect farmacodinamic. B. Echivalena chimic Este prezent la dou forme farmaceutice diferite, dar care conin aceleai doze din aceleai substane medicamentoase. C. Echivalena farmaceutic Este cnd exist dou forme identice cu aceleai doze de substan activ, dar care pot diferi din punct de vedere al auxiliarilor utilizai. D. Echivalena biologic (bioechivalena) Este cnd exist dou forme identice sau diferite care conin aceeai substan n cantiti identice i care administrate pe aceeai cale realizeaz aceleai concentraii sanguine n acelai timp. Obiectivul principal n prescrierea i administrarea medicamentelor a fost, pentru o lung perioad de timp, administrarea de forme farmaceutice echivalente din punct de vedere farmaceutic (forme identice care conin doze egale din aceeai substan activ, dar care pot avea auxiliari deosebii). n urma observaiilor clinice, s-a ajuns la concluzia c uneori administrarea unor forme echivalente farmaceutic pot conduce la insuccese de ordin terapeutic datorit supradozrilor sau datorit atingerii unor concentraii plasmatice n domeniul subterapeutic. Cauzele incriminate n apariia unor astfel de probleme erau: - fie legate de medicament (formulare, tehnologie de preparare, serii diferite etc.); - fie legate de subiecii crora le-a fost administrat medicamentul.

n urma acestor observaii, s-a infirmat postulatul echivalenei medicamentelor i s-a introdus n farmacologie o noiune nou, i anume: bioechivalena medicamentelor. Dou medicamente sunt bioechivalente dac au aceeai biodisponibilitate, biodisponibilitatea fiind dat de cantitatea de substan medicamentoas absorbit (disponibil biologic), capabil de efect farmacodinamic la locul de aciune i de viteza cu care se realizeaz acest proces.

2.2.3. Utilitatea cunoaterii biodisponibilitii medicamentelor din punct de vedere farmacoterapic


Variaii ale biodisponibilitii medicamentelor pot fi rezultatul modificrii unor parametri farmacocinetici, ca de exemplu: latena, durata i intensitatea efectului terapeutic, cleareance-ul etc., cu consecine asupra efectului terapeutic al substanelor medicamentoase. n funcie de modul n care sunt afectai parametrii farmacocinetici, pot rezulta urmtoarele situaii, i anume: a. ntrzierea efectului terapeutic prin scderea vitezei de absorbie, evident mai ales la substane medicamentoase cu debut rapid, ca de exemplu: analgezice, hipnotice etc. b. diminuarea efectului terapeutic prin scderea cantitii de substan absorbit i diminuarea concentraiei sanguine la echilibru (Css), cnd administrarea se face n doze repetate la substane administrate n boli cronice, ca de exemplu: antihipertensive, antidiabetice, antiaritmice, antitiroidiene etc. c. apariia unor efecte adverse locale datorit scderii vitezei de absorbie prin creterea timpului de stagnare la locul administrrii (tetraciclina, doxiciclina etc.) d. apariia unor efecte adverse sistemice prin supradozare (creterea vitezei de absorbie), mai ales la medicamente cu indice terapeutic sczut, ca de exemplu: digoxina, fenitoina etc. Exist substane medicamentoase la care diferena de biodisponibilitate ntre diferitele forme este mare, ca de exemplu: digoxina, cloramfenicolul, acidul acetilsalicilic, neostigmina etc. Datorit problemelor legate de fluctuaii ale biodisponibilitii diferitelor forme farmaceutice, coninnd aceeai substan activ, se recomand urmtoarele: - nlocuirea de ctre farmacist a unui medicament cu alt medicament se poate realiza numai n cazul n care medicamentele respective sunt bioechivalente; - nu este recomandat substituirea diferitelor medicamente, chiar dac conin aceeai substan medicamentoas n cazul n care: substana medicamentoas coninut are indice terapeutic mic, medicamentul este o form retard, substana medicamentoas are aspecte particulare din punct de vedere farmacocinetic i n cazul n care medicamentele

respective sunt utilizate n tratamentul unor boli cu indice de mortalitate ridicat, ca de exemplu: cardiotonice, antianginoase, antidiabetice etc.

2.2.4. Modaliti de determinare i exprimare a biodisponibilitii


Determinarea biodisponibilitii are la baz urmtoarele criterii, i anume: criteriul farmacocinetic i criteriul farmacoterapic. Prin criteriul farmacocinetic se determin concentraia substanei medicamentoase n diferite lichide biologice din organism, ca de exemplu: snge, urina, saliv, LCR etc., determinrile fcndu-se la diferite intervale de timp. Rezultatele sunt nscrise pe un grafic cartezian n urmtorul mod: - timpul pe abscis; - iar concentraia sanguin a substanei medicamentoase pe ordonat. Prin reprezentare grafic, se poate obine o curb asemntoare curbei Gauss, dar uor prelungit spre dreapta, aa cum este prezentat n figura nr. 2.1.

Figura nr.2.1.Curba variaiei concentraiei plasmatice n funcie de timp dup administrare extravascular [9] n mod similar, criteriul farmacoterapic evalueaz modul n care variaz efectul substanei medicamentoase (pe ordonat) n funcie de timp, care este reprezentat pe abscis. Reprezentarea grafic este similar celei anterioare, iar prin determinarea logaritmului concentraiei n funcie de timp se poate obine timpul de njumtire. Din reprezentri grafice, se pot determina urmtorii parametrii [9]: - A.S.C. (aria de sub curb) - latena;

concentraia maxim eficace; concentraia medie eficace (C.ss). Determinnd ASC-ul, se afl cantitatea total de substan medicamentoas din organism. Aceast determinare (concentraia plasmatic sau efectul n funcie de timp) se poate realiza prin regula trapezelor, care presupune sumarea suprafeelor patrulaterelor rezultate pe ASC prin msurtori efectuate ntre dou intervale de timp. Calcularea ASC se face cu ajutorul urmtoarei relaii:

efectul maxim; timpul efectului maxim; durata efectului; concentraia minim eficace;

( C + C n+1 )( t n+1 t n ) ( C + C1 ) ( t1 t 0 ) ASC = 0 + ... + n 2 2

Figura nr. 2.2.Grafic care prezint modul de determinare a ASC.[9] n graficul din figura nr. 2.2. sunt prezentate trapezele rezultate prin determinarea concentraiei la diferite intervale de timp i nregistrarea lor pe graficul cartezian. Biodisponibilitatea opereaz cu dou variabile: - cantitate de substan medicamentoas absorbit; - i viteza de absorbie. Biodisponibilitatea, n funcie de metoda prin care este determinat, este de trei tipuri i anume: - biodisponibilitate absolut;

- biodisponibilitate relativ; - biodisponibilitate optim. a. Biodisponibilitatea absolut


Este reprezentat de cantitatea de substan medicamentoas care este absorbit i distribuit de la locul administrrii n teritoriul afectat. Determinarea concentraiei substanei medicamentoase n biofaz este de cele mai multe ori foarte dificil de determinat sau chiar imposibil. Avem ns la ndemn determinarea concentraiei substanei medicamentoase n plasm (circulaia arterial, venoas), tiind c aceast concentraie este n echilibru cu concentraia substanei medicamentoase la locul de aciune. Pentru determinarea biodisponibilitii absolute, a unei forme farmaceutice cu o alt administrare dect intravascular, se ia ca i cale de referin calea intravascular. Calea de referin absolut este calea intraarterial, cale n care este eliminat att primul pasaj intestinal, hepatic i pulmonar. Aceast cale este dificil de abordat datorit unor neajunsuri. De aceea, n mod frecvent se utilizeaz, ca i cale de referin absolut, calea intravenoas. Biodisponibilitatea se determin pe un anumit numr de indivizi, care corespund din punct de vedere fiziologic pentru asemenea testri i care se

angajeaz s respecte condiiile impuse de studiu, n urma semnrii unui consimmnt informat. Pentru determinarea biodisponibilitii absolute se utilizeaz urmtoarele relaii: - BD abs. =[cantitatea absorbit din preparatul testat / cantitatea absorbit din preparatul administrat intravenos] x 100; - F = ASC p.o. / ASC i.v. [9]; - F = ASC p.o. / ASC i.a. [9];

F = fracie de substan absorbit peroral; ASC = aria de sub curb; p.o. = peroral; i.v. = intravenos;

i.a. = intraarterial. n situaia n care nu se pot utiliza aceleai doze pentru ambele ci i pentru substane medicamentoase cu farmacocinetic liniar, formulele anterioare se pot corecta n urmtorul mod:

F=

ASC p.o. ASC i.v.

Di.v. ; [9] D p .o .

n care D = doza Valoarea lui F trebuie s fie ct mai aproape de 1. Variaii acceptabile ale lui F sunt ntre 0,75-1 Exist medicamente cu biodisponibilitate absolut per os foarte mare (F>0,9). n continuare sunt prezentate substane medicamentoase cu biodisponibilitate per os foarte mare i F>0,9 ca de exemplu: amoxicilina, cefalexina, clonidina, indometacin, metronidazol, fenobar- bital, sulfametoxazol, trimetoprim, teofilin, acid valproic etc. Cnd la administrarea per os biodisponibilitatea absolut este mai mic dect 75% (F< 0,75), datorit unei absorbii incomplete sau datorit unor biotransformri, n cazul primului pasaj se impune s fie luate urmtoarele msuri de ordin terapeutic: - alegerea altei ci de administrare, ca de exemplu n cazul: nitroglicerinei, izoprenalinei, care se administreaz sublingual; - administrarea per os a unor doze mai mari, pentru atingerea concentraiei sanguine a medicamentelor n domeniul terapeutic, ca de exemplu: oxacilina, neostigmina, nifedipina etc. Pentru substane medicamentoase cu F<0.75 se impune determinarea detaliat a biodisponibilitii absolute. Exist substane medicamentoase care sufer un prim pasaj puternic la administrarea peroral, ca de exemplu: hormoni polipeptidici (insulin, ACTH), hormoni steroizi sexuali (testosteroni] etc. b. Biodisponibilitatea relativ Pentru determinarea biodisponibilitii relative, se utilizeaz urmtoarele relaii:

BDrel = BDrel =

cantitatea de substanta absorbita din preparatul testat 100 canttatea absorbita din preparatul standard

ASCT 100 , n care: ASC R

ASCT = aria de sub curb a preparatului testat, ASCR = aria de sub curb a preparatului de referin. Biodisponibilitatea relativ se determin n urmtoarele situaii: - cnd substana medicamentoas nu poate fi administrat intravascular; - cnd se evalueaz biodisponibilitatea unei substanei medicamentoase administrate pe dou ci diferite; - cnd se studiaz biodisponibilitatea unui produs generic comparativ cu produsul inovator (leader - primul produs introdus n terapie). Pentru determinarea biodisponibilitii relative este nevoie, n afar de determinarea ASC (care exprim cantitatea de substan medicamentoas absorbit), i de viteza cu care substana medicamentoas este transferat n circulaia sistemic. Chiar dac dou suprafee ASC sunt egale, ele pot diferi ca poziie n grafic, datorit modului de realizare a ASC n raport cu timpul. c. Biodisponibilitatea optim [9, 22] Prin determinarea biodisponibilitii optime se evalueaz dou forme farmaceutice, dintre care una este forma de referin cu biodisponibilitate maxim. Scopul determinrii este gsirea formei cu biodisponibilitate optim pentru o anumit cale de administrare. n continuare se va prezenta n ordine descresctoare biodisponibilitatea relativ optimal a diferitelor forme farmaceutice administrate per os: - soluie apoas; - emulsie U/A;

soluie uleioas; emulsie A/U; suspensie apoas; suspensie uleioas; pudr; granule; comprimate, capsule; forme cu eliberare prelungit; forme cu eliberare controlat.

Chiar dac, n general, este valabil ordinea prezentat anterior, totui ea prezint relativitate, deoarece este dependent att de substana medicamentoas respectiv, ct i de substanele auxiliare utilizate.

2.2.5. Aspecte privind studiile de biodisponibilitate


Aceste studii sunt obligatorii n numeroase situaii, ca de exemplu: formularea unor substane active noi; pentru modificarea formei farmaceutice; cnd se schimb calea de administrare; pentru studiul influenei unor factori fiziologici (vrst, sex etc.);

pentru studiul influenei unor factori patologici (afeciuni hepatice etc.); pentru studiul interaciunilor dintre diferite substane active, prezente ntr-o form farmaceutic; - pentru studii farmacocinetice; - pentru studii de cronofarmacologie etc. Pentru efectuarea acestor studii se impun cteva reguli care sunt stipulate n protocolul de determinare a biodisponibilitii, i anume: - se stabilete scopul studiului; - se stabilesc metodele de analiz a substanelor medicamentoase - se aleg subieci umani sntoi de vrste apropiate, acelai sex, aceeai greutate i care desfoar activitate asemntoare; - se stabilesc condiiile experimentale (calea de administrare, frecvena prelevrii probelor, tipul alimentaiei etc.). Biodisponibilitatea substanelor medicamentoase este dependent de diferii factori, i anume: - factori dependeni de medicament; - factori dependeni de organism; - factori dependeni de alte condiii.

2.3. Factori care influeneaz biodisponibilitatea

2.3.1. Factori dependeni de medicament

Factorii dependeni de medicament, care influeneaz biodis-ponibilitatea medicamentelor, pot fi mprii n urmtoarele grupe: - factori dependeni de substana medicamentoas; - factori dependeni de forma farmaceutic. 2.3.1.1. Factori dependeni de substana medicamentoas n continuare vom prezenta factorii dependeni de substana medicamentoas, care influeneaz biodisponibilitatea medicamentelor, i anume: a. Gradul de dispersie a substanei medicamentoase n general, viteza de dizolvare i absorbia crete proporional cu creterea gradului de dispersie. b. Solubilitatea substanelor Dizolvarea substanelor medicamentoase are loc cnd gradul de dispersie crete pn la nivel molecular i substana este solubil n lichidul biologic existent la locul administrrii. Viteza de dizolvare este dependent de anumii factori, care sunt cuprini n urmtoarea relaie:

V =

dc = Kd S (Cs C ) - relaia lui Noyes - Withney dt

Kd = constanta de dizolvare a substanei medicamentoase; S = suprafaa de schimb substan-solvent; Cs = concentraia de saturaie; C = concentraia substanei medicamentoase la timpul t, n volumul total de solvent. Cs depinde de solubilitatea substanei respective. n vivo, C tinde spre zero n raport cu Cs, iar relaia anterioar poate fi scris astfel.

V = -

dc = Kd S Cs dt

Solubilitatea substanelor depinde de urmtorii factori: caracteristicile fizice a substanei medicamentoase; structura chimic a substanei medicamentoase; pKa (constanta de disociere a substanei) etc.

b1. Starea fizic a substanei medicamentoase Solubilitatea substanelor este dependent de urmtoarele carac-teristici, i anume: b.1.1. Starea amorf, polimorfism sau starea cristalin a substanei Formele amorfe ale aceleiai substane medicamentoase sunt mai hidrosolubile dect formele cristaline. Formele polimorfe metastabile sunt mai hidrosolubile dect formele polimorfe stabile. b.1.2. Forma hidratat sau anhidr Forma anhidr a aceleiai substane medicamentoase este mai solubil dect forma hidratat. b2. Structura chimic Dizolvarea substanelor n lichidul biologic de la locul administrrii i biodisponibilitatea sunt influenate i de acest parametru. Dizolvarea i biodisponibilitatea pot fi influenate prin urmtoarele modificri structurale, ca de exemplu: b.2.1. Prin formare de sruri Substanelor medicamentoase slab acide i slab bazice li se poate mri hidrosolubilitatea prin transformare n sruri, ca de exemplu: - alcaloizii sunt transformai n sruri prin combinare cu acizi n sruri, ca de exemplu: papaverin hidrocloric, atropin sulfuric etc.; - substanele medicamentoase sub form de acizi slabi se transform n sruri prin reacii cu baze, ca de exemplu: fenobarbital sodic etc. Prin formarea de sruri nu crete ntotdeauna hidrosolubilitatea. n continuare se va prezenta solubilitatea n ordine descresctoare a diferitelor sruri ale penicilinei, comparativ cu penicilina: penicilin sodic > penicilin potasic > penicilin calcic > penicilin > procain penicilina > benzatin penicilina [9].

b.2.2. Prin formare de esteri Esterificarea este utilizat din diverse motive, ca de exemplu: - mascarea gustului neplcut al unor substane medicamentoase (palmitat de cloramfenicol); - pentru a mpiedica degradarea substanei n tractul digestiv (propionat de eritromicin); - pentru realizarea de structuri retard (esterii hormonilor steroizi); - pentru creterea hidrosolubilitii (hidrocortizon hemisuccinat). b.2.3. Prin modificarea valenei Prin modificarea valenei se poate modifica absorbia, ca de exemplu: 2+ Fe este mai absorbabil dect Fe3+ c. Gradul de disociere Gradul de disociere influeneaz hidrosolubilitatea substanei i depinde de diferena dintre pKa-ul substanei i de pH-ul de la locul de administrare. Modificarea pH-ului influeneaz hidrosolubilitatea substanelor n urmtorul mod: - pentru substane medicamentoase sub form de acizi slabi, substanele auxiliare bazice cresc hidrosolubilitatea; - pentru substane medicamentoase sub form de baze slabe, substanele auxiliare acide cresc hidrosolubilitatea; Prin modificarea gradului de disociere, respectiv al coeficientului de partiie, sunt modificate nu numai hidrosolubilitatea, ci i transferul substanelor prin membranele biologice, ca de exemplu: - creterea concentraiei formei ionizate scade concentraia formei neionizat, care este mai liposolubil, scznd astfel transferul prin difuziune simpl; - scderea concentraiei formei ionizate crete concentraia formei neionizate; - pH-urile extreme favorizeaz disocierea i dizolvarea, dar defavorizeaz transferul pasiv. Este important gsirea unui pH optim pentru realizarea transferului prin membrane biologice. d. Mrimea moleculei Influeneaz, de asemenea, modalitile de transfer prin membrane i implicit biodisponibilitatea diferitelor substane, deoarece prin porii apoi pot traversa odat cu apa substane solubile n ap dependent de raportul dintre mrimea moleculei i mrimea porilor membranei respective. e. Doza Prin creterea dozei se ating concentraii plasmatice terapeutice chiar la substane medicamentoase care au biodisponibilitate peroral mic, ca de exemplu: neostigmina. Factorii dependeni de organism pot fi mprii n dou grupe: factori generali, factori valabili pentru fiecare cale de administrare; i factori specifici pentru o anumit cale de administrare, stare fiziopatologic etc.

2.3.2. Factori dependeni de organism

In continuare se vor prezenta principalii factori dependeni de organism care influeneaz biodisponbilitatea, fr a-i ncadra strict n una din subgrupele menionate anterior. 2.3.2.1. Tipul de membran biologic Din punct de vedere al permeabilitii avem urmtoarele tipuri de membrane biologice: a. Membrane lipidice uor permeabile pentru medicamente lipofile i neionizabile: - pielea; - mucoasa bucal; - mucoasa gastric; - bariera snge / lichid cefalorahidian; - bariera snge / S.N.C.; - epiteliul tubular renal. b. Membrane lipidice cu pori uor permeabili pentru medicamente lipofile i neionizate i cu permeabilitate mic pentru medicamentele hidrofile i cu molecul avnd greutate molecular relativ mare: - mucoasa intestinului subire; - mucoasa colonului i a rectului; - mucoasa nazal; - mucoasa ocular; - mucoasa vezicii urinare; - bariera snge / lapte. c. Membrane lipidice cu pori mari permeabili pentru medicamente lipofile i hidrofile cu greutate molecular mare: - alveolele pulmonare; - capilarele din piele i muchi; - placent; - bariera lichid cefalorahidian / snge; - bariera S.N.C. / snge; - bariera snge / ficat; - bariera ficat / bil. d. Membrane poroase uor permeabile pentru substane medicamentoase cu mas molecular relativ foarte mare, chiar pn la 50.000 u.a.m. (uniti atomice de mas): - glomerulii renali. 2.3.2.2. pH-ul lichidelor apoase aflate n contact cu membranele absorbante Cantitatea de substan absorbit prin difuziune simpl este dependent de corelaia ntre pKa i pH. pH-ul diferitelor compartimente biologice, separate de membrane permeabile este prezentat n continuare. a. pH-ul lichidelor biologice din diferite segmente ale tractului digestiv: - pH-ul din cavitatea bucal = 6,7 7,2; - pH-ul coninutului gastric = 1,0 3,0;

- pH-ul coninutului duodenal = 4,8 8,2; - pH-ul coninutului jejunal = 7,5 8,0; - pH-ul coninutului din colon = 7,0 7,5; - pH-ul coninutului rectal = 5,5 7,5. b. pH-ul existent n alte regiuni ale organismului cptuite de mucoase: - pH-ul coninutului vaginal = 3,5 4,2; - pH-ul coninutului uretral = 5,0 7,0; - pH-ul secreiilor conjunctivale = 7,3 8,0; pH-ul secreiilor nazale = 6,0 7,5. 2.3.2.3. Variaii ale pH-ului gastric cu implicaii asupra biodisponibilitii - pH-ul coninutului gastric variaz n funcie de vrst, i anume: la nounscut pH-ul este neutru, ajungnd la un pH acid asemntor adulilor doar n jurul vrstei de aproximativ trei ani; - pH-ul gastric la femei gravide crete cu 40% fa de normal;

exist stri patologice n care pH-ul nu are valori fiziologice, ca de exemplu: hipoclorhidria, aclorhidria, hiperclorhidria etc.; pH-ul difer n funcie de bioritm, ca de exemplu: scade n timpul nopii (n timpul somnului), rezultnd acidoz.

2.3.2.4. Numrul de membrane traversate Biodisponibilitatea medicamentelor este dependent att de numrul, ct i de tipul de membrane traversate. Din acest punct de vedere, exist dou tipuri de ci, care presupun diferene privind tipul i numrul de membrane traversate, i anume: a. Ci naturale La acest nivel, absorbia se realizeaz prin traversarea a dou tipuri de membrane, i anume: - epiteliul mucoasei respective; - i endoteliul capilar din esutul subepitelial. b. Ci artificiale La acest nivel, absorbia se realizeaz prin traversarea unui singur tip de membran biologic, i anume endoteliul capilar. Datorit acestui fapt, biodisponibilitatea formelor farmaceutice administrate parenteral este superioar formelor administrate pe ci naturale, cu dou excepii: administrarea sublingual i alveolar. 2.3.2.5. Suprafaa membranei Exist membrane biologice cu suprafa foarte mare, prin care absorbia se realizeaz n procent ridicat, ca de exemplu: - mucoasa intestinului subire, care are aproximativ 100 m2; - mucoasa epiteliului alveolar, care are aproximativ 100 m2. 2.3.2.6. Existena membranelor biologice subiri Acest tip de membrane favorizeaz absorbia, iar ca exemple amintim: - mucoasa sublingual; - epiteliul alveolar.

2.3.2.7. Timpul de contact Exist locuri de administrare n care timpul de contact cu mucoasa prin care are loc absorbia este mare, ca de exemplu: - calea peroral, la nivelul intestinului; - calea intramuscular; - calea subcutanat etc. Exist factori care tind s influeneze timpul de contact prin reducerea sau prelungirea acestui timp. n continuare se vor prezenta civa dintre factorii care intervin n modul amintit anterior n cinetica medicamentului, i anume: a. Factori care reduc timpul de contact - la nivelul cii sublinguale, secreiile salivare; - la nivelul mucoasei oculare, secreia lacrimal; - la nivelul cavitii nazale, secreia nazal etc.; b. Factori care prelungesc timpul de contact Dintre factorii care prelungesc timpul de contact n cadrul administrrii perorale amintim : prezena alimentelor n tractul digestiv. 2.3.2.8. Vascularizaia i debitul circulator local Exist mucoase foarte bine vascularizate, unde absorbia este ridicat, ca de exemplu: - mucoasa intestinal (vase limfatice, vase sanguine); - mucoasa nazal; - mucoasa sublingual. 2.3.2.9. Efectul primului pasaj (intestinal, hepatic i pulmonar) Acest efect se manifest prin metabolizarea substanei medicamentoase nainte de transferul acesteia n circulaia sistemic, avnd ca rezultat scderea biodisponibilitii. Este ocolit total primul pasaj, la cele trei niveluri amintite anterior, numai de ctre medicamentele administrate intraarterial sau intracardiac. La administrarea medicamentelor pe alte ci este prezent n mod diferit primul pasaj, i anume: - primul pasaj pulmonar este ntlnit la medicamentele administrate: i.v., sublingual, intrarectal inferior, intraosos, intraseroase; - primul pasaj hepatic i pulmonar este ntlnit prin administrarea medicamentelor n calea rectal superioar; - primul pasaj intestinal, hepatic i pulmonar este prezent la administrarea medicamentelor pe cale peroral. 2.3.2.10. Modul de administrare Este un factor care poate influena biodisponibilitatea n funcie de posologie, i anume: - administrarea prin perfuzare (administrare continu); - administrarea ritmic; - administrare de preparate retard; - administrarea sistemelor terapeutice; utilizarea terapiei la int etc. 2.3.2.11. Factori fiziologici

Aceti factori pot fi obinuii sau particulari, ca de exemplu factorii prezeni n: sarcin, alptare, la copii, la btrni sau influena bioritmurilor asupra biodisponibilitii etc. n continuare se vor prezenta civa factori care pot determina modificarea biodisponibilitii n cadrul administrrii perorale, i anume: a. Factori care produc modificri ale funciei aparatului digestiv cu repercusiuni asupra biodisponibilitii a.1. Variaii ale pH-ului gastrointestinal pH-ul gastric poate varia n funcie de: - vrst: la nou-nscut pH-ul este egal cu: 6-8; alimentele, cu excepia celor acide, cresc pH-ul; - dereglri ale funciei secretorii gastrice (hipo sau hiperaciditate); - administrarea de antiacide care cresc pH-ul gastric. Creterea pH-ului gastric influeneaz biodisponibilitatea, prin variaii ale absorbiei, ca de exemplu: - scade absorbia gastric a medicamentelor acide; - scade absorbia Fe3+, deoarece n aceste condiii ionul de fier trivalent nu se mai reduce la ion de fier bivalent, care este uor absorbabil; - poate avea loc dizolvarea precoce a preparatelor enterosolubile. a.2. Variaii ale debitului sanguin local la nivelul tractului digestiv Debitul sanguin la acest nivel, cu repercusiuni asupra absorbiei, poate avea diferite surse de variaie, i anume: a.2.1.Vrsta n primele luni de via, tensiunea arterial a nou-nscutului este mai mare dect la adult, fapt care are consecine asupra debitului sanguin local. a.2.2. Diferite stri patologice, ca: - insuficiena cardiac, hipertensiunea arterial, hipotensiunea arterial influeneaz debitul sanguin local. a.2.3. Alimentaia poate influena debitul sanguin local, n funcie de cantitate i compoziie. a.2.4. Poziia corpului culcat crete debitul sanguin local. a.2.5. Medicamentele pot influena debitul sanguin local, ca de exemplu:

vasodilatatoarele, vasoconstrictoarele etc. a.3. Variaii ale vitezei de golire a stomacului Surse de variaie a vitezei de golire a stomacului pot fi diverse, i anume: - fiziologice (vrsta, starea emoional, poziia corpului, starea somn / veghe etc.); - patologice (afeciuni digestive, hepatice, metabolice etc.) etc.; Scderea vitezei de golire a stomacului scade absorbia intestinal. Scderea vitezei de golire a stomacului este ntlnit n diferite situaii, ca de exemplu: - administrarea de substane medicamentoase antipropulsive; - la nou-nscut; - ingestia de lipide;

administrarea de medicamente antispastice; n ulcer gastric; - infarct etc. Creterea vitezei de golire a stomacului este ntlnit n urmtoarele situaii: - ulcer duodenal, colecistit, administrarea de medicamente propulsive (metoclopramid) etc. a.4. Variaii ale motilitii intestinale Sursele de variaii ale motilitii intestinale pot fi: vrsta, starea patologic, asocierea medicamentelor cu alimentele etc. Scderea motilitii intestinale este ntlnit la: btrni, bolnavi cu insuficien cardiac etc. Creterea motilitii poate avea loc dup administrarea de: laxative, propulsive, medicamente care scad absorbia sistemic. a.5. Variaii ale primului pasaj Primul pasaj hepatic este dependent de clearance-ul hepatic, care, la rndul lui, depinde de urmtorii factori: - clearance-ul hepatic intrinsec; - debitul sanguin hepatic; - fraciunea de medicament nelegat plasmatic. Clearance-ul hepatic crete proporional cu creterea factorilor amintii anterior. Clearance-ul hepatic poate varia n funcie de anumii factori: stri patologice, interaciuni medicamentoase. Strile patologice care influeneaz clearance-ul hepatic sunt: - ciroza i hepatita produc scderea clearance-ul hepatic intrinsec, crescnd astfel fraciunea liber plasmatic; - insuficiena cardiac scade debitul sanguin hepatic, conducnd la scderea clearance-ului hepatic al medicamentelor cu clearance hepatic intrinsec crescut, ca de exemplu: propranolol; - hipertiroidia crete metabolismul bazal i biotransformrile hepatice; - hipotiroidia scade metabolismul bazal i biotransformrile hepatice; - insuficiena renal scade legarea plasmatic a medicamentelor. Interaciunile medicamentoase pot influena clearance-ul hepatic intrinsec n urmtorul mod: - medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoin, carbamazepin, rifampicin) cresc clearance-ul hepatic intrinsec; - medicamente inhibitoare enzimatice (fenilbutazon, cimetidin, contraceptive perorale, anticoagulante cumarinice, cloramfenicol) scad clearance-ul hepatic intrinsec i primul pasaj hepatic. Debitul sanguin hepatic poate fi modificat prin administrare de vasodilatatoare i vasoconstrictoare. Efectul factorilor care influeneaz primul pasaj i clearance-ul hepatic este important n cazul medicamentelor care au clearance-ul hepatic ridicat i biodisponibilitate peroral redus, ca de exemplu:

-adrenolitice (propranolol), lidocain, verapamil, antidepresive triciclice (amitriptilin), morfin etc. b. Influena bioritmului asupra biodisponibilitii perorale [9] n urma cercetrilor, s-au evideniat la om variaii fiziologice legate de bioritm, i anume: - activitatea enzimatic la om este maxim la ora 8; - viteza de golire a stomacului crete cu peste 50% la ora 8, comparativ cu ora 20 etc. Bioritmul influeneaz biodisponibilitatea prin influena transportului transmembranar, al biotransformrilor i al efectului primului pasaj. c. Influena sarcinii asupra biodisponibilitii medicamentelor administrate peroral Starea de graviditate influeneaz biodisponibilitatea n urmtorul mod: - n timpul sarcinii scade motilitatea gastrointestinal, determinnd scderea vitezei de golire a stomacului cu circa 30-50%; - scade secreia acid cu aproximativ 40%, n trimestrul I. Ca rezultat al acestor modificri fiziologice, rezult urmtoarele variaii ale biodisponibilitii: - scderea vitezei de absorbie, datorit scderii vitezei de golire a stomacului, duce la scderea biodisponibilitii; - crete absorbia gastric a medicamentelor cnd scade viteza de golire a stomacului, datorit prelungirii timpului de contact cu medicamentul; - absorbia acizilor i bazelor este realizat n corelaie cu diferena pKa-pH. 2.3.2.12. Factori patologici care influeneaz biodisponibilitatea la administrarea peroral Diferite mbolnviri ale aparatului digestiv pot influena procesele farmacocinetice cu repercusiuni asupra biodisponibilitii, ca de exemplu: - hipoclorhidria modific absorbia n detrimentul substanelor acide; - hiperclorhidria modific absorbia n detrimentul substanelor bazice;

atrofia mucoasei intestinale (vilozitilor) poate duce la o suferin numit malabsorbie, rezultnd o scdere a absorbiei, respectiv a biodisponibilitii; diverticuloza intestinal poate conduce, de asemenea, la malabsorbie intestinal, diverticulii fiind nite caviti n care se pot acumula resturi din coninutul intestinal i se pot dezvolta diferii germeni patogeni; diareea scade biodisponibilitatea etc.;

2.3.3 Factori dependeni de alte condiii


2.3.3.1. Factori dependeni de asocierea medicament - medicament Interaciunile medicament-medicament pot aprea la diferite niveluri (loc de absorbie, la nivelul etapelor farmacocinetice etc.). Acest tip de interaciuni pot fi de dou feluri: a. Interaciuni directe Dintre interaciunile care se ncadreaz n aceast grup, amintim:

creterea pH-ului gastric de ctre antiacide sau de ctre antiulceroase, anti H2 (cimetidin), factori favorizani pentru dizolvarea preparatelor enterosolubile sau a unor substane active; - administrarea de adsorbani cum sunt caolinul, crbunele, pot adsorbi anumite substane medicamentoase; - interaciunea dintre ionii bivaleni, Ca2+, Mg2+, care formeaz compleci neabsorbabili cu anumite substane medicamentoase, ca de exemplu cu tetraciclina etc.; b. Interaciuni indirecte Acest tip de interaciuni apar cnd se asociaz medicamente care acioneaz asupra unor funcii ale aparatului digestiv i cardiovascular, avnd repercusiuni asupra: clearance-ului hepatic, fluxului sanguin hepatic, vitezei de golire a stomacului etc. n continuare se vor prezenta cteva tipuri de interaciuni indirecte i modul n care aceste interaciuni influeneaz biodisponibilitatea, ca de exemplu: - este sczut viteza de absorbie intestinal de ctre medicamente care scad viteza de golire a stomacului, ca de exemplu: antispastice parasimpatolitice, morfinomimetice etc.; - este mrit absorbia intestinal de ctre medicamentele care cresc viteza de golire a stomacului, ca de exemplu: propulsivele (metoclopramid etc.); - biodisponibilitatea este crescut, rezultnd chiar uneori efecte adverse datorate supradozrii, cnd se administreaz medicamente care scad fluxul sanguin hepatic (propranolol, lidocain), scznd astfel clearance-ul hepatic al medicamentelor cu coeficient de extracie hepatic ridicat, ca de exemplu: morfin, nifedipin, propranolol etc.; - biodisponibilitatea este crescut de ctre medicamentele care inhib enzimele microzomiale (cimetidin, cloramfenicol), scznd astfel clearance-ul hepatic; - biodisponibilitatea unor medicamente, ca Warfarina, este sczut de ctre medicamentele inductoare enzimatice (fenobarbital, fenitoin, rifampicin), rezultnd concentraii n domeniul subterapeutic. 2.3.3.2. Factori dependeni de interaciuni medicament-alimente Prezena alimentelor n tractul digestiv influeneaz negativ biodisponibilitatea medicamentelor administrate peroral prin urmtoarele mecanisme: - interaciuni de ordin chimic, biofarmaceutic sau farmaceutic; - prin reducerea contactului substanelor medicamentoase cu suprafaa mucoaselor. Datorit acestui fapt se recomand ca medicamentele s fie administrate n intervalele dintre mese, i anume: ncepnd cu dou ore dup mncare i pn la o or naintea mesei urmtoare. Fac excepii de la aceast regul cteva categorii de medicamente: - medicamente iritante pentru mucoas, care se administreaz dup mncare (sruri de Fe, de K, indometacin etc.);

medicamente cu indicaii speciale, cum sunt: anorexigenele, care se administreaz cu 30 de minute naintea mesei; - medicamentele antiacide, care se administreaz la 30-60 minute dup mncare. Interaciunile dintre alimente i medicamente pot fi de asemenea: - directe; - indirecte. a. Interaciuni medicamente-alimente directe Acest tip de interaciuni poate avea la baz diferite mecanisme, ca de exemplu: - mecanisme fizico-chimice (absorbie) cu eliminarea digestiv a medicamentelor, interaciuni exercitate de absorbantele aciditii gastrice; - complexarea ionului de Ca din produsele lactate cu tetraciclina, rezultnd compleci neabsorbabili; - modificarea pH-ului prin administrarea concomitent a medicamentelor cu buturi acidulate; b. Interaciuni indirecte medicament-alimente Acest tip de interaciuni poate avea diferite mecanisme, ca de exemplu: - modificarea funciilor motorii i secretorii ale aparatului digestiv; - modificarea activitii enzimatice prin inducie sau inhibiie enzimatic. n continuare vom da exemple de alimente care acioneaz n modul prezentat anterior: - buturile alcoolice stimuleaz enzimele, conducnd la creterea biotransformrii unor medicamente, cum sunt: hipoglicemiantele perorale, anticoagulantele cumarinice etc.; - lichidele bogate n proteine cresc viteza circulaiei sanguine locale, crescnd absorbia prin mecanism pasiv; - glucoza scade circulaia sanguin din teritoriu, scznd absorbia prin mecanism pasiv.

C A P I T O L U L III FARMACOCINETICA GENERAL


3.1. Generaliti
Farmacocinetica studiaz traseul parcurs de medicament n organism de la ingerare pn la eliminare, evalund diferite aspecte calitative i cantitative legate de farmacon n funcie de doza administra- t i de calea de administrare utilizat. Etapele farmacocinetice se deruleaz, n cea mai mare parte a timpului, simultan. Diferite aspecte legate de viteza fiecrei etape i profilul farmacocinetic sunt specifice fiecrei substane medicamentoase. Etapele farmacocinetice au fost prezentate deja n capitolul anterior i sunt urmtoarele: a. Absorbia

Este procesul prin care are loc transferul substanei medicamen- toase din mediul extern n mediul intern al organismului, i n special n spaiul intravascular. b. Distribuia Este procesul prin care are loc transferul substanei medicamentoase din compartimentul central n alte compartimente hidrice. c. Metabolizarea (biotransformarea) Este procesul prin care substanele medicamentoase care traverseaz membranele biologice pe principiul lipofiliei sunt transformate n produi cu hidrofilie mai ridicat i n modul acesta este facilitat eliminarea lor din organism. d. Eliminarea Este procesul prin care substanele medicamentoase sau metaboliii rezultai n urma biotransformrilor sunt ndeprtate din organism.

3.2. Procesele de baz privind cinetica medicamentelor n organism


n cinetica medicamentului sunt implicate cteva procese de importan deosebit, i anume: - transferul prin membrane; - legarea de proteinele plasmatice; - metabolizarea medicamentelor.

3.2.1. Transferul substanelor medicamentoase prin membranele biologice


Organismul uman este format din mai multe compartimente biologice separate de membrane semipermeabile. Aceste compartimente pot fi de dimensiuni mari, ca de exemplu: aparate, sisteme, organe etc. sau de dimensiuni mici, cum sunt: celula, nucleul, organitele celulare etc. Membranele biologice care separ diferitele compartimente pot diferi structural, n funcie de rolul fiziologic ndeplinit. Unele membrane biologice, cum este de exemplu: pielea, au o permeabilitate sczut, rolul principal al acesteia fiind protecia organismului fa de mediul nconjurtor. Alte membrane au o permeabilitate ridicat, ca de exemplu epiteliul tractului digestiv, care este specializat n absorbie. Traversarea membranelor biologice este un proces ntlnit att la absorbie, distribuie, ct i la eliminare, fiind unul dintre procesele importante ale farmacocineticii. Traversarea membranelor biologice depinde de structura chimic a substanei medicamentoase, fiecare substan avnd un profil farmacocinetic propriu. Membranele biologice au o grosime de 80-100 Angstromi. Pe lng separarea diferitelor compartimente hidrice, ele controleaz schimburile de substan dintre compartimente.

Singer i Nicolson au propus n anul 1972 pentru membrane o structur de mozaic, format din straturi bimoleculare cu proprieti fluide. n compoziia membranelor intr glicoproteine, lipoproteine, precum i diferite grupri ionice sau polare ntlnite pe suprafeele acestora. n urma unor interaciuni ale diferitelor substane endogene sau exogene cu receptorii aflai pe membranele biologice, acestea pot suferi schimbri, prin modificri ale orientrii spaiale a compuilor rezultai i, ca urmare, deschizndu-se canale sau pori a cror dimensiune este de pn la 8 A la nivelul membranelor celulare i de pn la 60-80 de A la nivelul capilarelor. n afar de deschiderea unor canale ionice, efectul interaciunii mediator receptor poate consta n mobilizarea unor enzime care au rolul de a mobiliza anumii mesageri secunzi. Potenialul necesar transferului prin membrane este dependent de diferii factori, care vor fi prezentai n continuare. Traversarea membranelor biologice de ctre substanele medicamentoase depinde de urmtorii factori: a. Factori dependeni de membrane biologice, i anume: - coninut lipidic; - existena unor sisteme de transport specializat; - polarizarea membranei; - prezena porilor; - starea fizic-patologic a membranei. b. Factori dependeni de substana medicamentoas: - masa molecular; - structura chimic; - constanta de ionizare(pKa); - doza; - lipo- sau hidrosolubilitatea substanei medicamentoase etc. c. Factori care depind de mediul existent la cele dou suprafee ale membranelor biologice: - pH-ul; - legarea de proteine; - vascularizaie; - debit sanguin etc. Substanele medicamentoase pot traversa membranele biologice prin dou modaliti, i anume: - transfer pasiv; - transfer specializat. 3.2.1.1. Modaliti de transfer pasiv al substanelor medicamen-toase la nivelul membranelor biologice La acest nivel se cunosc urmtoarele modaliti de transfer pasiv - difuziunea simpl; - i filtrarea. a. Difuziunea simpl Este o modalitate de transfer care nu presupune consum energetic i se bazeaz pe diferena de concentraie a substanei la nivelul celor dou fee ale

membranei, difuziunea avnd loc n sensul gradientului de concentraie. Acest transfer este dependent de mai muli factori, i anume: - dimensiunea moleculelor (moleculele mai mici difuzeaz mai rapid); - liposolubilitatea substanei. Substanele difuzeaz cu att mai uor cu ct coeficientul de partiie este n favoarea lipofiliei. Peste un anumit grad de solubilitate, substana rmne absorbit la nivelul membranelor biologice; - gradul de ionizare, care este dependent de polaritatea moleculei. Membranele biologice sunt uor traversate de moleculele neionizate, dar nu pot fi traversate prin difuziune simpl de ctre moleculele ionizate i de ctre substanele legate de proteinele plasmatice. Majoritatea medicamentelor utilizate n terapie sunt electrolii slabi (acizi slabi i baze slabe), soluiile apoase coninnd amestecul de molecule neionizate i ionizate ntr-un anumit echilibru. AH = A- + H+ AH = molecule neionizate; A- = molecule ionizate; Posibilitatea traversrii membranelor biologice de ctre substanele medicamentoase este dependent de pKa (care este propriu fiecrei substane) i de pH-ul existent la locul absorbiei. Cu ajutorul ecuaiei HENDERSON HASSELBACH se poate calcula procentul formei ionizate n funcie de pH, ca de exemplu: a1. Pentru substane sub form de acizi slabi: [AH]=concentraia molar a formei neionizate; [A-]= concentraia molar a formei ionizate; [A-]/[AH]=10(pH-pKa) A2. Pentru substane sub form de baze slabe: log
+ (pKa-pH)

log

[ AH ] = pKa pH

[A ]

[ BH ] = pKa pH
+

[ B]

[BH ]/[B] = 10 [BH+] = concentraia molar a formei ionizate; [B] = concentraia molar a formei ionizate. Cnd pKa=pH, cele dou forme ionizat i neionizat sunt n concentraii egal de 50%. Din cele afirmate rezult, c pentru substanele medicamentoase acide, un pH alcalin crete procentul formei ionizate, iar pentru substanele medicamentoase bazice un pH acid crete procentul formei ionizate. Ca urmare a acestui fapt, transferul substanelor medicamentoase prin membranele biologice este dependent de pH-ul lichidului biologic n care s-a dizolvat substana respectiv. Din stomac, unde pH-ul = 1-2, se absorb bine substanele medicamentoase acide, pe cnd bazele slabe sunt ionizate n procent foarte mare i neabsorbabile din stomac. Din intestinul subire, unde pH-ul este de la slab acid n prima poriune a duodenului pn la slab alcalin n continuarea intestinului subire, se absorb bine substanele medicamentoase bazice, pe cnd acizi slabi sunt ionizai n procent foarte mare i neabsorbabili din aceast poriune a tractului digestiv.

b. Filtrarea Este o modalitate de transfer care nu presupune cost energetic i este valabil pentru moleculele mici (molecule care au diametrul mai mic dect 8A ) hidrosolubile, care traverseaz membranele biologice la nivelul porilor apoi sub form de soluie apoas, transferul realizndu-se datorit diferenelor de presiune osmotic de la cele dou fee ale membranelor biologice. Moleculele hidrosolubile cu dimensiuni mai mari pot traversa membranele biologice la nivelul capilarelor, unde diametrul porilor este de 60-80 A. 3.2.1.2. Modaliti de transfer specializat La multe substane medicamentoase, transferul prin membrane nu se poate realiza n modul prezentat anterior. Pentru astfel de substane este nevoie de mecanisme specifice de transport, care sunt reprezentate de substane cu anumite structuri chimice care interacioneaz cu substanele medicamentoase, dup care traverseaz membrana biologic odat cu substana transportoare, facilitnd n modul acesta penetrarea prin membrane. Prin transport activ pot fi transportate transmembranar i substane ionice. n continuare se vor prezenta principalele modaliti de transfer specializat transmembranar: a. Difuziunea activ (Transportul activ) Este transfer realizat mpotriva gradientului de concentraie care presupune cost energetic i existena unui transportor specific. Acest transportor leag medicamentul la una din feele membranelor biologice, formnd complexul substan medicamentoas receptor, form sub care traverseaz membrana i elibereaz substana pe partea opus a membranei. Proteina transportoare se caracterizeaz printr-un maxim de transport n unitatea de timp, maxim dependent de saturarea situsurilor de legare a substanei medicamentoase pe transportor. Substanele asemntoare din punct de vedere structural intr n competiie pentru sediile de legare. n continuare se vor prezenta cteva modaliti de transfer activ, i anume: - pompa calcic, reprezentat de ATP-aza calcic, care realizeaz extruzia calciului din spaiul intracelular n spaiul extracelular; - pompa natric, care transport ionii de Na+ n afara celulei prin schimb cu ionii de potasiu, energia necesar procesului fiind produs de molecula de ATP; - iodul este distribuit neuniform cu predilecie n tiroid; aminoacizii i unele monozaharide (glucoza) traverseaz bariera hematocefalic prin transport activ; - transferul unor acizi slabi sau baze slabe din spaiul intravascular prin filtrarea glomerular n urina primar; - eliminarea pe cale biliar a unor substane medicamentoase sau metabolii. b. Difuziunea facilitat Este o modalitate de transfer care se realizeaz n sensul gradientului de concentraie, nu presupune cost energetic, dar care necesit existena unui

transportor specializat. i la aceast modalitate de transfer exist concuren pentru un anumit situs de legare. c. Pinocitoza Este o modalitate de transfer care const n nglobarea unor substane lichide sub form de picturi nvelite de membrane rezultnd vezicule, form sub care substanele sunt transferate intracelular sau transmembranar, apoi are loc spargerea membranelor, iar coninutul veziculelor este eliberat n citoplasm. n acest mod sunt transferate prin membrane n diferite compartimente hidrice vitaminele liposolubile (A, D, E, F, K etc.). d. Fagocitoza Procesul de transfer este asemntor pinocitozei, cu diferena c n vezicule sunt nglobate substane semisolide sau solide. e. Transportul prin ioni pereche Prin aceast modalitate, membranele biologice pot fi traversate de substane puternic ionizate. Substanele ionizate formeaz compleci cu anumii compui endogeni (ex. mucina), n acest mod fiind facilitat transferul prin membrane. 3.2.1.3. Modalitile de transfer prin membranele biologice existente la nivelul diferitelor ci de absorbie Unele substane medicamentoase pot fi transferate n mediul intern al organismului n mai multe moduri, ca de exemplu: antibioticele -lactamice pot traversa membranele biologice att prin transfer pasiv, ct i prin transfer specializat. n continuare vor fi prezentate modalitile de transfer existente la nivelul anumitor membrane semipermeabile sau organe, ca de exemplu: - din cavitatea bucal substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin difuziune pasiv i filtrare; - din stomac substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin difuziune pasiv; - din intestinul subire substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin toate modalitile de transport; - din intestinul gros i rect substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin difuziune pasiv, filtrare i pinocitoz; - prin tegumente substanele sunt transferate n mediul intern al organismului prin difuziune i filtrare.

3.2.2. Legarea substanelor medicamentoase de proteinele plasmatice


Un procent foarte mare de substane medicamentoase se gsesc n spaiul intravascular sub dou forme i anume: - molecule libere; - i molecule legate de proteinele plasmatice. Proteinele plasmatice pot lega att substane medicamentoase, ct i anumii compui endogeni sau compui provenii din alimente. Principalele proteine plasmatice sunt: - albuminele care reprezint aproximativ 50% din totalul proteinelor serice;

- alfa 1 acid glicoproteina; - lipoproteinele etc. Albuminele plasmatice au mai multe situsuri de legare, existnd situsuri pentru acizi grai, bilirubin, dar i pentru substane medicamentoase cu caracter acid i puternic ionizate la pH-ul plasmatic de 7,4. Legarea substanelor medicamentoase de albumin se realizeaz prin legturi ionice. Substanele medicamentoase cu caracter bazic i cele neionizate au mai multe situsuri de legare, dar fixarea acestora pe proteinele plasmatice se realizeaz prin legturi mai slabe, ca de exemplu: legturi wan der Waals, legturi de hidrogen etc. Alfa 1 acid glicoproteina leag predominant medicamentele cu caracter bazic. Formarea complexului substan medicamentoas-protein plasmatic este un proces reversibil: SM + P = SM-P SM = substana medicamentoas; P = proteina plasmatic; SM-P = complexul format n urma interaciunii substanei medicamentoase cu proteina plasmatic. n aceast reacie ntervin dou constante ale vitezei de reacie i anume: K1=constanta de asociere; K2=constanta de disociere. Reacia prezentat anterior este reversibil, existnd un echilibru ntre substana medicamentoas liber i cea legat plasmatic. n general, legarea de proteinele plasmatice se realizeaz prin legturi polare, dar exist cazuri mai rare, cnd substana medicamentoas se leag covalent. Legtura din complexul format, rezultat n urma interaciunii substanei medicamentoase cu proteina plasmatic, se caracterizeaz prin: - afinitate; - i procent de fixare. Afinitatea este exprimat prin constanta Ka, care este egal cu raportul dintre constanta de asociere(K1) i constanta de disociere (K2) Ka=K1/K2 Substanele medicamentoase legate de proteinele plasmatice sunt inactive biologic, deoarece fraciunea legat plasmatic nu poate traversa membranele biologice semipermeabile. Schimbri ale procentului de legare pot interveni n urmtoarele situaii: - afeciuni hepatice sau renale, cnd procentul concentraiei plasmatice al substanei medicamentoase libere crete; - la administrarea simultan a mai multor medicamente care concur pentru acelai situs de legare, avnd loc interaciuni de deplasare, acest fenomen fiind prezent la medicamente acide intens ionizate n snge, ca de exemplu: fenilbutazon, anticoagulante cumarinice, antidiabetice etc. Medicamentele slab acide pot intra n competiie cu compui endogeni cu structur similar etc. Sulfamidele, fenilbutazona etc., pot deplasa bilirubina de pe proteinele serice, crescnd n modul acesta bilirubina liber cu efect neurotoxic la nou-

nscut. Cunoaterea procentului de legare seric este important n terapie, deoarece n anumite situaii procentul formei libere poate crete mult, rezultnd reacii adverse intense.

3.3. Etape farmacocinetice


Cu excepia administrrii intravenoase sau intraarteriale, cnd substana medicamentoas este introdus direct n spaiul intravascular, la utilizarea altor ci de administrare se pune i problema absorbiei. Etapele ADME, parcurse de substanele medicamentoase (exceptnd formele administrate intravenos, unde lipsete absorbia), se succed i se suprapun parial n mod specific fiecrei substane medicamentoase, deoarece fiecare farmacon are un profil farmacocinetic propriu. Medicamentele se administreaz ntr-un procent mare peroral, absorbia realizndu-se la diferite niveluri ale tractului digestiv. Prin administrarea peroral, absorbia are loc predominant la nivelul intestinului subire, care are o suprafa total de absorbie de aproximativ 100 m2. Dup absorbie, substana este preluat de circulaia portal, ajungnd la nivelul ficatului, unde poate suferi o metabolizare puternic (primul pasaj hepatic), iar cantitatea de substan neextras ajungnd n diferite compartimente ale organismului dup trecerea de pasajul pulmonar. Fraciunea de substan extras cu ocazia celor trei pasaje este dependent de proprietile fizico - chimice ale acesteia. Medicamentele cu liposolubilitate ridicat i cele cu dimensiuni mici traverseaz uor diferitele membrane biologice, indiferent de calea de administrare. Eliminarea substanelor medicamentoase hidrosolubile i a metaboliilor se realizeaz predominant renal.

3.3.1. Absorbia
3.3.1.1. Definiie Prin absorbie se nelege fenomenul de transfer al substanelor medicamentoase din mediul extern n mediul intern al organismului (n care un rol deosebit l are diseminarea sanguin), utiliznd ci naturale sau ci artificiale. 3.3.1.2. Factorii care influeneaz absorbia medicamentelor Procesul absorbiei este influenat de diveri factori, i anume: a. Factori care depind de medicament, i anume: - structura chimic a substanei medicamentoase (acizi,baze etc.); - proprietile fizico-chimice ale substanei (pKa-ul etc.); - coeficientul de partiie; - gradul de dispersie; - forma polimorf, alotopia; - concentraia; - forma farmaceutic;

b. Factori care depind de organism: - calea de administrare; - suprafaa de absorbie; - factori fiziologici (circulaia sanguin, pH etc.); - factori fiziopatologici (inflamaii etc.); - timpul de contact. 3.3.1.3. Ci de administrare a medicamentelor Substanele medicamentoase pot fi transferate n mediul intern al organismului utiliznd diferite ci de administrare. Aceste ci pot fi mprite n dou mari categorii, i anume: - ci naturale; - i ci artificiale. Alegerea cilor de administrare depinde de mai muli factori, i anume: - locul aciunii; - starea clinic a bolnavului (n stare de contien sau nu, alte aspecte etc.); - viteza de instalare a efectului; - i alte aspecte legate de proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase. 3.3.1.4. Modaliti de absorbie a substanelor medicamentoase administrate pe diferite ci A. Ci naturale A.1 .Absorbia pe cale bucal (sublingual) Mucoasa sublingual este puternic vascularizat, factor care influeneaz pozitiv absorbia, ns suprafaa de absorbie este mic, de aproximativ 0,02 m2, i timpul de contact cu medicamentele este relativ scurt, factor care influeneaz negativ absorbia. Substanele medicamentoase absorbite la acest nivel sunt transferate n vena cav superioar, apoi n inim, ajungnd n continuare n mica i respectiv marea circulaie, evitnd n acest mod primul pasaj intestinal i hepatic ct i alte posibile degradri ale substanelor medicamentoase n tractul digestiv. Avantajele acestei administrri sunt: o absorbie ridicat a substanelor medicamentoase, ct i o instalare mai rapid a efectului farmacodinamic. n general, pe aceast cale se absorb bine substanele puternic liposolubile i active n doze mici, ca de exemplu: nitroglicerina, izoprenalina, hormonii estrogeni etc. La acest nivel au loc urmtoarele modaliti de transfer, i anume: difuziunea i filtrarea. A.2. Administrarea pe cale peroral Aceast cale este cea mai utilizat, avnd printre altele i avantajul autoadministrrii. Absorbia medicamentelor administrate n acest mod este realizat la mai multe niveluri, i anume n: - stomac; - intestinul subire; - i rect.

Absorbia substanelor medicamentoase la aceste niveluri este dependent de mai muli factori, ca de exemplu: - factori fiziologici cu caracter general (pH, sisteme enzimatice, motilitate, circulaie sanguin etc.); - factori fiziologici particulari (vrst, graviditate etc.); - factori patologici (hipo- sau hiperaciditate, tulburri de motilitate etc.); - asocieri medicamentoase; - form farmaceutic; - particulariti farmaceutice ale substanei; - momentul administrrii (nainte de mncare, dup mncare, dimineaa, seara etc.) etc;. n continuare se vor prezenta modalitile de absorbie a substanelor medicamentoase la aceste niveluri. a. Absorbia substanelor medicamentoase din stomac Suprafaa de absorbie la acest nivel este de aproximativ 0,5- 1 m 2, iar pH-ul gastric este de 1-2 uniti pH. Conform celor afirmate, din stomac se absorb bine: - substane medicamentoase acide care sunt slab ionizate la acest nivel al tractului digestiv (ex. compui barbiturici); - substane cu grad de liposolubilitate mare etc. Anumii factori pot modifica absorbia, i anume: - prezena alimentelor n stomac; - administrarea de antiacide; - administrarea de alcalinizante etc. n mediul gastric sunt inactivate unele substane medicamentoase sensibile la pH acid, ca de exemplu: benzilpenicilina, insulina etc. La acest nivel exist urmtoarea modalitate de transfer: difuziunea pasiv. b. Absorbia din intestin Intestinul subire este principalul loc de absorbie a medicamentelor din tractul digestiv, avnd o suprafa de aproximativ 100 m2. pH-ul la acest nivel este slab acid sau alcalin, variind n urmtoarele limite: - pH=4,8-7 n duoden; - i 7,5-8 n jejun i ileon. Absorbia la acest nivel este influenat de diveri factori, ca de exemplu: - produsul administrat (forma farmaceutic, coeficientul de partiie al substanei medicamentoase, excipieni utilizai etc.); - factori anatomici, ca prezena vilozitilor (ntre 20-40/cm2); factori fiziologici (pH, motilitate, sruri biliare etc.); - circulaia sanguin local; - prezena alimentelor; - particulariti farmacocinetice ale substanei medicamentoase; - prezena unor sisteme solubilizante (transport activ) etc. n general, la nivelul intestinului subire se absorb bine urmtoarele categorii de substane medicamentoase:

substane medicamentoase sub form de baze slabe, ca de exemplu: efedrina, atropina etc.; - substane medicamentoase sub form de acizi slabi nedisociate i avnd suficient liposolubilitate. - substane cu structuri diverse, asemntoare unor compui alimentari, ca de exemplu: aminoacizi, vitamine, baze purinice, baze pirimidinice, care se absorb prin diferite modaliti de transfer specializat; - ioni monovaleni; - ioni bivaleni (n proporie mai mic dect ionii monovaleni); La acest nivel se absorb n proporie redus :substane puternic disociate, cum sunt compui cuaternari de amoniu (neostigmina), butilscopolamina, curarizantele etc. De asemenea, se absorb n cantiti mici i substane neutre, cu liposolubilitate redus, ca de exemplu: ftalilsulfatiazolul etc. La nivelul intestinului subire au loc toate modalitile de transfer. A.3. Administrarea medicamentelor pe cale rectal Lichidele biologice din aceast cavitate au un pH de aproximativ 7,8. Calea rectal este utilizat att pentru tratamente topice (antihemoroidale, laxative etc.), ct i pentru tratamente sistemice. Formele farmaceutice administrate la acest nivel sunt: supozitoare, clisme etc. Din rect se absorb bine substane medicamentoase slab acide i slab bazice, cu liposolubilitate bun, care trec n procent de aproximativ 80% prin venele hemoroidale inferioare i mijlocii n vena cav inferioar, evitnd n acest mod primul pasaj hepatic. Dozele de substane medicamentoase pentru administrarea pe cale rectal sunt aproximativ aceleai ca i la administrarea pe cale peroral. La nivelul rectului au loc urmtoarele modaliti de absorbie: difuziunea, filtrarea i pinocitoza. Calea rectal este utilizat pentru tratamente sistemice n urmtoarele situaii: - cnd substanele medicamentoase administrate sunt puternic corosive pentru mucoasa gastric; - n caz de suferine gastrice evidente; pentru substane medicamentoase inactivate digestiv (polipeptide); - cnd calea peroral nu este utilizabil etc. Pentru tratamente sistemice se administreaz rectal diferite categorii de medicamente, ca de exemplu: antiinflamatoare nesteriodiene (AINS), antipiretice, analgezice, aminofilina etc. Dezavantajul administrrii pe cale rectal este o absorbie incomplet a substanelor medicamentoase. A.4. Administrarea medicamentelor prin inhalaie Administrarea medicamentelor prin aceast modalitate are ca scop att tratamente topice ale unor afeciuni ale aparatului respirator, ct i diferite tratamente sistemice. Administrarea la acest nivel are avantajul c mucoasa aparatului respirator este puternic vascularizat, factor esenial mai ales pentru

tratamente sistemice. Prin inhalaie se pot administra diferite forme, ca de exemplu: soluii apoase, soluii uleioase, aerosoli etc. Pulmonar se absorb bine substane gazoase, volatile, dar i alte substane cu solubilitate bun i dimensiuni mici ale moleculelor. Mucoasa alveolar este subire i are o suprafa total de aproximativ 100 m2, factori care favorizeaz transferul rapid al substanelor medicamentoase n spaiul intravascular. Sub form de aerosoli inhalatori se administreaz diferite substane, ca de exemplu: antibiotice, anestezice generale, bronhodilatatoare, mucolitice etc. Pentru tratamente sistemice este important ca aerosolii s ajung n alveolele pulmonare, iar pentru atingerea acestui deziderat este important ca aerosolii s aib o anumit dimensiune. n continuare se va prezenta modul n care penetreaz aerosolii n diferite segmente ale tractului respirator n funcie de dimensiunea fazei interne: - particulele cu diametrul mai mare de 30 m se rein n trahee; - particulele cu diametrul ntre 20 i 30 m ajung n bronhii; - particulele cu diametrul ntre 10 i 20 m ajung n bronhiole; - particulele cu diametrul ntre 5 i 10 m ajung n canale alveolare; - particulele cu diametrul ntre 1 i 5 m ajung n alveole pulmonare; - particulele cu diametrul mai mic de 1 m sunt expirate. A.5. Administrarea topic pe mucoase i piele Prin administrarea pe epitelii se urmresc, n special, efecte locale. Totui, n anumite situaii, folosind un excipient adecvat, se pot obine i efecte sistemice. La acest nivel se administreaz diferite forme farmaceutice, ca de exemplu: unguente, soluii apoase, soluii uleioase, soluii hidroalcoolice, aerosoli, emplastre etc. Diferena ntre piele i mucoase este absena stratului cornos la mucoase, strat care funcioneaz ca o barier pentru penetrarea diferitelor substane. Prin piele se absorb mai bine substane cu liposolubilitate ridicat care, n funcie de cantitatea administrat i zona tratat, pot da efecte sistemice. Prin aplicare pe epitelii, urmrind efect sistemic, se pot administra urmtoarele categorii de substane medicamentoase: - antiinflamatoare nesteroidiene; - hormoni estrogeni; - nitrii etc. Prin fricionarea puternic a pielii se poate mrii absorbia datorit provocrii unei vasodilataii i mrirea n acest mod a debitului sanguin local. Pentru substanele hidrosolubile, absorbia sistemic este mic, transferul acestora n mediul intern fiind realizat prin intermediul porilor pielii (glande sebacee, glande sudoripare etc.), un rol important n aceast direcie avnd gradul de fricionare a pielii. Prin administrarea medicamentelor pe mucoase (conjunctival, faringian, vaginal etc.) se urmrete, n general, un efect topic, iar formele administrate sunt asemntoare celor administrate pe piele. Sunt situaii cnd prin administrarea pe mucoase se poate urmri un efect sistemic, ca de exemplu: hormonul antidiuretic administrat pe mucoasa nazal etc.

Administrarea pe piele trebuie fcut cu mult pruden, mai ales atunci cnd epiteliile sunt lezate, obinndu-se n acest mod efecte sistemice nedorite sau diferite reacii adverse. B. Ci artificiale (administrarea parenteral) Cile parenterale sunt ci prin care se lezeaz esutul, dar au fa de cile naturale urmtoarele avantaje: - biodisponibilitate superioar; - sunt utilizabile n cazuri de urgene; - se pot folosi cnd calea peroral este neutilizabil (intervenii chirurgicale, bolnavi n com etc.); Pe lng avantajele menionate, administrarea parenteral are i cteva dezavantaje, i anume: - administrarea necesit personal calificat; - formele parenterale trebuie preparate n condiii speciale; - preparatele parenterale trebuie s ndeplineasc anumite condiii pentru a fi administrate n mediul intern, i anume: izotonie, izohidrie, sterilitate, lipsa pirogenelor etc. Cile parenterale pot fi mprite n dou grupe: - ci intravasculare; - i ci extravasculare. B.1. Cile intravasculare a. Calea intravenoas Este calea prin care ntreaga cantitate de substan medicamentoas administrat ajunge direct n circulaia sanguin, eliminndu-se prima etap farmacocinetic, i anume absorbia. Aceast cale este utilizat cnd este nevoie de efect prompt i de atingerea rapid a unor concentraii sanguine ridicate. Formele farmaceutice administrate intravenos sunt soluiile injectabile i soluiile perfuzabile sub form de soluii apoase sau emulsii U/A. Nu se pot administra intravenos: emulsii A/U, suspensii, soluii uleioase, substane care aglutineaz sau hemolizeaz hematiile sau care precipit proteinele plasmatice, deoarece se pot produce embolii sau alte accidente cu risc vital. O alt cerin legat de administrarea intravenoas este c administrarea trebuie fcut lent. Formele farmaceutice parenterale trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: s fie sterile, apirogene, s aib un pH ct mai apropiat de neutralitate i izotone atunci cnd sunt condiionate n cantiti mai mari dect 5 ml. Toate aceste exigene sunt mai mari la perfuzii datorit volumului mare administrat la aceast form. Din spaiul intravascular, substana este dirijat n dou direcii: - alte compartimente hidrice; - sau este eliminat. Modul n care descrete concentraia sanguin de substan medicamentoas dup administrarea intravenoas este dat de urmtoarea ecuaie: C=C0 x e-Ket

C0=D0/Vd. C0 = concentraia sanguin a substanei medicamentoase imediat dup administrare; D0 = doza administrat; Vd = volumul de distribuie; e = baza logaritmului natural; t = timpul; Ke = constanta de eliminare. b. Calea intraarterial Aceast cale este utilizat foarte rar, i anume n explorri funcio-nale, ca de exemplu: diagnosticul radiologic al sistemului arterial. Calea intraarterial este o cale de referin absolut, deoarece pentru substanele medicamentoase administrate n acest mod este eliminat att primul pasaj hepatic, ct i primul pasaj pulmonar. Administrarea intra-arterial prezint i riscuri, cum ar fi tromboza, spasmul arterial etc. B.2. Ci extravasculare a. Calea subcutanat Subcutanat se pot administra soluii sterile, izotone cu un pH cuprins ntre 5-8. Absorbia substanelor medicamentoase administrate n acest mod este dependent de vascularizaia zonei respective. Moleculele de substan cu mas molecular relativ mai mic de 3.000 u.a.m. se absorb prin capilarele sanguine, iar cele cu greutate molecular mai mare, chiar peste 20.000 u.a.m., se absorb prin vasele limfatice. Pentru a mri viteza de absorbie i difuziunea, un rol deosebit l are hialuronidaza, o enzim care lizeaz substana fundamental din esutul conjunctiv. Cantitatea de soluie medicamentoas administrat subcutanat este mic, i anume 1-2 ml. b. Calea intramuscular Aceast cale permite administrarea unor cantiti mai mari de soluii medicamentoase, i anume 5-10 ml. Absorbia este mai rapid, deoarece muchiul este mai puternic vascularizat. Intramuscular se pot administra diferite forme farmaceutice, ca de exemplu: - soluii apoase; - soluii uleioase; - emulsii; - suspensii etc. Administrarea de soluii uleioase sau suspensii este preferat cnd se urmrete obinerea unui efect retard, substana medica- mentoas dizolvnduse treptat (lent) n lichidul interstiial, de unde este vehiculat n snge. c. Cile intraseroase Administrarea medicamentelor pe aceste ci cuprinde: administrarea intraarticular, intrapleural, intrapericardic, intraarti- cular etc. n continuare se va prezenta n mod succint administrarea pe urmtoarele ci intraseroase:

c.1. Calea intraperitoneal Aceast cale se utilizeaz n diferite situaii, i anume: dializa peritoneal, administrarea de citotoxice n caz de tumori abdominale etc. c.2. Calea intraarticular Membrana sinovial are absorbie redus, fapt pentru care, n anumite situaii, se impune administrarea unor medicamente intraarticular i cu efect predominant local. Condiiile pe care trebuie s le ndeplineasc medicamentele administrate n acest mod sunt aceleai ca i pentru alte preparate parenterale. Intraarticular se administreaz: soluii, suspensii etc. d. Calea intrarahidian Utiliznd aceast cale, substanele sunt administrate n lichidul cefalorahidian, lichid care este situat ntre arahnoida i piamater. Administrarea subarahnoidian se face printre vertebrele L 2. - L5. Soluiile administrate intrarahidian trebuie s ndeplineasc toate exigenele care se impun formelor parenterale, plus alte cteva condiii speciale, dintre care amintim : s nu fie iritante etc. Administrarea medi-camentelor la acest nivel se realizeaz n cadrul anesteziei spinale. 3.3.1.5. Modaliti de transport ale substanelor medicamentoase n spaiul intravascular Substanele medicamentoase pot difuza din spaiul intravascular n alte compartimente hidrice, un rol deosebit n acest proces avndu-l sngele. Dup transferul substanelor medicamentoase de la locul administrrii n spaul intravascular pot avea loc diferite interaciuni ntre aceste substane, i anumite componente ale sngelui, cum ar fi proteinele plasmatice, dintre care un rol deosebit l au albuminele. Datorit acestor interaciuni substanele medicamentoase sunt vehiculate n spaiul intravascular sub dou forme, i anume: - forma liber nelegat, care este dizolvat n plasm; - i forma legat de proteine plasmatice sau n unele cazuri de elemente figurate, i anume: de eritrocite etc. Legarea de proteinele plasmatice se face n funcie de structura chimic a substanei medicamentoase, iar legturile rezultate sunt n general legturi chimice slabe, i anume: legturi polare, legturi wan der Waals etc. S-a constatat c de albumin se leag n special substane cu caracter acid, cum ar fi: anticoagulantele cumarinice, salicilai etc. Pe proteinele plasmatice exist anumite situsuri de legare pe care pot concura mai multe substane medicamentoase. n legtur cu interaciunea substanelor medicamentoase cu proteinele plasmatice exist urmtoarele relaii: - cu ct crete concentraia sanguin a substanei, cu att scade legarea plasmatic; - cele dou forme de transport sunt n echilibru;

- o legare plasmatic puternic crete timpul de njumtire; - numai forma liber determin efect farmacodinamic; - numai forma liber difuzeaz n alte compartimente hidrice; - pot exista interaciuni de deplasare, cnd substane cu afinitate mai mare pentru proteinele plasmatice deplaseaz de pe proteine alte substane; - exist cazuri particulare de legare, i anume: la btrni, unde poate exista hipoalbuminemie, la copii unde legarea este mic, la bolnavi cu proteine plasmatice anormale, la gravide unde legarea este mare. 3.3.1.6. Modaliti de retardare a absorbiei Absorbia substanelor medicamentoase poate fi retardat prin urmtoarele modaliti: a.Prelungirea aciunii locale prin administrare de vasoconstrictoare (ex. adrenalin) la soluiile injectabile coninnd anestezice locale (ex. lidocain), prelungind n acest mod timpul de stagnare a substanelor la acest nivel. b. Prin realizarea unui efect sistemic prelungit Pentru realizarea acestui deziderat se pot utiliza urmtoarele modaliti: - utilizarea de forme la care solventul este ulei sau polimer hidrofil care cedeaz lent substana activ; - administrarea de pro - druguri care pot fi esteri ai substanei, activi numai dup hidroliz, dar care sunt convenabili de administrat datorit avantajelor din punct de vedere farmacocinetic; - administrarea substanelor medicamentoase sub form de suspensii;

- administrarea de forme cu eliberare modificat (forme cu eliberare repetat, forme cu eliberare programat, sisteme terapeutice etc.). 3.3.2. Distribuia (Difuziunea)
3.3.2.1. Definiie Distribuia este procesul prin care substanele medicamentoase sunt transferate din compartimentul central n alte compartimente periferice, componente ale mediului intern al organismului, ca de exemplu: lichidul interstiial, lichidul intracelular etc. Distribuia este dependent de anumii factori, i anume: substana medicamentoas (structur chimic, doz, metabolizare, coeficient de partiie, eliminare etc.), ct i de organism (afinitate fa de proteinele tisulare, vascularizaie, coninut n lipide etc.). 3.3.2.2. Componentele mediului intern al organismului Mediul intern al organismului este compus din urmtoarele compartimente hidrice: - spaiul intravascular; spaiul interstiial; spaiul intracelular. Componentele hidrice sunt separate ntre ele de membrane biologice semipermeabile. Apa circul ntre spaiile hidrice separate de membrane semipermeabile n funcie de anumite condiii n dublu sens, ntre compartimente existnd un echilibru dinamic.

Distribuia medicamentelor este dependent de anumii factori care, la rndul lor, determin volumul aparent de distribuie i care este o constant specific fiecrei substane medicamentoase. Volumul de distribuie este egal cu raportul ntre doza de substan medicamentoas administrat pe kg.corp i concentraia plasmatic a substanei medicamentoase exprimat n mg/l. Aceast afirmaie poate fi exprimat prin urmtoarea relaie: Vd%=[D/Co]x100, n care : Vd=volum de distribuie; D=doza de substan medicamentoas administrat exprimat n mg/kg corp; C0=concentraia plasmatic a substanei medicamentoase exprimat n mg/litru. n funcie de compartimentele n care este distribuit substana medicamentoas, avem urmtoarele valori ale volumului de distribuie: - Vd= aprox.3 litri, cnd substana medicamentoas se distribuie numai intravascular; - Vd= aprox.12 litri, cnd substana medicamentoas se distribuie intravascular i interstiial; - Vd= aprox.42 litri,cnd substana medicamentoas se distribuie intravascular, interstiial i intracelular. 3.3.2.3. Modaliti de difuziune prin membranele biologice Difuziunea prin membrane biologice este, n general, identic, diferene existnd n funcie de tipul membranei. n continuare se va prezenta succint modul n care are loc difuziunea prin diferite tipuri de membrane semipermeabile, i anume: a. Difuziunea prin peretele capilarelor sanguine Din spaiul intravascular substanele medicamentoase ajung n lichidul interstiial prin traversarea peretelui capilar. Prin membranele capilarelor, apa i electroliii cu molecule mici trec uor. Prin spaiile intercelulare ale membranei(pori) pot trece uor substane cu greutate molecular relativ de pn la 60.000, prin mecanismul de ultrafiltrare. Endoteliul capilar este, de asemenea, adaptat i pentru transpor-tul diferitelor gaze, ca de exemplu: O2, CO2 i al unor substane nutriti-ve, ca de exemplu: glucoz, vitamine, acizi grai sau cu rol plastic ca de exemplu: aminoacizi, acizi grai, calciu etc. Substanele liposolubile traverseaz pereii capilarelor cu o vitez dependent de coeficientul de partiie. Transferul unor substane se poate realiza numai prin mecanisme biochimice, care presupun un cost energetic. Moleculele polare pot traversa aceast barier utiliznd mecanisme de transport active specifice unor compui endogeni sau alimentari, ca de exemplu: glucoz, aminoacizi etc. b. Difuziunea prin bariera hematocefalic Prin aceast barier penetreaz uor medicamente liposolubile i slab ionizate. Meningele inflamat este mai permeabil pentru diferite substane dect n stare normal. Substanele polare pot traversa aceast membran doar prin sisteme de transport active specifice. Creierul dispune de mecanisme prin care compuii polari sunt eliminai n plasm prin bariera creier-snge. Bariera

hematocefalic este realizat de celulele gliale (nevroglii), situate ntre capilarele sanguine i neuroni, care au rol de protecie i nutriie a neuronilor c. Difuziunea prin bariera hematoplacentar Placenta are sisteme speciale de transfer prin membrane cu sens unidirecional i anume: de la mam la ft, nu i n sens invers. In afar de aceast stare fiziologic, ftul nu are sisteme enzimatice dezvoltate care s-i permit s se debalaseze de substane ionizate sau de anumii metabolii, fapt pentru care medicaia la gravide presupune anumite restricii. Bariera hematoplacentar este reprezentat de o membran semipermeabil lipidic cu pori largi care permite transferul unor substane medicamentoase de la mam la ft, ajungndu-se ca, n funcie de anumite condiii, substane existente n organismul mamei s ating niveluri tisulare mari la ft i cu posibile efecte toxice. Prin aceast barier trec uor compui liposolubili i nedisociabili, substane grase nedizolvate n snge etc. n general, prin placent trec substane uor acide sau slab acide, cu un pKa>4,3, i substane slab bazice, cu pKa<8,5. d. Difuziunea prin membrana celular Substanele medicamentoase pot ajunge din spaiul extracelular n spaiul intracelular prin strbaterea membranelor celulare, care sunt formate din trei straturi: - proteic n exterior; - lipidic n mijlocul membranei; - i proteic n interior. Prin membranele celulare pot difuza uor medicamente cu coeficient de liposolubilitate ridicat, medicamente neionizate, apa. Pentru ioni, permeabilitatea este posibil numai n anumite situaii. Transferul din spaiul extracelular n intracelular se poate realiza n dou moduri: transport pasiv i transport activ. e. Difuziunea prin capilarele ficatului Permeabilitatea capilarelor difer n funcie de organ, contribuind astfel la o repartizare inegal a medicamentului n diferite organe, esuturi, sisteme etc. Capilarele ficatului sunt foarte permeabile, fapt care uureaz schimbul de substane ntre celulele hepatice i snge.

f. Difuziunea prin capilarele glomerulare Capilarele glomerulare sunt prevzute cu pori largi, care permit trecerea n urina primar din spaiul intravascular a unor molecule avnd greutate molecular relativ de pn la 50 000 u.a.m. 3.3.2.4. Tipuri de distribuie a substanelor medicamentoase n esuturi n organismul uman exist urmtoarele tipuri de distribuie: a. Distribuie uniform Cnd substanele medicamentoase se distribuie uniform n organism, organismul poate fi considerat ca fiind format dintr-un singur compartiment (model farmacocinetic monocompartimentat).

Dintre substanele care se distribuie n acest mod amintim: alcoolul, narcoticele generale etc. b. Distribuie neuniform Unele substane medicamentoase se distribuie n procent mai mare n anumite organe, ca de exemplu: - iodul n tiroid; - Ca2+ i ionul fosfat n oase etc.; c. Distribuia mixt Unele substane se distribuie iniial neuniform (n S.N.C.), dup care sunt redistribuite n tot organismul, ca de exemplu: tiobarbituricele. 3.3.2.5. Factori care influeneaz distribuia Distribuia medicamentelor n esuturi este dependent de urmtoarele categorii de factori: a. Factori dependeni de substana medicamentoas n aceast categorie intr urmtorii factori: - structura chimic care determin proprietile chimice ale substanei medicamentoase; - liposolubilitatea; - gradul de disociere (pKa); - greutatea molecular; - starea de agregare a substanei; - doza administrat; - viteza absorbiei; - viteza metabolizrii; - viteza eliminrii etc. b. Factori dependeni de legarea substanelor medicamentoase de proteinele plasmatice Acest factor limiteaz micarea medicamentelor n compartimentele hidrice n urmtoarele situaii: - cnd legarea plasmatic este n procent mai mare dect 80% (fenilbutazon, anticoagulante cumarinice etc.); - cnd medicamentul se acumuleaz n cantiti mari n plasm, avnd o distribuie limitat; Substanele medicamentoase n form legat nu pot difuza n alte teritorii, nu pot filtra glomerular i nu se elimin renal. Chiar n condiii de legare puternic, echilibrul este reversibil, iar forma liber poate difuza n anumite condiii. La unele substane medicamentoase (fenilbutazon), la doze uzuale terapeutice se realizeaz concentraii plasmatice aproape de saturare, substana persistnd n plasm cteva zile. La doze superioare dozelor terapeutice, cnd este depit capacitatea de legare plasmatic, crete concentraia formei libere care poate difuza n esuturi i care se poate elimina n cteva ore. La acest nivel al legrii substanelor medicamentoase de proteine plasmatice, pot avea loc interaciunile de deplasare a unor substane cu afinitate mai mic fa de proteinele plasmatice, de ctre substanele cu afinitate mai mare fa de aceste proteine.

c. Factori dependeni de esuturi n aceast categorie de factori amintim: - vascularizaia, care determin diferene de concentraie ntre diferite organe sau esuturi; - coninutul n lipide al esuturilor respective; - pH-ul compartimentelor hidrice; - afinitate pentru proteinele tisulare; - difuziunea specific a diferitelor membrane care separ compartimentele hidrice. 3.3.2.6. Circuitul enterohepatic n distribuia medicamentelor n organism un loc special l ocup reinerea acestora n ficat, dup care pot fi eliminate biliar. Dup transferul substanelor medicamentoase n bil, acestea sunt excretate biliar, ajungnd n intestin, de unde pot urma dou trasee diferite: - eliminarea prin scaun; - reabsorbie intestinal; - readucerea substanei n circulaia sistemic (circuitul enterohepatic al substanei respective) 3.3.2.7. Circuitul enterogastric n cadrul acestui circuit, substanele medicamentoase bazice care nu sunt ionizate la pH-ul sanguin traverseaz mucoasa gastric ajungnd n stomac, unde la pH acid disociaz puternic. Continund traseul n tractul digestiv inferior, aceste substane trec din nou n form neionizat la pH-ul uor alcalin din intestinal subire, form uor absorbabil la acest nivel, n acest mod realiznduse circuitul enterogastric. 3.3.2.8. Fixarea medicamentelor n esuturi La nivelul esuturilor, substanele medicamentoase se pot fixa n dou moduri, i anume: - reversibil (majoritatea substanelor); - ireversibil (azotatul de argint); La nivelul esuturilor pot exista, dependent de tipul substanelor endogene tisulare de care se leag substana medicamentoas, trei modaliti de legare, i anume: a. Legarea de proteinele tisulare Legarea la acest nivel se realizeaz n funcie de afinitatea substanelor medicamentoase fa de structurile endogene amintite. Dac legarea substanei este reversibil, forma legat poate funciona ca un depozit care elibereaz treptat substana medicamentoas. b. Fixarea substanelor medicamentoase pe receptori n urma legrii substanelor medicamentoase pe receptori rezult structuri care pot s determine un efect farmacodinamic sau s blocheze apariia efectului farmacodinamic. c. Stocarea medicamentelor n esuturi Exist medicamente care se acumuleaz n anumite esuturi, ca de exemplu: - medicamentele lipofile n esutul adipos;

calciu n oase etc.

3.3.3. Metabolizarea medicamentelor n organism


3.3.3.1. Definiie. Generaliti Metabolizarea substanelor medicamentoase este, n general, operaia de detoxifiere prin care organismul transform aceste substane n metabolii ca urmare a unor reacii biochimice. Compuii rezultai pot fi inactivi farmacodinamic sau cu o alt aciune diferit fa de substana iniial, dar care prezint o hidrosolubilitate mrit, factor important pentru eliminarea pe cale renal. Absorbia substanelor n organism este realizat pe principiul lipofiliei, iar eliminarea din organism are loc pe principiul hidrofiliei. innd cont de aceast afirmaie, n organism, dup absorbia unei substane medicamentoase, se creeaz premisele necesare pentru a opri difuzia substanei n alte compartimente hidrice i totodat de a-i grbi eliminarea pe cale renal. Procesul metabolic prin care se realizeaz acest deziderat este introducerea de grupri hidrofile n molecula farmaconului. Sunt situaii n care metabolizarea este urmrit din start (cazul pro-drugurilor), cnd se administreaz medicamente inactive din punct de vedere terapeutic, sub form de esteri etc., dar care devin active n urma metabolizrii. Din cele afirmate se poate concluziona c sunt metabolizate cu predilecie substanele cu liposolubilitate ridicat. 3.3.3.2. Importana cunoaterii biotransformrilor substanelor medicamentoase n organism Cunoaterea modalitilor de metabolizare a substanelor medicamentoase n organism este important din urmtoarele puncte de vedere: - este util din punct de vedere farmacoterapic; - prezint importan farmacografic pentru stabilirea cii de administrare, ritmului de administrare etc.; - i de asemenea prezint importana din punct de vedere farmacocinetic i farmacodinamic etc. 3.3.3.3. Diferene existente ntre diferite substane medica-mentoase privind metabolizarea Din punct de vedere a metabolizrii exist diferite categorii de medicamente: a. Medicamente care sunt inactivate total sau parial Substanele medicamentoase din aceast categorie i pierd parial sau total efectul farmacodinamic n urma metabolizrii. Aceste substane sunt transformate n compui cu liposolubilitate mai mic i uor eliminabili pe cale renal sub form de glucuronconjugai. b. Medicamente care sunt transformate n metabolii toxici, ca de exemplu: - petidina n norpetidin (compus toxic);

c. Medicamente care sunt biotrasformate n medicamente cu alt efect terapeutic, ca de exemplu: fenilbutazona (medicament antiinflamator), este transformat n urma metabolizrii n doi metabolii, din care metabolitul doi are efect uricozuric . d. Medicamente care n urma metabolizrii sunt bioactivate, ca de exemplu: - diazepamul este metabolizat n oxazepam; - bromhexinul este metabolizat n ambroxol; - fenacetina este metabolizat n paracetamol etc. La unele medicamente s-a trecut, n urma cunoaterii metaboliilor rezultai, la fabricarea pe cale industrial a diferitelor forme farmaceutice coninnd aceti metabolii, ca de exemplu: paracetamolul, n locul fenacetinei, care este din ce n ce mai puin utilizat. e. Medicamente care se transform n metabolii activi cu alt profil farmacocinetic, ca de exemplu: diazepamul se transform n nordazepam, care are timp de njumtire mai lung, prelungind sau mrind astfel efectele adverse. f. Substane inactive farmacodinamic care n urma metabolizrii devin active (pro-druguri), ca de exemplu: enalaprilul se transform n enalaprilat. g. Medicamente care se elimin neschimbate, ca de exemplu: eter, penicilin etc. 3.3.3.4. Locul n care se desfoar biotransformrile substanelor medicamentoase Din acest punct de vedere avem diferite categorii de substane medicamentoase, ca de exemplu: a. Substane care sunt biotransformate la locul administrrii, ca de exemplu: - neutralizante ale pH-ului gastric (bicarbonat de sodiu); - trigliceridele acidului ricinoleic, care sub influena lipazei pancreatice se transform n acid ricinoleic, avnd efect purgativ; - sulfasalazina se transform n sulfapiridin (metabolit toxic) i mesalazin (acid 5 aminosalicilic). Unele substane nu se administreaz digestiv, deoarece produii de metabolizare rezultai sunt inactivi farmacodinamic, ca de exemplu: penicilina G etc. Exist medicamente care pun n libertate substana medicamentoas activ numai dup hidroliz, ca de exemplu: palmitat de cloramfenicol, propionat de eritromicin etc. b. Substane medicamentoase care sunt biotransformate n snge La acest nivel sunt metabolizate diferite substane, dintre care amintim urmtoarele: - procaina, care n urma hidrolizei se transform n acid paraaminobenzoic i dietilaminoetanol.

c. Substane medicamentoase care se transform n esuturi (ficat, rinichi etc.) Ficatul este principalul organ de metabolizare i epurare din organism este. La acest nivel, metabolizarea este realizat de dou tipuri de enzime: - enzime microzomiale, care transform substane medicamentoase cu structuri diferite i avnd specificitate de substrat redus; - enzime nemicrozomiale, care transform substane medicamen-toase cu structuri asemntoare unor compui endogeni i cu specificitate de substrat nalt. d. Substane medicamentoase transformate la locul de aciune, ca de exemplu: adrenalina, noradrenalina, care sunt metabolizate de monoaminooxidaz (MAO) i catecolortometiltransferaza (COMT) etc. e. Substane medicamentoase care sunt biotransformate la locul de eliminare, ca de exemplu: sulfafurazolul, care este metabolizat la nivel renal. 3.3.3.5. Tipuri de reacii ntlnite n cazul biotransformrilor Reaciile de metabolizare decurg n general n dou faze, i anume: a. Reacii ale stadiului I n aceast grup sunt ncadrate reaciile de oxidare, hidroliz, reducere, reacii prin care crete polaritatea i hidrosolubilitatea produsului iniial. b. Reacii ale stadiului II n cadrul acestui stadiu, metaboliii primari sunt conjugai cu diferite substanei endogene, cum sunt: acidul glucuronic, glicina, glutationul etc., reacia respectiv fiind numit glucuronoconjugare, glicinoconjugare, glutationconjugare. n urma reaciilor stadiului II rezult compui intens polari, hidrosolubili, cu capacitate redus de a traversa membranele biologice, dar care se elimin renal. 3.3.3.6. Factori cu rol important n metabolizarea medicamentelor Diferii factori pot influena n mod difereniat metabolizarea substanelor medicamentoase. Dintre aceti factori amintim: a. Structura chimic Are rol important n biotransformri, att din punct de vedere al nucleului, ct i din punct de vedere al substituenilor grefai pe nucleul de baz. Uneori chiar substane cu acelai nucleu de baz pot fi metabolizate de enzime diferite, ca de exemplu: - cathecolaminele (adrenalina, noradrenalina, dopamina) sunt metabolizate att de monoaminooxidaz (MAO), ct i de ctre catecolortometiltransferaz (COMT); b. Specia Unele medicamente sunt toxice la anumite specii, n schimb sunt lipsite de toxicitate la altele, i anume: - iepurii sunt rezisteni la atropin datorit existenei la aceast specie a unei enzime numit atropinesteraza, enzim care lipsete la om. Datorit acestor diferene din punct de vedere al sistemelor enzimatice, exist diferene ntre efectele farmacodinamice observate la animalele de experien, comparativ cu efectele rezultate la om.

c. Sexul La femei, metabolizarea unor medicamente are loc diferit comparativ cu brbaii, ca de exemplu: - barbituricele se metabolizeaz mai lent la femei dect la brbai, motiv pentru care efectele sunt mai puternice cnd aceste medicamente sunt administrate n doze similare la femei. d. Starea fiziopatologic Efectul medicamentelor hipnotice este mai puternic la bolnavi care au tulburri de somn (hiposomnii), comparativ cu persoane sntoase. n anumite stri fiziologice, ca: graviditatea, lactaia, datorit nivelurilor crescute de hormoni estrogeni, poate fi influenat metabolizarea altor medicamente prin conjugare, datorit competiiei pe acelai situs de legare. n diferite stri patologice, cum sunt: ciroza, insuficiena cardiac rezult un flux sanguinic hepatic (principalul organ epurator) sczut, cu consecine asupra metabolizrii diferitelor substane medicamentoase. e. Vrsta Persoanele de vrste extreme (copii, btrni) sunt mai sensibile la efectul mrit a diferitelor medicamente, efect rezultat n urma supradozrii, datorit metabolizrii reduse a acestor substane. Scderea biotransformrilor la aceste categorii de vrst poate avea diferite cauze, ca de exemplu: - insuficien enzimatic la copii; - reducerea capacitii de metabolizare la vrstnici etc. f. Perioada de nictemer Metabolizarea medicamentelor poate fi influenat de perioada din zi n care sunt administrate, fiind mai intens n anumite ore ale zilei. g. Existena unor interaciuni medicamentoase Anumite medicamente pot influena metabolizarea altor medica-mente prin urmtoarele mecanisme: g.1. Inducie enzimatic Unele medicamente, ca de exemplu: fenobarbitalul, fenitoina etc., cresc metabolizarea altor medicamente prin creterea procentului de enzime microzomiale care metabolizeaz anumite substane. g.2. Inhibiie enzimatic Medicamentele din grupul inhibitoarelor enzimatice, cum sunt: josamicin etc., scad metabolizarea altor medicamente, ca de exemplu teofilina, prin scderea procentului de enzime microzomiale care metabolizeaz anumite substane. g.3. Autoinducie enzimatic Prin acest mecanism, unele medicamente grbesc propria lor metabolizare h. Reactivitatea individual Pacieni diferii pot reaciona n mod specific la administrarea unor medicamente. Datorit acestui motiv, este important ca tratamentul s fie individualizat.

3.3.3.7. Tipuri de biotransformri catalizate de garnitura microzomial Enzimele microzomiale se gsesc mai ales n ficat, fiind localizate n reticulul endoplasmatic neted, n nucleu, n corticosuprarenal, n mucoasa intestinal etc. Activitatea de substrat a acestor enzime este nespecific, adaptndu-se cu mare plasticitate la metabolizarea diferitelor structuri. Acest tip de enzime pot produce transformri att ale stadiului I (oxidri, reduceri, hidrolize etc.), ct i transformri ale stadiului II (conjugri). Reaciile de oxidare foarte frecvente se realizeaz prin intermediului citocromului P450, care se gsete n principal la nivelul hepatocitului. Citocromul P450 este o hemoprotein care formeaz un complex ternar cu substratul endogen sau exogen i oxigen. Pentru oxidarea substanelor medicamentoase este nevoie de: oxigen, NADPH (ca surs de electroni) i un sistem enzimatic microzomial dependent de citocromul P450. Denumirea citocromului P450 deriv de la maximul de absorbie al acestor enzime dup tratarea acestora cu oxid de carbon (CO). Citocromul P450 reprezint o familie de izoenzime capabile s metabolizeze foarte multe substane medicamentoase. Enzimele acestui citocrom sunt mprite n familii, subfamilii, care difer prin anumite secvene de aminoacizi. Structura general a acestor enzime cuprinde 104 resturi de aminoacizi i o grupare prostetic ( hemul). Conform conveniilor internaionale, pentru acest citocrom se utilizeaz urmtoarea abreviere (CYP), care este urmat de: - o cifr arab, care reprezint familia de izoenzime (o familie are cel puin 40 de aminoacizi n comun); - o liter (majuscul), care reprezint subfamilia (aceasta cuprinde izoenzime care au cel puin 55 de aminoacizi n comun); - o cifr arab, care individualizeaz diferitele enzime. Ca de exemplu: CYP2A6. Oxidarea diferitelor medicamente poate fi prezentat prescurtat prin urmtoarea relaie: SM + ( NADPH + H+) + O2 SM OH + NADP+ + H2O

SM = substan medicamentoas; A. Reacii metabolice ale stadiului I catalizate de enzime microzomiale A.1. Reacii de oxidare Enzimele microzomiale catalizeaz apte tipuri de reacii de oxidare ale stadiului I, i anume: a. Hidroxilarea alifatic n cazul medicamentelor avnd n structura lor catene alchilice, principala modalitate de biotransformare este hidroxilarea, iar n urma acestui proces rezult alcooli primari sau secundari. Hidroxilarea alifatic se desfoar dup urmtoarea schem general: RH R OH

n continuare, aceti metabolii pot s fie transformai prin oxidare n aldehide, respectiv cetone. Ca exemple de hidroxilare alifatic prezen- tm biotransformarea hepatic a tolbutamidei:
[O] CH3-(CH2)3-NH-C(O)-NH-SO2-C6H4-CH3 CH3-(CH2)3-NH-C(O)-NH-SO2-C6H4-CH2-OH

Tolbutamida

Hidroxitolbutamida

b. Hidroxilarea aromatic Acest tip de oxidare este frecvent ntlnit n cadrul biotransformrilor biochimice. Hidroxilarea aromatic se desfoar dup urmtoarea schem general: Ar H Ar OH Cnd gruparea aromatic este substituit, oxidarea are loc majoritar n poziia para, ca exemplu prezentm metabolizarea fenobarbitalului prin hidroxilare aromatic, n urma acestei oxidri rezultnd para-hidroxifenobarbital.
H N O N H O O H CH2 CH3 O N H O N O CH2 CH3

OH

Fenobarbital

para-hidroxi-fenobarbital

Figura nr.3.1. Hidroxilarea aromatic a fenobarbitalului Dac n structura moleculei exist i alte nuclee aromatice, hidroxilarea poate avea loc la fiecare din aceste nuclee, obinndu-se mai muli metabolii n urma biotransformrii, ca de exemplu: la diclofenac. La substane medicamentoase n a cror structur exist att nucleu aromatic, ct i diferii substitueni alchili, pot exista dou ci de metabolizare: oxidarea alifatic a catenei laterale i oxidarea la nivelul nucleului aromatic, ca exemplu: metabolizarea fenilbutazonei: c. Dezaminarea oxidativ n urma dezaminrii oxidative se obin aldehide sau cetone. Acest proces are loc conform urmtoarei reacii generale: R CH(NH2) CH3

R C
Amin primar oxidare i dezaminare
(-NH3) Figura nr.3.2. Dezaminarea oxidativ

CH3

O ceton

n continuare se va prezenta modul n care este realizat acest proces n cazul amfetaminei i anume:

amfetamina prin dezaminare oxidativ este transformat n fenilaceton; iar fenilacetona prin oxidare este transformat n acid fenilacetic

CH2 CH CH3 NH2

H2C C O

CH3

CH2 COOH

amfetamina

fenilacetona

acid fenilacetic

Figura nr. 3.3. Metabolizarea amfetaminei prin dezaminare d. O-dezalchilarea oxidativ a eterilor Acest tip de oxidare decurge dup urmtoarea schem general: R O CH3 [R O CH2 OH] R OH + HCHO eter intermediar alcool (fenol) formaldehid Ca urmare a acestui proces, pot rezulta compui cu efecte farmacodinamice superioare substanelor medicamentoase iniiale, ca de exemplu: - transformarea fenacetinei n paracetamol;

OC2H5

OH

deetilare
NH C CH3 O NH C CH3 O

fenacetina

paracetamol acetaminofen

Figura nr.3.4. Transformarea fenacetinei n paracetamol prin deetilare e. N-dezalchilarea oxidativ a aminelor secundare i teriare Acest tip de oxidare are loc prin formarea unui complex intermediar care are o grupare hidroxil legat de gruparea alifatic grefat la atomul de azot, dup care rezult amina primar n urma eliminrii formaldehidei. N-dezalchilarea oxidativ a aminelor secundare i teriare are loc dup urmtoarea schem general: R NH CH3
amin secundar

[R NH CH2 OH]
intermediar

R NH2 +

HCHO

amin formaldehid primar

n urma acestui tip de oxidare se pot obine metabolii activi din punct de vedere biologic, ca de exemplu la biotransformarea imipraminei n desipramin. Exist oxidri de acest tip prin care se obin metabolii cu o toxi-

citate mai mare dect produsul iniial administrat, ca de exemplu: prin metabolizarea petidinei n norpetidin, care este un produs neurotoxic, producnd stimulare cerebral excesiv. Exist situaii cnd prin metabolizare de acest tip rezult mai multe tipuri de metabolii n urma unor oxidri repetate, ca de exemplu: prin metabolizarea diazepamului se formeaz: nordazepam, oxazepam etc. f. N-oxidarea aminelor teriare Aceste reacii oxidative sunt tipice aminelor teriare, n urma reaciei obinndu-se N-oxidul corespunztor aminei respective. Reacia de desfoar dup urmtoarea schem general: R R
2

R N
3

R N R N-oxid
3

amin tertiar

oxidare

Figura nr.3.5. N-oxidarea aminelor teriare Imipramina poate suferi pe lng reacia de oxidare prezentat anterior, rezultnd demetilare i o reacie oxidativ de tipul N-oxidare. h. S (sulf) oxidarea derivailor tiolici Prin acest tip de oxidare crete gradul de oxidare a atomului de sulf i implicit crete polaritatea moleculei substanei medicamentoase respective. Aceast reacie de desfoar dup urmtoarea schem general: oxidare 1 2 R SR R1 - S R2 derivat tiolic O sulfoxid n continuare vom prezenta oxidarea clorpromazinei, obinndu-se sulfoxidul corespunztor:
CH3 CH3
Cl CH3 CH3

Cl

CH2 CH2 CH2 N N S

CH2 CH2 CH2 N N S O

Figura nr.3.6. Sulf-oxidarea clorpromazinei n procesul de metabolizare, majoritatea compuilor care conin

sulf, sufer un proces prin care atomul de sulf este nlocuit cu un atom de oxigen. Metaboliii oxigenai corespunztori pot rezulta prin transformarea unui compus lipsit de efect farmacodinamic ntr-un compus farmacologic activ, ca de exemplu: transformarea parationului n paraoxon. Uneori poate rezulta creterea efectul farmacodinamic la produsul de metabolizare, ca de exemplu: biotransformarea tiopentalului n pentobarbital. A.2. Reacii de reducere La nivelul enzimelor microzomiale, n afara reaciilor de oxidare se ntlnesc i alte tipuri de biotransformri, ca de exemplu: reacii de reducere. n continuare se vor prezenta cteva reacii de acest tip: a. Reacia de azoreducere Printr-o reacie de azoreducere s-a transformat prontosilul rou n sulfanilamid, de ctre Domagk, ajungndu-se n acest mod la descoperirea unor substane cu efect antimicrobian. Sulfanilamida este capul de serie al clasei sulfamidelor. b. Reacii de nitroreducere Prin acest tip de reacii catalizate enzimatic rezult metabolii la care gruparea nitro este transformat n amin primar. O astfel de biotransformare este metabolizarea nitrazepamului prin nitroreducere. In continuare se va prezenta schematic reacia de nitroreducere. R-NO2 nitroreducere R-NH2; c. Reacii de cetoreducere Prin reacii de acest tip, o grupare cetonic este transformat n urma reducerii n grupare alcoolic. Ca exemplu de cetoreducere se va prezenta transformarea corticosteriozilor care au n poziia 11 a nucleului ciclopentanperhidrofenantrenic o grupare cetonic i care n urma acestui tip de reacie este transformat n derivatul hidroxilat corespunztor, rezultnd astfel o cretere a efectului farmacodinamic.

CH2 OH O H3C
2 3 1 2 3 11

H3C
13

C O OH HO H3C
1 11

CH2 OH H3C
47

C O OH

13

O cortizon

hidrocortizon

Figura nr.3.7. Transformarea cortizonului n hidrocortizon prin reacia de cetoreducere.

La bolnavii cu funcie hepatic deficitar, reacia de cetoreducere se desfoar cu dificultate, fapt care impune administrarea derivailor 11hidroxilai corespunztori. B. Biotransformri ale stadiului II, catalizate de enzimele microzomiale hepatice Biotransformrile stadiului II sunt: glucuron-conjugarea, glutationconjugarea, sulfuron-conjugarea etc. Dintre aceste tipuri de biotransformri specifice enzimelor microzomiale sunt glucuron-conjugrile: a. Reacii metabolice de glucuron-conjugare Glucuron-conjugarea este biotransformarea prin care se obin metabolii mai hidrosolubili i mai uor eliminabili renal. Metaboliii rezultai n urma acestui tip de biotransformari au legturi de tip: esteri sau eteri. Prin glucuron-conjugare sunt metabolizai i compui endogeni, ca de exemplu: bilirubina, hormonii steroizi, derivai ai colesterolului etc. Reacia de glucuron-conjugare este consumatoare de energie, fapt ce impune o activare prealabil. Forma activ a glucuronil-transferazei hepatice este: UDP-glucuroniltransferaza. Pentru activare au loc urmtoarele procese biochimice: G 1 P + UTP UDP G + P P UDP-GUDP GA + 2NADH Dehidrogenaz UDP glucuronilUDP GA + Med OH transferaz UDP = uridin difosfat; UTP = Uridin trifosfat; G 1 P = glucoz 1-fosfat. Procesului de glucuron-conjugare i sunt supuse o serie de substane medicamentoase, ca de exemplu: diazepam, acid salicilic, morfin, paracetamol, cloramfenicol. O problem aparte o ridic substanele medicamentoase (metabolizate n stadiul doi n acest mod care sunt administrate la nou-nscut, deoarece la aceast categorie de vrst UDP-glucuronil transferaza se gsete n cantiti foarte mici. Din acest motiv, cloramfenicolul este contraindicat la nounscut, deoarece n aceast deficien enzimatic antibioticul poate declana sindromul cenuiu, suferin cu risc letal. n continuare se vor prezenta biotransformarea prin glucuron-conjugare, a acidului salicilic. Med O GA + UDP

UDP G + 2NAD

COOH OH

COOH COOH O HO H H HO H H OH

HO

acid salicilic

glucuronidul acidului salicilic

Figura nr. 3.8. Metabolizarea prin glucuron-conjugare a acidului salicilic [24]; 3.3.3.8. Tipuri de biotransformri catalizate de garnitura enzimatic nemicrozomial Enzimele nemicrozomiale sunt enzime specifice metabolismului intermediar (ciclul Krebs) i intervin n degradrile substanelor medicamentoase hidrosolubile i a celor care conin structuri ase-mntoare compuilor fiziologici. Acest tip de enzime se gsesc rspndite n mod liber n plasm, ficat sau n alte esuturi. A. Tipuri de reacii ale stadiului I, catalizate de enzimele nemicrozomiale A.1. Reacii de oxidare a. Oxidarea alcoolilor i aldehidelor La nivelul hepatocitului, oxidarea alcoolilor are loc n dou faze pn la aldehid, dup care continu pn la acid carboxilic. n continuare se va prezenta oxidarea la acest nivel a alcoolului etilic.
CH3-CH2-OH CH3-CH=O CH3-COOH

alcool etilic alcool-dehidrogenaza acetaldehid aldehid-dehidrogenaza acid acetic b. Oxidarea monoaminelor Monoaminele endogene, ca de exemplu: serotonina, noradrenalina, adrenalina sunt biotransformate prin dezaminare oxidativ. n continuare se va prezenta schematic metabolizarea monoaminelor biogene prin aceast modalitate:

R-CH2-CH2-NH2 dezaminare oxidativ (MAO) (-NH3)

R-CH2-COOH

Figura nr.3.9. Metabolizarea aminelor biogene n afar de aceast tip de biotransformare enzimatic aminele biogene mai pot fi transformate i n prezena unei alte enzime, cum este: catecolortometiltransferaza (COMT). c. Oxidarea purinelor

Nucleul purinic este ntlnit n nucleul a numeroi compui endogeni, cum sunt bazele purinice, care sunt componente ale materialului genetic etc. n afar de structurile endogene, nucleul purinic este coninut i n alte substane de origine exogen, cum sunt: cofeina, teofilina, teobromina etc. Oxidarea purinelor are loc n urma demetilrii urmat de oxidare. In cazul cofeinei se obine prin demetilare 1- metilxantina care apoi este oxidat sub influena xantinoxidazei n acid 1N-metiluric. A.2. Reacii de hidroliz Exist numeroase substane medicamentoase sub form de esteri, care n organism sunt hidrolizate enzimatic, ca de exemplu: acidul salicilic, procaina, palmitatul de cloramfenicol etc. n continuare se vor prezenta cteva dintre aceste tipuri de hidroliz: HOOC-C6H4-OOC-CH3 Acid acetilsalicilic HOOC-C6H4-OH Acid salicilic

hidroliz enzimatic

Figura nr. 3.10.

Hidroliza acidului acetilsalicilic

Uneori, se utilizeaz sub form de esteri (pro-druguri) substane medicamentoase care neesterificate au gust neplcut. Prin esterificare, se corecteaz caracterele organoleptice ale acestor medicamente, iar dup absorbie sau la nivel intestinal are loc hidroliza acestor substane, elibernd substana activ. O astfel de substan utilizat sub form de esteri, pe baza acestor considerente, este palmitatul de cloramfenicol. Exist substane care sunt utilizate sub form esterificat cu scopul de a realiza un efect retard, substana medicamentoas activ eliberndu-se lent prin hidroliza esterului respectiv, ca de exemplu: undecaonat de testosteron, decaonat de flupentixol etc Exist substane care sunt metabolizate sub influena esterazelor n snge, ceea ce explic durata de aciune scurt a acestor substane medicamentoase, ca de exemplu: procaina, suxametoniu etc. b. Hidroliza amidelor Substanele medicamentoase cu structur amidic, cum sunt: lidocaina, procainamida, izoniazida, pot fi hidrolizate de garnitura nemicrozomial citosolic. n continuare se va prezenta modul n care este metabolizat izoniazida, care iniial este acetilat iar apoi este hidrolizat de enzime specifice rezultnd un metabolit hepatotoxic (acetilhidrazida):

O C NH NH2

O C OH

C NH NH C CH2

N izoniazida (hidrazida acidului izonicotinic)

N acetil izonia zida

N acid izonicotinic

H3C C

NH NH2

O acetilhidrazida

Figura nr. 3.11. Hidroliza izoniazidei [24] c. Reacii de decarboxilare Acest tip de reacii este frecvent ntlnit la scara organismului, fiind sursa principal pentru obinerea aminelor biogene, n acest scop utiliznduse L-aminoacizi, provenind din surse endogene sau exogene. Prin decarboxilarea unor substane poate avea loc activarea lor n organism, ca de exemplu: L-dopa este utilizat ca medicament antiparkinsonian, pentru c traverseaz bariera hematocefalic, activarea producndu-se n sistemul nervos central, dup hidroliza acestei substane n dopamin, substan capabil de efect farmacodinamic. B. Tipuri de reacii ale stadiului II, catalizate de enzime nemicrozomiale Reaciile biochimice corespunztoare stadiului II sunt reacii sintetice i cuprind diferite conjugri ale produilor rezultai n urma transformrilor din stadiul I. Dintre reaciile stadiului II amintim urmtoarele: acetil-conjugarea, glucuron-conjugarea, sulfuron-conjugarea, glutation-conjugarea etc. a. Acetil-conjugarea amidelor Acetilarea este o reacie specific amidelor. n general, n urma reaciilor stadiului II crete solubilitatea metabolitului acetilat. n cazul acetilrii gruprii aminice a sulfamidelor, scade solubilitatea produsului de reacie, determinnd n anumite situaii chiar suferine renale, datorit cristaluriei. n cazul administrrii sulfamidelor este important s se administreze cantiti sporite de lichid, pentru a se elimina inconvenientele pe care le pot produce metaboliii acetilai ai sulfamidelor. n continuare se va prezenta reacia acetilrii pe cale enzimatic a sulfamidelor sub influena acetiltransferazei i n prezena acetilcoenzimeiA:
O H2N SO2 NH R

sulfonamid

H3C

O S Co A

H3C C NH

SO2 NH

derivat acetilat

+ C o A SH

Figura nr.3.12. Acetilarea enzimatic a sulfonamidelor b. O-, S-, N-metilarea aminelor i fenolilor Transferul de grupri metil la nivelul gruprilor hidrofile fenolice sau aminice are loc la nivelul citosolului sub aciunea enzimatic a metiltransferazei. Metilarea gruprii fenolice, a catecolaminelor, are loc sub influena

catecolortometiltransferazei (COMT), biotransformare care se desfoar aproximativ concomitent cu dezaminarea oxidativ a monoaminooxidazei (MAO]. c. Sulfuron-conjugarea fenolilor Prin sulfuron-conjugare sunt metabolizate diferite substane, cum sunt: alcooli, fenoli, steroizi, amine aromatice etc. Acest tip de reacii la nivel citoplasmatic se desfoar sub influena fosfoadenozil-fosfosulfatului (PAPS). Acest tip de biotransformare este prezentat prin urmtoarea reacie general: sulfo-conjugare Ar OH fenol PAPS

Ar O SO3 H sulfoconjugat

d. Aminoacid-conjugarea acizilor carboxilici Acidul salicilic, acidul benzoic etc. sufer biotransformarea n stadiul II, prin conjugare cu aminoacizi, ca de exemplu: glicin etc. n urma acestui tip de conjugare, acidul salicilic este transformat n acid saliciluric i acidul benzoic n acid hipuric. Prin aminoacid-conjugare sunt metabolizai i unii compui endogeni, ca de exemplu acizii biliari etc. Prin conjugarea acizilor biliari cu glicina rezult acid glicocolic iar prin conjugarea lor cu taurina se obine acid taurocolic. n continuare se va prezenta modul n care are loc glicin-conjugarea acizilor biliari:
H3C H OH CH3 H3C H HO H H O C OH

H3C H OH CH3 H

O C N H C

O OH

O H2C C
HO

H3C H H H ( a c id g lic o d e z o x ic o lic ) R


a c id g lic o c o lic

R H a c id b ilia r

NH2 OH g in lic a

Figura nr. 3.13. Glicocol - conjugarea acizilor biliari; e. Glutation conjugarea Prin aceast modalitate se metabolizeaz diferite substane din stadiul II, rolul acestei biotransformri este de a realiza detoxifierea unor epoxizi, dar i de a grbi eliminarea unor substane exogene. Un rol important al acestui tip de metabolizare este n metabolizarea paracetamolului, dei numai un procent de 5% din cantitatea de medicament este supus glutation-conjugrii (cea mai mare parte fiind glucuron-conjugat), dozele mari de paracetamol conduc la epuizarea gruprilor SH libere ale glutationului, avnd urmri toxice hepatice, ca insuficien hepatic, necroza hepatic etc. Antidotul n intoxicaia cu paracetamol este acetilcisteina. 3.3.3.9. Interaciuni medicamentoase n cadrul proceselor de metabolizare

n urma administrrii concomitente a mai multor substane medicamentoase, pot exista influene privind metabolizarea enzimatic de la nivel microzomial, rezultnd, n funcie de medicament, urmtoarele procese: - inducie enzimatic; - inhibiie enzimatic; - autoinducie enzimatic. a. Inducia enzimatic Este procesul de stimulare a sintezei unor enzime, cu rol important n metabolizarea altor substane medicamentoase. Sub aciunea unei substane medicamentoase cu rol inductor enzimatic este stimulat sinteza enzimelor microzomiale la nivelul citocromului P450. Ca urmare a induciei enzimatice, crete metabolizarea unor substane medicamentoase care nu sunt nrudite structural. Prin creterea induciei enzimatice scade concentraia plasmatic i implicit eficacitatea terapeutic, datorit biotransformrii excesive a medicamentelor. Fenomenul de inducie enzimatic este dependent de mai muli factori, ca de exemplu: - specie, unele substane medicamentoase, ca de exemplu: tolbutamida produc inducie enzimatic la animalele de experien, fenomenul nentlnindu-se la om; - este dependent de doz, inducia crescnd proporional cu creterea dozelor de substan inductor-enzimatic; - poate produce un efect variabil ca durat, dup ncetarea administrrii substanei medicamentoase, cu efect inductor enzimatic. Substanele medicamentoase cu aciune de acest tip sunt numeroase i aparin la diferite grupe, ca de exemplu: - hipnotice sedative (barbiturice, glutetimida etc.); - tranchilizante (meprobamat); - anticonvulsivante (fenitoina, carbamazepina); - hormoni steroizi; - antibiotice (rifampicina); - antimicotice (griseofulvina). Cnd n schema terapeutic se administreaz medicamente cu efect inductor enzimatic, trebuie ajustate dozele substanelor utilizate sau este indicat chiar monitorizarea concentraiei plasmatice a substanelor medicamentoase cu care se administreaz concomitent. n afar de substane medicamentoase cu rol inductor enzimatic, exist diferite substane exogene care pot produce inducie enzimatic, ca de exemplu: fumul de igar etc. Exist situaii n care efectul inductor enzimatic este benefic, ca de exemplu: - n icterul neonatal prin administrarea fenobarbitalului are loc creterea activitii UDP-glucuroniltransferazei, enzim care este implicat n conjugarea bilirubinei. n alte situaii, ca de exemplu n porfiria hepatic, inducia enzimatic este foarte duntoare. b. Autoinducia enzimatic

Exist substane medicamentoase care dup administrare stimuleaz producerea de enzime care produc propria lor metabolizare. Aceste substane sunt numite autoinductoare enzimatice. c. Inhibiia enzimatic Este efectul prin care anumite substane inhib producerea de enzime implicate n biotransformrile altor substane. n unele situaii, fenomenul de inhibiie enzimatic are aplicaii terapeutice, ca de exemplu: - medicamente IMAO (inhibitoare ale monoaminooxidazei); - inhibitoare a enzimei de conversie, a Angiotensinei I n angiotensin II; - inhibitori de -lactamaze. Exist desigur situaii n care inhibiia metabolizrii unor substane medicamentoase poate avea efecte duntoare prin creterea concentraiei plasmatice. Pentru a preveni aceste efecte, este important ca dozele s fie ajustate n aa mod nct concentraia plasmatic a substanelor medicamentoase s rmn n domeniul terapeutic. Exist multe substane cu efect inhibitor enzimatic. n continuare se vor prezenta urmtoarele substane din aceast categorie: - cimetidina scade metabolizarea anticoagulantelor perorale a benzodiazepinelor, a fenitoinei etc.; - eritromicina scade metabolizarea hepatic a teofilinei, carbamazepinei, ergotaminei etc. n situaia cnd se impun n schema terapeutic asocieri de substane medicamentoase care au influene asupra enzimelor metabolizante, se impune verificarea i respectiv ajustarea dozelor.

3.3.4. Eliminarea medicamentelor din organism


3.3.4.1. Definiie-generaliti Eliminarea, ultima etap farmacocinetic, este procesul de excreie a substanelor medicamentoase din organism. Din punct de vedere al eliminrii, este important s cunoatem urmtoarele aspecte: a. Calea de eliminare Substanele medicamentoase se pot elimina pe diferite ci, ca de exemplu: renal, biliar, salivar, piele etc. b. Mecanismele implicate n eliminare Acestea sunt dependente de substana medicamentoas, de calea de administrare i de substana medicamentoas. c. Viteza eliminrii d. Efecte posibile la locul eliminrii e. Posibile interaciuni care pot aprea la locul eliminrii f. Forma de eliminare (substana medicamentoas sau metabolit) 3.3.4.2. Excreia renal Eliminarea renal este depinde de diveri factori i anume:

starea fiziologic sau patologic a rinichilor (eliminarea scade la un clearance al creatininei sub 10-20 ml/minut); pH-ul urinei (medicamentele acide se elimin rapid la un pH alcalin al urinei i invers); tipul de distribuie a substanei medicamentoase (medicamentele cu distribuie limitat se elimin mai rapid); legarea de proteinele plasmatice (substane legate n procent ridicat de proteine se elimin mai lent). Eliminarea la nivel renal implic urmtoarele procese:

filtrarea glomerular; reabsorbia tubular; secreia tubular. a. Filtrarea glomerular Majoritatea substanelor medicamentoase, avnd greutate molecular relativ < dect 70.000, filtreaz glomerular. Trecerea substanelor medicamentoase sau a metaboliilor n urina primar este direct proporional cu cantitatea de plasm filtrat i cu concentraia moleculelor nelegate de proteinele plasmatice. b. Reabsorbia tubular Este procesul prin care substanele medicamentoase filtrate glomerular trec din urina primar prin epiteliul tubular ctre spaiul interstiial sau intravascular. Transferul substanelor medicamentoase din urina primar, n diferite spaii hidrice ale organismului, are loc prin fenomen pasiv, prin difuziune. La acest nivel, substanele reabsorbite sunt substane liposolubile cu coeficient de partiie ridicat. Substanele ionizate, ionii i moleculele polare rmn n urin i sunt eliminate. Polarizarea, ionizarea diferitelor substane este dependent de pH. Alcalinizarea urinei va stimula disocierea substanelor acide i totodat va crete eliminarea. Acidularea urinei va crete disocierea substanelor alcaline i totodat va crete eliminarea acestora. Ajustarea pH-ului este foarte important din punct de vedere toxicologic, cnd trebuie urgentat eliminarea unui toxic. c. Secreia tubular Anumite medicamente pot fi eliminate prin secreii tubulare active. La acest nivel exist sisteme de transport activ pentru acizi organici sau pentru baze organice, iar substanele medicamentoase cu structur asemntoare pot intra n competiie cu diferite substane endogene sau exogene pentru secreia tubular, ca de exemplu: probenecidul scade eliminarea penicilinei, crescnd concentraia plasmatic a acesteia. Eliminarea renal este caracterizat printr-o constant de eliminare notat cu Ke, care se poate afla din urmtoarea relaie: Ke = Cl / Vd Cl = clearance renal al substanei respective; Vd = volum aparent de distribuie. Capacitatea de eliminare a rinichiului este dependent de clearance-ul creatininei, care n condiii fiziologice are valori de 120-140 ml/minut. La valori -

mici ale clearance-ului, de 10-20 ml/minut, avem de a face cu insuficien renal avansat. 3.3.4.3. Eliminarea pe cale digestiv Digestiv se elimin substane medicamentoase neabsorbabile la acest nivel, ca de exemplu: sulfamide intestinale, aminoglicozide etc. 3.3.4.4. Eliminarea biliar Exist multe substane medicamentoase care se elimin biliar, prin mecanism de transfer activ. Aceste medicamente sunt transferate n bil n funcie de structura chimic a substanelor respective, existnd urmtoarele sisteme de transport: - pentru acizi organici; - pentru baze organice; - pentru steroizi. Desigur exist posibilitatea intrrii n competiie pe aceste sisteme transportor a unor farmaconi cu structuri similare. Eliminarea biliar este dependent de fluxul biliar. Printre medicamentele care se elimin biliar, amintim substane medicamentoase cu importan terapeutic, n diferite afeciuni ale colecistului: eritromicina, ampicilina, rifampicina, tetraciclina etc., precum i alte medicamente, ca de exemplu: digoxina, hormoni steroizi etc. Unele medicamente eliminate biliar se reabsorb din intestin, realiznd circuitul enterohepatic. 3.3.4.5. Eliminarea prin saliv Eliminarea la acest nivel se realizeaz n procent mai mic, fiind desigur de importan redus. Totui, unele substane care se elimin prin saliv pot realiza la locul eliminrii concentraii asemntoare celor plasmatice, fiind astfel posibil dozarea lor din saliv, n situaii cnd nu se poate recolta snge. Prin saliv se elimin substane ca de exemplu: mercurul (Hg), plumbul (Pb), bismutul (Bi), iodul (I-), bromul (Br-) etc. 3.3.4.6. Eliminarea prin secreie lactat Este o modalitate de eliminare care este important a fi cunoscut, deoarece medicamentele eliminate la acest nivel pot afecta sugarul. Concentraii ridicate n secreia lactat sunt realizate de substane lipofile. Substane cu consecine grave asupra nou-nscutului i care se elimin prin lapte sunt: cloramfenicol, purgative antrachinonice etc. 3.3.4.7. Eliminarea pulmonar Pulmonar se elimin substanele volatile, gazoase (anestezice generale), eliminarea realizndu-se la nivelul alveolelor pulmonare. Tot pulmonar se mai pot elimina i alte substane, ca de exemplu: iod, benzoat, sruri de amoniu, eliminarea acestora realizndu-se la nivelul glandelor bronhice. Viteza cu care sunt eliminate substanele la acest nivel este dependent de volumul respirator, ct i de volumul secreiilor glandelor bronhice. 3.3.4.8. Eliminarea prin piele Prin piele, substanele medicamentoase pot fi eliminate n dou moduri: - prin secreiile glandelor sudoripare; - i prin secreiile glandelor sebacee.

Uneori eliminarea la acest nivel poate fi util n farmacoterapie, ca de exemplu: griseofulvina, utilizat pentru tratamentul micozelor cutanate. Prin piele se elimin substane ca arsen (As), iod (I-), brom (Br -), metale grele, uleiuri volatile etc.

3.4. Parametri farmacocinetici


Principalii parametrii farmacocinetici sunt: biodisponibilitatea; volumul aparent de distribuie; clearance-ul; timpul de njumtire; i concentraia plasmatic.

3.4.1. Biodisponibilitatea
Acest parametru a fost prezentat deliat n capitolul II.

3.4.2. Volumul aparent de distribuie


Acest parametru evideniaz modul n care se distribuie substan- ele medicamentoase n organism. Vd=D/ C0. D = doza de substan medicamentoas administrat exprimat n mg/kg corp/zi. C0 = concentraia plasmatic exprimat n mg/l. Volumul de distribuie este exprimat n litri sau n litri/kg. n funcie de modul de distribuie al substanei, volumul de distribuie poate avea diferite valori, ca de exemplu: - Vd = 3 l sau 0,041itri/kg corp cnd distribuia substanei se face numai n spaiul intravascular; - Vd = 14 l sau 0,2 litri/kg corp cnd distribuia substanei se face n spaiul intravascular i interstiial; - Vd = 42 l sau 0,6 litri/kg corp cnd distribuia substanei se face n spaiul intravascular, interstiial, ct i intracelular. Volumul de distribuie nu exprim un volum real, ci doar un volum imaginar avnd o semnificaie relativ. Volumul de distribuie teoretic exprim volumul total de lichid din organism n care se dizolv medicamentul, presupunnd c substana la care se face referire realizeaz concentraii egale n toate compartimentele hidrice. n realitate, distribuia substanei n diferitele compartimente hidrice este dependent de mai muli factori, ca de exemplu: pKa, pH, tipul de membran, structura chimic a substanei respective, coeficient de partiie, vascularizaie, legare plasmatic etc. Se poate concluziona c substane medicamentoase puternic ionizate sau puternic legate plasmatic, ca: fenilbutazona etc. sau cu greutate molecular

mare, cum sunt dextranii, nu se distribuie din compartimentul vascular n alte compartimente. Alte substane, ca: acidul acetilsalicilic, gentamicina, ampicilina, penicilina, care au un volum de distribuie de 10-20 de litri, se distribuie i n spaiul interstiial. Exist substane medicamentoase, ca: nitroglicerina, alcoolul, teofilina, prednisonul, fenitoina, care au un volum de distribuie de 30-40 de litri, care se distribuie practic n toate compartimentele hidrice din organism. Exist i substane puternic legate de proteinele tisulare sau care se acumuleaz preferenial n anumite esuturi (tiroid etc.), n lipide, unde realizeaz concentraii ridicate. La aceste substane volumul de distribuie este mai mare dect volumul total de ap din organism, ca de exemplu: - digoxina are un volum aparent de distribuie de 700 de litri; - imipramina are un volum aparent de distribuie de 2100 de litri; Volumul de distribuie pentru aceeai substan medicamentoas poate diferi n funcie de mai anumii factori, ca de exemplu: vrst, greutate corporal, sex, stare patologic etc.

3.4.3. Cleareance-ul medicamentelor [26]


Clearance-ul unei substane medicamentoase este cel mai important parametru farmacocinetic. n mod frecvent se face referire la clearance-ul plasmatic, care este egal cu volumul de plasm epurat n unitatea de timp i se calculeaz cu urmtoarele formule: Clp=D/ASC D = doza administrat n mg; ASC = aria de sub curb a concentraiei plasmatice n mg/litru, msurarea fcndu-se la diferite intervale de timp. sau: Clp=Ke x Vd Ke = constanta de epurare specific substanei respective; Vd = Volumul de distribuie. Clearance-ul se exprim n litri/or sau n ml /minut. Cunoaterea clearance-ului este important pentru stabilirea dozelor, astfel nct concentraia plasmatic s fie meninut n domeniul terapeutic pe toat perioada tratamentului. Dac se consider c absorbia substanei medicamentoase este de 100%, doza necesar pentru meninerea concentraiei plasmatice terapeutice se calculeaz cu ajutorul urmtoarei relaii: D=C x Cl x t D= doza administrat; C = concentraia plasmatic dorit; Cl = clearance-ul; t = intervalul dintre doze.

Clearance-ul plasmatic nu ine cont de eliminarea medicamentului din organism, de aceea cleareance-ul total se calculeaz astfel: Clt =Clh + Clr+ Clal ; Clh =clearance-ul hepatic; Clr = clearance-ul renal; Clal = clearance-ul altor organe. Clearance-ul de organ definete capacitatea intrinsec de epurare a organului respectiv i este n strns corelaie cu debitul circulator al organului respectiv. Clorg= Qs x Clint /(Q + Clint);Clorg = Q x Clint/Q + Clint Clorg = clearance-ul de organ; Clint= clearance-ul intrinsec; Qs = debitul circulator al organului respectiv; Cnd clearance-ul intrinsec este mic raportat la debitul circulator al organului respectiv, epurarea nu este influenat de debitul sanguin local. Cnd clearance-ul intrinsec este foarte mare raportat la debitul circulator al organului respectiv, epurarea este influenat de modificarea debitului sanguin local. Deoarece parametrii funcionali renali sunt mai uor de investigat dect la alte organe, clearance-ul total se poate calcula astfel : Cl total=Cl renal + Cl nereal Aceast relaie permite aprecierea contribuiei rinichiului n eliminarea medicamentului respectiv. De exemplu, dac o substan medicamentoas are un cleareance plasmatic de 140 ml/minut si se elimin renal 70%, atunci cleareance-ul renal se calculeaz astfel: Cl renal=140 x 70/100 = 98 ml/minut. n aceast situaie, cleareance-ul nerenal va fi: Cl nerenal = 140-98=42 ml/min. Dac se compar clearance-ul renal al unei substane medi-camentoase cu clearance-ul creatininei, se poate aprecia modul de eli-minare renal a substanei medicamentoase respective. Dac cele dou valori sunt egale, rezult c substana respectiv se comport ca i creatinina n ce privete filtrarea glomerular, dar nu se secret i nici nu se resoarbe tubular. Dac clearance-ul este diferit, intervin fie fenomene de secreie, fie de resorbie tubular, i anume: - dac clearance-ul substanei este mai mare dect clearance-ul creatininei, substana respectiv filtreaz glomerular dar se secret i tubular; - dac clearance-ul substanei este mai mic dect clearance-ul creatininei, substana respectiv se reabsoarbe tubular;

3.4.4. Timpul de njumtire


Este timpul necesar pentru scderea concentraiei plasmatice a unei substane medicamentoase cu 50 %.

Timpul de njumtire depinde de volumul de distribuie i de modalitile de epurare a substanelor medicamentoase din organism. T1/2=ln 2/ Ke Ke = constanta de eliminare; Ke = Cl/Vd. Cl = clearance-ul total (l/h); Vd =volumul de distribuie (l); T1/2 =ln 2/Cl/ Vd -T este invers proporional cu cleareance-ul plasmatic Vd = ln 2 x Vd/Cl=0,693xVd/Cl=0,693/Ke; n urma celor prezentate se poate afirma c: -T este direct proporional cu volumul de distribuie; Timpul de njumtire este dependent de vrst i este foarte important pentru stabilirea intervalului dintre administrri, pentru a menine o concentraie plasmatic n domeniul terapeutic;

3.4.5. Concentraia plasmatic


Este cel mai important parametru farmacocinetic primar a crui valoare se obine prin dozarea concentraiei substanei medicamentoase n plasma sanguin. Efectul farmacodinamic al unei substane medicamentoase este dependent de realizarea i meninerea concentraiei plasmatice n limitele domeniului terapeutic. Concentraia plasmatic depinde de urmtorii factori; - doza administrat; - calea de administrare; - i de profilul farmacocinetic al substanei medicamentoase respective. Efectul farmacodinamic al unei substane medicamentoase este dependent de realizarea unei concentraii terapeutice la locul de aciune. Evidenierea concentraiei substanei medicamentoase la locul de aciune este greu sau aproape imposibil de realizat, ns tim c aceast concentraie este n echilibru cu cea plasmatic. De aceea, din punct de vedere clinic este important s se cunoasc concentraia plasmatic eficace. Substanele medicamentoase sunt caracterizate, din punct de vedere al siguranei terapeutice, prin indice terapeutic. Indicele terapeutic se calculeaz cu ajutorul urmtoarei relaii; I ter. = D.L. 50/D.E. 50; D.L.50=doza letal pentru 50% din animalele de experien; D.E.50= este doza la care se manifest efectul terapeutic la 50% din animalele de experien; Pentru o siguran terapeutic este bine ca indicele terapeutic s fie cel puin egal cu 10. Pentru substanele medicamentoase cu indice terapeutic mic este necesar monitorizarea concentraiei plasmatice. n practic se face referire

la trei domenii de realizare a concentraiei plasmatice (aa cum sunt prezentate n figura nr. 3.14.) i anume: - domeniul subterapeutic; - domeniul terapeutic; - domeniul n care apar reacii adverse de tip toxic pronunate.
Domeniul Toxic ----------------Domeniul Terapeutic -----------Domeniul Subterap.

Figura nr. 3.14. Concentraii plasmatice realizate dup administrarea unui medicament n diferite doze.

3.5. Tipuri de cinetic a eliminrii medicamentelor din organism [26]


Etapele ADME se deruleaz dup o cinetic care este dependent de mai muli factori, i anume sau 0. n toate aceste etape, viteza este egal cu variaia concentraiei de substan n unitatea de timp. substana medicamentoas; cantitatea de substan medicamentoas; forma farmaceutic; calea de administrare etc. Majoritatea acestor procese se deruleaz conform unei cinetici de ordinul 1

v=
dQ = variaia cantitii de medicament; dt = unitatea de timp.

dQ dt

Prin msurtori experimentale s-a constatat c aceast vitez poate fi exprimat prin relaia:

v=

dQ = K Cn dt

K = constant; C = concentraia medicamentului; n = ordin al ecuaiei (prin extrapolare ordin al reaciei).

Dac n = 0 o cinetic de ordinul 0 i v = Dac n = 1 o cinetic de ordinul 1 i v =

dQ = K C 0 = K 1 = K dt dQ = K C1 = K C1 = K C dt

n cazul cineticii de ordin 0, viteza este constant n unitatea de timp i nu depinde de cantitatea de medicament existent la locul absorbiei (cinetic neliniar). De exemplu, absorbia cu o cinetic de ordinul 0 se poate realiza n condiiile administrrii preparatelor retard sau prin administrarea perfuziei i.v. cu ritm constant. n cazul cineticii de ordinul I (liniar), viteza procesului (absorbie, distribuie, metabolizare, eliminare) variaz liniar de concentraia substanei respective. Majoritatea substanelor medicamentoase se elimin dup o cinetic de ordinul I. Continund argumentarea, se ajunge la concluzia c atingerea C max plasmatice se realizeaz dup 4 x T1/2, iar epurarea se realizeaz tot dup 4 x T1/2. Scderea cantitii de medicament din plasm este dat de relaia:

Ke =

ln 2 0,693 = T1 / 2 T1 / 2

Epurarea dup o cinetic de ordinul 0 apare la puine medicamente, ca de exemplu la metabolizarea etanolului, care este limitat la capacitatea alcooldehidrogenazei. Exist ns un numr relativ mic de medicamente care la doze terapeutice mari realizeaz concentraii care depesc capacitatea de epurare. n aceste situaii, cinetica de eliminare trece de la cinetic de ordinul I la cinetic de ordinul 0, ca de exemplu: dicumarol, salicilai etc. Datorit rezultatelor experimentale, s-a impus crearea unor modele teoretice care s caracterizeze cinetica medicamentelor n funcie de compartimentul n care se realizeaz distribuia i de unde are loc eliminarea.

3.6.

Modele compartimentale

3.6.1. Modelul monocompartimental


n mod convenional, pentru acest tip de model se consider organismul ca un singur compartiment, deziderat realizat la substane medicamentoase care se distribuie uniform n toate compartimentele hidrice. Acest compartiment este caracterizat prin doi parametri: volumul compartimentului (volumul de distribuie.); concentraia substanei medicamentoase n interiorul compartimentului. Dac organismul este format dintr-un singur compartiment, atunci epurarea este singurul proces prin care scade concentraia medicamen- tului. Aceast afirmaie este prezentat n figura nr. 3.15. Absorbie Ka Compartiment central Ke

Eliminare Figura nr.3.15. Model farmacocinetic monocompartimental;

3.6.2. Modelul bicompartimental


Majoritatea medicamentelor nu se distribuie uniform, fapt pentru care este necesar un model mai complex dect cel monocompartimental. Distribuia n snge i esuturi nu este instantanee. Modelul bicompartimental are un compartiment central (spaiul i.v.) + unele esuturi n care substana medicamentoas difuzeaz rapid i un compartiment periferic format din restul esuturilor, cu care compartimentul central este n echilibru. Absorbie Ka

Compartiment central Ke Eliminare

K1;2 K2;1

Compartiment Periferic

Figura nr.3.16. Modelul farmacocinetic bicompartimental ntre compartimentul central i cel periferic pot exista, din punct de vedere al instalrii echilibrului, dou situaii, i anume: echilibrare rapid (n acest caz fiind vorba de un compartiment periferic superficial), echilibrare lent (n acest caz fiind vorba de un compartiment periferic profund).

3.6.3. Modelul multicompartimental


Pentru substanele medicamentoase cu indice terapeutic mic sau pentru evidenierea eliminrii substanei medicamentoase esuturi. n secreia lactat se utilizeaz modelul multicompartimental pentru studiul cineticii acestora n diferite

CAPITOLUL IV FARMACODINAMIE GENERAL


4.1. Generaliti
4.1.1. Definiie
Farmacodinamia este ramura farmacologiei care studiaz mecanismul de aciune a substanei medicamentoase asupra structurilor receptoare i evalueaz efectul, adic totalitatea modificrilor rezultate n urma interaciunii substanei medicamentoase cu receptorii de la diferite niveluri, efect produs n urma administrrii medicamentului i transferul acestuia n compartimentele mediului intern al organismului pentru a ajunge la locul de aciune.

4.1.2. Aspecte ale aciunii farmacodinamice produs de substanele medicamentoase


Medicamentele nu creeaz funcii noi, ci modific n sens pozitiv sau negativ funciile existente. Legat de aciunea farmacodinamic, se vor prezenta succint urmtoarele aspecte: 4.1.2.1. Sensul aciunii Efectul unei substane medicamentoase poate fi: a. STIMULANT la nivelul unei funcii, ca de exemplu: - stimulante S.N.C.; - parasimpatomimetice; - simpatomimetice. Aciunea stimulant poate rezulta prin creterea tonusului funcional al unor organe sau prin deprimarea unor funcii antagoniste. b. INHIBITOR cnd substana medicamentoas acioneaz ca inhibitor al unei funcii, de exemplu: - simpatolitice; - parasimpatolitice; - deprimante S.N.C.

4.1.2.2. Potena aciunii - este parametrul care definete capacitatea substanei medicamentoase de a produce un efect farmacodinamic. Cu ct efectul este atins la doze mai mici, cu att potena este mai mare. Efectul farmacodinamic este dependent de doz! Prin mrire dozei poate crete efectul pn ntr-un anumit punct, numit efect maxim, care nu poate fi depit. Grafic, aceast funcie se poate reprezenta astfel:

Figura nr. 4.1. Reprezentarea grafic a relaiei doz/efect [26] Matematic, aceast relaie doz/efect poate fi exprimat prin urmtoarea relaie:

E=
E = efect; C = doz; Emax = efect maxim;

E max C ; [26] C + DE 50

DE50 = doza care produce 50 % din efectul maxim. Aceasta se datoreaz faptului c exist n organism receptori, efectul fiind produs n urma interaciunii medicament + receptor. Efectul maxim se produce la saturarea receptorilor. Med + R

K1 K2

MedR

Efect farmacodinamic

Conform relaiei, reacia este reversibil, avnd 2 constante de vitez:

K1 = constanta vitezei de formare a complexului MedR; K2 = constanta vitezei de desfacere a complexului MedR.
Capacitatea unei substane medicamentoase de a interaciona cu un receptor depinde de afinitate, i anume de Ka (constanta de afinitate). Cu ct aceast constant este mai mare, cu att afinitatea este mai mare:

Ka =

K1 K2

Raportul invers este dat de Kd (constanta de disociere):

Kd =

K2 K1

Minimul curbei doz/efect este dependent de sensibilitatea receptorilor, iar maximul este dependent de numrul total de receptori. n mod obinuit, graficul curbei doz/efect se exprim prin reprezentarea efectului farmacodinamic n funcie de logaritmul dozei, rezultnd o curb sigmoid. Deoarece se utilizeaz logaritmul n baza 2, se numete curb semilogaritmic. ntre diferite substane medicamentoase, care acioneaz pe aceeai populaie de receptori, pot exista diferene n privina potenei, adic a dozei de substan care produce acelai efect farmacodinamic. Diferena de poten ntre dou substane a i b poate fi reprezentat grafic aa cum se poate vedea n figura nr. 4.3.

Figura nr. 4.2. Diferena de potena a sbstanelor medicamentoase a i b.[26] Substana a are potena mai mare dect substana b. Uneori se poate determina potena unei substane T comparativ cu alt substan de referin R la DE50: T = substana de testat; R = substana de referin; In acest mod se obine potena relativ PR: PR=DE50(T)/DE50(R); Comparnd curbele, se ajunge la urmtoarea concluzie: - sunt prezentate dou substane care acioneaz pe aceeai populaie de receptori (pentru c au acelai minim, acelai maxim, aceeai pant); - sunt prezentate dou substane la care aciunea pe aceeai populaie de receptori este dependent de doz. La substana a, efectele se obin la doze mai mici dect la substana b. 4.1.2.3. Eficacitatea este parametrul prin care se face distincie ntre dou substane care acioneaz pe aceeai populaie, dar difer din punct de vedere al efectului maxim posibil. n figura nr. 4.4. se reprezint grafic modul de aciune a dou substane a i b.

Figura nr. 4.3. Prezentarea grafic a curbelor eficacitate n funcie de logaritmul n baza 2 a dozei pentru dou substane cu eficacitate diferit. Substana b este mai eficace dect substana a. Exemplu: furosemidul produce un efect maxim superior hidroclorazidei. 4.1.2.4. Selectivitatea De preferat ar fi ca o substan medicamentoas s acioneze ntr-o anumit zon-int i s nu influeneze fiziologic alte organe, aparate, sisteme etc. Acest deziderat poate fi atins ns n foarte puine cazuri, i anume n cazul sistemelor terapeutice utilizate n terapia la int. Totui, cnd vorbim despre selectivitate, ne referim la aciunea substanei medicamentoase pe un teritoriu ct mai restrns, acionnd benefic n teritoriul afectat i fr a influena defavorabil funciile altor organe, ca de exemplu: medicamentele care acioneaz asupra tiroidei s acioneze doar la nivelul acestui organ. Selectivitatea este legat i de densitatea cmpului receptorial n anumite organe, ca de exemplu:

substanele care acioneaz pe sistemul nervos simpatic

acioneaz

predominant pe aparatul cardiovascular; substanele care acioneaz predominant pe S.N.V. parasimpatic, acioneaz predominant pe tractul digestiv etc. Substanele medicamentoase acioneaz n funcie de structura endogen (receptor) afectat de pe un anumit teritoriu, avnd n acest mod un spectru de aciune. n cazul antibioticelor i chimioterapicelor, spectrul de aciune se refer la germenii afectai de aceste substane. 4.1.2.5. Latena reprezint intervalul de timp necesar de la administrarea unui medicament pn la apariia efectului farmacodinamic. Latena este dependent de mai muli factori, ca de exemplu: substana medicamentoas; forma farmaceutic;

profilul farmacocinetic, farmacologic, al substanei medicamen- toase; calea de administrare etc.;


Pentru substanele medicamentoase administrate intravenos, latena este mai scurt, deoarece este eliminat un parametru farmacocinetic, i anume absorbia. 4.1.2.6. Timpul efectului maxim i durata aciunii

a. Timpul efectului maxim este timpul n care substana medicamen-toas este capabil s produc un efect maxim terapeutic, aceast aciune fiind dependent de mai muli factori, ca de exemplu: proprietile farmacocinetice; proprietile farmacodinamice etc. Acest parametru este foarte important pentru a se putea evalua n mod corect valoarea prescrierii unei anumite doze. b. Durata aciunii este intervalul de timp n care se menine efectul farmacodinamic al substanei medicamentoase. Durata aciunii este dependent de semiviaa substanei medicamentoase n organism, adic de timpul de njumtire. Durata aciunii este dependent de mai muli factori:

Ka constanta de afinitate a substanei medicamentoase fa de receptor;


tipul de legtur (covalent, van der Waals etc.); forma farmaceutic;

timpul de njumtire i ali parametrii farmacocinetici;


calea de administrare etc. 4.1.2.7. Tipul de aciune Medicamentele pot fi clasificate n funcie de tipul de aciune, pe baza urmtoarelor criterii: a) Dup intensitatea efectelor: aciune principal; aciune secundar. utilizare topic;

b) Dup modul de administrare:


utilizare sistemic. c) Dup modul de aciune farmacodinamic: direct (agoniti); medicamentoase care stimuleaz biosinteza indirect (substane mediatorului etc.). d) Dup selectivitate:

selective (specifice), substane care acioneaz pe un teritoriu ct mai limitat; neselective (nespecifice), substane care acioneaz pe un teritoriu ct mai larg. e) Dup gradul de legtur medicament receptor:

reversibil, majoritatea complexelor medicament receptor au o via


limitat;

ireversibil foarte puine, ex. AgNO3. f) n funcie de tipul de terapie:


etiotrop; simptomatic; de substituie;

- patogenic etc. g) Dup tipul de receptor acionat de substana medicamentoas:

adrenergic; colinergic;
histaminergic; dopaminergic; serotoninergic;

purinergic etc. h) Dup mecanismul de aciune: h1 mecanism fizic (adsorbante ale secreiei gastrice);
- h2 mecanism chimic (neutralizante ale aciditii gastrice, ca de exemplu: NaHCO3);

h3 mecanism biochimic (interaciunea medicament-receptor); h4 aciune asupra unor enzime: IEC (inhibitoare ale enzimei de conversie
Angiotensin I n Angiotensin II).

4.1.3. Aspecte legate de locul aciunii substanei medicamentoase n organism


Substanele medicamentoase acioneaz n organism la diferite niveluri, i anume : - molecular; - celular; - la nivel de organ, esut, aparat, sistem sau la scara ntregului organism. 4.1.3.1. Aciunea substanei medicamentoase (S.M.) la nivel molecular 4.1.3.1.1. Generaliti La nivel molecular, substanele medicamentoase pot aciona prin dou modaliti: a. Mecanisme nespecifice (neselective) care implic procese de ordin fizic sau fizico-chimic, ca de exemplu: efectul antiacidelor n gastrite hiperacide,

sau a substanelor utilizate n corectarea dezechilibrului acido-bazic etc.


b. Mecanisme specifice (selective) cnd substana acioneaz n mod specific asupra unor structuri biologice sau intervin n diferite procese biochimice. n funcie de modul specific de aciune, avem urmtoarele situaii, cnd: b.1. Substanele medicamentoase intervin n anumite procese biochimice care pot avea loc la diferite niveluri, i anume: o la nivelul canalelor ionice (blocani de calciu etc.); o prin stimularea activitii unor enzime membranare; o prin creterea sau scderea biosintezei mediatorilor etc. b.2. Substana medicamentoas interacioneaz cu anumite structuri biologice, numite receptori. Receptorii sunt macromolecule proteice care au anumite situsuri, structuri care leag n mod specific un mediator fiziologic sau o

substan medicamentoas, legturile formate ntre substana medicamentoas i receptor (S.M. R) sunt legturi de tipul: legturi ionice, legturi de hidrogen, legturi Van der Waals etc., i mai rar legturi de tip covalent. Formarea legturii ntre substana medicamentoas i receptor are cteva caracteristici, i anume: saturabilitate (legare limitat); - stereoselectivitate (un ligand cu o anumit structur spaial se poate lega de receptor chiar dac difer ca structur brut de ligandul endogen, ca de exemplu: nicotina se poate lega de receptorii colinergici, iar ca structur chimic difer de acetilcolin);

substana medicamentoas poate fi deplasat de pe receptori de ctre


compui cu afinitate mai mare; sensibilitate la variaii de pH, temperatur etc.

Etape ale interaciunii substan medicamentoas- receptor Acest tip de interaciune presupune cteva etape i anume: - legarea substanei medicamentoase de receptor; - activarea receptorului receptorul sufer o modificarea struc-turii capabil s transmit un semnal; - amplificarea semnalului biologic, care poate fi realizat de mesageri secunzi, care pot fi diferite enzime sau ioni, rezultnd reacii metabolice de tip cascad; - obinerea efectului farmacodinamic, care poate fi: stimulant (contracie, hipersecreie, stimularea proceselor metabolice etc., sau inhibitor (relaxare, hiposecreie, inhibarea proceselor metabolice etc.). 4.1.3.1.3. Tipuri de liganzi Substane medicamentoase exogene care ndeplinesc rol de agonist sau antagonist ct i mediatorii fiziologici endogeni sunt mesageri primi. Dependent de relaia existent ntre diferitele tipuri de liganzi i receptor, exist urmtoarele situaii: mediator biogen, agonist i antagonist. Capacitatea substanei medicamentoase de a se lega de o structur se numete afinitate. Substanele medicamentoase pot determina diferite efecte n urma legrii de receptori, efecte n strns corelaie cu structura substanei i cu structura complexului format etc. Cnd n urma legturii efectul rezultat este asemntor efectului mediatorului fiziologic, substana medicamentoas are activitate intrinsec. Dependent de relaia dintre substana medicamentoas i mediatorul biologic, substanele medicamentoase se mpart n urmtoarele grupe:

4.1.3.1.2.

agoniti (deplini, pariali etc.);


antagoniti. a. Substane medicamentoase de tip agonist Aceste substane sunt mprite n mai multe subgrupe, i anume: agoniti deplini; agoniti pariali; agoniti inveri;

agoniti antagoniti etc. a1 Agoniti deplini Sunt substane medicamentoase care au afinitate fa de receptori i activitate intrinsec, adic au capacitatea de a imita aciunea fiziologic a mediatorului endogen. Foarte des sunt ntlnite asocierile medicamentoase. n figura nr. 4.4. se reprezint grafic curbele rezultate n urma asocierii a doi agoniti deplini comparativ cu curba rezultat la administrarea doar a unuia dintre agoniti. Cnd se utilizeaz doi agoniti deplini (a, b), n combinaie se obine acelai efect, dar la doze mai mici. Curbele rezultate au: acelai minim, aceeai pant, acelai maxim, dar n urma asocierii curba este deplasat spre stnga, deoarece prin asociere scade latena.

Figura nr. 4.4. Figura nr.4.4. Curbele reprezentnd asocierea a doi agoniti (a+b) deplini comparativ cu un agonist deplin (a). a2 Agoniti pariali Exist substanele medicamentoase care acioneaz ca agoniti, dar care produc efecte submaximale. La asocierea unei asemenea substane cu un agonist deplin apar urmtoarele situaii: la doze mici agonistul parial se comport ca agonist, iar la doze mari se comport ca antagonist. Reprezentnd grafic asocierea unui agonist deplin cu agonist parial, se obin urmtoarele curbe:

Figura nr. 4.5. Curbele reprezentnd asocierea a unui agonist deplin (a) cu un agonist parial (b), comparativ cu un agonist deplin (a).

La doze mici curba, doz/efect este deplasat spre stnga (efectul este obinut la doze mai mici). Explicaia pentru acest fenomen este urmtoarea: substana b are afinitate pentru receptorii farmacologici ai substanei a, dar activitatea intrinsec este intermediar ntre a i 0 (activitatea unui blocant). La doze mici, o parte dintre receptori vor fi ocupai de substana a, iar o parte din receptori vor fi ocupai de substana b, care va produce un efect mai mic dect substana a. (Efectul substanelor a + b va fi mai mare dect al substanei a, de aceea curba este deplasat spre stnga. La doze mari, substana b deplaseaz substana a de pe unii receptori, efectul maxim fiind mai mic dect dac ar fi administrat numai substana a. Substana b acioneaz la doze mici ca agonist, iar la doze mari ca antagonist. Efectul antagonist al substanei b se manifest doar n prezena substanei a. a3. Agoniti inveri Sunt substane medicamentoase cu afinitate pe receptor, dar cu activitate intrinsec negativ, ca de exemplu: substanele medicamentoase din grupa carbolinelor stimuleaz receptorii benzodiazepinici, rezultnd efecte opuse benzodiazepinelor. Att efectul agonitilor, ct i efectul agonitilor inveri sunt blocate de antagoniti, ca de exemplu: flumazenil. a4. Agoniti antagoniti Unele substane medicamentoase pot avea afinitate pe mai multe subtipuri de receptori, avnd activitate intrinsec numai pe unele din aceste subtipuri Astfel de substane medicamentoase acioneaz ca agonist pe un receptor i ca antagonist pe ali receptori. Un astfel de exemplu este: pentazocina, care acioneaz agonist pe receptori K i , dar antagonist pe receptori . b. Substane medicamentoase cu efect antagonist Substanele medicamentoase care au afinitate pe receptor, dar nu posed activitate intrinsec, blocnd receptorul, acesta nefiind disponibil pentru legarea agonistului sau mediatorului fiziologic se numesc antagoniti. Substanele antagoniste se mpart n dou grupe: b1. Antagoniti competitivi Sunt agoniste substanele care posed afinitate pe receptor, se leag la acelai situs ca i mediatorul fiziologic, dar nu prezint activitate intrinsec. Dac se administreaz o asemenea substan n prezena unui agonist, se obine o curb cu aceiai parametri ca la administrarea agonistului, dar deplasat spre dreapta. Explicaia deplasrii curbei spre dreapta (ceea ce presupune acelai efect obinut la doze mai mari de agonist n prezena antagonistului) este urmtoarea: substana b se fixeaz pe receptorii farmaceutici ai substanei a, mpiedicnd fixarea acesteia i, desigur, neavnd activitate intrinsec. Totui, la doze mari, substana a depla-seaz substana b de pe receptori, efectul obinndu-se doar la concen-traii mai mari din agonist. Acest tip de antagonism, n care agonistul intr n competiie cu antagonistul, se numete antagonism competitiv. b2. Antagoniti necompetitivi

Substanele medicamentoase care au afinitate fa de receptori, dar se leag pe un alt situs nvecinat situsului pe care se leag mediatorul endogen, producnd modificri sterice care mpiedic legarea acestuia, se numesc antagoniti necompetitivi. Dac se reprezint grafic curba doz/efect pentru un agonist competitiv i asocierea agonist + antagonist necompetitiv, se obine urmtoarea situaie:

Figura nr. 4.6. Curbele reprezentnd asocierea a unui agonist deplin (a) cu un antagonist necompetitiv (b), comparativ cu un agonist deplin (a).
n urma asocierii substanei a + b, curba se deplaseaz spre dreapta, nu este paralel cu curba doz/efect a agonistului i are un efect maximal inferior substanei a, ceea ce arat c cele dou substane acioneaz pe cmpuri receptoriale diferite. Substanele a i b sunt antagoniti necompetitivi. 4.1.3.2. Aciunea la nivel celular Majoritatea substanelor medicamentoase acioneaz la nivel celular, unde structurile, int sunt situate la 3 nivele: A. La nivelul membranei celulare unde se gsesc receptori sau enzime care au rol important n starea membranei. Membrana celular este polarizat n urmtorul mod: pozitiv pe faa exterioar i negativ pe faa interioar a membranei: Ca urmare a aciunii substanelor medicamentoase, la nivelul membranelor pot rezulta diferite efecte: modificri de permeabilitate; translocaii ionice prin intermediul canalelor ionice; traversarea ionilor prin mecanisme transportoare specifice, ca de exemplu pompe ionice: o pompa protonic: H+, K+ ATP-aza; o pompa calcic; Ca2+/K+ ATP -aza;

o pompa sodic: Na+/K+ ATP- aza etc.


B. Aciunea la nivel citoplasmatic sau la nivelul organitelor citoplasmatice. n acest mod acioneaz: unele antibiotice (macrolide, tetraciclin, cloramfenicol), care influeneaz sinteza proteic la nivel ribozomal;

corticosteroizi, care stabilizeaz membrana celular, protejnd celula de


autoagresiune etc. C. Aciunea la nivel nuclear unde se gsete materialul genetic AND i ARN. La acest nivel acioneaz substane ca:

medicamente anticanceroase (alchilante, antimetabolii etc.);


hormoni steroizi; hormoni tiroidieni etc. 4.1.3.3. Aciunea medicamentelor asupra diferitelor aparate, sisteme sau la scara ntregului organism Aciunile de la nivelul moleculelor i celulelor sunt transmise i la niveluri superioare, la nivelul unui organ, sistem sau aparat, ca de exemplu: - SNV; - SNC; - autacoizilor; - la nivelul mecanismelor cu reglare hormonal; - la nivelul unor organe efectoare etc. Aceste rspunsuri la nivel superior sunt, n final, nregistrate la scara ntregului organism.

4.2. Tipuri de receptori


Prin descoperirea receptorilor s-a putut demonstra c exist o relaie ntre concentraia medicamentului, efectul farmacologic i selectivitatea acestuia. n funcie de localizare, receptorii pot fi: receptori membranari (cu structur glicoproteic);

i receptori cu alte localizri (nucleu, citoplasm etc.). 4.2.1. Receptori membranari


Receptorii membranari sunt foarte numeroi, deseori acelai mediator fiind activ pe mai multe tipuri de receptori, ca de exemplu acetilcolina:

pe receptorii muscarinici, cu toate subtipurile lor; i pe receptori nicotinici, de asemenea cu toate subtipurile lor.
Receptorii membranari pot fi mprii n 4 grupe: 4.2.1.1. Receptori cuplai cu proteine G Sunt cei mai rspndii n organism. Acest tip de receptori sunt transmembranari i traverseaz membrana citoplasmatic de apte ori, fiind numii i receptori n serpentin. Aceti receptori sunt cuplai cu proteine GTP dependente (proteine G), care sunt formate din 3 subuniti: , i . Subunitile i sunt nespecifice, ele fiind caracteristice ntregului grup de proteine G, n schimb subunitatea difer de la o protein la alta. n forma inactiv, proteina G este legat de GDP, iar n forma activ de GTP. GDP = guanozindifosfat; GTP = guanozintrifosfat.

Transmiterea semnalului biologic, prin acest tip de receptori presupune urmtoarele componente :

un semnal extracelular indus de ligandul endogen sau exogen;


receptorul membranar care interacioneaz cu ligandul extracelular; citoplasmatice care este activat de receptorul membranar stimulat i care pune n lucru o serie de efectori. Proteina G, n stare inactivat, este legat de GDP.

proteina G o protein fixat pe suprafaa intern a membranei

i efectori, care pot fi: o enzim catalitic membranar, o enzim catalitic


intracitoplasmatic (care poate forma un mesager secund, ca : AMP ciclic, GMP ciclic etc.) sau un canal ionic (Ca, Na, K, Cl etc.). Dup fixarea agonistului pe receptor se modific conformaia steric a complexului Receptor - Protein G n aa fel nct subunitatea a proteinei G se desprinde de subunitile i . Dup desprinderea subunitii de celelalte dou subuniti ale proteinei G, acesta dobndete capacitatea de a se lega de o molecul GTP. n urma aceste fixri, molecula de GTP furnizeaz energia necesar pentru activarea unor enzime intracelulare, rezultnd o amplificare multietajat. Subunitatea proteic are proprietatea de a se desprinde prin hidroliz de pe molecula de GTP de care a fost fixat, transformnd GTP n GMP, iar subunitatea se recupleaz cu subunitile i , moment n care nceteaz efectul stimulator intracelular. Proteina G realizeaz o adevrat amplificare a efectului rezultat n urma stimulrii receptorului (efectul este mai lung dect fixarea medicamentului pe receptor i anume fixarea medicamentului de receptor este de ordinul milisecundelor, iar efectul rezultat de aproximativ 10 secunde). De asemenea, se constat i o autolimitare a efectului i aceasta datorit vitezei cu care subunitatea a proteinei G hidrolizeaz de pe GTP. Latena efectului substanelor medicamentoase care se fixeaz pe receptor cuplat cu protein G este mai lung dect a celei cuplate cu canale ionice, i anume de ordinul secundelor un minut. Latena efectului la substanele medicamentoase care se fixeaz pe receptor cuplat cu canale ionice este de ordinul milisecundelor, cel mult o secund. Aciunea efectorului enzimatic are, n general, mai multe etape, i anume:

etapa I stimularea receptorului care la rndul lui activeaz mai multe


molecule de proteina G;

etapa II stimularea enzimelor care formeaz un numr mare de mediatori


secunzi;

etapa III aciunea mesagerilor secunzi asupra unor proteinkinaze, care


activeaz la rndul lor un numr mare de enzime;

etapa IV transformarea unui numr mare de molecule de substrat de


ctre enzimele stimulate, fiecare enzim transformnd un mare numr de molecule de substrat. Receptorii membranari cuplai cu proteine G sunt din punct de vedere structural glicoproteine care cuprind secvene de 300 800 aminoacizi, la care: captul N terminal este ntotdeauna extracelular; capul C terminal este intracelular; iar cele 7 domenii transmembranare au caracter hidrofob. n funcie de subunitatea , avem urmtoarele tipuri de proteine G: - Gs (s = stimulator) sunt proteine G care modific prin fraciunea s funcia adenilatciclazei prin stimulare, rezultnd ca mesager secund AMPc, care ulterior este metabolizat de ctre fosfodiesteraz la AMP inactiv;

GI (i = inhibitor) sunt proteine G care prin fraciunea proteic I asigur


cuplarea negativ a receptorilor membranari cu adenilatciclaza (AC), reducnd astfel cantitatea acestei enzime i scznd implicit cantitatea de AMPc;

Gq proteine la care q n forma activat se leag de GTP

stimulnd fosfolipaza C(PLC), care la rndul ei hidrolizeaz PIP 2 (fosfatidilinozitol difosfatul) n doi mesageri secunzi, i anume: DAG (diacilglicerol) i IP3 (inozitoltrifosfat), fenomen care duce la urmtoarele dou efecte: o contracia muchilor netezi; o i hipersecreia glandelor exocrine. Prin stimularea receptorilor membranari o + GTP conduce la nchiderea canalelor de Ca2+ voltaj dependente, ionul Ca2+ fiind mesager secund cu rol important n excitaie, contracie etc.

Go (o = other = alte tipuri de proteine G) o clas foarte rspndit n SNC.

n continuare vom da exemple de receptori cuplai cu proteine G: a. Receptori membranari cuplai cu proteina Gq: receptorii 1 adrenergici, receptorii M1 i M3 colinergici, receptori angiotensinergici AT1, receptorii endotelinici (ETA, ETB, ETc), receptorii histaminici H1, receptorii purinergici P2y; b. Receptori membranari cuplai cu proteina Gs: receptorii dopaminergici D1, receptorii beta - adrenergici, receptorii histaminergici H2, receptorii purinergici P2y(A2a, A2b, A3) c. Receptori membranari cuplai cu proteina Gi: receptorii 2 adrenergici presinaptici, receptorii M2 colinergici, receptori serotoninergici 5- HT1, receptorii opioizi, receptorii purinergici P1(A1) etc. 4.2.1.2. Receptori enzimatici Acest tip de receptori sunt de natur polipeptidic i au o poriune transmembranar de dimensiuni mai mici prin care este unit partea extracelular a mediatorului cu partea intracelular a acestuia. Situsul receptor este prezent n exterior, iar partea celular are proprieti enzimatice. n urma

legrii agonistului pe receptor au loc modificri sterice datorate acestei interaciuni, fiind activate enzimele de la partea intracelular a receptorului, ca de exemplu: tirozin-kinaze, serin-kinaze etc. Liganzi endogeni pot fi hormoni endogeni de structur proteic, ca de exemplu: insulin etc. 4.2.1.3. Receptori cuplai cu canale ionice Acest tip de receptori au structur transmembranar format din 4 5 uniti care nconjoar un canal ionic (por) prin care poate ptrunde n mediul specific din spaiul extracelular n intracelular o singur specie de ioni. La captul extracelular, pe subunitatea receptoare care nconjoar porul, sunt situsuri de legare specifice pentru anumite structuri endogene sau agoniti, legare care determin schimbri sterice, care determin nchiderea sau deschidere canalelor ionice. n momentul deschiderii canalelor ionice, pot avea loc migrri intra- i extracelulare ale unor ioni, avnd diferite consecine: - ioni Na+, Ca2+ migreaz intracelular; - ioni Cl- migreaz intracelular; - Ioni K+ migreaz extracelular. Dac avem de-a face cu un receptor cuplat cu un canal de sodiu, la deschiderea, acestuia Na+ ptrunde din exterior n interior i produce depolarizarea membranei. Membrana biologic este n mod normal polarizat pozitiv pe partea exterioar a membranei i negativ pe partea interioar. Prin depolarizare se schimb polarizarea membranei, devenind pozitiv n interior i negativ n partea exterioar. Depolarizarea poate deschide canale de calciu, rezultnd o cretere intracelular a acestui ion, iar efectele rezultate sunt: contracie, hipersecreie etc. Ca urmare a deschiderii canalelor ionice, apar ntotdeauna efecte intracelulare. Ceea ce caracterizeaz canalele ionice este c efectul produs de deschiderea acestora se produce foarte rapid (milisecunde secunde). Dup depolarizarea produs de Na, canalele ionice rmn blocate, o deschidere a canalului presupune o hiperpolarizare care este provocat de efluxul extracelular al K+. Transmiterea semnalului prin fibrele nervoase are loc prin depolarizarea unui canal Na nvecinat, totdeauna impulsul se deplaseaz anterograd, nu retrograd. Deschiderea canalelor de Cl- are proprieti inhibitoare. Exemple de receptori cuplai cu canale ionice: receptorii N-colinergici, cuplai cu canale ionice de sodiu;

receptorii serotoninergici 5-HT3, cuplai cu canale ionice de sodiu;


receptorii aminoacizilor excitatori (acid glutamic, acid aspartic etc.) cuplai cu canale ionice de sodiu;

receptorii GABAA cuplai cu canale ionice de Cl-; receptorii glicinergici cuplai cu canale ionice de Cl-;

Exist i antagoniti ai receptorilor cuplai cu canale ionice, substane prin care este blocat deschiderea acestor canale, ca de exemplu: - antagoniti nicotinici N2 (curarizante); - antagoniti nicotinici N1 (ganglioplegice) etc. Receptorii GABA sunt cuplai cu canale de clor (Cl -) au structur foarte variat, avnd patru substructuri: , , , , care au mai multe subtipuri. Dup legarea agonistului de receptor, acesta este activat, se deschid canale Cl -, rezultnd hiperpolarizare i inhibiie. n complexul receptorial GABA se gsesc situsuri specifice pentru diferii agoniti GABA, ca de exemplu: pentru fixarea barbituricelor; pentru fixarea benzodiazepinelor etc. Barbituricele i benzodiazepinele acioneaz prin stimularea afinitii GABA pentru acest tip de receptori. 4.2.1.4. Receptori cu structuri diverse n aceast categorie ntr receptori cu structur monomeric ale cror mecanisme de aciune sunt mai puin cunoscute. Mediatorii fiziologici ai acestor receptori aparin unor clase diferite, ca de exemplu: polipeptide, hormoni, lipoproteine, anticorpi etc. Aceste tipuri de receptori pot fi grupai n mai multe grupe, i anume:

receptori pentru imunoglobuline (receptorii pentru fraciunea Fc a


anticorpilor etc.);

receptori pentru citokine, care sunt o familie eterogen avnd ca liganzi


mediatori peptidici, ca de exemplu: interleukinele, hormonul somatotrop etc.; endocitoza glicoproteinelor etc.; receptorii factorului de cretere a nervilor. prolactina, eritropoetina,

receptori pentru lecitine, care au funcii specifice, ca de exemplu:

4.2.2. Receptori cu alt localizare


4.2.2.1. Receptorii citosolici pentru steroizi Sunt structuri intracelulare formate din dou pri: - o parte efectoare; - i o parte inhibitoare. n mod obinuit, cele dou subuniti (pri) sunt legate, n aceast stare receptorul fiind inactiv. Dup legarea agonistului pe un situs existent pe subunitatea receptoare, are loc desprinderea celor dou subuniti. Complexul format ntre substana medicamentoas i subunitatea efectoare migreaz n nucleu, unde are loc modificarea proceselor de sintez n sens cresctor sau descresctor a unor proteine cu rol catalitic (enzimatic), aceast modificare fiind transmis la nivel ribozomal de ctre ARN mesager, unde are loc sinteza unor proteine specifice. Modificarea cantitativ i funcional a enzimelor d efect farmacologic. Cnd substana medicamentoas se leag de acest tip de receptori, latena este mare datorit faptului c procesele de

stimulare a sintezei enzimatice, ct i de inhibiie, necesit timp (aproximativ 2 ore). De asemenea, trebuie subliniat faptul c efectul farmacologic al medicamentului este mult mai lung dect timpul n care substana medicamentoas este legat de receptor. Explicaia fenomenului se datoreaz faptului c proteinele, respectiv enzimele sintetizate persist n timp (au o durat de via), timp n care se menine efectul farmacodinamic. Exemple de substane medicamentoase care acioneaz pe acest tip de receptori sunt: hormonii steroidieni (corticosteroizii), hormonii tiroidieni etc. Penetraia acestor hormoni n celul se datoreaz liposolubilitii ridicate a acestora. Proteinele sintetizate n cazul hormonilor steroizi sunt numite lipocortine, care pot fi de diferite feluri, i anume:

macrocortine, cnd sunt produse n macrofage; lipomoduline, cnd sunt produse n granulocitele neutrofile etc.
Lipocortinele au rolul de a inhiba fosfolipaza A2, care este o enzim calciudependent. Fosfolipaza A2 catalizeaz hidroliza unor fosfolipide membranare ca: fosfatidilcolina, rezultnd acid arahidonic. Din acid arahidonic pornete o cascad de reacii metabolice catalizate de diferite enzime, ca de exemplu:

ciclooxigenaza,

transform acidul arahidonic n: prostaglandine, prostacicline i tromboxani; lipooxigenaza, transform acidul arahidonic n leucotriene;

citocromul P450 transform acidul arahidonic n derivai epoxi.


4.2.2.2. Receptori pentru oxidul de azot (NO); Monoxidul de azot are efect relaxant pentru endoteliul vascular i este un compus endogen sintetizat sub aciunea NO sintetazei din L-arginin. Datorit lipofiliei ridicate, oxidul de azot poate difuza din celulele endoteliale n celulele muchiului neted al vaselor sanguine, unde poate aciona liber sau legat de gruprile SH ale cisteinei, activnd guanilat-ciclaza. Aceast enzim n stare activat stimuleaz producerea GMPc, care determin extruzia calciului din celul sau sechestrarea n depozitele intracelulare, rezultnd ca efect relaxare vascular.

4.2.3. Mesageri secunzi


Att substanele medicamentoase de tip agonist, ct i mediatorii fiziologici se comport ca mesageri primi n transmiterea semnalului biologic n urma cuplrii acestora pe receptori specifici. Amplificarea semnalului biologic primar este realizat de sisteme intermediare ntre receptor i efector, sisteme numite mesageri secunzi. n continuare se vor prezenta mesagerii secunzi, ct i procesele fiziologice de la nivel celular rezultate n urma activrii acestora.

4.2.3.1. Ionul de Calciu Ionul de calciu are rol important n diverse procese fiziologice la nivel celular. Creterea cantitii de calciu la nivel citoplasmatic poate fi realizat n dou moduri, i anume:

prin deschiderea canalelor membranare dependente de voltaj n urma


depolarizrii, cnd rspunsul este rapid;

sau eliberarea calciului din depozitele intracelulare (reticul endo-plasmatic


etc.) n urma stimulrii unor receptori specifici, eliberarea fcndu-se mai lent, ca de exemplu: n urma activrii sistemului fosfatidil inozitidic. Procesele fiziologice rezultate la nivel celular n urma creterii concentraiei de calciu citosolic n urma depolarizrii membranei sunt:

eliberarea unor mediatori (acetilcolin, noradrenalin) din formaiunile


presinaptice prin exocitoz n urma legrii calciului de o protein numit calmodulin, favoriznd astfel exocitoza veziculelor cu mediatori n fant;

contracia muchilor striai ai miocardului.


Acest proces, rezultat n urma creterii concentraiei citosolice de calciu, este realizat de dou proteine, i anume: - tropomiozina; - i troponina, care are trei subuniti, i anume: troponina C, care detecteaz creterea concentraiei de calciu citosolic;

troponina I, care, n urma legrii de actin, inhib interaciunea acesteia cu


miozina;

troponina T, care, prin legare de tropomiozin, menine integritatea


complexului troponin-tropomiozin. n afar de favorizarea interaciunii actin-miozin, ionii de calciu activeaz ATP-aza care hidrolizeaz ATP-ul, furniznd astfel energia necesar procesului contractil. Ionii de calciu se leag de troponina C, formnd un complex care se leag de troponina I, eliberndu-se n acest mod actina, care se va lega de miozin, rezultnd contracie muscular. n muchiul cardiac, procesul contractil este similar, deoarece fibra muscular cardiac este de tip striat. 4.2.3.2. AMPc i calea efectoare a Adenilatciclazei AMPc(adenozin-3,5 monofosfat ciclic) se obine din ATP (adenozintrifosfat), sub aciunea adenilat-ciclazei i n prezena ionilor de magneziu. Adenilat-ciclaza este activat n urma aciunii pe receptori membranari cuplai cu protein Gs a unor mediatori endogeni, hormoni ca de exemplu: catecolamine; hormonii hipofizei anterioare(ACTH,LH,FSH ); hormoni hipotalamici; glucagon; hormoni cu rol n metabolismul mineral (calcitonina, parathormonul);

hormonii hipofizei posterioare(vasopresina pe receptorii V2);

histamina prin receptorii histaminergici H2.

Creterea concentraiei citosolice de AMPc determin activarea unor protein-kinaze care au efecte complexe n procesele fiziologice de la nivel celular, i anume:

stimularea funciilor cordului prin receptorii 1 adrenergici; relaxarea sistemului muscular neted de la nivelul vaselor sanguine, al
arborelui bronhic i al miometrului; homeostazia hidric prin vasopresin;

homeostazia calciului prin parathormon; mobilizarea rezervelor energetice (hidroliza glicogenului hepatic, lipoliza n
esutul adipos prin catecolamine). In unele situaii n care, n urma stimulrii receptorului de ctre ligandul endogen sau de agonist, rezult cuplarea acestuia cu proteina Gi, avnd ca efect inhibarea adenilatciclazei, respectiv scderea cantitii celulare de AMPc, i anume: n cazul receptorilor alfa 2-adrenergici i M2 colinergici. n continuare se va prezenta modul n care decurg procesele fiziologice la nivel celular n urma stimulrii receptorilor beta 1-adre-nergici situai predominant la nivel cardiac. Prin fixarea unui agonist sau a noradrenalinei de receptorii beta 1 adrenergici, are loc activarea adenilat-ciclazei prin intermediul proteinei Gs i creterea concentraiei citoplasmatice de AMPc. Acest mediator secund activeaz protein-kinaza A care fosforileaz diferite proteine, ca de exemplu: calciductina, care devine capabil s deschid canalele calcice, elibernd calciul din depozite dnd ca rezultat contracia muscular prin creterea numrului de interaciuni actin-miozin. Efectele rezultate n urma acestor procese la nivelul cordului sunt: efect batmotrop pozitiv; efect inotrop pozitiv; efect tonotrop pozitiv; efect cronotrop pozitiv;

efect dromotrop pozitiv. Prin stimularea receptorilor beta 2-adrenergici de ctre mediatori fiziologici sau de ctre agoniti este activat adenilat-ciclaza care, prin intermediul protein-kinazei A, declaneaz procese de fosforilare care au ca rezultat inhibarea influxului de calciu la nivelul canalelor calcice dependente de potenial i activarea pompei calcice, care scoate calciul n afara celulei sau l sechestreaz n depozitele intracelulare. Efectele rezultate n urma acestor procese sunt: relaxarea musculaturii netede la nivelul: bronhiilor, uterului, vaselor sanguine etc.; stimularea secreiei de renin; stimularea gliconeogenezei n ficat; stimularea glicogenolizei n muchi. Creterea concentraiei intracelulare de AMPc poate fi realizat pe dou ci, i anume:

prin stimularea adenilat-ciclazei;

i inhibarea fosfodiesterazei (enzime care metabolizeaz AMPc la 5-AMP


inactiv). Dintre medicamente care inhib fosfodiesteraza utilizate n terapie, amintim: cafeina; teofilina;

pentoxifilina.
Exist medicamente mai nou utilizate n insuficiena cardiac care inhib numai fosfodiesteraza tip III, i anume: milrinona; amrinona. 4.2.3.3. Sistemul Fosfatidil - Inozitidic Acest sistem funcioneaz ca un mesager secund care se interpune ntre semnalul biologic primar i mecanismele calcice implicate n rspunsul celular. Sistemul este activat prin stimularea receptorilor caracteristici de ctre agoniti sau mediatori fiziologici a unor receptori, ca de exemplu:

receptorii alfa 1 adrenergici, rezultnd contracia musculaturii netede


vasculare etc.;

receptorii M1 i M3 colinergici, rezultnd contracia musculaturii netede a


tractului digestiv, a vezicii urinare, a musculaturii netede bronhice etc. i hipersecreia glandelor exocrine;

receptorii 5-HT2 serotoninergici, rezultnd contracia musculaturii netede


vasculare i inducerea agregrii plachetare;

receptorii angiotensinici AT1, rezultnd creterea secreiei de aldosteron


etc. Procesele fiziologice n care este implicat acest sistem sunt declanate n urma acionrii prin agoniti sau mediatori ai unor receptori specifici cuplai cu protein Gq care activeaz fosfolipaza C (PLC). Aceast enzim scindeaz fosfatidil-inozitolul n doi mesageri secunzi, i anume: IP3 (inozitol-trifosfat) i DAG (diacilglicerol). Inozitol-trifosfatul are rolul de a mobiliza calciul sechestrat n depozitele celulare care se leag de calmodulin, formnd un complex care activeaz urmtoarele enzime: enzima care fosforileaz lanul uor al miozinei;

protein-kinaza calmodulin dependent care fosforileaz


caldesmonul, care n aceast form disociaz de actin, fcnd-o capabil s interacioneze cu miozina, rezultnd astfel contracia muscular. Diacilglicerolul are rolul de a activa protein-kinaza C, care determin meninerea rspunsul contractil n timp. 4.2.3.4. GMPc i calea efectoare a guanilatciclazei GMPc (guanozin -3,5-monofosfat ciclic) este un mesager secund obinut din GTP sub influena guanilat-ciclazei i a ionilor de magneziu. Guanilat ciclaza

este activat de eicosanoide, de medicamente coronarodilatatoare de tipul nitriilor etc. Ca urmare a creterii concentraiei de GMPc, are loc fosforilarea lanului uor al miozinei i activarea pompei calcice care scote calciul n afara celulei sau l sechestreaz n depozite, rezultnd vasodilataie pe sistemul muscular neted. GMPcul este metabolizat de fosfodiesteraz la 5-GMP inactiv. Cantitatea de GMPc poate crete i prin inhibarea fosfodiesterazei. Ca exemplu de substane medicamentoase care acioneaz prin inhibarea fosfodiesterazei tip V amintim: sildenafil, tardenafil etc.

4.2.4. Interaciuni medicamentoase


Polimedicaia este foarte des ntlnit n terapie i desigur unul dintre factorii care pot determina apariia de interaciuni medica-mentoase. n urma unor studii s-a constat c bolnavilor tratai ambula-toriu li s-a prescris un numr mediu de 4,6 medicamente. Interaciunile care apar sunt diverse i pot afecta calitatea medicamentelor, eficacitatea tratamentului, ct i favorizarea apariiei de reacii adverse. n continuare se vor prezenta cteva tipuri de interaciuni care pot aprea la administrarea medicamentelor, i anume: 4.2.4.1. Interaciuni de ordin farmacocinetic Acest tip de interaciuni pot aprea la nivelul diferitelor etape farmacocinetice i pot avea influen asupra biodisponibilitii substanelor medicamentoase. n continuare se vor prezenta tipuri de interaciuni la nivelul diferitelor etape farmacocinetice. 4.2.4.1.1. Interaciuni la nivelul ci de administrare La acest nivel pot fi prezente urmtoarele tipuri de interaciuni cu repercusiuni asupra cantitii de substan absorbit i asupra vitezei de absorbie. La nivelul tractului digestiv pot exista urmtoarele tipuri de interaciuni:

interaciuni medicament-medicament (tetraciclin cu ionii de calciu sau


magneziu etc.); interaciuni medicament-alimente (tetraciclin cu produse lactate etc.); asupra absorbiei datorit pH-ului, sau fluctuaiilor de pH de locul absorbiei; competiii la nivelul proceselor de transfer activ; influene datorit administrrii concomitente a unor medicamente care afecteaz peristaltismul, ca de exemplu: propulsive, antipropulsive etc.

influenarea disocierii unor substane medicamentoase cu repercusiuni

4.2.4.1.2. Interaciuni la nivelul distribuiei La nivelul distribuiei pot avea loc urmtoarele tipuri de interaciuni:

deplasarea unor medicamente de pe proteinele plasmatice, ca de


exemplu: fenilbutazona deplaseaz de pe proteinele plasmatice substane medicamentoase ca: anticoagulantele cumarinice, antidiabeticele orale, mrindu-le concentraia plasmatic i implicit riscul de reacii adverse;

deplasri de pe locurile de legare de la nivel tisular, ca de exemplu:


verapamil, amiodarona pot deplasa digoxina, mrindu-i concentraia plasmatic i crescnd riscul de reacii adverse. 4.2.4.1.3. Interaciuni la nivelul procesului de metabolizare La nivelul procesului de metabolizare pot exista urmtoarele tipuri de interaciuni: inducia enzimatic; inhibiia enzimatic; i autoinducia enzimatic etc. n procesul eliminrii pot exista diferite tipuri de interaciuni, ca de exemplu: competiie la nivelul proceselor de transport activ. Astfel, probenicidul inhib eliminarea penicilinei, intrnd n competiie la acest nivel, crescndu-i concentraia plasmatic. Prin modificarea pH-ului renal se poate influena eliminarea unor substane prin stimularea sau inhibarea reabsorbiei tubulare. 4.2.4.2. Interaciuni de ordin farmacodinamic Prin interaciuni asocierea prin care diferitelor crete substane medicamentoase respectiv pot rezulta efectului sau eficacitatea, intensitatea

4.2.4.1.4. Interaciuni la nivelul procesului de eliminare

farmacodinamic, fiind vorba n acest caz de sinergism medicamentos situaie fiind vorba de antagonism medicamentos. 4.2.4.2.1. Sinergismul medicamentos Prin sinergism se nelege fenomenul de cretere al

interaciuni prin care scade intensitatea efectului farmacodinamic, n aceast

rspunsului

farmacodinamic prin asocierea a dou substane medicamentoase. n funcie de procentul de cretere, exist dou feluri de sinergism, i anume: - Sinergism de adiie, cnd efectul rezultat este egal cu suma efectelor celor dou substane medicamentoase. Matematic, aceast afirmaie poate fi exprimat n urmtoarea relaie:

EAB = EA + EB

EAB = suma efectelor celor dou substane :A i B; EA = efectul farmacodinamic al substanei A; EB = efectul farmacodinamic al substanei B.
Exist substane medicamentoase care n urma asocierii dau un efect farmacodinamic superior sumei substanelor administrate separat. Matematic, aceast afirmaie poate fi prezentat prin urmtoarea relaie, i anume: EAB > EA + EB Utilizarea asocierilor este important cnd efectele farmacodi-namice se obin la doze mai mici dect dac substanele ar fi administra-te separat i, de asemenea, reaciile adverse sunt de intensitate mai mic sau chiar absente. Exist situaii cnd efectele sinergice nu sunt utile din punct de vedere clinic, ca de exemplu: asocierea tranchilizantelor cu alcool etilic, aminoglicozidelor ntre ele etc., datorit efectelor toxice pronunate. 4.2.4.2.2. Antagonismul medicamentos Este fenomenul prin care, n urma administrrii concomitente a dou medicamente, unul din ele reduce sau anuleaz efectul celui de al II-lea medicament. Exist mai multe tipuri de antagonism, i anume: a. Antagonism fizic i chimic n cadrul acestor tipuri de interaciuni, amintim urmtoarele:

absorbia anumitor substane, ca de exemplu: alcaloizi pe crbune activ n


cazul administrrii concomitente;

formarea de compleci neabsorbabili ntre ionii unor metale grele i EDTA


(etilendiaminotetraacetic), antagonism cu aplicabilitate n toxicologie n intoxicaii cu metale grele;

formarea de compleci neabsorbabili ntre ionii de fier i deferoxamin,


antagonism cu aplicabilitate n toxicologie n intoxicaii cu fier; - formarea de compleci neabsorbabili ntre ionii de CN i edetatul de sodiu, antagonism cu aplicabilitate n toxicologie etc. b. Antagonismul funcional Acest tip de interaciuni rezult cnd dou substane acioneaz asupra acelorai structuri biologice, dar efectul lor farmacodinamic este opus ca sens.

La aceast categorie de interaciuni prezentm urmtoarele exemple, i anume: asocierea stimulantelor S.N.C. cu substane inhibitoare S.N.C.; asocierea stimulantelor S.N.V. simpatic S.N.V. parasimpatic; c. Antagonismul farmacologic Acest tip de antagonism este de dou feluri, i anume: c1. Antagonism competitiv Acest tip de antagonism este ntlnit cnd se, administreaz dou substane care i anuleaz reciproc efectele ca de exemplu: la administrarea unui agonist care posed afinitate pe anumii receptori i activitate intrinsec mpreun cu un antagonist competitiv care se leag pe acelai situs datorit afinitii, dar este lipsit de aciune intrinsec. Ca exemplu concret de asociere amintim: asocierea acetilcolinei cu atropina. c2. Antagonism necompetitiv Acest tip de antagonism este ntlnit cnd se administreaz dou substane care, de asemenea, i anuleaz efectele reciproc i anume: la administrarea unui agonist care posed afinitate pe anumii receptori i activitate intrinsec mpreun cu un antagonist necompetitiv care nu se leag pe acelai situs, dar datorit conformaiei spaiale a complexului format substan medicamentoasreceptor este mpiedicat legarea agonistului sau a mediatorului biologic endogen pe situsul receptorial corespunztor acestora, rezultnd n acest mod blocarea efectului de tip agonist. Ca exemplu concret de asociere amintim: antagonizarea efectului spastic al acetilcolinei prin papaverin. cu substane stimulatoare ale