NEUROBLASTOMUL

Autor curs: Dr. Doinia Sfrijan Tehnoredactare: Andrei Drgoi

DEFINIIE

Tumor embrionar malign ce isi are originea in celulele crestei neurale din care se formeaz ganglionii nervoi simpatici i medulosuprarenal (tumor cu localizare oriunde de-a lungul lanurilor ganglionare ale sistemului nervos simpatic sau n glanda medulosuprarenal)

STATISTIC

8% din cancerele copilului Cea mai frecvent tumor retroperitoneal malign a copilului Vrst medie la momentul diagnosticului: 2a6l Rar la adolesceni i aduli Sex ratio ~1:1 (uoar predominan sex masculin) Inciden: 8-8,7/1000000 cazuri

ETIOLOGIE, PATOGENIE I CITOGENETIC

Etiologie: necunoscut (la majoritatea pacienilor sunt prezente modificri cromozomiale ale celulelor tumorale i anomalii variate ale cariotipului puse n eviden prin studii de citogenetic molecular)

deleia genei supresoare de pe braul scurt al cromozom 11 (n 80% din cazuri) amplificarea genei MYCN n esutul tumoral (n 2530% din cazuri; factor de pronostic nefavorabil)

FACTORI FAVORIZANI I BOLI ASOCIATE

Factori favorizanti:

expunerea prenatala la hidantoina, fenobarbital, alcool. mutaii genetice ntamplatoare Neurofibromatoza Boala Hirchsprung Heterocromia irisului (irii de culori diferite)

BOLI ASOCIATE

CLASIFICARE CLINIC

2 tipuri clinice la copilul < 12 luni: ocazional regresie spontan i/sau maturarea/ transformarea n tumor benign la copilul > 12 luni: de regul evoluie extrem de malign n stadiile avansate

ANATOMIE PATOLOGICMACROSCOPIC

Tumorile imature sunt hemoragice i au frecvent calcificri Tumorile mature sunt palide Limita de demarcaie cu structurile vecine este tears Tumor foarte invaziv n structurile nvecinate

ANATOMIE PATOLOGICMICROSCOPIC

3 tipuri histologice (ce difer prin gradul lor de maturare i difereniere i a cror difereniere se face prin microscopie electronic i teste de imunohistochimie)

Neuroblastomul nedifereniat
Ganglioneuroblastomul Ganglioneruomul

ANATOMIE PATOLOGIC DIAGNOSTIC DIFERENIAL MICROSCOPIC

Neuroblastomul este dpdv histologic unul din neoplasmele cu celul mic rotund albastr ce trebuie difereniat de alte tumori:

tumora neuroectodermal primitiv (PNET) sarcom Ewing rabdomiosarcomul embrionar nedifereniat retinoblastomul limfomul

CLINIC (1)

tumora primar poate aprea n orice arie cu esut nervos simpatic (inclusiv retroorbitar) tumora primar este numai rareori nedetectabil

Localizare tumor Abdomen medulosuprarenal i/sau ganglionii simpatici Mediastin posterior Pelvis Cap i gt Altele

Frecven localizare 65% 46% 15% 4% 3% 8%

CLINIC (2)- SEMNE I SIMPTOME COMUNE NESPECIFICE

Febr Iritabilitate Paloare Anorexie Vrsturi Scdere ponderal Modificarea strii generale

CLINIC (3)
Simptome asociate cu producie crescut de catecolamine:

Atacuri paroxistice de transpiraie, roea, paloare Cefalee HTA Palpitaii

CLINIC (4)-SINDROAME PARANEOPLAZICE

Sindrom VIP (vasoactive intestinal polypeptide)

diaree intratabil hipopotasemie (n 5-10% din cazuri)

Opsoclonii (micri haotice globi oculari) Anemie, trombocitopenie, leucopenie (prin afectarea infiltrativ a mduvei osoase) Anemie prin hemoragie intratumoral masiv

CLINIC (5)-SEMNE LOCALE

Ochi :

edem, echimoze periorbitare galben-maronii protruzie i exoftalmie, strabism, opsoclonii edem papilar, hemoragii retiniene, atrofie de nerv optic
Limfadenopatie cervical Sindrom Horner (enoflatlmie, mioz, ptoz palpebral, anhidroz) Tumor supraclavicular

Gt:

CLINIC (7)-SEMNE LOCALE

Torace, mediastin posterior, coloan vertebral:

Compresie traheal: tuse, dispnee Infiltrarea gurilor intervertebrale: tumor n bisac Compresii pe filetele nervoase: slbiciune muscular, parestezii, disfuncii vezicale, constipaie
tumor retro/intraabdominal, dur la palpare, neregulat, depind linia median Distensie abdominal Disfuncii neurologice prin dezvoltarea tumorii n canalul medular (compresie medular)-urgen neurochirurgical

Abdomen:

CLINIC (8)-SEMNE LOCALE

Ficat: Hepatomegalie important la sugar: sindrom Pepper (hepatomegalie cu ecostructur heterogen prin metastazare de tip infiltrativ) Piele: Noduli subcutanai

CLINIC (9)-SEMNE LOCALE

Os:

Dureri osoase (uneori apar ca prim semn) Afectarea n special a craniului i a oaselor lungi leziuni de liz osoas i reacii periostale (radiologic) Infiltararea medular apare n > 50% din cazuri Trombocitopenie i anemie (indicatoare ale unui stadiu avansat de infiltrare medular)

Mduva osoas:

Metastazele (60-75% din cazuri au metastaze n momentul debutului):

Se produc pe cale limfatic i/sau hematogen cel mai frecvent apar n: mduva osoas, os, ficat, piele. Rar apar n: creier, coloan vertebral, inim, plmn

LABORATOR(1)

Hemograma (anemie, trombocitopenie) 3 markeri nespecifici, dar cu valoare de prognostic nefavorabil

1. LDH crescut 2. Feritin seric crescut 2. Neuron specific-enolase (NSE) crescut

Dozarea catecolaminelor urinare (AVM, AHV) Teste pentru funcia renal i hepatic

LABORATOR(2)

Mielograma (puncie biopsie osoas) pentru detectarea metastazelor

din ambele creste iliace (bilateral) celule rotunde, albastre, n sinciii diagnostic diferenial cu mestastazele mduvei osoase date de:

LMNH sarcom Ewing Rabdomiosarcom

Imunohistochimie i genetic

numr de copii ale proto-oncogenei NMYC Ploidia (cantitatea de ADN din celule tumorale) cariotipul

IMAGISTIC

Radiografia toracic (pentru tumori mediastinale) Radiografie abdominal (tumorile pot fi uneori vizibile prin calcificrile lor intratumorale) Radiografie schelet Imagistic cu rol n precizarea localizrii, mrimii, extinderii i eventualelor metastaze

Ecografie abdominal Ct torace, abdomen i/sau RMN Scintigrafia cu MIBG (meta-iod-benzil-guanidin)-foarte sensibil pentru detectarea metastazelor Mielografia (pentru documentarea sindromului de compresie medular)

DIAGNOSTIC DIFERENIAL

Este dificil n cazurile cu AVM normal (5-10% din totalul cazurilor de NB) Dg. diferenial se face cu:

Nefroblastomul Osteomielita Artrita reumatoid tulburri intestinale autoimune ( n caz de semne ale sindromului VIP) Infecii Tulburri neurologice (n caz de opsoclonus/ataxie) Boli de stocaj (la sugarul cu hepatomegalie)

STADIALIZARE (International Neuroblastoma Staging System) (1)

Std. I:

tumor localizat, complet rezecabil, fr invadarea ganglionilor limfatici regionali A: tumoare localizat, incomplet rezecabil, fr invadarea ganglionilor limfatici regionali B: tumor localizat, cu sau fr rezecie incomplet, cu invadarea ganglionilor limfatici regionali

Std. II:

STADIALIZARE (International Neuroblastoma Staging System) (2)

Std. III:

tumor unilateral nerezecabil ce depete linia median (invadare ganglioni limfatici regionali) tumor uniltaeral cu invadarea ganglionilor limfatici de partea opus tumor extensiv nerezecabil pe linia median invadare ganglioni limfatici regionali tumor primar diseminat la distan n ganglionii limfatici, oase, mduv osoas, ficat, piele etc. tumor primar localizat (Std. I, IIA, IIB) cu diseminare limitat la piele, ficatmduv osoas, la copii cu vrsta < 1 an

Std IV:

STD IV S:

TRATAMENT (1)

Depinde de vrst, stadiul, localizare i caracteristicile moleculare la momentul diagnosticului (gena MYCN) Neuroblastomul cu risc mic (Std. I, IIA indiferent de vrst, IIB, III, IV S al copilului <1 an):

chirurgie i chimioterapie

Std IV S poate avea o evoluie spontan favorabil

Neuroblastomul cu risc intermediar (STD II B, III>1an, Std. IV: <1an):

chimioterapie+ rezecie chirurgical+radioterapie

TRATAMENT (2)

Neuroblastomul cu risc mare (Std. IV la copii >1an):

chimioterapie agresiv, chirurgie (eventual), apoi autotransplant medular

Tumorile in bisac (cu compresie medular)

pot fi tratate cu chimioterapie si corticoterapie (raspuns bun in peste 90% din cazuri) sau chirurgical (laminectomie;cu rspuns bun in 40-70% din cazuri)

PROGNOSTIC

Depinde de vrst, stadiu i localizare. Prognostic favorabil:

NB cu localizare toracic, presacrat i cervical la cei cu vrst <18 luni la momentul diagnosticului

Prognostic nefavorabil:

NB cu afectarea ganglionilor limfatici regionali

supravieuire la 5 ani > 90% supravieuire la 5 ani ntre 40-60%

NB cu risc mic:

NB cu risc intermediar i mare:

FINAL PARTEA A 5-A