CURSUL II BOLI MIELOPROLIFERATIVE

LEUCEMIA MIELOIDA CRONICA (LMC)

I. GENERALIT|}I Leucemia mieloid\ cronic\ (LMC) apar]ine grupului sindroamelor mieloproliferative. LMC reprezint\ o proliferare monoclonal\ datorat\ unei muta]ii survenite la nivelul unei celule stem pluripotente. Celulele leucemice rezultate p\streaz\ capacitatea de diferen]iere [i maturare c^t [i capacitatea func]ional\ (cel pu]in par]ial), dar au o capacitate proliferativ\ crescut\, predominant pe linia granulocitar\. Rezult\ cre[terea num\rului lor n m\duv\ [i trecerea lor n s^ngele periferic. Boala se caracterizeaz\ prin cre[terea important\ a seriei granulocitare, n toate stadiile de matura]ie. II. EPIDEMIOLOGIE LMC reprezint\ 1520 % din cazurile de leucemie la adult. inciden]a LMC est de aproximativ 10-15 cazuri noi, pe an, la un milion de indivizi. inciden]a cre[te progresiv cu v^rsta. mediana v^rstei `n momentul diagnosticului este `ntre 50 [i 60 de ani (potrivit diverselor serii publicate), dar boala poate apare la orice v^rst\. se semnaleaz\, `n ultimii ani, o cre[tere a inciden]ei la v^rste tinere. frecven]a bolii este aproximativ egal\ la cele dou\ sexe, cu un sex ratio de 1,4-2,2 `n favoarea sexului masculin. III. ETIOLOGIA Factorii cauzali r\m^n necunoscu]i n majoritatea cazurilor. Implicarea radia]iilor ionizante r\m^ne stabilit\. Mai recent au fost sugerate ca fiind implicate : expunerea la benzen [i fumatul, dar studiile extensive nu au reu[it s-o confirme. IV. PATOGENIE LMC reprezinta o anomalie dob^ndit\ care implic\ celula stem hematopoietic\, caracterizat\ printr-o anomalie citogenetic\ - transloca]ia reciproc\ `ntre bra]ele lungi ale cromozomilor 22 [i 9; t(9;22). Transloca]ia duce la apari]ia unui cromozom 22 mai scurt dec^t perechea sa, fapt semnalat pentru prima data de c\tre Nowell [i Hungerford, denumit ulterior cromozomul Philadelphia (Ph) dup\ ora[ul unde a fost descoperit. Aceasta transloca]ie repozi]ioneaz\ oncogena denumit\ abl de pe bra]ul lung al cromozomului 9 pe bra]ul lung al cromozomului 22 `n regiunea bcr. Rezult\ astfel o gen\ de fuziune bcr-abl care codeaz\ o proteina himeric\ cu activitate tirozin kinaza crescut\. Expresia acestei proteine conduce la dezvoltarea fenotipului LMC printr-un proces `n]eles doar par]ial. Proteina himeric\, de fuziune, BCR-ABL, are o activitate tirozin-kinazic\ mult crescut\ (net superioar\ echivalentei sale normale, c-abl) [i o capacitate crescut\ de autofosforilare. Datorit\ activit\]ii sale, este capabil\ s\ fosforileze c^teva substrate, activ^nd o serie de cascade de semnale intracelulare ce influen]eaz\ procesul de cre[tere [i diferen]iere celular\. Consecin]ele prezen]ei BCR-ABL, prin intermediul afect\rii prolifer\rii [i diferen]ierii celulare c^t [i a apoptozei vor fi : proliferare [i expansiune anormal\ [i necontrolat\ a celulelor progenitoare [i precursoare posesoare de Ph1 cu inhibi]ia apoptozei; expansiunea afecteaz\ predominant linia mieloid\ dar, [i cu implicarea liniilor eritroid\ [i limfoid\ ; 1

eliberarea prematur\ `n circula]ie a celulelor precursoare [i dirijarea lor spre situs-uri extramedulare ; tendin]a de a achizi]iona, `n evolu]ie, noi anomalii cromozomiale care vor permite trecerea spre faza accelerat\ [i, `n final, cea blastic\.

V. DIAGNOSTIC 1. Manifestari clinice a. Modalit\]i de debut : Instalarea este adesea insidioas\. Tot mai frecvent (25 37 % din cazuri), descoperirea este nt^mpl\toare, ocazionat\ de un exmen sistematic al hemogramei. De obicei, simptomele apar c^nd leucocitele dep\[esc cifra de 30.000/mm3. Debutul clinic poate fi marcat de semne func]ionale ca : astenie, anorexie, sc\dere n greutate, senza]ie de jen\ `n hipocondrul st^ng, senza]ia de plenitudine gastric\ sau de sa]ietate rapid\, balon\ri, tulbur\ri de tranzit, alterarea st\rii generale, datorate anemiei, splenomegaliei, sau unui metabolism accelerat. Uneori, debutul este marcat direct de complica]ii : criz\ de gut\, infarct splenic, priapism, hemoragii, tromboze. b. Examenul clinic eviden]iaz\ : Splenomegalie (70 85 %) semn clinic major, adesea monstruoas\, put^nd fi uneori corelat\ invers propor]ional cu durata fazei cronice. Hepatomegalie este semnalat\ mai rar, `n 20 45 % din cazuri, Adenopatiile sunt rar semnalate, prezen]a lor put^nd semnifica un prognostic rezervat. Apari]ia lor semnific\ adesea instalarea fazei accelerate. Dureri la compresiunea sternului n dreptul spa]iului V intercostal (semnul lui Craver), febr\, purpur\. Mai rar, la pacien]ii cu hiperleucocitoz\ major\ pot apare manifest\ri de hiperv^scozitate sanguin\ (leucostaz\) cu cefalee, ame]eli, vertije, tinitus, tulbur\ri ale st\rii de con[tien]\ cu stare de confuzie, neuropatie central\ [i periferic\, tulbur\ri de vedere datorate hemoragiilor retiniene, edemului papilar [i stazei venoase, gangrena extremit\]ilor priapism, accidente vasculare cerebrale, insuficien]\ cardio-respiratorie, necroz\ medular\. 2. Investiga]ii paraclinice : a. Hemograma este sugestiv\ pentru diagnostic. Eviden]iaz\ : Hiperleucocitoz\, cel mai adesea major\, peste 100.000/mm3 n 70% din cazuri, cu 30-40% neutrofile. Analiza frotiului de s^nge periferic pune `n eviden]\ mielemie important\ cu prezen]a precursorilor mieloizi `n toate stadiile de matura]ie : mielobla[ti, promielocite, mielocite, metamielocite [i nesegmentate ; Bazofilele sunt deobicei crescute dar, mai pu]in de 10 15 % din pacien]i au procentaje peste 7 %. Cre[terea lor spre 15 20 % survine `n faza accelerat\. Eozinofilele sunt crescute, dar `n mai mic\ m\sur\ dec^t basofilele. Anemie normocrom\, normocitar\, este adesea discret\ p^n\ la moderat\. Trombocitoz\ 500.000600.000/mm3, rar mai important\, este semnal\t\ la 35-50% dintre pacien]i. Asociaz\ adesea anomalii func]ionale, de unde posibilitatea de apari]ie a unor manifest\ri trombotice sau, din contra, hemoragice. b. Mielograma : arat\ o m\duv\ bogat\, hiperplazic\, cu o celularitate de 7590% [i reducerea procentului de adipocite medulare. Seria granulocitar\ este net predominant\ (8090%), cu toate etapele de matura]ie cu o deviere la st^nga a curbei de matura]ie mult mai evident\ ca n periferie. Adesea, se remarc\ o hiperplazie megakariocitar\ [i modific\ri displazice pe toate liniile celulare. Punc]ia medular\ nu este necesar\ pentru diagnostic dec^t 2

pentru realizarea cariotipului care pune `n eviden]\ cromozomul Ph1 n 90% din cazuri (markerul citogenetic al bolii), [i este eventual util\ pentru diagnosticul diferen]ial. c. Biopsia medular\ - confirm\ hiperplazia ]esutului hematopoietic [i absen]a fibrozei mutilante prezent\ in osteomielofibroza cu metaplazie mieloid\ a splinei. d. Alte investiga]ii : fosfataza alcalin\ leucocitar\ (FAL) este evident sc\zut\, chiar absent\, n 90% din cazuri. ~n caz de infec]ii, procese inflamatorii, sarcin\, evolu]ia spre faza acutizat\, apari]ia unei a doua neoplazii sau inducerea terapeutic\ a remisiunii hematologice, FAL revine la normal sau cre[te la niveluri patologice. cre[terea important\ a concentra]iei serice a vitaminei B12 [i a lizozimului seric; examenul hemostazei indic\ o trombopatie dob^ndit\ cu alungirea TS [i sc\derea adezivit\]ii [i agregabilit\]ii plachetare. Este posibil\ o alungire a Timpului de protrombin\ (TQ) prin asocierea unui deficit de factor V; cre[terea uricemiei [i uricozuriei, cre[terea LDH; cre[terea histaminemiei [i a metaboli]ilor s\i urinari; e. Deteminarea prezen]ei Cromozomului Philadelphia (sau a transcriptului BCR-ABL) se realizeaza prin tehnici de citogenetica clasic\ [i de biologie molecular\ (tehnica FISH, [i PCR) studiul cariotipului celulelor tumorale prin examenul citogenetic clasic cu punerea `n eviden]\ a cromozomului Ph element diagnostic hot\r^tor [i pentru decizia terapeutic\; studiul `n biologie molecular\ a cariotipului pentru confirmarea transloca]iei la cei Ph+, [i eviden]ierea ei la cei Ph- - se utilizeaza tehnicile de FISH (fluorescence in situ hybridization) [i PCR (Polymerase Chain Reaction) sau RT-PCR (tehnica care folose[te revers transcriptaza [i poate depista transcriptul BCR-ABL din sange) cantitativ [i calitativ. Sunt tehnici mai performante care sunt utile `n diagnosticul cazurilor Ph1- `n examenul citogenetic clasic, pentru monitorizarea r\spunsului terapeutic, depistarea bolii minime reziduale. 3. Diagnosticul diferential Reac]iile leucemoide din infec]ii severe, cancere, mari sindroame inflamatorii, polinucleoza tabagicului : mielemia este mai redus\, cu forme mai mature, FAL este crescut\, absen]a anomaliilor citogenetice. Osteomielofibroz\ : debutul este mai tardiv, cu prezen]a unei fibroze medulare colagenice mutilante n m\duv\ (biopsie), asociat\ cu o metaplazie mieloid\ n splin\, splenomegalie enorm\, eritremie [i eritrocite n lacrim\ pe frotiul sanguin, absen]a Ph1. Poliglobulie primitiv\, trombocitemie esen]ial\ : leucocitoza [i mielemia sunt moderate, absen]a Ph1. Leucemii acute : prezen]a hiatusului leucemic pe frotiul din s^ngele periferic, blastoza medular\ dep\[e[te 30%, asocierea unei insuficien]e medulare cu pancitopenie manifest\. Leucemia mielo-monocitar\ cronic\ : `n practic\ se disting dou\ forme : sindromul mielo-monocitar cronic apar]in^nd sindroamelor mielodisplazice [i leucemia mielomonocitar\ cronic\ apar]in^nd sindroamelor mieloproliferative. ~n aceast ultim caz, masa tumoral\ este uneori mai voluminoas\, cu serozite, atingeri cutanate..., [i asociaz\ semne de insuficien]\ medular\ (anemie, trombopenie). Hemograma eviden]iaz\ anemie, leucocitoz\ cu monocitoz\ [i mielemie moderat\, trombopenie. Mielograma [i biopsia medular\ arat\ asocierea de semne de dismielopoiez\ [i de mieloproliferare. Diferen]ierea se face, `n principal, pe absen]a cromosomului Ph. Leucocitoza din inflama]iile cronice : infec]iile bacteriene severe sau persistente, necrozele, escarele, neoplaziile se pot asocia cu leucocitoz\ reactiv\ dar, mielemia este 3

redus\ (5%), biopsia medular\ este normal\, fosfataza alcalin\ leucocitar\ este crescut\, iar examenul citogenetic arat\ absen]a cromosomului Philadelphia. Tabagismul cronic : poate antrena uneori o hiperleucocitoz\ cu polimorfonucleare neutrofile.

VI. EVOLU}IA Evolu]ia spontan\ a bolii, `n absen]a tratamentului, este progresiv\ cu o median\ de supravie]uire de 3-5 ani. Evolu]ia bolii cuprinde adesea dou\ faze, uneori trei : faz\ cronic\, mielocitar\, `n care hiperactivitatea mielopoietic\ de la nivelul m\duvei osoase [i splinei, conduce la o hiperleucocitoz\ cu mielemie [i cu un procent important de polinucleare cu func]ie conservat\. Aceast\ faz\ este `n general, controlat\ de terapia conven]ional\ dar cu men]inerea unui procentaj sc\zut de celule con]in^nd cromosomul Ph. ~n timp, eficacitatea terapeutic\ diminu\ astfel c\ dup\ un interval de 2 p^n\ la 6 ani evolueaz\ spre : faz\ de accelerare caracterizat\, adesea, prin semne de insuficien]\ medular\ [i o mai mare rezisten]\ la tratamentul conven]ional. Aceast\ faz\ nu este obligatorie, fiind urmat\, relativ rapid, `n 6-18 luni de : faz\ de acutizare sau transformare blastic\, caracterizat\ prin semne de insuficien]\ medular\ [i semne de sindrom tumoral, cu evolu]ie letal\ `n 3-6 luni. 1. Faza cronica descris\ mai sus 2. Faza accelerat\ Faza accelerat\ este o faz\ de tranzi]ie spre transformarea blastic\. Durata median\ este de 3 9 luni. Aceast\ etap\ este destul de imprecis caracterizat\. Ea se poate manifesta prin : Clinic : pacien]ii pot fi asimptomatici dar mai frecvent acuz\ febr\, alterarea st\rii generale, sc\dere `n greutate, transpira]ii nocturne, dureri osoase, cre[terea progresiv\ de volum a splinei. Semnele [i simptomele sunt tot mai greu de controlat de c\tre tratamentul uzual. Laborator : hemograma eviden]iaz\ o hiperleucocitoz\ dificil controlabil\ de tratamentul standard, cu anomalii ale celorlalte linii celulare (anemie progresiv\, trombocitopenie sau trombocitoz\), asociind cre[terea procentului de eozinofile [i bazofile. Procentul de bla[ti cre[te `n s^nge [i m\duv\, f\r\ a dep\[i cifra de 30% `n m\duv\ (mielobla[ti + promielocite > 30 %, `n m\duv\). Citogenetic\ : examenul cariotipului eviden]iaz\ apari]ia de anomalii cromosomiale suplimentare la crs Ph. Mai frecvent `nt^lnite sunt trisomia 8, 9, 19, 21, izocromozomul 17, un al doilea crs Ph. 3. Faza de acutizare Este modul constant de evolu]ie a bolii dup\ 1-10 ani. Aproximativ 20 40 % din pacien]i evolueaz\ direct f\r\ a trece prin faza de accelerare. Se manifest\ prin : astenie, anorexie, sc\dere `n greutate, febr\, transpira]ii, prurit ; instalarea unei insuficien]e medulare cu anemie, trombopenie, cu num\r variabil de leucocite [i celule blastice circulante. Aceste fenomene pot avea drept consecin]\ apari]ia de complica]ii infec]ioase, hemoragii cutaneo-mucoase, infiltr\ri extramedulare : adenopatii, tegumente, noduli subcutana]I, infiltrarea SNC cu manifest\ri neurologice. eozinofilele [i mai ales basofilele cresc `n s^nge (bazofile peste 20 %). Bazofilia extrem\ se poate asocia cu hiperaciditate [i ulcer peptic. n m\duv\ celulele blastice reprezint\ peste 30% din celulele medulare ; cre[terea scorului FAL ; apari]ia de anomalii citogenetice suplimentare aproximativ 70 80 % din cei intra]i `n faza blastic\ posed\ anomalii citogenetice adi]ionale cromozomului Ph. Acestea sunt 4

hiperdiploidie (68 %), pseudodiploidie (23 %), hipodiploidie (8 %), trisomie 8 (50 %), duplicare Ph (40 %), izocromozom 17 (25 %), pierderea cromozomului Y. Transformarea blastic\ poate fi medular\ sau extramedular\ cu apari]ia de tumori localizate (pseudocloroame). Acestea pot avea diverse localiz\ri : vertebral\, ganglionar\, pleural\, cutanat\... Transformarea poate fi mieloblastic\ (60%), lu^nd toate aspectele clinice [i biologice de leucemie acut\ mieloblastic\, limfoblastic\ (25%) cu un prognostic [i un r\spuns terapeutic mai bun [i, mai rar, `n leucemie nediferen]iat\ (15%). VII. COMPLICA}II Sunt datorate prolifer\rii leucemice sau tratamentului : - anemie, infec]ii (rare n faza cronic\), - hemoragii (datorate trombopatiei asociate) sau tromboze (priapism), - complicatii ale splenomegaliei - infarct splenic, ruptur\ splenic\, - apari]ia de adenopatii (prognostic negativ), - complica]ii pulmonare - infarct, infec]ii, - complica]ii osoase - dureri, distruc]ii, hipercalcemie , - complicatii SNC - leucostaz\, hemoragii, tromboze, infiltra]ii subarahnoide, - complica]ii metabolice - crize de gut\, litiaz\ urinar\. VIII. PROGNOSTICUL Pacien]ii afecta]i de LMC nu constituie o popula]ie omogen\, iar durata fazei cronice este foarte variabil\ de la un pacient la altul. Durata median\ a fazei cronice este de 5 ani dar ea variaz\ de la c^teva luni p^n\ la 10 ani. Astfel, determinarea factorilor de prognostic `n LMC a prezentat `ntotdeauna un interes major at^t pentru a prognoza durata fazei cronice la fiecare caz `n parte dar mai ales pentru alegerea strategiei terapeutice. De-a lungul timpului au fost identifica]i o serie de factori cu valoare prognostic\ variabil\. Av^nd `n vedere multitudinea acestor factori, Sokal a propus, n urma unor studii multicentrice, o ecua]ie ce permite ob]inerea unui indice de risc relativ. IP Sokal = exp (0.011 (v^rsta - 43) + 0 .0345 (splina - 7.5 cm) + 0.188 [(trombocite/700)2 - 0.563]+ 0.0887 (% bla[ti `n s^nge - 2.1) Indicele mparte bolnavii n : cei cu risc crescut (>1,2), intermediar (0,8-1,2) sau sc\zut (<0,8). Scorul Sokal r\m^ne scorul prognostic cel mai larg utilizat. Acesta permite estimarea medianei de supravie]uire pentru fiecare grup de pacien]i ca modularea terapiei. IX. TRATAMENTUL Tratamentul eficient al LMC trebuie s\ realizeze dou\ obiective principale : o s\ controleze manifest\rile hematologice ale bolii (respectiv s\ asigure citoreduc]ia pentru a evita complica]iile trombotice care pot rezulta din num\rul crescut de neutrofilele circulante) [i s\ previn\ progresia bolii `n faza blastic\, prelungind astfel durata de supravie]uire. o s\ ob]in\ suprimarea clonei patologice cu Ph+ trebuie s\ reprezinte obiectivul oric\rei strategii terapeutice. R\spunsul terapeutic la pacien]ii cu LMC se apreciaz\ la nivel hematologic, citogenetic (definit n func]ie de procentajul cel mai redus de mitoze Ph1+ observat ntr-un moment oarecare al tratamentului) si molecular dup\ cum urmeaz\ : R\spuns hematologic complet = normalizarea hemogramei (GA < 10.000/mmc, Tr < 450.000/mmc, [i formula leucocitar\ corect\ f\r\ elemente precursoare) [i dispari]ia splenomegaliei.

 Raspuns hematologic par]ial = men]inerea unor anomalii ale hemogramei cu dispari]ia splenomegaliei sau normalizarea hemogramei cu persisten]a splenomegaliei R\spuns citogenetic = o major (complet) = absen]a Ph1 pe 100 metafaze studiate pe cariotip o par]ial\ - dac\ se reg\sesc 1 - 34% metafaze pozitive Ph1 o minor daca se regasec 35 - 90 % metafaze anormale R?spunsul molecular major (RMMaj) = sc?derea cu 3 log a nivelului BCR-ABL/BCR comparativ cu valoarea median? pretratament R?spunsul molecular complet (RMC) = BCR-ABL nedetectabil sau sc?dere BCRABL/BCR cu > 4.5 log 1. Modalit\]i terapeutice : A. Tratamentul conven]ional : p^n\ `n 1980, Hidroxiureea [i Busulfan-ul au fost agen]ii cei mai eficaci `n tratamentul pacien]ilor cu LMC. Asigurau un bun control al bolii cu toxicitate minim\, la un pre] sc\zut. Busulfan (BU) - agent alchilant activ pe celulele stem primitive Hidroxiuree (HU) - antagonist al sintezei de ADN prin inhibarea ribonucleotid reductazei. Ambii agen]i antreneaz\ remisiuni hematologice `n 70-80% din cazuri, dar f\r\ r\spunsuri citogenetice, astfel `nc^t evolu]ia general\ a bolii nu este influen]at\. Totu[i, studii comparative asupra celor dou\ citostatice au eviden]iat superioritatea hidroxiureei `n materie de toleran]\, toxicitate [i, mai ales, durat\ de supravie]uire. B. Grefa de celule su[e hematopoietice : Grefa allogenic\ reprezint\ la ora actual\ singura modalitate terapeutic\ cu poten]ial curativ al LMC, cu cre[terea probabilit\]ii de supravie]uire la 5 ani de 81%. R\m^n doi factori limitativi importan]i : v^rsta pacientului [i existen]a unui donator poten]ial. - grefonul poate fi reprezentat de m\duv\, de celule su[e hematopoietice recoltate din s^ngele periferic prin citaferez\ dup\ stimulare cu factori de cre[tere (asigur\ o reconstituire hematologic\ mai rapid\) sau (mai nou) recoltate din s^ngele cordonului ombilical. - se prefer\ grefonul provenit de la o rud\ compatibil\ (fratrie) dar `n lipsa acestuia, se poate recurge la un donator str\in dar compatibil sau o rud\ par]ial compatibil\. - rezultatele sunt influen]ate de v^rsta pacientului, intervalul de timp de la diagnostic p^n\ la realizarea grefei [i tratamentele administrate anterior. - Cele mai bune rezultate se ob]in la pacien]ii sub 20 ani, afla]i `n faza cronic\ a bolii, `n primul an de la diagnostic. - Rezultatele cele mai bune se ob]in c^nd grefa se practic\ `n primul an de la diagnostic. - morbiditatea [i mortalitatea legat\ de gref\ se datoreaz\, `n principal, reac]iei gref\ contra gazd\, al\turi de toxicitatea terapiei de condi]ionare [i de infec]ii. C. Interferon (IFN) - este utilizat din 1982 n tratamentul LMC: - mecanismul de ac]iune este incomplet `n]eles. - IFN poate induce remisiune hematologic\ complet\ la 50-70% din pacien]ii trata]i `n prim\ inten]ie, iar la 56% dintre ei induce remisiuni citogenetice, din care 10 35% remisiuni majore [i 1025 % remisiuni complete . - rezultatele sunt superioare c^nd debutul tratamentului este precoce, antren^nd un r\spuns net superior `n faza cronic\ fa]\ de cei afla]i `n faza accelerat\ chiar [i fa]\ de cei `n faza cronic\ tardiv\. 6

doza optim\ este de 5 MU/m2/zi. profilul toxic acut al IFN se caracterizeaz\ `n primul r^nd printr-un sindrom pseudogripal febr\, frisoane, curbatur\, rinoree, astenie major\, anorexie. - utilizarea pe o durat\ mai lung\ poate antrena toxicit\]i cronice ca : astenie persistent\, sc\dere `n greutate, neurotoxicitate, sindrom depresiv merg^nd uneori p^n\ la tendin]e de suicid (se recomand\ antidepresivele triciclice), insomnie, alopecie, hipoplazie medular\, manifest\ri de tip colagenotic, anemie sau trombopenie autoimune. - supravegherea r\spunsului citogenetic se demareaz\ la 6 luni de la `nceperea tratamentului [i se realizeaz\ la fiecare 3 luni. C. Imatinib - Imatinib este un agent terapeutic av^nd ca ac]iune specific\ inhibarea tirozin kinazei BCR-ABL, [i unii din receptorii tirozin kinaz\ din subgrupul III (receptorul c-kit, receptorul PDGF (platelet-derived growth factor), [i receptorul factorului celulelor stem). - Imatinib ac]ioneaz\ prin blocarea leg\rii ATP pe tirozin kinaza BCR-ABL, `nhib^nd astfel, ac]iunea enzimei. ~n absen]a activit\]ii tirozin kinazice ale BCRABL, substratele nu mai pot fi fosforilate cu `ntreruperea evenimentelor urm\toare [i, deci, a prolifer\rii aberante. - efecte adverse : mielosupresie (dependent\ de doz\), hepatotoxicitate, edeme (predominant periorbitare), leziuni cutanate (rash maculopapular, rash descuamativ sever), gre]uri, dureri osoase, articulare, musculare, diaree. - doza recomandat\ este de 400 mg/zi la pacien]ii afla]i `n faza cronic\ [i de 600 800 mg/zi la pacien]ii afla]i `n faza accelerat\ sau de transformare blastic\. Doza se administreaz\ `ntr-o singur\ priz\, `n timpul mesei, asociind ingestia a cel pu]in 250 ml ap\. - reprezint\ terapia standard, de prim\ inten]ie la pacien]ii cu LGC. D. Noi terapii 1. PEG-interferon este un interferon modificat structural prin introducerea unui copolimer de polietilen glicol ceea ce cre[te timpul de `njum\t\]ire seric. Preparatul poate fi administrat s\pt\m^nal [i nu cotidian, cu toleran]\ superioar\. 2. Homoharringtonin\ - este o substan]\ alkaloid\, derivat din Cephalotaxus fortuneii, utilizat\ pentru prima dat\ de medicii chinezi. Se utilizeaz\ `n doze de 2,5 mg/m2/zi `n perfuzie continu\, timp de 14 zile ca tratament de induc]ie, apoi 7 zile pe lun\. Se utilizeaz\ singur\ sau `n asociere cu Cytosar. Studiile au ar\tat ob]inerea a 70 % remisiuni hematologice complete cu 15 % r\spunsuri citogenetice majore. Aplicarea a 6 cure urmate de IFN spore[te procentajul la 90 [i respectiv 65 %. 3. Decitabina DAC sau 5-aza-2-deoxycitidina este un analog de cytidin\ care exercit\ un puternic efect hipometilant asupra ADN prin legarea covalent\ la ADN metiltransferaz\. Hipermetilarea ADN la nivelul celulelor tumorale se asociaz\ cu progresia [i agresivitatea acesteia. Hipermetilarea a fost semnalat\ la peste 50 % din pacien]ii cu LMC astfel `nc^t DAC poate fi util mai ales `n fazele tardive ale bolii. Medicamentul este `n studiu. 4. Topotecan, acid trans-retinoic 2. Strategie terapeutic a) Faza cronic\ La pacien]ii sub 50 ani se va acorda prioritate allogrefei. La diagnostic se va face tipajul HLA al pacientului [i se va demara procesul de c\utare al unui donator poten]ial, `n primul r^nd `n cadrul fratriei iar `n cazul lipsei acestuia se va c\uta un donator ne`nrudit. -

~n paralel se poate recurge la recoltarea de celule stem autologe care vor fi conservate pentru o eventual\ autogref\. - La pacien]ii cu prognostic bun (scor Sokal sc\zut) se va demara Imatinib in doze de 400 mg/zi p.o. sub supraveghere hematologic\ [i citogenetic\ n caz de r\spuns hematologic complet la trei luni [i citogenetic major la 12-18 luni, se continu\ tratamentul `n func]ie de toleran]a clinic\ [i hematologic\ p^n\ se observa pierderea r\spunsului terapeutic care indic\ instalarea unei rezisten]e la Imatinib; n caz de absen]\ a r\spunsului hematologic complet la 3 luni sau al celui citogenetic la 6-12 luni sau prezen]a unui r\spuns citogenetic minor la doi ani se consider\ un e[ec [i trebuie orientat spre terapie de a doua linie noile molecule inhibitoare de tirozin kinaz\ (Dasatinib, Nilotinib). - La pacien]ii cu e[ec [i cu donator `n fratrie se va recurge la allogref\ medular\. ~n lipsa unui donator familial se va recurge la un donator ne`nrudit (`n general sub 40 ani). ~n lipsa acestuia se poate recurge la donator familial par]ial compatibil sau la autogrefa cu celule recoltate la diagnostic. - La pacien]ii cu prognostic rezervat (scor Sokal ridicat) [i cu donator compatibil se va recurge rapid la grefa medular\ allogenic\. ~n a[teptare se va utiliza, de preferin]\, tratamentul cu Hidroxiuree. Se poate utiliza tratamentul cu Interferon care va fi oprit cu cel pu]in trei luni `nainte de gref\. La pacien]ii peste 50 ani se acord\ prioritate tratamentului cu Imatinib reprezint\ tratamentul de prima linie. b) Faza de accelerare si transformare : grefa medular\ este unica [ans\, dar r\spunsul este mult inferior celui ob]inut prin grefele din faza cronic\; pentru faza de accelerare se poate aplica schema de asociere a hidroxiureei 50 mg/kg/zi [i aracitin\ 50-200 mg/zi x 6 zile, sau 6-mercaptopurin\ polichimioterapie n func]ie de tipul de acutizare vincristina + doxorubicin+dexmetazon\ n transform\rile limfoblastice poate induce o a doua faz\ cronic\ la 50% dintre pacien]i. aracitina n doze mari + antraciclin\/mitoxantron\ `n transform\rile mieloblastice poate induce o a doua faz\ cronic\ la 20-30% dintre pacien]i. utilizarea noilor terapii experimentale, `n special Decitabina. Splenectomia are rare indica]ii `n LMC. Deobicei este indicat\ `n complica]ii splenice ca ruptura splenic\ sau infarctele multiple. Mai poate fi indicat\ `n situa]iile de men]inere a splenomegaliei `n condi]iile unui tratament optim, sau suboptim datorit\ anemiei [i/sau trombopeniei. In aceste ultime situa]ii pot fi `ns\, eficace, c`teva [edin]e de iradiere splenic\. Trombocitoza este un factor de prognostic rezervat prin complica]iile trombotice sau hemoragice pe care le antreneaz\. Ea poate r\spunde la tratamentul de baz\, utilizat, sau poate necesita administrarea de thiotepa 75 mg/m2, intravenos, la 2 - 3 s\pt\m`ni, sau CCNU (Lomustin) `n doze de 120 mg (6 cp) o dat\ la 6 s\pt\m^ni.

POLIGLOBULIA PRIMITIVA (POLICITEMIA RUBRA VERA - PRV)

I. GENERALIT|}I Policitemia vera reprezint\ un sindrom mieloproliferativ de etiologie necunoscut\, survenit prin implicarea celulei stem pluripotente. Se caracterizeaz\ prin hiperproduc]ie predominant\ sau exclusiv\ de globule ro[ii antrennd o poliglobulie. Proliferarea are caracter monoclonal. Expansiunea precursorilor eritrocitari este o proprietate intrinsec\ a celulelor [i este independent\ de, sau hipersensibil\ la controlul exercitat de factorul de cre[tere, eritropoietina (EPO). Mecanismul de producere r\m^ne necunoscut. La unii pacien]i cu eritrocitoz\ familial\ au fost implicate muta]ii somatice la nivelul genei receptorului pentru EPO. II. EPIDEMIOLOGIE Policitemia vera este o boal\ rar\, mai ales la rasa alb\, av^nd o prevalen]\ de 0,2-5 cazuri la o popula]ie de 100.000 persoane. Iciden]a este foarte sc\zut\ `n Africa [i Asia (2 cazuri la 1 milion de persoane `n Japonia). Poate ap\rea [i ca form\ familial\. Boala poate surveni la orice v^rst\, dar este rar semnalat\ la copii. Mediana v^rstei la debut este n jurul celei de 60 ani. Exist\ o discret\ predominan]\ masculin\ (sex ratio= 1,2). III. FIZIOPATOLOGIE Poliglobulia primitiv\ este o boala clonal\ a celulei su[e hematopoietice. Principalele anomalii descrise sunt : o hipersensibilitate a progenitorilor hematopoietici la citokine precum EPO, IL3 sau GMCSF (explic^nd cre[terea lor spontan\). un defect al apoptozei acestor progenitori asigur^ndu-le o supravie]uire crescut\. Recent, a fost pus\ `n eviden]\ o muta]ie la nivelul genei codante a tirozin kinazei JAK2 (V617F) la aproape 100 % din pacien]ii cu PRV. Aceast\ muta]ie antreneaz\ o activare spontan\ a acestei kinaze. Muta]ia a fost pus\ `n eviden]\ [i la pacien]ii cu trombocitemie esen]ial\ [i cei cu fibroz\ medular\ [i metaplazie mieloid\ a splinei (splenomegalia mieloid\). Aceasta descoperire ar trebui s\ modifice in scurt timp demersul diagnostic in aceste sdr mieloproliferative. IV. MANIFEST|RI CLINICE Debutul bolii este lent, insidios, adesea descoperirea fiind nt^mpl\toare. Semnele [i simptomele fiind nespecifice, diagnosticul este adesea tardiv `n raport cu momentul debutului. Debutul se poate produce [i direct, brutal, prin complica]ii (tromboze, hemoragii...). Semnele [i simptomele se datoreaz\ hipervscozit\]ii sanguine (datorate poliglobuliei) [i/sau complica]iilor din domeniul hemostazei. tegumente [i mucoase : eritroz\ facial\ cu nuan]\ ro[ie purpurie, predominant\ la nivelul buzelor, pome]ilor, nas, urechi, gt, eritroza mucoaselor, predominant conjunctivale ; echimoze ; tegumente uscate, acnee ; prurit intens, rebel, adesea declan[at dup\ b\i calde apare la peste 45 % din pacien]i manifestare rar semnalat\ `n formele secundare . sistem nervos : cefalee, vertije, lipotimii ; acufene, scotoame, amauroz\ tranzitorie ; 9

paralizii, pareze ; accidente vasculare cerebrale cu mono- sau hemiplegii, afazie ; tulbur\ri de comportament. splenomegalie (75%) cu sau far\ hepatomegalie (40%) manifest\ri cardio-vasculare - HTA moderat\, tromboze arterio-venoase manifest\ri digestive - ulcer gastric sau duodenal, hemoragii, infarct mezenteric, sdr Budd-Chiari. Trebuie remarcate cteva semne negative : absen]a semnelor de insuficien]\ respiratorie ; absen]a unei hepatomegalii tumorale ; lojele renale sunt libere ; absen]a semnelor neurologice de sindrom tumoral de fos\ posterioar\. V. EXAMENE PARACLINICE Hemograma * 3 Hb > 18g/dl, Ht > 55%, GR > 6.000.000/mm , normocromie, normocitoz\ ; 3 leucocitoz\ inconstant\ cu GA > 12.000/mm , cu fosfataza alcalin\ leucocitar\ (FAL) crescut\, n formul\ predomin\ neutrofilele ; prezen]a unei mielemii, cu cre[terea eozinofilelor [i bazofilelor, sugereaz\ un sindrom mieloproliferativ ; 3 6 3 hiperplachetoz\ cu Tr > 400.000/mm , uneori p^n\ la 1-3 x10 /mm , cu afectare func]ional\ (sc\derea adezivit\]ii [i agregabilit\]ii) [i alungirea timpului de sngerare. Confirmarea poliglobuliei se face prin m\surarea masei eritrocitare totale (volumul eritrocitar total). Mielograma - arat\ o m\duv\ de aspect normal, bogat\ n megacariocite. Nu este necesar\ pentru diagnostic. Biopsia medular\ Permite evaluarea celularit\]ii medulare, analiza cantitativ\ [i calitativ\ a fiec\rei linii mieloide [i studiul re]elei reticulinice. ~n 90% din cazuri, biopsia medular\ va confirma diagnosticul arat^nd o m\duv\ bogat\, hiperplazic\ (cu celularitate 60-100%), cu dispari]ia spa]iilor gr\soase, hiperplazia celor trei linii, cu predominan]a liniilor eritroblastic\ [i megakariocitar\ cu semne de dismegakariopoiez\, hiperplazie granulocitar\, accentuarea tramei de reticulin\ [i absen]a depozitelor de fier. ~n poliglobulia secundar\, m\duva are aspect hipercelular, reactiv. Examenul repetitiv al m\duvei poate fi util pentru a surprinde precoce, evolu]ia spre mielofibroz\. Biochimic VSH = 0 sau mult sc\zut cre[terea concentra]iei plasmatice a vitaminei B12 [i a transcobalaminei hiperuricemie hemostaz\ perturbat\ cu alungirea timpului de sngerare [i sc\derea agregabilit\]ii plachetare. pseudo-hiperpotasemie datorat\ eliber\rii de potasiu din trombocite `n cursul coagul\rii in vitro la pacien]ii cu trombocitoz\. Pentru eliminarea sau diferen]ierea de o poliglobulie secundar\ trebuie realizate cteva investiga]ii suplimentare : gazele n sngele arterial, cu o presiune a oxigenului (PaO2) peste 65 mmHg, [i o satura]ie n oxigen (SaO2) peste 92% 10

determinarea afinit\]ii hemoglobinei pentru oxigen (P50 presiunea oxigenului la care hemoglobina devine saturat\ 50 %) la pacien]ii cu hemoglobinopatii cu afinitate crescut\ pentru oxigen, P50 este sc\zut (mai pu]in de 20 mmHg fa]\ de un normal de 27,5 mmHg). Este sc\zut [i `n carboxihemoglobin\ dar este normal `n PV dozarea fosfatazei alcaline leucocitare (FAL) FAL este o enzim\ prezent\ `n granula]iile secundare ale neutrofilelor. Este crescut\ `n peste 70 % din cazurile de PV, permi]^nd diferen]ierea de o LMC ; echografie +/- scanner hepatic pentru depistarea unui eventual hemangiom sau tumor\ hepatic\ ; ecogafie renal\, urografie pentru depistarea unei eventuale tumori renale ; scanner cerebral (eventual) pentru eviden]ierea unei eventuale tumore cerebeloase ; dozajul eritropoietinei serice [i urinare - este crescut\ la cei cu forme secundare [i sc\zut\ la cei cu form\ primitiv\ culturi celulare de progenitori eritroblastici (BFU-E) - la pacien]ii cu poliglobulie primitiv\ progenitorii cresc `n cultur\ f\r\ a necesita ad\ugarea de eritropoietin\ n mediul de cultur\ (proliferare autonom\). Citogenetica examenul citogenetic al pacien]ilor cu PV eviden]iaz\ anomalii cromozomiale clonale la peste 30 % din pacien]ii netrata]i [i la peste 50 % din cei trata]i. Anomaliile pot fi prezente la debut sau pot apare `n evolu]ie. Anomaliile cele mai frecvent semnalate sunt dele]iile bra]ului lung al crs 5(5q-), ale bra]ului lung al crs 20(20q-), trisomia 8, trisomia 9. Cromozomul Philadelphia nu este prezent. VI. DIAGNOSTICUL DIFEREN}IAL 1. Poliglobuliile false Sunt datorate cre[terii hematocritului si/sau num\rului de hematii f\r\ o cre[tere a masei globulare totale. Pseudo-poliglobulii `n talassemiile minore : num\rul de eritrocite crescut. microcitoz\ [i hipocromie. diagnostic : electroforeza Hb `n beta-talassemiile heterozigote. adev\ratul diagnostic diferen]ial este o poliglobulie adevarat\ complicata cu hemoragii cronice antren^nd microcitoz\ prin caren]a mar]ial\. Hemoconcentra]ia : Proteinemie [i albuminemie crescute. 2. Poliglobuliile secundare Se datoreaza unui exces in productia de EPO fie adaptata (raspuns fiziologic la o hipoxie tisulara), fie neadaptata. a) Poliglobulii secundare unei hipersecre]ii adaptate de EPO Insuficien]a respiratorie cronic\ (SaO2<92 %). * Tabagism. * BPOC. * Fibroze pulmonare, pneumopatii restrictive. * Sindrom Pickwick cu apnee de somn. Tabagism. Cardiopatii congenitale : shunt dreapta-st^nga ([i alte shunturi arterio-venoase). Sejur prelungit la altitudine (peste 2000 m). Intoxica]ie cu monoxid de carbon (HbCO > 5 %). Afinitate crescut\ a Hb pentru oxigen : 11

* Hemoglobine anormale (P50 crescut\). * Deficit in 2,3-DPG (2,3-DPG diminu\ fiziologic afinitatea Hb pentru O2). * Methemoglobinemie congenitala sau secundara. b) Poliglobulii secundare unei sereii neadaptate de EPO Patologii tumorale : * Carcinom hepatocelular (post-ciroza). * Cancer renal, polikistoza renala. * Hemangioblastom cerebelos. * Cancer ovarian, kist ovarian. * Fibrom uterin. * Alte carcinoame : stomac, bronsic, prostatic. Patologie renal\ netumoral\ : * Stenoza arterei renale. * Hidronefroza. Alte cauze mai rare : * Endocrinopatii : Sdr Cushing, feocromocitom, adenom Conn. * Mixom auricular. * Administrarea de androgeni. Tabelul I

12

ERITROCITOZ| Ht>51%(B)/>48%(F)

ABSOLUT| Masa eritrocitar\

RELATIV| Volumul plasmatic

crescut\

sc\zut

SECUNDAR| Secre] ie crescut\ EPO

PRIMITIV| Secre] ie sc\zut\ EPO

Dezhidratare

Idiopatic

POLICITEMIA RUBRA VERA

POLICITEMIA PRIMAR| CONGENITAL|

Secre] ie fiziologic\

Secre] ie patologic\

Altitudine >2000 m

Boli pulmonare

Boli cardiovasculare

Tabagism

Tumori CONGENITALE

Boli renale

Boli endocrinologice

Hb cu afinitate crescut\ pt O2 Met-Hb Deficit 2,3-DPG

Renale Hepatom Hemangiom cerrebelos Uterin Ovariene

Hidronefroz\ Chisturi Sdr Bartter Stenoz\ a renal\

Feocromocit om Cushing

VII. DIAGNOSTICUL POZITIV Se deruleaz\ `n trei etape : 1. Diagnostic de poliglobulie adevarat\ Diagnosticul se bazeaza pe masurarea izotopic\ a volumului globular total (VGT) reinjectarea de hematii autologe marcate cu 51Cr. crescut dac\ >125 % fa]a de media teoretica (func]ie de v^rst\, greutate, `nal]ime). anterior > 36 ml/kg la b\rbat [i > 32 ml/kg la femeie. Acest examen este adesea cuplat cu m\surarea izotopic\ a volumului plasmatic : Injectarea de albumin\ marcat\. Permite detectarea unei eventuale hemoconcentra]ii, cauza de cre[tere a Ht. Masurarea VGT este considerat\ inutila dac\ cre[terea Ht este major\ : Ht > 60 % la barba]i Ht > 56 % la femei. 2. Eliminarea cauzelor de poliglobulie secundar\ se refer\ doar la cauzele principale: Examen clinic : * Insuficien]a respiratorie : polipnee, cianoz\, hipocratism digital. * Ausculta]ie : suflu cardiac, suflu arterial renal. 13

* sindrom tumoral abdominal (hepatic, renal, ovarian, uterin). * Sindrom cerebelos (hemangioblastome). Radiografie torace. Echografie abdominal\ (hepatic\, renal\ [i pelvin\ la femeie). Gazometrie arterial\ cu m\surare HbCO : * o etiologie respiratorie este eliminata daca SaO2 92 %. 3. Confirmare sindrom mieloproliferativ Splenomegalie clinic\, echografic\ sau izotopic\. Cre[terea celorlalte dou\ linii sanguine: leucocitoza cu neutrofilie, un grad de mielemie > 10.000/mm3. trombocitoza > 400.000/mm3. In caz de dubiu diagnostic : Dozarea nivelului seric al EPO. Dac\ este sc\zut este `n favoarea unei poliglobulii primitive, dar nivelul poate fi [i normal. Realizarea sistematic\ depinde de dotarea laboratorului. C\utarea cre[terii spontane a progenitorilor eritrocitari `n culturi celulare (BFU-E, CFU-E). Biopsie osteo-medular\ : Non sistematic\. M\duva bogat\ cu hiperplazia celor 3 linii, predominant pe cea eritrocitar\. Dispari]ia spa]iilor gr\soase. Absen]a mielofibrozei. Examene ce nu sunt solicitate in practica curent\ : Cariotip medular (argument de clonalitate) : pu]in rentabil (`n jur de 30% anomalii). Dozare fosfataza alcalin\ leucocitar\ [i nivelul vit B12 abandonate de[i sunt cresute ambele. Semnele [i simptomele sunt multiple dar nepatognomonice astfel nct `n practic\, diagnosticul se face pe baza asocierii unor criterii stabilite de OMS : criterii A o A1 Masa eritrocitara crescuta (cu >25% peste valoarea median\) sau Hb >18.5 g/dl la b\rba]i sau >16.5 g/dl la femei o A2 Absen]a oric\rei cause de eritrocitoz\ secundar\, inclusiv absen]a eritrocitozei familiale, [i nici o cre[tere a eritropoietinei (Epo) datorit\ hipoxiei (pAO2<92%), afinit\]ii crescute a Hb pentru oxigen, anomalii ale receptorului pentru Epo, sau produc]iei crescute de Epo de c\tre o tumor\ o A3 - Splenomegalie o A4 Anomalii genetice clonale, altele dec^t cromozomul Ph sau gena de fuziune BCR/ABL `n celulele medulare o A5 Formarea spontan\ de colonii eritrocitare in vitro criterii B 3 3 o B1 Trombocitoz\ > 400.000/mm [i leucocitoz\ > 12.000/mm o B3 Biopsia medular\ ar\t^nd panmieloz\ cu predominan]a prolifer\rii eritrocitare [i megacariocitare o B4 Nivel sc\zut al eritropoietinei serice Diagnosticul este stabilit prin prezen]a criteriilor A1 [i A2 `mpreun\ cu oricare alt criteriu A sau cu dou\ din criteriile B.

14

VIII. EVOLU}IE {I COMPLICA}II ~n absen]a tratamentului, decesul survine, n medie, dup\ 18 luni de evolu]ie. Decesul survine, n majoritatea cazurilor, de cauz\ vascular\. Sub tratament evolu]ia se poate prelungi p^n\ la 12-14 ani. Complica]ii vasculare tromboze [i tromboembolism survin la 15 60 % din cazuri [i reprezint\ principala cauz\ de deces (la 10 40 % dintre ei). Sunt favorizate de vscozitatea sanguin\ (exist\ o corela]ie ntre valoarea hematocritului [i riscul trombotic), hiperleucocitoz\ [i hiperplachetoz\. Trombozele pot fi venoase sau arteriale. Mai frecvent survin : tromboza cerebral\, coronarian\, pulmonar\, mezenteric\, tromboze arteriale ale membrelor, embolii pulmonare. Factorii de risc pentru tromboze sunt reprezenta]i de v^rsta peste 70 ani, antecedente trombotice, bolile vasculare, flebotomiile repetate. Astfel, la pacien]ii asimptomatici asociind factori de risc vascular [i sistematic la cei peste 70 ani trebuie explorate vasele principale pentru a preveni accidentele tombotice. hemoragii survin la 20 35 % din cazuri [i sunt cauz\ de deces la 10 25 % din pacien]i. Sunt favorizate de trombopatie [i de dilata]ia vascular\ antrenat\ de poliglobulie. Riscul de s^ngerare este propor]ional cu gradul trombocitozei, alterarea func]iei plachetare, timpul de s^ngerare. Tratamentul antiagregant plachetar la pacien]ii cu trombocitoz\ poate cre[te riscul hemoragic. factori de risc : v^rsta peste 70 ani, antecedente vasculare, tratamentul prin snger\ri. Complica]ii hematologice : evolu]ia spre mielofibroz\ cu metaplazie mieloid\ hepato-splenic\. Este semnalat\ la 3 10 % din pacien]i. Survine dup\ 8-10 ani de evolu]ie. Apari]ia este mai precoce la cei trata]i de fond, prin s^nger\ri. Se manifest\ prin cre[terea volumului splinei, evolu]ie spre anemie cu eritrocite deformate (hematii n lacrim\ - dacriocite), mielemie [i eritrobla[ti n sngele periferic. La biopsia medular\ se eviden]iaz\ o fibroz\ colagenic\ intens\, mutilant\. Ulterior poate evolua spre leucemie acut\. Durata median\ de supravie]uire dup\ instalare, este de 2 ani. transformare n leucemie acut\. Survine n 15-20% din cazuri, fie direct, fie precedat de osteomielofibroz\ (50% din cazuri). Transformarea este favorizat\ de tratamentul chimioterapic (fosfor radioactiv, busulfan, clorambucil). n majoritatea cazurilor, se transform\ n leucemii mieloblastice, mai rar n leucemii limfoblastice, mielodisplazii sau leucemie mielo-monocitar\ cronic\. alte neoplazii pacien]ii trata]i cu Clorambucil sau fosfor radioactiv au o inciden]\ crescut\ a cancerelor de piele si tumorilor gastrointestinale. Ulcerul peptic frecven]a bolii ulceroase este de 3 5 ori mai mare dec^t `n popula]ia general\. Sindromul Budd-Chiari apare la pacien]ii cu boli mieloproliferative, mai frecvent la sexul feminin. Se datoreaz\ trombozelor cu obstruc]ie venoas\ `n teritoriul venei cave inferioare [i a venei porte antren^nd ascit\, hepatosplenomegalie, dureri abdominale, hemoragii digestive superioare. Aproape 20% dintre pacien]i pot fi asimptomatici. Diagnosticul se stabile[te prin examene echografice, CT, RMN [i/sau angiografie. Rezolvarea poate fi chirurgical\ - [unturi sau transplant hepatic. IX. TRATAMENT Evolu]ia bolii, `n absen]a tratamentului este spre deces `ntr-un interval relativ scurt. Astfel, 50% dintre pacien]ii netrata]i, decedeaz\ `n primele 18 luni de la primul simptom. Principala

15

cauz\ este tromboza. Dintre pacien]ii trata]i exclusiv prin flebotomii, 50% decedeaz\ `n primii 3,5 ani, iar dintre cei trata]i cu citostatice vor deceda `n intervalul `ntre 7 [i 13 ani. Scopul tratamentului `n policitemia vera este de a controla num\rul de celule circulante, minimaliza riscul complica]iilor legate de num\rul crescut de celule, respectiv tromboza, de a diminua organomegalia simptomatic\, de a controla pruritul. Tratamentul mielosupresor pare cel mai efectiv. a) Metodele terapeutice : 1. Flebotomii (Singer\ri) - permit reducerea rapid\ a hipervolemiei [i hipervscozit\]ii sanguine, astfel constituie tratamentul de urgen]\ al situa]iilor amenin]\toare. - induc hiposideremie cu diminuarea secundar\ a sintezei de hemoglobin\ [i deci, a masei globulare totale. - avantaje : u[or de practicat, nu necesit\ tehnic\ sau instrumentar sofisticat put^ndu-se utiliza rapid [i oriunde, nu favorizeaz\ evolu]ia spre leucemii acute. - dezavantaje : necesit\ deplas\ri repetate din partea bolnavului, nu controleaz\ leucocitoza [i nici hiperplachetoza, hiposideremia secundar\ determin\ astenie [i stimularea form\rii de trombocite (cu cre[terea riscului trombotic), favorizeaz\ evolu]ia spre osteomielofibroz\. - tratamentul de atac se face cu snger\ri de 300-400 ml la dou\ zile interval pn\ la normalizarea hematocritului (Ht<48%) apoi ritmul este dictat de valoarea Ht (n general la 2-3 luni). - la persoanele n vrst\ sau la cei cu afec]iuni vasculare, la care sngerarea ar putea antrena un dezechilibru volemic, dup\ sngerare se perfuzeaz\ un volum corespunz\tor de plasm\ sau o solu]ie macromolecular\ (Dextran) pentru reechilibrare. 2. Fosfor radioactiv (P32) - dup\ injectare el se concentreaz\ n ]esutul hematopoietic, ficat, splin\ [i ac]ioneaz\ local. Se ncorporeaz\ n celulele care se divid activ, iar pe unele dintre ele, le iradiaz\ letal. - Efect `nt^rziat asupra poliglobuliei : la 1 - 2 luni, eficacitate prelungit\ pe mai mul]i ani. - se administreaz\ 0,1 mCi/kg sau 2-3 mCi/m2 n doz\ unic\. Dac\ r\spunsul este insuficient, la trei luni se mai poate administra o doz\ de 1 - 4 mCi. - este un produs u[or de manevrat, cu toleran]\ bun\ ce nu necesit\ o supraveghere strict\ dar favorizeaz\ evolu]ia spre o leucemie acut\ la 15% din cei trata]i. - `n prezent indica]iile acestui tip de tratament r\m^n cazurile de : - pacien]i la care hidroxiureea este r\u tolerat\ sau ineficient\ - pacien]i care refuz\ supravegherea strict\ sau s\ urmeze un tratament `n mod regulat - pacien]i `n v^rst\, cu factori de risc trombotic.

3. Chimioterapie Hidoxiuree : antimetabolit care inhib\ proliferarea celular\ prin sc\derea sintezei de ADN datorit\ inhibi]iei ribonucleotid difosfat reductazei. drogul mielosupresiv cel mai folosit la pacien]ii cu policitemia vera. Se administreaz\ `n doze de 1-2 g/zi sau 14-20 mg/kg/zi sub contol periodic al hemogramei. Este eficace pe toate cele trei linii mai ales pe trombocite, [i este indicat\ n cazurile cu trombocitoz\. Pipobroman (Vericyte) 16

 agent alkilant, derivat de piperazin\, eficace `n tratamentul poliglobuliei. se administreaz\ `n doze de 1 mg/kg/zi apoi `ntre]inere cu 0,1-0,2 mg/kg/zi. ca [i hidroxiureea, determin\ tulbur\ri digestive, leuco [i trombopenie. Anagrelid derivat de quinazolin\ creat ini]ial ca inhibitor al func]iei plachetare. Administrat `n doze de 0,5-1 mg x 4/zi, per os antreneaz\ sc\derea trombocitelor sub 600.000/mm3 `n 2-4 s\pt\m^ni la peste 90% de pacien]i. Nu afecteaz\ linia granulocitar\. Ca efecte secundare se semnaleaz\ edeme, vazodilata]ie, insuficien]\ renal\, insuficien]\ cardiac\ manifest\. 4. Interferon este utilizat datorit\ activit\]ii sale mielosupresive [i datorit\ capacit\]ii de a antagoniza ac]iunea a factorului de cre[tere plachetar produs de megakariocite cu rol de a stimula proliferarea fibrobla[tilor. Se recomand\ ini]ierea unui tratament cu doze de 3MUI x 3/s\pt\m^n\ pentru a sc\dea dozele din al doilea an de utilizare (1-2MUI x 3/s\pt\m^n\). Noi studii sunt necesare pentru aprecierea eficacit\]ii pe termen lung. b) Tratament complementar n caz prurit se ncearc\, cu rezultate variabile : ciproheptadina, colestiramina, cimetidina `n caz de deficit mar]ial : se recomand\ tratamentul cu fier. S-a observat faptul c\ eritrocitele microcitare posed\ o v^scozitate intrinsec\ mai mare la oricare nivel al hematocritului, put^nd favoriza complica]iile. Astfel se recomand\ evitarea microcitozelor severe prin s^nger\ri multiple. Atunci c^nd CHEM este sub 22 pg se recomand\ aportul medicamentos de fier, prudent, sub monitorizarea Hb [i Ht. n caz hiperuricemie sau crize de gut\ : allopurinol : 200-300 mg/zi. `n caz de splenomegalie masiv\ se poate `ncerca administrarea de androgeni sau citostatice. Hydrea sau IFN pot antrena diminuarea splinei. Iradierea splenic\ `n doze mici poate fi eficace. S-a `ncercat splenectomia dar s-a observat, adesea, o evolu]ie spre hepatomegalie compensatorie progresiv\ [i chiar transformarea `n leucemie acut\.

TROMBOCITEMIA ESEN}IAL| (TE)

I. GENERALIT|}I Trombocitemia esen]ial\ este o proliferare monoclonal\ a celulei su[e hematopoietice caracterizat\ printr-o proliferare anormal\ a megakariocitelor cu men]inerea crescut\ a num\rului de trombocite n s^ngele periferic, adesea peste 600.000/mm3. Boala apar]ine grupului de sindroame mieloproliferative. Manifest\rile clinice majore sunt diateza hemoragic\ [i/sau tromboembolic\.

II. EPIDEMIOLOGIE Boala este rar\. Inciden]a pe sexe este similar\. Unele studii au raportat o oarecare preponderen]\ feminin\ (sex ra]io = 1 2/1). Mediana v^rstei la diagnostic este situat\ n jurul a 60 ani. Sub 20% din pacien]i au sub 40 ani. Rar, a fost semnalat\ la tineri [i doar excep]ional la copii. Au fost semnalate c^teva cazuri familiale. III. FIZIOPATOLOGIE Supravie]uirea plachetar\ `n TE este normal\. Megakariocitele medulare cresc produc]ia trombocitar\ antren^nd trombocitoza. Cauza acestei produc]ii crescute r\m^ne neclar\ totu[i, se poate pune pe seama 17

o unei produc]ii autonome, o unei cre[teri a sensibilit\]ii la citochine (ex IL-3), sc\derea inhibi]iei de c\tre factorii inhibitori ai produc]iei trombocitare (ex TGF-beta), sau o defecte `n celulele accesorii din micromediul medular. Precursorii megakariocitari medulari de la pacien]ii cu TE formeaz\ colonii `n absen]a trombopoietinei (Tpo) exogene. Pacien]ii cu TE au un nivel normal sau chiar sc\zut al Tpo plasmatice. Muta]iile prezente `n gena codant\ pentru tirozin kinaza JAK2 activeaz\ posibil receptorul pentru trombopoietin\ `n mod permanent, dar acest fenomen poate aparea chiar `nainte ca muta]ia s\ devin\ detectabil\, iar muta]ia JAK-2 este detectat\ numai la 50% dintre pacien]i. Mecanismul prin care trombocitemia produce hemoragii sau tromboze nu este bine caracterizat.

IV. MANIFEST|RI CLINICE Aproximativ 2535% din cazuri sunt asimptomatice. Boala este uneori descoperit\ n mod fortuit sau cu ocazia explor\rii unei anemii hipocrome, feriprive. Cel mai adesea, ns\, diagnosticul este ocazionat de apari]ia unor simtome vasomotorii sau unor manifest\ri hemoragice sau trombotice. Simptome neurologice Cefaleea - este simptomul cel mai frecvent. Ocluzii ale microvasculariza]iei de la degetele de la picioare antreneaz\ dureri ale degetelor, gangrene sau eritromelalgie (caracterizata prin dureri sub forma de arsur\ [i edem congestiv ale extremitatilor. Durerea cre[te cu expunerea la caldur\ [i se calmeaz\ la rece o singur\ doza de aspirin\ poate asigura calmarea pe mai multe zile. Pacien]ii acuz\ [i parestezii, atacuri ischemice tramzitorii. Alte manifest\ri neurologice intermitente sunt semnalate: Nelini[te, dizartrie, disfonie, vertije, ame]eli, migrene, sincope, scotoame, crize lipotimice Manifest\rile hemoragice apar la peste 30% dintre pacien]i, nc\ de la diagnostic. pot fi provocate de traumatisme minore, sau survin n mod spontan. pe primul plan se afl\ hemoragiile cutaneo-mucoase cu epistaxis, gingivoragii, hematurii, metroragii, echimoze sau hematoame subcutanate. relativ frecvent, se produc hemoragii digestive - gastrice sau intestinale, f\r\ leziune subjacent\ evident\, antren^nd o anemie hipocrom\, feripriv\. sunt mai frecvente la pacien]ii cu un num\r de trombocite ce dep\[e[te 1.500.000/mm3. Manifest\rile trombotice sunt prezente n momentul diagnosticului la 20-45% dintre pacien]i. reprezint\ o manifestare predominant\ a bolii [i sunt mult mai frecvente dec^t manifest\rile hemoragice. sunt mai frecvente la persoanele n v^rst\ comparativ cu cele tinere, pentru aceea[i cifr\ plachetar\. Trombozele arteriale (prezente la 30% din pacien]i, la diagnostic) - la nivelul arterelor mici cu ocluzii manifestate prin ischemia degetelor merg^nd p^n\ la necroze, sau accidente ischemice cerebrale tranzitorii sau constituite. Trombozele pot atinge [i trunchiuri arteriale mai mari ca arterele axilare, carotidiene, sau ale 18

membrelor inferioare (claudica]ie intermitent\). Tromboza arterelor coronariene determin\ apari]ia crizelor anginoase p^n\ la infarct miocardic. Trombozele venoase (prezente la 6% din pacien]i, la diagnostic) intereseaz\ at^t venele superficiale c^t [i cele profunde. Ele implic\ predominant venele membrelor dar pot avea [i localiz\ri mai pu]in obi[nuite (care pot atrage aten]ia asupra unei posibile patologii mieloproliferative) ca : vena splenic\, vena port\, venele hepatice, mezenterice (dureri abdominale), renale. Avorturile spontane se asociaz\ relativ frecvent cu trombocitemia esen]ial\. Cauza o reprezint\ insuficien]a placentar\ datorat\ trombozei vaselor placentare. Eritromelalgia reprezint\ un semn aproape patognomonic dar survine [i la pacien]ii cu poliglobulie primitiv\ care asociaz\ trombocitoz\ important\. Debuteaz\ la extremitatea distal\ a membrelor inferioare prin acroparestezii urmate de dureri [i senza]ie de arsur\ la nivelul picioarelor care devin congestive. Fenomenele sunt uneori extrem de dureroase. Pot fi declan[ate de efort fizic sus]inut sau de c\ldur\. Unii din pacien]i (35 40%) pot prezenta manifest\ri vasomotorii ca : cefalee, ame]eli, sincope, dureri toracice atipice, parestezii ale extremit\]ilor, tulbur\ri de vedere, livedo reticularis. Splenomegalia este prezent\ la 80 % din pacien]i. La 50 % din pacien]i examenul clinic relev\ o splenomegalie moderat\, ce nu dep\[e[te 4 cm sub rebordul costal. La restul, splenomegalia este eviden]iabil\ doar echografic. La unii din pacien]i este prezent\ o atrofie splenic\ datorat\ unor infarcte repetate. Hepatomegalia este prezent\ doar la 15% dintre pacien]i. Hipertensiunea este depistat\ la aproximativ 30% din cazuri.

IV. INVESTIGA}II PARACLINICE Hemograma eviden]iaz\ : trombocitoz\ cu un num\r de trombocite constant peste 400.000/mm3, dar adesea dep\[ind 1.000.000/mm3, ating^nd 2-5 milioane, [i chiar 10 milioane/mm3. Pe frotiu se eviden]iaz\ o intens\ anizocitoz\ [i anizocromie trombocitar\, cu trombocite cu talie mare, cu anomalii de form\ [i structur\, cu tendin]a de agregare n gr\mezi. Uneori se eviden]iaz\ micromegakariocite [i fragmente megakariocitare n s^ngele periferic. anemia este adesea prezent\, de tip hipocrom, feripriv, prin hemoragiile repetate. La 30% din cazuri se eviden]iaz\ o cre[tere a num\rului de eritrocite. n caz de atrofie splenic\ se eviden]iaz\ corpi Howell-Jolly [i hematii n ]int\. hiperleucocitoz\ moderat\ de 15.00040.000/mm3 este adesea semnalat\. n formul\ se eviden]iaz\ o neutrofilie cu deviere la st^nga, cu prezen]a de metamielocite [i nesegmentate. Adesea sunt prezente o eozinofilie discret\ [i o bazofilie. Examenul m\duvei osoase (mielogram\ [i biopsie medular\) eviden]iaz\ o m\duv\ normoplazic\ sau, adesea, hiperplazic\, uneori cu discret\ fibroz\ reticulinic\. La nivel medular exist\ o hiperplazie marcat\ a popula]iei megakariocitare cu aspect distrofic , talie mare, segmentare nuclear\ (semn de hiperploidie), cu dispunerea n gr\mezi sau p^nze. Se remarc\ [i o hiperplazie a precursorilor leucocitari [i eritrocitari. Examenul cariotipului medular nu eviden]iaz\, n general, anomalii. Ocazional, la mai pu]in de 5% pacien]i se eviden]iaza anomalii de tipul 20q- sau 21q-. Cromozomul Philadelphia este absent. Biologie moleculara : muta]ia JAK2 V617F este prezent\ la 50% din pacien]ii cu TE. Pacien]ii cu mutatia V617F prezint\ multiple tr\s\turi asem\n\toare cu PRV, cu niveluri

19

mai crescute ale Hb, PN, eritropoiez\ [i granulopoieza medulare crescute, o inciden]\ mai mare a trombozelor venoase [i o inciden]\ crescut\ a transform\rii `n policitemie. Studiul func]iilor plachetare eviden]iaz\ anomalii : hipoadezivitate [i hipoagregabilitate plachetar\, ceea ce explic\ apari]ia fenomenelor hemoragice. Pentru pacien]ii care asociaz\ manifest\ri trombotice s-a pus `n eviden]\ o hiperactivitate trombocitar\ cu o cre[tere a interac]iunii trombocit-endoteliu ca [i cre[teri ale concentra]iilor serice ale factorului 4 trombocitar [i ale beta-trombomodulinii. Alte analize: - cre[terea vitaminei B12 serice - hiperuricemie [i hiperlizozemie - cre[terea nivelului seric al fosfatazei acide, LDH, fosforului, mucopolizaharidelor. V. DIAGNOSTICUL POZITIV Diagnosticul pozitiv al trombocitemie esen]iale impune, `n primul r^nd eliminarea altor boli mieloproliferative asociate cu grade variabile de trombocitoz\, [i a tuturor situa]iilor asociate cu o trombocitoz\ reactiv\ (anemie feripriv\, asplenism func]ional sau chirurgical, metastaze, traumatisme, hemolize, procese infec]ioase [i inflamatorii). ~n absen]a unor cauze evidente de trombocitoz\ reactiv\, se vor determina factorii de faz\ acut\ : proteina C reactiv\, fibrinogenul, VSH. Cre[terea lor ar putea fi semnul unui proces inflamator ocult, cauz\ de trombocitoz\ reactiv\. Criterii de diagnostic pozitiv Trombocite > 600 000/mm3 persistent Absen]a oric\rui argument n favoarea unei cauze de trombocitoz\ reac]ional\ Masa eritrocitat\ total\ normal\ sau Ht < 40% Depozite medulare de fier normale sau feritina seric\ normal\ sau VEM normal Absen]a cromozomului Philadelphia sau a genei BCR-ABL Absen]a unei fibroze medulare semnificative (<33% din maduva in absenta splenomegaliei si leucoeritroblastoza). Absenta de anomalii morfologice sau citogenetice de SMD Criterii suplimentare Splenomegalie Formarea spontan\ de colonii megakariocitare in vitro. VI. DIAGNOSTICUL DIFEREN}IAL Criteriile de diagnostic pozitiv ale trombocitemiei esen]iale, cu excep]ia num\rului de trombocite n s^ngele periferic peste 600.000/mm3, sunt criterii negative ce impun excluderea altor contexte ce asociaz\ trombocitoz\, respectiv sindroamele mieloproliferative cu component\ trombocitar\, [i trombocitozele reactive (vezi tabelul). Tabelul I
CAUZELE TROMBOCITOZELOR
Trombocitoza fiziologic\ - eforturi fizice, na[tere, administrarea de epinefrin\

Boli ale sistemului hematopoietic

sindroame mieloproliferative - trombocitemia, policitemia vera, leucemia mieloid\ cronic\, osteomielofibroza regenerare sanguin\ accelerat\ - posthemoragic, n anemii hemolitice efect de rebound - faza recuperatorie dup\ trombocitopenie sau inhibi]ie medular\ diverse - anemia feripriv\, alte anemii cronice, mielom multiplu St\ri de asplenism - postsplenectomie, agenie splenic\, atrofie splenic\, tromboza de ven\ splenic\ ;

20

Boli inflamatorii [i infec]ioase

infec]ii acute infec]ii cronice - osteomielita, tuberculoza colita ulcerativ\, sprue, enterita regional\, periarterita nodoas\, artrita reumatoid\, reumaism articular acut sarcoidoza, ciroza hepatic\, granulomatoza Wegener Neoplasme* - carcinoame, boala Hodgkin, limfoame Diverse - dup\ traumatisme [i interven]ii chirurgicale, osteoporoz\, sindrom nefrotic, alte boli renale cronice, chisturi renale, boala Cushing, tratament cu vincristin\ vinblastin\ * n prezen]a unei trombocitoze f\r\ explica]ie etiologic\ trebuie suspicionat [i investigat un eventual neoplasm. Dup\ Thomas Bithell

Tabelul II : Criterii de diferen]iere `ntre TE [i TR

CRITERII TROMBOCITEMIA ESEN}IAL| (TE)
Mult crescut\ Crescut Crescut Crescut Crescut Normal sau u[or sc\zut

TROBOCITOZE REACTIVE (TR)

U[or crescut\ Crescut Sc\zut Crescut Crescut Normal

Criterii trombokinetice
Masa megakariocitar\ total\ - num\rul de megakariocite - volumul megakariociar Turnover-ul plachetar Masa plachetar\ total\ Durata de via]\ plachetar\

Criterii clinice [i biologice

Hemoragii [i tromboembolii Durata Splenomegalie Trombocite Timpul de sngerare Morfologie [i func]ie Tr Leucocite Frecvente Persistent\ Prezent\ (>80%) Deobicei > 1.000.000/mm3 Adesea prelungit Adesea alterate Crescute (>90%) Rare Adesea tranzitorie Absent\ Deobicei < 1.000.000/mm3 Normal Deobicei normale Deobicei normale

VII. EVOLU}IE Evolu]ia bolii este adesea cronic\, cu incidente vasculare, ntret\ind perioade de laten]\ cu durat\ variabil\, n ciuda faptului c\ num\rul de trombocite r\m^ne crescut. Durata de suparvie]uire este variabil\, put^nd ajunge p^n\ la 15-20 ani. Riscul vital se datoreaz\ complica]iilor survenite n evolu]ie. Complica]iile pot fi vasculare sau hematologice. Complica]iile vasculare se manifest\ prin accidente trombotice [i/sau hemoagice. Accidentele hemoragice apar mai frecvent c^nd trombocitele cresc peste 1.000.000/mm3. Riscul morbidit\]ii [i mortalit\]ii prin accidente vasculare cre[te cu v^rsta, fiind major la cei peste 60 ani. Complica]iile hematologice. Datorit\ evolu]iei ndelungate a bolii exist\ timpul necesar emergen]ei altor prolifer\ri hematologice. Astfel unii pacien]i dezvolt\ n timp o poliglobulie primitiv\, ceea ce demonstreaz\ suprapunerea sindroamelor mieloproliferative. Complica]ia tardiv\ major\ este evolu]ia spre mielofibroz\ (5%), spre leucemie granulocitar\ cronic\ (3-4%) sau, mai rar, spre leucemii acute.

21

VIII. PROGNOSTIC Analiza seriilor de pacien]i cu trombocitemie esen]ial\ a permis depistarea unor factori prognostic pentru evolu]ia spre complica]ii hemoragice sau trombotice. Astfel v^rsta peste 60 ani c^t [i antecedentele trombotice, asociate cu factori de risc cardio-vasculari cresc riscul unor complica]ii trombotice. Trombocitozele extreme (peste 1 2 milioane/mm3) se asociaz\ cu un risc hemoragic crescut. Prezen]a acestor factori a permis stratificarea pacien]ilor `n func]ie de risc [i astfel adaptarea terapie. Tabelul III : Grupele de risc `n TE
GRUPA DE RISC CRITERII
- v^rsta sub 60 ani [i - absen]a antecedentelor trombotice [i - trombocite sub 1.500.000/mm3 - absen]a factorilor de risc cardiovasculari (fumat, obezitate, HTA) - v^rsta peste 60 ani - prezen]a antecedentelor trombotice - nici cu risc sc\zut, nici cu risc crescut

Sc\zut
Crescut Intermediar

IX. TRATAMENT a) Modalit\]i terapeutice Tratamentul de baz\ al bolii urm\re[te sc\derea produc]iei trombocitare cu s\derea num\rului de trombocite n s^ngele periferic pentru prevenirea sau rezolvarea accidentelor vasculare. Pentru atingerea acestui scop posibilit\]ile terapeutice sunt : Trobocitafereza realizat\ cu ajutorul separatoarelor de celule poate fi utilizat\ n situa]iile de urgen]\ pentru sc\derea rapid\ a cifrei trombocitare sub 400.000/mm3, ns\ solu]ia este paliativ\ [i temporar\ (ore-zile). Fosforul radioactiv (P32) este un radionuclid care emite particule-beta cu efect mielosupresiv. Afecteaz\ toate liniile celulare. Administrat `n doze de 0,5 - 1 mCi/10 kg poate sc\dea trombocitele c\tre valori normale n 1-2 luni, pentru o durat\ variabil\ de luni - ani. Doza se poate repeta, eventual, la 36 luni. Ca efecte secundare, antreneaz\ citopenii u[oare tranzitorii. ~n sub 10% din cazuri poate antrena pancitopenii prelungite, predominant la v^rstnici. Este rezervat pentru persoanele n v^rst\. Hidroxiuree (antimetabolit, inhibitor de ribonucleotid reductaz\) reprezint\ la ora actual\ tratamentul de prim\ inten]ie, de elec]ie. Este mai u[or de manipulat, cu risc aplaziant mai redus, ca [i risc mutagen mai mic dec^t pentru agen]ii alkilan]i. Se administreaz\ ini]ial n doze de 1.000-1.500 mg/zi mai multe s\pt\m^ni cu sc\dere ulterioar\ a dozelor `n func]ie de hemogram\. Are un efect rapid, n c^teva zile. Este drogul cel mai utilizat. Pipobroman (Virecyt) este eficace `n trombocitemia esen]ial\, administrat de `n prim\ inten]ie sau la cei cu rezisten]\ primar\ sau secundar\ la Hidroxiuree. Doza de atac este de 1,25 mg/kg/zi (3-4 cp de 25 mg/zi). Anagrelid este o imidazoquinazolin\ care interfereaz\ cu diferen]ierea terminal\ a megakariocitelor. Afectaz\ predominant produc]ia plachetar\ conduc^nd la sc\derea dimensiunilor [i a anomaliilor morfolgice ale trombocitelor. Se administreaz\ oral. Se demareaz\ cu doze de 0,5 - 1 mg de 3 4 ori pe zi. Efectele adverse principale sunt : palpita]ii, tahicardie (efect vasodilatator [i inotrop pozitiv), cefalee, gre]uri, v\rs\turi, diaree. Interferon alfa are un efect mielosupresiv, afect^nd toate liniile celulare. Se administreaz\ `n doze de 35 MUI de 3 5 ori pe s\pt\m^n\. Efectul se instaleaz\ `n 2 6 luni. 22

Aproximativ 80% din cei trata]i pot instala o remisiune care r\m^ne stabil\ doar la 10% dup\ `ntreruperea tratamentului. Costul e prea mare [i efectele secundare sunt prea importante. Totu[i, IFN poate fi util `n tratamentul bolii la gravide, mai ales la cele cu avorturi repetate `n antecedente. n cazul n care exist\ sideropenie, se impune corectarea acesteia ceea ce poate antrena o sc\dere a trombocitelor. Utilizarea Aspirinei ca antiagregant plachetar este larg acceptat\, cu indica]ie pentru pacien]ii cu tulbur\ri `n microcircula]ie (eritromelalgie, anomalii neurologice tranzitorii, ischemii oculare) `n timpul sarcinii, ca [i la cei cu antecedente de tromboze arteriale. Se utilizeaz\ doze de 100-300 mg/zi `n absen]a contraindica]iilor [i aprecierea riscului hemoragic. Pentru fiecare pacient va fi apreciat riscul trombotic [i cel hemoragic. Utilizarea asociat\ sau izolat\ a altor antiagregante plachetare nu pare a ameliora efectul. b) Strategia terapeutic\ Strategia terapeutic\ trebuie s\ ]in\ seama de doi factori principali: urgen]a tratamentului [i v^rsta pacientului. Av^nd `n vedere c\ pentru mare parte dintre pacien]i speran]a de via]\ este similar\ cu a popula]iei generale, trebuie s\ se ]in\ cont de gradul de risc `nainte de a demara un tratament mielosupresor [i s\ se c^nt\reasc\ beneficiul terapeutic `n raport cu toxicitatea sa. Pentru pacien]ii cu risc sc\zut se prefer\ ab]inerea de la tratament [i supraveghere. n accidentele hemoragice se impune : - oprirea oric\rui tratament anti-agregant plachetar ; - transfuzia de concentrate plachetare normale, n ciuda num\rului mare de trombocite circulante. - reducerea num\rului de trombocite prin trombocitaferez\ ; - administrarea de hidroxyuree 2-4 g/zi timp de 3-4 zile poate determina sc\derea rapid\ a trombocitelor, n 4-5 zile. Ulterior doza de administrat se moduleaz\ sub monitorizarea hemogramei. n accidentele ischemice/trombotice : - utilizarea de antiagregan]i plachetari, dup\ excluderea unui accident hemoragic. Aspirina n doze de 300 mg/zi reprezint\ alegerea optim\ : - n cazul celor cu tromboz\ clar\, se recomand\ utilizarea tratamentului anticoagulant cu heparin\, continuat ulterior cu antivitamine K , dar aten]ie la cre[terea important\ a riscului hemoragic. - pentru sc\derea trombocitelor se poate apela la trombocitaferez\, iar hidroxyureea este alegerea optim\. - administrarea de hidroxyuree 2-4 g/zi timp de 3-4 zile poate determina sc\derea rapid\ a trombocitelor, n 4-5 zile. Ulterior doza de administrat se moduleaz\ sub monitorizarea hemogramei. Strategia terapeutic\ de lung\ durat\, n afara accidentelor vasculare : 6 3 La pacien]ii cu risc sc\zut (sub 40 ani, total asimptomatici, Tr < 1-1,5x10 /mm , f\r\ factori de risc cardio-vasculari) se prefer\ atitudinea de supraveghere activ\ [i `nceperea tratamentului doar `n cazul apari]iei unor factori de risc sau manifest\ri clinice. La pacien]ii cu risc intermediar, crescut, la cei simptomatici (`n afara tratamentului manifest\rii clinice), tratamentul de prim\ inten]ie este Hidroxiurea `n doze de 15-20 mg/kg/zi sub supravegherea hemogramei. Doza se moduleaz\ pentru men]inerea Tr < 600.000/mm3 [i GA `n limite normale. ~n caz de e[ec al tratamentului cu Hidroxiuree, la pacien]ii peste 40 ani se va folosi Pipobroman care nu d\ rezisten]\ `ncruci[at\. ~n caz de apari]ie [i a rezisten]ei la acesta, se va utiliza Interferon-alfa.

23

~n caz de e[ec al tratamentului cu Hidroxiuree, la pacien]ii sub 40 ani, se va utiliza Interferon-alfa, datorit\ absen]ei efectului mutagen. ~n caz de e[ec se va trece la Anagrelid. ~n caz de sarcin\, pentru evitarea drogurilor citotoxice cu efect teratogen pentru f\t, se va prefera Interferon-alfa. La pacien]ii `n v^rst\, cu speran]\ de via]\ redus\, `n caz de e[ec al precedentelor, se poate utiliza P 32. La cei mai tineri dintre pacien]ii se prefer\ Anagrelid. Splenectomia este contraindicat\. Se va recurge doar `n caz de necesitate, sub protec]ie de anticoagulante [i antiagregante plachetare, eventual trombocitaferez\.

OSTEOMIELOFIBROZA
I. GENERALIT|}I Osteomielofibroza se caracterizeaz\ prin cre[terea cantitativ\ a colagenului medular. Modificarea este recunoscut\ n plan histologic prin cre[terea fibrelor de reticulin\. Mielofibroza nu corespunde unei singure boli, este mai degrab\ un sindrom clinico-biologic. n mare parte din cazuri, mielofibroza este secundar\ unor alte patologii, dar ea poate apare [i n mod primitiv, ca un sindrom idiopatic. n acest ultim caz, fibroza este nso]it\ de o hematopoiez\ extramedular\, [i este ncadrat\ n grupul sindroamelor mieloproliferative. II. PATOGENIE La apari]ia mielofibrozelor par a contribui dou\ mecanisme : o o insuficien]\ de degradare a colagenului - prin inhibarea colagenazelor (de origine neutrofil\, monocitar\, endotelial\, fibroblastic\) de c\tre inhibitori specifici (de origine fibroblastic\ [i plachetar\) ; o o cre[tere a sintezei de colagen. Osteomielofibroza primitiv\, sau idiopatic\, este un sindrom mieloproliferativ caracterizat prin afectarea clonal\ a unei celule su[e hematopoietice multipotente. Aceast\ proliferare clonal\ implic\ [i linia megakariocitar\, put^nd avea diferite consecin]e. Fie o megakariopoiez\ ineficient\, cu liz\ megakariocitar\, sau formarea de trombocite gri , cu tulburare de granulare [i deversarea rapid\ a con]inutului granular n mediul extracelular. Rezult\ eliberarea `n exces de factori plachetari de cre[tere (PDGF, TGF alfa, TGF beta, EGF), agen]i chimiotactici pentru fibroblaste (factorul 4 plachetar, betatromboglobulina, PDGF) c^t [i un inhibitor de colagenaz\. n consecin]\ are loc acumularea cu proliferarea secundar\ de fibroblaste, cre[terea produc]iei de colagen [i inhibarea degrad\rii sale. Progresia fibrozei colagenice conduce la alterarea arhitectonicii medulare si afectarea hematopoiezei. In final apare osteoscleroza. Apari]ia unei hematopoieze extramedulare sau metaplazia mieloid\ (n splin\, ficat, alt e organe) n caz de mielofibroz\ primitiv\, pare a se datora (ipotetic) distrugerii prin fibroz\ a micromediului medular. Astfel, celulele su[e hematopoietice circulante au tendin]a de a coloniza alte teritorii care, n procesul ontogenetic, au fost situsuri de hematopoiez\. Fenomenul lipse[te n cazul mielofibrozelor secundare. III. MIELOFIBROZA PRIMITIV| Mielofibroza primitiv\ sau mielofibroza cu metaplazie mieloid\ (metaplazia mieloid\ agnogenic\ din literatura anglo-saxon\) este un sindrom mieloproliferativ cronic, caracterizat prin fibroz\ medular\, splenomegalie, leucoeritroblastoz\ [i prezen]a de dacriocite `n s^ngele periferic [i hematopoiez\ extramedular\. Etiologia r\m^ne necunoscut\. 24

 Este o boal\ rar\, cu o inciden]\ anual\ de aproximativ 5 cazuri noi la 1.000.000 indivizi (popula]ie). V^rsta de debut se situeaz\ ntre 54 [i 62 ani, cu o median\ de 60 ani, dar au fost semnalate [i cazuri la adolescen]i [i copii. Au fost publicate [i c^teva cazuri familiale. Nu exist\ preferin]\ de sex. 1. Clinica Aproximativ 25% dintre pacien]i sunt asimptomatici diagnosticul fiind ocazionat de eviden]ierea fortuit\ a unei splenomegalii sau a unor anomalii ale hemogramei. Manifest\rile clinice pot apare datorit\ : Anemia ca rezultat al eritopoiezei ineficiente, hipoplaziei eritrocitare si hipersplenismului astenie, fatigabilitate, dispnee, palpita]ii. Splenomegalie discomfort `n hipocondrul st^ng, senza]ie de sa]ietate precoce. ~n caz de infarcte splenice, perisplenit\ sau hematoame subcapsulare se asociaz\ dureri intense `n hipocondrul st^ng cu iradiere `n um\rul st^ng, frec\tur\ splenic\. Status hipermetabolic febr\, transpira]ii nocturne, sc\dere ponderal\, dureri osoase. Se pot asocial manifest\ri de tip gut\ sau litiaz\ uratic\. Manifest\ri hemoragice variabil de la pete[ii la HDS. Se datoreaz\ disfunc]iei trombocitare, deficit dob^ndit de factor V, trombocitopeniei, CIVD. Hematopoieza extramedular\ - poate antrena simptome legate de organul implicat hemoragii digestive, compresiuni ale m\duvei spin\rii, atacuri cerebrale tranzitorii, ascit\, hematurie, pericardit\, pleurezie, hemoptizie, insuficien]\ respiratorie. Hipertensiune portal\ datorit\ unui flux splenoportal crescut ascit\, varice esofagiene, HDS, encefalopatie portal\. Osteoscleroz\ dureri osoase [i articulare intense. Anomalii ale imunit\]ii umorale (50% dintr pacien]i) infec]ii variabile, predominant pneumonii. Semnul clinic major [i cvasi-constant (97-100%) este splenomegalia. Adesea este importan\, de gradul III. Hepatomegalia este semnalat\ la 50% dintre pacien]i, mai rar adenopatii. Alte semne nt^lnite : paloare, subicter (hematopoiez\ ineficace), purpur\ pete[ial\ [i echimotic\, surditate prin otoscleroz\. 2. Examene Paraclinice Hemograma eviden]iaz\ : a. Linia eritrocitar\ : anemie normocrom\, normocitar\, adesea sever\, foarte rar poliglobulie, mai ales la debut; anizocitoz\, poikilocitoz\, ovalocitoz\, mai ales prezen]a de hematii n lacrim\ (dacriocite), semn caracteristic ; prezen]a de eritrobla[ti circulan]i ; mecanismul patogenic este mixt : eritropoiez\ ineficace, sechestra]ie splenic\, hemodilu]ie, caren]e vitaminice [i mar]iale, hemoliz\. b. Linia granulocitar\ : hiperleucocitoz\ n 50 - 70% din cazuri cu polinucleoz\ ; prezen]a unei mielemii moderate cu mielocite [i metamielocite, uneori p^n\ la mielobla[ti ; eozinofilie moderat\, bazofilie, monocitoz\ ; semne de mielopoiez\ ineficace. c. Linia trombocitar\ : hiperplachetoz\ la 50% din pacien]i, n momentul diagnosticului ; trombocitopenia apare adesea n evolu]ie, progresiv\, datorat\ unei megakariopoieze ineficace [i sc\derea duratei de via]\, [i capt\rii splenice (hipersplenism) ; 25

 semne de megakariopoiez\ ineficace cu micromegakariocite [i fragmente megakariocitare circulante ; se asociaz\ semne de hipofunc]ie trombocitar\ cu tendin]\ la s^ngerare [i alungirea timpului de s^ngerare. Examinarea m\duvei osoase : Mielograma : adesea punc]ia medular\ este alb\ sau foarte s\rac\, pun^nd probleme de diagnostic. C^nd punc]ia este reu[it\, frotiul poate fi normal sau eviden]iaz\ o cre[tere cantitativ\ a num\rului de precursori neutrofili [i a megakariocitelor. Megakariocitele prezint\ adesea anomalii morfologice, mai evidente n microscopia electronic\, cu prezen]a de micro-, [i mai ales macromegakariocite cu nuclei poliloba]i [i intens deforma]i. Biopsia medular\ : este necesar\ pentru punerea n eviden]\ a fibrozei medulare. La ace[ti pacien]i au fost puse n eviden]\ diferite grade de fibroz\. Hematopoieza extramedular\ este un element important n mielofibroza idiopatic\. Aceasta este prezent\ predominant la nivelul splinei [i ficatului, dar [i la nivelul altor organe precum : ganglioni, rinichi, suprarenale, peritoneu, intestin, pleur\, pl\m^ni, piele, s^n, ovare, timus. Examenele biochimice : vitamina B12 [i transcobalaminele sunt crescute ; acidul uric este crescut ; histaminemia [i lizozimul sanguin [i urinar sunt crescute ; lacticodehidrogenaza (LDH) seric\ crescut\, semn de hematopoiez\ ineficient\ ; fosfataza alcalin\ leucocitar\ este frecvent crescut\ . Examenul citogenetic : studiile de citogenetic\ [i de biologie molecular\ nu a pus n eviden]\ anomalii cariotipice patognomonice. Totu[i, au fost eviden]iate anomalii la peste 50% din pacien]i. Cele mai frecvent semnalate sunt 13q-, 20q-, 1q+. Examenul este necesar [i pentru a eviden]ia absen]a cromosomului Philadelphia, permi]nd diferen]ierea de LMC. 3. Diagnosticul Diagnosticul pozitiv al bolii se bazeaz\, n principal pe hemogam\, cu aspectul ei particular, descris mai sus, [i pe biopsia medular\, la care se adaug\ punerea n eviden]\ a hematopoiezei extramedulare. Grupul de Studiu al Polycitemiei Vera a formulat c^teva criterii de diagnostic al mielofibrozei cu metaplazie mieloid\ : 1. mielofibroz\ implic^nd peste o treime din aria de sec]iune a biopsiei osteomedulare ; 2. aspectul de eritroblasto-mielemie pe frotiul de s^nge periferic ; 3. splenomegalie ; 4. absen]a criteriilor de diagnostic `n favoarea altui sindrom mieloproliferativ (mas\ eritrocitar\ total\ crescut\, cromosomul Philadelphia absent) [i excluderea bolilor sistemice care asociaz\ mielofibroz\ reactiv\.

Tabelul I BOLI ASOCIATE CU MIELOFIBROZ| REACTIV| Boli maligne Boli nemaligne

Leucemia acut\ limfoblastic\ Leucemia acut\ mieloblastic\ Leucemie acut\ megakarioblastic\ Leucemie acut\ cu precursori mastocitari Bolile granulomatoase Boala Paget osoas\ Osteoporoza Osteodistrofia renal\

26

Sindroamele mieloproliferative Sindramele mielodisplazice Leucemia limfatic\ cronic\ Leucemia cu tricoleucocite Boala Waldenstrm Mielom multiplu Boala Hodgkin Limfoame non-hodgkiniene Metastaze medulare carcinomatoase Mastocitoza sistemic\

Hipo- sau hiperparatiroidism Deficit n vit D Sindromul plachetelor gri Boala Gaucher Lupus eritematos sistemic Scleroza sistemica Tuberculoza Rickettsioza Infectii virale, mai ales HIV Intoxica]ii cu thoriu benzen, melphalan Expunerea la radia]ii

4. Diagnosticul diferen]ial Diagnosticul diferen]ial impune eliminarea celorlalte sindroame mieloproliferative [i mielodisplazice, mai ales la debutul bolii, [i diferen]ierea de fibrozele secundare, mai ales n contextul unor metastaze medulare. 5. Evolu]ie [i prognostic Evolu]ia bolii este variabil\. Durata de supravie]uire este dificil de apreciat, ]in^nd cont de perioada asimptomatic\ ce precede diagnosticul, [i care nu poate fi evaluat\. Perioada asimptomatic\ a fost apreciat\ la o durat\ de 1 - 15 ani cu o supravie]uire dup\ diagnostic, de 10 - 15 ani. Au fost semnalate vindec\ri spontane. Prognosticul este variabil. Exist\ forme cu evolu]ie rapid\, subacut\, iar altele cu prognostic bun [i evolu]ie indolent\. Factori de prognostic defavorabil : 1. v^rsta pacientului 2. anemia Hb < 10 g/dl, necesar transfuzional crescut 3. valori extreme al leucocitozei (sub 4.000/mm3 sau peste 30.000/mm3) 4. anomalii de cariotip. 6. Complica]ii n evolu]ia bolii pot apare diverse complica]ii care influen]eaz\ morbiditatea [i mortalitatea la ace[ti pacien]i. Pancitopenie - se datoreaz\ unui complex etiologic ce include ca factor principal insuficien]a medular\ al\turi de hemodilu]ie, hipersplenism, mecanism auto-imun. Transformarea n leucemie acut\ - poate surveni n evolu]ia a p^n\ la 25% dintre pacien]i. Apari]ia pare a fi favorizat\ de tratamentul citostatic sau de radioterapie. Hepatopatie [i hipertensiune portal\ - etiologia este multipl\ : fibroz\ hepatic\, splenomegalie cu hipertensiune portal\ de aport, hematopoiez\ intrasinusoidal\, compresiune sau tromboz\ de ven\ port\, tromboz\ de vene suprahepatice (sdr BuddChiari), hemocromatoz\ post-transfuzional\. Alterare major\ a st\rii generale inexplicabil\, cu sc\deri n greutate, anorexie, edeme la membrele inferioare. Insuficien]\ cardiac\ - (30%). Este una din cauzele majore de deces. Complica]ii legate de splenomegalie - rupturi splenice spontane sau traumatice, sau infarct splenic. Tumori de ]esut hematopoietic cu compresiuni de vecin\tate : compresiunea pe vena port\ prin tumori mezenterice sau retroperitoneale, compresiuni medulare, mase intracraniene, mase tumorale la nivelul seroaselor cu serozite, obstruc]ie ureteral\ cu insuficien]\ renal\, obstruc]ia vaselor pulmonare. Amiloidoz\ - complicat\ cu sindrom nefrotic. 27

7. Tratament P^n\ n prezent nu a fost validat nici un tratament care s\ modifice n mod evident evolu]ia [i supravie]uirea la ace[ti pacien]i sau s\ aib\ vreun efect pozitiv asupra procesului de mielofibroz\. Mai mult, tratamentele agresive par a influen]a negativ evolu]ia bolii. n acest context tratamentul de baz\ este acela de sus]inere [i de combatere direct\ a complica]iilor legate de citopenii, organomegalie, status hipercatabolic, metaplazia mieloid\ `n diferite organe. Evolu]ia bolii este variabil\, uneori cu perioade de remisiune aparent\, astfel, mul]i pacien]i nu necesit\ nici un tratament pe perioade mai ndelungate. Pacien]ii asimptomatici vor fi urm\ri]i periodic, f\r\ tratament. Anemia [i trombocitopeniapot fi severe [i necesita aport transfuzional. Anemia - tratamentul depinde de etiologia sa. n general, n anemiile severe impun transfuzii cu mas\ eritrocitar\ anemiile moderate - acid folic, preparate de fier (aten]ie la regimul transfuzional [i nc\rc\tura cu fier - `n cazul unui necesar transfuzional crescut se poate impune un tratament chelator mar]ial cu Desferal), vitamina B6 anemia cu component\ autoimun\ demonstrat\ - Prednison 1 mg/gk/zi cu modulare ulterioara `n func]ie de valore Hb. anemie sever\ prin insuficien]\ de produc]ie - hormoni androgeni. S-a utilizat Oxymetholone n doz\ de 2-4 mg/kg/zi sau Danazol `n doze de 600 mg/zi (mai pu]in toxic\) timp de 3-6 luni. Tratamentul androgenic poate fi utilizat [i la pacien]ii care asociaz\ trombocitopenie, determin^nd redresarea trombocitar\. Hiperuricemie - Allopurinol 300 mg/zi `n caz de nivel seric crescut al acidului uric. Radioterapia se recomand\ `n : Iradierea situsurilor de hematopoiez\ extramedular\ simptomatice Durerile osoase cauzate de tumori granulocitare sau periostit\. Iradierea splenic\ la pacien]ii cu splenomegalie symptomatic\ sau infarcte splenice la care splenectomia este cotraindicat\. R\spunsul este temporar (durata median\, 6 luni). La din pacien]i poate surveni pancitopenie postradioterapie. Splenectomia - Mult timp contraindicat\ la ace[ti pacien]i, datorit\ riscului de aplazie n caz de hematopoiez\ splenic\ pur\, este indicat\ n anumite situa]ii : trombocitopenie major\ n context de hipersplenism, anemie sever\ cu necesar transfuzional crescut [i sechestra]ie splenic\ crescut\, splenomegalie dureroas\, hipertensiune portal\ de aport, infarcte splenice repetate. Poate fi urmata de hepatomegalie progresiv\ [i trombocitoz\, asociaz\ un risc crescut de transformare `n leucemie acut\ (LAM). Chimioterapia - a fost recomandat n ideea c\ boala este o proliferare monoclonal\ a celulei stem. A fost administrat cu scopul de a diminua cifra globular\ n caz de trombocitoz\, poliglobulie sau leucocitoz\ asociate, [i pentru diminuarea splinei. Hidroxiurea, `n doze de 0,5-1 g/zi. ~n caz de e[ec se poate utiliza Pipobroman `n doze de 25-50 mg/zi. Interferon-alfa reprezint\ o bun\ alternativ\ a tratamentului citostatic. Se demareaz\ cu doze de 5MU x 3-5/s\pt\m^n\. Dup\ ob]inerea r\spunsului, dozele se pot scade la 1-2 MUI x 3/s\pt\m^n\. Talidomida `n doze mici (50 mg/zi) asociat\ cu Prednison. Allogrefa de celule stem - la ora actual\, reprezint\ singura [ans\ de a ob]ine vindecare `n caz de osteomielofibroz\ primitiv\, dar gestul este limitat de v^rsta pacientului 28

(majoritatea au peste 50 ani) [i de existen]a donatorilor poten]iali. Fiind unica posibilitate de vindecare, trebuie luat\ `n discu]ie la orice pacient t^n\r [i cu donator poten]ial. Momentul optim de grefare nu este standardizat. Au mai fost testate [i alte droguri ca : eritropoietina, vitamina D3 (ambele pentru controlul anemiei din cadrul bolii), Colchicina, Penicillamina, Ciclosporina, 2Clorodeoxiadenozina (mai ales `n cazurile cu hiperplachetoz\ [i hepatomegalie secundare splenectomiei), Interleukina-4, bifosfonatele, Anagrelid (`n cazurile cu hiperplachetoz\). Strategie terapeutic\ - `n general se recomand\ : - la pacien]ii cu doi sau mai mul]i factori de prognostic rezervat se impune transplant precoce ; - la pacien]ii cu un singur factor de risc se va recurge la tratamentul de sus]inere, eventual citostatic [i `n caz de apari]ia altor factori de risc se va recurge la allogref\ - la pacien]ii f\r\ factori de risc se prefer\ supraveghere periodic\ [i tratament doar `n cazul apari]iei factorilor de risc sau complica]iilor ; - la pacien]ii f\r\ donatori poten]iali [i/sau v^rsta peste 50 ani se va folosi tratamentul conven]ional (sus]inere [i citostatic), la cei mai tineri interferonul.

29