Sunteți pe pagina 1din 18

CURSUL V

SINDROAME HEMORAGIPARE
A. PURPURELE VASCULARE
Purpurele vasculare sunt afec]iuni apar]innd patologiei hemostazei primare [i se datoreaz\ unui deficit func]ional sau structural al peretelui vascular, n timp ce trombocitele [i cei doi factori ai coagul\rii implica]i (factorul Willebrand [i fibrinogenul) sunt normali. 1. Clinica : Purpura este un sindrom clinic caracterizat prin prezen]a de pete hemoragice ro[ii-violacei care nu dispar la vitropresiune, nedureroase, datorate extravaz\rii, aparent spontane, a sngelui n tegumente [i mucoase. Ele pot evolua n pusee [i dispar n c^teva zile cu modific\ri de culoare n func]ie de degradarea hemoglobinei (ro[u-violaceu - verde - galben). Sunt descrise cinci tipuri de purpure : pete[ial\ - pete purpurice mici, rotunde, bine delimitate ; echimotic\ - pete hemoragice mai mari, cu contur mai imprecis ; vibicii - purpur\ linear\ situat\ la nivelul pliurilor de flexie ; nodular\ - purpur\ de tip infiltrativ ; necrotic\ - pete[ii sau echimoze cu zone de necroz\. Purpurele vasculare sunt adesea pete[iale, uneori infiltrate (caracter papulos la palpare) [i, spre deosebire de cele trombopenice, nu asociaz\ (dect foarte rar) hemoragii mucoase. Originea vascular\ este adesea sugerat\ de caracterul lor mecanic : apari]ia n zone de cliv - membre inferioare, abdomen, dar [i pe fa]a de extensie a membrelor superioare, n jurul coatelor - sunt accentuate de ortostatism, evolueaz\ n pusee. 2. Laborator num\r\toarea trombocitelor este normal\ ; adezivitatea si agregabilitatea plachetar\ sunt normale ; coagularea - timp de coagulare, timp Quick, timp de trombin, dozarea fibrinogenului - este normal\ ; testul Rumpell-Leede este pozitiv : peste 5 pete[ii dup\ o depresiune de un minut. 3. Diagnostic diferen]ial angioame leziuni dobndite (ciroz\, sarcin\) sau congenitale cu aspect particular, dispar la vitropresiune pete rubinii - angioame nodulare ro[ii, rubinii telangiectazii purpure trombocitopenice purpure trombopatice. 4. Prognostic Purpurele vasculare sunt localizate de obicei la nivelul tegumentelor [i astfel nu antreneaz\ un risc hemoragic, dar ele pot prezenta semnul de debut al unor patologii cu gravitate variabil\ ([oc toxicoseptic, neoplazii, colagenoze).
1

5. Etiopatogenie Se disting, din acest punct de vedere mai multe tipuri de purpure vasculare : purpurele vasculare imunologice sunt caracterizate printr-o vascularit\ datorat\ depunerii de complexe imune circulante, conducnd la inflama]ia [i necroza peretelui vascular (dup\ activarea complementului, PN sunt atrase n focar cu eliberarea de enzime lizozomale, responsabile de leziuni) ; purpurele vasculare infec]ioase pot avea un mecanism mixt : lezarea direct\ a peretelui vascular de c\tre agentul infec]ios sau toxinele sale, sau prin depunerea de complexe imune care con]in antigen apar]innd agentului infec]ios ; purpurele vasculare legate de o fragilitate capilar\ constitu]ional\ sau dobndit\. Tabel I

PURPURE VASCULARE - TIPURI ETIOLOGICE


I Purpure vasculare autoimune Purpure alergice : - purpura reumatoid\ Schoenlein-Henoch Purpure vasculare medicamentoase : atropin\, aspirin\, ampicilin, antivitamine K, chinin\, barbiturice, fenacetin\, fenilbutazon\, sulfonamide ... Purpura fulminans II Purpure vasculare infectioas Bacteriene (meningococ, septicemii, febra tifoid\, scarlatin\, difterie, tuberculoza, endocardite, leptospiroze) Virale (grip\, rujeol\, rubeol\, varicel\ ...) Rickettsiene Protozoare (malerie, toxoplasmoza) III Purpure vasculare prin malformatii structurale Telangiectazia hemoragic ereditar Fragilitate capilar ereditar\ : sdr Ehlers-Danlos, boala Marfan, osteogeneza imperfecta, pseudoxantoma elasticum Fragilitate capilar\ dobndit\ : scorbut, purpura senil\, corticoterapie prelungit\ boala Cushing, diabet, purpura casectic\ IV Purpure vasculare de etiologie mix Purpura prin autosensibilizare la hematii si sdr nrudite : hipersensibilitate la ADN, purpura psihogen, sngerri vicariante Paraproteinemii : purpura hiperimunglobulinemic\ primitiv\, purpura crioglobulinemic\, purpura hiperglobulinemic\ din ciroz\, sarcoidoz\ Purpura ortostatic\, purpura mecanic\ Purpure dermatologice : angiom serpiginos, boala Schamberg, dermatita pigmentar cu lichenificare, purpura anular telangiectazic

Purpura reumatoid\ (Henoch Schonlein)


Purpura reumatoid\ reprezint\ o purpur\ vascular\ consecutiv\ unui conflict imunologic cu punct de impact la nivelul endoteliului vascular. Se caracterizeaz\ n plan histologic printr-o vascularit\ difuz\ cu depozite de IgA n pere]ii vasculari [i `n mezangiul glomerular. Se manifest\ prin tetrada : dureri abdominale colicative, nefrit\, artrit\ [i purpur\ pete[ial\. Boala poate surveni la orice v^rst\ dar predomin\ la copil (preferin]\ masculin\) cu un v^rf al inciden]ei `ntre 4 [i 11 ani, [i la adultul t^n\r (preferin]\ feminin\). S-a observat o varia]ie sezonier\ cu inciden]a maxim\ a cazurilor `n cursul iernii. 1. Clinica Debutul este adesea precedat de un episod infec]ios al c\ilor aeriene superioare. Debutul este adese de tip acut. Tabloul clinic asociaz\ febr\, semne cutanate, digestive, articulare [i renale, concomitent sau decalat, cu evolu]ie n pusee :
2

atingere cutanat : purpur\ pete[ial\ sau nodular\, adesea precedat\ de o erup]ie urticarian\ ; purpura are o dispunere decliv\ (membrele inferioare, n jurul marilor articula]ii, fese, fa]a posterioar\ a coatelor), bilateral\, simetric\, favorizat\ de ortostatism [i evolu]ie n pusee. Fa]a [i trunchiul sunt rareori afectate ; poate asocia edem al fe]ei, pielii scalpului, fa]a dorsal\ a minii [i picioarelor ; nu asociaz\ [i alte semne hemoragice. atingere articular\ : dureri asociate eventual cu edem periarticular la nivelul marilor articula]ii ale membrelor inferioare, mobile, fugace, f\r\ s\ lase sechele. Survin `n 40% din cazuri atingere abdominal\ : de gravitate variabil\ : de la colici abdominale pn\ la dureri pseudo-chirurgicale cu intoleran]\ alimentar\ [i v\rs\turi ; poate asocia melen\, hematemez\, invagina]ie intestinal\ acut\, perfora]ii ; dureaz\ cteva zile ; atingere renal\ : prezent\ n 30% din cazuri ; apare de la debut sau n urm\toarele 2-3 luni ; se poate manifesta prin hematurie izolat\ (micro- sau macroscopic\) sau asociat\ cu o proteinurie, uneori important\ antrennd un sindrom nefrotic, cu posibil\ evolu]ie spre un tablou de insuficien]\ renal\ moderat\ ; uneori se pot asocia [i valori tensionale crescute, izolat sau asociate cu semne urinare n plan histologic atingerea poate prezenta patru tablouri lezionale : - glomerulonefrita mezangiopatic\ ; - glomerulonefrita segmentar\ [i focal\ ; - glomerulonefrita proliferativ\ endocapilar\ difuz\ ; - glomerulonefrita proliferativ\ endo- [i extra-capilar\. alte atingeri : testicular\, hemoragii pulmonare, SNC (cefalee, convulsii, tulbur\ri de comportament, hemiplegie), musculare, miocardice, pancreatice, ureterale, vezicale (cu hematurii importante). 2. Examene de laborator testele de hemostaz\ sunt normale cu excep]ia unui test Rumpell-Leede pozitiv; sindromul inflamator este prezent : VSH accelerat, hiper-alfa-2 si gammaglobulinemie, hiperleucocitoz\ cu cre[terea num\rului neutrofilelor ; cre[terea IgG, uneori IgM, cre[terea IgA n 50% din cazuri ; bilan]ul func]iei renale se realizeaz\ sistematic pentru c\utarea hematuriei, proteinuriei, eventual semne de insuficien]\ renal\. biopsia cutanat\ arat\ o vascularit\ leucocitoclazic\ la nivelul vaselor mici din derm cu acumularea de celule inflamatorii (polinucleare, limocite [i monocite) perivascular, iar n imunofluorescen]\ se eviden]iaz\ depozite de IgA, C3 [i fibrinogen n peretele acelora[i vase. 3. Evolutie si prognostic evolu]ia este n general favorabil\, f\r\ complica]ii renale sau digestive, dar, uneori, este posibil\ evolu]ia n pusee cu rec\deri. Durata primului atac este de aproximativ 3 4 s\pt\m^ni. Rec\derile pot apare dup\ un interval de 6 s\pt\m^ni. complica]iile evolutive pot fi renale sau digestive (au fost men]ionate la capitolul respectiv) prognosticul pe termen lung este dat exclusiv de atingerea renal\ [i, de aceea, se impune supravegherea renal\, inclusiv examen bioptic n formele grave.
3

4. Tratament a) Tratamentul atingerilor extrarenale : antialgice n durerile articulare sau abdominale ; n durerile abdominale severe si pentru prevenirea invaginatiilor intestinale - se recomand\ corticoizi `n doze de 1-2 mg/kg/zi 2-3 s\pt\mni [i eventual alimenta]ie parenteral\. b) Tratamentul atingerilor renale impune : repaos la pat, ortostatismul favoriznd puseele evolutive ; tratament antihipertensiv n caz de valori TA crescute ; perfuzii cu albumin\ n caz de sindrom nefrotic major ; n atingerile renale severe se asociaz\ corticoterapie : Metilprednisolon 1 g x 3 la 48 de ore interval, urmat de Prednison 1 mg/kg/zi timp de o lun\ apoi 1 mg/kg la dou\ zile urmat de sc\dere n trepte, etalat\ pe un interval de 3-4 luni. n formele foarte severe se pot asocia Ciclofosfamid (Endoxan) si schimburi plasmatice (plasmaferez\).

Telangiectazia hemoragic\ ereditar\ (boala Rendu-Osler).


Malforma]ie vascular\ congenital\, cu transmitere dominant autozomal\, caracterizat\ prin sub]ierea peretelui vascular, diminuarea suportului vascular [i sc\derea contractilit\]ii. Vasele afectate (la nivelul tegumentelor [i mucoaselor) devin dilatate, sinuoase [i dezorganizate, cu s^ngerari spontane [i la traumatisme minore datorit\ fragilit\]ii lor. Prevalen]a bolii variaz\ `ntre 1/50.000 [i 1/16.000. Studiile genetice au eviden]iat defectul la nivelul cromosomului 9q33-34 unde se afl\ gena codant\ pentru endoglin\. Aceasta este o glicoprotein\ membranar\ exprimat\ pe celulele endoteliale din arteriole, venule [i capilare, [i este un receptor pentru TGF-beta. Diagnosticul aste sugerat de asocierea : caracter ereditar, prezen]a telangiectaziilor [i tendin]a la snger\ri. Telangiectaziile au dimensiuni de la un v^rf de ac la 3 mm cu aspect de pete ro[ii sau purpurii, rotunde, bine delimitate, ce dispar la vitropresiune, uneori cu aspect de paianjen (mai ales la cei mai n v^rst\ - apar `n jur de 40 ani [i num\rul lor cre[te cu v^rsta). Au o dispozi]ie caracteristic\ la nivelul fe]ei, buzelor, limbii, urechilor, conjunctive, palme, pulpele degetelor, plante. Sunt prezente la nivelul mucoaselor digestiv\, nazal\, bron[ic\, laringian\, genital\. Manifest\rile cele mai frecvente sunt hemoragiile [i anemia secundar\, care pot precede apari]ia telangiectaziilor tegumentare, creind probleme de diagnostic. Leziunile cutanate sunt mai pu]in hemoragice. Hemoragii mai frecvente : epistaxis (90%), bucale, digestive (20%), hemoptizii, genito-urinare [i chiar cerebrale [i retiniene. Cu naintarea n v^rst\ leziunile devin mai numeroase [i mai extinse iar hemoragiile pot cre[te n frecven]\. Se pot asocia si alte leziuni vasculare de tipul : fistule arterio-venoase pulmonare survin la 5-30% dintre pacien]i. Sunt localizate predominant `n lobii inferiori [i sunt multiple. ~n unele cazuri pot antrena un [unt dreapta-st^nga cu dispnee, cianoz\, astenie, fatigabilitate, poliglobulie. Se pot asocia hemoptizii [i infec]ii recurente. Depistarea fistulelor poate fi dificil\. Se poate utiliza scannerul spiral sau determinarea satura]iei `n oxigen a s^ngelui arterial `n pozi]ie [ez^nd\ [i `n decubit dorsal (schimb\rile de pozi]ie pot antrena deschiderea [unturilor [i sc\derea satura]iei). fistule arterio-venoase retiniene, fistule arteriovenoase cerebrale, hemangioame cavernoase, anevrisme cerebrale fistule arteriovenoase hepatice uneori importante cu [unt st^nga-dreapta cu afectare cardiac\ prin flux crescut ;
4

hemangioame hepatice, mediastinale ; anevrism disecant de aort\. Testele de hemostaz\, ale coagul\rii [i testul Rumpell-Leede sunt nemodificate. Tratament Pentru snger\rile cu punct de plecare accesibil se va apela la un tratament hemostatic local prin tamponamente cu geluri hemostatice, spray cu acid epsilon-aminocaproic, compresiune prin balona[. Se poate ncerca cauterizarea chimic\ sau electric\, dar noi leziuni apar ulterior n zona nvecinat\. Pentru epistaxisul recidivant se poate ncerca dermoplastia septului. Tratamentul sistemic cu estrogeni induce o metaplazie scuamoas\ a epiteliului septului nazal ce protejeaz\ leziunile de traumatisme. n general se folosesc doze zilnice de 0,25-1 mg etinil-estradiol. La b\rba]i, pentru evitarea efectelor secundare feminizante se asociaz metil-testosteron 2,5-5 mg/zi. Fistulele arterio-venoase simptomatice ca [i leziunile hemoragice la nivel gastric sau intestinal pot beneficia de o cur\ chirurgical\, dar cu posibil\ recidiv\. Se va compensa deficitul n fier la cei cu anemie post-hemoragic\ cronic\.

B. PURPURE TROMBOCITOPENICE
Termenul de purpur\ trombocitopenic\ define[te un sindrom hemoragic ce asociaz\ purpur\ [i trombocitopenie (definit\ ca o sc\dere a num\rului plachetelor sub 150.000/mm3). Sindromul hemoragic din trombocitopenii se caracterizeaz\ prin anomalii ale hemostazei primare. Este un sindrom hemoragic cutaneo-mucos manifestat prin : purpur\ pete[ial\ [i echimotic\, predominant la membrele inferioare [i n zonele de frecare [i presiune ; hemoragii mucoase : gingivoragii, epistaxis, bule hemoragice bucale (semn sugestiv); hemoragii de sec]iune cu sngerare prelungit\ la nivelul pl\gilor accidentale, chirurgicale sau stomatologice ; menometroragii, hemoragii digestive, mai ales dac\ sunt leziuni pre-existente ; hemoragii retiniene, cerebro-meningee (cele mai grave) ; Gradul de severitate al sindromului hemoragic poate fi apreciat n func]ie de extinderea purpurei, existen]a bulelor hemoragice la nivelul cavit\]ii bucale, repetarea epistaxisului [i prezen]a hemoragiilor retiniene la examinarea fundului de ochi. Tabelul I : Clasificarea etiologic\ a trombopeniilor

CLASIFICAREA ETIOLOGIC| A TROMBOCITOPENIILOR


I. Trombopenii centrale (deficit de productie) 1. Dobndite primitive aplazii medulare dismielopoiez : sdr mielodisplazice, deficit n B12 si acid folic 2. Dobndite secundare toxice : diuretice, sruri de aur, estrogeni, Biseptol intoxicatie alcoolic acut infectie viral invadarea mduvei : leucemii acute, limfoame, mielom, metastaze 3. Constitutionale autosomal recesve : boala Fanconi, Bernard-Soulier, amegacariocitoz autosomal dominante : boala May-Hegglin gonosomal recesiv : sdr Wiskott-Aldrich 5

alte trombopenii familiale II. Trombopenii periferice

1. Prin exces de distrugere mecanism autoimun

- purpura trombopenic autoimun (idiopatic) - purpure n boli autoimune (LES) - purpure n sdr limfoproliferativ (LLC) mecanism imunoalergic medicamentos : fenilbutazon, aspirin, heparine, sulfamide, chnidin prin alloimunizare : incompatibilitate feto-matern, post-transfuzional virale : HIV, CMV, rujeol, rubeol, hepatit viral 2. Prin exces de consum coagularea intravascular diseminat coagularea intravascular localizat : hemangiom gigant microangiopatii difuze : sdr hemolitic-uremic, sdr Moscowitz septicemii, paludism mecanic : proteze valvulare 3. Prin tulburare de repartitie hemoragii masive transfuzii masive de snge conservat (dilutie) hipersplenism

rifampicin,

Apari]ia sindromul hemoragic nu este constant\ [i severitatea sa nu este strict corelat\ cu cifra plachetar\. n general, se apreciaz\ c\ ntre 50.000-100.000 trombocite pe mm3 snger\rile survin n contextul unei cauze ad\ugate (sindrom inflamator, infec]ios, trombopatie asociat\, anemie), ele putnd fi spontane la sub 50.000/mm3 [i mai ales sub 20.000/mm3. n plan biologic testele hemostazei arat\: 3 trombocitopenie, de obicei sub 50.000/mm ; timpul de s^ngerare alungit ; modificarea retractibilit\]ii cheagului ; testul Rumpell-Leede pozitiv ; testele de coagulare sunt normale. Cauzele trombocitopeniilor : vezi tabelul I. Patru mecanisme pot conduce la o trombocitopenie: diminuarea produc]iei plachetare ; cre[terea distruc]iei plachetare ; tulburarea reparti]iei cu stocare excesiv\ la nivel spenic ; dilu]ie prin aport transfuzional exesiv, mai ales cu snge integral.

PURPURA TROMBOCITOPENIC| AUTOIMUN| IDIOPATIC| (P.T.I.)


I. Introducere Purpura trombocitopenic\ autoimun\ se define[te ca o trombocitopenie (adesea sub 60.000/mm3) periferic\ survenit\ prin hiperdistruc]ie prematur\ datorat\ unor autoanticorpi antiplachetari sau unor complexe imune fixate pe membrana plachetar\ ce determin\ fagocitarea lor de c\tre macrofage. Exist\ dou\ forme : una acut\, care survine mai ales la copil, cu inciden]\ egal\ la cele dou\ sexe, [i o form\ cronic\, mai frecvent\ la adult, cu inciden]\ mai mare la sexul feminin (3/1). II.Fiziopatologie Mecanismul apari]iei de autoanticorpi este necunoscut. Se discut\ factori genetici, modificarea unor antigene de suprafa]\ sub ac]iune viral\, dezechilibru ntre subpopula]iile limfocitare. Anticorpii antitrombocitari au fost identifica]i `n marea majoritate a cazurilor la ace[ti pacien]i. Anticorpii au fost pu[i `n eviden]\ pe membrana trombocitar\ `n 75% din cazuri [i `n plasm\ la 85%
6

dintre pacien]i. Anticorpii identifica]i au fost de tip IgG [i IgA `n majoritatea cazurilor (unii dintre pacien]i prezent^nd ambele tipuri) [i IgM `n c^teva cazuri, dar `ntotdeauna asociat cu celelalte clase. Anticorpii ac]ioneaz\, `n majoritatea cazurilor prin scurtarea duratei de via]\ a trombocitelor. Se fixeaz\ pe plachete [i favorizeaz\ fagocitarea acestora de c\tre macrofage. Uneori ace[ti anticorpi au capacitatea de a se fixa pe megacariocite conducnd la o hipoplazie megacariocitar\ asociat\. Rolul imunit\]ii mediate celular r\m^ne necunoscut `n cazul PTI. III. Clinica n plan clinic boala se manifest\ printr-un sindrom hemoragic constituit din : purpur\ pete[ial\ [i echimotic\ extins\ n func]ie de gravitate, predominant\ la membrele inferioare. Purpura pete[ial\ are aspect strict macular, de culoare ro[ie-violacee, debuteaz\ la membrele inferioare [i se extinde `n valuri put^nd cuprinde tot trunchiul. Se asociaz\ leziuni echimotice care apar tot `n valuri put^nd avea o colora]ie variabil\ `n raport cu v^rsta lor ; hemoragii mucoase cu gingivoragii, bule hemoragice la nivelul mucoasei bucale [i linguale (semn important `n trombocitopenie), epistaxis, hemoptizii ; hemoragii de sec]iune cu sngerare prelungit\ la nivelul punc]iilor, pl\gilor ; hemoragii genitale (meno-metroragii); hemoragii digestive pe leziuni preexistente ; hemoragii retiniene, cerebro-meningee (grave, antrennd o mortalitate de 2-5%). `n caz de hemoragii importante se asociaz\ [i un sindrom anemic. * Semn negativ : splina nu se palpeaz\. IV. Investiga]ii paraclinice Hemograma : trombocitopenie, adesea important\, sub 50.000/mm3 cu anizocitoz\ plachetar\ [i prezen]a de megatrombocite (datorit\ hiperproduc]iei medulare compensatorii cu citodiabaz\) ; trombocitopenia este n general izolat\, dar poate asocia o anemie propor]ional\ cu pierderile prin hemoragii. Mielograma - arat\ o m\duv\ cu celularitate normal\ cu prezen]a de megacariocite n num\r crescut, dintre care unele cu volum crescut, atest^nd originea periferic\ a trombocitopeniei. Rareori, num\rul de megacariocite este sc\zut datorit\ distruc]iei lor de c\tre autoanticorpi, [i/sau limfocite [i monocite. Bilan]ul hemostazei arat\ : timpul de sngerare este prelungit ; retrac]ia cheagului este absent\ sau alterat\ ; testul Rumpell-Leede poate fi pozitiv ; testele de coagulare sunt normale ; testele pentru CIVD sunt negative. Teste imunologice testul Coombs plachetar direct [i indirect eviden]iaz\ prezen]a de autoanticorpi antiplachetari pe trombocitele [i n serul pacientului (nu sunt indispensabile pentru diagnosic). n ultimii ani tot mai mul]i autori se pronun]\ n favoarea introducerii n bilan]ul ini]ial al unei trombocitopenii pe de o parte a serologiilor virale, [i n special a serologiei pentru depistarea unei infec]ii cu virusul imunodeficien]ei umane (asociere frecvent\ HIV - trombocitopenie), pe de alt\ parte a unui bilan] autoimun - Ac ani-ADN, anti-nucleari, Coombs eritrocitar -, pentru depistarea unei patologii autoimune mai largi.
7

V. Evolu]ie Exist\ dou\ forme evolutive : a) Forma acut\ - predomin\ la copii [i la tineri. Boala se instaleaz\ brusc, n plin\ stare de s\n\tate, cu fenomene hemoragice. Debutul este uneori precedat de un episod infec]ios de tip viral. Snger\rile sunt moderate la copii [i mai severe la adul]ii cu aceast\ form\. Boala este autolimitativ\ cu remisiuni spontane la 85-90% din cazuri, n c^teva zile sau luni, cu o medie de 4-6 s\pt\mni. Splenomegalia este minor\ [i este nt^lnit\ n mai pu]in de 10% din cazuri. Se observ\ vindecare n 80% din cazuri, cronicizare n restul. b) Forma cronic\ - este mai frecvent\ la adul]i. Instalarea este insidioas\, progresiv\ cu fenomene hemoragice u[oare-moderate, cu evolu]ie fluctuant\, n pusee de c^teva zile- s\pt\mni. n perioada intercritic\ plachetele pot urca la valori normale, dar adesea r\mn sub 100.000/mm3. Remisiunile spontane sunt rare. n general, sunt incomplete iar rec\derile pot reapare oricnd. VI. Diagnosticul pozitiv Diagnosticul, fiind unul de eliminare se bazeaz\ `n mare parte pe criterii negative dar [i c^teva pozitive: - confirmarea trombocitopeniei prin examinarea frotiurilor sanguine cu eliminarea pseudotrombocitopeniilor, situa]ii `n care apar agregate trombocitare `n prezen]a EDTA; - absen]a antecedentelor infec]ioase : infec]ii evolutive, infec]ie gripal\, infec]ie cu HIV, sindrom inflamator; - absen]a utiliz\rii de medicamente susceptibile de a antrena trombocitopenie; - absen]a unei sarcini `n curs (trombocitemia de sarcin\); - absen]a unei transfuzii recente (alloimunizare) ; - absen]a de elemente sugestive pentru hipersplenism (+/- hepatopatie cronic\); - absen]a schizocite suger^nd o PTT; - bilan] de coagulare normal (coagulopatie de consum) - serologii negative pentru hepatita B, C, HIV; - negativitatea reac]iilor Coombs eritrocitare [i anticorpilor antinuclear (boli autoimmune mai complexe); - prezen]a `n m\duv\ a unui num\r normal sau crescut de megakariocite. VII. Diagnostic diferen]ial Trebuie eliminate mai nti purpurele vasculare (aspectul clinic, num\r\toarea trombocitelor) [i falsele trombocitopenii datorate aglutin\rii plachetare in vitro n cazul prelev\rii sngelui pe EDTA, apoi trebuie eliminate toate celelalte cauze de trombocitopenie : centrale [i periferice. Diagnosticul se va baza pe antecedente, examenul clinic [i testele paraclinice. Mielograma este un examen foarte util pentru orientarea diagnosticului. I. Mielograma este anormal\ : este vorba de o trombocitopenie de origine central\, cu afectarea asociat\ a eritrocitelor [i leucocitelor : aplazie, leucemie, infiltrare medular\, toxice, radia]ii ... II. Mielograma este normal\ : megacariocitele sunt n num\r normal sau crecute - este vorba de o trombocitopenie periferic\ : VIII. Prognostic factorii de risc pentru apari]ia hemoragiilor cerebrale : extinderea purpurei, n special abdominal ; prezen]a de bule hemoragice bucale ;
8

epistaxis, hematurie, hemoragii retiniene. factori de risc evolutiv : v^rsta peste 60 ani; instalare recent\ [i brutal\ ; infec]ii, interven]ie chirurgical\ recent\ ; trombocitopenie : sub 10.000, ntre 10.000 si 20.000, [i peste 20.000/mm3. IX. Tratament 1. Regim de via]\ : interzicerea sporturilor violente, expunerea prelungit\ la soare f\r\ protec]ie ; aten]ie la medicamentele care pot interfera cu hemostaza : aspirina, anti-inflamatoriile nesteroidiene ; n caz de cefalee rebel va fi consultat medicul (risc hemoragic) ; controlul si tratamentul valorilor tensionale crescute. 2. Modalit\]i terapeutice : Corticoterapie : reprezint\ tratamentul de prim\ inten]ie (n lipsa contraindica]iilor) ; au ca ac]iune o depresie a activit\]ii fagocitelor mononucleate, mpiedicarea fix\rii anticorpilor pe plachete [i ac]iune hemostatic\ direct\, la nivelul peretelui vascular ; administrarea a 1 g/zi intravenous (Metilprednisolon/Solu-Medrol), timp de 3-4 zile, n formele acute la copil permite ob]inerea unei remisiuni n 80% din cazuri ; la adult se folose[te tratamentul oral cu 0,5 - 2 mg/kg/zi timp de 3 s\pt\m^ni apoi diminuare n trepte cu 20 mg/zi pe s\pt\mn\ p^n\ la 40 mg/zi, ulterior cu 10 mg/zi pe s\pt\mn\ pn\ la 20 mg/kg/zi, apoi cu 5 mg/zi s\pt\mnal pn\ la oprire. n aceste condi]ii se ob]in remisiuni complete n 30% din cazuri [i par]iale n 15% ; e[ecul se poate pronun]a doar dup\ 3-4 s\pt\mni de tratament. ca efecte adverse pot apare : manifest\ri cushingoide, reten]ia hidric\, pirozisul, miopatia, risc infec]ios, insomnie, agita]ie psihomotorie, osteoporoza. Imunoglobulinele intravenoase : sunt indicate n formele hemoragice severe, rezistente la corticoterapie, n cazul cnd corticoizii sunt contraindica]i [i cnd se impune o cre[tere rapid\ a plachetelor (interven]ie chirurgical\, risc hemoragic major vrsta > 60ani, semne clinice, patologii asociate). se administreaz\ `n doze de 0,4 mg/kg/zi timp de 5 zile sau 1 mg/kg/zi dou\ zile consecutiv, cu bune rezultate mai ales n formele acute, dar [i n cele cronice. Totu[i, la 75% din cei care au r\spuns, trombocitele revin la valoarea pre-terapeutic\ n 3 - 4 s\pt\mni ; se poate repeta la 2-3 s\pt\m^ni cu o bun\ toleran]\ ; ca efecte secundare : cefalee, dorsalgii, grea]\, febr\, meningit\ aseptic\. Splenectomie : permite suprimarea organului sediu principal de distruc]ie plachetar\, de sintez\ a auto-anticorpilor [i cu rol n deficitul func]iei limfocitelor T supresoare ; n general nu se practic\ nainte de 6 luni de evolu]ie, deoarece probabilitatea unei remisiuni spontane este foarte sc\zut\ ; se poate practica n urgen]\ n caz de manifest\ri hemoragice severe, rezistente la tratamentele precedente; se practic\ profilaxia prin vaccinare anti-infectioas\ (anti-pneumococic\) ; este contraindicat\, din acest motiv, la copilul mic ; n caz de e[ec se va relua corticoterapia ce poate fi mai eficace dect preoperator.
9

Danazol : androgen de sintez\ ce se administreaz\ n doze de 400-800 mg/zi cu r\spuns n 45-50% din cazuri; r\spunsul este lent, n 1 p^n\ la 6 s\pt\mni nc^t tratamentul se va administra trei pn\ la patru luni apoi se diminu\ lent pn\ la doza de ntre]inere de 50-200 mg/zi; n prima lun\ de tratament se indic asocierea de corticoizi, cu efect sinergic ; se utilizeaz\ de preferin]\ n formele cronice, la femei n vrst\. este contraindicat la copil [i `n cursul sarcinii, impune pruden]\ la femeia t^n\r\. Anti - D tratament propus n locul imunoglobulinelor la pacien]ii Rh+ determin\ o satura]ie a macrofagelor ca n cazul imunoglobulinelor ; se administreaz\ n perfuzie 13 micrograme/kg n 30 minute, 3 zile consecutiv; n caz de absen]a r\spunsului (Tr < 50.000/mm3) peste o s\pt\mn\, se mai administrez\ nc\ trei zile ; r\spunsul este lent [i tranzitoriu. Tratament imunosupresor : Vinblastin\ 5-10 mg sau Vincristin\ 1-2 mg intravenos odat\ pe s\pt\mn\ timp de patru s\pt\mni (3-6) cu un r\spuns complet n 15% din cazuri. Prezint\ ca efecte secundare : neutropenie, neuropatie periferic\, constipa]ie. Sunt rezervate formelor cronice, mai ales dup\ e[ecul splenectomiei. Azatioprina (Imurel) este utilizat\ n doze de 1-4 mg/kg/j oral sau 2 Ciclofosfamida (Endoxan) 300-600 mg/m n perfuzie o dat\ la 2-3 s\pt\m^ni sau 1-2 mg/kg/zi, p.o., ambele asociate cu corticoizi. n caz de rezultat pozitiv (10-20%) acesta este maximal n 2-6 luni, iar tratamentul se continu\ p^n\ la maxim 10-20 luni. Unele studii au eviden]iat r\spunsuri favorabile `n terapia `n pulsuri cu Ciclofosfamid\ `n doze de 1.000 1.500 mg/m2 o dat\ la 4 s\pt\m^ni timp de patru administr\ri. 2 Polichimioterapia CVP : Ciclofosfamida 1.000 mg/m `n ziua 1, Vincristina 2 mg `n ziua 1 [i Metilprednisolon 1.000 mg/zi `n zilele 1, 2 [i 3. Se repet\ la 3-4 s\pt\m^ni de 4-6 ori. Alte tratamente utilizate `n cadrul unor studii dar nu pe scar\ mai larg\: ciclosporin\ : 4-10 mg/kg/zi ; interferon alfa : 3 milioane de unit\]i de trei ori pe s\pt\mn\ n subcutan ; dapson\ : 100 mg/zi Colchicina a fost utilizat datorit\ asem\n\rilor farmacologice cu alkaloizii de Vinca dar f\r\ toxixitatea lor. A determinat c^teva r\spunsuri par]iale Vitamina C 2 clorodeodeoxiadenozina (Cladribina) a dat c^teva rezultate dar nu persistente. Rituximab anticorp monoclonal anti-CD20 ac]ion^nd ca imunosupresor a antrenat 60% r\spunsuri pe loturi mici de pacien]i. Eltrombopag si Romiplostim antagonisti ai receptorilor de trombopoietina (TPO) Transfuziile plachetare sunt indicate doar n caz de fenomene hemoragice rezistente la tratament, n caz suspiciune de complica]ie cerebral, sau interven]ie chirurgical\. Plasmafereze cu imunoadsorbtie permit ascensiuni plachetare rapide dar temporare. 3. Strategia terapeutic\ - presupune : nu to]i pacien]ii trombocitopenici necesit\ tratament : n general se recomand\ absten]ia terapeutic\ n caz c\ Tr sunt peste 30.000/mm3 n absen]a manifest\rilor hemoragice ; tratarea tuturor pacien]ilor cu trombocitele sub 20.000-30.000/mm3 ; indiferent de modul de prezentare la diagnostic se va ncepe cu tratamente neagresive corticoizi sau imunoglobuline, mai ales n formele mai grave si cu risc hemoragic crescut.

10

n caz de e[ec, dup\ trei luni de tratament se ncearc\ un altul, la alegere ntre Danazol (de evitat la femei tinere - risc virilizant), sau Vincristin\, Vinblastin\ (de evitat la v^rstnici). n caz de alt e[ec [i dup\ cel pu]in [ase luni de la debut se va practica splenectomia cu eventual\ reutilizare a corticoizilor. Se pot utiliza corticoizi n doze mari : Dexmetazon\ 40 mg/zi, 4 zile pe lun\, timp de 6 cicluri ; n ultimul r^nd se va apela la Azatioprin\ sau Ciclofosfamid\, la cei cu e[ecuri terapeutice, cifra plachetar\ pr\bu[it\ sau cu sindrom hemoragic important. unii autori sunt de p\rere de a apela la splenectomie mai repede, `nainte de cele [ase luni. Dup\ e[ecul corticoterapiei [i/sau Ig iv, ei recomand\ practicarea splenectomiei. ~n caz de e[ec se va apela la imunosupresoare.

C. COAGULOPATIILE
HEMOFILIILE Hemofilia este o boal\ hemoragic\ ereditar\ cu transmisie recesiv gonozomal\ (legat\ de cromosomul X). Boala se datoreaz\ unei anomalii moleculare a unei proteine cu rol n coagulare denumit\ factor anti-hemofilic. Existen]a a doi factori anti-hemofilici A [i B ne permite s distinge dou\ forme de hemofilie : A [i B. Prima reprezint\ forma cea mai frecvent\ (80-85% din cazuri). Boala este rar\, fiind ntlnit\ la un b\iat din 5.000, sau un caz la 10.000 de na[teri. HEMOFILIA A 1. Introducere Factorul VIII (anti-hemofilic A) este sintetizat n ficat (de c\tre celulele sinusoidale). Exist\ mai multe forme de factor VIII n snge, toate formnd un complex cu factorul Willebrand. Rezult\ complexe multimerice o molecul\ de FVIII pentru 36 molecule de factor von Willebrand. Concentra]ia lor este de 0,1 mg/l. Numai o mic\ parte din factorul VIII circul\ liber. Factorul VIII joac\ rol de cofactor accelernd procesul de activare a factorului X de c\tre factorul IXa n prezen]a ionilor de calciu [i fosfolipidelor. Factorul VIII este activat de c\tre trombin\, forma activat\ avnd o ac]iune coagulant\ net superioar\. Proteina C activat\ de trombin\, [i n prezen]a proteinei S, proteolizeaz\ factorul VIIIa inactivndu-l. Factorul IX (anti-hemofilic B) este un factor vitamin\-K dependent, sintetizat de ficat. Este activat de complexul factor VIIa-factor tisular sau de c\tre factorul XIa [i are rolul de a activa factorul X. Genele codante pentru cei doi factori se afl\ pe bra]ul lung al cromozomului X. Muta]ii sau dele]ii la nivelul acestor gene vor determina deficite cantitative sau calitative ale unuia din factori cu afectarea coagul\rii [i cre[terea riscului hemoragic. Gena codant\ a factorului VIII face parte din grupul genelor mari ocup^nd 186 kilobaze (kb) [i se afl\ localizat\ pe bra]ul lung a cromozomului X (Xq28). Dou\zeci [i [ase de exoni codeaz\ un ARN mesager de 9 kb care determin\ sinteza unei proteine de 2 351 amino-acizi. 2. Etiopatogenie Hemofilia A se poate datora unui deficit cantitativ al factorului VIII (deficit VIII:C [i VIII:Ag) sau deficit calitativ (deficit VIII:C cu VIII:Ag normal). Au fost eviden]iate mai multe tipuri de muta]ii ce pot antrena boala. Modul de tansmisie este recesiv gonosomal. Boala este transmis\ pe linie matern\ (purtatoare a genei) [i se manifest\ aproape exclusiv la b\ie]i. La femei, care au doi cromozomi X, anomalia unei singure gene este compensat\ de gena s\n\toas\. Astfel, cel pu]in teoretic, la purt\toare ar trebui s\ se sintetizeze 50% din factor. Boala poate fi manifest\, ns\, [i la femei. Este vorba de :
11

femei homozigote, inactivarea precoce, n cursul embriogenezei a ambilor cromozomi X cu producerea unor cantit\]i mici de factor VIII, Exist\ cazuri rare de hemofilii dobndite prin apari]ia de anticorpi antifactor VIII.

3. Clinica Manifest\rile clinice ale bolii sunt variabile n func]ie de severitatea bolii (dat\ de importan]a deficitului n factor VIII) care determin\ [i momentul debutului. Hemoragiile debuteaz\ rar la na[tere, n formele severe debuteaz\ n general n momentul cnd copilul se mobilizeaz\, iar n formele moderate debutul este tardiv, la adolescent\. Sindromul hemoragic se manifest prin : a. Hemoragii exteriorizate (rare) : pl\gi cutanate cu hemoragii abundente, mu[c\turi ale limbii, epistaxis ; hemoragii digestive : hematemez\, melen\, rectoragii ; hematurie : predominant renal\, cu risc de formare de cheaguri antren^nd colici renale. Hemoragiile post-traumatice (traumatisme accidentale, punc]ii venoase, extrac]ii dentare) se caracterizeaz\ prin apari]ia tardiv\ f\]\ de momentul traumatismului (semn important hemostaza primar\ este eficient\ dar insuficient\ pentru oprirea s^nger\rii) [i sunt dispropor]ionate cantitativ cu intensitatea traumatismului. b. Hemoragii neexteriorizate : hemartroze : reprezint\ accidentul cel mai frecvent (70%). Survin la v^rsta de 2-4 ani, sunt repetitive, favorizate de traumatisme minore. Afecteaz\ cu predominan]\ gleznele, genunchii [i coatele, si mai rar, [oldul, pumnii, umerii. Ele survin la traumatisme minore, uneori aparent spontan. Repetarea lor duce la aparitia : artropatia hemofilic\ cu prezen]a cronic\ de lichid intra-articular, leziuni sinovale, cartilaginoase [i osoase cu reducerea mi[c\rilor, atitudini vicioase [i amiotrofie, pn\ la anchiloze. ~n ansamblu pot antrena anchiloze articulare `n pozi]ii vicioase cu handicap fizic major. hematoame : reprezint\ aproximativ 30% din manifest\rile hemoragice. Ele pot fi : subcutanate sau submucoase cu risc compresiv (baza limbii, retrofaringian, retroperitoneal, retro-orbitar, popliteu, canal carpian) ale lojelor musculare (psoas, coaps\, antebra]) cu risc compresiv pe pachetul neurovascular, cu leziuni sechelare ale nervilor periferici [i amiotrofie. subperiostale, intraosoase sau intramusculare recidivante cu apari]ia de pseudo-tumori hemofilice. hematoame subcutanate la nivelul trunchiului cu risc extensiv (nu exist\ structuri limitante) putnd antrena anemie major\ (prin creerea unui al treilea sector. hematomul de psoas este un accident sever. Poate antrena [oc sau paralizie crural\. Determin\ dureri inghinale, pozi]ie vicioas\ [i impoten]\ func]ional\. Poate preta la confuzie cu hemartroza coxo-femural\ sau cu apendicita acut\ (mai ales c\ poate asocia febr\ [i leucocitoz\). hemoragii ale SNC : hemoragii intracraniene cu risc vital. 4. Investiga]ii paraclinice a) Teste de orientare : alungirea timpului de coagulare (timp de cefalin\ activat\ - TCA/timpul de tromboplastin\ par]ial activat\ - aPTT) corectat dup\ incubare cu plasm\ normal\. Este testul cheie, de pornire. Corec]ia TCA/aPTT dup\ amestec cu plasm\ normal\ indic\ faptul c\ este vorba de un deficit n
12

factor(i) al(i) coagul\rii n sngele pacientului, [i nu este vorba de prezen]a de heparin\ sau un anticoagulant circulant.; hemostaza primar\ este normal\ : timp de sngerare, num\r\toare de plachete celelalte teste din bilan]ul coagul\rii sunt normale: timpul Qiuck, timpul de trombin\, fibrinogen b) Teste de confirmare : m\surarea concentra]iei plasmatice a factorului VIII:C. Se realizeaz\ printr-o metod\ cronometric\ apreciind activitatea coagulant\ a moleculei, sau metode cromogene. Testul const\ n realizarea unu TCA pe plasma de cercetat diluat\ 1/10, n prezen]a unei plasme con]innd to]i factorii coagulan]i cu excep]ia factorului VIII:C. Deficitul marcheaz\ severitatea bolii : hemofilie major\ : factor antihemofilic sub 1% din valarea normal\ ; hemofilie moderat\ : factor antihemofilic ntre 1 si 5% hemofilie usoar\ : factor antihemofilic ntre 5 si 30%. m\surarea celorlal]i factori XI, XII, von Willebrand - sunt normali. c) Teste complementare - se practic\ n mod sistematic nainte de orice tratament substitutiv : grupaj sanghin ABO si Rh, Kell ; c\utarea de aglutinine neregulate ; c\utarea de anticorpi anti-factori anti-hemofilici. Testul const\ n amestecul n p\r]i egale al unei plasme reactiv, con]innd 100 UI/dl de factor VIII:C cu plasm\ de la bolnav. Se incubeaz\ 2 h la bain-marie la 370C apoi se realizeaz\ un TCA. Rezultatul se m\soar\ n unit\]i Bethesda. O unitate corespunde la distruc]ia cu 50% a puterii coagulante. serologie viral : hepatite, HIV. 5. Diagnostic diferen]ial cele dou\ tipuri de hemofilie ntre ele ; hemofilie dobndit\ prin prezen]a de anticorpi circulan]i de tipul auto-anticorpi anti-VIII:C. Aceast\ situa]ie poate surveni n post-partum, la femei vrstnice, n context de LES, sdr limfoproliferative cronice, post-terapeutic, la copii postinfec]ios. Anticoagulantul se pune n eviden]\ prin c\utarea unei hipocoagulabilit\]i induse de plasma pacientului asupra unei plasme de la un martor. boala Willebrand - hemoragii predominant cutaneo-mucoase ; - transmitere autosomal\ ; - alungirea timpului de s^ngerare asociat\ cu diminuare VIII:C ; - diminuarea factorului von Willebrand. deficite congenitale ale altor factori (rare). 6. Tratament a. Generalit\]i pacientul cu hemofilie trebuie luat sub supravegherea unui serviciu specializat, trebuie educat s\ poarte asupra lui un act indic^nd boala [i primele gesturi n caz de accident hemoragic ; se recomand\ un mod de via]\ care s\ evite [ocurile [i traumatismele ; se recomand\ consiliere profesional\ ; se contraindic\ administrarea de acid acetil salicilic [i alte medicamente ce interfereaz\ cu hemostaza ; injec]iile intramusculare sunt proscrise, se pot practica, eventual, injec]ii subcutanate pe fa]a extern\ a bra]ului, urmat de compresiune manual\ [i pansament compresiv ;
13

vaccin\rile se practic\ subcutan, ca mai sus. Se impune suplimentarea cu vaccinare contra virusurilor hepatitice A [i B ; orice recoltare sau injec]ii intravenoase trebuie urmate de o compresiune local\ cel pu]in 10 minute urmate de un pansament compresiv pentru 48 ore. Tratamentul este curativ [i preventiv. Tratamentul curativ Se va institui prompt, n primele 12 ore de la instalarea menifest\rilor hemoragice, altfel exist\ riscul instal\rii sechelelor (major dup\ 48 ore). Tratamentul curativ reprezint\ tratamentul accidentelor hemoragice prin corectarea anomaliei coagul\rii inject^nd concentrate plasmatice ce con]in factorul antihemofilic deficitar. Se asigur\ astfel redresarea valorilor pn\ n limite de siguran]\ ce vor permite oprirea hemoragiei. Preparate : snge integral proasp\t, util mai ales n hemoragii mucoase, n caz de anemie sever\, dar prezint\ dezavantajul aportului unui volum mare pentru o concentra]ie sc\zut\ a VIII ; plasm\ integral\ proasp\t\ sau congelat\ ; plasm\ antihemofilic\ liofilizat\ ; preparate bogate n factor VIII - au avantajul inject\rii unui volum redus : - crioprecipitat congelat - 5UI/ml - concentrat de factor VIII cu puritate intermediar\ - 20-30 UI/ml - concentrate de factor VIII izogrupate - concentrate de factor VIII cu nalt\ puritate ob]inute prin cromatografie cu schimb\tori de ioni [i inactivare viral\ cu detergent-solvent, prin imunopurificare sau inginerie genetic\ (recombinante). preparate bogate n factor IX : - PPBS - contine factor IX al\turi de ceilal]i factori dependen]i de Vitamina K - concentrate de factor IX cu nalt\ puritate preparate destinate hemofilicilor cu anticorpi : - factor VIII porcin - factori activa]i ai complexului protrombinic
Administrare

Tratamentul substitutiv se face pe cale general\ [i c^t mai precoce. Scopul este de a cre[te factorul deficitar la o concentra]ie de minim 30%. n general, se consider\ cu ct manifest\rile hemoragice sunt mai grave, cu att nivelul existent de FVIII este mai mic [i cu att nivelul de atins este mai mare. Doza administrat\ depinde de greutatea bolnavului, concentra]ia plasmatic\ a factorului, importan]a [i sediul hemoragiei, concentra]ia preparatului utilizat. Administrarea se face n dou\ prize zilnice pentru factorul VIII [i ntr-o singur\ priz\ pentru FIX. ~n principiu, administrarea a unei unit\]i de factor pe kilogram greutate corporal\ conduce la cre[terea concentra]iei plasmatice a factorului respectiv cu 2%. Practic, doza de administrat se calculeaz\ dup\ cum urmeaz\ :

Doza = (Concentra]ie FVIII/IX teoretic\ - Concentra]ie real\)/2 x Greutate pacient (Kg) Dozele sunt de 20-40 UI/kg/zi [i respectiv 20-30 UI/kg/zi. n func]ie de doz\, greutatea pacientului, [i concentra]ia factorului din produsul utilizat, se poate calcula volumului de administrat.
14

n cazul utiliz\rii plasmei proaspete sunt necesari 10-20 ml/kg/zi n primele 2-4 zile, sau altfel spus, n func]ie de severitate se vor administra 600-1.200 ml/zi. Se impune aten]ie la `nc\rcarea volumic\. Complicatii infec]ioase hepatit\ viral\ B sau C, infec]ie HIV (vezi capitolul Transfuziile) apari]ia de anticorpi circulan]i survine la 10-15% dintre pacien]ii cu forme severe [i la 5% dintre pacien]ii cu forme moderate. Imunizarea survine dup\ administrarea de s^nge sau deriva]i plasmatici. Anticorpii sunt de tip IgG4. ~n absen]a tratamentului substitutiv, anticorpii scad p^n\ la un nivel nedetectabil. ~n caz de reluarea tratamentului survine o reac]ie anamnestic\ cu cre[tera rapid\ a anticorpilor din a 4-a zi. Titrul de anticorpi se exprim\ `n unit\]i Bethesda (UB). O UB neutralizeaz\ 0,5 UI factor VIII sau IX. Aspecte particulare Tratamentul hemartozelor : antalgice (n func]ie de severitate), ghia]\ local, punc]ie articular\ doar n formele voluminoase ; perfuzie cu factor n doze de 20-40 UI/kg x 2-3/zi x 5 zile apoi 20 UI/kg la 2-3 zile timp de o lun\ ; imobilizare n pozi]ie func]ional\ pentru maximum 4-5 zile apoi remobilizare ; se poate asocia corticoterapie n doze de 1-1,5 mg/kg/zi timp de 8 zile cu diminuare treptat\ [i ntrerupere la cteva zile dup\ reluarea activit\]ii. Tratamentul sechelelor articulare : sinoviorteze constau `n distrugerea sinovialei prin injectare intra-articular\ de osmiu sau izotopi. Sunt indicate `n artropatiile cronice lichidiene [i hemartrozele recidivante. reeducare functional\ [i fizioterapie chirurgie ortopedic : sinovectomie, artrodeze, osteotomii corectoare, proteze articulare. Tratamentul hematoamelor : hematoame f\r\ risc de extensie sau compresiune administrarea a 20 UI/kg [i bandaj de men]inere ; hematoame cu risc vital internare de urgen]\, administrarea de doze mari 40 UI/kg x 2-3/zi p^n\ la remiterea hematomului, interven]ie chirurgical\ in extremis ; hematoame cu risc compresiv neuromuscular - se recomand\ administrarea de 20 UI/kg x 2-3/zi timp de 3-5 zile, corticoterapie, imobilizare `n atel\ 3-5 zile. Hemoragii intracraniene Regul\ absolut\ - orice hemofilic care a suferit un traumatism cranian [i acuz\ cefalee trebuie s\ primeasc\ tratament substitutiv Pentru hemoragiile constituite FVIII `n doze de 40UI/kg x 2-3/zi p^n\ la rezolvarea episodului Alte tratamente : DDAVP (Minirin) - analog structural al lizin-vasopresinei ce provoac\ o stimulare a celulelor endoteliale cu cre[terea concentra]iei de factor Willebrand [i VIII:C. Preparatul este utilizat numai `n cazul `n care concentra]ia de factor VIII este de minimum 10%. Este indicat n scop preventiv naintea unor interven]ii pu]in traumatice (extrac]ii dentare, interven]ii de mic\ chirurgie : se prefuzeaz\ 0,4 g/kg o or\ nainte. Se recomand\ testarea prealabil\ a eficacit\]ii preparatului la pacient, se verific\ dac\ administrarea sa determin\ cre[terea VIII:C la minimum 40%. antialgice [i antiinflamatorii nesteroidiene (doar n fenomenele compresive) ; inhibitorii ale fibrinolizei (acid epsilon-amino-caproic, acid tranexamic) doar n hemoragii bucale, digestive ;
15

vaccinare contra Hepatitei B.

Tratament preventiv : se interzic : injec]iile intramusculare, rasul cu lama, punc]iile, utilizarea de medicamente ce interfereaz\ cu hemostaza ; n caz de interven]ie stomatologic\, n functie de importan]\ se va apela doar la tratament local cu gel de fibrin\ [i b\i de gur\ cu inhibitori ai fibrinolizei p^n\ la administrare de DDAVP nainte sau factor VIII 20 UI/kg/zi timp de 3 zile. n investiga]ii ca endoscopie, colonoscopie, fibroscopie, PBH : perfuzie de factor VIII 20 UI/kg x 2/zi x 2 zile ; n interven]iile chirurgicale se vor perfuza n continuu factor VIII pentru a ob]ine o concentra]ie de 60%. Astfel o perfuzie de 1-3 UI/kg/or\ determin\ cre[terea concentra]iei la 30-70%. Apoi se folosesc 30-40 UI/kg/zi p^n\ la cicatrizare [i dispari]ia riscului hemoragic - aproxmativ 10 zile n chirurgia general\ [i 20 zile n cea ortopedic\. c. Supravegherea biologic\ a hemofilicilor. Tratamentul substitutiv cu produse sanguine la hemofilici antreneaz\ un dublu risc : de contaminare viral\ [i de alloimunizare. Acest fapt impune la hemofilicii transfuza]i o supraveghere la 6 luni interval care trebuie s\ cuprind\ : bilan] virologic care s\ vizeze VIH, virusul hepatitei C (presupunnd ca a fost deja vaccinat anti A [i B) ; c\utarea de allo-anticorpi trebuie realizat\ la minimum trei luni de la o perfuzie cu factor VIII. n cazul apari]iei de alloanticorpi se pot utiliza ca produse substitutive : factorul VIII uman rezervat, deobicei, pacien]ilor cu r\spuns moderat n anticorpi. factorul VIII porcin, n general nu este neutralizat de anticorpii antifactor uman, dar poate induce apari]ia de anticorpi cu specificitate proprie. frac]iuni coagulante activate cum sunt factorul VII activate (Novoseven), Autoplex, FEIBA (factor eight inhibitor bypassing activity). plasmafereze [i imunoadsorb]ie pe proteina A (extract din stafilococ) cu ndep\rtarea antioagulantului. La descoperirea fiec\rui caz se impune o anchet\ familial\ pentru depistarea tuturor cazurilor [i femeilor purt\toare ale anomaliei genetice n vederea sfatului genetic [i diagnosticului antenatal n caz de sarcin\ dorit\. Pentru depistere se utilizeaz\ tehnici de biologie molecular\. Diagnosticul prenatal se realizeaz\ n centrele specializate. El cuprinde mai multe etape : studiul genetic familial nainte de sarcin\ ; determinarea sexului fetal pe celule recoltate prin amniocentez\ n a 17-a s\pt\mn\ de sarcin\ n caz de sex masculin al f\tului [i anchet\ familial\ pozitiv\, se va doza factorul VIII n sngele fetal.

HEMOFILIA B Este o boal\ ereditar\ cu transmitere recesiv\, gonozomal\, caracterizat\ n plan fiziopatologic prin deficitul cantitativ sau calitativ al factorului IX. Reprezint\ 15-20% din hemofilii. Inciden]a sa este de 1 la 30.000 na[teri de sex masculin.
16

Factorul IX este sintetizat de ficat sub form\ de preprofactor, suferind un proces de maturare intracelular\, [i face parte din grupul factorilor dependen]i de vitamina K. Factorul IX este activat de factorul XIa n prezen]a calciului sau de factorul VIIa complexat de factorul tisular. Dup\ activare, proteolizeaz\ X n Xa n prezen]a VIII:C, ionilor de calciu [i fosfolipidelor. Activarea factorului IX const\ n proteoliza a dou\ leg\turi aminoacide cu eliberarea unui peptid [i modificarea conforma]iei n una bicatenar\. Gena codant\ este localizat\ pe bra]ul lung al cromozomului X. Hemofilia B prezint\ mai multe forme : deficit cantitativ care este cel mai frecvent (70%) este caracterizat prin sc\derea similar\ a activit\]ii [i antigenului (IX:C [i IX:Ag) ; hemofilia B Leyden este un caz particular de deficit cantitativ sever instalat nainte de 15 ani [i care recupereaz\ treptat [i par]ial (pn\ la 60%) dup\ pubertate ; deficit calitativ caracterizat printr-un deficit superior al IX:C fa]\ de IX:Ag, datorit\ unor muta]ii punctuale ale unor aminoacizi cu afectarea activit\]ii coagulante. Transmiterea bolii [i manifest\rile clinice sunt identice cu cele din hemofilia A. Dignosticul biologic utilizeaz\ acelea[i teste ca [i pentru hemofilia A dar cu specificitate pentru factorul IX. Se pot utiliza [i tehnici de biologie molecular\ pentru diagnosticul purt\toarelor ct [i diagnosticul prenatal. ~n func]ie de deficitul `n factor IX sunt descrise trei forme : u[oar\, medie, sever\. Tratamentul Ca [i pentru hemofilia A tratamentul este de substitu]ie, utiliznd concentrate de factor IX. Scopul principal este de a ob]ine un nivel circulant hemostatic pentru IX utiliznd doza eficace cea mai sc\zut\ de concentrat de factor IX. Principiile de tratament sunt similare, ca [i concentra]iile plasmatice de atins, ritmul de administrare, durata. Acestea sunt n func]ie de severitatea hemoragiei [i localizarea ei. C^teva particularit\]i : Timpul de njum\t\]ire a IX:C este mai mare dect al VIII:C, de 18-30 ore, astfel produsul poate fi administrat n dou\ prize cotidiene [i nu trei, n caz de hemoragii mai importante. (vezi Tabelul III). Dup\ o doz\ ini]ial\, de `nc\rcare, la fiecare 12-24 ore se administreaz\ jum\tate din aceast\ doz\ pentru a men]ine nivelul plasmatic atins ini]ial. Calculul dozelor se face ca [i pentru produsele de factor VIII, [tiind c\ administrarea a 1 UI/kg cre[te concentra]ia plasmatic\ cu 1%. Dozele administrate [i durata de administrare depind de forma bolii [i severitatea accidentului hemoragic (vezi Tabelul III) : Hemoragii u[oare (hemartroze, hematoame superficiale, hematoame musculare superficiale) nivelul plasmatic ]int\ este de 20-30%. Administrarea a 3-4 doze la 12 ore interval poate fi suficient\. Hemoragii moderate (hemoragii mucoase exteriorizate, hematoame cu tendin]\ la extensie) nivelul de atins pentru factorul IX este de 40-50%. Se administreaz\ doze la 12 ore interval, c^teva zile, p^n\ la oprirea hemoragiei [i `nceperea procesului de rezolu]ie. Se pot asocia agen]i antifibrinolitici (AEAC, acid tranexamic). Hemoragii severe (SNC, cu risc compresiv/vital) nivelul urm\rit dep\[e[te 50% ajung^nd la 100%, dozele administr^ndu-se minim 7-10 zile, p^n\ la stabilizare. Produsele utilizate sunt : plasma proasp\t\ sau congelat\, concentratele de complex protrombinic (Proconvertina/Protrombina/factorul antihemofilic B/factorul Stuart - PPBS), concentrate de factor IX cu nalt\ puritate. De[i apari]ia de anticorpi anti-IX este mai rar\ fa]\ de anti-VIII (2,517

16% din cei cu form\ sever\), cnd ace[tia apar, se pot utiliza concentrate de frac]iuni coagulante activate (Autoplex, FEIBA con]in cantit\]i variabile de factori II, VII, IX, X [i factori activa]i VIIa Novoseven, IXa, Xa), sau factor VII activat (Novoseven). Complica]iile care pot surveni la pacien]ii trata]i cu PPBS sunt : infec]iile virale, tromboembolism [i sdr de coagulare intravascular\. Ultimile dou\ complica]ii par a fi specifice tratamentului cu PPBS, nct se recomand\ ate]ie la dozele utilizate, iar la cei care au nevoie de cre[tere important\ a concentra]iei de factor IX sau un tratament prelungit, se recomand\ utilizarea de concentrate de factor IX.

18