Hormonogeneza ovariana

Hormoni steroidici: Estrogeni (C18): estradiolul (E2), estrona (E1), estriolul (E3): cel granuloase ale foliculului ovarian preovulator i corpul galben (luteal) Progesteron (C 21): corpul galben Androgeni (C19): testosteron, androstendion (cant minime) (celulele tecale i interstiiale) Hormoni peptidici: Inhibine (A, B) (cel. granuloase) inhiba FSH Activine (cel. granuloase) stimuleaza FSH Hormon antimllerian (cel. granuloase folicul in dezv) inhiba dezvoltarea foliculului primordial, scade la menopauza - marker al rezervei ovariane de foliculi. Relaxina, oxitocina Efectele estrogenilor stimuleaz dezvoltarea caracterelor sexuale secundare feminine la pubertate: dezvoltarea snilor, creterea uterului, troficitatea mucoasei vaginale, subierea mucusului cervical (uter, trompe, vagin), dispozitia grasimii osteogeneza, accelerarea vrstei osoase, saltul statural pubertar i nchiderea cartilajelor de cretere, meninerea masei osoase cresterea endometrului n faza proliferativ efecte antiaterogene pe endoteliul vascular pn la menopauz; efecte protrombotice mai ales pe vasele mbtrnite dup menopauz. Efectele progesteronului transformarea secretoare a endometrului proliferat sub aciunea estrogenilor (dup ovulaie), pentru a pregti nidarea oului fecundat; particip Reglarea hormonogenezei la meninerea gestaiei. dezvoltarea snilor (mpreun cu estrogenii). inhib contraciile uterine. crete vscozitatea mucusului cervical. crete temperatura bazal. Corpul galben - vasele sg invadeaza celulele granuloasei, care au enzimele necesare sintezei de progesteron si estradiol, dar nu aveau acces la colesterolul sg, precursorul hh. steroizi Reglarea gonadala

Teoria sintezei de estradiol in folicul Doi gonadotropi-Doua celule LH cel. interstitiale tecale FSH cel. granuloasei

Reglarea ciclului menstrual Faza folicular Este caracterizat de creterea foliculului dominant. Iniial foliculul primordial recrutat se dezvolt pn la stadiul de folicul secundar (preantral) timp de circa 2 luni, etap independent de FSH (figura G6). Ulterior, in a treia lun, celulele granuloase ale folicului preantral dobndesc receptori de FSH. In foliculul preantral, n prima parte a fazei foliculare, sub influena FSH i a estrogenilor, crete cantitatea de fluid i se formeaz o cavitate, devenind folicul antral. Figura G6: Dezvoltarea foliculului primordial care va deveni dominant are loc n mai multe etape, pe parcursul mai multor cicluri menstruale. n faza de cretere tonic, are loc o cretere accelerat a celulelor granuloase i a fluidului antral. Chiar nainte de ovulaie, se reia meioza n ovocit. Lichidul antral crete rapid (10-25 mm) i ovulaia are loc la 12h dup vrful de LH. Producia de estrogeni este rezultat n urma cooperrii ntre celulele granuloase i cele tecale (teoria dou celule, doi gonadotropi): celulele tecale au doar receptori pentru LH, producnd androstendion, iar celulele granuloase au iniial doar receptori pentru FSH, producnd estrogeni prin aromatizarea androstendionului difuzat din celulele tecale. n aceast etap, sub influena estrogenilor, endometrul prolifereaz, cu creterea numrului de glande, dobndind un aspect trilaminar vizibil ecografic (faza proliferativ a ciclului endometrial). La sfritul fazei foliculare, crete cantitatea de mucus cervical care poate cristaliza in vitro sub form de ferig periovulator. Foliculul de Graaf produce estrogeni care ating pragul necesar pentru a induce vrful de LH (feedback pozitiv). LH stimuleaz producia de progesteron, care va determina vrful de FSH preovulator. Tot sub influena LH, are loc continuarea meiozei la nivelul ovocitului i sinteza de prostaglandine (PG2a) i

enzime proteolitice necesare pentru expulsia ovocitului. La 12 ore dup vrful de LH, se produce ovulaia (Fig G7). Faza luteal - dureaz aproximativ 14 zile. Celulele granuloase i tecale sufer un proces de luteinizare, pentru a forma corpul galben. Ca rspuns la LH, crete secreia de progesteron din celulele corpului galben, care atinge un vrf la 8 zile de la ovulaie, ca i androstendionul, estradiolul i inhibina A. Creterea progesteronului din aceast faz duce la ncetarea mitozelor n celulele mucoasei endometriale i organizarea glandelor (faza secretorie a ciclului endometrial). Sub influena enzimelor proteolitice, n absena fertilizrii, are loc luteoliza corpului galben, scznd nivelul estrogenilor, progesteronului i inhibinei A, permind creterea pulsatilitii GnRH i secreia de FSH, care va determina recrutarea unui nou folicul. Scderea secreiei de estrogeni i progesteron vor determina vasoconstricie la nivelul vaselor endometrului, care va ncepe s se descuameze (menstra). Faza luteal - dureaz aproximativ 14 zile. Reglarea produciei hormonale neurogen: hipotalamus, prin GnRH (gonadoliberina), stimuleaz sinteza i secreia de FSH i LH. bioritm al gonadotropilor i secundar al hormonilor steroizi: ultradian (secreia pulsatil de gonadotropi, la 90 min - apare la pubertate i asigur hormonogeneza ovarian i ovulaia, pn la menopauz), circatrigintan (o dat pe lun are loc ovulaia declanat de vrfurile secretorii preovulatorii ale LH). feedback negativ: FSH inhibat de E2 i inhibine, LH inhibat de progesteron si feedback pozitiv: cnd E2 trece peste un nivel prag, declaneaz, o data pe luna, intre pubertate si menopauza, vrful ovulator al LH (dac adenohipofiza a fost pregtit de secreia pulsatil ultradian a LH si FSH, generata de GnRH) (vezi Hipofiza). reglarea receptorilor (reductiva sau cu amplificare). Exemple: Superagonitii gonadoliberinei (aGnRH=. Buserelin, Triptorelin, Goserelin etc) au un timp de njumtire lung i suprim secreia pulsatil a gonadotropilor prin inhibarea - down-regulation - a receptorilor pentru GnRH hipofizari, realiznd o "ovariectomie chimic". Farmacologic exist blocani de receptori estrogenici de exemplu tamoxifenul, util n profilaxia cancerului mamar. De asemenea exist modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM), de tip raloxifen i tibolon, cu efecte difereniate tisular: efecte pozitive antiresorbtive asupra osului, dar fr efecte proliferative asupra glandei mamare. Ciclul menstrual

zile faza folicular faza luteal

Amenoreea

Patologia ovarului

Definiie: absena menstrei - amenoree primar = absena menstrei pn la 14 ani n absena apariiei caracterelor sexuale secundare sau la pn 16 ani n prezena caracterelor secundare feminine - amenoree secundar, absena menstrei timp de mai mult de 3 (6) luni la o femeie care anterior a avut menstr spontan Cele mai frecvente cauze ale amenoreei secundare Sarcina Afectare ovariana (40%) Disfunctie hipotalamica (35%) Afectare hipofizara (19%) Afectare uterina (5%) Altele (1%) I . Disfunctia hipotalamo-hipofizara (hipogonadism hipogonadotrop) A. Amenoree hipotalamic (funcional) - cea mai frecvent cauz de amenoree secundar (35%); - se datoreaz unei secreii inadecvate de GnRH, cu reducerea pulsatilitii i frecvenei pulsaiilor de GnRH - diagnosticul de obicei este unul de excludere - cauze: - stress - anorexia nerovosa: greutatea corporal < 85% din greutatea ideal, asociat cu team nejustificat fa de ctigul n greutate, datorit unei percepii greite asupra propriei scheme corporale, asociate amenoreei. - efort fizic excesiv (triada atletelor: greutate corporal sczut, osteoporoz, amenoree) - boli cronice - cauze genetice: sindromul Kallmann, sdr Prader-Willi (mutatie cz 15) B. Hiperprolactinemie: - 10% din cauzele de amenoree secundar; prolactinoamele induc 90% din amenoreea sec. de etiol hipofizara - cauze tumorale sau nontumorale - tratament: agonisti dopaminergici: bromocriptina, cabergolina C. Hipopituitarism (insuficienta hipofizara) - cauze: - tumori hipofizare sau alte tumori (meninigiom, germinom, CFG) - boli infiltrative - infarct / Apoplexie hipofizar (sd Sheehan) - tratament: estro-progestative sau contraceptiv oral - pt fertilitate: FSH si LH sau betaHCG II Disfunctia ovariana A. Cu estrogeni abseni (hipogonadism hipergonadotrop) - agenezie ovarian - disgenezie ovarian (Sindrom Turner30-40% din cauzele de amenoree primar). - insuficiena ovarian primar prematur (menopauza precoce) - menopauza spontana (1 an de amenoree datorata depletiei oocitelor) - menopauza chirurgicala B. Cu hiperandrogenism (SOPC, tumori virilizante ovariene sau suprarenale) \

Sindrom Turner

Def: disgenezie gonadal (45 XO sau mozaicism) care asociaz un deficit statural sever, dizarmonic, cu absena maturizrii sexuale i modificri fenotipice caracteristice Etiopatogenie. Neclara. Uneori haploinsuficiena genei SHOX, localizat n regiunea pseudoautosomal a braului scurt al crz X. Clinic. - fenotip caracteristic - malformatii cardiovasculare, renale, ORL - deficitul de cretere (statura final 142-146 cm) - amenoree primara cu lipsa diferentierii sexuale. Diagnostic paraclinic - test Barr negativ (cromatina sexuala absenta); Cariotip 45 XO (de efectuat la toate fetele cu retard statural comparativ cu nlimea midparental); - GH, IGF-1 i vrsta osoas sunt normale. - FSH > 40 U/L, E2 scazut Tratament: - pt crestere rhGH 0,375 mg/kg/sptmn s.c., oxandrolon 0,0625 mg/kg/zi p.o, cretere medie de 8-10 cm dup 3-7 ani de terapie (mai redus ca n nanismul hipofizar); - pentru sexualizare: estrogeni + progestative ciclic secvential sau contraceptive orale - monitorizare echografica cardio + renal - fertilitate prin donor de ovocit cu fertilizare in vitro.

Insuficiena ovarian primar prematur (menopauza precoce)

-1% din femei au menopauza anterior vrstei de 40 ani. Etiologie: - autoimun, adesea in cadrul sindroamelor deficienelor poliglandulare autoimune (PGA), - genetic (sindromul cromozomului X fragil), - postinfecioas, Manifestrile clinice si complicaiile SOPC in - post radioterapie sau diferite perioade ale vieii chimioterapie. La 10-20 % din femei, ciclurile intrauterin pubertate adult varstnic menstruale pot reaprea spontan, in rare cazuri poate aparea sarcina. Mic pentru Adrenarha SOPC Sindrom Tratament: estro-progestive sau CO varsta precoce metabolic
gestationala anovulatie

Sindromul ovarului polichistic

ovare polichistice - la 20% din cz cu amenoree, la 5-10% precoce dislipidemie din F la varsta reproducerii Infertilitate - manifestarile includ: Boli CV Hirsutism, acnee Fiziopatologia SOPC CM neregulat (infertilitate) obezitate SHBG Obezitate, rezist la insulina (DZ) defecte genetice n insulina IGF BP1 Acanthosis nigricans aciunea insulinei atrezie folicular Asociat cu pubarha prematura / defecte ale receptorului de pubertate precoce insulin Pt diagnostic, 2 semne din 3: LH - oligomenoree/amenoree testosteronul celulele tecale estradiolul liber (IGF) liber FSH - exces androgenic (hirsutism) - ovare micropolichistice la echo ( 12 folliculi, < 1 cm) androstendionul testosteronul Diagnostic diferenial: hirsutism - hirsutismul idiopatic - hiperplazia adrenala congenitala cu estrona cancer endometrial debut tardiv - sindromul Cushing - tumori ovariene / suprarenale secretante de androgeni - sindromul HAIR-AN (hiperandrogenie, insulinorezisten, acanthosis nigricans) - alte cauze de anovulaie - hipotiroidismul Complicatii: - infertilitate - hiperplazie endometriala risc cancer de endometru - sindrom metabolic, risc crescut pt diabet zaharat Alte cauze endocrine de amenoree - hipertiroidism/hipotiroidism: mediate de tulburari ale sex hormone-binding globulin (SHBG): in hipertiroidism, in hipotiroidism - diabet zaharat - utilizare de androgeni exogeni

Pubertate

hiperandrogenism

DZ HTA

III. Afectiuni ale tractului genital 1. Sindromul Asherman -amenoree secundar care apare n urma distruciei endometrului, cu formarea de sinechii uterine, cel mai adesea dup un chiuretaj. 2. Agenezia ductelor mulleriene (sindromul Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser) -amenoree primar la o femeie cu ovare normale i anomalii ale tractului genital (absena vaginului), produs probabil printro mutaie a receptorului hormonului antimullerian. 3. Rezistena la hormoni androgeni (testiculul feminizant) a treia cauz de amenoree primar, dup disgenezia ovarian i agenezia ductelor mulleriene. 4. Obstrucia congenital a tractului genital sept transvaginal, himen imperforat

Sindromul Asherman
- se produce prin cicatrizarea dobandita a endometrului (secundara hemoragiei postpartum sau infectiei endometriale, urmate de curetaj) - diagnostic sugerat de absenta liniei uterine normale la echografia pelvina - dg poate fi confirmat prin: - absenta sangerarii de deprivare dupa administrarea de estrogeni, apoi progestativ cateva sapt - evaluarea histeroscopica a endometrului

Diagnostic
- excluderea sarcinii - istoric: - stress recent, modif. greutate, dieta noua sau exercitiu fizic crescut, boli? - acnee, hirsutism, ingrosarea vocii? - medicamente noi? - initiere recenta sau oprire a anticonceptionalelor orale - danazol/ androgenice - progestative in doza mare - metoclopramid sau antipsihotice (cresc PRL) - simptome de b hipotalamo-hipofizara?: cefalee, galactoree, tulburari de camp visual, astenie, poliurie, polidipsie - simptome de deficit estrogenic?: bufeuri calde, uscaciune vaginala, insomnii - istoric de hemoragie severa obstetricala? (Posibil sd. Sheehan) - istoric de curetaje, infectii endometrita? (Posibil sd Asherman) - clinica: - BMI - BMI > 30 kg/m2 in 50% din femei cu PCOS - BMI < 18.5 kg/m2 amenorrhee functionala hipotal? - semne de boala sistemica/casexie - semne de deficit estrogenic la niv tesutului genital - palpare sani - galactorrhea - ex. Camp vizual - ex. Pielii: - semne de PCOS: Hirsutism, acnee, acanthosis nigricans - semne de boala tiroidiana - semne de sd Cushing: vergeturi - investigatii Test sarcina (bHCG) Test la progestativ: menstra la cei cu estrogeni prezenti Prolactina, TSH, FSH (mare in insuf. Ovariana primara) Cariotip, test Barr (daca FSH este mare) Daca semne de hiperandrogenism: testosteron seric, 17 OH progesteron, DHEA-S, echo ovar Daca suspiciune defecte anatomice: test la estroprogestative ciclice: fara menstra in obstr. Tratament - amenoreea functionala hipotalamica - cresterea aportului caloric si/sau reducerea efortului fizic, stres - progestativ in zilele 16 25 ale ciclului (in formele usoare): progesteron natural (Utrogestan, Aredia) 200 mg/zi, sau didrogesteron (Duphaston) 10-20 mg/zi , 10 zile (zilele 16 25 ale CM) - estro-progestative (3 sapt estradiol 1-2 mg/zi, in ultimele 7-10 zile se asociaza progestativ) sau CO in f severe - psihoterapie cognitiv - comportamentala - hiperprolactinemia: agonist dopamina: Mecanismul de actiune al clomifenului bromocriptina (zilnic), cabergolina (1-2 ori/sapt) - insuficienta ovariana primara: estro-progestive ciclic sau CO pentru preventia scaderii masei osoase si a troficitatii vaginale - hiperandrogenism/PCOS tratament specific pentru simptome/scopurile pacientului - preventia obezitatii si ef metabolice (dieta, sport) - anti-hirsutism (ciproteron acetat, spironolactona, CO, epilare) - protectie endometriala prin restabilirea menstrelor progestativ (zilele 16 25 ale ciclului), CO - metformin 500 mg x3/zi (scade rezistenta la insulina, efect egal sau mai slab decat clomifenul asupra ovulatiei) - fertilitate (clomifen, gonadotropi, GnRH pulsatil) - sindrom Asherman - liza histeroscopica a sinechiilor - estrogeni pe termen lung pentru stimularea recresterii tes. endometrial

Pubertatea
= perioada dinamica a organismului uman catre dobandirea fertilitatii; este un proces al acumularilor morfologice, functionale si comportamentale; - incepe intre 8 si 14 ani, varsta de debut variind, in functie de sex, etnie, starea de sanatate si de nutritie;

- timingul pubertar este determinat de controlul central al secretiei de GnRH, reflectand integrarea unor semnale multiple, interne si externe, ce actioneaza conform unui program genetic determinat; - secretia de GnRH este sub controlul unei multitudini de semnale centrale si periferice: Neuropeptide cu rol excitator (glutamat, Kisspeptina) / inhibitor (GABA) Steroizi gonadali, hormoni adrenali Hormoni tiroidieni Axul GH-IGFI-IGF-BP Nutritia si hormonii legati de aceasta (insulina si leptina) Mecanisme neurobiologice ale debutului pubertar Prepubertate Debutul pubertatii In cursul pubertatii

- sistemul GABAergic inhibitor: - prin rec GABAA din nn glutamatergici stimulatori le scade tonusul - prin act directa pe nn GnRH. Receptorii lor sunt modelati de GAT (transportor GABA) a carui transcriptie contine un element estrogen-responsiv

- scade tonusul inhibitor al sistemului GABAergic - nn glutamatergici dezinhibati stimuleaza prin receptorii NMDA neuronii GnRH descarcari pulsatile LH

- tonusul stimulator al sistemului noradrenergic - NPY devine stimulator opioizii inhibitori pe neuronii glutamatergici - steroizii sexuali regleaza atat neuronii GABA, cat si pe cei glutamat si GnRH

Sistemul Kiss1/GPR54 Recent descris (2006-2007) Rol de pivot in controlul functiei reproductive -permite integrarea impulsurilor centrale si periferice Kisspeptin polipeptid cu 53 aa controlat de gena Kiss1 Neuronii Kiss - localizati in aria preoptica si nucleul arcuat Receptorul Kisspeptinei GPR54 este colocalizat in neuronii GnRH si adenohipofiza Mutatii ale genei ce codeaza GPR54 evidentiate la indivizi cu hipogonadism hipogonadotrop idiopatic Sistemul kisspeptin/GPR54 actioneaza ca modulator al activitatii neuronale a GnRH si/sau prin stimularea descarcarii peptidului GnRH in eminenta mediana Nivelurile de control ale neurosecretiei de GnRH la debutul pubertatii. - cele 3 niveluri ierarhice centrale ale controlului GnRH: 1) Genele de control al transcriptiei Oct2, TTF1, EAP1 s.a. sunt reglatori transcriptionali ai genelor subordonate necesare pentru functiile celulei si comunicarea intercelulara ale neuronilor si celulelor gliale ce compun reteaua functionala 2) Sistemul KiSS-1/GPR54 directioneaza aceasta retea si o conecteaza la sistemul periferic (gonade si status nutritional); 3) Reteaua de integrare neuronala si gliala.

Timingul evenimentelor maturationale pubertare in legatura cu peak-ul vitezei de crestere

Estimarea varstei medii a evenimentelor maturationale pubertare ca date de referinta populationala ale OMS

Pubertatea precoce
Def: Debutul pubertar la o varsta cu 2,5 SD mai scazuta decat varsta medie de debut pubertar pentru populatia de referinta; este in general acceptata varsta limita pentru debutul pubertar normal de: 8 ani la fete si de 9 ani la baieti. Clasificarea pubertatii precoce I. Pubertatea precoce adevarata completa / centrala (gonadotropin dependenta) - cauza: activarea prematura a axului H-H-G aparitia peak-urilor serice intermitente de LH si FSH nocturn determinate de secretia pulsatila de GnRH hipotalamic. - clinic: - dezvoltarea concordanta a tuturor structurilor uzual implicate in pubertate - accelerarea ratei de crestere, - avansul maturarii osoase (statura finala mica) II. Pseudopubertate precoce (ppp) (gonadotropin-independenta) - dezvoltare sexuala prematura in absenta maturarii axului hipotalamo-hipofizare - se caracterizeaza prin: - hipertrofia tesuturilor tinta ai hormonilor secretati in exces; - regresia sau inhibitia structurilor care uzual secreta hormoni pubertari (ex. testiculi); - avansul maturarii osoase; - accelerarea ratei de crestere. - in functie de cauze pseudopubertatea precoce poate fi: - dependenta de steroizii gonadali - dependenta de steroizii adrenali - exogena III. Pubertate precoce incompleta Telarha prematura Adrenarha prematura Menarha prematura

Necesita evaluare si monitorizare In multe cazuri telarha sau adrenarha prematura nu evolueaza / nu se asociaza cu tulburare de crestere

I. Pubertatea precoce centrala (gonadotropin-dependenta) (adevarata/completa) 1. Constitutionala familiala: uneori trasatura A-dominanta sau X-legata la baieti; m. frecv la fete 2. Idiopatica nu exista tendinta familiala; nu exista boli organice; m. frecv la fete 3. Neurogena: - tumori SNC: (glioame optice si HT, astrocitoame, ependimoame, craniofaringioame, germinoame, meningioame, hamartoame - boli infectioase, infiltrative, traumatisme, iradieri (>18 cGy), ischemie; - hidrocefalie 4. Adoptia din tari nedezvoltate regiuni dezvoltate II. Pseudopubertatea precoce A. dependenta de hormonii gonadali 1. Sindromul Mc. Cune Albright - mutatie somatica a GNAS1 ce codeaza subunitatea a proteinei G stimulatoare (Gs mutanta este activa in absenta stimularii hormonale a receptorului) 2. Testotoxicoza boala autosomal dominanta; mutatie activatoare la nivelul receptorului LH activitate nelimitata a celulelor Leydig 3. Tumori ovariene / testiculare secretante de hormoni sexuali 4. Tumori secretante de hCG (hepatice, teratoame, germinoame ale SNC, coriocarcinoame) - Marker -hCG 5. Hipotiroidism primar netratat (TSH activeaza receptorii gonadotropi) 6. Iatrogena (pilule contraceptive orale, creme cutanate, testosteron, -hCG) B. Dependenta de steroizii suprarenalieni 1.Hiperplazia adrenala congenitala (sindrom adrenogenital congenital): deficit de P450C21, deficit de P450C11 2.Tumori adrenale benigne/ maligne 3. Steroizi exogeni Laborator 1. Talie supranormala, ritm de crestere accelerat 2. vrsta osoas mai mare ca vrsta cronologic 3. estradiol / testosteron plasmatic crescute 4.gonadotropi serici crescui pentru vrsta cronologic, cu rspuns amplu al LH la GnRH (in pub precoce centrala). 5. echografie uterovaginal: uter de aspect adult; sau 5. volum testicular (echografie) G3-G4. 6. markeri de ovulaie pozitivi (in pub precoce centrala) 7. explorare etiologic: EEG, CT/RMN (cranian sau/si abd); TSH-T3-T4; hCG; 17 OHProgesteron, cortizol Evolutie si complicatii 1. Statura finala mica; 2. semnele cauzei; 3. complicatii psihologice si sociale (abux sexual, graviditate la minore) De retinut pubertatea precoce este mai frecvent idiopatica la fete si mai adesea organica la baieti Tratament - obiective: - nlturarea cauzei organice - regresia sexualizrii - ameliorarea staturii finale - asigurarea educaiei sexuale adecvate - principii: - cheia terapeutic este diagnosticul etiopatogenic - se face tratament pn la vrsta cronologic 12 ani sau pn cnd vrsta cronologic = vrsta osoas. Metode - distructive antitumorale - antisecretorii hormonale - psihoterapie Terapia pubertatii precoce centrale Agoniti GnRH: durata lunga de actiune, down-reglarea receptorilor, supreseaza FSH, LH - inj i.m. la 3-4 sapt/ intranazal zilnic: Buserelin, Triptorelin, Leuprolid Antagonisti GnRH: se leaga competitiv la receptorul GnRH hipofizar, impiedica actiunea GnRH endogen; rar utilizati

Progestative: inhibitoare pe gonadotropine hipofizare: Medroxiprogesteron acetat, 100200mg/m2, im, la 2 sptmni. Danazol p.os (etiniltestosteron) Terapia pseudopubertatii precoce Ketoconazol pos (200 mg*2/zi)inhib steroidogeneza; Inhibitori de aromataza Testolactona/Arimidex, Anastrozol - blocheaz sinteza estrogenilor, inhibnd P450 aromataza Antiandrogenici: Cyproteron pos (n testotoxicoz) 100 mg/m2 p os/zi sau i.m. la 14 zile ; flutamida

Pubertatea intarziata
= absenta dezvoltarii caracterelor sexuale secundare pana la varsta de 13 ani la fete si 14 ani la baieti Clasificare I. Intarziere constitutionala /idiopatica II. Hipogonadism hipogonadotrop (insuficienta hipotalamo/hipofiara) III. Hipogonadism hipergonadotrop (insuficienta gonadala primara)

Menopauza

= un proces fiziologic la femeie care const n oprirea ciclului menstrual la sfritul vieii reproductive. Diagnosticul retrospectiv = absena menstruaiei timp de 1 an. - perimenopauza = perioada de 1 an nainte i dup instalarea amenoreei de menopauz. - varsta normala = 50 ani; < 40 = menopauza prematura - laborator: estradiol scazut, FSH > 40 UI/L, progesteron scazut Tratamentul E2 la menopauza - indicatii: reducerea simptomelor vasomotorii, atrofiei vaginale, preventia si tratamentul osteoporozei de postmenopauza - principii: - initierea tratamentului in primii 4-5 ani de la instalarea menopauzei (fereastra de oprtunitate) - evaluare periodica a eficacitatii si RA posibile - metode: estrogeni +/- progesteron (EP la femeia cu uter) oral, transdermic, vaginal, implant s.c. - + Ca 1000 mg + Vit.D 800 1000 UI/zi (preventia osteoporozei) Riscuri ale terapiei de substitutie la menopauza cancer de sn (risc usor crescut la > 5 ani de trat cu EP, nu cu E singur, scade dupa intrerupere) accidente vasculare coronariene (la femei peste 60 ani sau cu patologie coronariana preexistenta) tromboembolic (rar, apare in primii 1-2 ani) Monitorizare: urmarire san (mamografic) endometrul (ecografic i citologic) os (densitometrie) statusul cardiovascular

Infertilitatea de cuplu
Etiologia infertilitatii - factor masculin: 30-40% - disfuncia ovulaiei: 10-25% - factori pelvini (tubari sau endometrioz): 30-50% - factori cervicali: 5- 10% - deseori factorii se suprapun. Infertilitatea de cauz necunoscut este aproximat la 28% din totalul cazurilor. - succesul terapeutic: 80% in disfunctia ovulatorie, 30% in celelalte cauze Investigatii 1. Spermograma (dupa 3 zile de abstinenta) 2. Documentarea ovulaiei curba temperaturii bazale: bifazic, cu cretere susinut dup ovulaie, datorit progesteronului.

3. 4. 5. 6.

dozarea progesteronului seric, ideal peste 10 ng/mL postovulator, dar i o valoare de peste 4 ng/mL este indice de ovulaie (se determin n ziua 21 a ciclului menstrual); vrful de LH urinar: se poate depista n eantioane de urin recoltate zilnic. ecografia transvaginal: urmrete n dinamic creterea foliculilor (numr i dimensiuni), ovulaia i grosimea endometrului. examenul glerei cervicale: filana scade dup ovulaie (efect progesteronic), iar preovulator se observ "fenomenul de ferig" (cnd progesteronul lipsete). biopsia de endometru: modificri de tip proliferativ, estrogenic, n primele 14 zile i secretor, progestativ dup ovulaie Alte dozri hormonale: Estradiol plasmatic n ziua 14 i 21, FSH seric ziua 2-5 - evaluarea rezervei ovariene (<10 normal, > 20 FIV) Investigarea permeabilitii tractului genital feminin: histerosalpingografia Evaluarea factorilor pelvini (laparoscopia exploratorie) Alte tipuri de investigaii (de a doua linie) sunt: - evaluarea ff cervicali: testul postcoital: arat posibilitatea spermatozoizilor de a penetra mucusul cervical al partenerei. - teste imunologice: n cazurile rare de incompatibilitate a mucusului cervical cu spermatozoizii. - culturi bacteriene din col i sperm Cauza infertilitatii femin. Disfuncii ale ovulaiei Disfuncie hipotalamohipofizar Sindromul ovarelor polichistice Hiperprolactinemii Insuficien hipofizar Insuficien ovarian primar Factori tubari Obstrucie tubar distal Tratament Clomifen citrat sau Gonadotropi Clomifen +/- gonadotropi; Metformin Bromocriptin Gonadotropi Reproducere asistat cu ovocit donat

permeabilizarea microchirurgical a trompelor laparoscopic Sactosalpinx proximal permeabilizarea microchirurgical a trompelor histeroscopic Obstrucie tubar proximal i distal: fertilizare in vitro (FIV) Factori cervicali inseminare artificial a spermei n cavitatea uter . Faza luteal indecvat suplimentare cu progesteron; Clomifen Infertilitate de cauz Clomifen 3-6 cicluri, urmat de gonadotrofine 3-6 necunoscut cicluri; FIV dup 12 cicluri stimulate fr succes Etiologia infertilitatii masculine - patologie gonadic primar - 30-40% - congenital (sindrom Klinefelter, sindrom de rezisten la androgeni) - dobndit (ex. orhita viral, medicaie, castrare) - afectarea transportului spermei (deficite post-testiculare) - 10-20% disfuncii ale epididimului anomalii ale ductelor deferente disfuncii ejaculatorii - patologie hipotalamo-hipofizar- 1-2% congenital (ex. sindrom Kallmann, hemocromatoz) dobndit (ex. tumori hipotalamo-hipofizare, hiperprolactinemia, postchirurgical sau postradioterapie) Tratament: HMG si HCG - infertilitate masculin de cauz necunoscut - 40-50%

Contraceptia hormonala

- cea mai utilizat i eficient metod de control al fertilitii, care utilizeaz progestativ singur sau n asociaie cu estrogeni pentru a bloca ovulaia. - nu induce sterilizare secundar i are efecte secundare minore (grea, vrsturi, edeme, creterea apetitului), care sunt de obicei de intensitate moderat i dispar dup primele 2-3 luni de tratament. - scderea coninutului lor n estrogeni i apariia noilor progestative au dus la scderea efectelor adverse.

Tipuri: estroprogestativa / progesteronica Progesteronul de sintez - inhib eliberarea de gonadotropi i deci blocheaz maturarea folicular i ovulaia; - mucusul cervical devine impermeabil penetrrii de ctre spermatozoizi - pentru a evita atrofia endometrului, se asociaz i estrogeni sintetici, care asigur proliferarea endometrial i ritmicitatea lunar a menstrei de privare. Tipuri de CO estroprogestative Monofazice Trifazice Microdozate (EE 50 30 -20 ug/pilula) Diverse progestative Progestativ Activitate progestati v 1 1.2 5.3 2.6 1.3 9 12.6 0.4 0.3 Activitat e androge nic 1 1.6 8.3 4.2 1.9 3.4 8.6 0 0

Derivai de17 nor-testosteron Estrani Norethindrone Norethindrone acetate Gonani Levonorgestrel Norgestrel Norgestimate Desogestrel Gestodene Derivai din pregnan Megestrol acetat Medroxiprogest eron acetat Derivati din spironolactona (drospirenona)

Act antiandrogenica si progestativa

Avantaje ale EP - eficacitate foarte mare comparativ cu celelalte metode temporare de control al fertilitii (rata de sarcini nedorite: 0.5-5%, n funcie de corectitudine administrrii) - corecia tulburrilor de ciclu menstrual (menoragie) i a simptomelor algice asociate (dismenoree), plus scderea incidenei anemiei feriprive. - supresia chisturilor ovariene funcionale, datorit ntreruperii stimulrii ovariene prin gonadotropi. - scade cu 50% riscul de cancer endometrial i cancer ovarian la femeile care iau anticoncepionale orale 2-3 ani, inclusiv la cele cu mutaii BRCA1 i BRCA2; efectul protectiv persist i dup ntreruperea tratamentului. Riscuri ale CO EP a. cardiovasculare: inducerea unui status procoagulant la persoane predispuse (cu trombofilii congenitale) - crete riscul tromboembolic, mai ales la paciente peste 35 ani, fumtoare, obeze, care folosesc pilule anticoncepionale pe termen lung. Pot de asemenea induce HTA secundar. b. metabolice. Pot induce dislipidemii. Se pare c noile contraceptive (de generaia a IIIa) cu doze foarte mici de estrogeni pe comprimat 15-20g i noi progestative de sintez nu mai modific profilul lipidic. c. hepatice Frecven mai mare dect n restul populaiei a tumorilor hepatice benigne. Incidena este de 3-4/1.000.000 / an. Contraindicatii ale CO EP accident tromboembolic sau AVC n antecedente istoric de tumora dependent de estrogeni sarcin sngerare uterin nediagnosticat hipertrigliceridemie fumtoare peste 30 ani contraindicaii relative: hipertensiune greu controlat, migrene, asocierea cu tratament anticonvulsivant.

Contraceptia progesteronica Cu doze mici zilnice (mini pill) la femeia care alapteaza (poate da menometroragii) Inj i.m. doze mari medroxiprogesteron acetat eficacitate 2-3 luni, dar tulb de CM Contraceptia de urgenta: pilula de a doua zi Levonorgestrel 0,75 mg (=750g) n maxim 72 ore de la contactul sexual i administrarea unei a doua doze de 0,75 mg dup 12 ore de la prima. maxim 1/luna, tulb de CM Dispozitiv intrauterin cu progesteron (Mirena) in general dupa implinirea potentialului reproductiv. Pot apare tulb CM

________________________________________________________________________________________ Agonisti superactivi de GnRH Au structura polipeptidica (9-10 aminoacizi) similara cu decapeptidul endogen GnRH Potenta de 20 ori > decat hormonul natural Interfera cu actiunea GnRH pulsatil la receptorii GnRH hipofizari Exista preparate micronizate cu descarcare lenta se administr. o data la 3-4 saptamani Efecte secundare: valuri de caldura, abcese sterile, afecteaza densitatea minerala osoasa Preparate: Buserelin, Deslorelin, Goserelin, Histrelin, Leuprolide, Nafarelin, Triptorelin Antagonisti de GnRH Antagonistii GnRH se leaga competitiv la receptorul GnRH hipofizar, prevenind actiunea GnRH endogen Avantaje: Anuleaza acel puseu de crestere a gonadotropilor la inceputul terapiei Receptorii GnRH hipofizar nu sunt supresati Reluarea secretiei de gonadotropi se face in momentul in care tratamentul nu se mai administreaza Se preconizeaza utilizarea inhibitorilor de aromataza intrucat estradiolul pare a fi stimul de maturare osoasa atat la fete cat si la baieti