716

lleon
Cbl

S nge

PARTEA A ASEA Oncologie i hematologie

dUMP

esuturi

Timidilat sintetaz dTMP - D HF THF l Dihidrofolat T reductaz

N!'' - metil THF sau N5 NfKj - metilen THF form il THF MTX

Purine

- Metionina

\
dT T P

Cbl Homocistein M etil T H F

Fl-Cbl

FIGURA 108-1 Asimilarea cobalaminei. Dup intrarea n stomac, cobalamina din diet (Cbl) formeaz un complex cu proteina de legare R. Cnd aceast protein este digerat, cobalamina este transferat factorului intrinsec (FI). Acest complex traverseaz intestinul, ajungnd la receptorii specifici din mucoasa ileonului distal. Cbl absorbit este apoi transferat pe transcobalamina II (TCII); complexul circul n plasm i se leag de receptorii celulelor din tot corpul, fiind astfel absorbit.

(2) deoxitimidilatmonofosfat (dTMP), sintetizat din N5'10-metilentetrahidrofolat i deoxiuridilat monofosfat (dUMP), i (3) metionina, format prin transferul unui grup metil de pe N5-metiltetrahidrofolat pe homocistein (dou din aceste trei reacii sunt redate n figura 108-2). Tetrahidrofolatul este produs n toate reaciile de transfer al radicalilor monocarbonici, cu excepia uneia. El poate accepta imediat un radical, reintrnd n circuitul metabolic. Singura excepie este reacia mediat de timidilat sintetaz (dUMP -> dTMP), n care se produce dihidrofolat (figura 108-2). Acesta trebuie redus la tetrahidrofolat de ctre enzima dihidrofolat reductaz, nainte de reintrarea n circuitul metabolic. Unele droguri sunt capabile s inhibe dihidrofolat reductaz, ndeprtnd astfel folatul din circuit si producnd o stare de deficit de folat n prezena unor concentraii tisulare normale. COBALAMINA La oameni exist dou forme metabolic active de cobalamina, deosebite prin grupul alchil ataat la poziia a asea coordinativ a atomului de cobalt: metilcobalamina i adenozilcobalamina. Preparatul vitaminic care este utilizat n terapeutic este ciancobalamina (denumit vitamina B]2). Ciancobalamina nu are un rol fiziologic cunoscut i trebuie s fie convertit la o form activ biologic nainte de utilizarea n esuturi. Metilcobalamina este un factor esenial n conversia homocisteinei n metionina (figura 108-2). Cnd aceast reacie

FIGURA 108-2 Metabolismul folailor. Folatul este esenial pentru sinteza de novo a purinelor, deoxitimidilat monofosfat (dTMP) i metionina, avnd rol de transportor intermediar al radicalilor monocarbonici folosii n biosinteza acestor compui. Forma sa activ este tetrahidrofolatul (THF). THF preia radicalul monocarbonic n principal de la serin - care n cursul reaciei este convertit la glicin. Pentru sinteza purinei, radicalul monocarbonic este nti oxidat pn la nivelul de acid formic, apoi este transferat pe substrat, n sinteza metioninei, o reacie la care e necesar prezena cobalaminei, radicalul monocarbonic e nti redus pn la gruparea metil, apoi este trasferat homocisteinei. n aceste reacii, cofactorul este eliberat ca THF, care poate s participe imediat ntr-un alt ciclu de transfer al radicalilor monocarbonici. n timpul sintezei de dTMP din dUMP, oricum, radicalul monocarbonic este redus de la formaldehid la gruparea metil n cursul unei reacii de transfer. Atomii de hidrogen folosii pentru aceast reacie provin de la cofactor, care este astfel eliberat nu sub forma de THF, ci sub forma de dihidrofolat (DHF). Pentru a participa n continuare la ciclul de transfer al radicalilor monocarbonici, DHF trebuie s fie din nou redus la THF, ntr-o reacie catalizat de dihidrofolatreductaz. Anemia prin deficit de cobalamina este n realitate datorat deficitului tisular de folat. Acest deficit rezult dintr-o disfunctie n transferul dependent de cobalamina al gruprilor metil de la N-5metiltetrahidrofolat la homocistein, conducnd la o ntrziere n ataarea unui lan poliglutamat la molecula de folat (un proces numit conjugare) i la pierderea de folat neconjugat din celul. Prin urmare, folatul corecteaz anemia produs prin deficit de cobalamina. Totui, se presupune c afectarea neurologic din deficitul de cobalamina este urmarea sintezei inadecvate de metionina, ducnd la un deficit al agentului metilator S-adenosilmetionina i la perturbarea producerii de fosfolipide metilate, precum este fosfotidilcolina. Folatul nu corecteaz afectarea neurologic prezent n deficitul de cobalamina.

este afectat, metabolismul folailor este dereglat i se crede c aceast dereglare st la baza defectelor n sinteza ADN i a apariiei megalobatilor la pacienii cu deficit de cobalamina. n deficitul de cobalamina, N5-metiltetrahidrofolatul neconjugat preluat din fluxul sanguin nu poate fi convertit n alte forme de tetrahidrofolat prin transferul gruprilor metil. Aceasta este aa-numita ipotez a capcanei folailor". ntruct N5-metiltetrahidrofolatul este un substrat insuficient pentru enzima de conjugare, rmne n forma neconjwgat i treptat iese din celul. Apare astfel un deficit tisular de folat, avnd drept rezultat o hematopoiez megaloblastic. Aceast ipotez explic de ce n deficitul de cobalamina rezervele tisulare de folat sunt substanial reduse, cu o reducere disproporionat a formei conjugate a folailor n comparaie cu cea neconjugat, n pofida unor niveluri serice de folat normale sau crescute. Aceasta explic, de asemenea, de ce doze mari de folat pot produce o remisiune hematologic parial la pacienii cu deficit de cobalamina. Nivelurile plasmatice de homocistein sunt crescute att n deficitul de folat, ct i n cel de cobalamina; aceste niveluri plasmatice crescute ale homocisteinei par s constituie factori