de risc att pentru trombozele venoase, ct i pentru cele arteriale.

Totui, nu se tie nc dac hiperhomocisteinemia produs de deficitul de folat sau cobalamin - predispune la tromboze sau altereaz rspunsul acestora la tratament. Afectarea conversiei homocisteinei n metionin poate fi parial responsabil pentru tulburrile neurologice din deficitul de cobalamin (vezi mai jos). Metionin format n aceast reacie este necesar pentru producerea colinei i a fosfolipidelor ce conin colin. Se crede c afectarea sistemului nervos se datoreaz, cel puin n parte, scderii produciei de metionin n aceste procese, n cadrul deficitului de cobalamin. Adenozilcobalamina este necesar pentru conversia metilmalonilcoenzimei A (CoA) la succinil CoA. Absena acestui cofactor duce la creteri mari ale nivelului tisular al metilmalonil CoA i a precursorului su, propionil CoA. Drept consecin, sunt sintetizai acizi grai nefiziologici, ce conin un numr n plus de atomi de carbon, care sunt ncorporai n lipidele neuronale. Aceast anomalie biochimic poate contribui, de asemenea, la complicaiile neurologice ale deficitului de cobalamin (vezi mai jos).

CAPITOLUL 108 Anemii megaloblastice

71 7

AFECIUNI CLINICE
(vezi tabelul 108-1) Cauzele de anemie megaloblastic variaz n diferite pri ale lumii, n zonele temperate, deficitul de folat la alcoolici si anemia pernicioas sunt tipurile comune de anemie megaloblastic. n unele zone din apropierea ecuatorului, este endemic sprue tropical, ce reprezint o cauz important de anemie megaloblastic, n timp ce n Scandinavia, apare ocazional, secundar infestrii cu Diphyllobotrium latum. Aportul alimentar de cobalamin este mai mult dect adecvat pentru necesitile organismului, cu excepia adevrailor vegetarieni (indivizi care au o alimentaie pur vegetal) si a copiilor acestora hrnii la sn. Altfel, deficiena cobalaminei se datoreaz aproape ntotdeauna malabsorbiei. Dup cum sa artat mai sus, absorbia cobalaminei depinde de o protein specific de legare produs n stomac si de preluarea de ctre un receptor specific al mucoasei ileonului distal. Prin urmare, mai multe etape ale acestui proces pot s fie afectate i s conduc la malabsorbie. Aportul alimentar de acid folie, ns, este srac n multe pri ale lumii. Mai mult, ntruct depozitele de folat ale organismului sunt relativ mici, deficitul de acid folie poate s apar relativ rapid n timpul perioadelor de aport alimentar sczut sau necesiti metabolice crescute, n final, deficitul de acid folie se poate datora malabsorbiei. Frecvent, la acelai pacient se pot ntlni dou sau mai multe din aceste cauze. Deficitul combinat de cobalamin i acid folie este frecvent. Pacienii cu sprue tropical prezint deseori ambele deficite. Disfunciile biochimice care au drept rezultat apariia megaloblatilor n cursul maturaiei celulelor mduvei osoase produc, de asemenea, anomalii structurale si funcionale ale celulelor epiteliale rapid proliferative ale mucoasei intestinale. Astfel, deficitul sever al unei vitamine poate conduce la malabsorbia celeilalte, n plus, dup cum s-a artat mai sus, un deficit de cobalamin determin o reducere secundar a acidului folie intracelular. n sfrit, anemiile megaloblastice pot fi uneori produse de factori nelegai de un deficit vitaminic. Majoritatea acestor cazuri se datoreaz unuia sau mai multor droguri ce interfera cu sinteza ADN. Mai puin frecvent, maturaia megaloblastic se ntlnete n unele defecte dobndite ale celulelor stern hematopoietice. Cele mai rare sunt deficitele enzimatice congenitale specifice. DEFICITUL DE COBALAMIN Exist multe condiii n care se poate dezvolta un deficit de cobalamin. Dei fiecare i are propriile manifestri caracteristice, unele aspecte clinice sunt comune. Acestea se refer la snge, tractul gastrointestinal i sistemul nervos.
CLASIFICAREA ANEMIILOR MEGALOBLASTICE

Manifestrile hematologice sunt aproape n totalitate rezultatul anemiei, dei foarte rar poate s apar purpur, datorat trombocitopeniei. Simptomele anemiei pot include astenie, ameeli, vertij i tinitus, ca i palpitaii, angin si simptome de insuficien cardiac congestiv. La examenul fizic, pacientul cu deficit de cobalamin este palid, cu subicter al tegumentului si episclerelor. Nivelul crescut al bilirubinemiei este legat de turnoverul crescut al seriei eritrocitare din mduva osoas. Pulsul este rapid i cordul poate fi mrit; auscultaia va evidenia, de obicei, un suflu sistolic. Manifestrile gastrointestinale reflect efectul deficitului de cobalamin asupra epiteliului gastrointestinal rapid proliferativ. Pacientul se plnge uneori i de arsuri ale limbii, care la inspecie apare neted i roie. Poate s apar anorexie, cu o pierdere ponderal moderat, posibil nsoit de diaree i de alte simptome gastrointestinale. Aceste ultime manifestri se pot datora n parte hipotrofiei epiteliului intestinului subire, avnd drept rezultat malabsorbia. Manifestrile neurologice sunt cele mai ngrijortoare, deoarece, de obicei, nu se remit complet dup tratament. Ele ncep cu demielinizare, urmat de degenerarea axonal i eventual moartea neuronului, ultimul stadiu fiind ireversibil. Sediile afectate includ nervii periferici, mduva spinrii, unde are loc demielinizarea la nivelul cordoanelor posterioare si laterale, i chiar encefalul. Semnele i simptomele cuprind inabilitate la micri si parestezii ale extremitilor (manifestri neurologice precoce), astenie si ataxie. Pot exista tulburri ale sfincterelor. Reflexele pot fi diminuate sau exagerate. Semnele Romberg si Babinski pot fi pozitive, iar sensibilitatea pentru postur i vibraii este, de obicei, diminuat. Afectarea mintal poate varia de la iritabilitate i hipomnezie pn la demen sever sau psihoz manifest. Trebuie subliniat c afectarea neurologic poate aprea la un pacient cu hematocrit normal i indici eritrocitari normali. La un pacient obinuit, la care predomin problemele hematologice, sngele i mduva osoas prezint modificrile megaloblastice caracteristice (descrise mai jos la Diagnostic"). Anemia poate fi foarte sever - valori ale hematocritului de 15-20% nu sunt rare - dar este surprinztor de bine tolerat de pacient, deoarece instalarea are loc foarte ncet. Anemia pernicioas Cea mai frecvent cauz a deficitului de cobalamin n climatele temperate este anemia pernicioas, n care secreia factorului intrinsec nceteaz datorit atrofiei mucoasei gastrice. Este mai frecvent observat la indivizii cu descenden nord-european i africano-american i este mult mai puin comun la sud-europeni i asiatici. Ambele sexe sunt afectate n mod egal. Este o boal a vrstei naintate, majoritatea pacienilor prezentndu-se n jurul vrstei de 60 de ani; este rar sub 30 de ani, dei anemia pernicioas tipic poate fi observat i la copii sub 10 ani (anemia pernicioas juvenil). Afeciunile ereditare n care stomacul normal histologic fie secret un factor intrinsec anormal, fie nu l secret deloc induc un deficit de cobalamin la sugari sau n prima copilrie. Exist numeroase dovezi n ceea ce privete anomaliile imunologice din anemia pernicioas. Incidena anemiei pernicioase este substanial crescut la pacienii cu alte afeciuni considerate a fi de origine imunologic, incluznd boala Graves, mixedem, tiroidit, insuficiena suprarenalian idiopatic, vitiligo i hipoparatiroidismul. Pacienii cu anemie pernicioas au, de asemenea, anticorpi circulani anormali, care au legtur cu boala: 90% au anticorpi anticelule parietale, n timp ce 60% au anticorpi anti-factor intrinsec. Anticorpii anti-celule parietale sunt ntlnii, de asemenea, la 50% din pacienii cu atrofie gastric fr anemie pernicioas, ca si la 10-15% dintr-o populaie neselectat de pacieni, dar anticorpii anti-factor intrinsec nu sunt ntlnii, de obicei, la aceti pacieni. Rudele