jprimare ale intestinului subire sunt uneori asociate cu un deficit vitaminic. Aceste entiti sunt discutate n capitolul ?2 8 5 .

l MEDICAMENTE Alturi de deficitul de folat i cobalamina, cea mai frecvent cauz de anemie megaloblastic este ingestia de medicamente. Drogurile care produc anemie megaloblastic interfereaz cu sinteza ADN, fie direct, fie prin antagonizarea aciunii folatului. Acestea pot fi clasificate dup cum urmeaz: 1. Inhibitori direci ai sintezei ADN. Ele includ analogi purinici (6-tioguanin, azatioprin, 6-mercaptopurin), analogi pirimidinici (5-fluorouracil, citozin arabinozid) i alte droguri care interfereaz cu sinteza ADN prin diverse mecanisme (hidroxiuree, procarbazin). Agentul antiviral zidovudin (AZT), utilizat pentru tratamentul infeciei cu virusul imonodeficienei umane (HIV), produce frecvent o anemie megaloblastic sever. 2. Antagoniti ai folatului. Cel mai toxic este metotrexatul, un inhibitor puternic al dihidrofolat reductazei, care este folosit n tratamentul unor neoplazii. Mai puin toxici, dar totui capabili de a induce o anemie megaloblastic, sunt civa inhibitori slabi ai dihidrofolat reductazei utilizai pentru tratamentul unor afeciuni benigne. Acetia includ pentamidin, trimetoprim, triamteren i pirimetamina. Modificrile megaloblastice din intoxicaia cu metotrexat par s rezulte prin creterea dUMP, datorit unei metilri deficitare ctre dTMP. Excesul de dUMP este parial fosforilat pn la deoxiuridin trifosfat (dUTP), care se acumuleaz n celul i este ncorporat n ADN-ul nou sintetizat. Ca rezultat apar lanuri anormale de ADN, n care T este parial nlocuit de U. ADN-ul bogat n U este, de asemenea, prezent n deficitul de folat i cobalamin sugernd o anomalie similar n sinteza ADN n anemiile megaloblastice nutriionale. 3. Protoxidul de azot. Inhalarea acestuia determin distrugerea cobalaminei endogene, n mod obinuit, utilizarea acestui anestezic nu distruge destul cobalamin pentru a produce manifestri clinice. Expunerea repetat sau prelungit, totui, poate duce la o anemie megaloblastic. Anemia megaloblastic letal a fost raportat la pacienii cu tetanos care au primit protoxid de azot continuu, timp de mai multe sptmni. 4. Altele. Anumite medicamente antagonizeaz folatul prin mecanisme care sunt puin cunoscute, dar se crede c implic un efect asupra absorbiei vitaminei la nivelul intestinului, n aceast categorie intr anticonvulsivantele fenitoina (Dilantin), primidona (Mysoline) si fenobarbitalul (Luminai). Anemia megaloblastic indus de aceste medicamente este uoar. ALTELE Ereditare Anemia megaloblastic poate fi ntlnit n cteva afeciuni ereditare. Este o caracteristic obinuit a aciduriei orotice, un deficit al decarboxilazei i fosforilazei acidului orotic, care duce la un defect al metabolismului pirimidinelor i se caracterizeaz prin ntrzierea creterii i dezvoltrii, ca si prin excreia unor mari cantiti de acid orotic. Anemia megaloblastic a fost semnalat ntr-un singur caz de sindrom Lesch-Nyhan, o afeciune ce rezult dintr-un deficit al hipoxantin-guanin-fosforiboziltransferazei, ale crei manifestri clinice includ guta, retardarea mental i automutilarea. A fost, de asemenea, descris n aciduria metilmalonic, datorat unui defect combinat al biosintezei metil- i adenozilcobalaminei, dei nu se observ n aciduria metilmalonic datorat unui deficit de metilmalonil CoA mutaza. Malabsorbia congenital a folatului determin o anemie megaloblastic, nsoit de ataxie i retard mental. S-a semnalat c anemia megaloblastic nsoete deficitul congenital al altor dou enzime ce metabolizeaz folatul: dihidrofolat reductaza i N5-metiltetrahidrofolat: homocistein-metiltransferaza. Aceste anomalii sunt mai puin documentate dect este malabsorbia congenital de folat. Anemia megaloblastic

CAPITOLUL 108 Anemii megaloblastice

719

tiamin-responsiv, nsoit de surditate neurosenzorial si diabet zaharat a fost, de asemenea, raportat la mai muli copii. Modificrile megaloblastice, precum multinuclearitatea precursorilor eritrocitari, se ntlnesc n mduva unor pacieni cu anemii congenitale diseritropoietice, un grup de afeciuni ereditare caracterizate printr-o anemie uoar sau moderat, ce apare la orice vrst i are o evoluie benign. Deficitul de transcobalamin II, ca i anomaliile congenitale ale absorbiei cobalaminei descrise anterior, produc un deficit pronunat de cobalamin n prima copilrie, cu toate manifestrile de nsoire. Anemia megaloblastic nu se ntlnete n deficitul ereditar de transcobalamin I. Anemia megaloblastic refractar Aceasta este o form de mielodisplazie n care uneori poate fi observat o eritropoiez megaloblastic. Modificrile megaloblastice sunt limitate la seria eritrocitar; nu se ntlnesc precursori granulocitari de mari dimensiuni i metamielocite gigante (vezi mai jos). Ca i alte forme de mielodisplazie, anemia megaloblastic refractar se asociaz cu o inciden crescut a leucemiei acute. Modificrile megaloblastice sunt ntlnite n mieloza eritremic i n eritroleucemia acut (di Guglielmo), n care precursorii eritrocitari sunt n primul rnd implicai, n acestea, mduva este caracterizat printr-o maturaie eritrocitar bizar, cu multinuclearitate i un tablou de mitoze multipolare la nivelul precursorilor eritrocitari. Mieloza eritremic este discutat mai departe n capitolul 112. BOALA MEGALOBLASTIC FR ANEMIE Boala megaloblastic este uor trecut cu vederea la pacienii neanemici. Se poate prezenta sub dou forme. Anemia megaloblastic acut Uneori, o anemie megaloblastic important se poate dezvolta n cursul a doar cteva zile. Aceasta survine, de obicei, dup anestezia cu protoxid de azot, dar poate aprea la orice pacient cu o afeciune grav ce necesit terapie intensiv, n special la cei care primesc transfuzii multiple, sunt dializai sau primesc nutriie parenteral total. Anemia megaloblastic acut poate fi, de asemenea, precipitat de administrarea unui antifolat slab (cum ar fi trimetoprim) la un pacient cu depozite tisulare de folat aflate la limit. Aceast stare se aseamn cu o citopenie imun, cu dezvoltarea rapid a trombocitopeniei i/sau leucopeniei, n absena anemiei. Frotiul sanguin poate fi complet normal, dar mduva are ntotdeauna un aspect megaloblastic. Anemia megaloblastic acut rspunde rapid la tratamentul cu folat i cobalamin n dozele terapeutice uzuale. Deficitul de cobalamin fr anemie Deficitul de cobalamin fr anomalii hematologice este surprinztor de frecvent, n special la persoanele n vrst. Aceti pacieni pot avea anomalii neuropsihiatrice incluznd neuropatii periferice, afectarea mersului, pierderea memoriei i simptome psihiatrice, uneori cu poteniale evocate anormale. Nivelul seric al cobalaminei poate fi normal sau sczut, iar nivelul seric al acidului metilmalonic este aproape invariabil crescut, datorit unui deficit de cobalamin la nivel tisular. Anomaliile neuropsihiatrice au tendina de ameliorare, iar nivelul seric al acidului metilmalonic, n general, revine la normal dup tratament cu cobalamin. DIAGNOSTIC Gsirea unei macrocitoze semnificative volum eritrocitar mediu (VEM) > 100 fi - sugereaz prezena unei anemii megaloblastice. Alte cauze de macrocitoze includ hemoliza, afeciunile hepatice, alcoolismul, hipotiroidismul i anemia aplastic. Dac macrocitoza este marcat (VEM > 110 fi), este mult mai probabil ca pacientul s aib o anemie megaloblastic. Macrocitoza este mai puin marcat n cazul coexistenei deficitului de fier sau a talasemiei. Numrul de reticulocite este sczut, iar numrul de leucocite i plachete poate fi, de asemenea, sczut, mai ales la pacienii cu anemie