720

PARTEA A ASEA Oncologie i hematologie

sever. Frotiul sanguin (vezi Plana IV-2) arat o anizocitoz i poikilocitoz marcate, ca si macroovalocite, care sunt eritrocite de dimensiuni mari, ovale, cu hemoglobina n cantitate normal, tipice pentru anemiile megaloblastice. Uneori, se pot observa eritrocite cu punctaii bazofile i uneori eritrocite nucleate. n seria alb, neutrofilele prezint o hipersegmentare a nucleului. Aceasta este o modificare att de caracteristic, nct o singur celul cu un nucleu cu ase lobi sau mai mult ar trebui s ridice imediat suspiciunea de anemie megaloblastic. Uneori se pot observa mielocii rari. De asemenea, se pot observa plachete cu form bizar. Examenul mduvei osoase este foarte util n diagnosticul anemiei megaloblastice. Mduva este hipercelular, cu un raport sczut al seriilor mieloid/ eritroid si bogat n fier. Precursorii eritrocitari sunt neobinuit de mari i au nuclei care apar mai puin maturi dect ar fi fost de ateptat fa de dezvoltarea citoplasmei (asincronism nucleo-citoplasmatic). Cromatina nuclear este mai dispersat i, n consecin, se coloreaz mai puin intens dect n mod normal, n msura n care se agreg, se condenseaz ntr-un mod particular fenestrat, care este foarte caracteristic pentru eritropoieza megaloblastic. Pot fi observate mitoze anormale. Precursorii granulocitelor sunt, de asemenea, afectai, muli avnd dimensiuni mai mari dect normal, incluznd metamielocite gigante. Megacariocitele sunt sczute i cu morfologie anormal. Anemiile megaloblastice sunt caracterizate prin eritropoieza ineficient (capitolul 59). La un pacient cu anemie sever, pn la 90% din precursorii eritrocitari pot fi distrui naintea eliberrii n fluxul sanguin, n comparaie cu 10-15% la un subiect normal. Creterea distruciei intramedulare a eritroblatilor are drept rezultat o cretere a bilirubinei neconjugate i a lactic-dehidrogenazei (izoenzima 1) n plasm. Anomaliile n cinetica fierului demonstreaz, de asemenea, prezena eritropoiezei ineficiente, cu un turnover crescut al fierului, dar cu o ncorporare sczut a fierului marcat n eritrocitele circulante. n evaluarea pacientului cu anemie megaloblastic, este important s determinm dac exist un deficit vitaminic specific, prin msurarea concentraiei serice a cobalaminei i a folatului. Valorile normale ale cobalaminei n ser sunt ntre 200 i 900 pg/ml; valori sub 100 pg/ml indic un deficit cu semnificaie clinic. Concentraia seric normal a acidului folie se situeaz ntre 6 i 20 ng/ml; valori sub 4 ng/ml sau mai mici sunt, n general, semnificative diagnostic pentru deficitul de folat. Spre deosebire de cobalamina seric, nivelul folatului seric poate reflecta modificri recente n aportul alimentar. Determinarea nivelului de folat din eritrocite poate furniza informaii utile, ntruct acesta nu este influenat de fluctuaiile aportului de folat si este, prin urmare, un indicator mai bun al rezervelor tisulare de folat dect folatul seric. Odat stabilit deficitul de cobalamina, patogeneza sa poate fi elucidat prin testul Schilling. Pacientul primete cobalamina radioactiv pe cale oral, urmat la scurt timp de o injecie intramuscular cu cobalamina nemarcat. Proporia cobalaminei radioactive excretat n urin n urmtoarele 24 de ore reprezint o estimare precis a absorbiei acesteia dup recoltarea urinei din aceast perioad, ntruct deficitul de cobalamina se datoreaz aproape ntotdeauna malabsorbiei (vezi tabelul 108-1), acest prim stadiu al testului Schilling ar trebui s fie anormal (mici cantiti de radioactivitate n urin). Dup aceea, pacientul primete cobalamina marcat legat de factorul intrinsec. Absorbia vitaminei se va apropia de normal dac pacientul are anemie pernicioas sau alt tip de deficit al factorului intrinsec. Dac absorbia cobalaminei este n continuare sczut, pacientul poate prezenta o proliferare bacterian (sindromul de ans oarb) sau o afeciune ileal (incluznd un defect de absorbie secundar nsui deficitului de cobalamina). Malabsorbia cobalaminei datorat proliferrii bacteriene poate fi

frecvent corectat prin administrarea antibioticelor. Testul Schilling poate furniza informaii utile i dup ce pacientul a primit o terapie parenteral corespunztoare cu cobalamina. Un test Schilling normal la un pacient cu cert deficien a cobalaminei poate indica o slab absorbie a vitaminei cnd este amestecat n alimente. Acest lucru se poate stabili prin repetarea testului Schilling cu cobalamina radioactiv amestecat ntr-un ou btut. n diagnosticul anemiei megaloblastice sunt utile i dozarea acidului metilmalonic i homocisteinei din ser. n deficitul de cobalamina, creste nivelul amndurora, pe cnd n deficitul de folat este crescut doar nivelul homocisteinei, nu i cel al acidului metilmalonic. Aceste teste evalueaz depozitele tisulare de vitamin i pot demonstra o deficien, chiar si cnd este normal dozarea - mai tradiional, dar mai puin precis -a folatului i cobalaminei. Pacienii (n special cei vrstnici) cu nivel seric normal al cobalaminei, dar cu nivel seric crescut al acidului metilmalonic pot dezvolta afeciuni neuropsihiatrice. Tratamentul acestor pacieni cu subtil" deficien a cobalaminei poate conduce la ameliorare.
TRATAMENT Deficitul de cobalamina n afar de terapia specific a bolii de baz (de exemplu, antibiotice pentru proliferarea bacterian), principalul tratament al deficitului de cobalamina este terapia de substituie, ntruct defectul este la nivelul absorbiei, tratamentul trebuie s fie administrat parenteral, adic intramuscular, sub form de ciancobalamin. (Dac administrarea intramuscular este contraindicat sau refuzat, deficitul de cobalamina poate fi controlat prin terapia de nlocuire oral, dar cu doze ntre 300 i 1000 |ig zilnic; este un tratament scump, ce necesit o supraveghere medical atent, pentru a evita recderea). Tratamentul trebuie nceput cu 100 jig de cobalamina pe zi, timp de o sptmn. Frecvena administrrii vitaminei poate fi apoi sczut, scopul fiind ajungerea la o doz total de 2000 ng n primele 6 sptmni. Dup aceea, se pot administra 100 ng de ciancobalamin intramuscular n fiecare lun, regim care trebuie meninut pentru tot restul vieii pacientului. Dac este necesar, pot fi administrate doze mai mari, la intervale mai mari (de exemplu, l mg la 2-4 luni), dar riscul recderii este mult mai mare dect dac vitamina este administrat lunar. Rspunsul la tratament este spectaculos. La scurt timp dup nceperea tratamentului si cteva zile nainte de rspunsul hematologic evident n sngele periferic, pacientul va simi o cretere a forei i o ameliorare a strii generale. Morfologia mduvei ncepe s revin la normal la cteva ore dup nceperea tratamentului. Reticulocitoza apare la 4-5 zile dup nceperea tratamentului i este maxim dup 7 zile (figura 108-3), cu remisiunea consecutiv a anemiei n
5 0 4 0 4| 10I 20H
<D

15-

3*0 x -2

o >

5O10 20 30 Zile

100-L40 50 60

FIGURA 108-3 Rspunsul hematologic al unui pacient cu anemie pernicioas la o injecie intramuscular cu 100 ug cobalamina n ziua zero. (Din A Erslev, TG Gabuzda, Pathophysiology of Blood, Philadelphia, Saunders, 1975.)