72 6

PARTEA A ASEA Oncologie i hematologie

sau ADP. Astfel, exist o variaie considerabil a manifestrilor clinice i de laborator la indivizii cu deficit de PK. Majoritatea acestor pacieni sunt heterozigoi care au motenit defecte enzimatice diferite de la fiecare dintre prini. Manifestrile clinice ale altor defecte enzimatice glicolitice mai puin comune sunt, de asemenea, variate. Majoritatea deficitelor enzimelor glicolitice sunt transmise n mod autozomal recesiv. Astfel, prinii pacienilor afectai sunt heterozigoi. Heterozigoii au, n general, o activitate enzimatic la jumtate din nivelurile normale, mai mult dect adecvat pentru o funcie metabolic normal. Astfel, aceti indivizi sunt complet asimptomatici. ntruct frecvena genei pentru acest grup de enzimopatii este sczut, nu este surprinztor faptul c veritabilii homozigoi sunt deseori descendenii unor cstorii consanguine. Mai adesea, indivizii afectai sunt heterozigoi. Deficitul de fosfoglicerat kinaz este motenit ca o afeciune legat de sex. Pacienii de sex masculin au o anemie hemolitic sever, n timp ce purttoarele de sex feminin pot avea un proces hemolitic blnd. MANIFESTRI CLINICE Pacienii cu hemoliz sever prezint, de obicei n timpul copilriei, anemie, icter i splenomegalie. Alte stigmate de hemoliz cronic pot fi observate ocazional. MODIFICRI DE LABORATOR Pacienii au o anemie normocitar (sau uor macrocitar), normocrom, cu reticulocitoz. La cei cu deficit de PK, pe frotiul periferic apar eritrocite cu forme bizare i eritrocite fragmentate. Sferocitele sunt, de obicei, puin frecvente sau absente. De aici denumirea de anemie hemolitic congenital nonsferocitar care a fost atribuit acestor afeciuni. Spre deosebire de sferocitoza ereditar, fragilitatea osmotic a sngelui proaspt este de obicei normal. Incubaia evideniaz o populaie de eritrocite cu fragilitate osmotic crescut i aceast anomalie nu este corectat prin adaos de glucoza. Diagnosticul acestui grup de anemii depinde de teste enzimatice specifice; trebuie avut grij s furnizm concentraia optim de substrat, astfel nct s fie detectate acele variante cu afinitate joas pentru substrat sau molecule mrite. O anomalie a cineticii enzimatice, diferene n mobilitatea electroforetic, pH-ul optim sau stabilitatea la cldur pot fi utile pentru demonstrarea heterogenitii variantelor enzimatice. I TRATAMENT Majoritatea pacienilor nu necesit tratament. Celor cu hemoliz sever trebuie s li se administreze un supliment zilnic de acid folie (l mg/zi). Transfuziile de snge pot fi necesare n cursul unei crize hipoplastice. Femeile cu deficit de PK pot deveni foarte anemice n timpul sarcinii, uneori conducnd la prima diagnosticare a bolii. Datorit defectului enzimatic, celulele tinere (reticulocitele) sunt dependente de respiraia mitocondrial, mai degrab dect de glicoliz, pentru meninerea ATP. Totui, n mediul hipoxic din splin, metabolismul aerob este redus, iar celulele cu depleie de ATP sunt distruse in situ. Reticulocitele sunt normal reinute n splin pentru 24-48 ore. Pacienii cu deficit de PK pot beneficia de splenectomie, deoarece ei pot avea o cretere marcat a reticulocitelor circulante. Pacienii cu deficit de glucozo-fosfat-izomeraz pot beneficia, de asemenea, de splenectomie. Nu exist informaii suficiente care s indice c aceast operaie ar putea fi benefic la indivizii cu alte enzimopatii glicolitice. Defecte ale sntului hexozo-monofosfailor Eritrocitul normal este bine dotat pentru a se proteja mpotriva unui agent'oxidant, n cursul expunerii la un drog sau toxin care induc generarea de radicali liberi de oxigen, cantitatea de glucoza metabolizat prin untul hexozo-monofosfailor crete de mai multe ori. n acest mod, glutationul redus este regenerat,

protejnd de oxidare gruprile sulfhidril ale hemoglobinei i membrana eritrocitar. Indivizii cu un defect ereditar al untului hexozo-monofosfailor sunt incapabili s menin un nivel adecvat al glutalionului redus n eritrocite. Ca rezultat, gruprile sulfhidril ale hemoglobinei se oxideaz i hemoglobina tinde s precipite n interiorul eritrocitelor, formnd corpi Heinz. Printre defectele congenitale ale acestui sunt, cel mai frecvent este de departe deficitul de G-6-PD. El afecteaz peste 200 milioane de oameni pe tot globul; ca i hemoglobina S, confer pacientului protecie parial mpotriva malariei, oferind un mediu ostil merozoitului. Ca i la celelalte enzimopatii glicolitice heterogenitatea genetic a indivizilor afectai este considerabil, ntr-adevr, au fost descrise peste 400 de variante de G-6-PD. Anomalii primare ale ADN sau ale secvenei proteice au fost stabilite la un numr de variante de G-6-PD; n aproape toate cazurile, alterarea rezid n substituia uneia sau mai multor baze, conducnd la o nlocuire a aminoacidului i nu la o deleie la nivelul proteinei. Dovada anomaliei structurale const n diferenele de mobilitate electroforetic, cinetic enzimatic, pH optim i stabilitate termic. Aceste diferene au ca rezultat o mare variabilitate a severitii clinice, mergnd de la anemia hemolitic nonsferocitar fr stress oxidant demonstrabil (n special la scurt timp dup natere), la anemii hemolitice aprute doar ca urmare a unui stress oxidant mai mult sau mai puin marcat, pn la anemii nedectabile clinic. Tipul normal de G-6-PD este denumit tipul B. Aproximativ 20% din indivizii cu origine african au o G-6-PD (denumit A +) care difer printr-un aminoacid i este distinct electroforetic, dar are o funcie normal. Printre variantele de G-6-PD cu semnificaie clinic, cea mai comun este tipul A -, datorat substituirii a dou baze i ntlnit mai ales la indivizii originari din Africa Central. Tipul A - G-6-PD are aceeai mobilitate electroforetic ca tipul A +, dar este instabil i are proprieti cinetice anormale. Aceast variant este ntlnit la aproximativ 11% din brbaii cu descenden african din Statele Unite. O a doua variant de G-6-PD se ntlnete la populaiile din jurul Mediteranei, n special la sardinieni i la evreii sefarzi; aceast variant este mult mai sever dect varianta A - i poate produce anemia hemolitic nonsferocitar. O a treia variant relativ frecvent i mai puin sever apare la populaia din sudul Chinei. Gena pentru G-6-PD este localizat pe cromozomul X. Astfel, deficitul are o transmitere legat de sex. Brbaii afectai (hemizigoi) motenesc gena anormal de la mam, care sunt de obicei purttoare (heterozigote). Datorit inactivrii unuia din cei doi cromozomi X (ipoteza Lyon; vezi capitolul 65), heterozigoii au dou populaii de eritrocite normale i cu deficit de G-6-PD. Majoritatea femeilor purttoare sunt asimptomatice. Cele care au o proporie mare de celule deficitare se aseamn cu brbaii hemizigoi. Activitatea G-6-PD scade n mod normal cu aproximativ 50% n timpul vieii de 120 de zile a eritrocitelor. Aceast scdere este moderat accelerat la eritrocitele A - i marcat la eritrocitele ce conin varianta mediteranean. Indivizii cu varianta A - pot avea o durat de via a eritrocitelor uor scurtat, dar nu sunt anemici. Problemele clinice apar doar atunci cnd este supus unui anumit tip de stress din mediu. Cel mai des, episoadele de hemoliz sunt declanate de infecii virale i bacteriene. Mecanismul este necunoscut, n plus, drogurile sau toxinele cu potenial oxidant pentru eritrocite determin hemoliz la indivizii cu deficit de G-6-PD (tabelul 109-4). Dintre acestea, sulfamidele, antimalaricele i nitrofurantoinul sunt cele mai frecvent incriminate. Dei aspirina a fost menionat frecvent ca un agent probabil, nu are nici un efect duntor la indivizii A -. Ingestia accidental a unor compui toxici, cum ar fi naftalina (folosit mpotriva moliilor), poate produce o hemoliz sever, n sfrit, acidoza metabolic poate precipita un episod de hemoliz la subiecii cu deficit de G-6-PD. ASPECTE CLINICE si DE LABORATOR Pacientul poate prezenta o criz hemolitic acut n cteva ore de la expunerea la