CURS 4 FARMACODINAMIE GENERALA

Cunoaterea problemelor generale privind efectele medicamentelor, locul i mecanismul lor de aciune, are o importan fundamental pentru o terapeutic raional. Activitatea biologic a medicamentelor presupune o interaciune iniial, de ordin chimic sau fizicochimic, cu moleculele componente ale materiei vii. Aceast aciune primar, la nivel molecular, declaneaz un complex de reacii, avnd drept rezultat efectul farmacologic global, rspunsul organismului la medicamente. Interaciunea la nivel molecular, de ordin fizico-chimic, biochimic, dintre moleculele de medicament i substratul reactiv al materiei vii - se numete aciune farmacodinamic. Efectul farmacodinamic reprezint rezultatul complexului de reacii declanate n organism de aciunea primar. Un medicament nu creeaz funcii noi n organism, ci numai accelereaz sau diminu procesele i fenomenele fiziologice dereglate. Medicamentul (farmaconul), acionnd asupra unui sistem sau organ, nu va schimba caracterul funciilor acestuia, ci numai le va amplifica sau diminua. Analiznd aciunea farmacodinamic, putem descrie mai multe aspecte: sensul aciunii farmacodinamice potena eficacitatea selectivitatea latena timpul efectului maxim durata locul mecanismul de aciune

!. Sensul aciunii definete aciunile: stimulant i inhibitoare a. Aciunea stimulant poate rezulta fie prin creterea tonusului funcional al unui organ, fie prin deprimarea unei funcii antagoniste. De ex., creterea ritmului contraciilor cardiace se poate realiza prin stimulare cu adrenalin (aciune simpatomimetic) sau inhibare cu atropin (aciune

parasimpatomimetic). b. Aciunea inhibitoare poate fi obinut printr-un efect deprimant direct (deprimarea SNC prin anestezice), dar i printr-o stimulare excesiv (excitarea SNC prin cofein), care duce la epuizarea rezervelor funcionale. 2. Potena reprezint capacitatea unei substane de a avea activitate biologic. Cu ct efectele biologice sunt mai intense, raportate la unitatea de greutate, cu att potena este mai mare. Din punct de vedere terapeutic, potena este cu att mai mare cu ct doza activ va fi mai mic.

Pentru compararea potenei farmaconilor se recurge la doze echiactive , care sunt dozele cu activitate egal. 3. Eficacitatea reprezint efectul maxim pe care-l poate produce un medicament. Poate fi definit i prin capacitatea unei substane de a produce un efect biologic. 4. Selectivitatea este proprietatea unei substane medicamentoase de a influena un teritoriu ct mai limitat n organism (de ex., dopamina - substan inotrop pozitiv). n general, nu exist substane medicamentoase cu un singur efect, majoritatea avnd un spectru de aciune. De exemplu, morfina are aciune analgezic, suprim febra i sedeaz. Aciunea predominant asupra unei anumite structuri poate fi consecina unei modificri conformaionale : de permeabilitate membranar (a structurii respective), de reducere a concentraiei de farmacon n esutul respectiv (modificri ale unor transportori activi), sau datorit afinitii deosebite fa de anumii receptori existeni n acele structuri (modificri de activitate enzimatic).

Modificare conformaional a unei macromolecule receptoare (haurat), inclus n membran, ca urmare a acionrii specifice de ctre farmacon (negru plin); consecutiv se deschide un canal membranar prin care trec ionii, conform gradientului de concentraie Raportul dintre dozele ce produc efectele dorite i efectele adverse pentru un medicament se numete indice terapeutic sau margine (limit) de siguran. n condiii clinice, indicele terapeutic (IT) este raportul dintre doza minim toxic (DL50) i doza minim eficace (DE50). IT = DL50 DE 50 .

Se dorete ca indicele terapeutic sa fie mai mare dect 10 pentru a avea un interval destul de mare ntre dozele toxice i cele eficace. Formula standard a limitei de siguran este:
DL1 1x100 . De ex.(caz DE 99

ipotetic), dac 100 mg de medicament determin toxicitate de 1 % ntr-o populaie i 10 mg din aceeai
substan este eficient n 99 % din cazuri, atunci limita de siguran a medicamentului este: 100/10 -1 x 100 = 900. Ca atare, acea doz care este eficient n proporie de 99 % trebuie mrit cu 900 % pentru a fi toxic n proporie de 1 % n cadrul unei populaii. Exist i medicamente cu indicele terapeutic mai mic dect 10, cum ar fi digitalicele cardiotonice, care au indicele terapeutic aproximativ egal cu 2, sau acaprinul la care IT = 3.

De reinut : Un medicament poate s prezinte mai muli indici terapeutici.

5. Latena Este timpul scurs de la administrarea unui medicament pn la apariia efectului.

Aceasta depinde de calea de administrare, structura substanei, viteza de absorbie, transport, difuziune, metabolizare (biotransformare) i eliminare. Ea variaz n funcie de cile de administrare : IV < IP < IM < SC < PO. 6. Timpul efectului maxim reprezint timpul scurs de la administrare pn la atingerea intensitii maxime a efectului. Contribuie la fixarea unor intervale corespunztoare ntre prize. 7. Durata aciunii este condiionat de farmacocinetica medicamentului. Un parametru ce caracterizeaz acest aspect este timpul de njumtire biologic.

T1/2 =

(t1 t 2) log ke log y1 log y 2

- y1 = cantitatea de medicament la t1
-

y2 = cantitatea de medicament la t2

Calcularea timpului de njumtire biologic permite o reglare raional a intervalului dintre prize. Cnd se urmrete obinerea unei aciuni de durat se recurge la aa numitele preparate retard. 8. Locul aciunii medicamentelor. Aciunea medicamentelor se poate evidenia la scara ntregului organism, dar i la nivel celular i molecular. Unele substane reacioneaz numai la anumii componeni ai celulei molecule cu structur

specific sau complexe biochimice, cunoscute sub numele de receptori.

Aceti farmacoreceptori constau din biomacromolecule proteice preformate, existente n organism i sintetizate de acesta sau se pot forma nite aranjamente moleculare speciale n prezena moleculelor de medicament. Tipuri de receptori, exemple: colinergici activai de muscarin M1, M2, M3, M4; nicotinici - activai de nicotin

- adrenergici 1, 2, 1, 2
histaminergici H1, H2

k1 M+R k2 M medicament; k1 constanta ritmului de asociere; k2 constanta ritmului de disociere R receptor MR- complexul medicament receptor
n aceast reacie se disting dou etape:

MR

STIMUL

EFECT

I. Prima etap este de ordin farmacocinetic, n care farmaconul se leag de receptor formnd
complexul MR. Etapa este reversibil Proprietatea moleculelor de a se fixa pe receptori se numete afinitate.

II. A doua etap este de ordin farmacodinamic cnd apare aciunea propriu-zis.

Se produce o modificare a receptorului cu apariia unui stimul iniial. Complexul MR determin apariia unor reacii enzimatice n lan (activitate intrinsec) care duc la apariia efectului.

Activitatea intrinsec este capacitatea unui medicament de a produce o modificare a receptorului ce

poate consta fie din deplasarea sarcinii electrice (cele dou componente se atrag electrostatic, formndu-se legturi ntre ionii cu sarcini contrare), fie n transfer de radicali (complexe coordinative, chelai, prin interaciunea cu ioni metalici de ex., diureticele mercuriale, care se fixeaz n acest fel de enzimele tiolice de la nivelul celulelor tubulare renale) care duc la apariia efectului. Medicamentele care se fixeaz de receptori i i activeaz, provocnd efecte specifice mecanisme amplificatoare (vezi figura de mai jos), sunt de tip AGONIST (figura A). Cele care se fixeaz de receptori (fixare imperfect), dar nu i activeaz, sunt de tip ANTAGONIST (figura B).

Antagonitii mpiedic n mod specific fixarea agonitilor de receptori, deci le mpiedic efectul (de ex., medetomidina este un agonist alfa2, iar atipamezolul este un antagonist alfa2-reacie antidot;). Exist i o categorie intermediar de substane care au afinitate, dar o activitate intrinsec redus ntrun anumit grad i care se numesc AGONITI PARIALI, respectiv ANTAGONITI PARIALI

(morfina-agonist k i agonist parial receptori opioizi-induce efecte: analgezic i deprimant respirator, iar
antagonistul su parial este nalorfina-pstreaz analgezia, dar produce un efect excitant respirator). 9. Mecanismele de aciune ale medicamentelor. Medicamentele pot aciona prin mecanisme diferite: fizico chimice i biochimice. A. Mecanismele fizico-chimice: - fenomene de adsorbie; - fenomene de osmoz (diuretice, purgative); - fenomene de modificare a strii coloidale a proteinelor celulare (taninurile astringente). B. Mecanismele biochimice: la nivel celular, aciunea medicamentelor se poate exercita asupra membranei sau n interiorul celulei. Un posibil mecanism de aciune ar consta n modificarea polaritii membranelor celulare. n repaus membrana este polarizat pozitiv pe partea extern i negativ pe cea intern. Potenialul de repaus este de 90 de microvoli. Stimularea activitii celulare se caracterizeaz printr-o depolarizare reversibil a membranei, care se realizeaz prin schimburi de ioni ntre cele dou fee ale membranei (vezi figura de mai jos): prin influxul

ionilor de sodiu i efluxul ionilor de potasiu. Potenialul de aciune este de 110 120 microvoli. Consecina acestui fapt este transmiterea excitaiei. Fenomenul de inhibiie a activitii celulare apare ca urmare a mpiedicrii depolarizrii membranei, fie printr-o hiperpolarizare. n cadrul hiperpolarizrii, are loc un influx al ionilor de clor i un eflux al ionilor de potasiu.

Permeabilizarea membranelor prin medicamente, cu translocarea ionic consecutiv: A depolarizarea i generarea potenialului postsinaptic excitator; B hiperpolarizare, potenialul postsinaptic inhibitor. Unele medicamente acioneaz brutal asupra membranelor celulare, pe care le altereaz, mpiedicnd funciile fiziologice, chiar omornd celulele. Aa se explic, de ex., efectul bactericid sau fungicid al unor dezinfectante sau al unor antibiotice polimixine, nistatin, amfotericin B.

Mecanismul de aciune prin modificarea canalelor ionice

Anumii receptori situai la nivel celular sunt n corelaie cu canalele membranare pentru ionii de sodiu, potasiu, clor i calciu. Activarea acestor receptori de ctre diverse medicamente determin

deschiderea acestor canale ionice cu translocare ionic i deci cu modificarea potenialului electric membranar (stimularea alfa receptorilor de ctre noradrenalin care duce la deschiderea unor canale pentru ionii de calciu; alte medicamente pot bloca total sau parial transportul ionic transmembranar al acestor cationi). Se cunosc substane care deprim transportul transmembranar al ionilor de calciu, care sunt

blocante ale canalelor de calciu (verapamil, nifedipin - diuretice antihipertensive), blocante ale canalelor de sodiu (anestezice locale), blocante ale canalelor de potasiu (triamteren i amilorid diuretice de ans). Canalele ionice pentru ionii de calciu sunt canale voltaj dependente i canale agonist dependente. Canalele voltaj dependente se deschid sub aciunea variaiilor de potenial electric membranar, n timp ce canalele agonist dependente se deschid sub influena unor agoniti de canale; sunt de natur proteic i cu specificaii pentru anumii ioni.

O alt influen a medicamentelor se refer la sistemul de MESAGERI SECUNZI la nivel

celular. Exist o serie de substane endogene regulatoare, dar i medicamente agoniste care acioneaz pe
receptorii specifici i sunt considerate mesageri primi n transmiterea informaiei ctre celule. Sunt i medicamente care declaneaz o aciune prin intermediul unor sisteme intermediare -

mesageri secunzi care aparin economiei metabolice celulare.

Mesager secundar este calciul universal - implicat n reglementarea tuturor fenomenelor de activitate celular. Fenomenul de depolarizare determin deschiderea canalelor membranare pentru ionii de calciu aa

numitele canale lente cu mrirea influxului i a concentraiei acestor ioni n citoplasm. Ionul de calciu
poate proveni i din organitele celulare; reticulul endoplasmatic, reticulul sarcoplasmic. Creterea concentraiei de ioni de calciu la nivel intracelular, ca urmare a depolarizrii voltaj dependente, se produce n reaciile celulare de scurt durat: n procesul de eliberare a unor mediatori chimici din terminaiile nervoase, contracia muchilor striai i contracia miocardului. Creterea concentraiei de ioni de calciu n citoplasm este detectat de un complex proteic numit

troponin, care este de fapt un receptor proteic pentru ionii de calciu i care favorizeaz formarea
complexului actin miozin ce genereaz rspunsul contractil. Ionii de calciu activeaz de asemenea ATPaza miofibrilar, care prin desfurarea ATP-ului furnizeaz energia necesar contraciilor. Blocantele ionilor de calciu (verapamilul) vor mpiedica ptrunderea ionilor de calciu n celul producnd deprimarea contractilitii miocardului. n reaciile celulare de lung durat ( de ex., secreia de aldosteron sub influena angiotensinei, secreia de insulin indus de glucoz, contracia muchilor netezi traheali, vasoconstricia noradrenalinic), intervenia mesagerului calcic este comandat de activarea unor receptori membranari specifici i nu de depolarizare este o intervenie agonist- dependent. ntre complexul substan agonist receptor membranar i mesagerul calcic se interpune un sistem traductor fosfatidilinozitidic. Acionarea receptorilor este urmat de hidroliza unor inozitolfosfolipide membranare, cu desfacerea n inozitol fosfat (IP3) i diacilglicerol. IP3 (Inozitolul 1-4-5-fosfat) stimuleaz eliberarea de calciu din depozitul celular, deci creterea concentraiei ionilor de calciu n celule determin activarea unor proteinkinaze dependente de calmodulin.

Sistemul mesager calcic (schematic) Protein-kinazele continu fosforilarea altor proteine, responsabile de susinerea rspunsului celular n timp. Un alt mesager secund important este reprezentat de adenilatul ciclic (adenozin-31-51-monofosfat ciclic sau AMPc).

Sistemul mesager al AMPc (schematic) Un mare numr de substane endogene regulatoare, dar i de medicamente, acioneaz asupra unor receptori membranari, iar acionarea acestor receptori specifici provoac stimularea sau inhibarea adenilat ciclazei membranare, enzim care transform ATP-ul n AMPc. De ex., adrenalina, prin aciunea asupra receptorilor beta-adrenergici n calitate de agonist, activeaz energetic adenilciclaza, care stimuleaz transferul moleculelor de ATP n AMPc. AMPc sub aciunea fosfodiesterazei (prin fosforilare) se metabolizeaz n AMP. Dar acest AMPc activeaz i inhib i el o serie de enzime: activeaz glicogenfosforilaza i inhib glicogensintetaza hepatic , cu sporirea glicogenolizei n ficat i tendina la hiperglicemie; activeaz trigliceridlipaza tisular, cu creterea consecutiv a acizilor grai n snge.

Reaciile enzimatice n lan declanate de stimularea adenilat ciclazei prin catecolamine, ca urmare a acionrii receptorilor beta-adrenergici; se formeaz AMPc, care comand creterea glicogenezei i lipolizei ntre sistemul mesager calcic i cel al AMPc ului exist interrelaii complexe, de ordin biochimic cu conservarea reciproc a stimulenilor sau inhibitorilor. Alte mecanisme de aciune - urmeaz cascada de reacii metabolice pornind de la fosfolipide membranare trecnd la eicosanoide (derivai ai acizilor grai eseniali-prostaglandine, prostacicline etc), apoi la leucotriene (LTB4 etc) i pe urm urmnd calea farmacologic special.

FACTORII CARE INFLUENEAZ ACIUNEA MEDICAMENTELOR Efectele medicamentelor asupra organismului sntos sau bolnav rezult din interferena la un moment dat a unor factori multipli, compleci. Aceti factori pot influena diverse caracteristici ale aciunilor farmacodinamice (sens, durat, poten etc). Pentru simplificare, se clasific n trei categorii: I. Factori care depind de medicament: II. proporia farmaceutic doza

Factori care depind de organism: specie, ras, vrst, sex, nivelul de activitate (gradul de stress) etc.

III.

Factori externi (de mediu): temperatura mediului, altitudine, lumin.

Clasificarea este pur didactic, deoarece, n realitate, cnd se apreciaz aciunea unui medicament, toi aceti factori trebuie considerai ca aciune simultan, cu pondere diferit pentru a obine o apreciere just, conform cu realitatea.

I. Factori care depind de medicament Structura chimic este un factor foarte important, hotrtor pentru proporia farmaceutic. Aceast
proporie farmaceutic influenat de structura chimic trebuie privit la ora actual din dou puncte de vedere: -

cel clasic care se refer la relaia structur chimic aciune farmacodinamic; cel modern care se refer la aspectul structurii chimice- nsuiri farmacocinetice.

Proprietatea farmacologic a medicamentului poate fi influenat de: structura spaial a moleculelor natura legturilor dintre atomi forma moleculelor mrimea moleculelor repartizarea densitii electronice

La o structur chimic se distinge nucleul (suportul) care confer afinitate pentru locurile respective i o serie de grupri funcionale care confer reactivri specifice. Ele pot afecta caracterul polar al medicamentului, adic comportarea farmacocinetic i farmacodinamic.

Doza reprezint cantitatea de medicament, folosit la o administrare,

farmacodinamic. Din punct de vedere al intensitii efectului se disting trei tipuri de doze: -

care produce un efect

doz eficace (DE) doza terapeutic care produce efectul farmacodinamic util, eficient: doz toxic (DT) care determin apariia fenomenelor toxice; Doz letal (DL) care produce moartea animalului.

Cantitile de medicament se pot prescrie pentru o singur administrare (pro dosis), pentru 24 de ore (pro die) sau pentru ntreg tratamentul (pro cura), iar exprimarea dozelor se face de regul n miligrame sau grame (mai rar). Calculul dozei se efectueaz cel mai corect pe kg greutate vie, innd cont de specie, sex, vrst, ras, stare fiziologic i individualitate. Pentru unele medicamente (de ex., chimioterapice, sulfamide, antibiotice etc- medicamente epurate lent) se folosete iniial doza de atac (care este mai mare), urmat de doza de ntreinere pe toat durata tratamentului. Prin doza de atac se nelege doza masiv administrat la nceputul unui tratament cu scopul de a crea concentraia sigur inhibant a metabolismului bacterian.

De reinut. innd seama de doza util , eficace , medicamentele se pot mpri n trei grupe:
- medicamente slab active, cu poten slab (doza se calculeaz n grame/animal); - medicamente active, cu poten medie (doza se calculeaz n miligrame/kilocorp); - medicamente puternic active, cu poten mare (doza se calculeaz n micrograme/kilocorp).