Aula 5 - Sistema de Classificação (Modo de Compatibilidade)

Universidade Federal do Rio de Janeiro Faculdade de Farmcia Departamento de Medicamentos Biofrmacia
Sistemas de Classificao de Frmacos
Professora: Viviane Lione
TPICOS
Introduo Importncia da Via Oral de administrao de frmacos. Sistemas de Classificaes Biofarmacuticas. Princpios e Fundamentos das Classificaes Classes Biofarmacuticas Aplicabilidades Biofarmacuticas Desenvolvimento de novos frmacos Bioisenes dos Sistemas de Classificao
INTRODUO
Principais Vias de Administrao de medicamentos
Via Oral
a rota preferencial para o estudo de administrao de frmacos: Convenincia, baixo custo, por ser fcil e no invasiva, o que leva a maior adeso do paciente.
Figuras: www.google.com; acesso em 14/06/11
INTRODUO
Entretanto...
Embora a via oral seja a mais difundida, ela no est isenta de limitaes para a absoro...
BIODISPONIBILIDADE
INTRODUO
Assim...
Quando um medicamento administrado, uma srie de eventos inicia-se no organismo conhecidos como processos ADME (Absoro, Distribuio, Metabolismo e Excreo).
INTRODUO
Absoro oral de medicamentos Limitada pelas etapas: Dissoluo, Solubilidade e Permeabilidade
Formas farmacuticas orais

Devem ter adequada Solubilidade aquosa e Permeabilidade intestinal, para atingirem sua concentrao teraputica na circulao sistmica.
INTRODUO
ENTO...
Partindo-se da premissa de que os parmetros de solubilidade e permeabilidade so caractersticas especficas do frmaco...
Amidon e Colaboradores em 1995 propuseram:

SISTEMA DE CLASSIFICAO BIOFARMACUTICA
Amidon et al., Pharm. Res. 12 (3), 1995.
SISTEMA DE CLASSIFICAO BIOFARMACUTICA - SCB
Agrupa os frmacos em 4 grupos com base em suas caractersticas de solubilidade, permeabilidade e dissoluo a partir da forma farmacutica. Permite a elucidao dos processos cinticos e dinmicos que o frmaco atravessa no trato gastrointestinal (TGI). Permite prever com maior grau de assertividade que variveis como formulao, presena de alimento e esquema de dosagens podero influenciar a absoro oral dos frmacos. Amidon et al., Pharm. Res. 12 (3), 1995;
Martinez, Amidon, 2002
Princpios e Fundamentos
Fundamenta-se no princpio de que o controle da extenso e da velocidade de absoro de um frmaco, administrado por via oral, depende basicamente... Solubilidade do Frmaco; Permeabilidade atravs das membranas biolgicas.
Amidon e Colaboradores (1995):

CLASSE SOLUBILIDADE PERMEABILIDADE
1 2 3 4
Alta Baixa Alta Baixa
Alta Alta Baixa Baixa
Classes Biofarmacuticas: Classe 1 - Alta solubilidade e Alta permeabilidade Frmacos que so bem absorvidos (extenso de absoro 90%); Etapa limitante da absoro: dissoluo ou esvaziamento gstrico para frmacos de liberao imediata que apresentam dissoluo muito rpida.
Metoprolol
Reddy et al., Dissolution Technol 18 (1), 2011.
Classes Biofarmacuticas: Classe 2 - Baixa solubilidade e Alta permeabilidade

Absoro mais lenta dos que os frmacos de classe 1; Absoro varivel devido aos fatores fisiolgicos TGI e fatores farmacotcnicos; Etapa limitante da absoro: solubilizao Perfil de dissoluo determinar a concentrao do frmaco ao longo do intestino. Consequentemente, o perfil de dissoluo de frmacos classe II precisa ser mais definido e reprodutvel.
Cetoprofeno
DESTA MANEIRA...
Frmacos Classe II esto sujeitos a estratgias de formulao para melhorar a velocidade de dissoluo e, consequentemente, a biodisponibilidade oral.
Classes Biofarmacuticas: Classe 3 - Alta solubilidade e Baixa permeabilidade Etapa limitante da absoro a permeabilidade; Velocidade e a extenso da absoro varivel; Dissoluo rpida (85% em 15min; ex. frmacos de liberao imediata): as variaes na absoro estaro relacionadas aos fatores fisiolgicos do TGI e a permeabilidade atravs das membranas e no fatores relacionados a formulao.
Atenolol
Classes Biofarmacuticas: Classe 4 Baixa solubilidade e Baixa permeabilidade So frmacos que apresentam problemas significativos para administrao oral.
Furosemida
Classes Biofarmacuticas: Classe 4 Baixa solubilidade e Baixa permeabilidade Como estratgias para aumento da absoro de frmacos Classe IV tm-se utilizado pr-farmacos de substncias ou obteno de vias alternativas de administrao.
Em concluso...
SCB quando combinado com os dados de dissoluo do medicamento, mostra que trs fatores alteram a extenso e a velocidade de absoro de formas farmacuticas slidas de liberao imediata: dissoluo, solubilidade e permeabilidade.
Consequentemente... Atualmente, o SCB tornou-se uma ferramenta importante empregada em diferentes segmentos da rea farmacutica que envolve o setor de medicamentos.
APLICABILIDADES DO SCB
1. Desenvolvimento farmacotcnico de novas formulaes:

Classe 1 dissoluo Tecnologias de liberao controlada: microesferas
Classe 2
solubilidade
Surfactantes, emulses
Frmacos
SCB
Ajustes tecnolgicos
biodisponibilida de adequada
1. Desenvolvimento farmacotcnico de novas formulaes:

Classe 3 permeabilidade Sistemas de reteno gstrica, alteraes estruturais Outras vias de administrao
Classe 4
solubilidade, permeabilidade
Frmacos
SCB
Ajustes tecnolgicos
biodisponibilida de adequada
2. Desenvolvimento qumico-farmacutico molculas bioativas:
de
novas
Estgios da pesquisa de novas molculas Bonamici, 2009.
de
novas
Principais falhas em desenvolvimento de frmacos (%)
Bonamici, 2009.

Descoberta de novos frmacos Absoro e propriedades farmacocinticas
de
novas
Dependem: Solubilidade & Permeabilidade
Sntese combinatria Sntese em paralelo
Seleo robotizada
Candidatos Frmacos Classe 1, 2

Chavda, Patel and Anand, Sys. Ver. Pharm 1 (1), 2010.

Planejamento de novos candidatos frmacos Abordagem Adordagem in silico
de
novas
Ensaios in vitro
Promover otimizao biofarmacutica
Solubilidade + Lipofilicidade
Validao das predies
Frmacos Classe 1, 2
Chavda, Patel and Anand, Sys. Ver. Pharm 1 (1), 2010.
de
novas
Seleo de compostos com perfil farmacocintico que justifique posterior investimento
Bonamici, 2009.
3. Estudos de Bioiseno de medicamentos:

Bioiseno: No exigncia de estudo de biodisponibilidade relativa ou bioequivalncia in vivo para o registro de um medicamento pela autoridade sanitria, quando um ensaio in vitro , adequado, pode substituir o estudo in vivo.
Originou o conceito
Bioequivalncia in vitro Em alguns casos, possvel comprovar a bioequivalncia atravs da realizao de ensaios in vitro.
Arajo et al., Rer. Panam. Salud. Publica 28 (6), 2010.

Aplicaes das Bioisenes: - Medicamentos genricos (Bioequivalncia); - Medicamentos similares (Biodisponibilidade relativa, adequao a partir de 2003).
http://www.fda.gov ; acessado em 18/08/2011
Isso porque...
capaz de prever absoro in vivo, identificando se a biodisponibilidade de determinado produto farmacutico sensvel: Alteraes do processo produtivo; Constituintes da formulao; Concentrao do frmaco.
Bonamici, 2009.
Para isso...
Identifica os parmetros que controlam a absoro (solubilidade e permeabilidade) como um grupo de nmeros admensionais, que compreende:
3. Estudos de Bioiseno de medicamentos: Nmeros Admensionais An: Nmero de Absoro; Dn: Nmero de Dissoluo Do: Nmero de dose.
Lobenbeg & Amidon, 2000.
3. Estudos de Bioiseno de medicamentos: Os nmeros admensionais so combinaes de parmetros fsico-qumicos e fisiolgicos e representam a viso mais simplificada e fundamental da absoro intestinal
Indicam a influncia dos parmetros de solubilidade e permeabilidade gastrintestinal na absoro de frmacos

Ento...
Os nmeros admensionais estabelecem a correlao entre a dissoluo e a absoro
O SCB estabelece os padres de dissoluo que podem ser usados para solicitar a iseno dos estudos de bioequivalncia in vivo, dando nfase avaliao in vitro para os produtos.
Assim... Fundamento da Bioiseno

Se dois produtos tm o mesmo perfil de dissoluo in vivo nas condies do TGI, ento apresentariam o mesmo perfil de concentrao na superfcie da membrana intestinal ao passar do tempo, o que conduziria s mesmas velocidades e extenso de absoro.
Estabeleceu-se trs nveis de correlao para cada uma das 4 classes biofarmacuticas

Correlao in vitro in vivo (CIVIV) Modelo matemtico preditivo que correlaciona uma caracterstica in vitro (dissoluo) a uma varivel resposta in vivo (frao absorvida).
3. Estudos de Bioiseno de medicamentos: CIVIV: Nvel A

Representa uma relao ponto a ponto entre a dissoluo in vitro e a frao absorvida in vivo. Modelos devem predizer os nveis plasmticos a partir de dados in vitro, independente do mtodo utilizado; a correlao que mais fornece informaes: a nica capaz de prever o comportamento de um frmaco in vivo a partir de dados de dissoluo in vitro.
Assim...
Sistema de Classificao Biofarmacutica - SCB

Subsdio regulatrio, que tem auxiliado na substituio de estudos in vivo, tais como biodisponibilidade relativa/bioequivalncia, por ensaios in vitro, j que permitem concluses indiretas sobre a solubilidade e permeabilidade dos frmacos;
Fornece indicaes sobre a eficcia e a segurana do medicamento
3. Estudos de Bioiseno de medicamentos: CIVIV: Nvel B

Neste tipo de correlao, similar ao de nvel A, utilizam-se todos os dados, porm sem considerar uma correlao ponto a ponto. Baseia-se no tempo mdio de dissoluo (TMD) in vitro comparado ao tempo mdio de residncia (TMR) ou ao TMD in vivo. No a nica, uma vez que diferentes curvas in vivo podem produzir diferentes TMR.
3. Estudos de Bioiseno de medicamentos: CIVIV: Nvel C

Avalia um nico ponto entre um parmetro de dissoluo e um parmetro farmacocintico. Esta correlao no reflete de forma completa curva plasmtica. Correlaes de Nvel B e C so importantes no campo de desenvolvimento de novas formulaes.
Sistema de Classificao Biofarmacutica - SCB

Definio de uma base terica para correlao da dissoluo in vitro com biodisponibilidade; Define padres para biodisponibilidade bioequivalncia. a a e
A aplicao mais proeminente do SCB a de fornecer critrios para a bioiseno de produtos genricos.
SCB trouxe uma mudana de paradigma regulatrio desde sua introduo (1995), FDA-Agosto/2000:
Guia de iseno de Estudos de Bioequivalncia e Biodisponibilidade para Formas Farmacuticas Slidas de Liberao Imediata (FFSLI). Guia criou padres para ensaios de dissoluo e enfatizou a possibilidade de ensaios in vitro substiturem ensaios in vivo. Posteriormente: EMEA e OMS lanaram guias de regulamentando pedidos de bioiseno.
http://www.fda.gov ; acessado em 18/08/2011

No Brasil a ANVISA (Agencia Nacional de Vigilncia Sanitria) cita a SCB na Resoluo especfica 901/2003 (RE 901), que contm em seu anexo o guia para ensaios de dissoluo para formas farmacuticas slidas orais de liberao imediata (FFSOLI).
Porm, aps revogao RE 901, estudos visando bioiseno de novos candidatos a medicamentos genricos em nosso pas, estavam sendo realizados segundo a RE 897, que no utiliza os conceitos do SCB.

No Brasil

No Brasil

No Brasil
Em concluso...
Medicamento, alterao farmacotcnica Ensaios de bioequivalncia ao medicamento referncia
Aprovao
Clnica Analtica Estatstica Voluntrios sadios Custo elevado Tempo longo de anlise e aprovao
APLICABILIDADES DO SCB Ensaios de dissoluo, solubilidade, permeabilidade in vitro
Medicamento, alterao farmacotcnica
Aprovao
Segundo especificaes do SCB
Voluntrios sadios Custo elevado Tempo longo de anlise e aprovao
Reduo de ensaios, tempo, uso de seres humanos.
Mas...
Apesar do SCB ter efeito marcante na rea regulatria, permitindo a bioiseno para frmacos de Classe I, pouco uso preditivo foi realizado para as demais classes de frmacos.
Entretanto...
Wu & Benet (2005)
Em, geral, os compostos de Classe 1 e 2 so altamente metabolizados; Frmacos de Classe 3 e 4 so excretados primariamente pela via biliar ou renal; Evidenciaram a capacidade preditiva da SCB no que tange a outras a inter-relaes: Efeito dos transportadores de efluxo sobre a absoro de frmaco ou; importncia dos efeitos dos alimentos sobre a absoro, entre outras.
Wu & Benet (2005) Prope anlise da rota majoritria de eliminao com o objetivo de aumentar o nmero de frmacos das Classes Biofarmacuticas sujeitos a bioiseno, revisando o SCB.
Recentemente
Sistema de Classificao Biofarmacutica de Disponibilidade de Frmacos (ou de BENET) Prope incluir como critrio adicional de classificao a alta metabolizao (que implicaria em alta permeabilidade); Mtodo alternativo para definir frmacos de Classe I candidatos a bioiseno; ou seja, para que um frmaco administrado oralmente seja metabolizado mais que 90% pelas fases oxidativa e conjugativa, certo ele tenha sido absorvido.
Storpirtis, 2009
Sistema de Classificao Biofarmacutica de Disponibilidade de Frmacos (ou de BENET)
Bonamici, 2009.
O QUE IMPORTANTE...
Princpio de SCB: controle da extenso e da velocidade de absoro de um frmaco, administrado por via oral, depende basicamente da solubilidade e da permeabilidade atravs das membranas biolgicas; Propsito de SCB: base terica para substituir determinados estudos de bioequivalncia in vivo por ensaios de bioequivalncia in vitro; Aplicabilidade de SCB: Subsdio regulatrio, que tem auxiliado na substituio de estudos in vivo, tais como biodisponibilidade/bioequivalncia, por ensaios in vitro, j que permitem concluses indiretas sobre a solubilidade e permeabilidade dos frmacos.
O QUE IMPORTANTE...
Aplicabilidade de SCB: Subsdio regulatrio, que tem auxiliado na substituio de estudos in vivo, tais como biodisponibilidade/bioequivalncia, por ensaios in vitro, j que permitem concluses indiretas sobre a solubilidade e
permeabilidade dos frmacos; Orienta as principais alteraes farmacocinticas/farmacotcnicas que devem ser realizadas para otimizao do perfil de absoro.
Bibliografia utilizada
Artigos Cientficos
Amidon e cols. A theoretical basis for a biopharmaceutical drug classification: the correlation of in vitro drug dissolution and in vivo bioavailability. pharmaceutical Research. v.12; n. 3, 1995. Jack A. Cook, Barbara M. Davit and James E. Polli, Impact of Biopharmaceutics Classification System-Based Biowaivers, Mol. Pharmac. 2010, 7, 5, 15391544. Victoria E. Thiel-Demby, Joan E. Humphreys, Lisa A. St. John Williams, Harma M. Ellens, Nipa Shah, Andrew D. Ayrton, and Joseph W. Polli, Biopharmaceutics Classification System: validation and Learnings of an in Vitro Permeability Assay 2008, 6, 1, 1118. Vasiliki Papadopouloua, Georgia Valsamia, Aristides Dokoumetzidis , Panos Macherasa, Biopharmaceutics classification systems for new molecular entities (BCS-NMEs) and marketed drugs (BCS-MD): Theoretical basis and practical examples, Int. J. Pharm. 2008, 361, 7077.
Bibliografia utilizada
Livros Lllmann H., Mohr K., Hein L. Farmacologia: Texto e Atlas. Ed. Artmed, 2010, 6 Edio. Storpirtis e cols. Cincias Farmacuticas. Biofarmacotcnica. In: cap 18. O Sistema de Classificao Biofarmacutica e as Bioisenes, 2009; Teses e Dissertaes Storpirtis e cols. Cincias Farmacuticas. Biofarmacotcnica. In: cap 18. O Sistema de Classificao Biofarmacutica e as Bioisenes, 2009; Bonamici, D. Sistema de Classificao Biofarmacutica e Bioisenes. Universidade de So Paulo. Faculdade de Cincias Farmacuticas, 2009.
OBRIGADO!!! E-MAIL: vivianelione@pharma.ufrj.br

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Alta Baixa Alta Baixa

Alta Alta Baixa Baixa

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1. Desenvolvimento farmacotcnico de novas formulaes:

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1. Desenvolvimento farmacotcnico de novas formulaes:

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2. Desenvolvimento qumico-farmacutico molculas bioativas:

Estgios da pesquisa de novas molculas Bonamici, 2009.

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2. Desenvolvimento qumico-farmacutico molculas bioativas:

Principais falhas em desenvolvimento de frmacos (%)

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2. Desenvolvimento qumico-farmacutico molculas bioativas:

Dependem: Solubilidade & Permeabilidade

Sntese combinatria Sntese em paralelo

Candidatos Frmacos Classe 1, 2

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2. Desenvolvimento qumico-farmacutico molculas bioativas:

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