Poliangiita microscopic

Elena Deseatnicova Confereniar universitar, d..m. Catedra Medicina Intern nr. 1 FR i SC

Anatomia peretelui vacular

Vasculitele ANCA-asociate
Vasculitele necrotizante este un grup heterogen de maladii care se caracterizeaz prin inflamaie peretelui vascular. Datele histologice arat necroz n tunica media i inflamaie n adventiia i intima. Anticorpii antineutrofile citoplasmice (Antineutrophil cytoplasmic antibodies) (ANCA) se depisteaz n unele vasculite, ce afecteaz vasele mici, din care face parte i poliangiita microscopic.

Clasificarea vasculitelor n funcie de dimensiune a vasului afectat i prezena ANCA

Vasul dominant Primare Secundare

Artere mari

Arteriita gigantocelular Arteriita Takayasu

PAN clasic Maladia Kawasaki Granulematoza Wegener* Sindromul Churg-Strauss* Poliangiita microscopic* Purpura Henoch-Schonlein Cryoglobulinaemia Angiita cutanata leucocytoclastica

Aortita din cadrul AR, infecioas (sifilis, TBs)

PAN din cadrul HVB Vasculita secundar AR, LES, sindromului Sjgren, medicamentoas, infecioas (HIV) Medicamente Asociate Hepatitei C Infecie

Artere medii Vase mici i artere medii

Vase mici

Denumirile i definiiile vasculitelor adoptate de ctre Chapel Hill Consensus Conferenia n Nomenclatura Vasculitelor Sistemice* Vasculita vaselor mici Granulematoza Wegener' Inflamaie granulomoatoas ale tractului respirator i vasculita necrotizant ce afecteaz vasele mici i medii (de ex.capilare, venule, arteriole i arterii). Frecvent se ntlnete glomerulonefrita necrotizant. Sindromul Churg Strauss Inflamaie eozinofilic i granulomatoas ce intereseaz tractul respirator, vasculita necrotizant cu afectarea vaselor mici i medii, care este asociat cu astm bronic i eozinofilie.

Denumirile i definiiile vasculitelor adoptate de ctre Chapel Hill Consensus

Conferenia n Nomenclatura Vasculitelor Sistemice*
Poliangiita microscopic (poliarteriita microscopic) Vasculita necrotizant cu puine sau fr depozitri imune, cu afectarea vaselor mici (de ex. capilare, venule i arteriole). Poate fi arteriita necrotizant ce intereseaz arterele mici i medii. Este foarte caracteristic glomerulonefrita necrotizant. Frevent apare capilatrita pulmonar. Purpura Henoch Schnlein Vasculita cu depozite imune IgA-dominante, ce afecteaz vasele mici (capilare,venule sau arteriole). Tipic sunt atacate: pielea, TGI, glomerule, des se asociaz cu artralgii sau artrita. Vasculita esenial cryoglobulinemic Vasculita cu depozite imune crioglobulinemice, ce afecteaz vasele mici (capilare,venule sau arteriole), cu prezena crioglobulinemiei serice. Frecvent este afectat pielea i glomerule. Angiita leukocytoclastic cutanat Angiita leukocytoclastic cutanat izolat fr glomerulonefrita din cadrul vasculitelor sistemice.

POLIANGIITA MICROSCOPIC (PAM)

Iniial a fost considerat s fie forma microscopic al poliatrteriitei nodoase (PAN). La momentul dat unanim este recunoscut ca o maladie complet diferit din grupul vasculitelor sistemice. n diferen de PAN aparine grupei vasculitelor ANCA asociate, paralel cu granulematoza Wegener (WG) i sindromul ChurgStrauss (CSS).

 ANCA - anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies Clasa de aniticorpi, care sunt depistate prin reacia de imunofluorescen Situaiile, cnd o persoan trebuie testat la ANCA:

Glomerulonefrita Hemoragie pulmonar Sindromul pulmonar-renal Vasculita cutanat cu manifestri sistemice Mononeurita multiplex sau alt neuropatie periferic Sinusita sau otita de durat Stenoza traheal subglotic Masa retro-orbital

Patogeneza
P-ANCA (perinucleare) cu proprieti antimyeloperoxidazice (MPO) sunt depistate la 75% din pacieni MPO constiuie aproape 5% din totalul proteinelor n neutrofili i este prezent n granule citoplazmice n concentraii foarte mari. Unii pacieni cu PAM au C-ANCA (citoplazmice) cu proprieti anti -proteinaza 3 (PR3). PR3 cel mai frecvent este implicat n patogeneza WG.

ANCA

EPIDEMIOLOGIE
Ca i alte vasculite, PAM este o maladie rar. Mult timp PAN i PAM au fost grupate mpreun i sunt relevante numai datele epidemiologice din ultimii ani. PAM este diagnosticat n mai multe ri, la persoane din diferite rase, dar cu o posibil predominan la rasa alb. Barbaii sunt afectai puin mai frecvent, ratio B/F variaz de la 1.1 pn 1.8. n mediu debuteaz la vrsta n jur de 50 de ani.

EPIDEMIOLOGIE
Incidena anual total este estimat ca: 3.6 pe 1,000,000 n Marea Britanie. 16 pe 1,000,000 n Suedia 25.1 pe 1,000,000 n SeineSaint-Denis, (suburbiile de nord de Paris), Frana Ca i pentru WG unii autori raporteaz gradientul posibil Nord-Sud, cu o inciden maximal anual n rile Europei de Nord

Patogeneza
Patogeneza PAM este studiat pe modele animaliere (oareci). Rolul ANCA, ca unui factor independent n dezvoltarea acestor vasculite este cercetat la moment. Recent Xiao i colegii folosind technice de genetic molecular pe oarecii cu deficit de myeloperoxidaza au reuit s creieze la aceste animale un sindrom, foarte similar cu maladia uman ce includea: glomerulonefrita necrotizant la un tip de oareci i vasculita sistemic cu afectarea plmnilor, splinei i nodulilor limfatici la alt tip de oareci. (J Clin Invest 2002;110(7):955-63. )

Patogeneza
Aceste maladii au fost reproduse prin transferul pasiv IgGanti-MPO purificate de la MPO-/- oareci la rag2-/oareci i oareci slbatici, prin ce a fost demonstrat rolul P-ANCA (perinucleare) cu proprieti antimyeloperoxidazice (MPO) n patogeneza PAM. Little et al. a folosit un model experimental pe obolani pentru a demonstra rolul patogenic MPO-ANCA. Imunizarea obolanilor cu Myeloperoxidaza uman a produs formarea anticorpilor, care recunosc i Myeloperoxidaza obolanilor. Ca rezultat la ei s-a dezvoltat o vasculit sistemic cu glomerulonefita autoimun, foarte asemntoare maladiei umane.

Patogeneza
n afar de aceasta, transferul pasiv IgG anti-MPO purificate de la obolanii imunizai la cei neimunizai a indus la ultimii o vasculita sistemic. (J Am Soc Nephrol 2006;17(1):160-9.) Recent, a fost raportat i transferul trans-placentar al MPOANCA ceea ce a contribuit la PAM neonatal. Acest fapt susine rolul patogenic al MPO-ANCA la oameni. (Ann Rheum Dis 2005;64(8):1229-32 ). Concepia general ca concluzie din aceste studii: Vasculitele ANCA-induse, probabil, prezint un proces cu dou momente provocatorii cnd ANCA mpreun cu stimularea proinflamatorie, cel mai frecvent infecioas, sunt necesare pentru dezvotarea tabloului clinic a maladiei.

Patogeneza vasculitelor ANKA asociate

TNF

ANKA
TNF

Neutr. Apoptoza
ANCA sensibil antigen

Patogeneza
Anticorpii anti-celule endoteliale (Anti-endothelial cell antibodies -AECA) constituie un grup heterogen de autoanticorpi diferit de ANCA. Anticorpii anti-celule endoteliale au fost depistate n LES, sclerodemie, vasculitele sitemice primare i secundare. La momentul dat apar multiple publicaii care sugereaz un rol patogenic al anticorpilor anti-celule endoteliale n vasculitele sistemice, anume n producerea inflamaiei prin stimularea adheziei leucocitelor ctre celulele endoteliale. Rolul T celulelor n PAM, spre deosebire de WG, nu este dovedit.

Manifestrile clinice PAM: particulaitile clinice, afectarea organelor i

sistemelor n %, pe un grup de 235 de pacieni.

Simptome generale i datele clinice la debut

La muli pacieni debutul poate fi insidios Maladia se desfoar cteva luni chiar i ani pn la stabilirea diagnosticului. Simptomele sunt nespecifice. Majoritatea pacienilor la debut prezint simptome constituionale: Mialgii, febr, scdere n pondere etc. Epizodic poate fi sputa cu hemoftizie. Artralgii sau artrite (5676% la momentul diagnozei)

Cele 5 manifestri clinice comune ale PAM sunt:

Inflamaie (renal, pulmonar, vascular) Scdere n pondere (~ 80% pacieni) Leziuni tegumentare (>70%) Neurit (>60%) Febr (55%)

Afectare renal
Afectare renal este o manifestare principal al PAM, predominant glomerulonefrita rapid progresiv. Pacienii cu afectare renal pot avea fatigabilitate, respiraie dificil, edeme pe picioare. Manifestrile renale iniiale sunt nesemnificative, poate fi depistat microhematuria cu sau fr proteinurie. Aceste schimbri deobicei precedeaz apariia dereglrii funciei renale.

Afectare renal
Majoritatea pacienilor au afectare renal la momentul diagnozei i/sau funcia renal la ei scade rapid. Pn la dezvoltarea insuficienei renale pot fi cteva acutizri ale maladiei. Rezultatele biopsiei renale arat coexisten afectrilor glomerulare acute i cicatricelor glomerulare.

Cilindrurie

Glomerulonefrita semilunar

Glomerulonefrita segmentar de focar

Glomerulonefrita (semilune epiteliale n glomerul)

Glomerulonefrita (semilune i hemoragii)

Afectarea urogenital
Afectarea uretrei este o manifestare rar. Mai frecvent se ntlnete n WG. Durere abdominal i anurie sunt cele mai frecvente simptome, dar ele sunt nespecifice. Diagnosticul stenozei uretrale se stabilete n baza urografiei intravenoase (cnd permite funcia renal) sau RMN. Histologic se depisteaz vasculit n peretele uretral sau esutul adipos periuretral.

Afectare pulmonar
n PAM se nregistreaz hemoragie alveolar. Se ntlnete n 12% de pacieni. Ca i n WG sau sindromul Goodpasture, n PAM poate fi sindromul pulmonar-renal. Hemoftizie sau expectoraie moderat cu snge poate preceda o hemorage pulmonar sever. Hemoragie pulmonar se caracterizeaz prin dispnee, anemie, progreseaz spre afectare alveolar difuz i sindromul distress respirator din cauza capilaritei pariale sau complete.

Afectare pulmonar
La autopsie poate fi depistat arteriit bronhial. Afectarea alveolar difuz i fibroz pulmonar interstiial pot fi ntlnite, mai ales la pacienii cu anti-MPO P-ANCA. Fibroz pulmonar la unii pacieni a fost descris i ca un proces izolat. O alt manifestare pulmonar caracteristic este dezvoltarea infiltratelor nespecifice pulmonare, care pot fi identificate radiologic sau la TC pulmonilor.

Hemoragie alveolar n PAM

http://vasculitis.med.jhu.edu/typesof/polyangiitis.html

Capilarit pulmonar alveolar

Hemoragie alveolar n capilarit alveolar

Afectare cutanat
Leziunile cutanate se ntlnesc n 50-60% din pacieni. Erupiile maculo-papulare cu prurita pe membre inferioare sunt manifestrile cele mai frecvente. Din alte leziuni diferii autori evideniaz: ulcere orale, vezicule, necroz, ulceraii, noduli, hemoragii limitate, livedo reticularis, eritema la mini sau degete, pe fa.

Afectare cutanat
Frecvent se depisteaz vasculita leukocytoclastic al vaselor mici ale dermei. Leziunile cutanate pot avea diverse localizri. Sunt regiunile caracteristice, cum ar fi, plantele, gamba, glezn. La pacienii imobili poriunea de jos a spatelui i regiunea glutea.

Afectare cutanat
Aceste leziuni variaz n dimensiuni de la cteva mm pn la defecte mari. Erupiile sunt:
Papule Leziunile veziculo-buloase Hemoragice

Afectare cutanat

Afectare cutanat

Sistemul Nervos Periferic

Neuropatie periferic se ntlnete totui mai rar dect n PAN. La biopsie vasculita necrotizant se vede n 80% din nervi. Afectarea nervilor periferici (la mini i piciore) din cauza vasculitei v. nervorum deregleaz alimentaia nervilor cu nutrieni, contriubuie la infarcte nervilor.

Sistemul Nervos Periferic

Mononeurita multiplex (afectare a mai multor nervi) este caracteristic pentru vasculite, apare la 2/3 din pacieni cu afectarea sistemului nervos periferic, i este asociat de polienuropatie simetric. Aceast condiie este frecvent asociat cu inabilitatea de a efectua flexie n sus n art. Radiocarpien sau art. Talocrural. Implicarea sistemului nervos central i neuropatie cranian a fost raportat la aproximativ 10% din pacieni. Este descris i pahimeningita.

Sistemul Nervos Periferic

Alte simptome neurologice din cauza afectrii nervilor periferici includ senzaie de amoreal sau de furnici n mna, anrebra, talp sau picior. Cu timpul, se dezvolt slabiciune muscular,care este secundar leziunilor nervoase, care n rndul lor apar din cauza vasculitei n.nervorum.

Slbiciune muscular

n desen: Mina dreapta a pacientului este normal. Mina stnga are slbiciune muscular, mai ales n muchii ntre degete I i II, provocnd inabilitatea de a ine obiectele.

Ochii, muchii, articulaii

Manifestrile oculare, ca inflamaie palpebral, conjunctivita, iridociclita, sclerita, episclerita, afectarea retinei pete, vasculita retinei, sau/i chorioidita pot fi ntlnite pn la 30% din pacieni. Ocazional pot fi alte afectri (uveita). Afectare muscular sau articular se preznit ca mialgii i artralgii. Sunt acuze constituionle foarte caracteristice pentru PAM. Artrita se deosebete prin forma migratorie.

Ochii, muchii, articulaii

Biopsie muchiului gastrocnemius, de la un pacien de 69 de ani cu PAM. Un vas sanguin cu un infiltrat inflamator n peretel vascular.

http://vasculitis.med.jhu.edu/typesof/polyangiitis.html

Alte manifestri
Simptomele gastrointestinale pot fi depistate la 1-3% din pacieni: durere abdominal sau/i hemoragie. Poate fi ischemie sever intestinui gros sau subire, ulceraii i/sau perforaii. Complicaii cardiovasculare n PAM sunt rare. ntre 85 de pacieni cu PAM (Guillevin et al., Medicine (Baltimore) 1999;78(1):26-37 ) insuficiena cardiac sau pericardita au fost diagnosricate n 17.6% i, respectiv, 10%. Insuficiena cardiac sever post IM este rar, IMA subclinic poate fi ntlnit mai des. Afectarea urechilor, nasului i gtului este discutabil, fiind mai caracteristic pentru WG i dup prerea unor autori este un semn ce exclude diagnostic de PAM. Alii raporteaz inflamaie moderat non-granulomatos i non-eroziv.

Datele de laborator
Testele nespecifice reflect origine inflamatorie al PAM: VSH elevat, Proteina C-reactiv, nivelul trombocitelor i leucocitelor, hemoglobina sczut (anemie normocrom) i nivelul albuminului seric. Conform datelor Savage et al. toi pacienii au avut dereglare funciei renale cu creatininemie > 120 mol/l . Numai 15% din cei raportai de ctre Serra et al. au avut nivelul normal al creatininei serice. Microhematuria constant i proteinuria se ntlnete n mai mult de 90% din pacieni.

Datele de laborator
ANCA sunt depistate n 2/3 din pacienicu PAM. Majoritatea ANCA din PAM sunt PANCA anti-MPO, cu toate c anti-PR3 tot pot fi depistate. Anti-MPO ANCA n PAM nu au o specificitate att de nalt ct anti-PR3 ANCA n GW. PANCA pot fi depistate i n alte maladii inflamatorii i nu sunt specifice pentru vasculita sau glomerulonefrita. Angiografie visceral este normal, fr stenoze sau microaneurisme (spre diferen de PAN).

Datele de laborator
Biopsie renal depisteaz tromboz segmentar de focar i glomerulonefrita necrotizant. Semilunele extracapilare sunt prezente n toate biopsiile renale i afecteaz mai mult de 60% din glomeruli. Severitatea afectrii renale este legat cu prezena sclerozei glomerulare,mai mult dect din cauza maladiei glomerulare active i prezenei semilunelor.

Alegerea terapeutic iniial

Trebuie adaptat n funcie de severitate a maladiei NU exist un tratament standard Pentru a ajuta n alegerea trerapiei ct mai efective i evitarea supra-dozrii preparatelor Prof. Lonc Guillevin, Dr. Christian Pagnoux au elaborat un scor din 5 factori - five-factors score (FFS). FFS are o valoare pronostic i include paramentrii cei mai informativi din punct de vedere mortalitii nalte: proteinuria > 1 g/zi, insuficiena renal (creatininemia > 140 mol/l), cardiomiopatie, manifestrile gastrointestinale (GI) i afectarea SNC. FFS = 0, mortalitatea n 5 ani a fost 12%; FFS = 1, mortalitatea a fost 26%; FFS > or = 2, mortalitatea a fost 46%.

Asocierea steroizilor i cyclophosphamidei

Steroiizii

Managementul iniial include doze mari de GCS. Methylprednisolone puls (15 mg/kg IV tmp de 60 min repetat peste 24-de ore 1-3 zile consecutiv) este folosit pe larg. Se consider eficace, relativ inofensiv, n special n cazul afectrii organelor vital importante sau mononeurita multiplex extins. Dozele methylprednisolonei pentru puls terapie sunt empirice i dozele mai mici de 1,000 mg pot fi efective.
Indicaii pentru terapia de durat cu GCS i agenii citotoxici sunt vasculitele ne cauzate de infecii virale.

Asocierea steroizilor i cyclophosphamidei

Steroiizii

GCS per os se administreaz ca1 mg/kg/zi al prednizolonei sau echivalent al methylprednisolonei. GCS pot fi prescrise ca o singur doz de dimineaa sau administrate n 2 prize. Peste 3 sptmni dozei depline, ea trebuie s fie sczut progresiv, n cazul lipsei exacerbrii. GCS pot fi abandonai peste 9-12 luni. n combinaie cu CYC, dozele prednizolonei scad i mai repede pentru a evita complicaiile infecioase. EUVAS group recomand scderea rapid dozelor prednizolonei.

Asocierea steroizilor i cyclophosphamidei

Tedina general de a menine efectul terapeutic, dar de a scdea agresivitatea terapiei. Probabil pacienii fr factorii de prognostic nefavorabil (FFS = 0) la momentul diagnosticrii pot fi tratai numai cu GCS. CYC rmne ca terapia de al 2 linie n cazul persistenei activitii maladiei. Trialul CHUSPAN a depistat c, cu toate c rata relapselor la pacienii tratai numai cu GCS este mai nalt, supraveuire n 7-ani a fost 79%, similar cu cifrele pacieilor tratai i cu agenii imunosupresivi.

Asocierea steroizilor i cyclophosphamidei

Puls terapia cu CYC la moment este de alegere n vasculitele necrotizante. Sudiu CYCLOPS, organizat de ctre EUVAS, raporteaz superiorietatea CYC i/V fa de CYC per os. Doza, numrul puls terapiilor, frecvena trebuie ajustate n dependen de starea pacientului, funcia renal, hemoleucograma, rspunsul la terapie precedent. Dozele iniiale 0.5 - 2.5 g cu intervale de la 1 sptmn pn la 1 lun, cu creterea intervalului la 3 luni pentru terapie de susinere. Protocol FVSG: CYC-pulse - 0.6 g/m2 fiecare 4 sptmni pn la remisie. Doze mari de CYC sunt periculoase pentru pacienii cu IR.

Cyclophosphamida
CYC este indicat pacienilor cu pronostic nefavorabil (FFS = sau >1) i administrarea IV bolus trebuie preferat administrrii per os. Administrarea IV ofer un rspuns clinic mai rapid dect CYC per os, ceea ce este foarte important pentru pacienii cu maladia activ. n studii ambele scheme de administrare al CYC au artat o eficacitate egal n controlul activitii maldiei.

Cyclophosphamida
CYC per os poate fi introdus n terapia n cazul, cnd IV puls nu a fost eficace sau n cazul exacerbrii timp de 6 luni de la iniieirea CYC I/V. Terapia cu GCS i CYC nu trebuie s depeasc 1 an. Pentru a reduce efecte toxice de la administrarea prolongat CYC au fost efectuate cercetrile unor protocoale mai scurte pentru formele grave de PAN/PAM. La moment este considerat c regimul ce const din 12 pulse cu CYC este cel mai eficient.

Cyclophosphamida
La momentul dat parametrele farmacocinetice nu se folosec pentru ajustarea dozelor. Se recomand hidratare intensiv i/sau administrarea sodium 2-mercaptoethanesulfonate (mesna) n timpul puls terapiei, necatnd la reaciile alergice. Pulse cu CYC permit de a scdea doza cumulativ al preparatului i expun pe pacient la doze toxice al CYC pe perioade mai scurte de timp.

Azathioprina
Azathioprina de obicei este folosit ca terapie de susinere (poate fi introdus peste 4-6 luni de la iniierea terapiei agresive) Pare s fie efectiv i bine tolerat Induce mai puine efecte adverse dect CYC Doze iniiale variaz de la 2 pn 3 mg/kg/zi. Dozele trebuiesc adaptate EUVAS trial pentru vasculitele ANCA asociate, care a comparat 18 luni al CYC cu 6 luni CYC + 12 luni azathioprina, a artat rspunsul comparabil i numrul egal de exacerbri n ambele grupe. Sunt necesare studii de lung durat pentru confirmarea acestor rezultate.

Preparate n cercetare
Metoterxat Mycophenolat mofetil Imunoglobuline I/V Anti-TNF anticorpi (relapse frecvente dup abandonarea) Etanercept Rituximab

PAM fulminant
PAM fulminant se prezint cu insuficiena renal i pulmonar (respiratoriie). Tratamentul hemoragiilor alveolare masive necesit resuscitare rapid a lichidelor, cu suport hemodinamic i respirator. Afectarea funciei renale necesit hemodializa. Pronosticul PAM fulminante, ca i altor vasculite este nefavorabil. Savage et al. (40) a raportat din 34 pacieni cu PAM, supraveuire de 5 ani, la afectare pulmonar i ,respectiv, renal a fost de 65 i 55%. 2/3 din decese erau legate IR, hemoragii pulmonare sau efecte adverse de la tratament. Vrsta peste 50 de ani, creatinina plasmei > 500 mol/l sunt factorii pronosticului nefavorabil. Rata nalt de exacerbri n PAM poate servi ca o argumentare pentru imunosupressie ndelungat.

CONCLUZII
Strategia terapeutic n vasculitele sistemice necrotizante include mai multe preparate medicamentoase i alte diverse metode terapeutice. Strategia terapeutic necesit a fi stabilit pentru fiecare maladie aparte i combin: Experiena obinut din trialurile clinice prospective Tratamentul adaptat la starea pacientului

Pronosticul. Exacerbrile.
Exacerbrile sunt frecvente Savage et al. Reporeaz c12/33 (36.4%) din pacieni cu PAM au avut exacerbri. Gordon et al. , denot c exacerbrile sunt mai rare (25.3%), cu perioada de risc la 24 de luni. Exacerbrile nu numai dect repet tabloul clinic la debut. Pot fi afectate alte organe. Exacerbrile (acutizrile) sunt mai puin severe . La majoritatea pacienilor apare rash cutanat i artralgii.

Pronosticul. Mortalitatea.
Mortaliattea n primele luni este rar. Este cauzat de afectri multiviscerale, cnd terapia nu este efectiv. Semnele nefavorabile sunt: febra, scderea n pondere, durerile difuze, afectare poliorganic. Ulterior cauze principale sunt : IR Hemoragii pulmonare Iatrogen, efecte adverse Infecii: bacteriene, virale, Pneumocystis jiroveci