Studii clinice si evaluarea rezultatelor terapeutice in oncologie

Etape ale procesului de elaborare a unui medicament in oncologie

Identificarea produsului Screening Evaluare preclinica Producere Toxicologie Farmacologie Biochimie

Trialuri clinice de faza I, II, III, IV Practica medicala generala

Generalitati - studii clinice

Scopul unui trial clinic este de a dovedi validitatea si eficienta unei terapii medicale. Primele trialuri clinice incepute in anii 50, la copii cu leucemie acuta.

Procesul de validare pentru introducerea in practica a unui produs medicamentos dureaza in medie 10-15 ani
aproximativ 5 din 5000 de produse finalizeaza acest proces

Definitia trialului clinic

Conform Agentiei Nationale a Medicamentului termenul de trial clinic, sinonim cu cel de studiu clinic, defineste orice investigatie facuta asupra unui subiect uman cu intentia de a descoperi sau verifica efectele clinice, farmacologice si/sau farmacodinamice ale unui produs de investigat si/sau de a constata reactiile adverse ale unui astfel de produs si/sau de a studia absorbtia, distributia, metabolismul si excretia produsului de investigat cu scopul constatarii sigurantei si/sau eficacitatii acestuia.

Trialuri de faza I

Obiectivul principal este de a determina doza maxima tolerata MTD si/sau doza minima eficienta; se studiaza profilul farmacologic al produsului (absorbtia, distributia, metabolizarea, excretia si durata de actiune). Se utilizeaza niveluri de doze crescute treptat, pe loturi mici de pacienti (de obicei sub 10), pana cand toxicitatea ajunge la un nivel predeterminat sau pana cand apare toxicitate neasteptata. Tipuri diferite de tumori Parametrii cheie ai unui trial de faza I:
Criteriile de includere Doza de start si schema de crestere a dozei Marimea loturilor la fiecare nivel de doza Toxicitatea estimata la care se considera MTD

Trialuri de faza II

Desfasurate pe cateva sute de subiecti (50-200)

Scopul principal este de a determina eficienta produsului (rata de raspuns a unei anumite conditii patologice la adminstrarea terapiei citostatice, a radioterapiei sau a tratamentului combinat) si de a depista efectele adverse.
Tipuri tumorale mai omogene

Obiectivele finale pot include: raspunsul tumoral, durata raspunsului, controlul loco-regional si toxicitatea. Supravietuirea este un obiectiv secundar.

Trialuri de faza III

un studiu clinic prospectiv de intindere mare (cateva sute sau mii de subiecti), ce isi propune sa evalueze o interventie experimentala in comparatie cu una standard sau de control, sau sa compare doua sau mai multe tratamente existente. criterii de includere ceva mai laxe, pentru a se apropia de practica curenta (de populatia generala de bolnavi)

confirma eficienta si monitorizeaza efectele adverse (inclusiv cele tardive)

obiective principale: supravietuirea fara semne de boala si supravietuirea globala doua sau mai multe brate sau loturi de tratament, pacientii fiind repartizati in loturi in mod randomizat (aleator - de catre computer, nu la alegerea acestora sau a investigatorului).

Trialuri de faza IV (post-marketing)

Integrarea experientei din studiile clinice in practica generala

Loturi mari (sute, mii)

Loturi reprezentative pentru populatia generala

Monitorizeaza profilul de siguranta dupa aprobarea unui medicament

Limitele studiilor clinice

de principiu pacientii inclusi in studii clinice nu trebuie sa aiba boli coexistente sau tratamente concomitente;

studiile evalueaza unul sau doua produse;

sunt realizate pe o perioada limitata de timp; majoritatea nu sunt evaluate la varstnici; complianta la tratament este mai bine controlata in trialuri; se desfasoara pe un numar mic de pacienti si in consecinta nu sunt detectate efecte adverse rare; In cazul rezultatelor neconcludente sunt necesare analize cumulative (metaanalize) ale mai multor trialuri similare (cu aceleasi obiective )

Protocolul studiului

Cel mai important document al unui trial. Contine motivatia, obiectivul si logistica studiului. Reprezinta un acord scris intre investigatori, pacient si cercul stiintific; realizeaza legatura intre diferitii investigatori. De el poate depinde succesul sau esecul unui studiu. Deoarece abordarea terapeutica a cancerului este multidisciplinara, la elaborarea protocolului trebuie sa participe: chirurgi, oncologi medicali, radioterapeuti, radiologi, anatomo-patologi; stastiticieni medicali si informaticieni.

Obiectivele trialurilor - exemple

Biostatistic: Variabile masurabile: de laborator, dimensiuni fizice masurabile Variabile dichotome: cu doua valori posibile (de ex prezent/absent) Timpul pana la eveniment (unde eveniment poate fi decesul, recidiva, externarea din spital, etc) Altele: numararea (de exemplu numarul de unitati de sange necesare..), grade (de exemplu gradele de toxicitate la tratament) Calitatea vietii Scale analog vizuale Consumul de analgezice

Obiective de eficienta

Rata de raspuns Supravietuire Supravietuire fara semne de boala Timpul pana la progresia bolii Durata raspunsului Calitatea vietii Farmaco-economie (cost-eficienta)

Obiective de siguranta terapeutica

Toxicitati
Efecte adverse Necesitatea modificarii dozelor sau orarului de administrare Intreruperea tratamentului in perioada studiului

Randomizarea

Repartizarea pe loturi de studiu aleator, computerizat, astfel incat factori subiectivi sa nu influenteze rezultatele studiului. Din punct de vedere al randomizarii putem avea: Experiment deschis atat subiectul cat si investigatorul cunosc ce tratament se administreaza fiecarui subiect Experiment simplu-orb unul din participanti (de obicei subiectul) nu cunoaste produsul administrat Experiment dublu-orb doi participanti (subiectul si observatorul) nu cunosc produsul administrat Experiment triplu-orb subiectul, observatorul si persoana responsabila de administrarea produsului nu cunosc produsul administrat

Avantajele trialurilor randomizate:

Randomizarea garanteaza ca tratamentul este aplicat pacientiilor independent de factorii de prognostic. Repartizarea in loturi de studiu se face in functie de mai multi factori care ar putea influenta rezultatele: varsta, status de performanta, grading tumoral, stadiul bolii. Determina omogenitatea bratelor studiului. Faciltate Selectie obiectiva, neinfluentata de subiectivitatea investigatorului (etica)

Principii etice

Principiile etice de baza care trebuiesc respectate in studiile biomedicale sau comportamentale pe subiecti umani sunt: Respectul persoanei respect pentru autonomia pacientului si asigurarea protectiei persoanelor cu autonomie diminuata Beneficienta asigurarea binelui persoanei, fara sa faci rau, maximizand posibilele beneficii si minimizand posibilele inconveniente Justitia corectitudine in distribuirea beneficiilor sau inconvenientelor in randul subiectilor inclusi in studiu.

Principii etice

Drepturile pacientului sunt protejate prin doua prevederi importante.

In primul rand studiul trebuie sa obtina aprobarea unui Comitet Institutional de Etica, In al doilea rand subiectul participant la studiu trebuie sa isi dea acordul prin semnarea consimtamantului informat

Comitetul Institutional de Etica

Criteriile esentiale pe baza carora comitetul institutional de etica aproba desfasurarea studiilor clinice au la baza principiile etice: Risc minim pentru subiectii studiului Risc acceptabil in comparatie cu posibilele beneficii

Selectie echitabila
Semnarea consimtamantului informat de catre subiectii studiului sau de catre reprezentantii lor legal autorizati Monitorizare pentru asigurarea confidentialitatii datelor, siguranta subiectilor, protectia drepturilor pacientilor, mai ales in cazul categoriilor vulnerabile

Avantajele participarii la studii clinice

Bolnavul beneficiaz de competena unui grup de experi care asigur un standard ridicat al bilanului preterapeutic i urmririi. Medicul este obligat s creasc acurateea investigaiilor diagnostice i terapeutice n cadrul standardului impus de experii care au iniiat i conduc trialul. Raionalizarea procesului de decizie terapeutic, decizie care se bazeaz pe date concrete. Acces la un tratament potential mai eficient decat cele disponibile curent

Avantajele participarii la studii clinice

Ingijire medicala de calitate oferita de medici de varf Supraveghere atenta pentru efectele adverse Uneori tratamente la preturi mai mici sau gratuite Ajutor pentru noi cercetari din care pot rezulta progrese medicale semnificative Pentru cei inclusi in grupul de control, ei primesc cel putin tratamentul optim la momentul respectiv

Dezavantajele participarii la studii clinice

Pacientii pot sa nu primeasca tratamentul investigat (in unele cazuri primesc in schimb placebo) Noul tratament poate sa nu fie mai eficient decat cel standard

Efectele adverse pot fi neasteptate (risc mai mic in trialurile de faza III, mai mare in trialurile de faza I)
Noul tratament poate sa aiba efecte adverse severe imprevizibile sau poate sa fie mai putin eficient decat cel standard Companiile de asigurari se poate sa nu acopere toate cheltuielile

Evaluarea raspunsului la tratament

Remisiune completa

Tumora primara limfoganglioni Metastaze

Tratament

Disparitia tuturor semnelor clinice, imagistice si biologice de boala

Remisiune partiala

Tratament

Reducere cu cel putin 50% a dimensiunilor (produsul diametrelor)

Progresie

Tratament

Crestere cu cel putin 25% a dimensiunilor (produsul diametrelor)

Boala stabilizata

Nu indeplineste criteriile nici de raspuns partial nici de progresia bolii

reducere a dimensiunilor cu mai putin de 50%

crestere a dimensiunilor cu mai putin de 25%

fara aparitia de noi leziuni