CAPITULO 10

INFECCIONES ENDOGENAS DEL TRACTO GENITAL INFERIOR: CANDIDIASIS VULVOVAGINAL Alicia Farinati I. Introducci n Las infecciones por Candida spp. han adquirido en los ltimos a os una importancia relevante, particularmente por el advenimiento del S ndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) y el aumento de pacientes con estados de inmunodepresi n (ej.:pacientes oncol gicos, tratamiento prolongado con corticoides, uso de antimicrobianos, etc.). La Candidiasis vulvovaginal (CVV) ha sido reconocida desde siempre como una patolog a com n del tracto genital inferior, particularmente en la mujer en edad reproductiva. Sin embargo, algunos autores han observado un incremento de hasta un 70%, en la ltima d cada. A pesar de que es una patolog a frecuente en la consulta tocoginecol gica, a n quedan todav a varios interrogantes: Cuadro 1. CVV Interrogantes a. Distinguir entre colonizaci n e infecci n (CVV) b. La presencia de hifas y pseudohifas son siempre indicadores de enfermedad? c. Por el contrario, la presencia de blastosporos unicamente, nunca indica CVV y por ende no debe tratarse ? d. Un cultivo positivo para Candida spp.en pacientes asintom ticas, es indicador de tratamiento? e. Existen factores espec ficos que condicionan la recurrencia? f. Qu actitud debe tomarse con la pareja de una mujer infectada o colonizada? La CVV determina la existencia de 3 subpoblaciones de mujeres: 1.Aquellas que nunca desarrollar n s ntomas de vulvovaginitis en toda su vida (a pesar de estar colonizadas durante meses o a os) 2. Aquellas que tienen episodios aislados 3. Aquellas con CVV recurrente (>3-4 episodios en el a o) II. Epidemiolog a Se estima que un 75%de todas las mujeres tendr n en alg n momento de su vida un episodio de CVV, y un 40-50% un segundo episodio. En EEUU, los casos anuales de CVV superan los 13 millones de mujeres y ocasiona 10 millones de consulta, en el mismo lapso. La prevalencia de la colonizaci n vaginal asintom tica se estima entre un 10 a 55% en mujeres adultas sanas, pero la mayor a de los investigadores estiman la misma en el orden del 15-20%. Existen per odos en la vida de la mujer, generalmente relacionados a cambios hormonales, en los cuales la CVV aumenta notoriamente: perimenarca y embarazo. Por el contrario su ocurrencia es rara en la premenarca y en la posmenopausia. Los estudios biomoleculares han establecidos que los individuos sinto y asintom ticos, estan colonizados por un n mero limitado de cepas Candida albicans. Seg n estos estudios pareciera existir, alg n tipo de cepas con mayor habilidad que otras para producir CVV, debido a ciertas caracter sticas de virulencia.

Cuadro 2. Epidemiolog a Se estima que el 75% de las mujeres tendr n por lo menos un episodio de CVV en toda su vida, y un 40 a 50% de las mismas un segundo. Su aislamiento es raro en la premenarca y en la postmenopausia (Dependencia hormonal). El 5% de las mujeres que presentaron un episodio de CVV, desarrollar n CVV recurrente. Se estima que la prevalencia de CVV recurrente es menor al 5% de las mujeres en edad reproductiva. III. Microbiolog a Candida albicans es un organismo comensal dim rfico del tracto intestinal y genital. Puede aislarse Candida spp. en hasta un 20-25% de mujeres asintom ticas. El el 85 a 90 % de las CVV se deben a C. albicans, el resto es debido a: C. glabrata, C. cruzei, C tropicalis y C. subtropicalis. Es importante que en algunas situaciones, identificar las especies de Candida spp, sobre todo en aquellos casos que se registren fracasos terap uticos tanto en candidiasis o candidosis espor dica como en la recurrente. As por ejemplo C. cruzei es resistente frente a algunos de los azoles utilizados, mientras que son aislados los registros de resistencia en C. albicans y menos a n, la aparici n de la misma, intratratamiento. Candida spp se encuentra en los humanos en dos fases fenot picas: 1.Blastosporo o levadura: es el responsable de la transmisi n y colonizaci n asintom tica 2.Forma germinativa (hifas y pseudohifas): constituye la forma invasiva y usualmente se identifica en la enfermedad sist mica. Parece haber un delicado equilibrio entre Candida spp, y los microorganismos que habitualmente forman parte de la flora c rvicovaginal y otros mecanismos de defensa del ecosistema vaginal. Los factores de virulencia identificados en Candida spp. son: la adherencia (las cepas virulentas se adhieren mejor al epitelio vaginal a trav s de fimbrias), la producci n de enzimas (proteasas y fosfolipasas) y la capacidad de germinaci n (estimulada por las hormonas sexuales). IV. Patog nesis Se ha observado que las mujeres con cl nica evidente de CVV puede asociase con un exudado vaginal caracter stico de infecci n mic tica y un gran n mero de organismos presentes en los estudios microbiol gicos. Otras en cambio pueden tener m nimos s ntomas y gran desarrollo de Candida spp.; por ltimo estan aquellas que presentan un cuadro cl n ico con gran sintomatolog a, sin flujo y escasa recuperaci n del agente. Esta variedad de espectros microbiol gicos y cl nicos sugieren que podr an existir m s de un mecanismo en la patog nesis de la infecci n espor dica y recurrente. De acuerdo al origen del episodio de CVV, se puede clasificar en: Cuadro. Clasificaci n _______________________________________________________ Tipo Clasificaci n Causa _______________________________________________________ CVV espor dica Primaria Idiop tica

Secundaria CVV recurrente Primaria Secundaria

Antibi ticos, embarazo Idiop tica DBT, THR, VIH, terapia inmunosupresiva, etc.

1.Fuentes de infecci n Candida spp. coloniza primariamente la vagina a trav s de la zona perineal, a partir del reservorio intestinal, no parece ocurrir lo mismo en los casos de recurrencias. Existen actualmente 2 teor as que explican la fuente de Candida spp. en la CVVR Reinfecci n: la CVVR se debe a una reinfecci n del reservorio intestinal o por transmisi n sexual A.1 Reservorio intestinal: Aunque el intestino es la fuente inicial de infecci n, existen controversias a si el mismo es la fuente, en mujeres con CVV recurrente. Varios autores encontraron altos porcentajes de colonizaci n rectal de Candida spp. en mujeres con CVV recurrente; adem s de la misma especie. Sin embargo en ensayos controlados utilizando Nistatina (oral), si bi n los autores demostraron que el f rmaco redujo la portaci n intestinal, pero fallaron en prevenir los episodios de CVV recurrente. A.2 Transmisi n sexual: La colonizaci n peneana es de un 20% de los varones parejas de mujeres con CVV recurrente. La mayoria son asintomt icos, m s frecuente en los sujetos sin circuncisi n y la colonizaci n es generalmente en el surco balanoprepucial. Ning n ensayo controlado ya demostrado que el tratamiento del var n, pueda prevenir la recurrencia en la mujer. Hay informes que demuestran la transmisi n de Candida spp. a trav s de relaciones anogenital y orogenital. A.3 Reca da Vaginal Luego de un clearence incompleto del microorganismo al finalizar el episodio de CVV, un peque o n mero de Candida spp. persiste indefinidamente. Luego del tratamiento (sist mico o local), un 20-25% de las mujeres con CVV, tienen positivo el cultivo dentro de los 30 d as. En m s de 2/3 de los casos las cepas son id nticas antes y despu s del tratamiento. Esta ltima teor a es la m s aceptada y ser a responsable de la CVV recurrente. La reca da vaginal puede deberse a alteraciones en el microorganismo o por alteraciones en el hu sped; as por ejemplo Candida spp. puede convertirse en m s virulenta (ej.: puede cambiar su fenotipo y adquirir mayor adherencia) o en forma alternativa el hu sped hacerse m s suceptible por cambios en el ecosistema vaginal (ej.: THR). 2. Factores predisponentes En la mayoria de los casos puede identificarse un factor precipitante que determine el pasaje de portadora asintom tica a CVV. Son factores predisponentes: a.embarazo b.anticonceptivos hormonales c.diabetes d.uso de antimicrobianos e.inmunosupresi n: corticoterapia, VIH, etc.

f.otros factores: vestimenta (jeans, ropa interior nylon, etc.) a. Embarazo Aumenta el porcentaje de colonizaci n vaginal (30-40%) y episodios de CVV. Su aparici n es mayor en el tercer trimestre. Hoy no se acepta que el mecanismo de asociaci n sea por los niveles hormonales y la mayor producci n de gluc geno del epitelio vaginal. Se acepta actualmente que los estr genos incrementan la adherencia de Candida spp. al epitelio vaginal, como as tambi n su virulencia. Debido a lo anterior es que los ndices de curaci n en el embarazo son m s bajos. b. Anticonceptivos hormonales El mecanismo de asociaci n es el mismo que en el embarazo, es decir un incremento en la adherencia y virulencia. No se observ un incremento de CVV con la utilizaci n de anticonceptivos con bajo contenido de estr genos. c. Diabetes La colonizaci n con Candida es m s frecuente en mujeres diab ticas. Aunque s lo las pacientes con DBT descompensadas, suelen tener CVV. En mujeres en edad reproductiva con CVV no se justificar a realizar la prueba de tolerancia a la glucosa, ni a n en los casos de recurrencia. La restricci n de hidratos de carbono de la dieta, no tiene lugar en el manejo de la CVV. d. Antimicrobianos La utilizaci n de antimicrobianos de amplio espectro (tetraciclinas, aminopenicilinas, cefalosporinas, etc), incrementan la colonizaci n vaginal de Candida spp. y de CVV. Su mecanismo ser a el de eliminar la flora protectiva, que normalmente previene la germinaci n de Candida spp. y su invasi n superficial. Los Lactobacillus spp. inhiben el desarrollo de Candida spp. a trav s de la interferencia bacteriana (competici n por nutrientes, interferencia en el receptor de la c lula epitelial, producci n de bacteriocinas) Los AM tambi n tienen un efecto directo en inducir el creciemiento de Candida spp. 3.Inmunidad a. Inmunidad humoral: Las pacientes con deficiencias importantes de inmunoglobulinas, no son suceptibles a CVV. Tanto la IgA como la IgG son las inmunoglobulinas predominantes en los lavados vaginales. Se postula que las mismas alcanzan la luz vaginal por difusi n o por un mecanismo de transporte Fc dependiente. Sin embargo, el papel protectivo de los Ac locales (IgA), es desconocido en esta infecci n. Las mujeres con CVV recurrente, tienen t tulos normales de Anticuerpos. Actualmente se le da importancia a las IgAs (cumpliendo un rol protectivo frente a Candida spp) y a la IgE (facitando la liberaci n de histamina por los Mastocitos). b.Inmunidad celular: Candida spp. es un t pico pat geno oportunista; esto se evidencia en los pacientes inmunosuprimidos Pr cticamente todas las mujeres adultas con CVV recurrente tienen dermo- reacciones de hipersensibilidad retardada normales, a m ltiples agentes, incluyendo Candida. Se ha postulado la posibilidad que una subpoblaci n de linfocitos o factores s ricos induzcan la supresi n de los linfocitos del tracto genital o c lulas efectoras. Queda a n por dilucidar si la CVVR puede ser una indicadora de SIDA, tal como lo son

otras infecciones debidas a Candida spp. (ej.: esofagitis). c. Sistema fagocitario: Aunque los PMN y Monocitos juegan un rol importante en limitar la infecci n candidi sica sist mica, stas c lulas fagocitarias est n caracter sticamente ausentes en el fluido durante la CVV, parecen no tener influencia en la colonizaci n superficial de la mucosa 4.Inmunopatog nesis de la CVVR. Como ya mencion anteriormente, existen factores del agente que contribuyen a la recurencia y factores del hu sped: a.Contribuci n del microorganismo: Esta ampliamente reconocido que la formaci n de hifas, incrementa la adherencia e invasi n tisular con elaboraci n de enzimas proteol ticas (con capacidad para hidrolizar Igs.). Tambi n se demostr que la producci n de estas enzimas es mayor en las mujeres con CVV, que en las portadoras asintom ticas. De Bernardis y col., recientemente han observado que se produc an cambios en los Ags. de superficie del blastosporo en su pasaje a hifa, evadiendo la respuesta inmune. b.Contribuci n del Hu sped: b.1Mecanismo no inmunol gico: A trav s de la flora vaginal, que limita el crecimiento de Candida a trav s de: compeci n por nutrientes, adherencia a receptores, producci n de bacteriocinas que inhiben su desarrollo. Sin embargo la mayor a de las mujeres experimentan un nuevo episodio en ausencia de ingesta de antimicrobianos, por lo que en estos casos la flora bacteriana no parece jugar un rol importante. Otro mecanismo no inmunol gico es el que ejercen las hormonas sexuales, principalmente los estr genos, que aumentar an la afinidad de la c lula epitelial por Candida spp.. Tambi n se ha postulado que los blastosporos poseen receptores citoplasm ticos para dichos esteroides sexuales. b.2 Mecanismo inmunol gico: Este mecanismo fue recientemente descripto por J. Sobel y P.Fidel (Inmunopatog nesis de la CVVR). Resumimos brevemente la misma: La colonizaci n asintom tica por Candida spp., esta mantenida por una respuesta del hu sped tipo Th1, en la que intervienen citoquinas (IL-2,IL-12), interfer n (IFN-g) liberados por linfocitos T circulantes, macr fagos y PMN de la mucosa vaginal. Tambi n participan IgA anti-Candida. Mediante esta respuesta, los blastosporos son inhibidos y se imposibilita el pasaje a la forma germinativa. Cuando se produce un incremento en el n mero de C. albicans por factores end genos o ex genos (ej.:AM, hormonas), surge una respuesta inmune tipo Th2. La misma se caracteriza por liberaci n de citoquinas (IL-4, IL-5. IL-10), junto con la liberaci n de IgE anti-Candida que se unen a los mastocitos de la mucosa vaginal, liberaci n de Histamina y PgE2. La primera induce cambios inflamatorios en la mucosa vulvovaginal y es responsable en gran parte del cuadro cl nico de la CVV, mientras que la PgE2 junto a las interleuquinas, facilita el pasaje de blastosporo a la forma germinativa. Cuadro. Inmunopatog nesis __________________________________________________________________ Tipode respuesta Inmune Intervienen Favorece

______________________________________________________________________ _______ Tipo Th1 Linfocitos Th1 circulantes asintom tica, Macr fagos y PMN de la mucosa inhibidos vaginal (IL-2,IL12) interfer n ) IgAs anti-Candida en la mucosa Tipo Th2 n mero factores ex genos, Linfocitos Th2 circulantes (IL4,IL5,IL10) Mastocitos (Histamina, PGE2) IgE que favorece la La colonizaci n Los blastosporos son por esta respuesta. Al de incrementar Candida, el por o

end genos

aparece esta respuesta aparici n del cuadro cl nico de CVV.

V. Cl nica Tiene un espectro muy variado. Desde los casos asinto y pausi sintom ticos a los casos agudos y severos de CVV espor dica o recurrente. ______________________________________________________________ S ntomas Signos ______________________________________________________________ -Prurito cortada -Ardor vulvar gris ceo -Vulvodinia sanguinolento, -Sensaci n de quemadura -Dispareunia -S ntomas urinarios: disuria, poliaquiuria, tenesmo (recordar sindrome uretral femenino) -Flujo variable: con aspecto de leche o ricota o bien mucoso blancocon o sin fl culos. Rara vez sin fetidez. -Eritema -Edema -Lesiones descamativas -Exulceraciones y lcera (a menudo por rascado) -Rara vez lesiones costrosas

Muchas veces se observa el incremento de los s ntomas y signos en el premenstruo, por lo que es conveniente reiterar los cultivos en este per o do, cuando el inicial resulte negativo. VI. Diagn stico Metodolog a: (ver ap ndice)

Las caracter sticas macrosc picas tipicas no siempre estan presentes, por el contrario muchos casos diagnosticados como candidosis, unicamente por las caracter s ticas de la secreci n, corresponde corresponde a la existencia de flora habitual u otra patolog a. En general se suele sobrediagnosticar m s que subdiagnosticar infecci n por Candida spp. cuando se emplean s lo criterios cl nicos. Generalmente el pH es inferior a 4.5 y el test de aminas es negativo. La microscop a suele aportar los datos mas valiosos para el diagn stico en mas de la mitad de los casos. Recordemos que la respuesta inflamatoria es impredecible en esta patolog a. Cultivos: aunque pueden ser innecesarios si se visualiza blastosporos, pseudomicelio o hifas en el fresco, es imprescindible en los casos de microscop a negativa y sospecha cl nica de CVV o bien cuando hay que recurrir a la determinaci n de la especie. La citolog a cervical es poco confiable para el diagn stico, siendo positivo s lo en un 25% de los casos. Para el diagn stico es importante la correlaci n entre los hallazgos cl n icos, microsc picos y culturales. (un cultivo positivo no necesariamente indica que Candida es responsable del cuadro cl n ico). VII. Tratamiento La CVV no complicadas (formas cl nicas leves a moderadas, no recurrentes, en hu sped no inmunocomprometido y especies de Candida sensibles), responden habitualmente a todos los azoles a n aquellos que se aplican durante corto tiempo e inclusive en esquemas monodosis. Por el contrario las CVV complicadas (ej. formas cl nicas severas, recurrencia, inmunosupresi n y especies resistentes como Candida glabrata), requiere terapias de larga duraci n ya sea t picos u orales. Elecci n del tratamiento, tener en cuenta: Severidad de los s ntomas y signos N mero de episodios Preferencia de la paciente (sist mico o local) Compliance de la paciente (esquema monodosis o esquema convencional) Embarazo actual Efectos adversos Tratamientos disponibles: Droga Nistatina 100.000U Isoconazol Clotrimazol F rmula Tableta vaginal: 14 d as crema al 1% vulo 600 mg tableta vaginal100mg 200mg 500mg crema al 1% tableta vaginal 300 mg tableta vaginal 150 mg Posologia 100.000U/d a 1 vez x noche 7 d as nica dosis 1 vez x noche 6 d as 1 vez x noche 3 d as nica dosis 1 vez x noche 6 d as monodosis 1 vez x noche 3 d as

Tioconazol Econazol

Ketoconazol Itraconazol Fluconazol

tableta oral 200 mg tableta oral 100 mg tableta oral 150 mg

400 mg x d a 5 d as 200 mg x d a 3 d as monodosis

Tratamiento local a. Ventajas: -Se disponen de formulaciones con concentraciones elevadas para tratamientos cortos. -Alivio precoz de los s ntomas en candidosis severa -Se pueden administrar durante el embarazo (excluido el primer trimestre) y la lactancia -Se puede utilizar en pacientes con DBT -Menor riesgo de aparici n de efectos adversos b. Desventajas: -El excipiente de algunos preparados puede exacerbar la sintomatolog a -Dificultad para su correcta aplicaci n Tratamiento sist mico a. Ventajas: -La biodisponibilidad por la v a oral, permite una adecuada llegada del f rmaco a la mucosa vaginal (niveles s ricos mas o menos constante) -Facilidad posol gica (esquemas monodosis) que asegura el cumplimiento terap utico -Preferencia de las mujeres por esta v a b. Desventajas: -Posible aparici n de efectos adversos -Interacciones medicamentosas Los tratamientos sist micos como los locales disponibles, tienen una eficacia cl nica y micol gica similar. Los derivados poli nicos suelen ser menos efectivos que los az licos. Los tratamientos alternativos, como el violeta de genciana al 2% que por ser viejos no dejan de ser eficaces para el pronto alivio de los s n tomas, son de bajo costo y est n siempre disponibles. El empleo de corticoides puede ser til en las formas severas. Los antihistam nicos quedan todav a en consideraci n y su uso podr a considerarse en CVVR, al igual que los antiinflamatorios no esteroides. Durante el embarazo es recomendable utilizar derivados az licos para uso t pico local por un tiempo no menor a 7 d as. VIII. Candidiasis Vulvovaginal Recurrente -Tratamiento de la CVV recurrente: -Identificar causas predisponentes: solicitar serolog a HIV -Medidas higi nico-diet ticas -No realizar tratamiento de pareja (s lo en individuos sintom ticos) -Tratamiento supresivo profil ctico: Hasta la fecha no hay un consenso universal para el tratamiento de la CVVR. Se recomienda tratar el epidodio agudo durante el tiempo adecuado, seg n el esquema seleccionado, si bien es preferible tiempos m s prolongados. Esto debe ser seguido inmediatamente por un r gimen de mantenimiento no menor a 6 meses. Ketoconazol 100 mg x d a 6 meses

Fluconazol

150 mg x semana 150 mg x mes (a la mitad del ciclo )

6 meses 6 meses

IX. Biblograf a Sugerida 1-Sobel J D. Epidemiology and pathogenesis of recurrent vulvovaginal candidiasis. Am J Obstet.Gynecol. 1985; 152: 924-934 2-Sobel J D; Brooker D ; Stein G E y cols. Single oral dose fluconazole compared with conventional clotrimazole topical therapy of Candida vaginitis. Fluconazole vaginitis study group. Am J Obstet Gynecol. 1995; 172 (4Pt 1): 1263-1268. 3-Fong I W . The rectal carriage of yeast in patients with vaginal candidiasis. Clin Invest Med. 1994; 17 : 426-431. 4-Sobel J D ; Schmitt C.; Stein G E y cols. Initial management of recurrent vulvovaginal candidiasis with oral ketoconazole and topical clotrimazole. J Reprod Med.1994 ; 39: 517520 5-Spinillo A; Michelone G ; Cavanna C y cols. Clinical and microbiological characteristics of symptomatic vulvovagina candidiasis in HIV-seropositive women.Genitourin Med. 1994; 70:268-272. 6-Sobel J D . Controversial aspects in the management of vulvovaginal candidiasis. J Am Acad. Dermatol. 1994; 31(3Pt2 ) S10-13. 7-Nyirjesy P; Seeney S M; Grody M H. Chronic fungal vaginitis: the value of cultures. Am J Obstet Gynecol 1995; 173 (3Pt1): 820-823 8- Working group of the British Society for Medical Micology. Management of genital candidiasis. Br Med J 1995 ; 311: 629 9-Fidel P L ; Sobel J D. Immunopathogenesis of recurrent vulvovaginal candidiasis . Clin.Microb Rev. 1996; 9: 335-348. 10-Zdolsek B; Hellberg D; Froman G y cols. Vaginal microbiological flora and sexually transmitted diseases in women with recurrent o current vulvovaginal candidiasis. Infection; 1995; 23:81-84 11-Reef S E; Levine W C; McNeil M M y cols. Treatment options for vulvovaginal candidiasis. Clin Inf Dis. 1995; 20 (Suppl 1): 80-90 12-Spinillo A; Nicola S; Colonna L y cols. Frequency and significance of drug resistance in vulvovaginal candidiasis. Gynecol Obstet Invest. 1994; 38:130-133 13-Azzena A; Vasoin F. Systemic treatment of recurrent candidal vulvovaginitis by Itraconazole. Clin Exp Obstet Gynecol 1994; 21: 59-62 14-CDC . Vulvovaginal candidiasis. Guidelines for Treatment of Sexually Transmitted Diseases. 1998. MMWR; 47 (No.RR-1): 75-79