CIRCULAIA I METABOLISMUL CEREBRAL

Ana-Maria Zgrean, azagrean@univermed-cdgm.ro Laborator Neurotiine, Catedra Fiziologie, UMF Carol Davila Bucureti

Premise
Oxigenul, ingredientul din aer fr de care nu putem supravieui Substratul oxidabil, consumat pentru producerea de energie Energie viabilitate celular Oxigenul i substratul oxidabil depind de perfuzia sanguin

De ce avem nevoie de oxigen?

Suntem aclimatizai la paO2 a atmosferei n care trim:
O2

O2

O2

Metabolism aerob : 95% din ATP-ul cerebral este derivat din fosforilarea oxidativ cerebral Nu exist practic rezerve energetice cerebrale Oprirea fluxului sanguin cerebral: - pierderea strii de contien n 10-20 sec - modificri ireversibile cerebrale n 3-5 min

De cnd tim c avem nevoie de oxigenul din aer?

1660 Robert Boyle: deprivarea de aer duce la moartea animalului John Mayow: 1/5 din aerul ventilat este folosit pentru combustie 1772 Joseph Priestley i Carl Scheele: izolarea unui gaz n care oarecii pot supravieui mai mult Antoine Lavoisier denumete acest gaz oxigen i i intuiete semnificaia fiziologic 1878 Paul Bert: hipoxemia cauzeaz ru de nlime i oxigenul este toxic la presiuni crescute

Ions in the brain, George Somjen, 2004

CREIERUL = unul din organele cele mai active metabolic

doar 2% din greutatea corpului debit sanguin: 15% din debitul cardiac consum de O2: 20% din consumul total de 250 ml O2/min consum de glucoz: 25% din consumul total
38-48 mmoli ATP/min

3,5 ml O2/100g/min 250 cal/min ~ constant n stri de veghe sau somn 1275 cal/min O2 utilizat preferenial pentru oxidarea glucozei

ATP $

1. Meninerea gradientelor ionice i a potenialului membranar de repaus = meninerea excitabilitii. 2. Sinteza de noi molecule cu rol structural sau funcional

Cuplarea metabolismului neuronal cu fluxul sanguin cerebral

O2, glucoz
metabolism cerebral

perfuzie sanguin

Cuplarea metabolismului neuronal cu fluxul sanguin cerebral

- metabolismului conc. interstiiale a H+, CO2, K+ adenozinei - PaO2 < 50 mmHg ( pH perivascular, adenozinei) relaxarea muchiului neted vascular rezistenei vasculare cerebrale perfuziei sanguine extraciei de O2 disponibilului de O2

Corelarea nivelului hipoxic cu disfuncii ale SNC

Altitudine (m)
Nivelul mrii 1.500 2.500-3.000 4.500-6.000 >6.000

O2 (%) PaO2 (mm Hg) Status neurologic

21 17 1514 119 <9 90 80 5545 4030 <25 Normal Afectarea vederii nocturne Afectarea memoriei de scurt durat i a proces. de nvare Lips de discernmnt, euforie, obnubilare Com

La PaO2 = 25-40 mmHg, crete FSC de pn la 2x < 20 mmHg, scade FSC

Ce consum creierul?
GLUCOZ surse alternative...

Creierul este dependent de glucoz

GLUCOZA:
- metabolizare aerob obligatorie pentru meninerea funciilor cerebrale - utilizat pentru: producere de ATP (38 ATP/molec. de G) sintez de aminoacizi, proteine, lipide i glicogen neurotransm. (glutamat, aspartat, GABA, Ach) - utilizarea rapid a glucozei din snge (25% din consumul total de G) sczut sub form de glicogen - [G]i

- captare n exces cu 7% fa de necesarul energetic, depozitare foarte ~0

Transportori ai glucozei la nivel cerebral

Transport facilitat al glucozei, mediat de transportori specifici: GLUT1 GLUT7 n creier: GLUT1, 3 i 5 BHE, astrocite, neuroni: GLUT1 Neuroni: GLUT3 Microglii: GLUT5

Ci prefereniale de metabolizare a glucozei n creier

Glucoz Glucoz-6-fosfat

1. Glicoliza = calea preferenial n creier ciclul acizilor tricarboxilici 2. Calea pentozo-fosfailor 3. Glicogeneza
n mic msur are loc metabolizarea glucozei i prin gluconeogenez

Suferina hipoglicemic cerebral

Hipoglicemia cretere tranzitorie & susinut a concentraiilor extracelulare ale glutamatului, GABA i dopaminei Utilizarea aminoacizilor (glutamat i glutamin) ca substraturi energetice alternative insuficien a neurotransmisiei glutamatergice, acetilcolinergice sau GABA-ergice nsoit de apariia undelor lente pe EEG

MEC: substraturi alternative la glucoz

Corpi cetonici (acetoacetat, -hidroxibutirat) Acizi grai Aminoacizi (disponibilitate sczut) Lactat i piruvat (n cond. de activitate neuronal crescut)

Utilizarea cerebral a corpilor cetonici

Corpii cetonici: - substrat normal utilizat la NN i sugari (30-70% din MEC) - substrat de supravieuire n absena glucozei, n condiii de cetonemie, la aduli Utilizarea corpilor cetonici decurge cu un consum > de O2 la o rat dependent de disponibilitatea lor sistemic

Rezerve energetice cerebrale

ATP: 3 moli/g n absena glucozei, ATP se consum n 6 sec... prin regenerarea din 2 ADP, ATP se consum n 9 sec... Fosfocreatinina (PCr): 3-5 moli/g form labil de depozitare a energiei la pH fiziologic funcioneaz ca regenerator al ATP-ului
PCr + ADP + H+ creatinin + ATP

consumul ATP n 20 sec... Glucoza i glicogenul ...

Procese consumatoare de energie n SNC

Meninerea gradientelor electrochimice transmembranare i a potenialului membranar prin transportul ionic activ (50% din consumul energetic este utilizat de pompe: Na+/K+-ATPaza, pompa de Ca2+) Sinteza de neurotransmitori i macromolecule Activitatea sinaptic i recaptarea neurotransmitorilor Transportul axonal Meninerea integritii structurale, celulare i tisulare

Sinteza cerebral a glutamatului i aspartatului

Glutamatul i aspartatul: - nu trec BHE - sintetizai cerebral din glucoz i ali precursori - sintez i metabolizare: n astrocite i neuroni

-KGDH = -ketoglutarat-dehidrogenaz GAD = decarboxilaza ac. glutamic

Metabolismul glutamatului
Transportori ai glutamatului: EAAC1 transportor pentru AAE GLT-1 transportor al glutamatului GLAST transportor al glutamatului i aspartatului

1 - transaminaz 2 - glutamin sintetaz 3 - glutaminaz

Neurotransmisia glutamatergic: corelaii neuron - astroglie

Rolul astrocitelor n metabolismul cerebral

Astrocitele perivasculare: rol n fluxul de substrat energetic ctre neuroni Astrocitele perisinaptice: tampon pentru K+, H+ recaptare neurotransmitori Rezerve de glicogen (conin glicogen-sintetaz) Numr sczut de mitocondrii, rezisten mai bun la hipoxie/ischemie ...

Contribuia astrocitar la metabolismul cerebral al glucozei

rata bazal de utilizare a glucozei (determinare PET, cu 2-DG radioacticv) n astrocite: 10-20 nmol/mg/min n neuroni: 6 nmol/mg/min

numrul mai mare al astrocitelor comparativ cu cel al neuronilor cretere semnificativ a metabolizrii G n astrocite n timpul activitii neuronale

Astrocitele asigur substratul energetic necesar neuronilor, n funcie de starea de activitate

Activitatea neuronal recapt. astrocitar a glutamat [Na+]i activarea Na+, K+-ATPazei [ATP]i astrocitar (+) activitatea fosfofructokinazei rata captrii i a metabolizrii glucozei la nivel astrocitar

Intermediari metabolici eliberai de astrocite

Lactat:
- sistem de transport specific, saturabil, prin membrana neuronal - 18 molec ATP/1 molec piruvat Piruvat -ketoglutarat Citrat malat

Rolul astrocitelor n metabolismul glicogenului

Glicogenul - tampon metabolic n timpul activitilor fiziologice cerebrale. Rata de consum/rennoire a glicogenului cerebral este foarte rapid, dependent de activitatea sinaptic. Glicogenoliza n ariile cerebrale activate este declanat prin aciunea receptor-mediat a unor neurotransmitori: monoaminele (noradrenalin, serotonin, histamin), peptide (VIP - vasoactive intestinal peptide, PACAP pituitary adenylate cyclase activating peptide), adenozina

CIRCULAIA CEREBRAL
Aport sanguin cerebral: - artere carotidiene - sistem vertebrobazilar Flux sanguin cerebral = 750 - 1000 ml/min Capacitatea complex de adaptare a circulaiei cerebrale: - anatomic, prin prezena multiplelor vase colaterale de comunicare i a unor modele de organizare regional a distribuiei microvascularizaiei cerebrale - funcional, prin modularea fin a perfuziei sanguine n funcie de rata metabolic cerebral

ORGANIZAREA MACROSCOPIC A CIRCULAIEI CEREBRALE ARTERIALE

POLIGONUL WILLIS

RAMURI PRINCIPALE CORTICALE I RELAIILE LOR SPAIALE

SSA - spaiu subarahnoidian, A - artere, P - pia mater, SSP - spaiu subpial, C - creier

UNITATEA NEURO-VASCULAR

CI DE COMUNICARE NTRE SNC I CIRCULAIA SISTEMIC

capilar cerebral: barier hematoencefalic (BHE) capilar coroidian: barier hematolichidian (BHL) SNGE ARTERIAL CEREBRAL I SPINAL LCR ependim

INTERSTIIU CEREBRAL

capilar sanguin din organele circumventriculare (absena BHE, transport neuropeptide)

COMPARTIMENT INTRACELULAR AL CREIERULUI: neuroni neuroglie

CAPILARELE CEREBRALE
formeaz o reea anastomotic 3D distana intercapilar variaz cu cererea local de oxigen, funcie de numrul de neuroni i de densitatea sinaptic de 3x mai > n cortexul cerebral dect n substana alb sunt sediul barierei hematoencefalice

BARIERA HEMATOENCEFALIC (BHE) ISTORIC

1885: Paul Ehrlich inj. i.v. a coloranilor vitali marcheaz toate organele, nu i creierul 1901: Edwin Goldmann adm. albastru trypan direct n LCR colorarea exclusiv a creierului i a mduvei spinrii BHE i BHL limiteaz bidirecional transportul compuilor polari 1950: ME dezvluie ultrastructura microvascularizaiei cerebrale i a plexurilor coroide.

CE ESTE BHE ?
Endoteliul capilarului cerebral Interfa ntre esutul nervos i snge Barier selectiv, bidirecional integritatea BHE este esenial pentru meninerea homeostaziei SNC

ALTE CAPILARE CEREBRALE, N AFARA BHE

Bariera hemato-lichidian (BHL), mai permisiv comparativ cu BHE:
- comunicare snge - lichid cefalorahidian (LCR) - mediu intracerebral - la nivelul capilarului plexurilor coroide, sediul i locul de formare a 70% din LCR.

Capilare fenestrate: organe circumventriculare

(organ subfornical, organul vascular al laminei terminale, eminena median, lobul posterior al pituitarei, glanda pineal, organul subcomisural, area postrema)

- importan funcional: semnalizare bidirecional

SNC circulaie sistemic

CAPILARUL CEREBRAL AL BHE

- Grosimea peretelui capilar: 0,3 m - Procesele astrocitare acoper 99% din membrana bazal.

Particulariti BHE

1. absena FENESTRAIILOR 2. COMPLEXE JONCIONALE: Jonciuni strnse (zonula occludens) & Jonciuni aderente 3. numr sczut de VEZICULE DE PINOCITOZ 4. prezena SISTEMELOR DE TRANSPORT specializate, saturabile, stereospecifice (ex. transportul selectiv al Dhexozelor i L- aminoacizilor) 5. distribuie asimetric a structurilor proteice membranare i a sistemelor de transport ionic POLARIZAREA MEMBRANEI celulelor endoteliale 6. numr crescut de MITOCONDRII 7. nivel crescut al enzimelor intracelulare care formeaz o BARIER ENZIMATIC: -glutamil transpeptidaza, decarboxilaza L-aminoacizilor aromatici, pseudocolinesteraza metab subst. plasmatice i cerebrale 8. prezena PERICITELOR, celule perivasculare cu rol fagocitic

COMPLEXELE JONCIONALE ALE BHE

Tipuri: 1. Ocluzive, strnse proteine asociate: ZO-1, ZO-2, cingulin, 7H6 antigen, occludina (prot. reglatoare a crei prezen crete rezist. el. a jonciunii) 2. Adherens cadherine (E,P,N) catenine , , (intracitoplasmatic) Roluri: crete rezistena electric transendotelial (1.500 ohmxcm2) permeabilitate sczut la compuii ionici menine pasajul paracelular al moleculelor de o parte i de alta a BHE la un nivel extrem de redus

BARIERA HEMATOLICHIDIAN (BHL)

Plexurile coroide sunt componenta principal a BHL i principala cale de acces a substanelor hidrofile din snge spre creier.

LCR
format: 70% la nivelul plexurilor coroide 30% transependimar & prin spaiile Virchow-Robin 0,3 - 0,4 ml/min (500 600 ml/zi) volum total: 140 ml roluri principale: meninerea homeostaziei cerebrale asigur amortizarea mecanic transportul neurohormonilor din LCR n snge

CIRCULAIA CEREBRAL: PARAMETRII

Debitul sanguin cerebral (DSC)

DSC la om 5055 ml/100 g/min, 700770 ml/min DSC cortical: 80 ml/100 g/min; DSC substan alb: 20 ml/100 g/min

Volumul sanguin cerebral (VSC) = capacitatea patului vascular

cerebral; 100 ml; permite rennoirea sngelui cerebral de 8-11/ min

Presiunea de perfuzie cerebral (PPC): fora de propulsie a

sngelui n patul vascular cerebral = diferena dintre presiunea arterial medie i presiunea venoas intracranian (pvi = 510 mmHg) ~ 80 100 mmHg

Rezistena vascular cerebral (RVC)

= suma factorilor care se opun trecerii fluxului sanguin prin patul vascular: presiunea intracerebral, vscozitatea sngelui, tonusul vaselor cerebrale, calibrul vaselor cerebrale

REGLAREA CIRCULAIEI CEREBRALE

reglarea circulaiei cerebrale - sistemic & local - nervos i umoral particulariti: intervenia prompt i adecvat a factorilor locali de control, n relaie cu dependena critic a creierului fa de supleerea cu O2 i glucoz

CONTROLUL NERVOS AL CIRCULAIEI CEREBRALE

La nivel sistemic, prin reglarea TA: centri refleci cardio-vasculari bulbo-pontini controlul circulaiei cerebrale prin modularea TA la valori care s asigure un gradient presional adecvat n vasele cerebrale (p.a. medie n limitele autoreglrii circulaiei cerebrale = 60140 mmHg la normotensivi) La nivel local, prin inervaia vaselor cerebrale de ctre: fibre nervoase simpatice fibre nervoase parasimpatice fibre nervoase senzitive posibil de fibre ce provin din ci nervoase centrale: mediaie posibil: neuropeptide (NPY, VIP, SP i CGRP), NO, etc.

Inervaia aa. cerebrale de ctre sistemul nervos autonom (simpatic & parasimpatic) i de ctre nervii senzitivi. Endoteliul poate produce oxid nitric (NO), endotelin (ET), EDHF (endothelium derived relaxing factor), care pot influena tonusul vascular.

Nervi perivasculari ai arterelor cerebrale la om. Ramuri

ale arterei comunicante posterioare: imunohistochimie pentru (a) NPY, (b) VIP, (c) SP i (d) CGRP.

Inervaia simpatic
Originea fibrelor simpatice: ggl. cervical superior Distribuia i funcia terminaiilor nervoase simpatice scade odat cu diminuarea calibrului vascular. Receptorii adrenergici din muchiul neted al vaselor cerebrale de rezisten au o densitate mai mic i sunt mai puin sensibili la stimulare, comparativ cu receptorii adrenergici din alte segmente vasculare Determin vasoconstricie cerebral, de 10 ori mai puin intens dect cea din alte teritorii vasculare

Inervaia PS
Originea probabil a fibrelor PS: ggl sfenopalatin, otic, miniggl carotidei interne Tipuri de neurotransmitori: - acetilcolin (Ach), NO - peptidul intestinal vasoactiv (VIP): ac > la nivelul arterelor de calibru mic, legndu-se de receptorii VIP ai celulelor musculare netede - peptidul histidin isoleucin (PHI) - neuropeptidul Y Determin relaxarea vaselor cerebrale

Inervaia senzitiv
Originea fibrelor senzitive: ggl. trigeminal Mediatori: substana P, CGRP, neurokinina A (NKA), CCK, galanina Determin vasodilataie cerebral

Inervaia prin fibre de origine cortical

Origine n neuronii corticali bipolari, ale cror prelungiri se distribuie arterelor piale Mediatori: VIP Rol: corelarea DSC local cu metabolismul neuronal (vasodilataie n condiiile creterii metabolismului neuronal)

REGLAREA MIOGEN A CIRCULAIEI CEREBRALE

Independent de prezena endoteliului, vasele sanguine cerebrale sunt miogenic active Parametru = tensiunea peretelui vascular Finalitate = meninerea constant a fluxului sanguin n timpul variaiilor presiunii de perfuzie cerebral Vasele cerebrale de rezisten se dilat cu scderea p.a. i se contract cnd aceasta crete Rspunsul vascular activ tinde s menin n limite normale tensiunea din peretele arterial

CONTROLUL METABOLIC AL CIRCULAIEI CEREBRALE

Cuplarea metabolismului cu fluxul sanguin cerebral: - creterea conc interstiiale a H+, CO2, K+ i a adenozinei - scderea PaO2 sau a concentraiei de Ca2+ produc o relaxare a muchiului neted vascular, cu scderea rezistenei vasculare cerebrale i creterea perfuziei sanguine

Vulnerabilitatea selectiv
Creier - cord rinichi ficat intestin Neuroni cel. gliale cel. endoteliale Neuroni hipocampici (CA1, CA3, DG), cel. Purkinje, neuroni corticali piramidali... Cauze: rata metabolic crescut / nivel de activitate temperatur arhitectur vascular proprieti intrinseci celulare: exprimarea diferitelor canale ionice, ca rspuns la expunerea excitotoxic, stres oxidativ reglarea calciului intracelular vrsta