Sunteți pe pagina 1din 34

Comisia de Pneumoftiziologie

T UB E R C UL O Z A P UL MO N A R |
G h i d d e d i a g n o s t i c [ i t ra t a m e n t
Dr. Cri st i a n Di d i l e sc u ( B u c u re [t i ) , Dr. Ol i m p i a N i c o l a e sc u ( B u c u re [t i )

I. DATE GENERALE
Definiie
Tuberculoza este o infecie bacterian endemic, specific, transmisibil, cu evoluie cronic i cu o larg rspndire n populaie; netratat sau tratat incorect, are o fatalitate important. Agenii etiologici ai tuberculozei umane sunt grupai n complexul Mycobacterium tuberculosis, format din speciile M. tuberculosis, M. bovis i M. africanum. Afecteaz practic toate vrstele i orice parte a corpului. Tuberculoza pulmonar este forma cea mai frecvent a bolii (cca. 80% din cazuri) i practic singura form susceptibil de a fi contagioas; tuberculoza extrapulmonar afecteaz cel mai frecvent pleura, ganglionii limfatici, coloana vertebral, articulaiile, cile genito-urinare, sistemul nervos sau abdomenul. Alte dou caracteristici importante sunt reprezentate de marcatul polimorfism lezional (leziuni infiltrative, exsudative, necroz de cazeificare) i de disjuncia infecieboal. Dintre subiecii infectai, cea mai mare parte, 80-90%, nu se vor mbolnvi niciodat de tuberculoz; dintre persoanele infectate numai 10-20% vor face boala, i anume cei la care mecanismele de aprare antiinfecioas sunt serios compromise. Toate aceste caracteristici, alturi de condiionarea socio-economic, fac din tuberculoz o boal extrem de original, care trebuie studiat din dou puncte de vedere la fel de importante. Pe de o parte, din punct de vedere general, trebuie cunoscut extensia bolii i a infeciei ntr-o populaie dat; epidemiologia tuberculozei, mai mult dect n orice alt afeciune este de interes primordial. Pe de alt parte, din punct de vedere al individului mbolnvit, trebuiesc cunoscute interrelaiile gazd-bacil pe plan histopatologic i imunologic.

Importana problemei
Se ateapt ca n acest ultim deceniu al Secolului XX, s se nregistreze pe Planeta noastr 90 milioane de noi mbolnviri i peste 30 milioane de decese datorate tuberculozei. 149

Romnia se afl printre rile cu un nivel ridicat de morbiditate. n ultimii ani s-au nregistrat cca. 24.000 de bolnavi cu tuberculoz anual, ceea ce reprezint o inciden de 105-107%ooo, de departe cea mai ridicat n Europa. Odat cu creterea n general a incidenei din ara noastr i n mod deosebit a densitii surselor de contaminare, n ultimii 6-8 ani a survenit o cretere a riscului de mbolnvire la copii, n special la cei de 0-4 ani. Brbaii se mbolnvesc mai frecvent dect femeile. Vrstele cele mai afectate sunt la brbai la grupa 35-49 ani, iar la femei grupa 20-29 ani. Tot n acest din urm interval de timp a crescut i mortalitatea determinat de tuberculoz, care a atins 11,6%ooo n anul 1997. La brbai mortalitatea este de aproape 7 ori mai mare dect la femei. Tuberculoza afecteaz preponderent populaia adult i determin direct i indirect serioase consecine sociale. Ea constituie una din problemele prioritare de sntate public, a crei combatere, ce se execut dup un Program Naional de Control al Tuberculozei, comport importante resurse bugetare. n Romnia, combaterea tuberculozei se desfoar conform Programului Naional de Control al Tuberculozei, aprobat de Ministerul Sntii pentru perioada 1998-2000. Este necesar ca toi cei care particip la realizarea Programului s-l cunoasc n detaliu pentru a se asigura uniformitatea aciunilor i realizarea optim a rezultatelor ateptate. Obiectivul major al Programului l constituie oprirea ct mai rapid a rspndirii infeciei i bolii n populaie, iar aceasta presupune diagnosticarea ct mai prompt a tuberculozei la o persoan simptomatic i tratarea sa pn la vindecare.

II. TRANSMITEREA TUBERCULOZEI


Surse de infecie. Sursa prioritar o constituie bolnavii cu tuberculoz pulmonar cavitar, intens baciliferi i nc netratai. Majoritatea acestor bolnavi elimin zilnic prin sput pn la 109 bacili cu chimiosensibilitate i virulen intacte. Chimioterapia eficient anihileaz rapid contagiozitatea bolnavilor tratai (n cteva sptmni), reducnd la proporii minime riscul mbolnvirilor n focar. Infeciozitatea sursei (respectiv oferta de bacili dintr-un teritoriu) depinde de: densitatea surselor bacilifere, surse cu bK pozitiv la microscopie sau paucibacilare, virulena i patogenitatea germenilor, continuitatea i durata eliminrii lor, eventual repetarea contactului infectant. Reprezint surse particulare: bolnavii cronici eliminatori de germeni chimiorezisteni, bolnavii refractari la tratament, bolnavii paucibacilari, bolnavii care datorit profesiunii lor pot rspndi cu uurin infecia (cadre didactice, salariai din sectorul alimentar i farmaceutic, etc.). Surse rare de infecie sunt: bolnavii cu forme deschise, fistulizate de tuberculoz extrapulmonar (urogenitale, osteo-articulare, ganglionare, etc.), surse secundare, att datorit scderii prevalenei tuberculozelor extrarespiratorii, ct i 150

paucibacilaritii; animalele bolnave de tuberculoz (bovideele pot rspndi infecia prin lapte, urin, fecale) i produsele patologice bacilifere (privete personalul laboratoarelor specializate).

Vectorii infeciei
Bolnavii elimin n spaiul nconjurtor uniti infectante minuscule (numite n funcie de dimensiuni i de gradul de deshidratare picturi Flugge, nuclei, nucleosoli, praf bacilifer) care sunt mprtiate rapid n ncpere i plutesc aproape permanent n spaiul respectiv. Tusea, strnutul i toate actele fiziologice care pot produce expiraii forate (strigt, rs, cntat sau chiar vorbirea), fragmenteaz sputa n picturi bacilifere cu diametrul mare, 10-500 m, care sunt proiectate n jurul bolnavului pe o raz de 0,8-1,5 m. Aceste picturi nu pot ajunge n cile respiratorii periferice ale persoanelor expuse, fiind blocate de filtrul nazal sau eliminate din broniile mari prin micarea muco-ciliar. Ele devin ns intens contaminante dup ce se transform dup evaporarea rapid a apei pe care o conin n nucleosoli. Picturile bacilifere de sput i alte produse infectate se depun pe sol, podea, haine sau diferite obiecte transformndu-se prin uscare n praf bacilifer cu nsuiri contaminante. Mobilizat de curenii de aer, praful bacilifer, n care bacilii i conserv virulena timp de cteva sptmni, poate contamina chiar la distane mai mari. Prin inhalarea unei astfel de particule, se realizeaz infecia persoanelor sntoase coabitnd n acelai spaiu. Un strnut evacueaz pn la un milion de particule infectante. Transmiterea tuberculozei se poate produce i cu Mycobacterium bovis, preponderent pe cale digestiv, prin lapte i derivatele sale. Rspndirea infeciilor cu M. bovis s-a redus foarte mult n ultimele decenii, odat cu introducerea obligativitii pasteurizrii laptelui.

Cile de ptrundere n organism


Calea inhalatorie (aerogen) este prioritar. n peste 90% din cazuri, contaminarea se realizeaz prin inhalarea particulelor bacilifere cu diametrul mic (sub 5 m), capabile s formeze dispersii mai stabile n atmosfer i s ptrund n cile aeriene periferice. Cile digestiv i cutaneo-mucoas sunt rare, iar calea transplacentar este excepional.

Populaia receptiv
Contagiozitatea (respectiv msura n care oferta bacilar se transform n infecie) depinde de relaia dintre surs i contaci: intimitatea contactului (ocazional sau permanent), msurile de profilaxie aplicate i receptivitatea contacilor (vaccinat sau nu BCG, cu rezisten natural sau deficiene imune). Dintre subiecii infectai, cea mai mare parte, 80-90%, nu se vor mbolnvi niciodat de tuberculoz, acest fapt reprezentnd una din caracteristicile importante ale tuberculozei: disjuncia infecie-boal. Bacilii rmn n stare latent n corp i prezena lor nu se traduce dect printr-o induraie de dimensiuni semnificative dup testul cutanat la tuberculin. Dintre persoanele infectate numai 10-20% se 151

vor mbolnvi de tuberculoz, i anume cei la care mecanismele lor de aprare antiinfecioas sunt serios compromise. Factorii care scad rezistena natural a populaiei fa de bacilul Koch sunt multipli, ncepnd cu vrsta, bolile asociate i terminnd cu factorii naturali, economico-sociali i culturali. Copiii ntre 0-4 ani au o receptivitate crescut i fac forme diseminate de boal, meningita fiind cea mai sever; pubertarii i adolescenii 14-18 ani trec printr-o stare de criz imunobiologic cu scderea rezistenei i creterea riscului de mbolnvire; adulii tineri 20-25 ani se afl la vrsta unor solicitri maxime (alegerea unei profesii, ntemeierea unei familii) i reprezint nc vrsta la care tuberculoza are o mare frecven; vrstnicii peste 60 de ani au o rezisten sczut datorit uzurii biologice. Tuberculoza se poate asocia cu silicoza, diabetul, stomacul rezecat, neoplaziile, SIDA, este mai frecvent la alcoolici i psihopai, la bolnavii cu stri de denutriie grav, caectici, convalesceni dup boli anergizante. Condiionarea economico-social face din tuberculoz un adevrat barometru al nivelului de trai al populaiei. Tuberculoza este mai frecvent la cei subalimentai, cei care locuiesc n locuine insalubre i supraaglomerate sau care locuiesc sub cerul liber, la navetiti i flotani, la emigrani, este mai frecvent n mediul rural dect n cel urban. Cei care au suferit traumatisme psihice cauzate de dificulti n via (conflicte grave, lezarea personalitii) se supun greu mijloacelor de depistare, profilactice i de tratament.

III. TUBERCULOZA PRIMAR


A. Clasificarea stadial a tuberculozei
Dei cuprins n cadrul general al bolilor infecioase, aceast afeciune este deosebit, nu numai prin agentul su, bacilul Koch, dar i prin leziunile anatomice i reaciile imuno-biologice pe care acesta le provoac n organismul uman. Elaborate n prima jumtate a secolului clasificrile stadiale ale tuberculozei au caracter dominant patogenic, urmrind s stabileasc legtura dintre formele bolii i mecanismul apariiei lor. Din schema tristadial propus de Ranke (1916-1926) s-a reinut principiul original al evoluiei ciclice a tuberculozei (n parte analoag celei a sifilisului). El postuleaz existena unui stadiu primar, caracterizat prin constituirea complexului primar i apariia alergiei (virajul tuberculinic), cruia i urmeaz un stadiu secundar n care, pe fondul hipersensibilitii intense a esuturilor la antigenii bacilari, boala tinde s se generalizeze prin extensie local i metastaze hematogene la distan. Stadiul teriar apare la adult i reprezint o ftizie izolat de organ cu sediul electiv pulmonar, caracterizat din punct de vedere imunologic prin predominana imunitii. A fost contestat autonomia stadiului secundar Ranke, stadiu care att pe plan biologic ct i pe plan cronologic apare strns legat de stadiul primar. Ca urmare, clasificrile ciclice uzuale actuale sunt bistadiale. Etichetarea celor dou 152

stadii este variat. Punnd accentul pe vrsta infeciei, unele clasificri disting un stadiu primar (al primoinfeciei) i un stadiu secundar (al ftiziei); este sistemul de clasificare adoptat i n ara noastr. Alte clasificri opun tuberculozei primare tuberculoza post-primar, tuberculozei de tip infantil tuberculoza de tip adult, etc. Tuberculoza care apare consecutiv infeciei la persoane anterior neinfectate este numit tuberculoz primar i este considerat apanajul copilriei. Pe msur ce nivelul incidenei se reduce poate aprea i la alte grupe de vrst: adolesceni, aduli tineri i chiar maturi, ca o consecin a unei infecii recente (tuberculoze primo-secundare). Ptrunderea bacililor tuberculoi n organismul uman nc neinfectat determin dup o incubaie de 3-8 sptmni, apariia unui complex primar format din: ancru de inoculare sau afect primar (leziune la poarta de intrare), limfangit, adenopatie local. Perioada antealergic, corespunztoare perioadei de incubaie din alte boli transmisibile, separ momentul contaminrii de virajul tuberculinic; cu ct doza infectant este mai masiv, cu att aceast perioad este mai scurt. Concomitent organismul dobndete nsuiri reacionale noi fa de agentul patogen, manifestate prin hipersensibilitate (rspuns inflamator-necrotic prompt i intens) i prin imunitate relativ (oprirea extensiei leziunilor primare i atenuarea efectului suprainfeciilor exogene). Din punct de vedere epidemiologic, tuberculoza copilului reflect direct riscul de infecie dintr-un teritoriu; formele grave i/sau letale de tuberculoz la copii constituie indicatori fideli ai gravitii unei endemii. Riscul de infecie crete n raport direct cu vrsta n populaia general. Riscul de mbolnvire, de evoluie a infeciei spre forme clinice i severitatea acestor forme, sunt maxime la sugar i copilul mic (1-4 ani); riscul scade mult la grupa de vrst de 5-12 ani, dup care crete din nou la vrsta pubertii.

B. Forme clinice
1. Primo-infecia ocult reprezint 85-95% din formele de primoinfecie, fiind adesea ignorat (subdiagnosticat). Este cea mai benign form de primoinfecie, evolund cu stare de sntate aparent. Diagnosticul se bazeaz pe surprinderea virajului tuberculinic sau este stabilit retrospectiv prin simpla constatare a pozitivitii testului tuberculinic de dimensiuni semnificative, n absena unei vaccinri BCG recente. 2. Primoinfecia manifest simpl, necomplicat, este forma de tuberculoz la care examenul radiologic identific complexul primar prin cel puin unul din elementele lui constitutive (ancru de inoculare, adenopatie satelit). l afectul primar pulmonar (ancrul de inoculare) este situat de obicei n segmentele periferice, mai bine ventilate i n imediata vecintate a pleurei viscerale sau a scizurii interlobare, mai frecvent n dreapta i are dimensiuni variabile, ntre 1-2 mm i 2-3 cm. Se poate situa i n peretele unei bronhii, nu numai n 153

parenchim. Atunci cnd se produc infecii repetate n perioada antealergic se pot produce mai multe ancre, uni- sau bilaterale. Din punct de vedere radiologic se prezint ca o opacitate rotund sau neregulat poligonal, de intensitate mic (substrat exsudativ), cu contur ters, cu structura omogen cu excepia descreterii intensitii spre periferie. Evoluia sa este variabil: se poate rezorbi cu restitutio ad integrum, se poate fibroza, se poate ncapsula dup cazeificare transformndu-se ntr-un tuberculom sau se poate ulcera transformndu-se ntr-o cavern primitiv; l adeseori, diagnosticul de primoinfecie se bazeaz pe identificarea adenopatiei, care este de obicei loco-regional; afecteaz unul (rar mai muli) din ganglionii hilari sau mediastinali (paratraheali), de obicei unilateral. 3. Primoinfecia cu complicaii benigne, frecvent mai ales la sugar i copilul mic, este forma clinic la care complexul primar este nsoit de complicaiile locale cu alur evolutiv benign. Dintre acestea sunt de semnalat: a) Procese inflamatorii extensive benigne (epituberculoze) care iau natere n urma unor tulburri de ventilaie produse de o perforaie ganglio-bronic urmat de aspiraia unui embolus infectat n teritoriul unei bronii segmentare i de apariia unei condensri echisectoriale juxtahilar; astfel de condensri pot apare i n jurul afectului primar sau al ganglionilor (reacii perifocale). b) Pleurezia serofibrinoas de nsoire, de obicei cu un volum modest. Are o evoluie benign cu rezorbie spontan, uneori foarte rapid, chiar n absena tratamentului antibacilar. Puncia-biopsie pleural constituie o modalitate suplimentar de confirmare etiologic a tuberculozei la aceti bolnavi (dat fiind dificultatea confirmrii bacteriologice n secreiile bronice la copil). c) Complicaiile bronice de vecintate ale adenopatiei tuberculoase, complicaii cu potenial de agravare, sunt: l Compresia bronic extrinsec ce poate conduce n stadii mai avansate la stenoz bronic. Dac obstrucia bronic este complet se pot dezvolta atelectazii sistematizate, mai frecvente n lobul mediu; dac este incomplet produce hiperventilaie iar printr-un mecanism de supap se poate dezvolta un emfizem obstructiv; l Fistula gangliobronic se produce dup perforaia unei adenopatii tuberculoase care i evacueaz cazeumul n lumenul bronic vecin. Ca semnificaie patologic perforaia gangliobronic poate reprezenta un mecanism de vindecare local prin eliminarea cazeumului, dar i un factor de agravare prin obstacolul pe cile naturale ale ventilaiei i prin diseminarea bronic a cazeumului infectat. 4. Primoinfecia cu complicaii grave, complexul primar malign, este identificat drept categorie diagnostic aparte sub numele de form grav de tuberculoz la copil. Survine de obicei pe un teren imunitar deficitar, la copilul mic, n caz de infecie masiv. 154

Fac parte din aceast form clinic, pneumoniile i bronhopneumoniile cazeoase, miliara i meningo-encefalita TBC. Primele dou iau natere prin diseminare bronhogen din elementele complexului primar, mai ales de la nivelul adenopatiei traheo-bronice fistulizate. Miliara i meningo-encefalita se produc prin diseminare limfo-hematogen de la acelai nivel, prin intermediul circulaiei mici n cazul miliarelor pulmonare, sau al marii circulaii n cazul miliarelor generalizate.

C. Elemente de diagnostic
Principalele elemente de diagnostic pentru tuberculoza copilului sunt: identificarea contactului cu o surs de contagiu i demonstrarea virajului tuberculinic, n contextul unor date clinice i/sau radiologice sugestive de tuberculoz; uneori identificarea bacilului, mai frecvent n spltur gastric matinal i, mai rar n expectoraie, precum i argumente endoscopice. 1. Ancheta epidemiologic ascendent urmrete identificarea contactului cu o surs patent (bolnav cu M+) sau posibil (bolnav cu o form clinic de obicei contagioas, chiar dac nu s-a reuit confirmarea bK n cazul n spe). Se ia n considerare frecvena, durata i intimitatea contactului. 2. Testarea tuberculinic cuplat cu identificarea unei cicatrici postvaccinale cu BCG, poate oferi argumente de diagnostic, ierarhizate astfel: l Viraj tuberculinic la un copil nevaccinat cu BCG. l Test pozitiv (induraie > 10 mm, cu att mai semnificativ cu ct are diametru i/sau intensitate tip Palmer mai mare) la copil nevaccinat cu BCG. l Salt tuberculinic la copil vaccinat cu BCG. l Test pozitiv (10-14 mm, tip Palmer I-II sau > 15 mm indiferent de tipul Palmer) la copil precolar vaccinat cu BCG i 10-19 mm Palmer I-II sau > 20 mm, indiferent de Palmer la elevi i adolesceni. l Un test tuberculinic negativ nu infirm tuberculoza primar, mai ales la vrsta mic, la copii cu deficit ponderal important, n cazul unui contact foarte recent, sau n cazul unor forme clinico-radiologice severe sau diseminate. Testul tuberculinic este cea mai larg utilizat modalitate de a stabili existena i amploarea reaciei de hipersensibilitate la antigene tuberculinice. Este una din metodele de depistare activ a tuberculozei. n ara noastr, se utilizeaz tehnica injectrii intradermice pe faa anterioar a antebraului stng a 0,1 ml, corespunznd la 2 UI din tuberculina purificat PPD IC65 preparat de Institutul Cantacuzino (concentraiile de 10 UI pe 0,1 ml sunt folosite pentru depistarea sensibilitii infratuberculinice). n cazul injectrii hipodermice, sau cnd se pierde soluie ntre sering i acul incorect montat, este recomandat s se reia manevra cu mai mult atenie, repetnd injectarea la o distan de 3-5 cm sau la antebraul opus. Citirea rezultatului se face dup 72 de ore. Se identific existena unei eventuale arii intens eritemato-violacee, circumscriind urma nepturii dermice. n 155

cazul existenei unei astfel de reacii, se apreciaz tactil, prin repetate micri ntr-un sens i altul a pulpei inelarului deasupra zonei de reacie, limitele unei zone de infiltraie dermic ce corespunde histopatologic unei dense infiltraii dermice perivasculare cu limfocite i macrofage, substrat al rspunsului de tip hipersensibilitate cutanat la antebraul injectat. Dac zona de infiltraie nu se poate delimita convenabil tactil, se verific vizual. O zon intens eritematoas, bine delimitat i care persist mai mult de 72 de ore, trebuie apreciat ca reacie specific i luat n considerare, chiar dac nu se reuete identificarea vreunui grad de induraie. Dimensiunea reaciei se exprim n milimetri, msurndu-se diametrul maxim pe direcia transversal fa de axul antebraului. Se consider pozitive reaciile de 10 mm sau mai mult. Reacia poate fi perturbat de vaccinarea BCG care conduce la un rspuns tuberculinic de valoare medie coexistnd cu cicatricea vaccinal BCG. De asemenea poate fi perturbat de sensibilitatea ncruciat indus de infecii cu micobacterii atipice (rare la noi), de obicei exprimat prin reacii de dimensiuni reduse (6-8 mm). Se noteaz, de asemenea, o apreciere calitativ a intensitii dermice prin atribuirea unui tip Palmer cu urmtoarea semnificaie: l tip I = induraie ferm sau prezena de flictene; l tip II = induraie elastic; l tip III = infiltraie depresibil; l tip IV = fr infiltraie aparent. Grupele I i II Palmer pot nsemna infecie natural. Grupele III i IV apar ca reacii post-vaccinale sau ca reacii la infeciile cu micobacterii atipice n unele teritorii. Semnificaia informaiilor furnizate de testul tuberculinic, corect efectuat i interpretat este serios perturbat de o serie de factori. Astfel, un test tuberculinic negativ denot lipsa infeciei, cu urmtoarele excepii: l faza antealergic (primoinfecie foarte recent); l sarcoidoz, boala Hodgkin, neoplazii avansate (boli asociate cu o depresie a reaciilor de hipersensibilitate ntrziat); l tuberculozele foarte grave (miliare, meningite, ftizii terminale); l boli infecioase acute (rujeol i mai rar grip, tuse convulsiv, scarlatin .a.), desensibilizare, hepatopatii cronice, ocul traumatic sau chirurgical, corticoterapia, chimioterapia antituberculoas, citostatice, ser antilimfocitar, razele X sau ultraviolete, hipotiroidia, malnutriia, caexia, etc.; l stri fiziologice: menstruaie, sarcin, vrst naintat. Testul tuberculinic pozitiv indic prezena infeciei dar nu poate diferenia alergicul sntos de alergicul purttor de leziuni active (bolnav) ori cicatriciale (vindecat), cu excepia urmtoarelor situaii particulare: l viraj tuberculinic la copiii mici (0-4 ani) primoinfecie activ; l salt tuberculinic (exacerbarea intensitii alergiei ntre dou testri succesive) infecie activ; l reacii intense risc crescut de boal activ. 156

n concluzie, dei reactivitatea tuberculinic este o funcie cantitativ care variaz n intensitate de la un moment la altul pentru fiecare persoan i, n plus, este supus unor riscuri de tehnic i subiectivismului msurrii, ea rmne o surs iniial de informaii nu numai cu caracter epidemiologic dar i pentru diagnostic. 3. Tabloul clinic poate fi sugestiv. Elementele care pot sugera o tuberculoz primar i trebuie s declaneze o investigaie n acest sens sunt: l tusea prelungit peste 3 sptmni, la care nu se identific o cauz; l dispneea fr cauz; l deficitul ponderal mai mare de 10%; l subfebrilitate sau febr prelungit, fr cauz evident; l prezena unei kerato-conjunctivite flictenulare (fotofobie, lcrimare, flictene pe conjunctiva bulbar); l prezena unui eritem nodos sau polimorf (noduli roii-violacei pe faa antero-intern a gambelor, mai rar pe coapse sau antebrae); l pleurezia sero-fibrinoas (n primo-infeciile tardive). n mod particular, la copilul foarte mic (sugar) trebuie avute n vedere, de asemenea: prezena tirajului sau cornajului de cauz nc neelucidat, prezena unei hepatosplenomegalii, prezena unor semne neuro-psihice, convulsii tonicoclonice, pareze. 4. Tabloul radiologic sugestiv este foarte frecvent un element important n demersul diagnostic: l adenopatii hilare sau mediastinale (paratraheale, subcarinale), unice sau multiple (asimetrice), cu sau fr component parenchimatoas asociat; l imagini de condensare de tip pneumonic sistematizate sau nu, sau de tip bronhopneumonic, cu sau fr reacie pleural, cu hipertransparene incluse, cu sau fr asocierea de imagini (micro) nodulare mai mult sau mai puin diseminate, condensri pulmonare de tip atelectatic-retractil; l imagini miliare; l hipertransparene traducnd hiperinflaii localizate. 5. Elemente bronhologice semnificative De fiecare dat cnd este posibil, se va recurge la investigaia endoscopic; ea poate aduce informaii importante privind: l compresia, cu sau fr modificri de aspect al mucoasei, unui segment central al arborelui bronic i/sau l obstrucia bronic prin esut de granulaie, cu eventuala identificare de traiecte fistulare. Explorarea endoscopic permite, de asemenea, recoltarea de secreii pentru examenul bacteriologic, obinerea de fragmente bioptice i intervenii locale terapeutice. 157

6. Examen bacteriologic sau histopatologic pozitiv Examenul bacteriologic este pozitiv ntr-un numr redus de cazuri i numai dup investigaii insistente (aspirat gastric matinal, aspirat bronic).

IV. TUBERCULOZA SECUNDAR


Reprezint forma de tuberculoz specific vrstei adulte, avnd drept caracteristici predominana formelor cavitare i evoluia cronic n pusee. Metastazele hematogene sunt rare, extensia se face pe cale bronhogen iar participarea ganglionar este absent. Puseele evolutive alterneaz cu perioade de remisiune iar progresivitatea leziunilor este prin invazie apico-caudal. Leziunile sunt mixte: pneumonic-necrotice i fibroase (fibro-cazeoase). Tuberculoza secundar (ftizia) apare: 1) prin evoluia imediat a unui proces de primoinfecie; 2) dup vindecarea complexului primar pe un teren alergic prin reactivarea endogen a focarelor latente post-primare (leziuni minime, leziuni fibroase); 3) prin suprainfecie exogen. Primoinfecia ftiziogen (ftizie primar, primoinfecie progresiv) apare mai ales la adulii tineri neinfectai n copilrie. Ponderea acestui mecanism n ftiziogenez a crescut considerabil n ultimele decenii cnd declinul endemiei tuberculoase a deplasat vrsta primoinfeciei spre grupele adulte. Reactivarea endogen i suprainfecia (reinfecia) exogen sunt mecanisme ftiziogenetice care presupun vindecarea prealabil a infeciei primare. Reactivarea endogen este un mecanism ftiziogen a crui condiie obligatorie este supravieuirea germenilor n resturile cicatriciale ale leziunilor constituite n perioada primoinfeciei, att n plmni ct i n alte organe. Devine astfel posibil ca n cursul episoadelor de imunodepresie bacilii dormani s-i reia multiplicarea dnd natere la focare ftizice. Sediul comun al reactivrii este reprezentat de leziunile minime (fibrotice) din teritoriul apico-subapical, constituite n etapa infeciei primare prin mecanism hematogen sau bronhogen. Intervenia suprainfeciilor n ftiziogenez a fost invocat pentru a explica riscul mrit de mbolnvire la contacii alergici ai bolnavilor contagioi (ex.: tuberculoza conjugal), existena tuberculozelor cu germeni marcai prin chimiorezisten la contacii alergici ai bolnavilor cronici eliminatori de bacili cu caracteristici identice i, n fine, frecvena semnificativ a chimorezistenei primare la btrnii primoinfectai n era pretuberculostatic. Caracteristica biologic a suprainfeciilor exogene este prezena n leziuni a cel puin dou populaii bacilare distincte (de origine endogen i exogen). Din punct de vedere epidemiologic, este de presupus c suprainfeciile intervin frecvent n ftiziogenez n rile cu endemie nc sever, dintre care Romnia este un exemplu.

A. Tuberculoza pulmonar
Tuberculoza pulmonar reprezint aproximativ 90% din totalul mbolnvirilor de tuberculoz. Cum infecia se face, n etapa actual, preponderent pe cale aerian, inhalatorie, plmnul este primul organ afectat. 158

1. Metode de depistare Urmtoarele metode ofer cele mai bune perspective, ca randament, pentru descoperirea unui caz de tuberculoz: 1.1. Examenul clinic al bolnavilor avnd simptome evocatoare i care se prezint singuri la medic cel mai frecvent pentru: l tuse cronic (persistnd de cel puin 3 sptmni) cu sau fr expectoraie. Cnd este prezent, expectoraia este adesea redus cantitativ, de aspect mucos, muco-purulent sau striat cu snge. Dei frecvent, tusea persistent este adesea neglijat de bolnav i interpretat greit de medic. Valoarea de semnal a tusei persistente, este amplificat n contextul altor manifestri asociate; l durere toracic, localizat sau nu; l coexistena unor simptome generale ca: indispoziie, astenie, fatigabilitate, inapeten i/sau deficit ponderal, subfebrilitate vesperal, sau febr instalat, nsoit de eventuale transpiraii nocturne sau determinate de eforturi mici; l la diabetici, dificulti recent instalate n echilibrarea bolii cu mijloacele pn de curnd eficiente, pot constitui un element care s determine explorarea unei eventuale afeciuni pulmonare; l hemoptizia - din senin, sau cu ocazia unui efort fizic, expunere la soare, la schimbri brute ale presiunii atmosferice; de obicei redus cantitativ, snge rou, curat, aerat, cu sau fr sindrom febril. 1.2. Examenul bacteriologic al oricrui bolnav care, pentru un motiv sau altul, a avut un examen radiologic al pmntului relevnd imagini evocatoare de tuberculoz pulmonar susceptibil de a fi activ. Importana examenului bacteriologic const n aceea c, prin el sunt identificate n mod precis cazurile contagioase care necesit izolare i tratament prioritar. 1.3. Informarea sistematic a populaiei, a medicilor i personalului mediu cu privire la simptomele respiratorii (tusea persistent i productiv), mai ales dac ea dureaz de mai bine de 3 sptmni, sau se complic cu spute striate de snge, dureri, febr etc.
NB. Examinarea prompt a bolnavilor cu simptomatologie respiratorie prelungit nu poate fi realizat dect cu ajutorul direct i indispensabil al reelei sanitare, public i privat. Primul filtru clinic prin care trec bolnavii se afl la nivelul asistenei primare (medicul de familie).

2. Diagnosticul 2.1. Diagnosticul radiologic al tuberculozei este dificil deoarece nu exist aspecte ale imaginilor radiografice specifice pentru tuberculoz. Imaginile depistate pe o radiografie toracic se pot datora tuberculozei sau unor alte diverse boli, pot fi generate de o tuberculoz vindecat sau de o tuberculoz activ care necesit tratament. Pe de alt parte, nsi tuberculoza pulmonar poate s prezinte anomalii radiografice foarte variate. 159

Exist unele elemente radiologice generale care pot sugera tuberculoza: l localizarea imaginii la vrf n segmentele apico-dorsale sau apicale ale lobului inferior; l aspectul polimorf al imaginilor care pot cuprinde imagini cavitare, infiltrative, nodulare, coexistnd cu calcificri i sechele pleurale; l componenta retractil a unor imagini; l asimetria imaginilor bilaterale; l dinamica lent a imaginilor. Trebuie n mod deosebit subliniat faptul c un diagnostic radiologic de tuberculoz pulmonar activ nu este att de sigur. n consecin, diagnosticul de tuberculoz trebuie, ca regul general, s fie confirmat de examenul bacteriologic (microscopic i/sau prin cultur). Examenul radiologic este ns foarte util pentru diagnosticul tuberculozei la copii i la adultul tnr, contaci, bolnavi suferind de tuberculoz miliar sau cu tuberculoz extrapulmonar. Radiografiile toracice pot fi utile pentru bolnavii cu frotiu negativ, interpretate ns de un medic cu mare experien. Examenul radiologic este o component esenial n diagnosticul bolii i adesea, prima investigaie paraclinic la care se recurge. Acest lucru este justificat de faptul c, practic, o imagine toracic normal aproape ntotdeauna exclude o tuberculoz pulmonar. Afirmaia este valabil pentru formele clasice de ftizie, nu ns i n cazul unor tuberculoze la infectaii cu HIV sau bolnavii de SIDA, unde forme pulmonare de tuberculoz confirmate microscopic, pot s nu se manifeste radiologic dect prin imagini miliare foarte fine, sau s nu prezinte nici o anomalie identificabil. Este ns eronat s se stabileasc diagnosticul de tuberculoz i s se nceap tratamentul specific, numai pe baza examenului radiologic, orict de sugestiv ar fi el, fr a se efectua o investigaie bacteriologic corect a sputei. 2.2. Diagnosticul bacteriologic. Deoarece n activitatea de combatere a tuberculozei un rol primordial revine examenelor bacteriologice, n cadrul Programului Naional Antituberculos se vor asigura examene bacteriologice pentru toi suspecii de tuberculoz (n scop diagnostic) i pentru toate cazurile confirmate etiologic i supuse tratamentului (n vederea monitorizrii evoluiei). Examenele bacteriologice n scop diagnostic vor fi efectuate naintea nceperii oricrui tratament antituberculos. Pentru pacienii care nu expectoreaz se vor utiliza metode de inducere a sputei (aerosoli, lavaj bronic, etc.). De fiecare dat cnd se suspecteaz tuberculoza la un individ, este bine s se recolteze 3 eantioane de sput care s fie examinate la microscop: l primul se recolteaz pe loc (la prezentarea pacientului) i supravegheat, pentru a nu colecta doar saliv; l se d apoi bolnavului un flacon pentru a colecta sputa acas, pn a 2-a zi, cnd se prezint cu eantionul (cel de-al 2-lea) la dispensar; 160

l cu aceast ocazie, se colecteaz din nou sputa ntr-un nou flacon (cel de-al 3-lea). Cantitatea de sput recoltat trebuie s fie de 3-5 ml, cu aspect purulent sau mucopurulent. Prelevatele cu aspect salivar vor fi considerate necorespunztoare i se va repeta recoltarea ntr-un alt recipient. Colectarea trebuie s se fac ntr-un interval de 2 zile. Toate eantioanele vor fi examinate microscopic. Dac primul eantion este pozitiv, iar bolnavul nu revine pentru a aduce cel de-al 2-lea flacon, este necesar s se cerceteze focarul, pentru a evita noi diseminri ale infeciei n colectivitate i pentru a evita alterarea strii bolnavului prin lipsa tratamentului. Pn la sosirea rezultatelor se poate prescrie bolnavului un tratament simptomatic, sau - dac aceasta pare indicat - o antibioterapie nespecific, dar fr streptomicin sau rifampicin. Dac examenele microscopice sunt negative, dar simptomatologia persist, se va institui tratamentul antituberculos, pn la primirea rezultatelor prin metoda culturilor (dac s-au efectuat) dup care se va decide asupra duratei tratamentului (vezi cap. Tratamentul tuberculozei). Microscopia este o metod simpl, rapid, ieftin, uor repetabil i de importan epidemiologic major: permite descoperirea marilor eliminatori de bacili, care pot fi izolai i tratai specific, reducnd pericolul de infecie i mbolnvire la contaci. Are ns o sensibilitate relativ redus, nepermind identificarea agentului patogen dect n sputa intens bacilifer (peste 5000-10000 germeni/ml produs), nu ofer informaii asupra viabilitii germenilor (bacili vii sau mori?) i nu permite identificarea bacililor (tuberculoi? saprofii? atipici?). Cultura reprezint ns un procedeu electiv de confirmare a diagnosticului de TBC: prin proporia ridicat de rezultate pozitive, chiar pentru sputele paucibacilare (10-100 germeni inoculai), demonstreaz viabilitatea germenilor izolai, permite, alturi de alte metode, stabilirea identitii micobacteriilor (bacili umani, bovini sau atipici) i permite de asemenea testarea sensibilitii bacililor la tuberculostatice (antibiograma). Antibiograma tulpinilor bK izolate se efectueaz n mod curent pentru chimioterapicele majore (INH i RMP). Antibiograma este obligatorie pentru: 1. toate tulpinile bK izolate de la bolnavi care ncep un retratament; 2. de la bolnavii cu recderi precoce; 3. de la cei din grupele IB (bolnavi eliminatori de bacili dup luna a V-a de la luarea n eviden i nceperea tratamentului) i IC (bolnavi care au ratat primul retratament i continu s elimine bacili); 4. la tulpinile izolate la trei luni de tratament la bolnavii noi. 2.3. Metode moderne de diagnostic. Diagnosticul de laborator al tuberculozei n viitor va trebui s rspund numeroaselor schimbri aprute att n tabloul clinic al infeciilor micobacteriene, ct i apariiei din ce n ce mai frecvente a unor tulpini rezistente la medicaia anti-tuberculoas major. n acest sens s-a impus dezvoltarea unor metode rapide de identificare a micobacteriilor precum i a susceptibilitii lor la antibiotice. Progresele realizate n domeniul biologiei 161

moleculare au condus la apariia unor noi metode care amelioreaz semnificativ performanele celor clasice. Metodele rapide de cultur actualmente disponibile - sistemul BACTEC 460 TB, sistemul BACTEC 9000, metoda MB/BacT, etc. - remediaz n mare msur handicapul tardivitii rezultatului furnizat de metodele convenionale i reduc cheltuiala de timp i lucru reclamat de aceste metode. Primul este un sistem de detecie radiometric iar urmtoarele monitorizeaz colorimetric multiplicarea micobacteriilor incubate pe medii lichide. Pozitivitatea culturilor poate apare ncepnd de la 4 zile. Metodele moleculare de identificare, tipare i determinare a susceptibilitii la medicamente a diverilor germeni sunt extrem de valoroase n cazul germenilor care nu pot fi cultivai pe medii artificiale, celor care cresc ncet pe medii artificiale sau celor care pot fi extrem de greu cultivai ntr-un laborator clasic de microbiologie clinic. Sondele de hibridizare ADN i analiza PRLF (Polimorfism de Restricie a Lungimii Fragmentelor de ADN) sunt metode familiare pentru unele laboratoare din lume n facilitarea diagnosticului infeciilor micobacteriene. PCR (Polimerase Chain Reaction), reacia lanurilor de ligaz, testul genei - reporter micobacteriofag, sunt opiuni de viitor aflate n diferite stadii de studiu i de aplicabilitate. 2.4. Tipuri de debut clinic. Modalitile de debut clinic al ftiziei i frecvena aproximativ a acestora permite o nelegere mai exact a problemelor legate de depistarea mbolnvirilor tuberculoase i dificultile de organizare pe care le creaz. l Debut latent (asimptomatic): aproximativ 20% din bolnavi nu recunosc (retrospectiv) nici un simptom ngrijortor. l Debut insidios (lent, progresiv): aproximativ 40% din bolnavi recunosc existena unor semne sau simptome inexplicabile, dar numai jumtate dintre ei au considerat necesar s consulte un medic pentru a lmuri cauza lor; ceilali i-au descoperit boala n alte mprejurri i identific retroactiv existena simptomelor. l Debut acut - Hemoptoic: o hemoptizie mic sau medie constituie factorul declanator al descoperirii bolii la aproape 20% dintre bolnavi, hemoptizia alarmnd ntotdeauna bolnavul i anturajul - dei nu este specific tuberculozei. - Gripal: 10-20% dintre bolnavi consult medicul pentru o afeciune bnuit infecioas (grip), cu simptomatologie suficient de zgomotoas sau de trenant pentru a mpiedica persoana s-i desfoare normal activitatea profesional. - Pneumonic: aproximativ 5% din bolnavi sunt diagnosticai ca avnd diagnosticul de pneumonie, etiologia tuberculoas fiind la jumtate dintre ei luat n considerare abia dup ce primul tratament antiinfecios convenional i-a demonstrat ineficiena. - n mai mult de jumtate din cazuri, simptomatologia acut se grefeaz pe o simptomatologie general preexistent, nu prea exprimat sau neglijat de bolnavi. 162

- Pleuretic. - Pneumotorax - excepional. l Debut mascat (larvat) - rar, cu manifestri de tip dispeptic, anemic, cardiovascular, endocrin, nevrotic. 2.5. Forme clinice particulare ale tuberculozei 2.5.1. Tuberculoza cronic. A devenit o complicaie frecvent odat cu aplicarea incorect a tratamentelor antituberculoase care nu mai reuesc s vindece boala dar prelungesc viaa peste 10-15 ani. Tratamentele incorecte se datoresc unor scheme neadecvate i neregularitii tratamentului, n care principala cauz o reprezint necooperarea bolnavului. Evoluia bolii cunoate perioade de activitate mai mult sau mai puin lungi, urmate de perioade de remisiune. Bolnavul capt un aspect clinic caracteristic: emaciat, palid, transpirat, dispneic, inapetent, cu deficit ponderal important. Sindromul supurativ poate avea o etiologie mixt atunci cnd se adaug i flora nespecific. n final, pierderea parenchimului pulmonar funcional conduce la cord pulmonar cronic i insuficien respiratorie cronic. La aceste cazuri, eficacitatea schemelor medicamentoase este mult redus de posibila chimiorezisten secundar a germenilor, astfel nct se va ncerca recuperarea lor printr-o schem individualizat de tratament i prin asocierea, la momentul oportun, a unei eventuale indicaii de rezolvare chirurgical. Datorit costurilor foarte ridicate i a procentului redus de rezolvri (adesea sub 15%), aceast categorie de bolnavi este mare consumatoare din resursele disponibile. 2.5.2.Tuberculoza bronic. Poate fi n aparen primitiv, fr expresie radiologic, cel mai des ns este secundar, nsoind manifestrile de ftizie. Poate conduce la stenoze i fenomene de constricie bronic, dar n general se remite precoce dup aplicarea tratamentului antituberculos. 2.5.3. Tuberculoza secundar la vrstele naintate. Reprezint o form din ce n ce mai frecvent pe msur ce tratamentul antituberculos, chiar incorect, prelungete durata de via. Mai intervin aici scderea reactivitii organismului i creterea ponderii populaiei vrstnice. Formele anatomoclinice pot mbrca orice aspect i din acest motiv sunt dificil de diagnosticat; evoluia este trenant, cel mai ades asimptomatic, aceti bunici reprezentnd surse de infecie ce pot rmne mult vreme nedepistate. Asocierile morbide de la aceast vrst (diabet, malnutriie, terapiile cortizonice de lung durat, abuzul de alcool, scderea imunitii mediate celular, etc.) agraveaz prognosticul. 2.5.4. Tuberculoza mixt. Rezult din asocierea leziunilor pulmonare cu leziuni extrapulmonare, leziuni ce au o origine comun. Tratamentul se adreseaz ambelor localizri, fiind completat uneori cu intervenii chirurgicale. Prognosticul este mai rezervat dect al localizrilor exclusiv pulmonare. 163

2.5.5. Tuberculoza la infectaii HIV. Tuberculoza este cea mai comun i mai frecvent infecie la pacienii cu HIV n ntreaga lume, cele dou infecii fiind o asociere reciproc dezavantajoas. Din 1993 tuberculoza pulmonar reprezint unul din criteriile de definire a cazului SIDA la aduli, n timp ce tuberculozele extrapulmonare i micobacteriozele atipice diseminate erau considerate criterii de definire a stadiului clinic IV de boal SIDA nc din 1987. Susceptibilitatea crescut la tuberculoz a infectailor HIV se datoreaz n principal limfopeniei T CD4 (valori de 310/ml reprezint trigger-ul de apariie a tuberculozei), alturi de alterarea funcionalitii macrofagelor alveolare. Totodat, tuberculoza poate accelera scderea limfocitelor CD4 cu stimularea replicrii HIV prin stimularea multiplicrii limfocitare prin antigenele micobacteriene, eliberarea viruilor stocai n macrofagele pulmonare n urma citolizei acestora prin mecanismele de hipersensibilitate celular (n leziunile tuberculoase) i importantele cantiti de citokine implicate n patogenia leziunilor specifice. Formele clinico-radiologice de tuberculoz la infectaii HIV depind de vrsta bolnavului, de gradul de imunosupresie indus de HIV, precum i de nivelul endemiei TBC n zona respectiv. n stadiile precoce ale infeciei HIV la aduli, exprimarea clinico-radiologic a tuberculozei nu are nimic particular, n timp ce n stadiile avansate se remarc prin cteva particulariti: l frecven egal de repartiie a leziunilor ntre lobii superiori i cei inferiori. Forma clasic de tuberculoz cazeos-cavitar este mai frecvent n teritoriile cu endemie TBC ridicat, dar sunt posibile i formele atipice de pneumonie interstiial, fibroz interstiial, miliar, pleurezie TBC; l frecven crescut a adenopatiei mediastinale izolate sau asociate cu leziuni parenchimatoase; l frecven crescut a localizrilor extrapulmonare cu tendin marcat de diseminare limfohematogen. Localizrile prefereniale sunt la nivel hepatosplenic i ganglionar periferic, cel mai frecvent asociate tuberculozei pulmonare. La copiii infectai HIV spectrul manifestrilor clinice este extrem de variat, de la limfadenopatia hilar sau mediastinal la determinri pulmonare, cu infiltrate segmentare sau lobare, atelectazie, revrsat pleural, miliar. Tendina la forme diseminative de tuberculoz extrarespiratorie este la fel de important ca i la adult, localizrile prefereniale fiind de aceast dat ganglionare, osteo-articulare i meningo-encefalice. Particulariti de diagnostic ale tuberculozei la infectaii HIV: q Aspectul radiologic este cu att mai puin sugestiv cu ct gradul imunosupresiei este mai avansat. Printre bolnavii cu celule CD4 peste 200/ml, caverna i pleurezia sunt comune. Cnd celulele scad sub 100/ml sunt mai frecvente adenopatia hilar i miliara TBC. q Diagnosticul bacteriologic este facilitat de aspiratul bronic i lavajul bronhoalveolar. Deoarece metoda clasic de cultivare pe medii solide aduce confirmarea tardiv a diagnosticului, sunt de preferat metodele moderne de izolare a germenilor pe medii lichide i detectarea lor radio-colorimetric, precum i tehnologiile bazate pe genetica micobacteriilor (PCR, sonde de hibridizare, etc.). 164

q Testul tuberculinic este considerat pozitiv cnd zona de induraie prezint un diametru transversal de dimensiune mai mare sau egal cu 5 mm, iar reacia negativ i pierde semnificaia de excludere a tuberculozei. q Morfologia leziunilor tuberculoase este diferit: aspect non-reactiv cu granuloame slab organizate, sau chiar absente, absena necrozei de cazeificare, absena celulelor gigante, foarte puine celule epiteliale i foarte multe macrofage i monocite. tolul Tuberculoza osteoarticular).

B. Tuberculoza extrapulmonar va fi discutat n alte capitole (vezi capi-

V. TRATAMENTUL TUBERCULOZEI
A. Medicamentele antituberculoase
Clasificare. Din punct de vedere al utilizrii clinice, medicamentele antituberculoase pot fi grupate astfel: 1) Eseniale, utilizate n tratamentul tuturor formelor i localizrilor de tuberculoz cu germeni sensibili; sunt larg accesibile i relativ ieftine. Ele se submpart n: l majore: isoniazida i rifampicina, prezente n toate regimurile moderne de chimioterapie antituberculoas; l de asociere: pirazinamida, etambutolul, streptomicina. 2) De rezerv (de releu), cu utilizare mai restrns, indicate la cazurile cu chimiorezisten la medicamentele eseniale, sau la bolnavii care nu tolereaz aceste medicamente. Cu eficacitate modest i toleran redus, sunt puin disponibile i scumpe, fiind folosite n situaii extreme. Aceste medicamente sunt: etionamida i derivatul su protionamida, cicloserina i derivatul su terizidona, kanamicina, capreomicina, viomicina, acidul para-aminosalicilic. 3) Exist o serie de medicamente noi, parte derivate din cele cunoscute dar cu nsuiri ameliorate (rifamicine, aminoglicozide), parte produi de sintez cu aciune antituberculoas recent descoperit: derivai de rifampicin (rifabutin, rifapentin), fluorochinolone (ofloxacin, ciprofloxacin, sparfloxacin), aminoglicozide (amikacin), clofazimina. 1. Isoniazida (INH, H), hidrazida acidului izonicotinic este in vitro i in vivo puternic bactericid fa de germenii aflai n curs de multiplicare rapid intracelular, ct i fa de cei din mediul extracelular, dar mult mai puin sau deloc asupra celor n curs de multiplicare intermitent i dormani (bacilii restani n leziuni dup consumarea etapei de bactericidie iniial rapid i a cror nlturare ct mai complet constituie condiia unei vindecri persistente). In vitro concentraia minim inhibitorie este de 0,05-0,2 mcg/ml pe mediile solide cu ou, cu mult inferioar celor realizate in vivo la dozele terapeutice. 165

Mecanismul de aciune. Medicamentul inhib sinteza acidului micolic din peretele micobacterian ceea ce are drept consecin distrugerea peretelui celulei, interfer cu sinteza ADN i provoac depleia nicotinamido-nucleotizilor din celula bacterian. Rezistena primar a micobacteriilor la isoniazid este relativ mic; proporia mutanilor rezisteni n populaiile micobacteriene este de 10-4/ per ciclu replicativ. Farmacocinetic. Medicamentul este rapid absorbit din tractul gastro-intestinal producnd dup 1-2 ore vrfuri de concentraie sanguin de cca. 5 mcg/ml la dozajul terapeutic. Nu se leag practic de proteinele plasmatice. Difuzeaz cu uurin n toate esuturile organismului, inclusiv cele patologice (exsudate seroase, inclusiv LCR, leziuni cazeoase). Trece bariera placentar dar nu are efecte embriocide sau teratogene, astfel c poate fi administrat fr precauii la femeia gravid. Este excretat n lapte n concentraii aproximativ egale cu cele din sngele matern. Acioneaz att extra- ct i intracelular. Procesul de biotransformare a isoniazidei prezint variaii determinate genetic. O parte din populaie (50-60% pentru albi i 10-20% pentru orientali) este caracterizat printr-o activitate relativ slab a acetiltransferazei, enzim responsabil de acetilarea isoniazidei. Procentul de chimioterapic eliminat prin urin sub form nemodificat este de 29% pentru acetilatorii leni i 7% pentru cei rapizi. La acetilatorii rapizi isoniazida este mai puin eficace, cnd se administreaz intermitent. Reacii adverse. Efectele adverse ale INH, n special cele care impun suspendarea administrrii ei, sunt relativ rare. Aceste efecte nu au constituit i nu constituie un obstacol semnificativ n calea utilizrii sistematice a medicamentului. Afectarea toxic a INH se manifest prin creteri asimptomatice i spontan regresive ale transaminazelor serice i bilirubinei la 10-20% din bolnavi. Hepatite clinice apar relativ rar (1%) iar frecvena lor pare corelat cu vrsta (peste 1,2% la vrste mai mari), abuzul de alcool sau coexistena unei infecii cu virusul hepatitic B. n cursul tratamentelor antituberculoase, dac se diagnosticheaz o hepatit medicamentoas, INH poate fi reluat dup o ntrerupere care acoper perioada de regresiune a tabloului clinic i biochimic al hepatitei. Un alt accident toxic, neurologic, este nevrita periferic manifestat prin parestezii ale extremitilor (mai ales inferioare). Destul de rar (sub 0,5%), cauza ei este hipovitaminoza B6 indus de INH, mai ales la bolnavii cu malnutriie, diabet, uremie sau etilism. Acetilarea lent este o condiie favorizant. Se trateaz administrnd zilnic 100-200 mg piridoxin. Supradozajul INH (>25 mg/kg) determin manifestri neurologice grave: convulsii, com. Reaciile alergice (febr, erupii cutanate) sunt rare (sub 0,5%). Ocazional s-au observat: nevrit optic, tulburri psihice, anemie hemolitic, anemie aplastic, agranulocitoz, trombocitopenie, reacii lupoide, artralgii, ginecomastie. Prezentare comercial, doze. Comprimate de 100 mg i 300 mg, fiole de 10 ml coninnd 250 mg (2,5%) sau 500 mg (5%) substan. Se administreaz n doze de 5 mg/kg n cursul tratamentului zilnic i 6/7, i 10 mg/kgc n tratamentul inter166

mitent 3/7. Dozele maxime sunt de 300 mg/zi n tratamentul 6/7 i 7/7, i de 600 mg/zi n cel intermitent 3/7. 2. Rifampicina (RMP, R), derivat semi-sintetic al rifampicinei SV, extras din Streptomyces mediteranei, prezint avantajul administrrii orale. Este un antibiotic cu spectru larg, dar utilizarea rifampicinei pentru alte afeciuni dect cele determinate de micobacterii trebuie restrns la excepii. Mecanism de aciune. RMP are aciune bactericid extra- i intracelular asupra germenilor n curs de diviziune rapid, lent sau intermitent, precum i asupra celor dormani. Acioneaz prin inhibarea sintezei ARN (acid ribonucleic) bacterian. In vitro acioneaz asupra M. tuberculosis de la CMI cuprinse ntre 0,005 i 0,2 mcg/ml. Tulpinile slbatice de M. tuberculosis conin un numr extrem de mic de mutani rezisteni (10-10 per ciclu replicativ). Farmacocinetic. RMP se absoarbe rapid din tractul gastro-intestinal realiznd n snge concentraii maxime de 6-7 mcg/ml la 3-3,5 ore de la administrare. Alimentele i administrarea concomitent de acid aminosalicilic i scad disponibilitatea pentru absorbie. T1/2 plasmatic este de 3-3,5 ore (se poate scurta prin inducie enzimatic dup mai multe sptmni de tratament). Dei 75% din medicament este legat de proteinele plasmatice, fraciunea sa liber difuzeaz bine n toate lichidele i esuturile organismului, inclusiv LCR. Traverseaz placenta i este prezent n secreii (saliv, lapte matern, etc.). Realizeaz concentraii terapeutice n exsudatele lichidiene i n leziunile necrotic-cazeoase. Nu are aciune embriocid sau teratogen. RMP este metabolizat enzimatic n ficat prin dezacetilare. Rezult metaboliii desacetil-rifampicin (activ) i formil-rifampicin (inactiv). Eliminarea biliar-fecal este masiv (60-65% din doz), mai ales sub form de metabolii. La 2-3 ore dup administrare desacetil-RMP reprezint 50% din cantitatea eliminat prin bil iar la 5-6 ore 100%. Din intestin metabolitul este parial reabsorbit intrnd n ciclul entero-hepatic. Din urin se recupereaz 30-40% din doz (25% ca RMP nemodificat iar restul ca metabolii). Urina se coloreaz la 3-6 ore de la administrare n rou-crmiziu sau rou-brun. Efecte adverse. Efectele adverse majore ale RMP sunt rare. Unele au ca mecanism hipersensibilizarea, cu sau fr anticorpi circulani anti-RMP; ele apar mai ales n cursul tratamentului intermitent. Se manifest prin dispnee de tip expirator, eventual asociat cu colaps sau oc, iar n unele cazuri prin purpur trombocitopenic, anemie hemolitic acut i/sau insuficien renal acut prin nefrit interstiial sau necroz tubular. Aceasta din urm, de gravitate extrem, poate aprea la reluarea tratamentului cu RMP dup o ntrerupere de cteva luni a tratamentului intermitent, dac la reluare administrarea este tot intermitent. Riscul crete la dozajul mai mare utilizat pentru administrarea intermitent. Hepatita se observ cu o frecven de 1-2%, mai ales n tratamentele care asociaz RMP i INH. S-a susinut c RMP ar aciona indirect prin inducie enzimatic crescnd nivelul metaboliilor toxici ai INH. Hepatotoxicitatea este mai frecvent la persoanele cu hepatopatii cronice i markeri virali prezeni. 167

Mai puine grave i de regul compatibile cu continuarea tratamentului sunt: l Icterul non-hepatitic (cu teste hepatice normale) aprut dup primele sptmni de tratament zilnic, mai ales la etilici, btrni sau tarai hepatic. Acest tip de icter apare ca urmare a competiiei pentru acelai mecanism de eliminare al rifampicinei cu bilirubina conjugat. Suspendarea ctorva prize de RMP (pn la dispariia coloraiei icterice) este suficient pentru nlturarea definitiv a acestei probleme. l Sindromul pseudo-gripal (flu-like syndrome) se manifest prin cefalee, frison i febr la 2-6 ore de la priza de medicament; mecanismul const n efect Herxheimer - determinat de bactericidia extrem de agresiv a primelor doze, nsoit probabil de eliminarea n circulaie a unor cantiti mari de componente de tip tuberculinic i/sau TNF. Sindromul pseudogripal apare imediat dup nceperea primului tratament, mai frecvent n cazul administrrii intermitente i la formele avansate de tuberculoz; dispare spontan dup cteva ore. Nu este o manifestare de hipersensibilitate (dei este frecvent i eronat interpretat ca atare), nu necesit administrare de antihistaminice sau corticoizi i mai ales nu trebuie s duc la ntreruperea administrrii RMP. l Disconfort digestiv (plenitudine gastric, inapeten, eventual vrsturi). l Ocazional, se pot observa erupii cutanate, purpur trombocitopenic .a. Prezentare comercial, doze. Capsule sau comprimate de 150 mg i 300 mg. Doza este de 10 mg/kgc att n tratamentul zilnic ct i n cel intermitent, iar doza maxim este de 600 mg/zi indiferent de ritmul de administrare. Exist i preparate care asociaz n acelai comprimat medicamentele majore ale chimioterapiei de scurt durat: R + H n comprimate de 150 mg + 100 mg i 300 mg + 150 mg. Prezint un interes major n tratamentul ambulator deoarece suprim riscul monoterapiei. 3. Pirazinamida (PZM, Z), amid a acidului pirazinoic acioneaz bactericid asupra bacilului tuberculozei. Mecanismul de aciune este numai parial cunoscut. PZA acioneaz in vitro asupra M. tuberculosis exclusiv n mediu acid, mediu n care replicarea bacililor tuberculoi este foarte lent. Din aceast cauz s-a presupus c in vivo, PZA acioneaz numai intracelular n mediul acid al fagolisosomilor (pH<5,0). Date mai recente sugereaz ns c principalul punct de atac al PZA este reprezentat de bacilii din straturile periferice acide ale inflamaiei cazeoase acute (extracelular), fapt care ar explica eficacitatea maximal a PZA n faza iniial a chimioterapiei de scurt durat. Are avantajul de a fi activ pe germenii dormani sau cu multiplicare ocazional (intermitent). M. bovis este, n mod obinuit, rezistent. Rezistena primar este rar, dar riscul de dezvoltare a rezistenei secundare este apreciabil. Farmacocinetic. Se pare c PZA este transformat intracelular de amidazele bacilare n acid pirazinoic care ar constitui forma activ a medicamentului. 168

Absorbia medicamentului din tractul gastro-intestinal este aproape complet, cu vrfuri de concentraie la 1-3 ore de la priza oral. Timpul de njumtire plasmatic este de aproximativ 9 ore. Medicamentul este intens metabolizat, principalul metabolit fiind acidul pirazinoic (pirazin carbonic) produs de hidroliz cu activitate antibacilar pstrat. Acidul pirazinoic este ulterior hidroxilat n metabolii inactivi. Realizeaz concentraii active n LCR, saliv, bil etc. Efectele adverse ale PZA, dei ceva mai frecvente dect cele ale INH i RMP, sunt totui compatibile cu administrarea sistematic a medicamentelor n primele luni de tratament. Hepatotoxicitatea PZA, evident la dozele nalte folosite n urm cu cteva decenii, este n prezent relativ rar. Hepatitele datorate medicamentului apar cu o frecven de 1-1,5%, mai redus dect cea atribuit RMP sau combinaiei INH+RMP, adugarea PZA neaprnd a spori semnificativ frecvena hepatitelor medicamentoase. Erupiile cutanate generalizate i persistente care impun suspendarea temporar sau permanent a medicamentului par a fi mai frecvente (3-4%). Ca efecte adverse minore, frecvente, dar soluionabile prin motivaie insistent a bolnavilor i/sau medicaie simptomatic sunt semnalate: l Congestia (roeaa) tegumentar nsoit de senzaia acut de cldur i nepturi, fenomene de fotosensibilizare survenite la 2-6 ore de la priz, mai frecvente i mai intense dup dozele mari aplicate n terapia intermitent (efect vasodilatator comun derivailor acidului nicotinic). l Tulburri gastro-intestinale (gust neplcut n gur, grea, putnd ajunge pn la vrsturi i repulsie fa de medicament), motiv pentru care PZA nu poate fi deseori suportat dincolo de primele 1-3 luni de tratament. l Poate produce creterea uricemiei (inhib excreia acidului uric), nsoindu-se uneori de artralgii; manifestrile acute tip artrit gutoas (durere i inflamaie articular mai frecvent la haluce, glezn, genunchi) sunt foarte rare. Prezentare comercial, doze. Comprimate coninnd pirazinamid 500 mg. Doze: 30 mg/kgc n regimurile 7/7 i 6/7, i 40 mg/kgc n regimul 3/7. Nu se vor depi 2 g zilnic i 2,5 g/priz n regimul intermitent. 4. Etambutolul (EMB, E), compus de sintez (etilendiamino-dibutanol) este activ in vitro asupra tuturor tulpinilor slbatice ale complexului M. tuberculosis i cteva specii de micobacterii atipice, cu concentraii minime inhibitorii de 1-2 mcg/ml. Mecanismul de aciune este incomplet elucidat. Are efect bacteriostatic la concentraiile realizate cu dozele comune, fiind activ numai asupra micobacteriilor n diviziune, crora le suprim multiplicarea interfernd cu sinteza ARN, indiferent de pH sau de localizare intra- sau extracelular. Este utilizat n schemele terapeutice, n special pentru protecia pe care o poate asigura fa de selecia mutanilor rezisteni la celelalte droguri asociate. 169

n tulpinile slbatice incidena mutanilor rezisteni la etambutol este de 10-7 per ciclu reproductiv. Mecanismul rezistenei este necunoscut. Farmacocinetic. Etambutolul se absoarbe bine din intestin, cu o biodisponibilitate de 75-80%. Dup administrarea unei doze de 15-25 mg/kg realizeaz concentraii plasmatice maxime n 2-4 ore. Legarea de proteinele plasmatice este joas. Timpul mediu de njumtire plasmatic este de 3-4 ore. Este captat de esuturi, ajungnd n plmni n concentraii de 5-9 ori mai mari dect n plasm. Nu trece n LCR cnd meningele sunt normale, dar realizeaz concentraii de 1050% din cele plasmatice n meningita tuberculoas. Trece prin placent, dar nu ajunge n laptele matern. n cazul folosirii cii orale este metabolizat n ficat n proporie de 15%. Aproximativ 50% din doza administrat se elimin nemodificat prin urin i 25% prin scaun. Efecte adverse. Etambutolul este un medicament bine tolerat de majoritatea bolnavilor. Toxicitatea sa ocular (nevrite retrobulbare manifestate prin scderea acuitii vizuale, scotoame centrale, discromatopsie i ngustarea cmpurilor vizuale periferice) este dependent de doz (5% la 25 mg/kg i sub 1% la dozele obinuite) i, de regul, reversibil prin ntreruperea tratamentului. Alte reacii adverse sunt rare: l Disconfort digestiv (anorexie, greuri, vrsturi); l Febr i erupii cutane alergice (sub 1%); l Dureri articulare; l Leucopenie. Prezentare comercial, doze. Capsule sau comprimate a 250 mg i 400 mg. Doza zilnic este de 25 mg/kgc i nu se vor depi 1,5 g/zi; pentru tratamentul intermitent doza este de 30 mg/kgc cu o doz maxim admis de 2 g. 5. Streptomicina (SM, S), aminoglicozid produs de Streptomyces griseus. Mecanism de aciune. Mecanismul de aciune const n legarea sa ireversibil la una sau mai multe proteine-receptor din subunitatea 30 S a ribosomilor bacterieni, interfernd cu formarea complexelor dintre ARN m i aceste subuniti. In vitro SM acioneaz bacteriostatic la concentraii joase i bactericid la concentraii de 5-10 ori mai mari dect cele bacteriostatice. In vitro concentraia minim inhibitorie este de 1-3 mcg/ml. In vivo concentraiile realizate sunt bactericide. pH-ul acid are efect inactivator (optimal 7,5-8). SM acioneaz exclusiv extracelular (nu traverseaz membranele biologice), pe germenii care se multiplic n afara zonelor de necroz recent. Incidena mutanilor S rezisteni n tulpinile slbatice este 10-8 per ciclu reproductiv. Mecanismul rezistenei pare a fi legat de modificarea mutaional a intelor ribosomale, inactivarea enzimatic a medicamentului i impermeabilitatea celulei fa de acesta. Farmacocinetic. SM are absorbie redus din tubul digestiv; se absoarbe bine i rapid dup administrarea intramuscular (i din seroase, de exemplu 170

dup administrarea intrapleural). Injectat intramuscular n doz de 1 g realizeaz dup 1-1,5 ore un vrf de concentraie plasmatic de 10-20 mcg/ml. Legarea de proteinele plasmatice este n procent de pn la 48%. Timpul de njumtire plasmatic este de 5,3 ore la adult, mai mare la sugari. Se distribuie n majoritatea lichidelor din organism (inclusiv n exsudate: pleural, ascitic), dar ptrunde greu n lichidul cefalorahidian i nu difuzeaz n secreiile bronice. Trece n circulaia fetal (50% din concentraia din sngele mamei) i prezint risc de toxicitate la ft: nefrotoxicitate, surditate bilateral congenital ireversibil. Din aceste motive este contraindicat administrarea la femeia gravid. Se elimin n majoritate renal (75% n 24 ore). Efectele adverse majore ale SM sunt datorate ototoxicitii medicamentului pentru perechea a VIII-a de nervi cranieni, manifestat prin tulburri vestibulare i auditive, a cror frecven devine semnificativ mai ales n administrarea zilnic prelungit peste 2 luni. Sindromul vestibular se manifest iniial prin semne de labirintit acut (cefalee, grea, vrsturi, vertij, tulburri de echilibru, nistagmus) urmate dup 1-2 sptmni de o faz de labirintit cronic, cu ataxie. Tulburrile auditive sunt mai rare; iniial bolnavul acuz tinitus, apoi o diminuare a frecvenelor nalte, surditate parial sau total, uneori ireversibil. Alte fenomene neurologice sunt paresteziile circumorale i n extremiti i tulburrile de vedere (scotoame). Simptomele bolnavilor cu miastenie grav se agraveaz. SM are un grad de nefrotoxicitate n special la persoanele vrstnice. Reaciile alergice constnd n erupii cutanate i febr sunt relativ frecvente (5%). ocul anafilactic este rar. Antibioticul are aciune iritant local. Prezentare comercial, doze. Flacoane cu 1 g pulbere liofilizat. Doza este de 20 mg/kgc n toate regimurile, fr a depi 1 g/zi. Doza se reduce la 75% la btrni i tarai renali. 6. Aminoglicozide de linia a doua. Kanamicina (KM, K), Amikacina (AM, A), Viomicina (VM, V) i Capreomicina (CPM, C) sunt, la fel ca i streptomicina antibacteriene cu spectru larg, dar active i pe micobacterii. Se utilizeaz n ordinea menionat, care le claseaz n funcie de eficacitate (descrescnd spre dreapta), toxicitate, disponibilitate i cost (crescnd spre dreapta). Cum chimiorezistena la o aminoglicozid implic chimiorezistena la cele ce o preced dar nu i la cele care o succed (ca regul general), i cum toxicitatea crete i eficacitatea scade spre dreapta enumerrii, se recomand s nu se utilizeze niciodat un aminoglicozid nainte de a epuiza posibilitile de valorificare a celui care l precede. 6.1. Kanamicina i Amikacina, antibiotice aminoglicozidice, similare ca activitate antibacterian, proprieti farmacologice, mecanism de aciune i reacii adverse streptomicinei, sunt folosite limitat, ca medicamente antituberculoase de rezerv n cazurile selecionate de tuberculoz rezistent la chimioterapice171

le majore. Mai puin activ in vitro i in vivo dect SM, Kanamicina poate prezenta dezavantajul rezistenei ncruciate a M. tuberculosis cu celelalte aminoglicozide, ceea ce indic testarea de rutin a chimiorezistenei la cazurile de retratament. De asemenea, att neurotoxicitatea auditiv ct i nefrotoxicitatea sunt mai frecvente dect n cazul SM. 6.2. Capreomicina, antibiotic peptidic ciclic produs de Streptomyces capreolus are nsuiri antibacteriene i farmacologice similare cu cele ale aminoglicozidelor (streptomicin, kanamicin, amikacin). Folosit pe scar relativ restrns, utilitatea sa rezid n faptul c dezvoltarea CM-rezistenei este la micobacterii independent fa de cea la aminoglicozide. 6.3. Viomicina, antibiotic cu structur chimic i proprieti farmacologice asemntoare cu cele ale capreomicinei, produs de Streptomyces griseus, a avut i are o arie de folosire restrns, datorit activitii antibacteriene minore i efectelor adverse frecvente, fiind toxic pentru rinichi i pentru aparatul vestibular. 7. Etionamida (ETM, N), derivat al tioizonicotinamidei i Protionamida (derivat al etionamidei) inhib in vitro creterea M. tuberculosis la concentraii de 5-10 ori mai mari. Mecanismul de aciune al ETM pare a fi asemntor cu al INH (inhibiia biosintezei acizilor micolici). Tulpinile slbatice conin o proporie ridicat de mutani rezisteni (peste 1%), dar mecanismul dobndirii rezistenei este necunoscut. Absorbia din tubul digestiv este rapid i ampl (80%). Dup o priz oral de tablete, concentraia maxim este atins n 2 ore (3-6 ore pentru drajeuri sau supozitoare), nivelul ei depinznd de doz (1-3 mcg/ml pentru 0,25 g, 3-6 mcg/ml pentru 0,5 g i 5-8 mcg/ml pentru 1 g). Timpul de njumtire plasmatic este dup priza oral, de 3 (1,5-5) ore. Difuzeaz n ntreg spaiul extravascular i acioneaz att extra- ct i intracelular. Realizeaz concentraii echivalente celor serice n toate esuturile i fluidele (inclusiv n LCR). Traverseaz placenta; se recomand evitarea utilizrii n timpul sarcinii (doze mai mari dect cele utilizate clinic s-au dovedit teratogene la iepure i obolan). Eliminarea ETM este dominant metabolic (prin transformare n metabolii, n majoritate inactivi, din urin nerecuperndu-se dect 0,5-5% substan activ). Tolerana digestiv a medicamentului este mediocr (anorexie, gust metalic, grea, vom) fornd la 10-30% din bolnavi ntreruperea tratamentului; afecteaz toxic ficatul (creterea enzimelor hepatice la 9% din cazuri i hepatit clinic la 1-2% din cazuri). Uneori pot aprea: depresie psihic, convulsii, polinevrite, hipotensiune postural, ginecomastie, erupii cutanate alergice. Prezentare comercial, doze. Comprimate de 250 mg att de etionamid (Nizotin) ct i de protionamid. Dozaj: 0,750-1 g/zi. 8. Cicloserina (CS, T) este un antibiotic cu spectru bacterian larg, produs de Streptomyces orchidaceus, care in vitro acioneaz bacteriostatic i bactericid la concentraii cu puin superioare celor bacteriostatice. 172

CS acioneaz inhibnd competitiv enzimele ce catalizeaz sinteza unor componente eseniale ale peretelui bacterian (L-alanin-racemaza i D-alanin-Dalanin-sintetaza), ceea ce duce la moartea i liza celulei. Rata mutaiilor generatoare de CS-rezisten este ridicat (10-3/per ciclu reproductiv) iar sediul mutaiei pare a fi n genele care controleaz enzima D-alanin-D-alanin-sintetaza. Cicloserina se absoarbe repede dup administrarea oral i se distribuie larg n organism, inclusiv n mediul intracelular. Realizeaz n LCR concentraii de 80-90% din cele serice prin meningele inflamat. Traverseaz placenta (concentraii serice la ft vecine cu cele materne), dar nu s-au demonstrat efecte teratogene. Dup priza oral, se realizeaz dup 3-4 ore vrfuri de concentraie plasmatic de 4-15 mcg/ml (n funcie de doz). n cursul administrrii fracionate (4 x 0,25 g) se pot atinge niveluri plasmatice de 15-25 mcg/ml. Timpul de njumtire este de 10 (8-12) ore. Nu se leag de proteinele serice. Prin metabolizare se pierde 30-35% din doz, principala cale de eliminare fiind cea renal. Se acumuleaz la pacienii cu insuficien renal, de aceea se recomand ajustarea dozei n funcie de clearence-ul creatininei. Reaciile adverse toxice sunt de ordin neuro-psihic: cefalee, iritabilitate nervoas, anomalii de comportament, convulsii, psihoze i agravarea tulburrilor psihice preexistente. Incidena psihozelor este ridicat (cca. 10%), motiv pentru care este obligatorie monitorizarea atent a toleranei CS. Prezentare comercial, doze. Tebemicin comprimate coninnd cicloserin 250 mg, n prezent disponibil i ca terizidon (Urovalidin) capsule de 300 mg. Terizidona este un derivat de cicloserin cu eficacitate i toleran mbuntite, permind un dozaj curent la jumtate din cel al CS. CS se administreaz n doze de 15-20 mg/kgc/zi, maximum 1 g/zi. 9. Acidul paraamino-salicilic (PAS), medicament esenial n perioada chimioterapiei clasice dar practic eliminat dup apariia etambutolului, este readus n actualitate n unele ri (ex.: SUA) datorit proliferrii polichimiorezistenelor, n special la bolnavii imunodeprimai. Medicamentul are ca unic avantaj capacitatea de a preveni rezistena secundar la antituberculoasele cele mai active, avantaj contrabalansat ns de activitatea antibacterian minor (exclusiv bacteriostatic) i de frecvena ridicat a fenomenelor de intoleran, n special digestiv (grea, vom, diaree, crampe) pe care le determin. Se administreaz numai oral i trebuie dat n doze mari (10-12 g/zi). Are o biodisponibilitate oral aproape complet i 80% se excret prin urin. Insuficiena renal impune reducerea dozei. 10. Tiacetazona (tiosemicarbazona), este un medicament de sintez larg folosit, ca partener al H n rile cu resurse limitate din Africa i Asia. Este pe cale de a fi abandonat datorit frecvenei reaciilor adverse (grea, vrsturi, diaree, erupii cutanate, eritrodermie .a.). Reaciile sunt foarte frecvente i intense la bolnavii cu HIV/SIDA. 173

Prezentare comercial, doze. Tabletele de tiacetazon sunt de 50 mg i 75 mg. Doza zilnic (aduli) este de 150 mg. 11. Fluorochinolonele (Ofloxacina, Ciprofloxacina, Pefloxacina, Sparfloxacina, Levofloxacina, .a.) sunt bactericide cu spectru foarte larg incluznd bacterii Gram pozitive i Gram negative, micoplasme, chlamidii i micobacterii, inclusiv M. tuberculosis. Sunt active att pe germenii n multiplicare ct i pe cei n repaus, intra- i extracelular. Acioneaz inhibnd ADN-giraza, enzim care spiraleaz lanul ADN n prezena ATP. Absorbia din tubul digestiv este rapid i bun iar distribuia este ampl n toate esuturile i lichidele organismului, cu excepia LCR; n plmn realizeaz concentraii de 2-10 ori mai mari dect cele din ser iar n sput 40% din concentraia seric. Rinichii sunt principala cale de eliminare i doza trebuie deci redus n caz de insuficien renal. Reaciile adverse majore sunt reprezentate de toxicitatea la nivelul SNC cu insomnie, ameeli, cefalee, fotofobie. Mai puin grave sunt efectele secundare digestive (gust neplcut, dureri abdominale, greuri, vrsturi, diaree), rar disurie, rash cutanat sau prurit, dureri articulare. Experiena utilizrii lor n tratamentul tuberculozei este limitat dar creterea frecvenei cazurilor eliminatoare de germeni polirezisteni a stimulat cercetrile clinice n acest domeniu, multe din ele nc nefinalizate. S-a subliniat c ntre chinolone exist rezisten ncruciat i c n cursul retratamentelor riscul rezistenei dobndite este relativ ridicat. n condiiile de program, fluorochinolonele (n doze zilnice de 600-800 mg ofloxacin i respectiv 1.000-1.500 mg ciprofloxacin) pot fi folosite n regimuri de linia a treia aplicabile la cazurile cu tuberculoz multirezistent (la H, R i S sau H, R, S i E). Prezentare comercial, doze. Sub form de tablete coninnd: - 200 mg ofloxacin - 250 mg i 500 mg ciprofloxacin Doza zilnic n timpul fazei iniiale: - 600-800 mg (3-4 tablete) ofloxacin - 1000-1500 mg (4-6 tablete) ciprofloxacin Doza de 800 mg ofloxacin este mai greu tolerat, doza zilnic se poate reduce la 400 mg n timpul fazei de continuare.

n tuberculoz particularitile agentului patogen i ale relaiilor gazd-parazit, imprim chimioterapiei unele trsturi care o disting de chimioterapia altor infecii. Dintre acestea pe primul plan se afl: l necesitatea asocierii sistematice a medicamentelor; l posibilitatea administrrii lor intermitente; l durata mare a tratamentului. 174

B. Regimuri standard de chimioterapie recomandate (Conform Programului Naional de Control al Tuberculozei 1997-2000)

Chimioterapia intensiv, bazat pe administrarea iniial (2-3 luni) a unor regimuri cvadruple sau triple cu INH, RMP, PZM, cu sau fr SM sau EMB, urmat de regimuri duble (INH i RMP) pn la 6-9 luni, continu s reprezinte tratamentul de fond al oricrei tuberculoze active, capabil s duc la vindecri n sens de negativri stabile la culturi n 95% din cazuri sau chiar mai multe. Asocierea medicamentelor se impune pentru a extinde chimiosensibilitatea populaiilor bacilare tratate la cvasitotalitatea celulelor bacteriene care o alctuiesc. Rezistena primar (la bolnavii nc netratai) i cea secundar (dobndit) reprezint o limit terapeutic important i amploarea ei n Romnia va fi ilustrat de datele oferite de ultima anchet naional asupra prevalenei chimiorezistenei M. tuberculosis n Romnia, efectuat n perioada 1994-1996. Scopul ei a fost de a furniza Programului Naional Antituberculos un important criteriu de performan i de a stabili un punct de plecare pentru supravegherea epidemiologic a fenomenului chimiorezistenei. Frecvena medie actual a rezistenei iniiale a M. tuberculosis este n Romnia de 10,0%, cu variaii ample de la un jude la altul (<5% - >20%). Rezistena la H afecteaz 7,8% din tulpini, la S 5,2% i la R 3,5%; 2,8% din tulpini sunt rezistente la HR (dubl rezisten major). Frecvena medie a rezistenei secundare este n prezent de 36,6% cu variaii teritoriale ample (<20% - >40%). n ierarhia frecvenelor, pe primul loc se afl rezistena la H (31,5%) iar pe al doilea rezistena la S i cea la R (ambele 17,2%); la HR rezistena afecteaz 15% din tulpini. Frecvena global pare a fi staionar n ultimii 16 ani (36-37%) dar R-rezistena (13,5 17,2%) i HR-rezistena (9,3 15,0%) au nregistrat creteri semnificative. n funcie de antecedentele terapeutice se nregistreaz valori care merg de la 20,3% (la cazurile readmise) la 47-49% la cazurile cronice. n consecin, ansa recuperrii, prin conservarea chimiosensibilitii germenilor, este de ~80% la bolnavii aflai la primul retratament i de ~ 50% la bolnavii cronicizai (n condiiile aplicrii unui tratament adecvat). Administrare intermitent a medicamentelor antituberculoase constituie un unicat n chimioterapia infeciilor, la baza sa aflndu-se efectul post-antibiotic. Acest efect const n faptul c dup ce concentraia medicamentului n mediul de cultur sau n snge i leziuni a sczut la efecte subinhibitorii, micobacteriile nu i reiau multiplicarea dect cu ntrziere de zile; sistarea replicrii germenilor reduce pn la anulare necesitatea repetrii prizelor de medicamente, administrarea acestora putnd fi amnat pn la reluarea multiplicrii germenilor. Durata tratamentului este n chimioterapia tuberculozei mult mai mare dect n cea a infeciilor bacteriene comune, fapt explicat prin: l ritmul lent al replicrii bacililor tuberculozei; l existena n leziunile tuberculoase a unei fraciuni de germeni cu replicare mult ncetinit sau stagnant, n mare parte protejai de mediul avascular al leziunilor cazeoase i/sau de sediul lor intracelular. 175

Medicamentele antituberculoase se asociaz n practic sub form de regimuri, astfel alctuite nct: l s anuleze riscul apariiei chimiorezistenei i eecului terapeutic consecutiv; l s asigure o vindecare durabil reducnd recderile la proporii neglijabile; l s obin rezultatul terapeutic n cel mai scurt timp posibil. Urmrind obiectivele menionate, majoritatea regimurilor clasice i moderne sunt bifazice, cu o faz iniial intensiv (faz de atac), urmat de o faz de continuare, care finalizeaz rezultatul terapeutic. Scopul major al terapiei n faza iniial este eliminarea masei de germeni n majoritate extracelulari (liberi) care prolifereaz rapid i continuu n leziunile necrotic-cazeoase. Este obligatorie utilizarea celor mai puternice bactericide (H plus R la cazurile noi), suplimentate cu 1-2 medicamente cu rol de parteneri destinai s ntreasc protecia fa de chimiorezisten i/sau s intensifice aciune celor majore (Z, S, E). n faza de continuare, paucibacilaritatea leziunilor reduce riscul chimiorezistenei iar populaia bacilar rezidual are un potenial replicativ minimal sau nul. n aceste condiii asocierile duble cu efect sterilizant, HR n terapia modern, sunt suficiente. Tabelul I. Regimuri de chimioterapie iniial
Regim Indicaii Observaii La cazuri cu frotiu nc pozitiv la 2 luni: 3 RHSZ + 3RH. n caz de tratament incomplet, ntreruperi sau omisiuni de doze, persistena imaginilor cavitare sau condiii morbide asociate (infecii HIV/SIDA, diabet, silicoz etc.): 2 RHZS+6 RH (n total 8 luni). I 2 RHZS + 4 RH n tuberculoza pulmonar: - Cazuri cu frotiul direct pozitiv - Cazuri cu frotiul direct negativ, dar cu aspect cavitar patent, leziuni parenchimatoase extinse sau tuberculoz miliar. n tuberculoza extrapulmonar: Cazuri cu prognostic sever prin localizare i/sau evoluie (meningite, pericardite, peritonite, localizri urogenitale etc.). II Restul formelor de tuberculoz 2 RHZ + 2-4 RH pulmonar, pleureziile i alte localizri extrapulmonare (n cele pulmonare: cu frotiu direct negativ i extensie limitat a leziunilor).

La cazurile confirmate bacteriologic sau histopatologic: 2 HRZ + 4 RH (n total 6 luni). Prelungirea tratamentului la 6 luni sau mai mult poate fi decis i pe baza contextului radio-clinic, evoluiei sub tratament i condiiilor aplicrii tratamentului (vezi Regimul I).

* Numrul trecut naintea simbolurilor medicamentelor reprezint numrul de luni.

176

Regimuri de retratament
2 HRZSE/1 HRZE + 5 HRE Eecuri i recderi ale chimioterapiei iniiale, inclusiv recderile tardive readmise n eviden.

continuare tabel I
O antibiogram fiabil este necesar naintea oricrui retratament al tuberculozei pulmonare n vederea adaptrii regimului terapeutic la sensibilitile restante ale germenilor.

n condiiile respectrii unui dozaj corect i ale administrrii efective a fiecrei doze pe ntreaga durat recomandat, eficacitatea scontat a tratamentului este asigurat. Ritmul zilnic care implic administrarea a minimum 6 zile consecutiv n fiecare sptmn de medicamente antituberculoase are avantajul unor doze mici, mai bine tolerate de pacieni. Ritmul zilnic este recomandat n faza iniial, intensiv, a tratamentului tuturor cazurilor (2 luni, respectiv 3 luni n caz de frotiu nc pozitiv la 2 luni i n caz de reluri de tratament). n faza de continuare (4 luni) se vor utiliza scheme terapeutice cu ritm de administrare de 3 ori pe sptmn. Att n cursul spitalizrii ct i n condiii de ambulator, tratamentul zilnic sau intermitent, implic administrarea sub direct observare a fiecrei doze prescrise. Tabelul II. Dozele terapeutice ale medicamentelor antituberculoase (Conform Programului Naional de Control al Tuberculozei 1997-2000) Medicament Doze (mg/kgc) 6/7-7/7 5 10 30 20 25 3/7 10 10 40 20 30 Observaii Doze maxime 6/7-7/7 3/7 300 mg 600 mg 600 mg 600 mg 2 gr 2,5 gr 1 1 gr 1 gr1 1 1,5 gr 2 gr1

H R Z S E
1

Doza se reduce la 75% la btrni i tarai renali.

Dozele terapeutice ale medicamentelor antituberculoase (mg/kgc) sunt identice la adult i la copil.

C. Chimioterapia preventiv (chimioprofilaxia)


Se adreseaz unor categorii de populaie sntoas dar cu risc crescut de infecie i mbolnvire. Indicaiile chimioprofilaxiei s-au restrns astzi, n special la contacii din focarele bK pozitive. Conform metodologiei actuale, la copii 177

n vrst de pn la 6 ani, fr simptome de tuberculoz, n contact cu un caz bK pozitiv, trebuie procedat astfel: 1) dac testul la tuberculin nu este disponibil copilul trebuie s primeasc chimioterapie preventiv timp de 6 luni (isoniazid zilnic) n doze de 5 mg/kgc; 2) dac testul la tuberculin este disponibil copilul trebuie s primeasc chimioterapie preventiv cu isoniazid timp de 3 luni, apoi s i se efectueze testul la tuberculin; a) dac induraia la testul la tuberculin este < de 9 mm n diametru se oprete chimioterapia preventiv i va fi vaccinat BCG (dac nu a fost vaccinat anterior); b) dac induraia la testul la tuberculin este > de 10 mm sau mai mult n diametru, se continu chimioterapia preventiv cu isoniazid pentru nc 3 luni. La persoanele n vrst de peste 6 ani, n contact cu o tuberculoz pulmonar potenial contagioas, o chimioterapie preventiv trebuie nceput numai n caz de viraj tuberculinic. n condiiile n care IDR la PPD este pozitiv, dar fr noiune de viraj, chimioterapia este indicat cnd cazul surs este pozitiv microscopic i cnd exist ali factori de risc. Chimioterapia preventiv este deosebit de important pentru persoanele dublu infectate HIV-TBC, scopul ei fiind de a bloca progresia infeciei latente tuberculoase ntr-o form de boal. Chimioprofilaxia se face cu isoniazid n doz unic, zilnic, de 300 mg pentru aduli i de 15 mg/kgc pentru copii, fr a depi doza de 300 mg, pe o durat de 6 luni.

D. Monitorizarea tratamentului i evaluarea rezultatelor chimioterapiei


Criteriul principal de monitorizare i evaluare a rezultatelor chimioterapiei este evoluia bacteriologic. n acest sens, Programul Naional de Control al Tuberculozei 1997-2000 prevede monitorizarea bacteriologic n funcie de categoria bolnavilor conform schemei de mai jos: Tabelul III. Schema investigaiei bacteriologice (bolnavi pulmonari) Categorii de bolnavi - (Re)tratament - Bolnavi noi sau readmii - Retratament
1

Periodicitatea Direct controlului Control iniial 3-6 produse1 La 2, 5, 10 luni de la 3 produse nceperea tratamentului, precum i la sfritul acestuia

Culturi 3 produse 3 produse2

Dac nu se obin 2 rezultate pozitive din primele 3 produse examinate, se examineaz alte 3 produse, acordnd un surplus de atenie la recoltarea lor i solicitnd prelucrarea prin concentrare (dup omogenizare-centrifugare). 2 Cu efectuarea obligatorie a unei ABG pentru tulpina izolat dup 3 luni de tratament sau provenind de la bolnavii la care se reinstituie tratamentul.

178

La mplinirea a 12 luni de la nceperea unui tratament antituberculos, pentru fiecare bolnav pulmonar confirmat bacteriologic se efectueaz o evaluare a evoluiei sub tratament. Categoriile de evoluie sub tratament pentru bolnavii confirmai bacteriologic iniial sunt urmtoarele: l vindecai - pacienii care au cel puin 2 examene de sput negative (microscopie i cultur) din care unul ntre lunile 5-6 i urmtorul de la ncheierea tratamentului corect efectuat pn la mplinirea unui an; l tratament ncheiat - pacienii care au efectuat ntreaga cur de tratament prescris i care nu au fost controlai de 2 ori bacteriologic; l eec terapeutic - pacientul care este pozitiv la 5 luni sau ulterior, n cursul primului an de la nceperea tratamentului; - bolnavul care a ntrerupt administrarea medicamentelor pe o perioad echivalent cu cel puin 2 luni din durata tratamentului prescris, fiind bacteriologic pozitiv; - bolnavul care iniial a fost negativ la examenul bacteriologic i s-a pozitivat pe parcursul tratamentului; l deces tbc - bolnavul decedat din orice cauz n cursul tratamentului tuberculostatic; l mutat - bolnavul transferat n alt dispensar (noua adres cunoscut), la care nu se poate stabili rezultatul final al tratamentului; l abandon - bolnavul care a ntrerupt administrarea medicamentelor pe o perioad echivalent cu cel puin 2 luni din durata tratamentului prescris, fiind bacteriologic negativ; l pierdut - bolnavul la care nu exist date suficiente pentru a fi evaluat. Tratamentul regulat, pe toat durata necesar, pn la vindecare, a tuturor cazurilor de tuberculoz pulmonar nalt contagioase (microscopie pozitiv) constituie obiectivul principal al Programului Naional de Control al Tuberculozei 1997-2000. n acest fel, la sfritul perioadei de aplicare a programului actual, se sconteaz c vindecrile vor atinge cel puin 85% din cazurile noi cu tuberculoz pulmonar cu microscopie pozitiv n momentul diagnosticului. n cazul bolnavilor pulmonari neconfirmai bacteriologic sau cu localizri extrapulmonare, singurul indiciu de evaluare a rezultatului tratamentului este corectitudinea administrrii acestuia.

E. Probleme speciale de conduit terapeutic


1. Sarcina i alptarea. Streptomicina este singurul medicament antituberculos a crui aciune nociv asupra foetusului a fost demonstrat. S trece n circulaia fetal i n laptele matern i dac este administrat n primele luni de sarcin poate afecta dezvoltarea urechii interne producnd surditi congenitale. Efecte similare sunt de ateptat pentru oricare dintre aminoglicozide, de unde recomandarea nlocuirii sistematice, la femeia gravid, a aminoglicozidelor cu 179

EMB. De subliniat este faptul c toate celelalte medicamente eseniale (RMP, HIN, PZM) nu sunt contraindicate n sarcin i alptare, ceea ce permite aplicarea regimurilor standard de scurt durat la gravide i femeile care alpteaz, cu condiia, deja menionat, a nlocuirii SM cu EMB. 2. Tuberculoza la vrstnici. TBC la vrstnici este o boal tratabil i curabil dac se respect aceleai principii terapeutice ca pentru orice grup de vrst. Chimiorezistena este mai rar la btrni, deoarece boala este, n general, o recrudescen a unei infecii cptate cu muli ani n urm. Trebuie avute n vedere totui o serie de aspecte ce se pot ivi n cursul tratamentului: l datorit scderii acuitii vizuale, memoriei slabe i lipsei de claritate mental, pacienii vrstnici pot s nu fie cooperani n a lua medicamente, necesitnd supraveghere de ctre o persoan de ncredere i modaliti ct mai simplificate de administrare a terapiei (preparate asociate H+R, respectarea orarului zilnic i sptmnal, regimuri de scurt durat, etc.); l btrnii pot s nu recunoasc efectele secundare adverse ale medicamentelor de la nceput, de aceea, cei care i supravegheaz trebuiesc instruii asupra acestor efecte; studierea funciei hepato-renale prin teste specifice se va efectua la nceputul terapiei i ori de cte ori n cursul tratamentului apar semne clinice care sugereaz o intoleran major; l deoarece multe persoane vrstnice primesc medicamente i pentru alte afeciuni medicale, trebuie avute n vedere i interaciunile medicamentoase. 3. Boli i stri morbide asociate. Unele boli asociate, n special cele cronice, poteneaz efectele adverse ale medicamentelor antituberculoase, impunnd adaptri ale conduitei terapeutice. Astfel: 3.1. Etilismul. Poate compromite pn la anulare aderena bolnavului la tratament i, n acelai timp, favorizeaz reaciile adverse hepato- i neurotoxice. Dificultile n tratamentul acestui grup de bolnavi sunt foarte mari: promiscuitatea condiiilor de via i o mare mobilitate faciliteaz rspndirea bolii, posibil cu germeni chimiorezisteni. Statusul nutriional srac, afectarea funciei hepatice n diferite grade, tulburrile psihice asociate care merg pn la ignorarea total a bolii, dezaxarea socio-profesional i familial sunt alte caracteristici care fac din acest grup sursa principal a delincvenilor chimioterapiei (defaulters). 3.2. Diabetul zaharat deja cunoscut n momentul mbolnvirii sau descoperit cu prilejul diagnosticrii tuberculozei, trebuie echilibrat prin tratament corect, cele dou boli agravndu-se reciproc. La diabetici riscul hepato-, nefro-, neuroi oculotoxicitii medicamentelor antituberculoase crete, n special la bolnavii vrstnici, ceea ce impune un plus de atenie n monitorizarea efectelor adverse. 3.3. Hepatopatiile cronice, n msura n care nu sunt evolutive (active) sau nu au produs insuficiene hepatice severe reprezint contraindicaii relative ale 180

chimioterapiei. Dozele medicamentelor hepatotoxice (RHZ) vor fi stabilite prin tatonare, cu monitorizarea riguroas a strii clinice i a datelor de laborator (transaminaze, bilirubin). Cel mai frecvent nu este necesar modificarea regimurilor standard, incidena hepatitelor iatrogene nedepind 1%. 3.4. Nefropatiile. Streptomicina, mai ales la vrstnici i la pacienii cu insuficien renal, este potenial nefrotoxic, n special n administrare zilnic; n asemenea situaii este recomandat reducerea dozei la 0,5-0,75 g. Doze mai reduse sunt recomandate i pentru etambutol, medicament care se elimin numai pe cale renal. R, H i Z n dozele terapeutice uzuale sunt practic lipsite de nefrotoxicitate. 4. Tratamentul tuberculozei la infectaii HIV. Regimurile standard eficace ca asociere, doz, ritm sunt capabile s asigure vindecarea tuberculozei atunci cnd sunt administrate corect. Pentru a preveni recderile, durata tratamentului tuberculozei asociat infeciei cu HIV este de minimum 9 luni sau cel puin 6 luni dup negativarea culturilor (varianta cea mai lung), unii autori recomandnd chiar administrarea continu, pe via, a isoniazidei, dup ncetarea tratamentului. Reaciile adverse sunt frecvente la adulii HIV pozitivi, n special la gravide, lehuze, bolnavi cu afeciuni hepatice cronice i neuropatii periferice, toxicomani, survenind mai ales n primele dou luni de la instituirea tratamentului antituberculos. Compliana bolnavilor HIV pozitivi la tratamentul antituberculos este dificil de asigurat, fiind cauza eecurilor terapeutice n 1% din cazuri i a recderilor n 5% din cazuri. Chimioterapia preventiv este deosebit de important pentru persoanele dublu infectate HIV-tuberculoz, datorit riscului crescut de dezvoltare a tuberculozei clinice precum i datorit riscului vital al populaiei infantile HIV+PPD+, fr manifestri clinico-radiologice de tuberculoz. Profilaxia secundar se adreseaz gazdelor imunocompromise cu antecedente bacilare de infecie i/sau tuberculoz boal, cu o reacie la PPD de minim 5 mm diametru, n absena manifestrilor clinico-radiologice evocatoare de tuberculoz, precum i cele PPD+ cu infecie HIV suspect.

BIBLIOGRAFIE SELECTIV
1. Anastasatu C., Bercea O., Kaufman S. Terapia tuberculozei pulmonare. Ed. Medical 1973. 2. Bass J.B. (editor). Tuberculosis. n: The Medical Clinics of North America, vol. 77, nr. 6, W.B. Saunders Company 1993. 3. Bercea O., Panghea P. Breviar de tuberculoz. Editura Medical, Bucureti 1999. 4. Corlan E. Tuberculoza. n: Medicina Intern, vol. I (sub redacia L. Gherasim), Ed. Medical 1995. 5. Corlan E. Tratamentul tuberculozei (Partea I). Pneumoftiziologia 1992; vol. XLI, 4: 231-243.

181

6. Crofton J. Clinical tuberculosis. Ed. Macmilian 1992. 7. Stoicescu I.P., Didilescu C., Bercea O. Consideraii privind tuberculoza cu germeni chimiorezisteni n Romnia. Pneumoftiziologia 1997; vol. XLVI, 3:161-178. 8. Wilson R. (edited by). Tuberculosis, vol. 2, Monograph 4, printed in UK, ERS, July 1997. 9. *** Ministerul Sntii. Programul Naional Antituberculos 1997-2000. Bucureti 1997. 10. *** Ministerul Sntii, Comisia de Pneumoftiziologie. Controlul tuberculozei la nivelul circumscripiei medicale. Curs de instruire pentru medicii generaliti 1998. 1 *** OMS, Geneva. Le traitement de la tuberculose. Principes l'intention des pro1. grammes nationaux. OMS, Geneva 1994. 12. *** OMS, Geneva. Treatment of Tuberculosis: guidelines for national programmes, second edition. OMS, Geneva 1997. 13. *** OMS, Geneva. Guidelines for the management of drug-resistant tuberculosis. OMS, Geneva 1997.

182