Sunteți pe pagina 1din 19

73.

Sindromul mielodisplazic
epidemiologie istorie natural clasificare TNM si histopatologica, simptomatologie, diagnostic evoluie indicaie terapeutic principalele asocieri de chimioterapie

Sindroamele mielodisplazice (SMD) sunt afeciuni clonale ale celulelor stem (sue) hematopoietice, caracterizate prin hematopoiez ineficace (citopenii variabile n sngele periferic, n contrast cu mduva hematopoietic normo-/hipocelular), care asociaz risc crescut de transformare n leucemii acute. Asocierea creterii i morii celulare anormale fac din SMD una dintre bolile hematologice cel mai dificil de tratat [1]. EPIDEMIOLOGIE Acest tip de patologie survine, de obicei, la persoanele vrstnice (vrst medie 60-75 de ani); doar 8-10% dintre adulii cu SMD au vrste <50 ani. Apariia SMD la copii nu este excepional, multe cazuri fiind familiale, i majoritatea asociind o monosomie 7. n ultimii 20 ani s-a nregistrat o cretere a incidenei bolii, evaluat actual la 3-15 cazuri/100.000 locuitori/an la persoanele ntre 50-70 ani, i 15-50 cazuri/100.000 locuitori/an la persoanele peste 70 ani [2]. ETIOLOGIE n marea majoritate a cazurilor, etiologia rmne necunoscut (SMD de novo), dar la 20% dintre pacieni boala apare ca urmare a expunerii la toxice medicamentoase sau industriale, sau n contextul unor anomalii constituionale la copii (SMD secundare): Tratamentul antineoplazic Aproximativ 80% dintre cazurile de leucemie acut mieloblastic (LAM) care survin dup tratamentul citostatic al diferitelor neoplazii sunt precedate de o faz de SMD. Cel mai adesea, sunt implicai agenii alkilani, mai ales n administrare continu pe durate mari. SMD apar la 3-7 ani de la expunere i asociaz, n 50% din cazuri, pierderea unui cromosom 7 [3,4,5,17]. SMD au fost raportate la 3-5% dintre pacieni care au suferit un transplant de celule stem medulare autologe, cel mai frecvent (20%) la cei cu LMNH, datorit tratamentului de condiionare (iradiere corporal total i ageni alkilani) [6,7]. Ageni chimici din mediu sau profesionali Expunerea la benzen i derivai a fost corelat n mod evident cu apariia de SMD i leucemii acute precedate de SMD. Date mai puin concludente sunt disponibile pentru expunerea la insecticide, pesticide sau fumat [8,9]. Boli constituionale la copil La copiii cu SMD a fost semnalat, n antecedente, o inciden crescut a unor boli constituionale (anemie Fanconi, sindrom Down, sindrom Schwachman-Diamond, neurofibromatoz); se asociaz frecvent monosomia 7. Patogenie Mielodisplazia, n esena sa, reprezint rezultatul unei transformri patologice a unei celulei stem mieloide normale. Faptul c SMD se transform foarte rar n leucemie acut limfoblastic (LAL) sugereaz c celula implicat n procesul de transformare displazic este

o celul stem angajat deja spre linia mieloid. Trecerea de la aceasta la celula displazic are loc n urma unor evenimente succesive care confer celulei rezultante o capacitate proliferativ crescut. Rezultatul final al transformrii este o hematopoiez clonal (fapt demonstrat iniial prin studierea izo-enzimelor G6PD n celulele hematopoietice) ineficient, procesul fiind reglat de mutaii genice [18,20,21]. Studiile medulare la pacienii cu SMD au remarcat un turnover celular medular crescut. Creterea dramatic a ratei diviziunii celulare medulare contrasteaz n mod evident cu citopeniile periferice, ceea ce a sugerat existena unei apoptoze crescute; aceasta a fost documentat n celulele CD34+ medulare [19]. Alterarea funciei celulare este un alt element definitoriu al mielodisplaziei. Precursorii eritrocitari au un rspuns sczut la eritropoietin, ceea ce contribuie la anemie. n plus, celulele terminale difereniate din SMD au alterri funcionale. Granulocitele mature au activitate mieloperoxidazic scazut, iar trombocitele au funcia de agregare afectat [1]. Studiile de citogenetic au evideniat anomalii cromozomiale structurale i numerice al cror studiu ar putea lmuri mecanismul patogenic. Citogenetic Analizele au evideniat prezena de anomalii citogenetice clonale la aproximativ 50% dintre pacienii cu SMD de novo, i la 80% din cei cu SMD secundare [11,12,13]. Incidena anomaliilor cromosomiale este crescut n formele agresive, cu risc evolutiv crescut (AREB, AREB-t) fa de AR, ARS. Anomaliile cu prognostic bun (del(5q)) predomin n RA, iar cele cu prognostic rezervat (monosomia 7) n cazurile de AREB, AREB-t. n formele secundare chimioterapiei predomin monosomia 7, translocaiile, anomaliile complexe.
TABEL 1. Anomaliile de cariotip n SMD
Anomalii Deleii pariale Del 5q Del 20q Del 7q Del 11q Del 12p Pierderi cromosomiale Monosomie 7 Pierderea crs Y Monosomie 17 Ctiguri cromosomiale Trisomie 8 Trisomie 11 Trisomie 21 Translocaii t(3;3)(q21;q26) t(1;7)(p11;p11) t(5;17)(q11;p11) t(7;17)(q11;p11) Inciden aproximativ (%) SMD de novo SMD secundare 20 3-4 1-2 2-3 1-2 10-15 3-4 3 10-15 3 2 1-2 <1 1-2 1-2 20 <1 10 <1 3-4 50 10 5-7 10 1 1 3 4-5 4-5 2 50

Anomalii cromosomiale complexe (>3) 15-20

Analiza cariotipului poate grupa pacienii cu SMD n pacieni cu: cariotip normal (nu exclude diagnosticul de SMD!) prezent la aproape 1/2 din cazuri, aparent datorit incapacitii clonei neoplazice de a se divide n cultur.

anomalii cromosomiale echilibrate duc la generarea de oncogene de fuziune; translocaiile sunt mai frecvente n formele secundare (ex. translocaii implicnd PDGFR- au fost identificate n 5-10% din cazurile de leucemie mielo-monocitar cronic [LMMC]) [14]. anomalii cromozomiale dezechilibrate (pierderi sau ctigare de material genetic) plusurile de material genetic mai frecvent semnalate sunt trisomia 8, 11 i 21, dar anomaliile predominant descoperite n SMD sunt deleii nentmpltoare (sugernd un mecanism patogenic bazat pe pierderea unor gene supresoare de tumori sau haploinsuficiena genelor necesare mielopoiezei normale): pierderea crs 7 i Y, deleii pariale ale crs 5q, 20q, 11q, 7q16; la nivel molecular, aceastea se traduc n:
afectarea unor gene codante pentru GM-CSF, M-CSF, IL-3, PDGF del(5q) implicarea genei codante pentru eritropoietin del(7q) implicarea genei codante pentru G-CSF del(17q)

cariotip complex (prezena a >3 anomalii cromozomiale) asociat cu cel mai nefavorabil prognostic printre subtipurile de SMD i LAM; cazurile de SMD cu cariotip complex au ans mai mare de a evolua ctre LAM [16]. Anomaliile citogenetice constituie att un factor de prognostic independent, ct i un factor predictiv pentru rspunsul terapeutic [1,10]. Imunologie La pacienii cu SMD au fost puse n eviden anomalii imunologice care afecteaz toate elementele participante la realizarea rspunsului imunitar: Limfocitele B (LyB) hipergammaglobulinemie policlonal (mai ales n LMMC), sau hipogammaglobulinemie; a fost semnalat prezena de globuline monoclonale (unele cu activitate de autoanticorp anti-eritrocit sau anti-citoplasm neutrofil), i pot fi prezente anomalii funcionale ale LyB. Limfocitele T (LyT) pot fi sczute cantitativ cu reducerea predominant a CD4+, asociind i anomalii funcionale. Celulele natural killer (NK) sunt reduse numeric i imature funcional Monocitele, ca i celelalte linii celulare sangvine, i au originea n clona patologic, ceea ce le poate afecta numrul, dar mai ales funcia de prezentare a antigenului i de secreie citokinic [22,23]. Aceste anomalii se traduc n plan clinic prin: Cretere a susceptibilitii la infecii septicemii cu germeni Gram-negativi, bronhopneumopatii bacteriene; infeciile fungice i virale sunt rare. Asociere de patologii autoimune manifestri vasculitice cutanate, sarcoidoz, granulomatoz Wegener, periarterit nodoas, sindrom Behet, sindrom Sweet, eritem nodos, sindrom Sjgren, lupus eritematos sistemic, spondilit anchilozant, fasciit cu eozinofile. Cretere a complicaiilor autoimune trombopenie cu anticorpi antitrombocitari (20%), care poate rspunde la tratamentul PTI (steroizi, danazol, imunglobuline I.V.) Asociere frecvent cu neoplazii (mai ales limfoide i secretante de imunoglobuline) DIAGNOSTIC Diagnosticul de SMD poate fi pus doar dup o examinare amnunit a frotiului din sngele periferic, a mielogramei i, eventual, a biopsiei osoase, i se stabilete pe o combinaie de trsturi displazice, i nu doar pe una solitar. De obicei, diagnosticul este de excludere, impunnd infirmarea carenei n vitamina B 12 sau folai, expunerii la metale grele, tratamentelor citostatice recente, unui proces inflamator n evoluie (inclusiv infecie HIV), sau a unei hepatopatii cronice [1,24-26].

Examen clinic SMD nu prezint simptome/semne clinice specifice (datorate n special citopeniilor). Aproximativ 50% dintre pacieni sunt asimptomatici la diagnostic, atenia fiind atras de hemograma realizat de rutin sau pentru o alt suferin, sau de manifestri de tip general ca inapeten i scdere n greutate. Hematopoieza ineficace progresiv duce la citopenii periferice n asocieri i severiti variabile, care pot deveni simptomatice: sindrom anemic progresiv (astenie, fatigabilitate, dispnee de efort) ce poate duce la confuzia cu o afeciune pulmonar sau cardiac, n special la vrstnici infecii recurente, cu diferite localizri (30% din cazuri), n contextul neutropeniei i afectrii funciei neutrofilelor sindrom hemoragipar (peteii, purpur, echimoze, sngerri gingivale, hematoame la traumatisme minore), sau (rar) hemoragii severe digestive, urinare, retiniene, n SNC splenomegalie grad I (10-20% din cazuri, mai frecvent n LMMC), hepatomegalie (5-25% dintre pacieni), adenopatii (5-15% din cazuri) afeciuni dermatologice dermatoza neutrofilic acut (sindrom Sweet), pioderma gangrenosum Investigaii paraclinice
Hemograma
anemie (80% dintre pacieni) normo-/macrocitar, sau microcitar la cei cu anemie sideroblastic; pe frotiu pot fi evideniate anomalii morfologice i precursori nucleai. Diagnosticul de SMD este puin probabil n absena anemiei. numr de leucocite normal sau leucopenie (25-30% din cazuri, dar procentajul variaz cu subtipul de SMD 80% din pacienii cu AREB-t). Cnd monocitele depesc 1.000/mm3, este vorba de subtipul LMMC; o parte dintre aceti pacieni se pot prezenta cu leucocitoz 100.000/mm3. Granulocitele pot prezenta anomalii morfologice cu hipogranulaie i/sau hiposegmentare (fenomen pseudo-Pelger-Het) i anomalii citochimice (scderea mieloperoxidazei, creterea -naftil esterazei). Pe frotiu pot fi puse n eviden mielocite i blati. Muli pacieni prezint limfopenie (subpopulaia CD4+ sczut, subpopulaia CD8+ normal / uor crescut). Celulele NK pot fi sczute, cu activitate deficitar. trombocitopenie (40% dintre cei cu anemie sideroblastic, 65% dintre ceilali, <25% din cazuri n LMMC). Se pot asocia anomalii morfologice i funcionale. pancitopenie (35% din cazuri)

Examenul morfologic

Diagnosticul de SMD implic prezena unei displazii evideniabile la examenul n microscopia optic pe toate cele trei linii celulare medulare, dat fiind expansiunea monoclonal a unei celule stem multipotente, care duce la o afectare a procesului de difereniere i maturare avnd drept consecin citopenia periferic.
TABEL 2. Caracterele displazice n SMD
Mielodisplazia Diseritropoieza Mduva osoas Multinuclearitate Fragmente nucleare Aspecte megaloblastoide Anomalii citoplasmatice Sideroblati inelari Hipercelularitate Anomalii nucleare - hipolobulare - bastoane nucleare - nuclei n inel Hipogranulaie Micromegacariocite Forme gigante mononucleare Nuclei multipli mici Numr sczut Sngele periferic Anizocitoz Poikilocitoz Macrocitoz Elemente nucleate Anomalii nucleare (aceleai) Hipogranulaie

Disgranulopoieza

Dismegacariopoieza

Trombocite mari, hipo-/ hipergranulare

cele cantitative.

De obicei, mduva este normo/hiperplazic, cu excepia unei variante cu hipoplazie medular. Anomaliile calitative sunt acelea care predomin, i nu

Pentru diagnosticul SMD i definirea subtipului, este foarte important s se determine procentul de blati din sngele periferic i mduva osoas, care reprezint un factor important de prognostic n ceea ce privete supravieuirea i riscul de evoluie spre o leucemie acut. n funcie de acest procentaj (<5%, 5-20%, 20-30%), prognosticul poate fi stratificat pe trei nivele. Din punct de vedere morfologic, au fost descrise trei tipuri de blati.

Procentajul de blati utilizat n clasificarea FAB include doar tipurile I i II. Celulele blastice au, n majoritatea cazurilor, mofologie i imunofenotip mieloblastic (CD13+, CD14+, CD33+, peroxidaz+); au fost semnalate cazuri cu celule blastice limfoide (TdT+, CD19+, CD10+) sau bifenotipice. Blatii exprim markerul de celul stem (CD34+) mai frecvent dect cei din LAM, i n 50% din cazuri exprim glicoproteina-P codat de gena multirezistenei la citostatice (multidrug resistance gene, MDR) ceea ce explic, n parte, rezistena mai mare la chimioterapie fa de LAM de novo. Tipul de blati prezeni constituie un factor de prognostic suplimentar. Pacienii cu blati de tipul III au un prognostic mai rezervat. Biopsia osoas Rolul biopsiei osoase este apreciat diferit, fiind important totui n evaluarea:

Tipul I celule asemntoare cu promielocitele, dar au un nucleu cu cromatina foarte lax, cu 1, mai frecvent 2-3 nucleoli, i o citoplasm uor bazofil, fr zona Golgi; granulaiile azurofile, ca i corpii Auer, sunt ntotdeauna absente. Tipul II cteva granulaii azurofile, i raport nucleo-citoplasmatic mai mic. Tipul III peste 20 de granulaii azurofile.

Biopsia osoas poate fi util mai ales n diagnosticarea formelor hipocelulare (10-15% din cazurile de novo, mai frecvente printre cele post-terapeutice) sau cu mielofibroz, la care srcia celular la nivelul mielogramei, respectiv puncia alb pot pune probleme n recunoaterea semnelor de dispoiez.
Analiza citogenetic

celularitii medulare modificrii arhitectonicii medulare aspect sugestiv: localizare anormal a precursorilor imaturi (abnormal localization of immature precursors, ALIP) fibrozei medulare prezenei de infiltraii focale cu celule blastice

Identificarea unei anomalii citogenetice confirm prezena unei boli clonale, ajutnd la diferenierea SMD de displaziile secundare, reactive, i avnd valoare prognostic. Analiza citogenetic se va realiza la toi pacienii la care este indicat examenul medular.
DIAGNOSTIC DIFERENIAL

n general, diagnosticul SMD tipice se realizeaz relativ uor pe baza anamnezei, i mai ales aspectului citologic al sngelui periferic i mduvei. Se poate impune realizarea diagnosticului diferenial cu: anemia aplastic sau alte cazuri de hematopoiez prin hipoplazie medular, mai ales n formele de SMD hipoplazice (dozri de vitamina B 12 i acid folic) modificrile medulare similare celor din SMD, induse iatrogen (cloramfenicol, tuberculostatice, penicilamin), prin consum de alcool, intoxicaii cu plumb/benzen modificrile medulare din neoplazii, insuficien hepatic sau renal, colagenoze modificrile medulare la pacienii infectai cu HIV Pentru cazurile de LMMC, se impune diferenierea de sindroamele mieloproliferative (LMC, osteomielofibroza).

CLASIFICARE
Clasificarea FAB

Asociaia de citologi franco-americano-britanic (FAB) a realizat (1982) o clasificare a SMD cu semnificaie clinico-evolutiv, prognostic, i terapeutic. Pentru definirea celor 5 subtipuri, s-au luat n considerare: gradul de dismielopoiez, procentul de blati n sngele periferic i n mduv, procentul sideroblatilor n inel, numrul de monocite din snge i mduv, prezena corpusculilor Auer [27,28].
Aceast form se caracterizeaz prin anemie cu numr sczut de reticulocite (<5%), eventual nsoit de trombocitopenie i/sau leucopenie. La nivel medular, pe un fond de hipercelularitate, anomaliile de diseritropoiez sunt prezente izolat, sau nsoite de semne de disgranulopoiez/ dismegacariopoiez. Ceea ce o difereniaz de alte forme sunt procentul de blati <1% n periferie i <5% n mduv, monocitele <1.000/mm3, i sideroblatii <5%. Asociaz anomalii de cariotip n mai puin de 30% din cazuri, marea lor majoritate fiind del(5q). Prognosticul este favorabil.

Anemia refractar (AR)

Anemia refractar sideroblastic (ARS)

Aspectul clinic, prognostic i morfologic este similar cu cel din AR, dar procentajul de sideroblati depete 15%. Anomaliile de digranulopoiez i dismegacariopoiez sunt mai rare, iar anemia este mai frecvent izolat; spre deosebire de celelalte forme, trombocitoza este prezent n 25-30% din cazuri. Anomaliile citogenetice sunt mai rare (15-20% din cazuri) i, n general, nu antreneaz un prognostic rezervat. Complicaia principal o reprezint necesarul transfuzional mare, cu risc crescut de hemocromatoz secundar.

Anemia refractar cu exces de blati (AREB)

Aceast form se definete prin creterea procentajului de blati medulari (5-20%), dar cu prezen n sngele periferic <5%. Disgranulopoieza este evident, mai ales prin hipogranulaie i hiposegmentare. n plan clinic, simptomele i semnele datorate citopeniilor, sunt evidente. Anomaliile citogenetice sunt prezente n peste 45% din cazuri, adesea cu prognostic negativ (monosomia 7, trisomia 8, anomalii complexe). Prognosticul este mai rezervat, cu un procentaj mai mare (44%) de evoluii spre o leucemie acut i mediana duratei de supravieuire diminuat.

Anemia refractar cu exces de blati n transformare (AREB-t)

Caracteristicile care permit ncadrarea n aceast form de SMD sunt: blatii medulari prezeni n proporie de 21-30% i/sau blati periferici >5%, cu corpi Auer prezeni (indiferent de procentajul medular). Anomaliile de cariotip sunt prezente n peste 60% din cazuri. Au prognosticul cel mai rezervat, majoritatea evolund spre LAM. Elementul definitoriu pentru aceast form este prezena monocitelor n sngele periferic >1.000/mm3, eventual cu trsturi displazice (hiperlobulare, granule citoplasmatice, creterea bazofiliei). Displazia este prezent pe toate cele trei linii, dar mai puin sever. Blatii medulari nu depesc 5%. Survine la vrste mai naintate dect celelalte SMD. n plan clinic, aceast form se caracterizeaz prin splenomegalie, tendina la formare de exudate ale seroaselor, i infiltrri tisulare la nivelul pielii, ficatului, splinei, gingiilor; se nregistreaz o cretere a incidenei fenomenelor autoimune diverse. Dat fiind aspectul clinic (splenomegalie), i prezena mai frecvent a leucocitozei, este necesar diagnosticul diferenial cu un sindrom mieloproliferativ.

Leucemia mielo-monocitar cronic (LMMC)

TABEL 3. Clasificarea FAB a SMD


Tip Frecven (%) Blati circulani (%) Blati medulari (%) Sideroblati n inel (%) Corpusculi Auer (+/) Monocite (x 103/mm3) Evoluie ctre LAM (%) Supravieuire (luni) AR 30 <1 <5 <15 <1 12 48-60 ARS 5-10 <1 <5 >15 <1 8 50 AREB 15-20 <5 5-20 <15 <1 44 11-15 AREB-t 10 >5 20-30 <15 <1 60 5-9 LMMC <10 <5 <20 <15 >1 14 20

Clasificare FAB include LAM i SMD, diagnosticul de LAM necesitnd prezena a >30% blati medulari sau n snge; restul pacienilor sunt ncadrai n grupul mielodisplaziei. Cu excepia ARS i LMMC, subgrupele de mielodisplazie sunt stratificate potrivit procentajului de blati n snge sau mduv. Clasificarea FAB a dus la ameliorarea diagnosticului SMD, servind i ca factor prognostic. Totui, exist variaii considerabile n interiorul grupurilor n privina supravieuirii i evoluiei.

Clasificarea OMS

Organizaia Mondial a Sntii a definit (1999) un nou sistem de clasificare a SMD, care difer de FAB. n primul rnd, studiul genetic a fost identificat ca o tehnic important i independent n diagnosticul i n evaluarea prognostic a SMD. n al doilea rnd, anumite subtipuri (LMMC i AREB-t) au fost reclasificate, i au fost create subtipuri noi: citopenia refractar cu displazie multiliniar (CRDM), SMD neclasificabil (SMD-n), sindromul 5q. Conform clasificrii FAB, era necesar cel puin o displazie bilinear pentru a stabili diagnosticul de SMD; stadializarea OMS accept displazia monolinear pentru diagnosticul de AR i ARS, cu urmtoarele condiii: absena altor cauze de displazie persistena displaziei cel puin 6 luni Pentru a stabili diagnosticul de SMD, trebuie realizat o reevaluare atent a morfologiei i corelarea cu manifestrile clinice, pentru c o serie de medicamente i infecii virale (inclusiv HIV) pot antrena unele modificari morfologice medulare similare celor care caracterizeaz SMD [29,30].
Pacienii cu LMMC constituie un grup heterogen; unii autori au ncercat s fac o distincie ntre LMMC mielodisplazic (fr hiperleucocitoz i organomegalie, dar cu pancitopenie semnificativ i displazie medular trilinear), i LMMC mieloproliferativ (cu hiperleucocitoz, splenomegalie i simptome datorate hipermetabolismului). S-a observat, ns, c prima form evolueaz spre cea de a doua, nct ar trebui privite ca dou etape ale aceleai afeciuni i nu ca entiti separate. OMS a plasat LMMC, mpreun cu LMMC juvenil i LMC, ntr-un grup independent: sindroame mielodisplazice/mieloproliferative (SMD/SMP). Analiza acestui grup de pacieni a individualizat un subgrup, de obicei cu form proliferativ de LMMC, caracterizat prin t(5;12)(q33;p13). Consecina acestei translocaii este fuziunea care apare ntre domeniul tirozinkinazic al receptorului PDGF- i un membru al familiei ETS de factori de transcripie (TEL), conducnd la proliferare mieloid crescut; la aceti pacieni s-a utilizat cu succes tratamentul cu imatinib. Datorit tendinei accentuate de evoluie spre LAM, a prognosticului i atitudinii terapeutice similare cu aceasta, AREB-t a fost exclus n clasificarea OMS din grupul SMD i trecut n grupul LAM (limita arbitrar pentru definirea leucemiilor acute, de 30% blati n mduv, a fost cobort la 20%). La aceasta se adaug toate mielodisplaziile cu anomalii citogenetice de tip leucemic: t(8;21)(q22;p22), inv(16)(p13 ;q22), t(15 ;17) 11q23. Aceast schimbare are implicaii asupra atitudinii terapeutice. n acest context, trebuie reinut faptul c SMD nu sunt definite numai de procentul de blati, dar i de un ritm diferit de evoluie a bolii, legat de trsturi biologice distincte care le difereniaz de LAM de novo. n plus, raspunsurile terapeutice pot diferi ntre cele dou grupuri de pacieni. Decizia de a trata pacienii care au blati medulari ntre 20 i 30% cu terapie intensiv ca n cazul LAM este complex i trebuie individualizat. Clinicianul trebuie s ia n considerare factori ca vrsta, antecedentele, citogenetica, comorbiditi, ritmul bolii, statusul de performan.

LMMC

AREB-t

SMD-n CRDM

Sistemul de clasificare OMS definete cazurile cu caracteristici SMD, care ns nu se ncadreaz n nici un alt subtip, ca SMD-n. Pacienii cu CDRM prezint neutropenie, trombocitopenie, blati >1% n snge i >5% n mduv. Anomaliile cromosomiale sunt similare celor din AREB. Deleia 5q reprezint cea mai frecvent anomalie citogenetic ntlnit n SMD (10-25% din cazurile de SMD i 5-10% din cazurile de LAM), izolat sau asociat cu alte anomalii. Deleia 5q este semnalat i n 20% din cazurile de SMD induse de chimio-/radioterapie, dar de obicei asociat cu alte anomalii (cel mai frecvent monosomia 7) [31]. Din punct de vedere clinico-biologic i evolutiv, SMD cu del(5q) se mpart n dou categorii: SMD cu 5q izolat (50% din cazuri, predominan feminin 2.5:1, media vrstei la diagnostic 65-70 ani) se caracterizeaz prin anemie sever, recidivant i sistematic care antreneaz un necesar transfuzional crescut, asociind constant o macrocitoz adesea marcat. Neutropenia i trombocitopenia sunt prezente n 20% din cazuri, trombocitoza fiind mai frecvent semnalat. Splenomegalia (adesea absent n restul SMD) este prezent n 25% din cazuri. Din punct de vedere al tipului FAB, n 75% din cazuri sunt anemii refractare, AREB n 15% din cazuri, AREB-t i ARS n restul. Dismegacariopoieza este constant, cu aspect tipic (megacariocite mari, hipolobulate sau unilobulate, cu nucleu excentric). Evoluia spre LA este rar (10%), prognosticul fiind relativ bun cu excepia necesarului transfuzional mare i risc de hemocromatoz secundar (supravieuire median de aproximativ 60 luni). SMD cu 5q asociat cu alte anomalii (predominan feminin) anemia este constant i recidivant; leucopenia i trombocitopenia sunt mai frecvente, trombocitoza fiind semnalat n <10% cazuri. Sub aspect FAB, 66% din cazuri sunt AREB i AREB-t. Prognosticul este nefavorabil (supravieuire median 10-12 luni).

Sindromul 5q

Forme variante
Se manifest printr-o continuitate a transformrii de la pancitopenie cu displazie i <5% blati medulari, via SMD de tip AREB/AREB-t, n LAM. Cel mai frecvent survin dup CHT pe baz de ageni alkilani (mai ales cu metil-CCNU) pentru BH, LMNH, MM, cancere gastro-intestinale; n cazul epipodofilotoxinelor, boala se manifest direct prin LAM. Majoritatea cazurilor au cariotip anormal, anomalia depinznd de tratamentul anterior. Agenii alkilani induc del(5) sau del(7), n timp ce inhibitorii de topoizomeraz II produc translocaii echilibrate (11q23;21q22). Circa 1/3 din cazuri sunt neclasificabile citologic datorit hipocelularitii, fibrozei i procentului crescut de blati. Prognosticul este rezervat, cu evoluie rapid spre LAM i rezisten la tratament.

SMD secundare tratamentelor citostatice

LAM cu displazie trilinear

Aproximativ 10-15% din cazurile de LAM de novo sau aprute n evoluia unui SMD prezint displazii pe cele 3 linii celulare, fiind mai rezistente la tratament (rat de remisiune cu 20% mai mic). n plus, prezena displaziilor dup obinerea remisiunii indic un risc crescut de recdere.

SMD n contextul infeciei cu HIV SMD cu mielofibroz

Aspectul este similar SMD de novo, fr creterea riscului de transformare n LA. Fibroza medular este prezent la aproximativ 25-45% din toate tipurile FAB de SMD, iar SMD cu mielofibroz reprezint 5% din toate SMD, mai frecvent n cele induse terapeutic. Se manifest prin pancitopenie, organomegalie minim, mduv hipercelular cu fibroz important, displazie pe toate liniile (mai ales dismegacariopoiez), blati <20%, aceste cazuri avnd o median de supravieuire mai mic. Aspectul impune diagnosticul diferenial cu mielofibroza acut, LA cu megacariocite (absena blatilor megacariocitari), mielofibroza cu metaplazie mieloid (absena splenomegaliei, dacriocitelor i eritroblastomielemiei) [32,34]. 10-15% din cazurile cu SMD (mai frecvent cele induse terapeutic) prezint mduv hipoplazic, cu celularitate sczut (2530%), dar asociaz frecvent anomalii genetice (monosomia 7), spre deosebire de anemia aplastic. Celularitatea sangvin sczut i apiratul medular srac fac dificil identificarea anomaliilor morfologice de dismielopoiez, i aproape imposibil diferenierea de o anemie aplastic; n acelai timp, trebuie excluse i alte boli ce evolueaz cu mduv hipocelular (LA aleucemic, leucemia cu tricholeucocite, limfocitoza cu celule granulare) [33,34].

SMD hipocelular

SMD la copil

SMD reprezint 3-9% dintre neoplaziile hematologice pediatrice, manifestrile clinico-biologice fiind similare cu ale adultului. Se folosete tot clasificarea FAB, totui ARS este rar, n schimb LMMC (denumit juvenil) este mai frecvent dect la adult. n plan citogenetic, cel mai frecvent apare monosomia 7 (40%), n 20% din cazuri anomaliile fiind complexe; este asociat adesea cu anomalii constituionale (sindroame Down, Pearson, Schwachman-Diamond).

EVOLUIE I PROGNOSTIC SMD au fost denumite frecvent stri preleucemice, ceea ce subliniaz riscul crescut (1040%, n funcie de subtipul din clasificarea FAB) de evoluie spre leucemie acut (cel mai adesea LAM). Supravieuirea median variaz n funcie de subtip: 20-65 luni n AR i 21-76 luni n ARS, fa de 5-12 luni n AREB-t. Dei n SMD au fost definii numeroi factori prognostici asupra evoluiei spre LAM i a supravieuirii, civa sunt independeni, fiind suficieni n practic: procentul de blati medulari, importana citopeniei periferice, prezena i tipul de anomalii ale cariotipului. Pe baza acestor factori au fost create diferite scoruri, cel mai utilizat fiind Sistemul de scor prognostic internaional (SSPI). O variant a acestuia este scorul Lille [35,36,37].
TABEL 4. Factori de risc i sisteme de scor prognostic n SMD [4]
Sistemul de scor prognostic internaional (SSPI) Valoarea prognostic a factorilor de risc 0 Blati medulari (%) <5 Cariotip* (semnificaie) Normal Citopenie (numr de linii)** 0 0.5-1.0 5-10 Bun 1 1.5-2.0 11-20 Intermediar 2 2.5 21-30 Ru 3

*Cariotip: normal, 46XY; bun, Y / 5q / 20q izolat; ru, cariotip complex (>3 anomalii) sau anomalii ale crs 7; intermediar, toate celelalte anomalii. **Citopenie: Hb <10 g/dl, PMN <1.500/mm3, Tr <100.000//mm3.

Grupa de risc Sczut

Scor 0

Supravieuire median (luni) 67

Evoluie spre LAM (ani)* 9.4

Intermediar-1 Intemediar-2 nalt

0.5-1 1.5-2 2.5

42 15 5

3.3 1.1 0.2

* Intervalul pn cnd 25% dintre pacienii din grupul respectiv dezvolt LAM.

Scorul prognostic Lille Valoarea prognotic a factorilor de risc Blati medulari Trombocite 0: <5% 0: Tr >75.000/mm3 1: 5-10% 1: Tr <75.000/mm3 2: >10% Grupa de risc Sczut Intermediar Crescut Scor 0 1-2 3-4

Cariotip 0: normal, diploid, sau anomalii unice 1: anomalii complexe ( 3 crs implicai)

Supravieuire median (luni) 55 24 6

Evoluie spre LAM (%) 14 32 60

PRINCIPII DE TRATAMENT Obiectivele principale ale terapiei n SMD includ: amnarea momentului transformrii n leucemie acut rat sporit a rspunsurilor (clar definite) ameliorare hematologic cu scderea necesarului transfuzional scderea incidenei complicaiilor infecioase ameliorarea calitii vieii Ori de cte ori este posibil, atitudinea terapeutic se va baza pe scorul prognostic (SSPI), vrsta i statusul de performan al pacientului, acestea avnd o influen determinant asupra toleranei faa de anumite terapii intensive. SSPI va fi calculat n timpul unei faze stabile a bolii i nu ntr-o faz dezechilibrat (ex. asocierea unui proces infecios activ). Determinarea stabilitii relative a valorilor hemogramei pe un interval de cteva luni (urmrirea n timp) este foarte important pentru a aprecia dac boala pacientului este stabil sau progreseaz, i inclusiv transformarea incipient n LAM [1,24-26,39,40]. Rspunsul la tratament Pentru decizia terapeutic n SMD (terapie de susinere, terapie de joas intensitate, terapie intensiv, i/sau terapii noi, experimentale) este important utilizarea criteriilor de rspuns standardizate de ctre International Myelodisplastic Syndromes Working Group (IMDSWG) [41]:
Remisiune complet (RC)
Evaluare medular: <5% mieloblati, cu maturaia normal a tuturor liniilor celulare, fr semne de displazie. Cnd precursorii eritroizi constituie <50% dintre celulele medulare nucleate, procentajul de blati se bazeaz pe toate celulele nucleate; n caz contrar, acesta se raporteaz la celulele non-eritroide. Evaluarea sngelui periferic: Hb >11 g/dl (fr transfuzii i fr EPO, persistent >2 luni), PMN >1.500/mm3 (fr CSF, persistent >2 luni), Tr >100.000/mm3 (fr factor de cretere, persistent >2 luni), blati 0%, fr displazie. Toate criteriile de la RC, cu excepia: Evaluare medular: scderea procentului de blati cu >50%, sau trecerea ntr-o form mai puin avansat din clasificarea FAB. Celularitatea i morfologia nu sunt relevante. Incapacitatea de a obine o RP fr semne de progresie a bolii pe o perioad 2 luni. Deces n timpul tratamentului, sau progresia bolii (agravarea citopeniilor, creterea procentajului de blati medulari, sau stadiu FAB mai avansat decat cel preterapeutic).

Remisiune parial (RP)

Boal stabil

Eec terapeutic

Recdere dup RC/RP


Reprezentat prin unul sau mai multe din urmtoarele criterii:

Revenirea la procentul de blati medulari preterapeutic Scderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% fa de nivelul maxim atins n RC/RP Reducerea Hb cu 2 g/dl Dependen transfuzional <5% blati medulari: creterea procentului de blati cu >50%, sau la >5% 5-10% blati medulari: creterea procentului de blati cu >50%, sau la >10% 10-20% blati medulari: creterea procentului de blati cu >50%, sau la >20% >20-30% blati medulari: creterea procentului de blati cu >50%, sau la >30% Una din urmtoarele: scderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% fa de nivelul maxim atins n RC/RP, reducerea Hb cu 2 g/dl, sau dependen transfuzional

Progresia bolii

Transformarea bolii Rspuns citogenetic

transformarea n LA (>30% blati medulari)

Necesit analiza a 20 metafaze prin examen citogenetic clasic:


Beneficiu clinic

Major: nici o anomalie citogenetic detectabil, dac existau preterapeutic Minor: reducerea metafazelor anormale cu >50% (se poate utiliza suplimentar FISH)

Evaluarea se face cu ajutorul unor chestionare specifice (ex. FACT):


Rspuns hematologic (RH)

ameliorarea calitii vieii n termeni fizici, funcionali, emoionali, sociali i spirituali

Trebuie s dureze 2 luni, n absena tratamentului citotoxic, i va fi texprimat prin numrul de linii influenate pozitiv la fiecare individ. Rspuns eritrocitar (RE)

Rspuns trombocitar (RT)

Major: cretere a Hb cu >2 g/dl (pacieni cu valoare preterapeutic a Hb <11 g/dl); independen transfuzional (pacieni dependeni de transfuzii de snge) Minor: cretere a Hb cu 1-2 g/dl (pacieni cu valoare preterapeutic a Hb <11 g/dl); scderea necesarului transfuzional cu 50% (pacieni dependeni de transfuzii de snge) Major: cretere absolut a Tr >30.000/mm3 (100%) (pacieni cu nivel preterapeutic al Tr <100.000/mm3); stabilizarea valorii Tr i independen transfuzional (pacieni dependeni de transfuzii de mas trombocitar). Minor: cretere absolut a valorii Tr de 10.000-30.000/mm3 (>50%) (pacieni cu nivel preterapeutic al Tr <100.000/mm3).

Rspuns neutrofilic (RN)

Progresie/recdere dup RH

Major: cretere absolut a PMN >500/mm3 (100%) (nivel preterapeutic <1.500/mm3). Minor: cretere absolut a PMN <500/mm3 (50%) (nivel preterapeutic <1.500/mm3). Una din urmtoarele: scderea granulocitelor/trombocitelor cu >50% fa de nivelul maxim atins n RC/RP, reducerea Hb cu 2 g/dl, sau dependen transfuzional

Tratamentul de susinere

Tratamentul de susinere rmne aspectul cel mai important al strategiei terapeutice la pacienii cu SMD cu prognostic bun, dar i pentru cei cu prognostic rezervat a cror vrst sau status general contraindic utilizarea unor terapii mai agresive. Obiectivul principal este de a reduce morbiditatea i mortalitatea, asigurnd n acelai timp o calitate a vieii corespunztoare. Terapia de susinere const n administrarea de produse sangvine i a antibioticelor atunci cnd sunt necesare, eventual a chelatorilor de fier i a factorilor de cretere hematopoietici. Tratamentul anemiei La diagnostic, aproximativ 80% din pacienii cu SMD au anemie (Hb <10 g/dl), datorat, de obicei, eritropoiezei ineficiente, dar i altor factori (deficite nutriionale, hemoragii, hemoliz i infecii). Evaluarea standard a anemiei la pacientul cu SMD trebuie s includ i alte cauze

de anemie, dozri de fier, vitamin B 12 i folai; dup excluderea sau asigurarea unui tratament corespunztor pentru acestea, trebuie avut n vedere terapia anemiei datorate SMD. Atitudinea terapeutic standard este reprezentat de transfuzia de concentrat eritrocitar administrat, n general, cnd pacientul este simptomatic sau cnd Hb scade sub 8-9 g/dl (valoarea-prag a Hb sub care transfuzia este obligatorie este dificil de definit, deoarece trebuie avut n vedere i impactul clinic al anemiei), momentul transfuziilor i ritmul fiind ns adaptate individual. Pacienii cu anemie cronic trebuie transfuzai pentru a permite oxigenarea tisular adecvat, o bun calitate a vieii i o activitate fizic i intelectual corespunztoare. Transfuzia se va realiza cu concentrat eritrocitar izogrup, izoRh, de preferin deleucocitat; pentru pacienii candidai la transplant de celule stem hematopoietice se prefer produsele deleucocitate, iradiate, negative pentru CMV, de la ali donatori dect cei familiali (risc de imunizare la antigene familiale ce poate afecta alogrefa). Dei terapiile specifice pentru SMD pot reduce necesarul transfuzional, o parte dintre pacieni nu vor raspunde la acestea, transfuziile antrennd, n timp, ncrcarea organismului cu fier. Fierul nelegat de transferin (generat cnd capacitatea de legare a transferinei este depit) se combin cu O 2 pentru a forma radicali liberi de oxigen, ce antreneaz peroxidarea lipidelor (alterri membranare), alterarea proteinelor, ADN i a organelor (ficat, cord, glande endocrine) [42]. Terapia eficient a acestei sideroze transfuzionale la pacientii cu SMD (terapia chelatorie) se realizeaz cu ajutorul desferoxaminei (DFO): Indicaii: pacieni care au primit deja 20-30 uniti de concentrat eritrocitar, la care se ateapt administrarea de transfuzii ulterioare, cu feritin seric >2.500 mcg/l. Dozare: 20-40 mg/kg/zi S.C. n 12h, pe timpul nopii, 5-7 zile/sptmn; o form alternativ de administrare este 1-2 g bolus S.C. x 2/zi. Datorit T 1/2 scurt al DFO, administrarea n bolus I.V. nu este util n suprancrcrile mariale cronice. Monitorizare: Se recomand scderea nivelului feritinemiei sub 1.000 mcg/l; dac concentraia seric de feritin scade sub 2.000 mcg/l, doza de DFO trebuie redus (25 mg/kg/zi). Se va practica audiometrie i examen oftalmologic nainte de nceperea tratamentului DFO, care vor fi repetate cel puin anual. Se va urmri funcia cardiac, hepatic, pancreatic. Datorit dificultilor logistice de administrare a DFO i complianei sczute a pacienilor la acest tratament, au aprut 2 forme cu administrare oral: deferiprone/L1 i deferasirox/ICL670, ultimul fiind deja aprobat de FDA.
Factorii de cretere
Dup o lun de tratament cu DFO trebuie iniiat tratamentul cu vitamin C 100200 mg/zi (dup instalarea perfuziei de DFO).

Transfuziile de mas eritrocitar

Chelatorii de fier

Eritropoietina (EPO) i factorii de cretere leucocitari (G-CSF) promoveaz creterea i diferenierea progenitorilor hematopoietici, fiind i inhibitori puternici ai apoptozei. EPO poate ameliora nivelul Hb, reducnd sau eliminnd necesarul transfuzional la aproximativ 2025% dintre pacienii neselectai cu SMD cu risc sczut (SSPI), cu o rat mai mare a rspunsurilor n AR dect n ARS. Avantajul EPO fa de transfuzii este c evit fluctuaiile valorilor Hb. Adugarea de doze sczute de G-CSF acioneaz sinergic, stimulnd rata rspunsurilor eritroide (n special la pacienii cu ARS FAB), prin inhibarea puternic a eliberrii citocromului C i a apoptozei secundare n eritroblatii ARS [43-45].

Rspunsul la tratamentul cu EPO+G-CSF poate fi anticipat combinnd informaii despre necesarul transfuzional preterapeutic (</>2 uniti/lun) i nivelul seric al EPO (</> 500 U/l). Pacienii cu 2 factori nefavorabili (necesar transfuzional crescut i nivel crescut al EPO) au o probabilitate sczut de a rspunde la tratament [12]. Pacienii cu AR i cu AREB (fr indicaie de chimioterapie / transplant de celule stem) simptomatici, cu necesar transfuzional absent sau sczut (< 2 uniti/lun) i nivel bazal de EPO <200 U/l (msurat la nadirul nivelului Hb la pacienii dependeni de transfuzii) monoterapie cu EPO 10.000 U/zi, timp de 6 sptmni:
Non-responderi asocierea de G-CSF zilnic sau dublarea dozei de EPO, sau ambele pentru nc 6 sptmni. Doza de G-CSF trebuie crescut sptmnal, de la 75 mcg/zi la 150 mcg/zi i apoi la 300 mcg/zi, pentru a menine GA ntre 6.000-10.000/mm3. Responderi odat ce rspunsul maxim a fost atins, EPO poate fi redus la 5, apoi 4, apoi 3 administrri sptmnale, iar G-CSF (dac au fost utilizai) la 3 administrri sptmnale, la 4 sptmni interval, pn se ajunge la doza minim eficient.

Pacienii cu ARS simptomatici, cu nivel bazal al EPO serice <500 U/l i necesar transfuzional <2 uniti/lun utilizarea de la nceput a combinaiei EPO+G-CSF n aceleai doze, cu recomandarea de a crete doza de EPO dup 6 sptmni la nonresponderi, pentru alte 6 sptmni. Dei majoritatea pacienilor cu SMD au aport crescut de fier (transfuzii anterioare sau absorbie intestinal crescut), unii pot avea deficit marial se vor verifica depozitele de fier la diagnostic (examen medular); dac acestea sunt inadecvate, se recomand suplimentarea fierului pentru a nu se altera rspunsul la EPO. Deoarece rspunsul la EPO este ntrziat, tratamentul trebuie continuat cel puin 8 sptmni nainte de a afirma eecul. Dei este eficace, tratamentul rmne costisitor. Tratamentul trombocitopeniei Trombocitopenia este mai puin frecvent dect anemia la pacienii mielodisplazici, dar cei aflai n stadii mai avansate pot asocia trombocitopenie cronic sever i sngerri la nivelul mucoaselor, uneori cu risc vital (n SNC sau gastro-intestinale). La pacieni cu trombocitopenie sever, manifest clinic, se va recurge la terapie de substituie cu concentrat plachetar, care trebuie de asemenea deleucocitat i iradiat nainte de utilizare. Se recomand ca transfuziile s in seama de manifestrile clinice, i nu de cifra trombocitar. La pacienii cu necesar transfuzional crescut se impune utilizarea de produse monodonor, eventual fenotipate, pentru evitarea aloimunizrilor, reaciilor de incompatibilitate i ineficacitii transfuzionale. Utilizarea de ageni antifibrinolitici se indic la pacientul trombocitopenic care sngereaz n ciuda transfuziilor. Nu exist nici un factor de cretere trombocitar cu utilitate clinic. Trombopoietina (hormonul homeostatic responsabil pentru meninerea cifrei trombocitare n limite normale), este crescut la pacienii cu SMD, astfel nct rspunsul la doze farmacologice de protein recombinat pare improbabil; studiile cu trombopoietin nativ i pegilat au fost un eec. Interleukina 11 (IL-11) glicoprotein produs de limfocite, fibroblati i celulele epiteliale induce proliferare, difereniere i maturare a progenitorilor trombocitari prin promovarea intrrii lor n ciclul celular i scurtarea duratei acestuia. IL-11 recombinant uman este utilizat n terapia trombocitopeniilor neoplazice/post-terapeutice n doze de 10 mcg/kg/zi S.C., 2 cicluri de cte 2 sptmni, la 2 sptmni interval. Tratamentul neutropeniei i infeciilor La pacienii cu SMD, deficitul cantitativ i calitativ al liniei neutrofilice antreneaz un risc infecios crescut, constituind o cauz major de morbiditate i mortalitate. Nu exist suficiente

date care s susin utilizarea de rutin a transfuziilor profilactice cu granulocite, i nici a antibioticelor la pacienii cu SMD. La pacienii neutropenici se impune introducerea antibioterapiei asociate, cu spectru larg la apariia febrei, dup efectuarea bilanului bacteriologic. Dac perioada de neutropenie este prelungit, se poate recurge la factori de cretere pentru scurtarea ei. Utilizarea de G-CSF sau GM-CSF la pacienii cu SMD a determinat creterea relativ rapid (<1 sptmn) a numrului de PMN n sngele periferic (75% din cazuri), i ameliorarea funciei acestora. Efectul stimulant se exercit att asupra hematopoiezei normale, ct i celei clonale, totui se pare c nu favorizeaz transformarea n leucemie acut dect la pacienii cu exces de blati medulari (AREB-t).

Indicaii: pacienii cu neutropenie i cu infecii repetitive, fie n cursul episoadelor infecioase (pentru scurtarea duratei lor), fie n administrare continu n doze mici (n scop profilactic); dup chimioterapia (CHT) n doze mici / intensiv (pentru reducerea perioadei de neutropenie post-terapeutic); n asociere cu CHT (pentru recrutarea de celule clonale, n vederea creterii sensibilitii la aciunea citostaticelor); pentru recrutarea de celule sue circulante n vederea autogrefei; n perioada post-allo-/ autogref (pentru scurtarea perioadei de aplazie). Dozare: G-CSF: 5-10 mcg/kg/zi; GM-CSF : 100-200 mcg/m2/zi Precauii: utilizarea mai ndelungat se va face sub supravegherea procentului de blati medulari; nu se vor folosi ca medicaie unic la cei cu blastoz medular >20%; nu se vor folosi la cei cu SMD cu risc crescut (SSPI).

Terapia non-intensiv

Chimioterapia n doze mici Citozin-arabinozid (ara-C) utilizat n doze reduse (diverse scheme: 3-10 mg/m2/12h, 2-4 sptmni; 25 mg/zi, 5-10 zile; 50 mg/zi, 6 zile), cu scopul de a induce un proces de difereniere normal pe clona patologic. Eficacitatea a fost limitat (rspuns doar la 30% dintre pacieni, n mare parte parial i cu o durat medie de 12-18 luni, fr ameliorarea evoluiei), i pare a fi datorat mai degrab efectului citotoxic. S-au utilizat.. Acest tratament nu se recomand dect stadiilor AREB, AREB-t, LMMC. Hidroxiuree utilizat fr rezultate notabile. Terapia imunosupresiv Mult timp, principalul tratament al pacienilor cu SMD au fost corticoizii, cu o rat a rspunsurilor n jur de 20%, dar cu complicaii multiple. Administrarea globulinei anti-timocitare (GAT) poate fi eficace la un subgrup de pacieni cu SMD cu risc sczut (AR FAB), rspunsurile fiind semnificativ asociate cu pozitivitatea HLA-DR15, vrsta tnr (< 60 ani) i istoricul transfuzional scurt. Tratamentul cu ciclosporin A (CyA) a indus ameliorri hematologice la 60% dintre pacienii tratai, n special cei cu AR. Factorii predictivi ai rspunsului par a fi aceiai ca pentru GAT, dar amplitudinea rspunsului este mai mic [46]. Agenii manipulatori ai micromediului medular Studiile recente au pus n eviden participarea micromediului medular (celule endoteliale, fibroblati, alte celule stromale, celulele imune efectoare i unele citokine elaborate de acestea) n patogenia SMD i meninerea clonei neoplazice. Densitatea microvascularizaiei este crescut n mduva pacienilor cu LAM i SMD. Este recunoscut rolul unor substane proangiogenice (VEGF) n creterea celulelor neoplazice, prin intermediul microvascularizaiei. n SMD (mai ales cele indolente), citopeniile periferice n contextul unei mduve hipercelulare au sugerat existena unei apoptoze crescute, probabil datorit secreiei de ctre celulele stromale a unor substante proapoptotice (TNF). Aceste constatri au condus la ideea utilizarii unor molecule cu rol antiangiogenic i antiapoptotic n tratarea pacienilor cu SMD. Thalidomid are numeroase efecte biologice, printre care imunomodularea i inhibarea angiogenezei. A fost folosit la pacienii cu SMD ca monoterapie sau n asociere, n doze de

300 mg/zi, rezultatele fiind favorabile mai ales la cei cu nivel citokinic sczut. Thalidomid poate duce la scderea semnificativ a necesarului transfuzional la circa 20% dintre pacienii cu SMD de risc sczut. Rspunsul este predominant eritrocitar, cu un efect minor asupra altor citopenii. Poate fi eficient la unii pacieni care nu au rspuns la EPO [46]. Lenalidomid, analog 4-amino-glutarimidic al thalidomid, este mai puternic dect acesta i nu are toxicitate neurologic i teratogen. Este activ n unele subgrupe de pacieni cu SMD, n special cei cu del(5q31). Rezultate preliminarii recente sugereaz c aproximativ 40% dintre pacienii cu SMD expui la lenalidomid i amelioreaza cifra eritrocitar sau i scad necesarul transfuzional [47]. Trioxidul de arsen poate induce apoptoz i difereniere n liniile celulare hematopoietice in vitro. n studii clinice, doze de 0.25 mg/kg/zi x 5/sptmn, 2 sptmni, cu 2 sptmni de pauz terapeutic au determinat scderea necesarului transfuzional, dup 8-12 sptmni de tratament. Molecule cu aciune anti-TNF direct sau antireceptor TNF n studiu Anticorpii monoclonali umanizai anti-CD33 protein aparinnd diferenierii mieloide precoce, exprimat de mieloblati la >90% dintre pacienii cu LAM i la 20-50% dintre cei cu SMD (mai ales AREB i AREB-t, blastoz medular crescut, cariotip anormal) simpli / conjugai cu caliacheamicin (gemtuzumab) sau izotopi radioactivi, pot constitui o alternativ mai puin toxic la terapia standard n LAM i SMD. Produc adesea citopenii prelungite (risc la persoanele n vrst).

Agenii difereniatori Clona hematopoietic displazic prezint un blocaj al procesului de difereniere fiziologic, agenii difereniatori putnd induce parcurgerea etapelor intermediare pn la stadiile mature, cu caractere morfo-funcionale normale. Acidul 13-cis-retinoic 1-4 mg/kg/zi (25-125 mg/m2/zi) i acidul all-trans-retinoic (ATRA) 45 (10-250) mg/m2/zi au obinut rezultate mediocre. 1,25-dihidroxivitamina D 3 0.25-0.75 mg/zi i analogii si pot induce diferenierea, antagonizeaz apoptoza i inhib proliferarea anumitor celule tumorale in vitro, dar cu rezultate clinice slabe; dozele sunt limitate de apariia hipercalcemiei. Interferonii (n special IFN-) au determinat la unii pacieni remisiuni pariale sau complete dup 6-12 luni de tratament. Modularea epigenetic Modularea epigenetic a funciei genice este un mecanism celular foarte puternic n procesul transcripional, a crui nelegere a permis apariia unor noi inte terapeutice, cum ar fi deblocarea transcripiei unor gene supresoare de tumori (GST) silenioase n SMD, ceea ce ar promova maturarea hematopoietic. Barierele structurale in calea transcripiei rezult fie din suprametilarea ADN, fie din subacetilarea histonelor asociate ADN. Analogii pirimidinici hipometilani ai ADN, 5-azacitidina i 5-aza-2-deoxicitidina (decitabina), reduc hipermetilarea i induc re-exprimarea unor GST-cheie n SMD.

Statusul de acetilare al histonelor joac un rol cheie n reglarea transcripiei genelor i este strns legat de metilarea ADN. Creterea activitii histon-deacetilazei (increased histone

5-azacitidina (inhibitor al metiltransferazei ADN, DMTI), i-a demonstrat (studii de faz III) rolul n scderea riscului de transformare leucemic, ameliorarea calitii vieii i chiar a supravieuirii. Tratamentul (75 mg/m2/zi S.C. x 7 zile/lun, 4-6 cicluri) este indicat la pacienii cu SMD cu forma progresiv sau cu risc relativ crescut, obinnd rspunsuri hematologice n 60% din cazuri (7% RC, 16% RP) [39,49]. 5-aza-2-deoxicitidina (decitabina) 15 mg/m2 I.V. (perfuzie 3h) x 3/zi, 3 zile consecutive la fiecare 6 sptmni (10 cicluri) a antrenat rezultate ncurajatoare la pacienii cu SMD cu risc relativ crescut (conversie citogenetic 30%, rspuns global 49%, rat de rspuns 64%). Deoarece are o toxicitate redus, se are n vedere utilizarea i la pacienii cu risc relativ sczut [50].

deacetylase activity, HDACs) poate duce la diminuarea epigenetic a expresiei GST n SMD.
Acidul valproic, inhibitor al deacetilrii histonei administrat P.O., n combinaie cu ATRA, pare a fi eficient la un numr limitat de pacieni cu SMD i leucemie.

Terapia intensiv

Chimioterapia intensiv Scopul CHT este eradicarea clonei neoplazice (mai rezistent dect n alte hemopatii), permind regenerarea hematopoiezei normale (reziduale), cu remisiuni pe termen lung. Este rezervat cazurilor cu risc evolutiv nalt i celor transformate n LAM. Deoarece biologia SMD cu risc nalt este similar celei a LAM, se utilizeaz, cel mai adesea, protocoale de tip ara-C+antraciclin (3+7 sau 3+5) sau ara-C n doze mari; rezultatele sunt ns mai slabe (remisiuni mai scurte i recderi mai frecvente), durata aplaziei post-terapeutice este mai mare, i numrul de decese toxice este superior. Rspunsul terapeutic pare influenat de: Vrst rezultate mai bune la pacienii <50-55 ani Tipul FAB rspunsul este proporional cu procentul de blati medulari (AREB-t rspunde cel mai bine) Stadiul bolii rspunsul este superior nainte de transformarea n LAM Cariotipul medular rspunsul este mai bun n absena anomaliilor defavorabile (monosomie 7, trisomie 8, anomalii complexe) Expresia genei MDR (multi-drug resistance) Prezena de mutaii n gena p53 Caracterul bolii formele induse medicamentos rspund mai puin favorabil dect cele de novo Pentru ameliorarea rezultatelor sunt studiate mai multe opiuni: intensificarea CHT (trecerea de la protocolul 3+5 la 4+7 sau ara-C high-dose) asociind factori de cretere (G-CSF/GM-CSF) fie pentru reducerea efectelor adverse ale terapiei, fie pentru recrutarea de celule blastice din faza G0 n faza S. asocieri cu alte citostatice:
fludarabin + ara-C high-dose (protocolul FLA) fludarabin + ara-C high-dose + G-CSF (protocolul FLAG) mitoxantron + etoposid

ageni reversori ai genei MDR (chinina), n asociere cu ara-C high-dose Grefa de celule stem hematopoietice
Alogrefa

Alogrefa de celule sue hematopoietice (ACSH) este singurul tratament actual cu potenial curativ la pacienii cu SMD, i reprezint o indicaie de elecie la pacienii tineri. Aproximativ 40% dintre pacienii alogrefai (de la un donor familial identic HLA) au intrat n remisiuni complete durabile. Amintim totui, existena a dou limitri ale alogrefei: vrsta pacienilor (SMD survine adesea la vrste superioare celei grefabile) i existena unui donor potenial n fratria bolnavului. Rezultatele depind de subtipul SMD, vrst, anomaliile citogenetice, procentul de blati n mduv, intervalul de timp de la diagnostic pn la gref (se prefer efectuarea grefei n cursul primului an de la diagnostic), SSPI. Pacienii <40 ani par a rspunde mai bine, i au supravieuire superioar. Pacienii cu AR/ARS obin rate crescute de rspuns, cu procent sczut de recderi i durat de supravieuire crescut. Rspunsul la pacienii cu AREB i AREB-t este mai puin bun, mai ales datorit procentului crescut de recderi, dar ACSH reprezint singurul tratament

care ofer anse de vindecare, ca i n LMMC. Transformarea n LA scade considerabil ansa unui rspuns terapeutic bun. Anomaliile de cariotip par a nu influena rspunsul la alogref, dar antreneaz un procentaj superior de recderi, mai ales la pacienii cu blastoz medular crescut (AREB, AREB-t). Complicaiile post-gref, mai ales reacia gref-contra-gazd, sunt mai frecvente n SMD dect n LAM. SSPI este un factor de prognostic important, influennd durata de supravieuire fr boal la 5 ani (IPS sczut/INT-1 60%, INT-2 36%, IPS crescut 28%).
Sursa de celule sue o reprezint mduva osoas (alogrefa medular), sngele periferic (dup stimularea cu factori de cretere), i mai nou, nc n studiu, sngele din cordonul ombilical. Se prefer utilizarea de celule sue periferice mobilizate cu G-CSF, deoarece ofer, aparent, o reacie gref-contra-boal mai intens o putere de grefare mai mare, dei cu preul unei incidene crescute a bolii gref-contra-gazd, mai ales forma cronic (ar putea fi redus prin utilizarea pretransplant a GAT). Reacia gref-contra-boal boate fi stimulat i potenat prin injectarea postgref de celule limfoide de la donor (donor lymphocytes infusion, DLI), eficient n prevenirea recderilor mai ales dac au fost utilizate regimuri non-mieloablative de condiionare a grefei.

Regimuri intensive de condiionare pentru gref:

Regimuri non-mieloablative de condiionare a grefei:

iradiere corporal total (total body iradiation, TBI) 6 x 200 cGy + busulfan 7 mg/kg + ciclofosfamid 120 mg/kg TBI + ciclofosfamid busulfan + ciclofosfamid

Momentul grefei, n raport cu diagnosticul, depinde de factorii de risc: pacienii cu exces de blati medulari, citopenii severe (cu excepia unei anemii izolate) sau anomalii de cariotip cu risc (7, 8+, anomalii complexe) trebuie grefai rapid, atunci cnd exist donor. pacienii fr exces de blati i cu cariotip normal sau doar del(5q) sau del(20q) vor primi terapie de susinere, vor fi supravegheai periodic i grefai doar n caz de evoluie spre o form mai agresiv. n absena unui donor familial (din fratrie), se poate apela la un donator nenrudit, sau chiar la autogref.
Autogrefa

Rusell: fludarabin I.V. x 5 zile + busulfan 3.2 mg/kg I.V. x 4 zile (+ GAT 4.5 mg/kg + metotrexat + ciclosporin A, pentru profilaxia bolii gref-contra-gazd) MD Anderson: fludarabin I.V. 40 mg/m2/zi + busulfan 130 mg/m2/zi I.V. x 4 zile FAI: fludarabin 120 mg/m2 + ara-C 4 g/m2 + idarubicin 36 mg/m2 FM: fludarabin 100-150 mg/m2 + melfalan 140-180 mg/m2

Se afl nc n studiu, datorit riscului potenial de contaminare a grefonului cu celule stem hematopoietice clonale patologice, chiar i la pacienii cu remisiune complet postchimioterapie. Totui, unele studii susin existena celulelor reziduale policlonale normale, care pot fi recoltate i autogrefate. Se aplic, n general, doar dup obinerea remisiunii post-terapeutice. Regimurile de condiionare sunt variabile. Se pot utiliza celule stem medulare sau recoltate din sngele periferic (citaferez), fie n faz stabil, fie dup CHT asociat cu un factor de cretere. n acest ultim caz rezultatele sunt mai puin bune, cu anse crescute de reevoluie a bolii [1,5154].
Combinaii terapeutice

Utilizarea de asocieri terapeutice, cu medicamente aparinnd diferitelor categorii, ar putea ameliora rspunsul. Astfel de asocieri sunt n studiu: acid 13-cis-retinoic 60 mg/m2/zi + ara-C 5 mg/m2/12h, 14 zile/lun interferon 3 MU/zi + acid retinoic / vitamin D 3 ATRA 45 mg/m2/zi, 12 sptmni + G-CSF 5 g/kg/zi ara-C + G-CSF/GM-CSF sau IL-3

STRATEGIE TERAPEUTIC Pn n prezent nu exist un consens n ceea ce privete strategia terapeutic n SMD. Nici unul din mijloacele terapeutice utilizate nu s-a dovedit capabil s amelioreze hematopoieza ineficace, i deci evoluia i prognosticul bolii. Singurul tratament cu potenial curativ este alogrefa medular, dar aceasta este aplicabil doar la un numr redus de cazuri. Principala atitudine terapeutic rmne tratamentul de susinere. Pentru stabilirea algoritmului terapeutic n SMD, toi pacienii trebuie s beneficieze de o terapie de susinere corespunztoare. S-a propus o stratificare iniial a pacienilor n funcie de citopeniile semnificative, n dou mari grupe: cu risc relativ sczut, care cuprinde grupele de risc SSPI sczut i intermediar-1 cu risc crescut, care cuprinde grupele de risc SSPI intermediar-2 i crescut innd cont de criteriile IMDSWG, pentru primul grup obiectivul terapeutic major este ameliorarea hematologic, n timp ce pentru al doilea scopul este modificarea evoluiei bolii. Rspunsul citogenetic i ameliorarea calitii vieii sunt ali parametri importani. La pacienii cu SMD cu prognostic favorabil se poate opta pentru o perioad de supraveghere fr utilizarea unei terapii specifice (watch and wait). Atunci cnd este posibil, aceast atitudine va fi adoptat i la pacienii cu forme mai avansate de boal, pentru a atinge o faz de stabilitate a bolii, i a evalua necesitatea unei anumite terapii.
Terapia pacienilor cu risc sczut/intermediar (IPSS Low/Intermediate-1)

Se recomand monitorizarea atent pentru progresia bolii i luarea n considerare a dorinelor pacientului n ceea ce privete terapia. Pacienii cu SSPI sczut Chimioterapia intensiv sau ACSH nu sunt de regul recomandate. Pacienii cu SSPI Intermediar-1 Toi pacienii <65 ani trebuie evaluai pentru alogref ct mai rapid dup diagnostic.

Pacienii cu anomalii citogenetice de tip 5q trebuie s primeasc lenalidomid. Pacienii cu nivel seric al eritropoietinei <500 U/l trebuie s primeasc terapie cu EPO uman recombinant G-CSF. Pacienii anemici cu un nivel seric al EPO >500 UI/l trebuie evaluai pentru prezena HLADR15. Pacienii HLA-DR15+ vor urma terapie imunosupresoare cu GAT i/sau ciclosporin; non-responderii, ca i pacienii HLA-DR15, vor primi terapia cu azacitidin/decitabin sau nclui studii clinice. Pacienii cu alte citopenii severe, n special trombocitopenie manifest, vor urma terapie cu azacitidin/decitabin; non-responderii vor primi terapie cu GAT.
Terapia pacienilor cu risc intermediar/crescut (IPSS Intermediate-2/High)
Pacientii care nu rspund la aceast combinaie trebuie dirijai spre studii clinice cu azacitidin, decitabin, sau alte preparate noi.

Dac sunt eligibili i au un donor disponibil, se recomand ca toi pacienii <50 ani s fac grefa cu condiionare intensiv, iar pacienii ntre 50-65 ani s fie orientai spre gref cu condiionare non-mieloablativ. Pacienii fr donor familial, dar cu donor nenrudit disponibil trebuie recomandai pentru gref mieloablativ (<40 ani) sau non-mieloablativ (>40 ani), dei mortalitatea legat de grefa n aceste situaii rmne ridicat. CHT intensiv citoreductiv pre-gref nu este recomandat. Pacienii >65 ani i cei <65 ani ineligibili pentru gref trebuie orientai spre terapie de susinere sau cu factori de cretere.

Decizia terapeutic la pacienii cu risc crescut este dependent de faptul c acetia sunt sau nu candidai la tratament intensiv (ACSH sau CHT intensiv). Parametrii clinici care se iau n discuie pentru evaluarea acestei posibiliti sunt vrsta pacientului, statusul de performan, prezena sau absena unor comorbiditi majore. Terapia de susinere va fi administrat tuturor pacienilor.

Toi pacienii <65 ani trebuie evaluai rapid pentru alogrefa de celule stem. Transplantul trebuie luat n considerare numai pentru cei care rspund la CHT de inducie (RC sau RP bun), deoarece prognosticul pacienilor care nu rspund la terapia de inducie este foarte rezervat. Pentru pacienii <65 ani, eligibili pentru alotransplant i care rspund la CHT se recomand terapie de consolidare postgref. Pacienii >65 ani i cei <65 ani ineligibili pentru alogref sunt orientai spre CHT intensiv (cu protocoale ca n LAM) fr gref. Diferite studii sugereaz c dintre toi pacienii cu SMD cu risc crescut (SSPI INT-2), cei cu AREB-t (20-30% blati medulari) i fr un factor de prognostic advers independent (cariotip, vrst, status de performan, durata bolii anterioar terapiei) rspund cel mai bine la CHT intensiv.
Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. DeAngelo DJ, Stone RM. Myelodysplastic syndromes: byology and treatment. In: Hoffman R, Benz E, Shattil S, eds. Hematology: basic principles and practice. 4th ed. New York: Churchill Livingstone, 2005:1195-1208. Aul C, Gatterman N, Schneider W. Age-related incidence and other epidemiological aspects of myelodysplastic syndrome. Br J Haematol 1992; 82:385. Pederson-Bjergaard J. Radiotherapy- and chemotherapy-induced myelodysplasia and acute myeloid leukemia: a review. Leuk Res 1992;16:61. Ratain MJ, Kaminer LS, Bitran JD, et al. Acute nonlymphocytic leukemia following etoposide and cisplatine combination chemotherapy for advanced non-small-cell carcinoma of the lung. Blood 1987; 70:1412. Kantarjian HM, Keating MJ. Therapy-related leukemia and myelodysplastic syndrome. Semin Oncol 1987;14(4):435-443. Darrington DL, Vose JM, Anderson JR, et al. Incidence and characterization of secondary myelodysplastic syndrome and acute myelogenous leukemia following high-dose chemoradiotherapy and autologous stem-cell transplantation for lymphoid malignancies. J Clin Oncol 1994;12(12):2527-2534. Anderson JR, Vose J, Kessinger A. Myelodysplastic syndrome after autologous transplant for lymphoma. Blood 1994;84(11):39883989. Farrow A, Jacobs A, West RR. Myelodysplasia, chemical exposure and other environmental factors. Leukemia 1989;3:33. Brandt L. Exposure to organic solvents and risk of hematological malignancies. Leuk Res 1992;16:67. Look T. Molecular pathogenesis of myelodysplastic syndromes. Hematology ASH 2005 LeBeau MM, Albain KS, Larson R, et al. Clinical and cytogenetic correlations in 63 patients with therapy-related myelodysplastic syndromes and acute nonlymphocytic leukemia: further evidence for characteristic abnormalities of chromosomes no. 5 and 7. J Clin Oncol 1986;4:325. Nowell P. Chromosome abnormalities in myelodysplastic syndrome. Semin Oncol 1992;19:25. Anastasi J, Feng J, LeBeau MM, et al. Cytogenetic clonality in myelodysplastic syndromes studied with fluorescence in-situ hybridization: lineage, response to growth factor therapy and clonal expansion. Blood 1993;81:1580. Golub TR, Barker GF, Lovett M, et al. Fusion of PDGF receptor beta to a novel ets-like gene, tel, in chronic myelomonocytic leukemia with t(5;12) chromosomal translocation. Cell 1994;77:307. Fenaux P, Morel P, Lai JL. Cytogenetics of myelodysplastic syndromes. Semin Hematol 1996;33(2): 127-138. Rossi G, Pelizzari AM, Bellotti D, et al. Cytogenetic analogy between myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia of elderly patients. Leukemia 2000;14:636-641. Pederson-Bjergaard J, Philip P, Larsen SO, et al. Chromosome aberrations and prognostic factors in therapy-related myelodysplasia and acute nonlymphocytic leukemia. Blood 1990;76:1083. Janssen JWG, Buschle M, Layton M, et al. Clonal analysis of myelodysplastic syndromes: evidence of multipotent stem cell origin. Blood 1989;73:248. Lepelley P, Campergue L, Grardel N, et al. Is apoptosis a massive process in myelodysplastic syndromes? Br J Haematol 1996;95:368. Tsukamoto N, Morita K, Maehara T, et al. Clonality in MDS: demonstration of pluripotent stem cell origin using X-linked restriction fragment length polymorphisms. Br J Haematol 1993; 83:589. Gerritsen WR, Donohue J, Bauman J, et al. Clonal analysis of myelodysplastic syndrome: monosomy 7 is expressed in the myeloid lineage, but not in the lymphoid lineage as detected by fluorescence in situ hybridization. Blood 1992;80:217. Heaney ML, Golde DW. Myelodisplasia. N Engl J Med 1999;340(21):1649-1660. Hamblin T. Immunologic abnormalities in myelodysplastic syndromes. Hematol Oncol Clin North Am 1992;6:571 Fenaux P. Myelodysplastic syndromes. In: Degos L, ed. Textbook of malignant hematology. Paris: Martin Dunitz 1999:787-813 Miescher PA, Jaff ER, Beris P. Mielodysplastic syndromes I. Semin Hematol 1996;33(2) Miescher PA, Jaff ER, Beris P. Mielodysplastic syndromes II. Semin Hematol 1996;33(3) Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1982;51:189-199. Kouides P, Bennett J. Morphology and classification of the myelodysplastic syndromes and their pathologic variants. Semin Hematol 1996;33:95-110. Harris N, Jaffe E, Diebold J et al. WHO Classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting. J Clin Oncol 1999;17:3835-3849. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002;100:2292-2302. Fenaux P, Kelaidi C. Treatment of the 5q syndrome. Hematology ASH, 2006. Ohyashiki K, Ohyashiki JH, Iwabuchi A, et al. Clinical and cytogenetic characteristics of myelodysplastic syndromes developing myelofibrosis. Cancer 1991;68:178. Nand S, Godwin JE. Hypoplastic myelodysplastic syndrome. Cancer 1988;62:958. Vardiman JW. Hematopathological concepts and controversies in the diagnosis and classification of myelodysplastic syndromes. Hematology ASH, 2006. Greenberg P, Cox C, Le Beau MM, et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1997;89:2079-2088.

36. Greenberg P, Cox C, Le Beau MM et al. Erratum: International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood 1998;91:1100. 37. Germing U, Gattermann N, Strupp C, et al. Validation of the WHO proposals for a new classification of primary myelodysplastic syndromes: a retrospective analysis of 1600 patients. Leuk Res 2000;24:983-992. 38. Schiffer CA. Clinical issues in the management of patients with myelodysplasia. Hematology ASH 2006. 39. Hellstrm-Lindberg E. Update on supportive care and new therapies: immunomodulatory drugs, growth factors and epigenetic-acting agents. Hematology ASH, 2005. 40. Koeffler HP. Mielodysplastic syndromes. Hematol/Oncol Clin N Am 1992;6(3):485-722. 41. Cheson BD, Bennett JM, Kantarjian H, et al. Report of an international working group to standardize response criteria for myelodysplastic syndromes. Blood 2000;96(12):3671-3674. 42. Greenberg PL. Myelodysplastic syndromes: iron overload consequences and current chelating therapies. J Natl Compr Cancer Netw 2006;4:91-96. 43. Tehranchi R, Fadeel B, Forsblom AM, et al. Granulocyte colony-stimulating factor inhibits spontaneous cytochrome C release and mitochondria-dependent apoptosis of myelodysplastic syndrome hematopoietic progenitors. Blood 2003;101:1080-1086. 44. Italian Cooperative Study Group for rHuEpo in Myelodysplastic Syndromes. A randomized double-blind placebo-controlled study with subcutaneous recombinant human erythropoietin in patients with low-risk myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1998;103:10701074. 45. Hellstrom-Lindberg E, Gulbrandsen N, Lindberg G, et al. A validated decision model for treating the anaemia of myelodysplastic syndromes with erythropoietin + granulocyte colony-stimulating factor: significant effects on quality of life. Br J Haematol 2003;120:1037-1046. 46. Biesma DH, van den Tweel JG, Verdonck LF. Immunosuppressive therapy for hypoplastic myelodysplastic syndrome. Cancer 1987;79:1548. 47. Musto P, Falcone A, Sanpaolo G, et al. Thalidomide abolishes transfusion-dependence in selected patients with myelodysplastic syndromes. Haematologica 2002;87:884-886. 48. List A, Kurtin S, Roe DJ, et al. Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic syndromes. N Engl J Med 2005;352:549-557. 49. Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: A study of the CALGB. J Clin Oncol 2002;20:2429-2440. 50. Kantarjian H, Issa JP, Rosenfeld CS, et al. Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes: results of a phase III randomized study. Cancer 2006;106(8):1794-803. 51. Deeg HJ. Optimization of transplant regimens for patients with myelodysplastic syndrome (MDS). Hematology ASH 2005. 52. Tricot G, Boogaerts MA. The role of aggressive chemotherapy in the treatment of myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1986;63:477-483. 53. Cutler C, Lee SJ, Greenberg P et al. A decision analysis of allogeneic bone marrow transplantation for the myelodysplastic syndromes: delayed transplantation for low risk myelodysplasia is associated with improved outcome. Blood 2004;104:579-585. 54. Beran M, Shen Y, Kantarjian H et al. High-dose chemotherapy in high-risk myelodysplastic syndrome: covariate-adjusted comparison of five regimens. Cancer 2001;92(8):1999-2015.

S-ar putea să vă placă și