FARMACOVIGILENA 2011

Tema 1. Aspecte generale asupra Fvig. i reaciilor adverse 1.1. Definiie, obiective, apariia Fvig. 1.2. Etapele dezvoltrii unei noi molecule 1.3. Tipuri de reacii adverse
Tema 2. Locul Fvig. n cercetarea medicamentului 2.1. Factori care justific activitatea de Fvig. dup APP 2.2. Organizarea activitii de Fvig. Sistemul OMS Organizarea Fvig. n UE Atribuiunile ANM-urilor n activitatea de FV Atribuiile Centrelor Naionale de Farmacovigilen Obligaiile DAPP n activitatea de Fvig. PSUR- (periodic safety update report) 2.3. Studii i metode de farmacovigilen

Tema 3. Aspecte de Fvig. n condiii de sarcin i alptare 3.1.Identificarea i monitorizarea expunerilor potenial nocive 3.2 Modificri n farmacocinetica medicamentelor la gravide 3.3.Riscuri i reguli generale de utilizare a medicamentelor n perioada graviditii 3.4. Estimarea riscului terapeutic (dup FDA) 3.5. Tipuri de RA asupra ftului 3.6. Fumatul, alcoolul i sarcina 3.7. Medicamentele i alptarea

Tema 4. Aspecte de Fvig. la utilizarea anticoncepionalelor hormonale

Tema 5. Aspecte de Fvig. la utilizarea medicamentelor n pediatrie 5.1. Particulariti fiziologice ale copiilor mici implicate n RA 5.2. Particulariti farmacocinetice ale medicamentelor la copii 5.3. Medicamente de ales Tema 6. Aspecte de Fvig. la utilizarea medicamentelor la vrstnici 6.1. Variaii n farmacocinetica medicamentelor la vrstnici 6.2. Reacii adverse medicamentoase la vrstnici Tema 7. Ghid de determinare a rolului unui medicament n apariia unei RA

1. Consideraii generale asupra Fvig. i asupra Reaciilor adverse

Drama talidomidei

Anii 1960 > 10000 copii cu malformaii (amelie i focomelie)

Definiia Fvig.
Totalitatea activitilor de detectare, evaluare, validare i prevenire a reaciilor adverse la produsele medicamentoase

informaii asupra siguranei medicamentelor prin identificarea i monitorizarea RA care apar dup autorizarea de punere pe pia

RA vs EA

Reacia advers

Reacie nociv care apare n urma administrrii unui medicament n doze utilizate n mod obinuit n scop profilactic, curativ sau de diagnostic

Eveniment advers

Reacie nociv determinat de boala pentru care s-a administrat medicamentul, o boal intercurent (inclusiv infecie) sau o interaciune medicamentoas

(Volume 9 of the Rules Governing Medicinal Products in the European Union)

Obiectivele activitii de Fvig.

detectarea precoce a R.A. i a IM neidentificate n studiile clinice
stabilirea relaiilor de cauzalitate ntre administrarea M i apariia R.A.

monitorizarea frecvenei R.A cunoscute (din prospect)

identificarea factorilor de risc (comorbiditi) analiza datelor difuzarea informaiilor ntre autoritile competente i specialiti

Apariia Fvig.
~ Sec. XIX - primele studii metodice asupra RA ~ Anii 1960 - nceputurile activ. Fvig. (teratogenitatea talidomidei) ~ Anii 1970- anticoncepionalele orale i tromboembolismul venos (controverse epidemiologice) Ultimile decenii: 1982 benoxaprofen (necroz hepatic, fotosensibilizare) 2001 cerivastatina (rabdomioliza) 2003 troglitazona (toxicitate hepatic) 2010 sibutramina (efecte adverse cardiovasculare)

R.A. grave
Se finalizeaz cu deces sau pun n pericol viaa
Conduc la spitalizare prelungit

Conduc la infirmitate sau malformaii congenitale

6-7%- RA grave, 0,3%-fatale

Cauze ale morbiditii ridicate n relaie cu consumul de medicamente

Numrul enorm de medicamente prescris Creterea continu a numrului de noi molecule autorizate Lipsa experienei clinice pentru noile medicamente Promovarea ,,agresiv a noilor produse medicamentoase Creterea numrului de raportri

Reacii adverse grave/fatale. Date statistice

Studiul Juntti (2002): 75 de decese din 1511 au fost cauzate de reacii adverse (cel mai frecvent la citotoxice i anticoagulante)- 4,96 % mortalitate Studiul Ebbesen (2001): 733 decese/13992 administrri- 5,23% mortalitate

Studiu Australian (2003): 4% dintre spitalizri - datorate reaciilor adverse (cel mai frecvent la anticoagulante i opioide)
Canada: 7% din spitalizri sunt datorate RA., 1,6% fatale

Se estimeaz ca 2/3 din RA pot fi evitate

Cercetarea unei noi molecule

Studii preclinice (Faza 0, durata 2-3 ani)

Studii
farmacologice toxicologice farmacocinetice

Beneficiu / risc Pozitiv

Negativ

Studii clinice

Renunarea la dezvoltarea moleculei

Studii preclinice pentru determinarea siguranei

Toxicitatea direct (organe)

Afectarea sistemic

Reversibilitatea efectului

Doza de iniiere studiu clinic

Relaia doz-efect (farmacologic, toxic)

Tipuri de studii pre-clinice

Toxicitatea acut pe 2 specii de mamifere toxicitatea acut pentru doze repetate efectele asupra sistemului cardiovascular, nervos central i respirator evaluarea genotoxicitii (in vitro) studii de farmacocinetic (ADME) studii asupra reproducerii Studiile de carcinogenitate nu sunt cerute n mod normal

Observaii: > 30% din efectele nedorite nu pot fi prezise preclinic Cele mai bune concordane (animal-om) : reaciile adverse cardiovasculare, hematologice, gastro-intestinale Cele mai reduse concordane: R.A. cutanate, toxicitatea hepatic Dificil de anticipat: reaciile adverse idiosincrazice

Cercetarea unei noi molecule Studii clinice

Faz 1 (30-60 voluntari ) sigurana la om doza maxim tolerat proprietile farmacocinetice i farmacodinamice

Faz 2 (100-200 pacieni) definitivarea profilului farmacodinamic raportul doz-efect

Faz 3 (1000-3000 pacieni) verificarea pe scar larg a datelor obinute n faza 2 compararea eficacitii (cu placebo i alte terapeutice) schema de administrare IM Reacii adverse

Reaciile adverse n studii clinice

dificil de identificat RA cu inciden redus (1-2 cazuri/1000 voluntari/pacieni) atent monitorizate: RA observate n cursul studiilor preclinice (ex. creterea transaminazelor la animale de experien, hematologie modificat)

Observaii se monitorizeaz semnele vitale, formula sanguin i funcia hepatic cele mai frecvente R.adverse: dureri de cap, rash, grea

Consecine directe i indirecte ale RA severe

deces cresc durata spitalizrii- cresc costurile cu ngrijirea pacientului pierderi mari pentru companiile farmaceutice afecteaz calitatea vieii pacientului (tb.gi., hepatit toxic, colit pseudomembranos..) pierderea ncrederii pacientului n medic

Factori de risc
polipragmazie copii, vrstnici, sarcina sexul feminin comorbiditi (boli neoplazice, imunosupresie, ciroz, diabet) disfuncii de organ (IC, IR, IH) malnutriie excesiv de alcool, tutun enzimopatii (reacii idiosincrazice) subieci atopici (alergii) medicamente expirate sau degradate

Clasele de medicamente cele mai implicate n RA

Clasa Antimicrobiene Antineoplazice Diaree, rash, prurit Supresie medular, alopecie, grea, vom Exemple de RA

Anticoagulante
Cardiovasculare

Hemoragie, vnti
Aritmii, edeme, stop cardiac

Hipoglicemiante
AINS Analgezice opioide Diuretice Psihotrope

Hipoglicemie, diaree, discomfort gastro-intestinal

Ulceraii i sngerare gastro-intestinal, IR Constipaie, sedare, ameeal Hipokaliemie, hiperuricemie, hiperglicemie Ameeli, tulburri de echilibru, halucinaii, sindrom neuroleptic malign, sindrom serotoninic

Ageni de diagnostic Hipotensiune, nefrotoxicitate, reacii alergice

Sistemele cele mai afectate de RA

Sistem SNC Cardiovascular Endocrin Exemple de RA Anxietate, depresii, reacii extrapiramidale, ataxie, hiperactivitate, insomnie, oboseal, vertij, distonie Angin, aritmii, sincop, hemoragie, tromboz, embolism Ginecomastie, hipotiroidism, supresie suprarenal

Gastrointestinal i hepatic
Renal i genitourinar Hematologic Dermatologic Metabolic Musculo-scheletal

Gastrit, dispepsie, disfagie, colit, anorexie, hematemez, pancreatite, ascite, icter, hepatite toxice
Retenie urinar, nefrit interstiial, hematurie, dismenoree, vaginite Discrazie sanguin, anemie, trombocitopenie Prurit, urticarie, alopecie, purpur, rash, peteie Osteoporoz, acidoz, alcaloz Artralgii, mialgii, neuropatie, rabdomioliz

Respirator
Senzorial

Bronhospasm, rinite alergice, dispnee, depresie respiratorie, fibroz pulmonar, epistaxis, hemoptizie
Ototoxicitate, tinitus, tulburri de vedere

Consideraii asupra reaciilor adverse Criterii de clasificare

predictibilitate localizare

mecanism caracteristici clinice i experimentale

Criteriul predictibilitii
a. Reacii adverse ateptate rezultatul unui efect farmacodinamic diferit de efectul farmacologic principal al medicamentului Se manifest la majoritatea subiecilor tratai (sunt previzibile) Exemple: uscciunea gurii (antidepresive), sedare (antihist. H1). = efecte secundare = colaterale = reacii nedorite farmacologic (side effects of drugs) Alte exemple: greaa (citostatice), somnolena (anxiolitice, hipoglicemia (antidiabetice), constipaia (opioide), hipertensiune (IMAO), tulburri de motilitate (macrolide), bradicardie exagerat (betablocante).

Criteriul predictibilitii
b. Reacii adverse neateptate nu sunt consecina unui efect farmacodinamic cunoscut al moleculei apariie imprevizibil apar la un numr restrns de subieci Exemple: (tahicardia dup glicozide cardiotonice, reacia alergic la peniciline, anemiile hemolitice imune) Nu sunt incluse n prospectul medicamentului. Sunt cele urmrite n mod particular prin activitatea de FV

Diferene ntre reaciile adverse neateptate, reaciile secundare i intoxicaiile acute

Reacii adverse neateptate la doze uzuale Reacii adverse ateptate (reacii secundare) la doze uzuale Intoxicaii acute

la doze > doza terapeutic sau pot rezulta i din IM

imprevizibile la un numr restrns de pacieni nocive

previzibile la majoritatea subiecilor neplcute foarte grave

Criteriul unor caracteristici clinice i experimentale (Rawlins i Thompson)

Reacii adverse de tip A (farmacologice) inciden >1% cauze: exacerbarea ef. farmacologic principal sau efect farmacologic secundar legtur direct doz-efect reproductibile experimental mortalitate redus Conduit: reducerea dozelor Reacii adverse de tip B (idiosincrazice, alergice) inciden <1%o cauze genetice, imunologice

fr legtur direct doz-efect nereproductibile experimental mortalitate crescut Conduit: oprirea medicaiei

Reacii adverse de tip A

Fialuridina i toxicitatea hepatic sever (R.advers tip A rezultat din exacerbarea unui efect farmacologic secundar)
atenie n cretere: farmacologia secundar a noilor medicamente experiena cu fialuridina (medicament experimental pentru hepatita B) perfecionarea testelor pentru predicia R. adverse derivate din farmacologia secundar a produsului

Inhibarea ADN-polimerazei

5 decese, 2 transplanturi hepatice din 15 pacieni

Depleie de ADNmt Defecte mitocondriale

Factori predispozani la R.a. de tip A

Tip de factor Exemple Toxicitate Mecanism

Farmaceutic

Fenitoina

Toxicitate fenitoinic (ataxie, nistagmus..)

Creterea biodisponibilitii ca urmare a modificrii formulrii

Scderea eliminrii n IR Retenie de sodiu i ap Reducerea eliminrii hepatice ca urmare a deficienei CYP2D6 Inhibiia excreiei litiului

Farmacocinetic Farmacodinamic Genetic

Digoxin Indometacin nortriptilina

Toxicitate digoxinic (aritmie..) Tulburare ventricular stng confuzie

IM

Litiu i AINS

crete toxicitatea litiului

Exemple de polimorfisme genetice implicate n apariia n R.adverse de tip A

Polimorfism
CYP2D6 CYP2C9

Aria afectat
Enzim de faz I Enzim faz I

Medicament afectat
metoprolol S-warfarina

Reacia advers
bradicardie hemoragie

Tiopurin metiltransferaza
Pgp Receptor

Enzim de faz II
Transportul medicamentului Receptorul dopaminergic D3

6-mercaptopurina supresie medular

digoxina clorpromazina toxicitate digoxinic diskinezie tardiv

Rolul I.M. n generarea R. adverse de tip A

4,4% din reaciile adverse severe: consecina unor interaciuni medicamentoase Mecanism Inhibiie enzimatic Exemple Ketoconazol, eritromicin, suc grapefruit + terfenadin sau cisaprid Inhibarea Pgp Verapamil, amiodaron, chinidin Consecine Reducerea metabolizrii terfenadinei cu apariia de aritmii i moarte subit Reducerea efluxului de digoxin din intestin i rinichi, toxicitate digoxinic

Rolul metabolizrii n hepatotoxicitatea asociat paracetamolului (R. advers de tip A la alcoolici)

NHCOCH3 Paracetamol DETOXIFIERE Glucuroniltransferaze Sulfotransferaze OH
Inducie

Glucuronid-derivat Derivat sulfatat

CYPA2 CYP2E1 CYP3A4

5-10% bioactivare NHCOCH3 bioinactivare Glutation-S-transferaza SR OH

NCOCH3 N-acetilp-benzochinon-imina

O peroxidare lipidica legare de proteinele celulare depletie de glutation

depleie

Glutation N-acetilcisteina

Necroza hepatocelulara

Reacii adverse de tip B. Exemple de organe afectate

Organ, sistem Reacie generalizat Reacie generalizat Tip de reacie anafilaxie hipersensibilitate Exemple peniciline temafloxacin

Piele
Ficat

Necroliz toxic epidermal

Hepatit

AINS
Halotan

Sistem hematologic
SNC Rinichi Plamni Inim Anormaliti fetale

Anemie aplastic
Sindrom Guillain-Barre Nefrit intestiial Pneumopatie Cardiomiopatie Toxicitate reproductiv

Remoxiprid, clozapina
Zimeldina Peniciline Dapsona Tacrolimus Etretinat

Rolul metabolizrii n apariia reaciilor adverse de tip B

- reacii idiosincrazice: cauzate de detoxifierea inadecvat a metaboliilor chimici

reactivi (MCR) distrucii tisulare - reacii mediate imunologic cauzate de legarea MCR de macromolecule endogene
Medicament FazaI/II Bioinactivare Bioactivare (<1%) Acizi nucleici sisteme de aparare Metaboliti chimic reactivi absenta sistemelor de aparare (enzimopatii) Enzime TERATOGENITATE CARCINOGENITATE NECROZA APOPTOZA Proteine HIPERSENSIBILIZARE

Metabolit inactiv Detoxifiere

Eliminare renala

Rolul virusurilor n apariia reaciilor adverse de tip B

Infecie viral Epstein Barr HHV6 Medicament utilizat ampicilin sulfasalazin Consecina Rash la 95% din pacieni hipersensibilitate

HIV

cotrimoxazol, sulfadiazin, dapson, clindamicin, primachin, tioacetazon

hipersensibilitate

HIV/ cotrimoxazol Pneumocystis carini

Rash cutanat (50% din pacieni)

HIV

abacavir, nevirapina, efavirenz, delavirdina

Inhibitori proteaz

Rash 8-40% din pacieni

Afectare hepatic

Reacii adverse de tip C

greu de identificat i validat inducerea de maladii dup utilizarea ndelungat a unui medicament Ex : creterea incidenei cancerului hepatic dup utilizarea ndelungat a contraceptivelor orale

Criteriul mecanismului de producere

RA de tip toxic

RA idiosincrazice

RA alergice

Tulburri funcionale sau morfologice nedorite, care apar la o parte din indivizii tratai, n condiii similare de administrare i la doze uzuale. Dependente de doz

cauzate de enzimopatii Independente de doz

mecanisme imunologice. Independente de doz

Reacii adverse de tip toxic

Factori determinani Reactivitatea individual Interaciuni medicamentoase sinergism, potenare Starea sistemelor enzimatice implicate n biotransformare Starea patologic a organismului I.T. mic

Unele pot s apar tardiv!! Exemplul Fialuridinei- medicament experimental n hepatita B. Ex. DES

Exemple de reacii adverse grave de tip toxic

Efectele dismorfogene/teratogene - defecte congenitale ca urmare a aciunii M asupra embrionului Efectele mutagene - alterarea mesajului genetic transmis la descendeni configuraie genotipic i fenotipic anormal (n noua generaie)

Efectele cancerigene- dup expunere ndelungat (20-30 de ani) la unele medicamente sau substane chimice Uneori sunt consecutive unor terapii cu citotoxice (ex: leucemiile secundare dup administrare de ageni alchilani)

Exemple de RA de tip idiosincrazic

Deficiena n G-6PD (glucozo-6 fosfat dehidrogenaz) Rolul G-6PD : meninerea unor concentraii normale de glutation redus intraeritrocitar

Scderea concentraiei glutationului redus scderea rezistenei eritrocitelor fa de substane oxidante hemoliz anemie grav Ex: 8-hidroxichinolinele (primachina, pamachina), sulfamidele, sulfonele, nitrofuranii, cloramfenicolul, chinina

Orice bolnav cu anemie hemolitic acut poate fi suspectat de deficit n G6PD.

Exemple de RA de tip idiosincrazic

Deficiena n UDP- glucuroniltransferaz Rolul glucuroniltransferazei = glucurono-conjugarea unor compui endogeni (ex. bilirubina) i a unor medicamente

deficitul n UDP-GT, n cazul administrrii unor medicamente scderea

metabolizrii bilirubinei icter bilirubina > 20 mg/dl (340 mmoli/l) risc major de icter nuclear, leziuni

ireversibile ale SNC i deces

Alte RA de tip idiosincrazic

Tulburri de acetilare Rolul N-acetiltransferazei (NAT) : metabolizarea SM cu grup amino sau hidrazino (sulfamide antibacteriene, izoniazida, dapsona) -acetilatori rapizi efecte terapeutice minime -acetilatorii leni risc toxic Deficiena n alcool dehidrogenaz- intoleran la alcool Methemoglobinemia ereditar deficit demethemoglobin-reductaz met-Hb (30-40x): benzocaina n ecocardiografia transesofagian Hemoglobinopatii (instabilitatea hemoglobinei) Porfiriile exces de porfirine Hipertermia malign creterea niv. calciu n muchi:

R.A. alergice
antigenii complei = macromolecule (proteice sau polizaharidice)
medicamentele (antigeni incomplei, haptene) - devin antigeni complei numai dup legare de structuri proteice induc formare de anticorpi la un nou contact reacia Ag-Ac R. alergic

Tipuri de reacii adverse alergice

Dup mecanismul imunologic
anafilactice (tip I) citotoxice(tip II) prin complexe imune (tip III)

mediate celular (tip IV)

Reacii alergice de tip anafilactic (tip I)

consecina cuplrii Ag cu anticorpii IgE de pe mastocite sau bazofile

Reacii alergice de tip citotoxic (tip II)

consecina aciunii medicamentelor asupra eritrocitelor anticorpii IgG interacioneaz cu Ag, activeaz i aglutineaz complementul (proteine i glicoproteine plasmatice) liza celulelor

Reacii alergice prin complexe imune (tip III)

complexe imune ntre antigeni i anticorpii circulani (IgG, IgM) se fixeaz n vasele mici i n membranele bazale, activeaz complementul fenomene inflamatorii

Fenomene inflamatorii -artralgii -edem Quinque -alveolita alergic

Reacii alergice mediate celular (tip IV)

reacii alergice ntrziate intervin limfocitele T sensibilizate, care elibereaz limfokine (citokine)

Profilaxia i tratamentul alergiei medicamentoase

Profilaxie semnalarea n antecedentele personale a manifestrilor alergice la un medicament evitarea aplicrii locale a medicamentelor cu antigenitate ridicat desensibilizarea specific Tratament oc anafilactic -iv, lent, adrenalin (0,1-0,5 mg) iar dac persist colapsul, se adaug 250-500 mg hemisuccinat de hidrocortizon, iv (lent sau n perfuzie) Edem glotic - intubaie sau traheotomie Astm alergic- bronhodilatatoare, aminofilin, glucocorticoizi Reacii cutanate (urticarie, dermatite alergice) - antihistaminice H1, glucocorticoizi (local sau sistemic)

2. Locul Farmacovigilenei n cercetarea medicamentului

 Faza 4 (dup autorizare =post-marketing) Obiectiv -semnalarea eventualelelor RA identificate prin prescrierea medicamentului la un numr mare de pacieni (farmacovigilena)

Este posibil i identificarea unor noi indicaii terapeutice poteniale

Exemple de noi indicaii terapeutice identificate prin studii clinice de faz 4

DCI sau clasa terapeutic
Lidocaina Diazepam Acid acetil-salicilic

Prima indicaie
anestezic tranchilizant analgezic antipiretic antiinflamator antiagregant

Alt indicaie
antiaritmic anticonvulsivant prevenirea cancerului de colon

Anti-H1

antialergic

sedativ, hipnoinductor

Exemple selective de S.m. retrase din terapie n urma activitii de Fvig.

SM
Talidomida

Aciune
hipnoinductor, antilepros

Motivul retragerii
Teratogenitate(focomelie) Continu s fie utilizat ca antilepros

Cisaprid

prokinetic

,,torsade ale vrfurilor

Carcinogenitate vaginal tardiv Interzis la gravide ! Hepatotoxicitate

Dietilstilbestrol estrogen de sintez Terfenadina anti-H1

Troglitazona
Cerivastatina

antidiabetic
Hipocolesterolemiant

Hepatotoxicitate
Rabdomioliz

Exemple selective de SM retrase din terapie n urma activitii de Fvig.

SM Valdecoxib Lumiracoxib Rimonabant Efalizumab Aciune AINS AINS anorexigen anti-psoriazic Motivul retragerii Creterea riscului cardiovascular Sindrom Stevens-Johnson Toxicitate hepatic Tendine suicid Leucoencefalopatie

Rofecoxib (Vioxx) AINS

Factori care justific activitatea de Fvig. dup APP

Limite ale studiilor experimentale (preclinice) numrul restrns de animale utilizate durata limitat de observaie specio-dependena biotransformrii imposibilitatea de a observa la animale efectele fr exprimare anatomic

Factori care justific activitatea de Fvig. dup APP

Limite ale studiilor clinice Cantitative numr limitat de pacieni n studiu timp limitat de expunere doze n general fixe care pot varia dup autorizare

Calitative nedetectarea R. adverse determinate de IM, cu alimente, alcool segmente de populaie excluse din studii (gravide, copii, vrstnici, pacieni sub politerapie)

Organizarea activitii de Fvig.

Sistemul OMS - 1962: primul program pilot - 10 ri (Centre naionale de farmacovigilen) - 1971 :Centrul Mondial de Farmacovigilen (Geneva) - 1978 :WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring (Uppsala Monitoring Centre, Suedia )- 12 centre naionale - dup 1978: alte centre naionale - astzi: peste 80 state membre/ 200.000 raportri anuale de reacii adverse

Upsalla Monitoring Centre (UMC)

Rolul UMC i a Centrelor Naionale de farmacovigilen

Funciile UMC culege i analizeaz notificrile transmise de centrele naionale informeaz centrele naionale asupra deciziilor luate materiale informative (WHO Pharmaceutical Newsletter, Bulletin Uppsala Reports, grupul de
discuii vigimed)

asigur training pentru 25 de cursani din 2 n 2 ani Modul 1. Monitorizarea Raportrilor spontane i managementul unui centru de monitorizare Modul 2. Practici utilizate n farmacoepidemiologie Modul 3. Comunicarea n farmacovigilen

Funciile centrelor naionale Tehnic detectarea RA Informativ- transmiterea informaiilor ctre centrul internaional

Colaborarea UMC-Centre Naionale de Farmacovigilen

Raport de RA neobinuit (semnal iniial) Detecia tuturor pacienilor la care s-a mai regsit RA asociat medicamentului n cauz Centrul Naional -Colectare -Procesare -Evaluare Bayesian logic system UMC

Includere n WHO International database (Vigibase)

Consolidarea semnalului (sau infirmare)

Analiza tiinific (Panel specialiti) Centre Naionale

Raport UMC

Companie productoare

Farmacovigilena: De la semnal la decizie

Inputs Procesare raportri spontane procesare semnal studii epidemiologice evaluare semnal trialuri clinice risc/beneficiu date preclinice avizare experi Decizia Outputs Decizia Comunicare Modificare informaii produs Publicare

CIOMS Working Groups The Council for International Organisation of Medical Sciences
Organism non-guvernamental nfiinat n 1949 6 grupuri de lucru CIOM I-CIOM VI Responsabiliti colecteaz i disemineaz opinii ale experilor n domeniul noilor descoperiri din biologie i medicin - faciliteaz comunicarea ntre Ageniile de reglementare i companiile farmaceutice - armonizeaz i propune noi proceduri n activitatea de farmacovigilen

 Organizarea FV n UE
Organisme implicate EMEA = Agenia European a Medicamentului Ageniile Naionale ale Medicamentului i Centrele Naionale de farmacovigilen DAPP = Deintorii de Punere pe Pia Personalul medical i farmaceutic

EMEA
Rol principal: promovarea i protejarea sntii n UE Activiti: evalueaz tiinific calitatea produselor medicamentoase autorizeaz punerea pe pia coordoneaz sigurana post-autorizare asigur expertiz tiinific introduce atenionri, contraindicaii, informaii asupr R.a. introduce modificri de posologii, indicaii retrage produse

Reglementri de APP n UE
Industria farmaceutic-sector nalt reglementat
APP se realizeaz: - Procedur naional (produs comercializat doar ntr-o ar membr) - Procedur recunoscut mutual (autorizare dat de o Autoritate naional i acceptat de un alt stat membru) - Procedur centralizat (autorizare dat de Comisia European)

Reglementarea activitii de Fvig. n UE

Directiva 2001/83EC EMEA (,,Agenia,,) i Comisia European de Fv elaboreaz colectarea, verificarea i schimbul de informaii asupra Fv n cadrul EU (articolul 105) EMEA este consiliat de un comitet tiinific: Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) n cadrul cruia funcioneaz Pharmacovigilance Working Party Standardizarea terminologiei n raportarea, nregistrarea i monitorizarea R. adverse Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)

Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA)

Vocabular de termeni medicali i de ali termeni relevani n dezvoltarea i utilizarea medicamentelor de uz uman Difer de WHO-ART, HARTS; COSTART- includ termeni care se refer doar la RA

sindroame patologice reacii adverse clasificarea internaional a bolilor diagnostic, semne i simptome investigaii clinice i de laborator

MEDRA> 60000 termeni

Rezultate recente ale activitii de Fvig. coordonat de EMEA

Medicament Tramadol Chinolone R.advers Reacii psihiatrice Tendinite, rupturi ale tendoanelor Rezultat Atenionare Atenionare

Tacrolimus
Cispaprid

Cardiomiopatie hipertrofic
Reacii cardiovasculare

Atenionare, reducerea dozei

retragere

Olanzapina
Aspirin Linezolida

Hiperglicemie, diabet
Syndrom Reye sub 16 ani Neuropatie optic

Atenionare, monitorizare
Etichet cu atenionare Atenionare i recomandarea monitorizrii

Rezultate recente ale activitii de FV coordonat de EMEA

Medicament Nimesulid R. advers toxicitate hepatic cardiotoxicitate Rezultat - restricionarea dozelor la 2x100mg/zi - utilizare max. 15 zile - contraindicat asocierea cu alte toxice hepatice Contraindicat la pacienii cu boal cardiac ischemic sau boal cerebrovascular

Celecoxib

Piroxicam

gastrointestinale -limitarea indicaiilor la osteoartrit, artrit i cutanate reumatoid, spondilit anchilopoetic -abandonarea utilizrii ca analgezic n dureri acute i inflamatorii acute sau n gut -restricionare la o doz max: 20 mg/zi, max. 2 spt.

Rezultate ale activitii de Fvig a EMEA

Medicament Telitromicina R. advers - leziuni hepatice severe - agravarea misteniei gravis - tulburri de vedere Rezultat - utilizarea doar n infecii respiratorii cu bacterii rezistente - schimbarea atenionrilor n contraindicaii: miastenia gravis, conducerea de vehicule -respectarea ghidurilor terapeutice

Garenoxacina

- scderea TA, -retragerea produsului hipoglicemii - lipsa dovezilor privind superioriatea fa de alte FQ depresie, tendin de suicid -contraindicat la depresivi

Rimonabant

Rezultate recente ale activitii de Fvig. coord. de EMEA

Medic. R. advers Salbutamol Afectare cardiac Rezultat Obstetric - c.i. ca tocolitic la pacientele cu boal cardiac ischemic -utilizarea la gravidele aflate n travaliu prematur, sub monitorizarea funciei cardiovasculare Afeciuni respiratorii - Pacienii cu boal cardiac sever trebuie avertizai s solicite consult medical dac prezint dureri precordiale Olanzapina Accidente cardiovasc. - Ridicarea autorizrii n tratamentul psihozelor datorit creterii mortalitii (x2 comparativ cu placebo) i a riscului de accidente cerebrovasculare (x3)

Fv n Marea Britanie
Autoritatea competent: MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency- programul "cardul galben" de raportare a RA Pacienii numr de referin pentru identificarea ulterioar a acestuia Formularele baz de date a MHRA (MHRA's Adverse Drug Reactions OnLine Information Tracking - ADROIT) Datele : analizate pentru a descoperi o relaie cuzal ntre medicamentul administrat i RA i pentru a identifica factorii de risc ce ar putea duce la apariia RA MHRA trimite medicilor i farmacitilor o brour n care sunt expuse probleme curente de farmacovigilen

Autoriti responsabile de FV n Italia, Frana, Germania

Italia: : Departamentul de Evaluare a Produselor Medicamentoase i Farmacovigilen din cadrul Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)
Frana: Agenia Francez de Siguran Sanitar a Produselor de Sntate (AFSS-APS) Germania: Institutul pentru Produse Medicamentoase i Dispozitive Medicale (BfArM)

 Tem: Completai o fi de raportare a unei RA grave (se descarc fia de raportare de pe site-ul ANM) pentru un pacient aflat sub tratament cu un medicament puternic activ sau nou autorizat (n ultimii 5 ani)

Atribuiunile ANM -urilor n activitatea de FV

msuri pentru ncurajarea medicilor s raporteze CNFV reaciile adverse suspectate solicit medicilor s urmreasc raportarea cu prioritate a anumitor reacii adverse grave sau neateptate suspectate

Informeaz EMEA asupra reaciilor adverse grave suspectate

Informeaz DAPP

n situaii de urgen, poate bloca distribuirea produsului medicamentos

Atribuiile Centrelor Naionale de Farmacovigilen

Colecteaz informaiile privind supravegherea produselor medicamentoase (n special de uz uman)

Evalueaz tiinific informaiile

Analizeaz informaiile legate de ntrebuinarea greit i abuzul grav de produse umane

Obligaiile DAPP n activitatea de Fvig.

Raportarea ctre CNFV dup maxim 15 zile a reaciilor adverse grave aduse n atenia sa
Activitate continu de FV rapoarte periodice de siguran (PSUR- periodic safety update report) rapoarte ale studiilor post-autorizare sponsorizate de companie (concluzii ale informaiilor de la investigatori)

PSUR- (periodic safety update report)

- Surs important de identificare a unor semnale de siguran noi i de monitorizare a profilului risc-beneficiu - UE: la 6 luni pentru primii 2 ani de la autorizare, anual pentru urmtorii 3 ani - SUA : trimestrial n primii 3 ani apoi anual - Japonia: raport dup supravegherea unei cohorte de sute de pacieni, 6 luni dup autorizare, apoi raport anual Pai n evaluarea unui PSUR (Procedura electronic standard Lundbeck) introducerea informaiei asupra reaciei adverse colectarea de date (surse diverse) procesarea cazului analiza datelor revizuirea medical i evaluarea riscului

Training-ul personalului implicat n elaborarea i procesarea PSUR

Product training. Obiectiv: cunoaterea farmacologiei, mecanismului de aciune i a riscurilor cunoscute pentru produsul medicamentos
Clinical training. Obiectiv: cunoaterea caracteristicilor pacienilor int pentru produsul respectiv Pharmacovigilance training. Obiectiv: nelegerea conceptelor i a metodelor utilizate n studiile de farmacovigilen MedDRA training. Obiectiv: nelegerea termenilor din dicionar

Articolul 103 din Directiva 2001/83/EC

DAPP trebuie s aib o persoan calificat, responsabil de farmacovigilen, rezident al Spaiului Economic European Responsabilitile persoanei calificate n FV: stabilirea i ntreinerea unui sistem care s asigure colectarea rapid a informaiilor despre RA post-autorizare pregtirea rapoartelor obligatorii ctre autoritile competente rspunde cererilor autoritilor asupra informaiilor necesare evalurii raportului beneficiu/risc al produsului medicamentos

Raportrile personalului sanitar

ANM Centrul OMS DAPP

EMEA

State europene

State membre

EMEA i Centrul internaional OMS pot solicita -introducerea RA n prospect -retragerea de la comercializare -restrngerea indicaiilor

Elemente n identificarea i analiza sistematic a reaciilor adverse

Obinerea informaiei - raportri individuale sau ale unui grup de medici sau farmaciti, care sunt colectate de ctre centrul naional Analiza informaiilor : specialiti ai CNFV, EMEA, OMS Comunicarea informaiilor : publicaii, mijloace mass-media, circulare

Studii i metode de farmacovigilen

A. Metode de generare a unei ipoteze detectarea RA neateptate pentru molecule noi Notificrile spontane Monitorizarea evenimentelor nedorite legate de prescrierea unui nou medicament (prescription event monitoring)

B. Metode de testare a unei ipoteze dovedirea unei suspiciuni Studii caz-control

Studii caz-ncruciate
Studii de cohort

Notificrile (raportri) spontane

Formulare Tip: fia de raportare (Romnia), cardul galben (GB), MedWatch (SUA) realizate de ctre medici, farmaciti, chiar pacieni (n unele ri)

Avantajul metodei: detectarea reaciilor adverse grave i neateptate (care nu apar n prospect) pentru toate medicamentele i pe toat perioada autorizrii

Monitorizarea evenimentelor nedorite legate de prescrierea unui nou medicament (prescription event monitoring)
- aplicat n Marea Britanie i Noua Zeeland Identific R.a. neobservate n cursul studiilor clinice pentru noile medicamente

Reetele cu medicamente noi (dup eliberare) Unitatea de Cercetare a Siguranei Medicamentului (Drug Safety Research Unit) elaboreaz ,,formularul verde,, pe care-l retrimte medicului prescriptor
Medicul prescriptor monitorizeaz toate evenimentele eventual aprute pe perioada monitorizrii (inclusiv suprapunerea unei sarcini, decesul, etc.)

Studiile caz-control (caz-martor)

Identific RA i factorii care contribuie la apariia RA la bolnavi tratai (lot caz) comparativ cu un lot de subieci doar susceptibili s dezvolte boala (lot de control, martor) Important: designul studiului Studii pe un numr de pn la 1000 cazuri Permit realizarea unei baze de date cu rapoarte asupra evenimentelor medicale grave sau a tratamentelor euate Exemple de rezultate obinute prin studii caz-control Dovedirea relaiei de cauzalitate ntre: utilizarea aspirinei la copii i Sindromul Reye utilizarea DES n sarcin i riscul apariiei carcinomului vaginal la fete utilizarea vitaminelor la gravid i protecia fa de defectele congenitale de tub neural fumat i cancerul pulmonar (87% din cazuri apar la fumtori)

Studiile caz-ncruciate (case-crossover studies)

Obiectiv: evaluarea evenimentelor care apar la anumii timpi de la iniierea tratamentului

Nu se folosesc grupuri de control

Se monitorizeaz doar frecvena evenimentelor nedorite care apar la un anumit timp cu frecvena evenimentelor nedorite care apar la acelai individ, la o nou expunere i la un nou timp la acelai Medicament

Studii de cohort
Obiectiv: identificarea RA rare (<1/1000 pacieni) Costuri ridicate (pentru cele prospective) A. Prospective : studii simplu orb sau dublu orb - pe un numr mare de indivizi (cohorta) care se mparte randomizat n 2 grupuri -se compar efectele nedorite la cohorta expus ( la medicament) cu efectele de la cohorta neexpus (placebo)

B. Retrospective: din baze de date medicale

3. Aspecte de farmacovigilen n condiii de sarcin

Consideraii generale
Pentru noile medicamente nu sunt disponibile teste clinice realizate n condiiile unei sarcini Adeseori apare expunerea neintenionat la un medicament (necunotina instalrii sarcinii) Unele boli la gravide necesit tratament obligatoriu (epilepsia, depresia, astmul, unele boli autoimune, anticoagulante, infecii) Ex. Convulsiile epileptice la mam sunt duntoare ftului

Obiectivele Fvig. la administrarea medicamentelor n sarcin

Identificarea i monitorizarea expunerilor potenial nocive Stabilirea unei marje acceptabile de siguran pentru medicamentele indispensabile

Identificarea i monitorizarea expunerilor potenial nocive

A. Informaii pre-marketing
1. Studiul efectelor toxice pe specii animale (studii preclinice) - sursa primar de informaii asupra riscurilor poteniale - doar valoare predictiv din cauza diferenelor de metabolism, absorbie, dozaj, cale de administrare (animal/om) 2. Studii clinice absente (motive etice)

Identificarea i monitorizarea expunerilor potenial nocive

B. Informaii post-marketing 1. Rapoarte ale unor cazuri clinice: evideniaz un anumit fenotip la un nou-nscut al carui mam a suferit o expunere prenatal Exemplu: embriopatia datorat isotretinoinei

2.

Sistemele de raportare centralizat a RA (SCREA): acumularea de rapoarte asupra malformaiilor congenitale din mai multe surse (productori, distribuitori, medici, farmaciti, pacieni) Exemple: - Fetopatii IEC (110 rapoarte n 1999) - Antidepresive hipertensiune pulmonar la nou-nscut, malformaii cerebrale...

Identificarea i monitorizarea expunerilor potenial nocive

3. Analiza registrelor de sarcin - detectarea creterii frecvenei unor anomalii congenitale majore la natere comparativ cu incidena acestora n populaia general - permit generarea unei ipoteze pe baza deteciei ,,semnalelor,, care atrag atenia asupra faptului c se raporteaz un numr de malformaii n cretere Exemple: Registrul pentru Litiu (Suedia, din 1962) Registrul pentru fluoxetin Registrul pentru aciclovir, anti-HIV, citostatice

Identificarea i monitorizarea expunerilor potenial nocive

4. Studii caz-martor asupra defectelor la natere 4.1. Studii clasice caz-martor de testare a unei ipoteze - grupurile caz i martor analizate comparativ pentru identificarea factorilor de risc dismorfogen - studii retrospective pe maxim 1000 cazuri Exemplu: - defect congenital: paralizia congenital a nervului facial /factorul de risc: Misoprostol trimestrul 1 de sarcin

Identificarea i monitorizarea expunerilor potenial nocive

4.2. Supravegherea controlat continu de tip caz-martor - confirmarea/infirmarea unei ipoteze - sunt studii prospective - detecteaz malformaii majore dup expuneri moderate sau reduse - identificarea cazurilor de malformaii (interviuri post-natale cu mamele asupra expunerii) Exemple: - confirmarea efectului protector al suplimentrii de acid folic la gravid fa de defectele tubilor neurali - respingerea ipotezei privind asocierea Loratadinei cu anomaliile aparatului genito-urinar

Identificarea i monitorizarea expunerilor potenial nocive

5. Studii de cohort mari (zeci, sute de mii de perechi mam-copil) - Monitorizeaz toate naterile i expunerile (Ex: Suedia) Exemplu: identificarea cauzalitii ntre palatoschizis i budesonid (inhalator)(Suedia, 2000 cazuri identificate)

Modificri n farmacocinetica medicamentelor potenial generatoare de RA

Absorbia Oral motilitii gastrointestinale golire ntrziat a stomacului + prelungirea timpului de tranzit intestinal rata de absorbie n tractul gastrointestinal Intramuscular absorbiei prin vasodilataie Pulmonar absorbia prin fluxului pulmonar Pentru majoritatea medicamentelor modificrile parametrului absorbie sunt puin relevante clinic

Modificri n farmacocinetica medicamentelor potenial generatoare de RA

Distribuie V ap din corp (cu cca. 8 l) i a V intravascular (cca . 40 %) Vd conc. serice a formei biologic active (necesit. dozelor) Metabolizare Metabolizarea hepatic conc. plasmatice Excreie fluxul sanguin renal (50-80%) i rata filtrrii glomerulare (40-50%) Clearence conc. med. subterapeutice (necesitatea dozelor) Se recomand determinarea periodic a nivelelor plasmatice pentru medicamentele cu IT ngust (ex. antiepileptice)

Transferul materno-fetal al medicamentelor

difuzie pasiv Medicamente care traverseaz uor placenta: liposolubile neionizate cu greutate molecular mic

Riscurile administrrii unor medicamente n sarcin

teratogenitate (risc n trimestrul I) embriotoxicitate i fetotoxicitate (trimestrele II i III)
Factori de risc legai de mam Vrsta: < 16 ani sau > 35 de ani Boli potenial teratogene: diabet zaharat, obezitate, hipertensiune arterial sever, epilepsie Factori de risc legai de ft Prezena unei enzimopatii

Riscurile administrrii unor medicamente n sarcin

Factori de risc legai de stadiul sarcinii Blastogeneza (segmentarea oului - zilele 1-14) moartea blastocitului Embriogeneza (zilele 15-60) malformaii congenitale (defecte morfologice observabile macroscopic n momentul naterii) Fetogeneza (diferenierea celular i maturizarea funcional a

esuturilor efecte teratogene (malformaii funcionale neurologice,

genitale, cardiace, renale..)

Perioadele cu risc maxim din cadrul embriogenezei

Organ/sistem SNC Inim Ochi Membre Gonade

Vulnerabilitate maxim(zile) 15-25 20-40 24-42 20-36 37-45

Defecte congenitale

Reguli generale la utilizarea medicamentelor/ex. radiologice pe perioada sarcinii

pruden crescut n prescrierea mediamentelor se recomand utilizarea medicamentelor bine cunoscute combaterea automedicaiei noile medicamente pot fi administrate numai dac sunt vitale supravieuirii mamei evitarea medicamentelor cu mai multe principii active evitarea examenelor radiologice pe parcursul primelor 6 luni de sarcin ( incidena leucemiei n copilrie)

Estimarea riscului terapeutic (dup FDA)

Factor de risc A Medicamente fr risc pe toat durata gestaiei (Ex. Peniciline, Cefalosporine)

Factor de risc B Nu exist dovezi la animale; nu exist studii controlate la femeia nsrcinat. Se accept utilizarea (ex. Insulinele, Metronidazolul)

Factor de risc C Studiile pe animale au artat efecte dismorfogene (embriotoxicitate, teratogenez) ns nu exist studii controlate la gravide.

Nu se administreaz dect n cazul n care beneficiul potenial pentru mam

justific riscul potenial pentru ft (Ex. Cotrimoxazol)

Estimarea riscului terapeutic (dup FDA)

Factor de risc D dovezi evidente privind riscul pentru ftul uman,

dar beneficiile ntrebuinrii la femeia gravid pot fi acceptate cnd apare

un risc vital pentru mam i nu exist alternativ terapeutic (Ex. FQ)

Factor de risc X dovezi evidente experimentale i clinice privind

riscul terapeutic care depete cu mult beneficiul posibil. Strict interzise la femeia gravid (ex. antidiabetice orale, griseofulvina)

RA asupra ftului la utilizarea antidiabeticelor

Consecine ale hiperglicemiei cronice > 150 (trim. 1) anomalii fetale (x3) SNC, cardiace, renale avort spontan (x8) greutate la natere (obezitate ulterioar i sindroame metabolice)

Insulinele (risc B) pasaj placentar redus fr potenial teratogen. Obligatoriu: controale repetate ale glicemiei
Antidiabeticele de uz oral (risc X) Sulfonamidele teratogenitate Eventual biguanidine (transport placentar redus). Pruden!

RA asupra ftului la utilizarea antiepilepticelor (risc D sau X)

Crizele epiletice generalizate
Hipoxie + acidoz Bradicardie i moarte fetal Debit sang. placentar + apnee

Fenitoina, acidul valproic teratogene acidul valproic, carbamazepina spina bifida (1%) Trimetadiona (oxazolidindion, risc X) anomalii fetale (50% din nateri; retras) Mecanismul teratogenitii: aciunea radicalilor liberi de oxigen rezultai din metabolizarea anticonvulsivantelor asupra embrionului - fenitoina i fenobarbitalul risc de hemoragie neonatal (Profilactic : vitamin K1 la mam pn la naterea sugarului, precum i imediat dup natere)

Spina bifida

R.a. asupra ftului la utilizarea antiinfecioaselor

Vaccinuri -antivariolic, antipoliomielitic viremie tranzitorie la ft IMPORTANT- evitarea contactului cu: - virusul rubeolei (avort spontan sau sindrom polimalformativ - cardiopatii, cataract, surditate) - virusul rujeolei (pojar) avort sau natere prematur Acceptate: vaccinurile gripale, antitetanic, antihepatit B, antirabic

R.a. asupra ftului la utilizarea antiinfecioaselor

Antibiotice, chimioterapice Aminoglicozide ototoxicitate congenital Tetracicline colorarea i hipoplazia dentiiei, inhibarea osificrii Fenicoli sindrom ,,Grey, inhibarea hematopoezei Sulfamide retard (sfritul sarcinii) - icter nuclear Fq- alterri ale calcefierii osoase i retardri ale creterii (risc D) Metronidazol hepatotoxicitate (risc B) Pirazinamida - teratogene la animale Griseofulvina (risc X) teratogenitate Antiseptice locale - polividone-iod (ovule) hipotiroidism fetal

Medicamente de ales n sarcin

Indicaii Antiacide Principiul activ Derivai ai Al i Mg Comentarii A se evita utilizarea n primul trimestru

Antivomitive

Doxilamina Dimenhidrinat Metoclopramid

Laxative de volum (metilceluloz) Paracetamol

A se evita metoclopramidul n primul trimestru

Consum de fibre, ap Nu AINS n trimestrul 3. Ocazional, se poate utiliza ibuprofen n primele 2 trimestre Intravaginal, dac mucoasa este intact Fr risc pentru ft

Constipaie Durere i febr

Candidoz vaginal Infecii

Miconazol, Nistatin Betalactamine, macrolide

Fumatul, alcoolul i sarcina

Fumatul - greutii nou-nscutului - risc de avort spontan (nicotina reduce pasajul prin placent al aminoacizilor) - incidena defectelor cardiace congenitale Alcoolismul cronic - incidena defectelor cardiovasculare, cerebrale (microcefalie, retardare mintal) - retardarea creterii intrauterine

Medicamentele i alptarea
medicamentele liposolubile i cu molecul mic trec n laptele matern R.A. la sugar: cauzate de slaba capacitate de inactivare i eliminare a medicamentului (cumulare) risc la prematuri ( 10% din nateri) medicamentele alergizante trec n lapte sensibilizarea nou nscutului (penicilinele n mod particular)

Tema 4. Aspecte de farmacovigilen la utilizarea contraceptivelor orale

Tipuri de contraceptive
orale contraceptive orale combinate (C.O.C) - combinaie estro-progestativ) contraceptive orale care conin numai progestativ (minipilula, P.O.P., progestativ only pills) contraceptive orale de urgen (P.C.U.) - asociere estrogen-progestativ sau numai progestativ injectabile im - progestativ sau combinaie estrogen-progestativ subdermice (implante)

Efecte adverse la utilizarea COC

Tulburri ale ciclului menstrual amenoree sau menstre reduse sngerri intermenstruale Efecte asupra aparatului cardiovascular tromboembolism (estrogen-dependent) hipertensiune arterial infarct miocardic Efecte cancerigene riscul cancerului de sn i de col cu 20% !!! riscul de cancer endometrial cu 50% riscul de cancer ovarian cu 40% riscul de dezvoltare a adenocarcinomului hepatocelular

Reacii adverse la utilizarea minipilulei

cardiovasculare mai reduse comparativ cu cele ale COC tulburri ale ciclului menstrual mai frecvente

Reacii adverse la utilizarea contraceptivelor orale de urgen

-grea, vom - fr risc tromboembolic

Contraindicaiile contraceptivelor orale

C.O.C.
atecedente sau risc tromboembolic afeciuni c-vasculare, HTA, diabet cu complicaii vasculare afeciuni maligne ale snului migrene boli hepatice grave fumat

P.O.P.
sngerri genitale anormale afeciuni maligne ale snului diagnostic sau suspiciune de sarcin

P.C.U
utilizarea frecvent

Interaciunile contraceptivelor orale cu alte medicamente

Mecanisme metabolizarea accelerat a hormonilor prin inducia sistemului enzimatic hepatic cantitii de steroid liber biologic activ, prin creterea cantitii de globulin transportoare (sex hormone binding globulin=SHBG) apare de regul in hipertiroidism absorbiei prin modificarea florei intestinale (antibiotice cu spectru larg) ! n cazul unui tratament intensiv cu antibiotice se recomand utilizarea unui contraceptiv oral care s asigure minimum 50 micrograme estrogen

Exemple de IM
Clasa terap. Reprez. Consecine

Anticonvulsivante Barbiturice efectul contraceptiv prin inducie Carbamazepina enzimatic; se recomand utilizarea altei metode contraceptive Primidona Fenitoina Etosuximid Antiastmatice Aminofilina Teofilina toxicitatea xantinelor prin reducerea metabolizrii ! se recomand monitorizarea concentraiilor de teofilin i aminofilin

Exemple de IM
Clasa terap. Antibiotice Reprez. Rifampicina, Rifabutina Consecine efectul contraceptiv prin inducie enzimatic; se recomand utilizarea altei metode contraceptive efectul contraceptiv prin reducerea absorbiei estrogenilor; se recomand utilizarea altei metode contraceptive

Tetraciclina, Doxiciclina, Peniciline orale Cefalosporine orale Troleandomicina

toxicitatea hepatic a antibioticului; nu se vor utiliza simultan

Exemple de IM
Clasa terap.
Xantine

Reprez.
Cafeina

Consecine
concentraia seric a cafeinei cu 3040% prin scderea metabolizrii hepatice concentraia estrogenului dup 1 gram vitamin C/zi, prin scderea metabolizrii. Se reduce doza de vitamin C la 100mg/zi

Vitamine

5. Aspecte de farmacovigilen la utilizarea medicamentelor n pediatrie

Particulariti fiziologice ale nou nscuilor i copiilor mici implicate n RA

Barierele epiteliale - incomplet formate Consecin : trecerea n circulaia general a unor substane utilizate topic: - corticosteroizi - acid boric - acid salicilic - hexaclorofen - sulfadiazin argentic, etc. pH-ul gastric - aclorhidria crete biodisponibilitatea fenobarbitalului i fenitoinei risc de supradozare Reactivitatea diferit a esuturilor int - barbiturice excitaie i tulburri de comportament - antihistaminicele de prim generaie excitaie paradoxal la copii

Particulariti de metabolizare i eliminare generatoare de RA la nou-nscui i copii mici

Imaturitate hepatic - Cl. hepatic 1/3 - 1/2 fa de adult n primele 3 luni de via - Metabolizarea acumularea medicamentului sub form activ i toxic
Imaturitate renal - nivele sanguine i timpi de njumtire - s.m. eliminate renal dozate cu pruden

Medicamente de ales la copii mici

Indicaie Principiu activ Comentarii

Antivomitiv Diaree
Inflamaie

Domperidona Loperamida
Ibuprofen, Naproxen, Propifenazon

Traverseaz bariera hematoencefalic n mic proporie Nu sub 2 ani!. Prima opiune: diet i prevenirea deshidratrii
Alte AINS-uri : ci. sub 12 ani

Durere i febr Paracetamol, Ibuprofen, Propifenazon Congestie nazal Tuse Infecii bacteriene Agoniti alfa-adrenergici topici Dextrometorfan Betalactamine, macrolide, sulfametoxazol Ci. sub 2 ani. Nu mai mult de 5 zile Peste 2 ani

6. Aspecte de FV la utilizarea medicamentelor la vrstnici

Btrneea precoce (65-74 ani)

Btrneea intermediar (75-84 ani) Btrneea naintat > 85 ani

Principalele caracteristici de ordin fiziologic ale mbtrnirii

fluxul sanguin renal clearenceul creatininic masa muscular imunitatea

Variaii farmacocinetice la vrtsnici potenial generatoare de RA

Proces pH gastric Absorbia motilitatea intestinal suprafaa de absorbie Alterare Consecine Absorbia medicamentelor Absorbia activ a nutrienilor, mineralelor, vitaminelor

Distribuia

Masa corporal Apa corporal Albumina plasmatic Grsimea corporal

T1/2 al substanelor lipofile

Fraciunea liber a M.

Variaii farmacocinetice la vrtsnici potenial generatoare de RA

Proces Alterare Consecine

Flux sanguin hepatic Metabolism

Metabolismul primului pasaj

Masa hepatic
Metabolismul de Faz I Flux sanguin renal Excreia Filtrarea glomerular Secreia renal

Rata biotransformrii

Eliminarea renal a medicamentelor i metaboliilor

Medicamente frecvent prescrise

Cardiovasculare AINS Analgezice Psihotrope: antidepresive, neuroleptice Hipocolesterolemiante Alzheimer Parkinson

Ra la vrstnici
Tip de toxicitate Exemple Obs.

Nod sinusal sau AV

Digoxina-Tulburri de conducere Betablocante, inhib. Calciu nondihidropiridinice (verapamil, diltiazem)-bradicardie Amiodarona-bradicardie Antihipertensive centralebradicardie

Evitarea asocierilor ntre bradicardizante Atenie la hipotensiunea ortostatic

IR funcional (50% Diuretice-tb. hidroelectrolitice au origine grave iatrogen, 10% sunt fatale: diuretice, IEC, sartani) Glaucom, agravarea Betablocante-excepie IC, risc de BPOC, metoprolol, bisoprolol, karvediol syndrom Raynaud

Controlul kaliemiei Cl<30ml/min-diuretic de ans (cele tiazidice sunt ineficiente) Asociere de evitat: metoprolol+fluoxetina

Ra la vrstnici
Tip de toxicitate Exemple Recomandare

Sindrom parkinsonian Edeme Hipotensiune marcant

Inhibitorii calcici Amlodipina Derivaii nitrai Reducerea dozelor Ci asocierea cu inhibitorii fos fodiesterazei, antiHTA Evitarea asocierii cu diuretice , levodopa, AD imipraminice, fenotiazine

Hipotensiune ortostatic, sedare

Antihipertensive centrale (clonidina, alfametildopa)

Risc hemoragic

Anticoagulante (heparin, AVK)

-Ci asocierea cu AINS, antiagregante plachetare, AINS -supravegherea nr. plachete (2x/spt.) -evaluarea funciei renale - n IR se prefer heparinele nefracionate)

Ra la vrstnici
Tip de toxicitate Hiponatriemie sever (convulsii) Hemoragii digestive Exemple IRSS Imipramin, AINS Obs. Provine prin eliberare de vasopresin -nu se asociaz mai multe ADT -ADT-eficacitate doar dup 4 sptmni! -AD imipraminice sunt ci la vrstnici: efecte anticolinergice) -reducerea posologiei la jumtate -controlul TSH

Hiper sau hipotiroidism + colorarea n galben a pielii

Amiodarona + IR

7. Ghid de determinare a rolului unui medicament n apariia unei RA

Stabilirea relaiei de cauzabilitate

Dispariia la oprirea medicaiei Reapariia la o nou readministrare Relaionare doz-rspuns Absena unei etiologii alternative Raporri anterioare Istoric anterior

1. Afectare hepatic
Analize Alanin aminotransferaza ALT (SGPT) Aspartat aminotransferaza AST (SGOT) Fosfataze alcaline Bilirubinemia total i conjugat

Creterile valorilor au origine hepatic? - Da, dac ALT este crescut - Da, dac fosfatazele alcaline sunt crescute (concomitent cu ALT i bilirubinemia) - Nu, dac numai AST este crescut
Not: AST - ntlnit i n: miocard, muchi scheletici, rinichi, pancreas, esut cerebral, splin - indicator mai puin specific al funciei hepatice

Cauze non-medicamentoase sau non-hepatice

alcoolism SGOT/SGPT >2 inf. bacteriene (septicemie) IC dreapt (la originea unei congestii hepatice) IC stng sau cdere tensionala (hipoxie hepatic transaminasemie crecut brusc care revine rapid la normal) atingeri citolitice virale (A, B, C, etc) atingere colestatic: obstrucii ci biliare

 Existena unui icter i/sau creterea transaminazelor de peste 2N i/sau creterea fosfatazelor alcaline de mai mult de 1,5N impune

- oprirea tuturor medicamentelor care nu sunt indispensabile - urmrirea sptmnal a evoluiei enzimelor hepatice - cutarea i a altei cauze: infecie viral n caz de atingere citolitic obstrucie biliar n caz de atingere colestatic

Tipuri de afectare hepatic

Citolitic (necroz hepatic) R>5 Colestatic (obstrucie ci biliare) R<2 Mixt (creterea concomitent a transaminazelor i a fosfatazelor) 2<R<5 Afectare hepatic acut: anomalii hepatice cu durata sub 3 luni Afectare hepatic cronic: anomalii peste 3 luni

Argumente n favoarea rolului medicamentului (10% din afectrile hepatice)

Cert - dac la readministrare RA reapare. Dac RA implic un risc vital, nu se accept readministrarea Probabil- dac principalele cauze non-medicamentoase au fost excluse Exclus: - alt cauz identificat - secven cronologic incompatibil - debut naintea administrrii M sau - la mai mult de 15 zile de la oprirea medicaiei (cazul afectrii citolitice) i la mai mult de o lun (afectare colestatic)

2. Afectare hematologic
2.1. Neutropenie i agranulocitoz 2.2. Trombopenie 2.3. Hipereozinofilie 2.4. Anemie hemolitic

2.1. Neutropenie i agranulocitoz

Neutropenia-PNN sub 1500/mm3 (sever: PNN sub 500/mm3) Agranulocitoza: Neutropenie sever asociat cu semne clinice (febr, alterarea strii generale, ulceraii bucale) Conduit - oprirea medicaiei - cutarea unei infecii Argumente n favoarea rolului medicamentului - Neutropenie izolat, fr atingerea altor linii celulare (celule roii, plachete) - Eliminarea cauzelor non-medicamentoase (infecii virale, bacteriene, toxice chimice) Majoritatea neutropeniilor severe, acute, izolate i reversibile sunt de origine medicamentoas Clase de medicamente : pirazoli, antidepresive, antitiroidiene de sintez, Dpenicilamina, betalactamine, sulfamide, AINS

2.2. Trombopenie
Numr plachete <100.000/mm3 (risc hemoragic <30000) Dac exist un sindrom hemoragic- purpur trombopenic Conduit: hemoragie sau risc hemoragic: oprirea medicaiei Argumente n favoarea rolului medicamentului (cazuri rare) -trombopenie n lunile care urmeaz debutului primului tratament sau n sptmna urmtoare dup reintroducerea medicamentului - se corecteaz n 6 sptmni de la oprirea medicaiei - au fost eliminate cauze non-medicamentoase: aplazie medular, hemopatii, hepatopatii, infecii HIV, purpura trombopenic autoimun (PTAI-cauza cea mai frecvent)

2.3. Hipereozinofilie
Numr eozinofile > 450/mm3 Criterii de gravitate - >1500/mm3 mai mult de 6 luni - risc de reacii alergice, bronhospasm, edem Quinke Argumente n favoarea rolului medicamentului - excluderea unei parazitoze, dermatite atopice, alergie rinofaringian sau respiratorie - apariia i agravarea treptat n sptmnile 2-4 de la debutul medicaiei - regresia la oprirea medicaiei

2.4. Anemie hemolitic

Mecanisme de apariie 1. Autoimun: sub aciunea medicamentului se produc auto-anticorpi anti-eritrocitari 2. Imuno-alergic: producerea de anticorpi anti-medicament care dup legare de globulele roii provoac liza acestora prin activarea complementului 3. Prin deficit de glucozo 6-fosfat dehidrogenaz sau prin methemoglobinemie Caracteristici: -% hemoglobina < 12 g/100 ml (femeie), 13 g/100ml (brbat) -scderea haptoglobinei -creterea fierului seric

Argumente n favoarea rolului medicamentului n apariia anemiei hemolitice

Anemie hemolitic autoimun Instalare progresiv Prezena autoanticorpilor antieritrocitari Rar date de medicamente (derivai de dopamin). Majoritatea sunt idiopatice Anemie hemolitic imuno-alergic Anemia hemolitic prin deficit de G6PD sau methemoglobinemie

Debut brutal, Debut brutal hipotensiune, oc, IRA Absena autoanticorpilor antieritrocitari Toate sunt medicamentoase (betalactamine, tetracicline, tolbutamida, chinina, chinidina, rifampicina, sulindac, ibuprofen) Spitalizare de urgen Toate medicamentele cu caracter oxidant: furazolidona, nitrofurantoina, nifuroxazid, metronidazol, niridazol, sulfametoxazol...

Regresie lent

3. Reacii cutanate
Sunt cele mai frecvente RA (toxidermii cutanate) 3.1. Urticaria 3.2. Erupiile eritematoase maculopapulare difuze 3.3. Eritrodermii 3.4. Purpura vascular 3.5. Fotosensibilitatea medicamentoas 3.6. Erupii buloase

3.1. Urticaria
Erupie caracterizat prin papule edematoase, pruriginoase, mobile i fugace care dureaz minute-ore Gravitate doar prin localizare (angioedem) sau prin asociere cu manifestri anafilactice Etiologie: produse de contrast iodurai, derivate de snge, vaccinuri, seroterapie, anestezice, betalactamine, tartrazina (colorant alimentar) Conduit: oprirea mediaiei, antiH1, adrenalin i corticosteroizi (forme grave)

3.2. Erupiile eritematoase maculopapulare difuze

Macule de talie mic (mm), uneori infiltrate (maculopapule) care se instaleaz dup cteva zile pe un teritoriu important al corpului Semne de gravitate: confluena leziunilor i evoluia spre eritrodermie Adult: cauze medicamentoase (10%-sruri de aur, 3-5%-peniciline orale de grup A, 4%-sulfamide, 2%-antiH2, IEC, AINS Copii: cauze virale Conduit - oprirea medicaiei (risc de evoluie spre o toxidermie buloas) - administrarea de antihistaminice calmeaz pruritul, nu i evoluia Argumente n favoarea rolului medicamentului - Apariia la 5-10 zile de la debutul tratamentului Factori favorizani: HIV, mononucleoza, LLC

3.3. Eritrodermii
Afectarea ansamblului tegumentului. Piele infiltrat, eritematoas Prognostic grav (dezechilibru hidroelectrolitic, caloric) spitalizare obligatorie 5% din toxidermii Argumente n favoarea rolului medicamentului - Excluderea eczemei de contact, a psoriazisului i limfoamelor T epidermotrope - apariia la 15-30 zile de la debutul tratamentului Medicamente incriminate: - antiepileptice (carbamazepina, fenitoina) - salazopirina - sulfamide antibacteriene - pirazoli - srurile de aur - peniciline

3.4. Purpura vascular

(alterarea permeab. vaselor)

Peteii infiltrate, predominant pe membrele inferioare. Fr echimoze i sindrom hemoragic. Plachete, trombocite normale 50% - idiopatice 40% -infecioase (purpura streptococic a copilului) 10% -medicamentoase: sulfamide, pirazoli, hidantoine, derivai de tiouracil, peniciline Argumente n favoarea rolului medicamentului - apariia la 7-21 zile de la debutul tratamentului

3.5. Fotosensibilitatea medicamentoas

Reacie cutanat exagerat dup expunere la lumin Dat de absorbia de energie luminoas de ctre medicament - fototoxic sau - fotoalergic (imunitar)

Argumente n favoarea rolului medicamentului: - expunere solar recent - excluderea unor cauze non-medicamentoase: porfirii, lupus, fotosensibilitate de contact: parfum, cosmetice...)
Medicamente incriminate: amiodarona, sulfamidele, tetraciclinele, Fq

3.6. Erupii buloase

Leziuni circumscrise (>5mm), n relief, cu coninut lichid Argument n favoarea rolului medicamentului -apariia la 1-3 sptmni de la debutul tratamentului Syndromul Lyell-aspect de arsur extins. Histologic: necroz epidermic profund Mortalitate ridicat (>20%) Etiologie: sulfamide, barbiturice, carbamazepin, fenitoin, betalactamine, AINS, paracetamol Conduit - oprirea imediat a medicaiei - corticoterapia contraindicat (complicaii infecioase) Sindromul Stevens Johnson Leziuni muco-cutanate buloase Gravitate mai redus comparativ cu S. Lyell Medicamente incriminate: idem Syndrom Lyell

4. Insuficien renal acut

Deteriorarea rapid a funciei renale, cu scderea debitului filtrrii glomerulare, creterea creatininemiei (peste 150mmoli/l), uree plasmatic peste 17mmoli/l IRA funcional i IRA organic Diagnosticare: anurie, dozare clearence creatinin Argumente n favoarea rolului medicamentului excluderea cauzelor infecioase, neoplazice, obstrucii renale ameliorarea IR la oprirea tratamentului IRA funcional: Medicamente care antreneaz o hipoperfuzie renal (diuretice) sau care modific hemodinamica intrarenal (IEC, AINS) IRA organic: toxicitate direct (aminoglicozide, citotoxice, amfotericina)

Observaii- 20% din cazurile din serviciile de nefrologie - foarte rare n ambulator

5. Tulburri digestive
5.1. Disfagia i simptome esofagiene- asociate cu ulceraii esofagiene - apariia durerii la minute-cteva ore dup administrare, n special seara la culcare - frecvente dup capsule, gelule, AINS - Prevenire: administrarea cu mult ap - Alte cauze: candidoze esofagiene (post antibioterapie), obstrucii esofagiene (fibre laxative la vrstnici) 5.2. Dureri epigastrice-AINS, corticosteroizii la doze mari 5.3. Dureri biliaropancreatice - hipocolesterolemiante, estrogeni, colestiramina (formare de minicalcului) 5.4. Constipaie - Modificatoare directe ale bolului intestinal: hidroxid Al, sucralfat, colestiramina - Medicamente cu aciune pe SN autonom: clonidina, morfinice, atropinice, antidepresive triciclice, neuroleptice 5.5. Diaree i colit pseudomembranoas Antibiotice

6. Reacii adverse respiratorii

- rar medicamentoase 6.1. Dispneea acut - Laringian -foarte rar medicamentoas - Bronic (beta 1 blocante non-cardioselective) 6.2. Alveolita pulmonar: bleomicin (10% din pacieni) 6.3. Tuse : IEC

7. Anomalii tensionale
7.1. Hipotensiunea arterial - permanent sau ortostatic: toate antihipertensivele, derivaii nitrai, fenotiazine, antidepresive imipraminice, IMAO 7.2. Hipertensiunea arterial - estroprogestative - 5% din femeile tratate - ciclosporin - 60% din persoanele supuse unui transplant de organe - mineralocorticoizi + regim bogat n sare - IMAO + alimente sau buturi alcoolice (bere, vin) - antidopaminergice (metoclopramid, sulpiride) n caz de feocromocitom

8. Reacii adverse cardiace

8.1. Tulburri de ritm- antiaritmicele, cardiotonice, psihotrope 8.2. Tulburri de conducere - beta-blocante, antiaritmice, inhibitoare de calciu, digitalice, antracicline 8.3. Afectarea miocardului (cardiopatie ischemic) - antihipertensive, vasodilatatoare (reducerea debitului sanguin coronarian) - ergoalcaloizi (inducerea de spasme coronariene) 8.4. Insuficiena cardiac -prin aciune direct inotrop negativ: beta-blocante, inhibitorii de calciu non-dihidro-piridinici, antiaritmice - indirect (prin retenie hidrosodat): estroprogestative, glucocorticoizi, AINS-uri.

9. Reacii neurologice
9.1. Vertij - beta1--blocante prin bradicardie i hipotensiune ortostatic - aminoglicozide - afectarea funciei periferice vestibulare 9.2. Convulsii la epileptici: penicilinele de semisintez (doze ridicate i IR), clorpromazina, lidocaina, izoniazida, litiul la non-epileptici - sevraj (benzodiazepine) 9.3. Sindrom parkinsonian neuroleptice, antidopaminergice 9.4. Tremor antidepresive, acid valproic