Sunteți pe pagina 1din 54

UNIVERSITATEA DE MEDICIN I FARMACIE Gr. T.

POPA IAI FACULTATEA DE MEDICIN SPECIALIZAREA DE DOCTORAT: ENDOCRINOLOGIE

TEZ DE DOCTORAT
Particulariti ale osteoporozei la pacienii cu tireotoxicoze REZUMAT
Conductor tiinific: Prof. Univ. Dr. CARMEN VULPOI Prof. Univ. Dr. EUSEBIE ZBRANCA

Doctorand: Dr. MONICA ANDREIA HARAS

IAI

2012

Cuvinte cheie: Osteoporoz, osteopenie, densitate mineral osoas, tireotoxicoz, hipertiroidie, tirotropin

CUPRINS
CUPRINS 1 INTRODUCERE 3 INDEX DE ABREVIERI 4 STADIUL ACTUAL AL CUNOATERII 6 CAPITOLUL 1. OSTEOPOROZA 6 1.1. Definiie, importana medical 6 1.2. Clasificare 7 1.3. Consideraii fiziopatologice 9 1.4. Diagnostic 13 1.4.1. Evaluarea densitii minerale osoase 14 1.4.2. Markerii biochimici turn-over-ului osos 20 1.5. Management 24 1.5.1. Msuri generale 24 1.5.2. Terapia farmacologic 26 CAPITOLUL 2. TIREOTOXICOZA 34 2.1. Definiie i clasificare etiologic 34 2.2. Aspecte clinice 35 2.2.1. Tablou clinic 35 2.2.2. Diagnostic diferenial 40 2.3. Diagnostic paraclinic 40 2.3.1. Diagnostic pozitiv 40 2.3.2. Diagnostic etiologic 45 2.4. Opiuni terapeutice 53 2.4.1. Msuri generale 53 2.4.2. Antitiroidiene de sintez (ATS) 54 2.4.3. Radioiodoterapia 58 2.4.4. Tiroidectomia chirurgical 61 2.4.5. Corticosteroizii (AIS) 63 2.4.7. Substanele de contrast iodate i preparatele de litiu 64 2.4.6. Intervenii percutane 65 2.4.7. Terapie adjuvant, simptomatic 66 1

CAPITOLUL 3. OSTEOPOROZA SECUNDAR TIREOTOXICOZEI 68 Mecanismele osteoporozei tireotoxice 68 Metabolismul osos n tireotoxicoze 70 Evoluia i prognosticul osteoporozei tireotoxice 72 CERCETAREA PERSONAL 73 CAPITOLUL 4. MOTIVAIA STUDIULUI. IPOTEZE I OBIECTIVE 73 CAPITOLUL 5. PACIENI I METODE 74 5.1. Tipurile de studiu 74 5.2. Loturile de studiu 74 Studiul retrospectiv 74 Studiul prospectiv 77 5.3. Parametrii studiai 77 5.4. Metode statistice 80 CAPITOLUL 6. STUDIU RETROSPECTIV ASUPRA EVOLUIEI DENSITII MINERALE OSOASE LA PACIENTELE TIREOTOXICE DUP OBINEREA EUTIROIDIEI 82 6.1. Stratificarea loturilor 82 6.2. Rezultate 83 6.2.1. Analiza loturilor de paciente premenopauz (C-n i TX-n) 83 6.2.2. Analiza loturilor de paciente aflate la menopauz (C-m i TX-m) 107 6.2.3. Analiza loturilor de paciente la menopauz, care au primit ranelat de stroniu 162 6.3. Discuii i concluzii 192 6.3.1. Loturile de paciente non-menopauzate (C-n i TX-n) 193 6.3.2. Loturile de paciente aflate la menopauz (C-m i TX-m) 199 6.3.3. Loturile de paciente la menopauz care au primit ranelat de stroniu (C-s i TX-s) 205 Concluzii 209 2

CAPITOLUL 7. STUDIU PROSPECTIV ASUPRA EVOLUIEI DENSITII MINERALE OSOASE LA PACIENTELE TIREOTOXICE 211 7.1. Structura loturilor211 7.2. Rezultate 211 Prima evaluare 212 Reevaluarea 217 7.3. Discuii i concluzii 228 Concluzii 233 CAPITOLUL 8. CONCLUZII FINALE 234 Bibliografie 236

Teza de doctorat are 256 pagini, cuprinde 8 capitole, 136 de tabele, 225 de figuri i 465 referine bibliografice.

INTRODUCERE
Osteoporoza reprezint cea mai frevent patologie metabolic a scheletului; dei n trecut era privit ca parte a procesului de mbtrnire normal, n prezent este larg recunoscut ca surs major de morbiditate i mortalitate, datorit fracturilor patologice pe care la determin. Lund n considerare invaliditatea, mortalitatea crescut, precum i costurile ridicate ale ngrijirilor medicale aferente fracturilor patologice, profilaxia acestora, deci implicit profilaxia i terapia osteoporozei, a devenit o problem important de sntate public. Din aceast perpectiv, este esenial dezvoltarea unr strategii practice de identificare i tratare prompt, eficient, a factorilor favorizani i a celor etiologici. Tireotoxicoza este n prezent recunoscut ca fiind o cauz relativ important de osteoporoz secundar. Aceast relaie a fost sugerat pentru prima dat n urm cu 130 de ani, de Von Recklinghausen, care a descris n 1981 cazul unui pacient cu hipertiroidie sever, cu fracturi patologice multiple. n prezent, accesibilitatea larg la metode de diagnostic i terapie moderne face ca majoritatea cazurilor s fie tratate prompt i eficient, astfel nct formele de boal prelungite, severe, asociate cu pierderi consistente de mas osoas au devenit rare. Totui, n literatura de specialitate aceast asociere este n continuare dezbtut i un numr considerabil de studii clinice a decelat reduceri semnificative ale densitii minerale osoase i creteri ale riscului de fractur la pacienii tireotoxici, chiar i atunci cnd aceast stare este subclinic sau tranzitorie. n ceea ce privete rezultatele tratamentului, datele nu sunt nc destul de consistente i coerente: au fost raportate diverse rate de recuperare a masei osoase dup terapia adecvat a distiroidiei, iar unele studii au descris normalizarea complet a densitii minerale osoase, chiar n cazurile n care nu s-a asociat o terapie specific pentru osteoporoz. Lucrarea de fa i-a propus s evalueze severitatea i reversibilitatea pierderii de mas osoas la pacientele hipertiroidiene, 4

n corelaie cu severitatea distiroidiei.

STADIUL ACTUAL AL CUNOATERII


CAPITOLUL 1. OSTEOPOROZA
Osteoporoza este o afeciune metabolic a scheletului, cronic, progresiv, ce determin scderea masei osoase i deteriorri ale microarhitecturii esutului osos, avnd drept consecine creterea fragilitii osoase i a susceptibilitii la fracturi. n prezent, conform recomandrilor Organizaiei Mondiale a Sntii, diagnosticul pozitiv se bazeaz pe evalurile cantitative ale densitii minerale osoase (bone mineral density BMD).

CAPITOLUL 2. TIREOTOXICOZA
Termenul de tireotoxicoz definete complexul de manifestri clinice i paraclinice datorat expunerii organismului la un exces de hormoni tiroidieni (prezena n exces a triiodotironinei T3 i/ sau a tiroxinei T4 la nivelul receptorilor nucleari), indiferent de cauz. Clasificarea etiologic a tireotoxicozelor rmne cea mai util din punct de vedere clinico-terapeutic. De menionat c boala BasedowGraves este n prezent considerat a fi forma cea mai frecvent de tireotoxicoz. Distincia ntre tireotoxicozele cu hiperfuncie tiroidian (hipertiroidii) i cele de alte cauze (distrucia esutului tiroidian, aport exogen, etc.) are implicaii terapeutice importante. De multe ori, funcia tiroidian se modific n evoluie, fa de cea observat la momentul diagnosticului tireotoxicozelor. Din punct de vedere clinic, cele mai semnificative afeciuni (prin severitatea lor) sunt cele care determin o supraproducie susinut n timp de hormoni tiroidieni. Din aceast categorie fac parte formele cele mai frecvente de tireotoxicoz: boala Basedow-Graves, gua toxic multinodular i adenomul toxic. n tiroidite (autoimune, post-medicamentoase, sau de iradiere) tireotoxicoza este tranzitorie, avnd o amploare i durat variabil, n 5

funcie de etiologie, i fiind frecvent urmat de hipotiroidie. Cunoaterea istoriei naturale a diferitelor forme etiologice de tireotoxicoz este important pentru monitorizarea i conducerea terapiei. De exemplu, evoluia bolii Graves-Basedow este caracterizat prin perioade de exacerbare i de remisiune; n jur de 10-18% din cazuri progreseaz spontan spre hipotiroidie. Boala Graves poate evolua spre tiroidit Hashimoto cu hipotiroidie i invers, tiroidita Hashimoto se poate transforma n boal Basedow cu hipertiroidie, aceste modificri fiind probabil n relaie cu echilibrul dintre autoanticorpii inhibitori i cei stimulatori, anti-receptor de TSH (TRAb). Comparaie ntre principalele abordri terapeutice ale hipertiroidiei
Recurena Compliana Riscul pentru efecte adverse grave Incidena hipotiroidiei Utilizare n sarcin Durata pn la efect complet

Antitiroidiene de sintez
60-70% Relativ sczut 1% Mic Dozele mici de PTU nu prezint risc 6-8 sptmni

Radioiodoterapie
5-20% Bun 1% Aproape inevitabil Absolut contraindicat 2-6 luni

Tiroidectomie
2-10% Bun Mic, dac intervenia e realizat de un chirurg experimentat 30-50% Dup jumtatea celui de-al 2-lea trimestru Cteva zile

CAPITOLUL 3. OSTEOPOROZA SECUNDAR TIREOTOXICOZEI


Tireotoxicoza crete turnover-ul osos, prin diminuarea duratei ciclului de remodelare, scurtnd n principal faza de formare i avnd ca rezultat scderea densitii osoase, cu o pierdere net de circa 10% din masa de os mineralizat per ciclu. Mecanismele osteoporozei tireotoxice Pierderea de mas osoas din hipertiroidii este caracterizat prin resorbie predominant n osul cortical, sugernd creterea activitii 6

osteoclastice ca mecanism principal; osul trabecular pare a fi mai rar afectat. Unii autori au sugerat i inhibarea activitai osteoblastelor ca mecanism fiziopatologic n osteoporoza tireotoxic. Dei n mod clasic, pierderea de mas osoas din tireotoxicoze a fost considerat un efect al nivelurilor crescute de hormoni tiroidieni circulani, studii experimentale mai recente au sugerat c i TSH, avnd receptori la nivelul precursorilor osteoblatilor, ct i osteoclatilor, ar putea aciona ca un inhibitor direct al turnover-ului osos. n tireotoxicoze, nivelul sczut al TSH ar constitui deci o cauz de accelerare a turnover-ului, cu pierdere consecutiv de mas osoas Ponderea relativ a efectelor hormonilor tiroidieni versus TSH n controlul homeostaziei osoase rmne n continuare un subiect de controvers. Presupunnd c pierderea de mas osoas din hipertiroidii ar fi determinat n principal de scderea TSH, atunci pacienii cu boala Graves-Basedow ar trebui s fie protejai de osteoporoz, prin prezena anticorpilor stimulatori anti-receptor pentru TSH, ns studiile clinice au artat c i aceti bolnavi prezint risc crescut de osteoporoz i fracturi. Pe de alt parte, asocierea dintre tireotoxicoza subclinic i scderea BMD reprezint un argument n favoarea unui rol independent al scderii TSH n geneza osteoporozei tireotoxicoce. O ipotez mai recent atribuie TSH-ului un rol de reglare fin a metabolismului osos, mai evident n strile cu turnover crescut, cum este i deprivarea estrogenic. Unii autori au luat n discuie i creterea nivelurilor serice de interleukin-6 (IL-6), ca i mecanism fiziopatologic al osteoporozei din hipertiroidii. Deoarece mononuclearele prezint receptori pentru hormonii tiroidieni, supraproducia de IL-6 ar putea fi i consecina hiperstimulrii lor de ctre T3. Metabolismul osos n tireotoxicoze Rata de iniiere a ciclurilor de remodelare osoas este crescut n tireotoxicoze; faza de resorbie pare s i menin totui durata i eficiena, n timp ce faza de formare este scurtat i ineficient, astfel nct durata total a unui ciclu este sczut, iar rezultatul global este producerea unui dezechilibru, n favoarea pierderii de mas osoas. Studiile asupra cineticii calciului i fosfatului la pacienii tireotoxici au artat o cretere a excreiei, avnd ca rezultat o balan 7

negativ a calciului i fosforului, care probabil contribuie la riscul crescut de fractur. Att markerii formrii osoase (PA, osteocalcina, P1NP), ct i cei ai resorbiei (hidroxiprolina, piridinolina i deoxipiridolina, CTX) prezint niveluri crescute, care n general par s se coreleze cu nivelurile hormonilor tiroidieni. Degradarea accelerat a colagenului, inclusiv de la nivelul esuturilor moi, amplific probabil creterile piridinolinei i deoxipiridolinei observate n hipertiroidii. Cele mai multe studii au descris o scdere a markerilor osoi, rapid n primele sptmni-luni de tratament al tireotoxicozei, ulterior mai lent, cu posibila excepie a markerilor de formare, cum este PA, care pot s rmn crescui. Persistena markerilor de formare a fost atribuit dispariiei inhibiiei osteoblastice din tireotoxicoz. Turnover-ul osos tinde s se normalizeze rapid dup iniierea terapiei, cu pozitivarea balanei fosfo-calcice, iar calcemia plasmatic scade, ca i calciuria. Unii autori descriu o faz de hipocalcemie, chiar cu apariia tetaniei, imediat dup normalizarea statusului tiroidian, atribuind-o reteniei temporar crescute la nivel scheletal sindromul osului flamnd (hungry bone syndrome). Evoluia i prognosticul osteoporozei tireotoxice Majoritatea studiilor clinice au artat c tratamentul adecvat al tireotoxicozei duce la ameliorarea densitii osoase, dei revenirea BMD la valorile normale a fost doar excepional raportat. Un numr semnificativ de studii clinice au asociat tireotoxicoza cu un risc crescut de fractur i chiar cu mortalitate crescut, secundar fracturilor femurale. Hipertiroidia subclinic pare s aib de asemenea un impact semnificativ asupra scheletului. Majoritatea investigaiilor clinice existente au analizat densitatea osoas la femei post-menopauz, cu hipertiroidii subclinice netrate. Rezultatele au artat c la acest grup, BMD este semificativ sczut, indiferent de regiunea examinat, iar reechilibrarea funciei tiroidiene duce la ameliorarea sa.

CERCETAREA PERSONAL
CAPITOLUL 4. IPOTEZELE I OBIECTIVELE STUDIULUI
Lucrarea de fa i-a propus testarea urmtoarelor ipoteze: Scderea BMD se coreleaz cu severitatea tireotoxicozei Scderea BMD se coreleaz cu durata tireotoxicozei Ameliorarea BMD sub tratament adecvat este mai rapid la pacientele tireotoxice dect la cele cu osteopenie/ osteoporoz primar Ameliorarea BMD sub tratament adecvat este mai rapid la pacientele tireotoxice care ating eutiroidia, dect la cele la care nu se obine normalizarea statusului tiroidian Obiectivele majore ale studiului au fost: Evaluarea relaiei dintre severitatea pierderii de mas osoas i statusul tiroidian Estimarea relaiei dintre severitatea pierderii de mas osoas i durata tireotoxicozei Evaluarea relaiei dintre rspunsul la tratament a osteopeniei/ osteoporozei i evoluia statusului tiroidian Caracterizarea rspunsului la tratament a osteopeniei/ osteoporozei tireotoxice, prin comparaie cu cea primar Estimarea prevalenei fracturilor patologice la pacientele tireotoxice i reliefarea unor factori de risc pentru acestea

CAPITOLUL 5. PACIENI I METODE 5.1. Tipurile de studiu


Am efectuat un studiu retrospectiv, de cohort, n care am comparat paciente tireotoxice, cu BMD iniial sub -1 DS, care sub tratament au atins i meninut eutiroidia, cu paciente eutiroidiene, cu osteopenie/ osteoporoz primar (BMD iniial sub -1 DS), precum i un studiu prospectiv de cohort, comparnd pacientele (iniial 9

tireotoxice i cu BMD sub -1) care au atins eutiroidia, cu cele la care distiroidia nu a fost corespunztor controlat terapeutic.

5.2. Loturile de studiu


Am luat n studiu doar paciente caucaziene, de sex feminin, deoarece pentru brbaii cu vrsta sub 50 de ani nu exist n prezent un consens clar asupra acurateei i relevanei scorului T calculat utiliznd bazele de date disponibile. Pe de alt parte, numrul pacienilor de sex masculin care se prezint la clinica de endocrinologie pentru simptome de tireotoxicoz, fiind evaluai i urmrii att din punctul de vedere al statusului tiroidian, ct i al densitii minerale osoase, este foarte mic, prevalena i incidena tireotoxicozelor fiind mult inferioare la brbai fa de femei. Studiul retrospectiv Lotul de studiu (TX) a fost constituit din 153 de paciente cu tireotoxicoz nou diagnosticat i osteopenie/ osteoporoz, care au atins i au meninut eutiroidia la evalurile ulterioare. Este de menionat faptul c bolnavele s-au prezentat la multiple evaluri pentru urmrirea statusului tiroidian i ajustarea tratamentului, ns n acest studiu am luat n considerare doar dou reevaluri, care au inclus i determinri ale BMD. Criterii de includere: TSH < 0.27 mU/l la prezentare Scorul T, evaluat la nivelul coloanei lombare, -1 DS la prezentare TSH n limite normale (0.27 4.2 mUI/l) la cele dou reevaluri Criterii de excludere: Antecedente de distiroidie Alte boli endocrinologice asociate cu alterarea metabolismului osos Patologie scheletal (displazii osoase, boli reumatismale, neoplazii osoase primare i secundare) Strile patologice i terapiile anterioare care ar fi putut influena metabolismul osos Diformiti severe ale coloanei lombare, care ar fi alterat rezultatele msurtorilor BMD; tasrile vertebrale, diagnosticate 10

radiologic, o diferen > 1DS dintre valorile Ts a dou vertebre adiacente, chiar n absena unui diagnostic anterior de fractur-tasare; prezena de ciment sau material de osteosintez metalic la nivelul vertebrelor lombare Lipsa de complian la terapie, consemnat de medic n foaia de observaie Toate pacientele incluse n acest lot au fost tratate eficient pentru tireotoxicoz (cu ATS, sclerozare percutan, sau tiroidectomie, n funcie de etiologie i opiunea pacientei). Toate pacientele au primit calciu (1000 mg/zi) i vitamina D (800 UI/zi), iar cele cu hipomagneziemie au primit i Mg. n toate cazurile cu scor T sub -3 DS, sau cu antecedente de fracturi patologice, s-au administrat i bifosfonai (alendronat, 35 mg/sptmn) sau ranelat de stroniu (2 g/zi). Lotul control (C) a fost constituit din 189 de paciente eutiroidiene, cu osteopenie/ osteoporoz nou diagnosticat, la care dou reevaluri succesive au inclus i determinri ale statusului tiroidian. Criterii de includere: Scorul T, evaluat la nivelul coloanei lombare, -1 DS la prezentare TSH n limite normale (0.27-4.2 mU/l) la toate evalurile fT4 n limite normale (12-22 ng/dl) la toate evalurile Criteriile de excludere au fost aceleai cu cele aplicate la grupul TX, la care s-a adugat distiroidia de orice etiologie. Toate pacientele din acest lot au primit calciu i vitamina D, iar cele cu hipomagneziemie au primit i magneziu. n toate cazurile cu scor T sub -2.5 DS, s-au administrat i bifosfonai sau ranelat de stroniu, n funcie de opiunea medicului i a bolnavei. Studiul prospectiv A evaluat evoluia densitii minerale osoase (indiferent de valoarea acesteia la prezentare) la paciente cu tireotoxicoz nou diagnosticat, n perioada ianuarie martie 2011, dup 6 luni de tratament. Subloturile de studiu au fost constituite la reevaluarea de la 6 luni, astfel: am comparat lotul la care s-a obinut i s-a meninut eutiroidia (A), cu pacientele care au rmas tireotoxice sub tratament (B). Iniial au fost nrolate n studiu 73 de paciente, ns dintre 11

acestea 9 nu s-au prezentat la reevaluarea de la 6 luni, iar 12 erau hipotiroidiene la reevaluare. n final am analizat 52 de cazuri. Sublotul B (21 subieci) a avut drept criteriu de includere valori ale TSH < 0.27 mU/l la prezentare, ct i la 6 luni. Criteriile de excludere au fost aceleai ca i la studiul retrospectiv, la care s-au adgat, pentru a asigura acurateea evalurii densitii minerale osoase la nivelul ntregului schelet (s-a evaluat i BMD whole boby): materiale de osteosintez la orice nivel scheletal (care ar fi supraevaluat BMD) fracturi recente la orice nivel scheletal (sub-evalueaz BMD) prezena bolii artrozice severe, cu osteofite mari, numeroase (supra-evalueaz BMD) Sublotul A (33 de subieci), a avut drept criterii de includere: TSH < 0.27 mU/l la prezentare TSH n limite normale (0.27 0.42 mUI/l) la 6 luni Criteriile de excludere au fost aceleai cu cele de mai sus.

5.3. Parametrii studiai


Parametrii analizai la toate pacientele, incluse n ambele studii, au fost: 1. Vrsta, n ani 2. Mediul de provenien (urban U sau rural R) 3. Antecedentele de fracturi patologice (la impact minim, spre exemplu cderi de la acelai nivel) 4. Indicele de mas corporal (BMI, n kg/m2) A fost calculat dup formula: unde G este greutatea, exprimat n kilograme i T este nlimea persoanei, exprimat n metri. 5. Vrsta la care s-a instalat menopauza (dac a fost cazul). 6. Durata scurs de la instalarea menopauzei (doferena, n ani, ntre vrsta la prezentare i vrsta la instalarea menopauzei) Loturile studiate au fost, fiecare, stratificate n subloturi cu 12

paciente la menopauz i cu paciente non-menopauzate. 7. Antecedentele de tabagism 8. Antecedentele de etilism (definit ca i consum de mai mult de 500 ml bere sau 50 ml uic/ vodc/ coniac), conform anamnezei 9. Durata simptomelor de hipertiroidie, n luni (dac a fost cazul). Constituie un parametru subiectiv, cu valoare orientativ. S-a consemnat durata (estimat de pacient) scurs de la debutul simptomelor celor mai semnificative (scdere n greutate cu apetit alimentar crescut, termofobie, anxietate, agitaie, tulburri de somn, tremor, palpitaii), pn la prezentarea la medic. 10. TSH plasmatic Metoda utilizat a fost imunochimic, cu detecie prin electrochemiluminiscen (electrochemiluminescence immunoassay ECLIA). Msurtorile s-au realizat cu dispozitivul Elecsys System 2010 (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germania). Valorile de referin pentru adult sunt de 0.27 4.2 mUI/l. Limita de detecie a testului utilizat este de 0.005 mUI/l. 11. fT4 plasmatic A fost determinat tot prin metoda ECLIA, utiliznd Elecsys System 2010 (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germania). Valorile de referin la adult sunt 12 22 pmol/l, limita deteciei fiind de 0.3 pmol/l. 12. Densitatea mineral osoas, exprimat ca densitate absolut (BMD, n g/cm2) i ca scor T (Ts). A fost evaluat utiliznd un dispozitiv DXA Hologic, model Delphi W (S/N 70490), acelai la toate pacientele. Msurtorile au fost efectuate de ctre aceeai persoan, la toate determinrile. 13. Calcemia total (Ca) A fost determinat spectrofotometric, utiliznd un analizor Abbot Aeroset. Valorile de referin la adult sunt 8.4 10.2 mg/dl (2.10 2.55 mmol/l, factor de conversie 0.25), limita deteciei 0.2 mg/dl (0.05 mmol/l). 14. Calciul ionic seric calculat (Ca++) Am utilizat valorile calciului ionizat calculate cu ajutorul formulei Zeisler:

13

unde: Ca++ calciu ionic seric (mg/dl), Ca calciu total (mg/dl), PT proteine totale plasmatice (g/dl). Valorile de referin, la adult, ale calciului ionic obinut prin aceast formul sunt: 3.82 4.82 mg/dl. Metoda are o acuratee mai mic dect dozarea direct, valoarea real a calciului ionic depinznd semnificativ de fracia de legare a calciului la proteinele plasmatice. 16. Fosfatemia (P) A fost determinat spectrofotometric, utiliznd un analizor Abbot Aeroset. Valorile de referin la adult sunt 2.5 4.7 mg/dl (0.80 1.52 mmol/l, factor de conversie 0.323), limita deteciei este 0.3 mg/dL (0.1 mmol/L). 17. Magneziemia (Mg) A fost determinat spectrofotometric, utiliznd un analizor Abbot Aeroset. Valorile de referin la adult sunt 1.6 2.6 mg/dl (1.3 2.1 mEq/l, factor de conversie 1.215), limita deteciei este 0.152 mg/dL (0.125 mEq/L). 18. Fosfataza alcalin total (PA) A fost determinat spectrofotometric, utiliznd un analizor Abbot Aeroset. Valorile de referin la adult sunt 35 130 U/l. 19. Calciuria A fost determinat spectrofotometric, utiliznd un analizor Abbot Aeroset. Valorile de referin la adult sunt 100-320 mg/24 ore. 20. Osteocalcina A fost determinat imunochimic, prin elecrochimiluminiscen (ECLIA). Valorile de referin la femei sunt: premenopauz: 11-43 ng/dl posmenopauz: 15-46 ng/dl Limita de detecie a testului este de 0.5 ng/ml. 21. 25-OH vitamina D A fost determinat prin cromatografie lichid de nalt performan (High Performance Liquid Chromatography HPLC), utiliznd un analizor Roche. Valorile de referin la adult sunt: 20-70 ng/ml. Din punct de vedere clinic, valorile plasmatice ale 25-OH vitaminei D se pot clasifica astfel: Caren: <10 ng/dl 14

Insuficien: 10-30 ng/dl Suficien: 30-100 ng/dl Toxicitate: >100 ng/dl

5.4. Metode statistice


Prelucrarea statistic a fost realizat sub ndrumarea ef lucrri Cristina Dasclu, UMF Gr. T. Popa. Am utilizat programul SPSS (Statistical Package for the Social Sciences) 16.0, pentru Windows. Normalitatea distribuiei valorilor parametrilor testai a fost analizat prin testul Kolmogorov-Smirnov (dac p>0.05, atunci distribuia valorilor din eantionul respectiv a fost considerat normal). Pentru a compara diferenele ntre datele parametrice, am folosit testul t student, dac valorile au avut o distribuie normal; n caz contrar, s-a aplicat testul Mann-Whitney. Pentru a determina dac diferenele observate la evaluri succesive ale aceluiai parametru, la acelai lot de subieci, au semnificaie statistic, am aplicat testul t pentru eantioane perechi (testul t-paired). Pentru a evalua dac diferenele observate ntre loturile control i cele de studiu, la evalurile aceluiai parametru, au fost semnificative, am utilizat testul t pentru eantioane independente (independent samples t-test). Am evaluat corelaiile dintre perechi de parametri prin intermediul coeficientului de corelaie bivariat Pearson (r) i am construit modele de regresie linear. Am considerat corelaia ntre doi parametri ca fiind statistic semnificativ dac r2>0.090. Pentru compararea datelor non-parametrice am utilizat testul chiptrat. Analiza dispersional univariat a fost realizat utiliznd testul ANOVA (ANalysis Of VAriance). Valorile obinute au fost considerate semnificative dac p < 0.05.

CAPITOLUL 6. STUDIU RETROSPECTIV ASUPRA EVOLUIEI DENSITII MINERALE OSOASE LA PACIENTELE TIREOTOXICE DUP OBINEREA EUTIROIDIEI 6.1. Stratificarea loturilor
15

Lot control Lot tireotoxicoz (C) (TX) Total 189 153 Non-menopauz (n) 20 22 Nu au primit stroniu (m) 153 118 Post-menopauz Au primit stroniu (s) 16 13

Stratificarea loturilor n cadrul studiului retrospectiv

Lotul control (C) a fost mprit astfel n 3 subloturi: Paciente pre-menopauz (C-n) 20 (10.58%), tratate cu vitamina D i calciu Paciente post-menopauz, tratate cu vitamina D, calciu +/bifosfonai (C-m) 153 (80.95%) Paciente post-menopauz, tratate cu vitamina D, calciu i ranelat de stroniu (C-Stroniu) 16 (8.47%) Lotul de studiu (TX) a fost mprit astfel: Paciente pre-menopauz (TX-n) 22 (14.38%), tratate cu vitamina D i calciu Paciente post-menopauz, tratate cu vitamina D, calciu +/bifosfonai (TX-m) 118 (77.12%) Paciente post-menopauz, tratate cu vitamina D, calciu i ranelat de stroniu (TX-Stroniu) 13 (8.5%)

6.2. Rezultate
6.2.1. Analiza loturilor de paciente premenopauz (C-n, TX-n) Vrsta la prima evaluare, intervalele dintre evaluri i acreia indicilor de densitate osoas pe parcursul ntregii perioade de urmrire, pentru loturile de paciente non-menopauzate
C-n
Vrsta la prima evaluare (ani) Minim Maxim

TX-n

46.13.5 43.775.75 41 30 53 51

16

C-n
Durata simptomelor de tireotoxicoz (luni) Minim Maxim Interval 1 (luni) Minim Maxim Interval 2 (luni) Minim Maxim Durata total a urmririi (luni) Minim Maxim Cretere total a BMD (g/cm2) Cretere total a Ts (DS)

TX-n

5.642.95 2 14 11.252.15 10.732.30 8 6 15 14 12.452.56 12.642.57 8 7 18 17 23.703.36 23.363.35 18 15 30 28 0.0480.021 0.0700.030 0.380.11 0.530.21

Lot C-n: valorile medii (DS) ale parametrilor studiai, pe etape Parametru Prezentare (1) Reevaluare (2) Reevaluare (3)
TSH (mUI/l) Minim Maxim fT4 (pmol/l) Minim Maxim BMD (g/cm2) Minim Maxim Ts (DS) Minim Maxim BMI (kg/m2) Minim Maxim Ca (mg/dl) Minim Maxim Ca++ (mg/dl) Minim Maxim P (mg/dl) 1.851.02 0.34 4.16 17.022.05 13 21.35 0.8300.067 0.696 0.935 -1.910.64 -3.2 -1 25.063.29 18.47 30.02 8.990.44 8.15 10 4.080.36 3.62 4.76 3.400.78 1.960.88 0.65 3.95 16.131.94 12.73 19.37 0.8570.061 0.723 0.951 -1.690.61 -3 -0.8 25.363.40 19.67 31 9.130.70 8.33 10.48 4.320.36 3.70 4.92 3.160.67 1.841,07 0.48 4.18 15.992.36 12.50 20.60 0.8780.061 0.733 0.960 -1.540.60 -2.8 -0.7 25.843.39 19.15 30.02 9.270.59 8.15 10.55 4.290.27 3.80 4.73 3.240.71

17

Parametru Prezentare (1) Reevaluare (2) Reevaluare (3)


Minim Maxim Mg (mg/dl) Minim Maxim PA (U/l) Minim Maxim 2.32 4.70 2.360.37 1.75 3.00 88.8034.33 35 144 2.30 4.55 2.410.39 1.70 3.00 70.7526.40 39 131 2.47 4.85 2.340.27 1.85 2.96 68.9028.80 34 123

Lot TX-n: valorile medii (DS) ale parametrilor studiai, pe etape Parametru Prezentare (1) Reevaluare (2) Reevaluare (3)
TSH (mUI/l) Minim Maxim fT4 (pmol/l) Minim Maxim BMD (g/cm2) Minim Maxim Ts (DS) Minim Maxim BMI (kg/m2) Minim Maxim Ca (mg/dl) Minim Maxim Ca++ (mg/dl) Minim Maxim P (mg/dl) Minim Maxim Mg (mg/dl) Minim Maxim PA (U/l) Minim 1.851.02 0.34 4.16 17.022.05 13 21.35 0.8300.067 0.696 0.935 -1.910.64 -3.2 -1 25.063.29 18.47 30.02 8.990.44 8.15 10 4.080.36 3.62 4.76 3.400.78 2.32 4.70 2.360.37 1.75 3.00 88.8034.33 35 1.960.88 0.65 3.95 16.131.94 12.73 19.37 0.8570.061 0.723 0.951 -1.690.61 -3 -0.8 25.363.40 19.67 31 9.130.70 8.33 10.48 4.320.36 3.70 4.92 3.160.67 2.30 4.55 2.410.39 1.70 3.00 70.7526.40 39 1.841,07 0.48 4.18 15.992.36 12.50 20.60 0.8780.061 0.733 0.960 -1.540.60 -2.8 -0.7 25.843.39 19.15 30.02 9.270.59 8.15 10.55 4.290.27 3.80 4.73 3.240.71 2.47 4.85 2.340.27 1.85 2.96 68.9028.80 34

18

Parametru Prezentare (1) Reevaluare (2) Reevaluare (3)


Maxim 144 131

123

Comparnd creterile medii ale indicilor masei osoase obinute la cele dou loturi, s-a observat c acreia de mas osoas a fost semnificativ mai mare pentru lotul TX-n, variaiile BMD i Ts prezentnd diferene semnificative att la prima reexaminare (p=0.011, respectiv p=0.039), ct i ntre prima i a treia evaluare (p=0.014, respectiv p=0.007).

Comparaie ntre creterile totale ale BMD n cele dou loturi de paciente non-menopauzate 6.2.2. Analiza loturilor de paciente la menopauz (C-m i TX-m) La aceste loturi am introdus i parametrul ani de la menopauz (diferena, n ani, ntre vrsta pacientei la prima evaluare i vrsta sa la menopauz), pentru a putea evalua corelaiile dintre indicii de densitate osoas i durata deprivrii estrogenice. Vrsta la prima evaluare, intervalele dintre evaluri i acreia indicilor de densitate osoas pe parcursul ntregii perioade de urmrire, pentru loturile de paciente menopauzate
C-m
Vrsta la prima evaluare (ani) Minim Maxim Vrsta la menopauz (ani) Minim Maxim 61.758.20 47 81 48.012.82 45 55

TX-m
61.237.65 47 79 49.073.13 45 56

19

C-m
Ani de la menopauz (ani) Minim Maxim Durata simptomelor de tireotoxicoz (luni) Minim Maxim Interval 1 (luni) Minim Maxim Interval 2 (luni) Minim Maxim Durata total a urmririi (luni) Minim Maxim Cretere total a BMD (g/cm2) Cretere total a Ts (DS) 13.738.75 0 36 11.052.56 6 19 12.062.68 6 18 23.103.61 14 32 0.0390.021 0.370.19

TX-m
12.167.99 0 34 6.264.64 0 18 10.822.91 6 18 11.503.10 7 19 23.324.00 16 34 0.0510.029 0.440.22

Lot C-m: valorile medii (DS) ale parametrilor studiai, pe etape Parametru Prezentare (1) Reevaluare (2) Reevaluare (3)
TSH (mUI/l) Minim Maxim fT4 (pmol/l) Minim Maxim BMD (g/cm2) Minim Maxim Ts (DS) Minim Maxim BMI (kg/m2) Minim Maxim Ca (mg/dl) Minim Maxim Ca++ (mg/dl) 1.851.02 0.34 4.16 17.022.05 13 21.35 0.8300.067 0.696 0.935 -1.910.64 -3.2 -1 25.063.29 18.47 30.02 8.990.44 8.15 10 4.080.36 1.960.88 0.65 3.95 16.131.94 12.73 19.37 0.8570.061 0.723 0.951 -1.690.61 -3 -0.8 25.363.40 19.67 31 9.130.70 8.33 10.48 4.320.36 1.841,07 0.48 4.18 15.992.36 12.50 20.60 0.8780.061 0.733 0.960 -1.540.60 -2.8 -0.7 25.843.39 19.15 30.02 9.270.59 8.15 10.55 4.290.27

20

Parametru Prezentare (1) Reevaluare (2) Reevaluare (3)


Minim Maxim P (mg/dl) Minim Maxim Mg (mg/dl) Minim Maxim PA (U/l) Minim Maxim 3.62 4.76 3.400.78 2.32 4.70 2.360.37 1.75 3.00 88.8034.33 35 144 3.70 4.92 3.160.67 2.30 4.55 2.410.39 1.70 3.00 70.7526.40 39 131 3.80 4.73 3.240.71 2.47 4.85 2.340.27 1.85 2.96 68.9028.80 34 123

n lotul control, 29 de paciente (18.83%) aveau antecedente de fracturi patologice (la impact minim), cu alte localizri dect coloana vertebral.

Lot C-m: procentul de paciente cu antecedente de fracturi Pacientele cu antecedente de fracturi non-vertebrale erau semnificativ mai n vrst dect cele fr antecedente (p=0.000); de asemenea, ele prezentau indici de densitate osoas semnificativ inferiori (p=0.000 pentru BMD, ct i pentru Ts) i indici de mas corporal semnificativ mai mici (p=0.000). Ceilali parametri studiai nu au prezentat diferene semnificative statistic. Dei valorile medii ale TSH au fost mai mici la pacientele cu fracturi non-vertebrale, iar valorile fT4 mai mari, testul ANOVA nu a decelat diferene semnificative statistic ntre cele dou grupuri (p=0.062, respectiv p=0.067). Pentru a explora mai n detaliu relaia dintre antecedentele de fracturi i status-ul tiroidian, am stratificat valorile TSH i fT4 pe 21

cuartile i am comparat prevalena fracturilor patologice (testul chi ptrat). Lot C-m: prevalena fracturilor non-vertebrale pe cuartile de TSH APP de fracturi Fr APP de fracturi Cuartile TSH
1 (0.300-0.800 mUI/l) 2 (0.800-1.370 mUI/l) 3 (1.370-2.550 mUI/l) 4 (2.550-4.200 mUI/l)

13 (29.55%) 8 (24.24%) 5 (13.16%) 3 (7.89%)

31 (70.45%) 25 (75.76%) 33 (86.84%) 35 (92.11%)

Lotul C-m: frecvena fracturilor patologice pe cuartile de TSH Testul chi ptrat a evideniat o prevalen semnificativ superioar a fracturilor patologice non-vertebrale n cuartila inferioar a TSH (29.55%) fa de cea superioar (7.89%, p=0.034). Diferenele ntre celelalte cuartile au fost nesemnificative. Lot C-m: prevalena fracturilor non-vertebrale pe cuartile de fT4 APP de fracturi Fr APP de fracturi Cuartile fT4
1 (12.04-15.42 pmol/l) 2 (15.42-16.99 pmol/l) 3 (16.99-18.59 pmol/l) 4 (18.59-22.00 pmol/l)

3 (7.69%) 8 (21.05%) 6 (15.38%) 12 (32.43%)

36 (92.31%) 30 (78.95%) 33 (84.62%) 25 (67.57%)

22

Lotul C-m: frecvena fracturilor patologice pe cuartile de fT4 Analiza statistic a evideniat o prevalen semnificativ superioar a fracturilor patologice non-vertebrale n cuartila superioar a fT4 (32.43%) fa de cea inferioar (7.69%, p=0.007). Diferenele ntre celelalte cuartile au fost nesemnificative. Lot TX-m: valorile medii (DS) ale parametrilor studiai, pe etape Parametru Prezentare (1) Reevaluare (2) Reevaluare (3)
TSH (mUI/L) Minim Maxim fT4 (pmol/l) Minim Maxim BMD (g/cm2) Minim Maxim Ts (DS) Minim Maxim BMI (kg/m2) Minim Maxim Ca (mg/dl) Minim Maxim Ca++ (mg/dl) Minim Maxim 0.120.09 0.001 0.270 41.5323.96 15.44 100 0.7470.091 0.540 0.941 -2.640.83 -4.6 -1.0 24.804.38 17.04 37.46 9.830.70 8.28 11.96 4.450.38 3.61 5.40 1.480.92 0.30 4.13 17.212.46 12 22.01 0.7890.088 0.573 0.975 -2.330.80 -4.3 -0.7 25.823.93 18.21 38.07 9.450.35 8.54 10.20 4.180.24 3.60 4.84 1.630.81 0.29 4.00 17.402.35 12.08 22.60 0.8170.087 0.582 0.977 -2.130.76 -4.2 -0.6 26.843.55 19.21 39.27 9.400.31 8.80 10.76 4.090.20 3.65 4.83

23

Parametru Prezentare (1) Reevaluare (2) Reevaluare (3)


P (mg/dl) Minim Maxim Mg (mg/dl) Minim Maxim PA (U/l) Minim Maxim 3.590.70 2.30 5.80 2.090.35 1.24 2.80 94.8432.82 36 191 3.190.46 2.21 4.70 2.330.23 1.82 2.90 76.8222.30 34 136 3.210.47 2.30 4.62 2.380.22 1.94 2.88 73.1418.89 34 144

n lotul de studiu, 29 de paciente (24.58%) aveau antecedente de fracturi patologice non-vertebrale.

Lot TX-m: procentul de paciente cu antecedente de fracturi Valorile medii ale TSH au fost semnificativ inferioare la pacientele cu fracturi non-vertebrale (0.026); valorile fT4 au fost mai mari, ns testul ANOVA nu a decelat diferene semnificative statistic ntre cele dou grupuri (p=0.246). Am stratificat valorile TSH i fT4 pe cuartile i am comparat prevalena fracturilor patologice. Analiza a evideniat o prevalen semnificativ inferioar a fracturilor patologice non-vertebrale n cuartila superioar a TSH (0%) fa de celelate trei cuartile (p=0.006). Diferenele ntre celelalte cuartile au fost nesemnificative (p>0.05). Lot TX-m: prevalena fracturilor non-vertebrale pe cuartile de TSH APP de fracturi Fr APP de fracturi Cuartile TSH
1 (0.001-0.030 mUI/l) 2 (0.300-0.100 mUI/l) 3 (0.100-0.200 mUI/l) 4 (0.200-0.270 mUI/l)

10 (31.25%) 8 (27.59%) 11 (32.35%) 0 (0%)

24

22 (68.75%) 21 (72.41%) 23 (67.65%) 23 (100%)

Lot TX-m: frecvena fracturilor patologice pe cuartile de TSH Lot TX-m: prevalena fracturilor non-vertebrale pe cuartile de fT4 APP de fracturi Fr APP de fracturi Cuartile fT4
1 (15.44-21.56pmol/l) 2 (21.56-37.14 pmol/l) 3 (37.14-56.32 pmol/l) 4 (56.32-100.00 pmol/l)

5 (17.86%) 8 (26.67%) 7 (23.33%) 9 (30.00%)

36 (82.14%) 30 (73.33%) 33 (76.67%) 25 (70.00%)

Lot TX-m: frecvena fracturilor patologice pe cuartile de fT4 Dei prevalena fracturilor n cuartila superioar a fT4 (30%) este mai mare dect n cuartila inferioar (17.86%), analiza statistic nu a evideniat o diferen semnificativ (p=0.220). Acreia de mas osoas a fost semnificativ superioar pentru lotul TX-m, variaiile BMD i Ts prezentnd diferene semnificative att la prima reexaminare (p=0.033, respectiv p=0.059), ct i ntre prima 25

i a treia evaluare (p=0.026, respectiv p=0.048).

Comparaie ntre creterile totale ale BMD n cele dou loturi de paciente menopauzate

Evoluia valorilor medii ale Ts n loturile C-m i TX-m, la cele 3 evaluri succesive 6.2.3. Analiza loturilor de paciente la menopauz, care au primit ranelat de stroniu (C-s, TX-s) Vrsta la prima evaluare, intervalele dintre evaluri i acreia indicilor de densitate osoas pe parcursul ntregii perioade de urmrire, pentru loturile de paciente tratate cu stroniu
C-s
Vrsta la prima evaluare (ani) Minim Maxim 65.069.14 53 81

TX-s
64.005.13 53 74

26

C-s
Vrsta la menopauz (ani) Minim Maxim Ani de la menopauz (ani) Minim Maxim Durata simptomelor de tireotoxicoz (luni) Interval 1 (luni) Minim Maxim Interval 2 (luni) Minim Maxim Durata total a urmririi (luni) Minim Maxim Cretere total a BMD (g/cm2) Minim Maxim Cretere total a Ts (DS) Minim Maxim 47.752.59 45 53 17.3110.23 4 34 11.193.10 7 17 11.253.02 7 17 22.444.77 14 31 0.0860.029 0.040 0.150 0.70021 0.4 1.2

TX-s
49.003.11 45 54 15.006.27 5 26 7.234.28 2 15 11.152.26 8 16 12.083.33 6 18 23.235.02 15 34 0.1150.035 0.058 0.171 0.940.28 0.6 1.6

Lot C-s: valorile medii (DS) ale parametrilor studiai, pe etape Parametru Prezentare (1) Reevaluare (2) Reevaluare (3)
TSH (mUI/l) Minim Maxim fT4 (pmol/l) Minim Maxim BMD (g/cm2) Minim Maxim Ts (DS) Minim Maxim 1.7720.991 0.650 4.01 17.052.86 12.84 21.98 0.6990.072 0.530 0.785 -3.200.68 -4.7 -2.5 1.7310.984 0.500 3.610 17.022.54 12.19 20.40 0.7460.069 0.577 0.820 -2.800.65 -4.3 -2.2 1.7520.914 0.600 3.700 17.752.53 12.90 21.69 0.7850.072 0.629 0.847 -2.500.65 -3.8 -1.9

27

Parametru Prezentare (1) Reevaluare (2) Reevaluare (3)


BMI (kg/m2) Minim Maxim Ca (mg/dl) Minim Maxim Ca++ (mg/dl) Minim Maxim P (mg/dl) Minim Maxim Mg (mg/dl) Minim Maxim PA (U/l) Minim Maxim 26.793.20 20.20 32.49 9.360.40 8.75 10.47 4.200.32 3.59 4.77 3.380.67 2.41 4.39 2.300.22 1.80 2.68 76.6919.72 44 119 27.492.73 21.64 32.00 9.270.51 8.46 10.36 4.100.32 3.58 4.80 3.420.56 2.63 4.73 2.320.23 1.93 2.78 81.8834.50 51 198 27.732.40 22.59 32.72 9.240.44 8.51 10.15 4.150.28 3.69 4.50 3.490.47 2.70 4.35 2.430.28 1.90 2.90 83.8826.52 50 140

Lot TX-s: valorile medii (DS) ale parametrilor studiai, pe etape Parametru Prezentare (1) Reevaluare (2) Reevaluare (3)
TSH (mUI/L) Minim Maxim fT4 (pmol/l) Minim Maxim BMD (g/cm2) Minim Maxim Ts (DS) Minim Maxim BMI (kg/m2) Minim Maxim Ca (mg/dl) Minim Maxim Ca++ (mg/dl) 0.0800.064 0.005 0.200 61.3124.58 25.44 100 0.6880.057 0.580 0.791 -3.300.55 -4.4 -2.5 23.823.64 18.00 29.90 9.820.52 8.95 10.61 4.590.42 1.7320.765 0.690 2.950 18.692.64 14.15 22.14 0.7570.055 0.683 0.860 -2.700.54 -3.5 -1.8 24.523.29 19.93 30.75 9.090.57 8.33 10.25 4.180.21 1.6340.800 0.830 3.685 18.072.29 14.25 21.31 0.8030.055 0.721 0.921 -2.330.53 -3.2 -1.4 24.712.71 20.47 30.00 9.140.36 8.53 9.79 3.950.32

28

Parametru Prezentare (1) Reevaluare (2) Reevaluare (3)


Minim Maxim P (mg/dl) Minim Maxim Mg (mg/dl) Minim Maxim PA (U/l) Minim Maxim 3.93 5.36 3.760.81 2.67 4.80 1.970.23 1.43 2.43 102.1537.40 52 173 3.61 4.39 3.640.60 2.50 4.50 2.250.18 2.01 2.59 102.4629.32 50 139 3.45 4.37 3.720.60 2.65 4.78 2.440.25 2.09 2.79 108.3124.14 69 140

Acreia de mas osoas a fost semnificativ mai mare pentru lotul TX-s. Creterile medii ale BMD i Ts au fost semnificativ superioare att la prima reexaminare (p=0.000), ct i la a doua (p=0.035 pentru acreia BMD, p=0.014 pentru creterea Ts). Creterile totale, de-a lungul ntregului interval de urmrire, ale BMD i Ts au fost semnificativ superioare n lotul TX-s comparativ cu C-s (p=0.005, respectiv p=0.002).

Evoluia valorilor BMD n loturile C-s i TX-s la cele 3 evaluri succesive

6.3. Discuii
6.3.1. Loturile de paciente non-menopauzate (C-n i TX-n) n acest grup nu au existat fracturi patologice nici nainte de nceperea studiului, nici n timpul su. Vrsta medie la prezentare a 29

fost similar n cele dou loturi (46.10 ani pentru lotul C-n, respectiv 43.77 pentru Tx-n). Valorile medii ale indicelui de mas corporal au fost semnificativ mai mici n lotul TX-n la primele dou evaluri, ns la a treia evaluare nu mai existau diferene semnificative fa de control. Creterea BMI este consistent cu ameliorarea statusului catabolic, determinat de tireotoxicoz. Calcemia total, calciul liber, fosforul seric i fosfataza alcalin au avut valori medii semnificativ superioare la prezentare n lotul TX-n, ns pn la prima reevaluare (dup circa 1 an) au sczut semnificativ, astfel nct la ambele reevaluri ele erau similare cu cele observate n lotul C-m. Aceste diferene constatate la prezentare, precum i evoluia parametrilor n timp, sunt consistente cu datele furnizate de alte studii, care au asociat tireotoxicoza cu niveluri serice crescute ale calciului, fosforului i PA i au raportat ameliorri ale acestora dup cteva luni un an de la iniierea terapiei specifice. Magneziul seric a avut valori medii semnificativ mai mici n lotul de studiu, la prezentare. Ulterior, valorile sale au crescut semnificativ i au devenit similare cu cele constatate n lotul martor. Valorile medii ale BMD i Ts la nivelul coloanei lombare au fost discret (nesemnificativ statistic) inferioare n lotul TX-n i s-au meninut astfel pe tot parcursul studiului nostru, dei au crescut semnificativ att la prima reexaminare, ct i la cea de-a doua. n lotul C-n, s-au observat de asemenea creteri semnificative ale BMD i Ts att la prima reevaluare, ct i la cea de doua. n lotul C-n, valorile iniiale ale indicilor densitii osoase s-au corelat pozitiv, puternic, cu BMI i negativ, slab, cu vrsta. De asemenea, s-a observat o corelaia slab, negativ, ntre scorul T la prezentare i nivelurile fosfatazei alcaline, care a avut valori medii n intervalul de referin, la acest lot; pentru BMD, aceast corelaie nu a fost semnificativ. Relaia invers dintre PA total i densitatea mineral se datoreaz creterii izoenzimei osoase (BAP), reflectnd turnoverul osos crescut asociat cu pierderea de mas osoas. BAP este rspunztoare pentru aproximativ 50% din activitatea total a PA, de aceea n absena unor boli hepatice (care s determine creteri ale izoenzimei hepatice), nivelul total al PA reflect cu o acuratee acceptabil rata turnover-ului osos, fapt confirmat de studii 30

anterioare. Regresia multipl a decelat vrsta, BMI i calciul plasmatic ca fiind cei mai importani determinani ai BMD i Ts la prezentare, calcemia seric fiind n relaie invers cu densitatea osoas. Aceast relaie negativ ar putea fi explicat, pe de o parte prin eliberarea crescut de calciu de la nivel scheletal, aferent strilor cu turnover osos crescut, iar pe de alta, prin profilul metabolismului fosfo-calcic la pacienii cu deficiene de vitamina D, care dezvolt o hiperparatiroide secundar, cu mobilizarea calciului din os. Creterile BMD i Ts observate pe parcursul urmririi n lotul control s-au corelat pozitiv, att la prima, ct i la a doua reevaluare, cu durata terapiei. S-a observat deci o corelaie direct ntre durata total a tratamentului i acreia total a indicilor densitii osoase. Modelele construite de regresie multipl au evideniat, ca unic predictor pentru variaiile densitii osoase, durata terapiei, cu excepia modelului pentru variaia BMD la prima reexaminare, n care i variaia calciului are un impact (invers, negativ) asupra modelului. Deci creterea densitii minerale osoase s-a asociat, la prima reevaluare, cu scderea calcemiei serice. Normalizarea metabolismului osos, cu retenie progresiv crescut a calciului la nivel scheletal ar putea fi o explicaie pentru aceast constatare. n lotul TX-n, indicii densitii osoase la prezentare s-au corelat negativ slab, cu vrsta, puternic cu durata simptomelor de tireotoxicoz i moderat cu nivelurile fT4. Ei s-au corelat pozitiv, puternic, cu BMI i moderat cu TSH. Regresia linear multipl a decelat BMI i TSH ca fiind predictorii pozitivi cei mai puternici ai BMD i Ts la prezentare, n lotul de studiu. La modele au mai contribuit: vrsta la prezentare, PA, fT4 i calciul ionic, ca predictori negativi. Belsing i col., 2010, au descris fT4 ca fiind predictorul negativ cel mai puternic al BMD, la un grup de paciente cu boala Graves, nainte de climacteriu. La prima reevaluare, creterile indicilor densitii osoase s-au corelat puternic, pozitiv, cu durata terapiei i cu creterea TSH. De asemenea, s-au corelat puternic cu scderea PA. n modelele de regresie multipl, variaia PA a fost determinatul cel mai puternic pentru creterile BMT i ale Ts, cu impact negativ (invers) asupra modelului. Corelaia invers dintre variaiile densitii osoase i ale 31

fosfatazei alcaline dup normalizarea statusului tiroidian confirm studii anterioare. La a doua reevaluare, creterea indicilor densitii osoase s-a corelat doar cu durata terapiei, care a fost i singurul determinant (cu impact pozitiv) n modelele de regresie construite. Creterea BMD n lotul C-n a fost de 3.25% n primul an (pn la prima reevaluare) i de 2.53% n al doilea, n total 5.78% fa de prima examinare (deci dup o medie de 23 de luni). Creterea BMD n lotul TX-n a fost de 5.22% n primul interval i de 3.36% n al doilea, n total 8.58% fa de prima evaluare; aceast acreie este semnificativ superioar celei obinute n lotul control. De asemenea, creterea scorului T n lotul de studiu (0.53 DS) a fost substanial mai mare dect cea obinut n lotul C-n (0.38 DS, p=0.007) n cele 23 de luni de terapie. n concluzie, n studiul nostru, pacientele hipertiroidiene premenopauz au prezentat o acreie mai rapid de mas osoas fa de pacientele cu osteoporoz/ osteopenie primar, fapt evident mai ales n primul an de la iniierea terapiei. Pn n prezent, exist puine studii clinice asupra evoluiei densitii osoase la pacientele tireotoxice tinere, premenopauz, dup normalizarea funciei tiroidiene. Un studiu din 1997 pe 17 pacieni (14 femei nainte de menopauz i 3 brbai, cu vrste ntre 27 i 48 de ani) a decelat o cretere a medie BMD la nivelul coloanei lombare de aproximativ 5.71% i de 6.72% la nivelul oldului. Un alt studiu a analizat comparativ evoluia unui lot de 45 de pacieni hipertiroidieni, stratificai dup sex, menopauz i tipul de terapie primit (ATS sau ATS plus calcitonin de somon) la 0, 9 i 18 luni de tratament; autorii au raportat o cretere semnificativ a densitii osoase n toate grupurile, inclusiv femeile nonmenopauzate, dar limitat la primele 9 luni de la iniierea tratamentului. Mai mult, acest studiu nu a decelat nici o diferen n evoluia masei osoase sau a markerilor de turnover osos ntre femei i brbai, femei la menopauz sau nu, sau n funcie de asocierea terapiei antiresorbtive. Belsing i col., 2010 (10), au urmrit evoluia a 32 de femei diagnosticate cu boala Graves-Basedow, aflate nainte de climacteriu, la 18 luni de tratament cu ATS i au gsit o cretere medie a scorului T la nivel lombar cu 0.8 DS. 32

6.3.2. Loturile de paciente aflate la menopauz (C-m i TX-m) Menopauza ar putea agrava pierderea de mas osoas din tireotoxicoz, prin efectul sinergic la nivelul osului, al hipogonadismului cu nivelurile crescute de hormoni tiroidieni. n grupul nostru de studiu, vrsta medie la prezentare a fost similar n cele dou loturi (61.75 ani pentru lotul C-m, respectiv 61.23 pentru Tx-m). n schimb, vrsta la menopauz a fost semnificativ mai mare n lotul de studiu. Nu au existat diferene semnificative statistic ntre loturile TX-m i C-m din punctul de vedere al mediului de provenien, al fumatului, sau al consumului de etanol. Prevalena antecedentelor de fracturi a fost nesemnificativ mai mic n lotul control. Intervalul pn la prima reevaluare a fost similar (aproximativ 11 luni) pentru cele dou loturi; la fel i intervalul pn la adoua reevaluare (circa 12 luni). Toate bolnavele au primit calciu i vitamina D. 75 de paciente (49.02%) din lotul C-m i 39 (33.05%) din TX-m au primit i alendronat Valorile medii ale indicelui de mas corporal au fost semnificativ mai mici n lotul TX-m la primele dou evaluri i, dei au crescut pe durata urmririi, au rmas semnificativ inferioare celor observat n lotul control. Calcemia total, calciul ionic, fosforul seric i fosfataza alcalin au avut valori medii semnificativ superioare la prezentare n lotul TX-m. Aceste diferene constatate la prezentare sunt consistente cu datele furnizate de alte studii, care au asociat tireotoxicoza cu niveluri serice crescute ale calciului, fosforului i PA. Ulterior, valorile medii ale calcemiei totale au sczut, devenind comparabile cu cele obinute n lotul C-m. Valorile calciului ionic au sczut i ele semnificativ, dei la prima reexaminare erau nc semnificativ mai mari dect cele din lotul control; la a doua reevaluare, calciul ionic avea valori semnificativ inferioare lotului Cm. Aceste diferene ar putea fi explicate prin compliana sczut la tratamentul cu preparate de calciu i vitamina D a unor paciente. Valorile medii ale fosforului plasmatic au sczut semnificativ n lotul TX-m, astfel nct ele erau statistic similare cu cele constatate n lotul control, att la prima, ct i la a doua reevaluare. PA a sczut 33

constant i semnificativ la ambele reevaluri, rmnnd ns semnificativ mai mare dect n lotul C-m la prima reevaluare; abia la a doua reevaluare, ea avea valori comparabile n cele dou loturi. Aceast evoluie este consistent cu datele din alte studii, care descriu o cretere a fosfatazei alcaline n primele 3 luni de tratament, urmat de o scdere lent, pe parcursul a mai multe luni (chiar mai mult de 12 luni), persistena valorilor sale crescute reflectnd meninerea unei rate mari de osteoformare. Mg seric a avut valori medii semnificativ mai mici n lotul de studiu, la prezentare. Ulterior, valorile magneziului au crescut semnificativ i au devenit similare cu cele constatate n lotul martor. Valorile medii ale BMD i Ts la nivelul coloanei lombare au fost discret (nesemnificativ statistic) inferioare n lotul TX-m, ns au crescut semnificativ, astfel nct erau statistic mai mari dect cele din lotul C-m, att la prima reexaminare, ct i la cea de-a doua. n lotul C-m, s-au observat creteri semnificative ale BMD i Ts att la prima reevaluare, ct i la cea de doua (p=0.000), dei valorile observate au rms inferioare celor din lotul TX-m. Comparnd valorile parametrilor studiai la pacientele din lotul Cm cu antecedente de fracturi patologice, cu cele observate la bolnavele fr antecedente de fracturi, am constatat c istoricul de fracturi s-a asociat semnificativ, n lotul control, cu o vrst mai naintat, o durat mai mare a postmenopauzei, BMD i Ts mai sczute, precum i un indice de mas corporal mai mic (p=0.000 pentru toi parametrii menionai). Deci nu am decelat diferene semnificative ale TSH i fT4 n funcie de antecedentele de fracturi, la pacientele eutiroidiene. Stratificnd ns valorile TSH n acest lot, am gsit o prevalen a fracturilor patologice semnificativ mai mare n cuartila inferioar a TSH fa de cuartila inferioar, sugernd faptul c valorile naltnormale ale TSH ar putea exercita un efect protectiv fa de riscul de fracturi, n timp ce valorile de la limita inferioar a normalului ar predispune la fracturi patologice. Aceste rezultate sunt n cea mai mare parte consistente cu datele furnizate de alte studii: Mazziotti i col., 2010, ntr-un studiu retrospectiv pe 130 de paciente la menopauz, au raportat o prevalen crescut a fracturilor patologice la pacientele eutiroidiene, cu TSH situat n tertila inferioar. De 34

asemenea, la pacientele eutiroidiene, analiza statistic a decelat o prevalen semnificativ superioar a fracturilor n cuartila superioar a fT4, fa de cea inferioar, fr diferene semnificative ale frecvenelor ntre celelalte cuartile. i aceste rezultate sunt consistente cu unele datele raportate de ali autori: n cadrul studiului OPUS (The Osteoporosis and Ultrasound Study), 2010, incluznd 2374 paciente eutiroidiene aflate la menopauz, autorii au descris o cretere a riscului de fracturi non-vertebrale la pacientele cu niveluri de fT4 sau fT3 aflate la limita superioar a normalului. n lotul TX-m, subgrupul bolnavelor cu antecedente de fracturi patologice a avut aceleai caracteristici cu cele descrise n lotul de studiu i n plus, a prezentat o durat mai mare a simptomelor de tireotoxicoz (fa de pacientele hipetiroidiene fr fracturi), valori ale TSH semnificativ mai mici, i valori medii ale calcemiei totale i fosforului semnificativ mai mari. Nu s-au constatat diferene semnificative statistic ale valorilor fT4 n funcie de antecedentele de fracturi. Am comparat, n cadrul lotului TX-m i grupul cu tireotoxicoz subclinic, cu grupul cu tireotoxicoz franc. Hipertiroidia infraclinic s-a asociat cu valori medii semnificativ mai mari ale TSH la prezentare, ale BMD, Ts, BMI i ale Mg seric, i cu valori semnificativ mai mici ale Ca, P i PA. Prevalena fracturilor patologice a fost statistic similar n cele dou grupuri. n schimb, la pacientele cu tireotoxicoz subclinic, antecedentele de fracturi nu s-au asociat cu diferene semnificative ale TSH, fT4, sau ale duratei simptomelor n timp ce n grupul cu tireotoxicoz franc, bolnavele cu fracturi au avut valori inferioare ale TSH i durate mai mari ale simptomelor, fa de cele fr antecedente fracturare. La reevaluri, singurele diferene semnificative ntre pacientele cu tireotoxicoz infraclinic i cele cu hipertiroidie franc erau valori medii mai mari ale BMD, Ts i BMI n grupul cu tireotoxicoz subclinic. n lotul C-m, valorile iniiale ale indicilor densitii osoase s-a corelat slab pozitiv cu BMI i negativ, cu vrsta i cu anii scuri de la instalarea menopauze. Aceast corelaie negativ ntre densitatea osoas i durata deprivrii estrogenice este deja un fapt cunoscut, iar multe studii au descris rezultate foarte similare cu al nostru, cu anii 35

de la menopauz fiind un predictor mai puternic pentru masa osoas dect vrsta. Regresia multipl linear a decelat anii de la menopauz i BMI ca fiind singurii determinani semnificativi ai BMD i Ts la prezentare n lotul C-m. Creterile BMD i Ts observate la prima reevaluare n lotul control au prezentat cea mai semnificativ corelaie cu durata terapiei. De asemenea, ele s-au corelat negativ cu variaiile PA i pozitiv, slab, cu variaia BMI. S-au decelat i corelaii negative slabe ntre creterea BMD pe de o parte, i variaiile Ca total i ionic pe de alt parte, precum i ntre variaia scorului T i modificrile P seric. La a doua reevaluare, singura corelaie semnificativ era cea pozitiv, dintre durata terapiei i creterea BMD, respectiv Ts. Modelele de regresie multipl au reliefat, ca cel mai puternic predictor pentru variaiile densitii osoase la prima reevaluare, durata terapiei; ali factori cu impact asupra modelelor au fost: modificrile BMI (corelate pozitiv cu BMD i Ts), ale calciului i ale fosfatazei alcaline (corelate negativ). La a doua reevaluare, durata tratamentului a fost n continuare cel mai puternic predictor, iar la determinarea variaiilor densitii osoase au mai contribuit variaiile BMI (corelaie pozitiv) i ale calciului (corelaie negativ). n lotul TX-n, indicii densitii osoase la prezentare s-au corelat moderat negativ cu valorile fT4 i cu durata simptomelor de tireotoxicoz. Alte corelaii negative, slabe, s-au decelat cu: vrsta, anii de la menopauz, calciul ionic seric i fosfataza alcalin. Indicii densitii osoase s-au corelat pozitiv, puternic, cu TSH i slab cu BMI. Aceste rezultate confirm asocierea pozitiv gsit i de ali autori ntre TSH i BMD la pacientele tireotoxice, postmenopauz; corelaia invers dintre fT4 i BMD este inconstant raportat n studiile de specialitate. Regresia linear multipl a indicat TSH ca fiind predictorul pozitiv cei mai puternic ai BMD i Ts la prezentare, n lotul de studiu. La modele au mai contribuit: durata simptomelor de tireotoxicoz, durata postmenopauzei i PA. Valorile fT4 nu au avut o contribuie semnificativ la aceste modele. La prima reevaluare, creterile indicilor densitii osoase n lotul de studiu s-au corelat pozitiv cu durata terapiei, cu creterea TSH i 36

cu creterea BMI. De asemenea, s-au corelat cu scderea fT4 i cu scderea calciului ionic, iar variaia scorului T s-a corelat inves cu variaia fosfatazei alcaline. n modelele de regresie multipl, variaia TSH a fost determinatul cel mai puternic pentru creterile BMD i ale Ts, cu impact pozitiv asupra modelului. Variaiilor indicilor densitii osoase au fost influenate pozitiv i de durata terapiei, precum i de variaia BMI. n modelul de regresie multipl pentru BMD, variaia PA a avut i ea un impact negativ. La a doua reevaluare, creterea indicilor densitii osoase s-a corelat doar cu durata terapiei. n modelele de regresie linear, predictorii pentru creterile BMD i Ts au fost durata terapiei i scderea fosfatazei alcaline. Creterea BMD n lotul C-m a fost de 2.93% n primul an (pn la prima reevaluare) i de 2.27% n al doilea, n total 5.20% fa de prima examinare (deci dup o medie de 23 de luni). Creterea BMD n lotul TX-m a fost de 5.62% n primul interval i de 3.74% n al doilea, n total 9.37% fa de prima evaluare; aceast acreie fiind semnificativ superioar celei obinute n lotul control. De asemenea, creterea scorului T n lotul de studiu (0.44 DS) a fost substanial mai mare dect cea obinut n lotul C-n (0.37 DS) n cele 23 de luni de terapie. Datele existente n literatur, privind evoluia sub tratament a densitii minerale osoase nu sunt ntotdeauna congruente. Un studiu din 1979 a raportat normalizarea complet a BMC la nivelul antebraului, la 33 de paciente hipertiroidiene tratate cu ATS. Diamond i col., 1994, au raportat o cretere a BMD la nivel lombar (msurat prin DXA) de 6.6% ntr-un an de tratament, la 15 paciente, dintre care 6 la menopauz. Un alt grup a descris o cretere medie a BMD la nivelul coloanei lombare de 11.3% n 3 ani de la iniierea terapiei pentru hipertiroidie. Un studiu din 2008, a raportat o cretere a BMD la nivel lombar cu 5,9% la paciente hipertiroidiene, tratate cu ATS. 6.3.3. Loturile de paciente la menopauz care au primit ranelat de stroniu (C-s i TX-s) Stroniul se leag la hidroxiapatit i se acumuleaz n os, n cantiti proporionale cu durata terapiei. Deoarece msurtorile 37

DXA se bazeaz pe coninutul n calciu al osului, prezena stroniului, care are o mas atomic mai mare, crete artificial valorile determinate, aceste creteri fiind corelate cu proporia de stroniu din esut. Din acest motiv, evaluarea BMD prin metoda DXA la pacienii tratai cu ranelat de stroniu supraevalueaz densitatea osoas. n prezent se discut despre introducerea unui factor de corecie pentru msurtorile BMD la aceti pacieni. DXA i pstreaz totui utilitatea n monitorizarea acestei terapii. Valorile medii ale indicelui de mas corporal au fost semnificativ mai mici n lotul TX-s la prezentare i s-au meninut astfel i la cele dou reevaluri. Calciul total i liber, fosforul seric i fosfataza alcalin au avut valori medii semnificativ superioare la prezentare n lotul TX-s. Pn la prima reevaluare (dup circa 11 luni) calciul total i ionic au sczut semnificativ, iar la a doua reexaminare, s-a constatat o creere nesemnificativ a calciului total i o scdere semnificativ a calciului ionic. La ambele reevaluri valorile medii ale calciului erau erau similare cu cele observate n lotul C-s, n care de asemenea s-au produs scderi (dei nesemnificative statistic). Fosforul seric a avut un trend semnificativ descend n lotul TX-s, la prima reevaluare (datorat probabil normalizrii statusului tiroidian), apoi discret ascendent, n timp ce n lotul martor valorile sale au crescut discret, dar continuu, astfel nct valorile medii erau statistic similare n lotul de studiu fa de control, la ambele reevaluri. PA s-a meninut la valori medii superioare fa de lotul control i la prima reexaminare, i la cea de-a doua, ea avnd o tendin de cretere discret n ambele loturi. Modificrile parametrilor metabolismului fosfo-calcic descrise mai sus se datoreaz cel mai probabil efectelor terapiei cu ranelat de stroniu, care determin scderi ale calcemiei i creteri ale fosforului i fosfatazei alcaline. n lotul TX-s, aceste efecte s-au sumat cu efectele normalizrii funciei tiroidiene, determinnd o scdere mai abrupt a calciului total i liber, n ciuda terapiei cu preparate de calciu i vitamina D. Magneziul seric a avut valori medii semnificativ mai mici n lotul de studiu, la prezentare. Ulterior, valorile sale medii au crescut semnificativ i au devenit similare cu cele constatate n lotul martor, 38

ca urmare a normalizrii statusului tiroidian. Valorile medii ale BMD i Ts la nivelul coloanei lombare au fost discret (nesemnificativ statistic) inferioare n lotul TX-s; ele au crescut semnificativ att la prima reevaluare, ct i la a doua. La prima reexaminare, valorile medii ale indicilor densitii osoase erau statistic similare cu cele observate n lotul C-s; la a doua, BMD era nesemnificativ mai mare dect n lotul control, n timp ce scorul T avea valori medii semnificativ superioare fa de C-s. n lotul C-s, s-au observat de asemenea creteri semnificative ale BMD i Ts att la prima reevaluare, ct i la cea de doua. Ceilali parametri urmrii nu au prezentat variaii semnificative statistic ntre examinri. n lotul C-s, indicii densitii osoase la prezentare s-au corelat moderat, invers, cu durata postmenopauzei i cu vrsta. Scorul T s-a corelat invers, slab, i cu vrsta la menopauz. Regresia linear multipl a decelat durata menopauzei, vrsta i BMI ca determinani ai BMD i Ts la prezentare. Creterile BMD i Ts observate pe parcursul urmririi n lotul C-s s-au corelat pozitiv, att la prima, ct i la a doua reevaluare, doar cu durata terapiei. S-a observat deci o corelaie direct, puternic, ntre durata total a tratamentului i acreia total a indicilor densitii osoase. Modelele de regresie multipl au evideniat, ca unic predictor pentru variaiile densitii osoase, durata terapiei, cu excepia modelului pentru variaia BMD la prima reexaminare, n care i variaia BMI are un impact (direct, pozitiv) asupra modelului. n lotul TX-s, indicii densitii osoase la prezentare s-au corelat negativ puternic, cu vrsta, cu durata menopauzei i moderat cu durata simptomelor de tireotoxicoz. Ei s-au corelat pozitiv, puternic, cu TSH. Regresia linear multipl a decelat vrsta i TSH ca fiind predictorii cei mai puternici ai BMD i Ts la prezentare, n lotul de studiu. La modelul pentru Ts a mai contribuit i PA, ca predictor negativ. La prima reevaluare, creterile indicilor densitii osoase s-au corelat puternic, pozitiv, cu durata terapiei, cu creterea TSH i cu variaia BMI. n modelele de regresie multipl, durata terapiei a fost determinatul cel mai puternic pentru creterile BMD i ale Ts. 39

Modelul construit pentru variaia BMD a mai fost influenat i de modificrile TSH i BMI (parametri corelai pozitiv cu densitatea osoas). La a doua reevaluare, creterea indicilor densitii osoase s-a corelat doar cu durata terapiei, care a fost i singurul determinant (cu impact pozitiv) n modelul de regresie pentru variaia Ts. Modelul regresiv pentru variaia BMD a mai fost influenat i de modificrile BMI, la a doua reevaluare. Creterea BMD n lotul C-n a fost de 6.72% n primul an (pn la prima reevaluare) i de 5.58% n al doilea, n total 12.30% fa de prima examinare (dup o medie de 23 de luni). Creterea BMD n lotul TX-n a fost de 10.03% n primul interval i de 6.69% n al doilea, n total 16.72% fa de prima evaluare; aceast acreie este semnificativ superioar celei obinute n lotul control. De asemenea, creterea scorului T n lotul de studiu (0.94 DS) a fost substanial mai mare dect cea obinut n lotul C-n (0.70 DS) n cele 23 de luni de terapie. Studiul clinic SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention, 2004), de faz III (incluznd 1649 paciente cu osteoporoz postmenopauz asupra terapiei cu ranelat de stroniu 2 g/zi, a raportat o cretere medie a BMD la nivelul coloanei lombare de 14.40% dup 3 ani. O metaanaliz din 2006 a identificat dou studii clinice asupra terapiei cu 2 g ranelat de stroniu/zi, efectuate la femei osteoporotice postmenopauz; creterea medie, evaluat de autori, a BMD la nivel lombar, dup 2 ani (interval de urmrire similar cu cel din studiul nostru), a fost cu 11.29%, valoare comparabil cu cea obinut de noi n lotul C-n. Nu am gsit nici un studiu publicat despre evoluia osteoporozei tireotoxice sub tratament cu ranelat de stroniu. n studiul nostru, prevalena fracturilor patologice non-vertebrale la femeile postmenopauz a fost similar ntre eantioanele de paciente cu osteoporoz/ osteopenie eutiroidiene, cele cu tireotoxicoz subclinic, respectiv cu hipertiroidie franc. n toate loturile studiate, regresia bivariat i cea multipl a evideniat un impact considerabil al disfunciei tiroidiene asupra 40

densitii minerale osoase (concretizat prin corelaii semnificative ntre TSH i fT4 pe de o parte, i indicii densitii osoase pe de alt parte), dar nu am decelat relaii lineare semnificative ntre funcia tirodian i indicii densitii osoase la pacientele eutiroidiene. La pacientele tireotoxice, BMD i Ts s-au corelat mai puternic cu TSH dect cu fT4, aceasta sugernd un rol independent i consistent al tirotropinei n producerea pierderii de mas osoas. Pe de alt parte, dei la eutiroidiene nu s-a evideniat o relaie linear ntre parametrii funciei tiroidiene i densitatea mineral, valorile situate n extremele intervalului de referin (n cuartila inferioar a TSH i n cuartila superioar a fT4) par a se constitui n factori de risc pentru fracturile patologice. n studiul nostru, densitatea mineral s-a corelat semnificativ la pacientele eutiroidiene cu vrsta, durata postmenopauzei i BMI, determinani deja larg cunoscui ai masei osoase i ai riscului de fracturi patologice. Este de remarcat i faptul c am identificat corelaii negative, semnificative, ntre durata simptomelor de hipertiroidie i densitatea mineral osoas, n toate loturile studiate. Rezultatele noastre sugereaz deci faptul c pierderea de mas osoas este cu att mai mare cu ct distiroidia este mai sever i mai prelungit. n toate loturile de paciente tireotoxice studiate, am constatat o cretere a BMI, pe toat perioada urmririi, mai semnificativ n primul interval (deci n primul an de la iniierea terapiei). Aceste rezultate sunt consistente cu cele raportate n literatur (Dale 2001, Brunova 2003) i sunt consecina logic a ameliorrii statusului hipercatabolic din tireotoxicoze. O explicaie pentru creterea mai rapid n greutate n cursul primul an de la iniierea terapiei ar fi scderea metabolismului bazal, n paralel cu persistena, timp de cteva luni, a apetitului alimentar i aportului caloric crescut; Abid et al. au cuantificat o scdere ulterioar a aportului alimentar, asociat cu ncetinirea creterii ponderale. i n loturile noastre, variaia BMI ntre a doua i a treia evaluare a fost nesemnificativ. Foarte probabil, creterea n greutate contribuie consistent la ameliorarea masei osoase dup normalizarea statusului tiroidian (i aceasta mai rapid n primul an de la iniierea terapiei, conform rezultatelor noastre), prin creterea anabolismului proteic, prin amplificarea sintezei periferice din estrogeni, la nivelul esutului 41

adipos, ct i prin creterea forelor mecanice care acioneaz asupra scheletului, optimiznd remodelarea osoas. n toate cele trei loturi, acreia de mas osoas dup iniierea terapiei a fost mai rapid la pacientele tireotoxice dect la cele eutiroidiene i s-a asociat cu scderi ale fosfatazei alcaline, calciului i fosforului seric.

CAPITOLUL 7. STUDIU PROSPECTIV ASUPRA EVOLUIEI DENSITII MINERALE OSOASE LA PACIENTELE TIREOTOXICE 7.1. Structura loturilor
Studiul prospectiv a urmrit evoluia densitii minerale osoase (indiferent de valoarea acesteia la prezentare) la paciente cu tireotoxicoz nou diagnosticat, n perioada ianuarie martie 2011, dup 6 luni de tratament, inclusiv la bolnavele cu BMD iniial normal. Ne-am propus s comparm lotul la care s-a obinut i s-a meninut eutiroidia (C), cu pacientele care au rmas tireotoxice sub tratament (TX). Au fost excluse din studiu toate pacientele care aveau antecedente de fracturi (fie ele patologice sau traumatice). La fiecare pacient, am urmrit: TSH, fT4 BMD i scorul T la nivelul coloanei lombare (L1-l4) BMD i scorul T la nivelul oldului BMD i scorul T la nivelul colului femural BMD i scorul T total (whole body) Parametrii metabolismului fosfo-calcic (calciul total, ionic i urinar, fosforul, magneziul) Fosfataza alcalin Nici una dintre paciente nu avea antecedente de fracturi patologice; nu s-au nregistrat fracturi noi pe parcursul studiului.

42

Structura lotului de paciente la reevaluarea de la 6 luni

7.2. Rezultate
Valorile medii ale parametrilor la prezentare, pentru pacientele incluse n studiul prospectiv
Vrsta la prezentare (ani) Minim Maxim Durata simptomelor de tireotoxicoz (luni) Minim Maxim TSH (mUI/L) Minim Maxim fT4 (pmol/l) Minim Maxim BMD coloan lombar (g/cm2) Minim Maxim Ts coloan lombar (DS) Minim Maxim BMD old (g/cm2) Minim Maxim Ts old (DS) Minim

Parametru

MediaDS

43.4213.43 BMD total (g/cm2) 22 Minim 69 Maxim 5.504.69 Ts total (DS) 0 Minim 18 Maxim 0.0570.054 BMI (kg/m2) 0.001 Minim 0.190 Maxim 59.6728.42 Ca (mg/dl) 18.12 Minim 100 Maxim 0.8720.142 Ca++ (mg/dl) 0.602 Minim 1.082 Maxim -1.591.29 P (mg/dl) -3.7 Minim 0.3 Maxim 0.8440.166 Mg (mg/dl) 0.575 Minim 1.188 Maxim -0.781.36 PA (U/l) -3.0 Minim

Parametru

MediaDS

0.9880.099 0.765 1.114 -1.181.36 -4.1 0.9

22.903.07 17.90 30.12 10.290.52 8.64 11.37 4.630.48 3.65 5.62 4.020.74 2.30 5.90 1.910.23 1.61 2.42 114.6344.68 52

43

Maxim BMD col femural(g/cm2) Minim Maxim Ts col femural(DS) Minim Maxim

Parametru

MediaDS

2.0 Maxim 251 0.6260.182 Calciuria (mg/zi) 301.90137.57 0.376 Minim 78 1.175 Maxim 539 -0.891.52 -3.1 3.8

Parametru

MediaDS

Din lotul total de studiu, 20 de paciente (38.46%) erau la menopauz, iar 32 (61.54%) nu erau la climacteriu. Vrsta medie la menopauz a fost 46.204.59 ani. Am analizat comparativ parametrii la prezentare pentru cele dou subgrupuri. Rezultatele se regsesc n tabelul de mai jos. Comparaii ale valorilor medii ale parametrilor la prezentare, ntre grupurile pre- i postmenopauz
Parametru Paciente premenopauz (n=32) 35.3110.03 Paciente postmenopauz (n=20) 56.405.67 p

Vrsta la prezentare (ani) 0.000 Durata simptomelor 5.254.68 5.804.78 0.631 de tireotoxicoz (luni) TSH (mUI/L) 0.0670.059 0.0400.040 0.078 fT4 (pmol/l) 58.6826.52 61.2431.89 0.755 BMD coloan lombar (g/cm2) 0.9130.117 0.8070.158 0.007 Ts coloan lombar (DS) -1.251.13 -2.121.39 0.017 BMD old (g/cm2) 0.8700.166 0.8040.164 0.168 Ts old (DS) -0.551.31 -1.141.40 0.127 BMD col femural (g/cm2) 0.6690.170 0.5570.181 0.028 Ts col femural(DS) -0.521.43 -1.501.51 0.023 BMD total (g/cm2) 1.0120.070 0.9510.124 0.029 Ts total (DS) -0.740.98 -1.771.53 0.005 BMI (kg/m2) 22.302.70 23.853.45 0.079 Ca (mg/dl) 10.300.44 10.290.63 0.971 Ca++ (mg/dl) 4.600.52 4.670.41 0.563 P (mg/dl) 3.930.67 4.160.83 0.262 Mg (mg/dl) 1.920.22 1.870.18 0.279 PA (U/l) 114.3145.92 114.7543.60 0.973 Calciuria (mg/24 h) 294.63137.28 327.55101.30 0.134 Diferenele semnificative cu pragul de semnificaie 0.01 sunt subliniate cu verde Diferenele semnificative cu pragul de semnificaie 0.05 sunt subliniate cu galben

44

Nu s-au evideniat diferene semnificative statistic ntre grupul care a atins eutiroidia (A) i cel al pacientelor care au rmas tireotoxice (B), toi parametrii evaluai fiind similari la prezentare. Comparaii ale valorile medii ale parametrilor studiai, la prezentare, ntre loturile A i B Lot A Lot B Parametru p

(n=31) (n=20) Vrsta la prezentare (ani) 42.8112.90 44.3314.46 0.692 Durata simptomelor 5.584.58 5.384.96 0.882 de tireotoxicoz (luni) TSH (mUI/L) 0.0520.050 0.0650.060 0.393 fT4 (pmol/l) 58.6826.52 61.2431.89 0.183 BMD coloan lombar (g/cm2) 0.8690.145 0.8770.143 0.846 Ts coloan lombar (DS) -1.601.29 -1.571.33 0.929 BMD old (g/cm2) 0.8450.168 0.8440.168 0.977 Ts old (DS) -0.771.38 -0.791.38 0.944 BMD col femural(g/cm2) 0.6210.176 0.6360.193 0.809 Ts col femural(DS) -0.931.48 -0.831.62 0.821 BMD total (g/cm2) 0.9880.099 0.9890.099 0.966 Ts total (DS) -1.101.30 -1.191.35 0.793 BMI (kg/m2) 22.693.02 23.213.20 0.551 Ca (mg/dl) 10.250.56 10.360.46 0.458 Ca++ (mg/dl) 4.640.47 4.610.50 0.883 P (mg/dl) 4.040.67 3.980.84 0.779 Mg (mg/dl) 1.900.23 1.930.24 0.732 PA (U/l) 117.5247.55 110.0040.57 0.556 Calciuria (mg/24 h) 304.16146.99 298.57125.80 0.887

Comparaii ale valorile medii ale parametrilor studiai, la reevaluare, ntre loturile A i B Lot C Lot Tx Parametru p
TSH (mUI/L) fT4 (pmol/l) BMD coloan lombar (g/cm2) Ts coloan lombar (DS) BMD old (g/cm2) Ts old (DS) BMD col femural(g/cm2) Ts col femural(DS) (n=31) 1.1740.999 17.723.05 0.8860.143 -1.461.28 0.8600.166 -0.651.36 0.6360.175 -0.821.47 (n=20) 0.1020.077 49.325.54 0.8760.138 -1.631.33 0.8340.165 -0.871.35 0.6240.192 -0.921.62 0.000 0.000 0.695 0.588 0.439 0.455 0.595 0.601

45

(n=31) (n=20) 2 BMD total (g/cm ) 0.9880.099 0.9890.099 0.356 Ts total (DS) -1.001.28 -1.311.28 0.243 BMI (kg/m2) 22.972.67 23.282.93 0.737 Ca (mg/dl) 9.860.65 10.330.53 0.006 Ca++ (mg/dl) 4.390.49 4.620.46 0.049 P (mg/dl) 3.820.68 4.080.72 0.046 Mg (mg/dl) 2.050.27 1.900.19 0.041 PA (U/l) 105.1338.46 118.3546.33 0.417 Calciuria (mg/24 h) 242.74111.77 307.33123.77 0.040 Diferenele semnificative cu pragul de semnificaie 0.01 sunt subliniate cu verde Diferenele semnificative cu pragul de semnificaie 0.05 sunt subliniate cu galben

Parametru

Lot C

Lot Tx

BMD i Ts au variat n sens negativ n lotul B, n timp ce n lotul A ele au variat n sensul creterii (p<0.01 pentru toate regiunile examinate).

Comparaii ale variaiilor medii ale BMD la nivelul coloanei i al ntregului schelet, ntre subloturile A i B, la reevaluare

7.3. Discuii
Indicii densitii osoase la prezentare s-au corelat negativ cu vrsta i pozitiv cu BMI, la nivelul tuturor regiunilor examinate. Am gsit corelaii pozitive cu TSH i negative, cu fT4 i durata simptomelor de tireotoxicoz pentru indicii densitii osoase la toate nivelurile evaluate. De asemenea, calciuria a prezentat corelaii negative cu BMD i Ts msurate; nivelul fosfatazei alcaline s-a corelat invers cu densitatea osoas la nivelul oldului i al ntregului schelet. 46

La reevaluarea de la 6 luni, 21 de paciente erau n continuare hipertiroidiene, ele constituind lotul B. Am observat o frecven mai mare a bolnavelor provenite din mediul rural, n acest lot cu tireotoxicoz neeachilibrat; este posibil ca accesul mai puin facil la servicii medicale pentru monitorizarea tratamentului cu ATS, sau compliana sczut s fie factori care au contribuit la lipsa de succes a terapiei. Analiznd evoluia lotului A (la care s-a obinut eutiroidia), s-au constatat creteri semnificative ale tuturor indicilor densitii osoase fa de prima evaluare, reflectnd scderea turnover-ului osos i reechilibrarea sa, n favoarea osteoformrii, n paralel cu normalizarea funciei tiroidiene. Acreia BMD i Ts la nivelul ntregului schelet sugereaz normalizarea turnoverului inclusiv n osul cortical, deoarece msurtorile efectuate pentru ntregul schelet reflect cu preponderen densitatea la nivelul osului cortical. Am mai constatat o cretere semnificativ a indicelui de mas corporal, consistent cu reversia strii hipercatabolice din tireotoxicoz, precum i o cretere semnificativ a Mg seric. Ca total, ionic i urinar, P, i PA au sczut semnificativ la revaluare n lotul A. n lotul A, creterea indicilor densitii osoase s-a corelat puternic cu creterea TSH la toate nivelurile examinate, sugernd faptul c statusul tiroidian influeneaz att metabolismul osului spongios, ct i al celui cortical. n studiul nostru, variaiile fT4 nu s-au corelat semnificativ cu variaiile densitii osoase dup atingerea eutiroidiei. Acreia osoas s-a corelat pozitiv cu variaia indicelui de mas corporal (creterea n greutate s-a asociat cu creterea BMD i Ts) i negativ cu nivelul calcemiei plasmatice (scderea calciului plasmatic s-a asociat cu creteri ale BMD i Ts). De asemenea, s-au evideniat corelaii negative cu nivelul calciuriei i a fosforului seric. Am analizat, n cadrul lotului A, diferenele ntre pacientele pre(n=21) i postmenopauz (n=10) la reevaluare. Am constatat doar persistena unor densiti minerale semnificativ sczute la pacientele postmenopauz, la nivelul coloanei i a ntregului schelet, fr alte diferene semnificative ntre valorile medii ale parametrilor studiai. n lotul B s-a constatat o tendin semnificativ de scdere a valorilor fT4 la reevaluare, cu toate c acestea s-au meninut peste 47

limita superioar a intervalului de referin. n pofida terapiei aplicate, aceste paciente au prezentat scderi semnificative ale BMD i Ts la nivelul oldului, a colului femural i al ntregului schelet, reflectnd turnoverul osos crescut. Nu s-au nregistrat modificri semnificative ale parametrilor metabolismului fosfo-calcic de la o evaluare la cealalt. n lotul B am decelat corelaii directe ntre variaiile densitii osoase i cele ale TSH i BMI, precum i corelaii inverse cu variaiile fT4 (pentru BMD i Ts la nivelul coloanei, colului femural i al ntregului schelet). Am mai observat corelaii slabe ntre variaiile calciuriei i ale densitii osoase. Nu am gsit diferene semnificative statistic ntre pacientele pre(n=9) i postmenopauz (n=12) din lotul N, la reevaluare. La reevaluare, n afar de diferenele semnificative de status tiroidian, care au reprezentat criteriul de constituire al loturilor, am gsit valori medii semnificativ mai mari ale calcemiei totale, calciului ionic i urinar, precum i ale fosforului seric n lotul de studiu; magneziemia era semnificativ inferioar (dei situat n intervalul de referin) n lotul B fa de A. Nu s-au decelat diferene semnificative n ce privete valorile BMD i Ts la nici una dintre regiunile examinate. De asemenea, fosfataza alcalin avea valori medii similare n cele dou loturi. Aceste modificri ale metabolismului fosfo-calcic reflect normalizarea statusului tiroidian n lotul A, asociat cu reducerea turnoverului osos i cu creterea reteniei minerale la nivel scheletal, ceea ce determin scderi ale calciului i fosforului seric; de asemenea, obinerea eutiroidiei se asociaz cu diminuarea marcat a excreiei urinare de calciu. PA are tendina de a rmne crescut n primele luni de la obinerea eutiroidiei, datorit activitii amplificat a izoenzimei BAP, ce reflect accelerarea proceselor de osteoformare n aceast perioad. Acesta este probabil motivul pentru care, dei a prezentat o scdere semnificativ fa de prezentare, fosfataza alcalin se meninea n lotul A la valori similare cu lotul de paciente hipertiroidiene, dup 6 luni de tratament. n studiul nostru, valorile medii ale magneziemiei au fost semnificativ mai mici la pacientele tireotoxice, fa de cele care au atins eutiroidia, i la care s-a constatat o cretere a Mg seric. Aceste 48

observaii sunt consistente cu observaii anterioare, care au asociat hipertiroidia cu amplificarea excreiei urinare de magneziu i scderea nivelurilor sale plasmatice, modificri reversibile cu normalizarea statusului tiroidian. Unii autori descriu creteri semnificative ale PTH n primul an de terapie a hipertiroidiei, iar acest fenomen ar putea contribui la modificrile metabolismului mineral descrise i n studiul nostru. Comparnd variaiile medii ale parametrilor studiai, la cele dou loturi, s-au observat tendine divergente: n lotul B, toi indicii densitii osoase au avut tendina la scdere, n timp ce n lotul A acetia au crescut, astfel nct diferenele au fost semnificative statistic. n studiul nostru, persistena tireotoxicozei a favorizat pierderea continu de mas osoas, chiar n prezena unei terapii antiosteoporotice adecvate, n timp ce echilibrarea statusului tiroidian a determinat recuperarea acestei pierderi, evident chiar din primele 6 luni de la iniierea tratamentului. Corelaia pozitiv a acreiei de mas osoas cu variaia TSH i negativ, cu variaia fT4 reprezint un argument ce susine relaia cauz-efect ntre normalizarea funciei tiroidiene i creterea densitii osoase. Dei exist nc relativ puine studii asupra evoluiei densitii osoase la pacienii tireotoxici, heterogene din punctul de vedere al criteriilor de includere i al tipului i duratei tratamentelor aplicate, rezultatele acestora sunt n mare parte similare cu cele obinute de noi. Un studiu din 1997 a raportat creteri semnificative ale BMD la nivelul coloanei, al colului femural i al triunghiului Ward, dup 9 luni de terapie, indiferent de modalitatea terapeutic utilizat (ATS sau ATS n asociere cu calcitonin), de sexul subiecilor i de statusul pre- sau postmenopauz. i alte studii au descris creteri semnificative ale densitii menerale osoase, evaluate n diferite regiuni anatomice, dup echilibrarea hipertiroidiei: Wakasugi i col., 1994, au relatat creteri semnificative ale BMD, msurat prin metoda DXA, la nivelul coloanei lombare, dup tratament cu ATS cu o durat medie de 11 luni, la 15 pacieni hipertiroidieni; Diamond i col., 1994, au raportat o cretere a semnificativ BMD la nivel lombar (msurat prin DXA) dup 1 an de tratament, la 15 paciente; van de Ven i col., 2008, au evideniat creteri semnificative ale 49

BMD (DXA) la nivelul coloanei, oldului i colului femural, la 22 de pacieni hipertiroidieni (femei i brbai), dup 1 an de terapie cu un regim block-and-replace; Belsing i col., 2010, au descris creteri consistente ale densitii minerale osoase la nivelul coloanei i a oldului (DXA), la 32 de femei premenopauz, cu boala GravesBasedow, n primele 18 luni de terapie cu ATS.

CAPITOLUL 8. CONCLUZII FINALE


Netratat, tireotoxicoza este o cauz major de osteoporoz secundar, ns n contextul medicinii moderne, n care diagnosticul i terapia prompte i eficiente sunt disponibile, pierderea de mas osoas este relativ insignifiant i rapid reversibil. Rezultatele noastre, obinute att din studiul retrospectiv, ct i din cel prospectiv, au demostrat o corelaie pozitiv constant, evideniabil la toate regiunile anatomice examinate, ntre densitatea mineral osoas i nivelul de TSH, la toate grupele de paciente tireotoxice (pre- i postmenopauz, cu hipertiroidie franc sau subclinic), sugernd faptul c severitatea tireotoxicozei este un factor determinant al amplitudinii pierderii de mas osoas. Dei un parametru subiectiv, am introdus n studiul nostru i durata simptomelor de tireotoxicoz pn la prezentarea la medic, pentru a reflecta durata bolii netratate. Pacientele au evaluat singure perioada scurs de la apariia manifestrilor deranjante de hipertiroidie (pierdere n greutate, palpitaii, insomnie, tremor, agitaie, termofobie), n luni. n toate loturile studiate, durata medie declarat pn la prezentarea la medie a fost n jur de 6 luni, iar aceast durat s-a corelat semnificativ i negativ cu BMD i Ts la prezentare (cu ct durata simptomelor a fost mai mare, cu att indicii densitii osoase au fost mai mici). Deci se pare c durata strii tireotoxice este un factor esenial n determinismul pierderii de mas osoas i tocmai de aceea promtitudinea diagnosticului i terapiei tireotoxicozelor este deosebit de important pentru prezervarea densitii osoase, n special la femeile postmenopauz. n studiul nostru, nu au existat diferene semnificative n ce privete vrsta la prezentare, mediul de provenien, consumul de alcool sau fumatul ntre loturile control i cele tireotoxice, de aceea 50

putem exclude influena factorilor legai de stilul de via asupra diferenelor de evoluie dintre aceste grupuri. Studiul retrospectiv, acoperind o perioad de aproximativ 2 ani, a artat c refacerea BMD i Ts sub terapie adecvat este semnificativ mai rapid la pacientele cu osteopenie sau osteoporoz tireotoxic, fa de cele cu osteopenie/ osteoporoz primar. n ambele cazuri, acreia este mai rapid n primul an de tratament, apoi mai lent. Creterea BMD i a scorului T au fost direct proporionale cu durata terapiei, aceast relaie fiind mai evident n cazul loturilor tireotoxice. Studiul retrospectiv a sugerat o cretere discret, dar semnificativ statistic a prevalenei fracturilor patologice la pacientele tireotoxice, precum i la pacientele eutiroidiene, cu TSH situat n quartila inferioar de valori, confirmnd astfel concluzii anterioare ale unor autori. Prevalena fracturilor patologice a fost similar n grupurile de paciente la menopauz, cu tireotoxicoz clinic, respectiv subclinic, sugernd faptul c i distiroidia infraclinic prezint un risc crescut de fracturi, necesitnd astfel monitorizare clinic atent i terapie adecvat, pentru meninerea TSH n intervalul de referin. Studiul prospectiv, incluznd paciente tireotoxice tratate timp de 6 luni, a demonstrat faptul c atingerea eutiroidiei este corelat cu o cretere semnificativ a indicilor densitii osoase, n timp ce la pacientele care rmn hipertiroidiene, aceti indici continu s se degradeze, chiar cu tratament anti-osteoporotic. Bibliografie selectiv

1. Murphy E, Williams GR. The thyroid and the skeleton. Clin Endocrinol (Oxf); 61(3): 285-98, 2004 2. Vestergaard P, Mosekilde L. Hyperthyroidism, bone mineral, and fracture risk a meta-analysis. Thyroid; 13(6): 585-93, 2003 3. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, et al. American Thyroid Association; American Association of Clinical Endocrinologists. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid; 21(6): 593-646, 2011 4. Gogakos AI, Duncan Bassett JH, Williams GR. Thyroid and bone. Arch Biochem Biophys; 503(1): 129-36, 2010 5. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Influence of hyper- and hypothyroidism, and the effects of treatment with antithyroid drugs and levothyroxine on fracture risk. Calcif Tissue Int; 77(3): 139-44, 2005

51

6. Donangelo I, Braunstein GD. Update on subclinical hyperthyroidism. Am Fam Physician; 83(8): 933-8, 2011 7. Belsing TZ, Tofteng C, Langdahl BL, Charles P, Feldt-Rasmussen U. Can bone loss be reversed by antithyroid drug therapy in premenopausal women with Graves' disease? Nutr Metab (Lond); 1(7): 72-81, 2010 8. Rosen CJ, Adler RA. Longitudinal changes in lumbar bone density among thyrotoxic patients after attainment of euthyroidism. J Clin Endocrinol Metab; 75(6): 1531-4, 1992 9. van de Ven AC, Erdtsieck RJ. Changes of bone mineral density, quantitative ultrasound parameters and markers of bone turnover during treatment of hyperthyroidism. Neth J Med; 66(10): 428-32, 2008 10. Dumitrache C, Ionescu B. Endocrinologie clinic. Ediia a II-a revizuit i completat. Ed. Medical Naional, Bucureti, 2002 11. Zbranca E. Endocrinologie (red.). Ghid de diagnostic si tratament in bolile endocrine. Ediia a III-a. revzut Ed. Polirom, Iai, 2008 12. Kanis JA, on behalf of the World Health Organization Scientific Group. Assessment of osteoporosis at the primary healthcare level. Technical Report. WHO Collaborating Centre, University of Sheffield, Sheffield, 2007 13. Zbranca E, Galuc B, Mogo V. Bone Mineral Densitometry. The importance of BMD in endocrinologist practice. Timioara Medical Journal; 54(3): 260-7, 2004 14. Kanis JA, Johnell O, on behalf of the Committee of Scientific Advisors of the International Osteoporosis Foundation. Requirements for DXA for the management of osteoporosis in Europe. Osteoporos Int, 16: 220-38, 2005 15. Raisz LG. Pathogenesis of osteoporosis: concepts, conflicts, and prospects. J Clin Invest; 115(12): 3318-25, 2005 16. Baim S, Binkley N, Bilezikian JP, Kendler DL, Hans DB, Lewiecki EM, Silverman S. Official Positions of the International Society for Clinical Densitometry and executive summary of the 2007 ISCD Position Development Conference. J Clin Densitom, 11(1): 75-91, 2008 17. Institute for Clinical Systems Improvement (ICSI). Healthcare guideline: Diagnosis and treatment of osteoporosis. 6th edition, Sept. 2008 18. Seibel MJ. Biochemical markers of bone turnover: part I: biochemistry and variability. Clin Biochem Rev; 26(4): 97-122, 2005 19. Crofton PM. Biochemistry of alkaline phosphatase isoenzymes. Crit Rev Clin Lab Sci; 16(3): 161-94, 1982 20. Vulpoi C, Ungureanu G, Stoica O. Educaia terapeutic a pacientului - metod de optimizare a tratamentului bolilor cronice. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi; 111(1): 13-8, 2007

52