Sunteți pe pagina 1din 73

FARMACODINAMIE FUNDAMENTAL

Obiectul farmacologiei
Studiul substanelor care interacioneaz cu sistemele vii

prin procese chimice, n special prin legarea de molecule de reglare i activarea sau inhibarea proceselor normale ale corpului
Medicamentele nu creaz funcii noi n organism O aciune farmacodinamic poate fi manifestat:

n sensul amplificrii /deprimrii unui proces fiziologic sau patologic.

Substanele pot fi utilizate pentru efectele

lor terapeutice (benefice), sau pentru efectele lor toxice (duntoare)

Ramurile farmacologiei:
Farmacologia clinica - tiinta substantelor utilizate

pentru a: - preveni - diagnostica - trata boli


Toxicologia - se ocup cu efectele adverse/toxice ale substanelor

chimice asupra sistemelor vii

Medicament
Orice substan care aduce o schimbare n

funcia biologic, prin aciunea sa chimic


Pot fi sintetizate n organism (de exemplu,

hormoni) sau substane sintetizate chimice (in afara organism) - xenobiotice

Toxic
efecte duntoare toate medicamentele sunt otravuri poteniale

date n doze incorecte toxinele - otrvuri de origine biologic

Farmacologia fundamentala:
Farmacodinamia actiunea

medicamentelor asupra organismului Farmacocinetica actiunea organismului asupra medicamentelor

Farmacodinamia
Farmacodinamia include studiul

experimental al: mecanismului de actiune al medicamentelor efectele farmacologice

Mecanisme de actiune
Un medicament poate produce efecte prin: actiune mediata de receptor actiune non mediata de receptor

Mecanisme de Actiune - Actiune mediata de Receptor


Receptor: o structura componenta special a celulei (proteine, macro-molecule sau ADN), care este capabil s recunoasc i sa lege selectiv un medicament, hormon, mediator sau neurotransmitator, obinnd astfel un rspuns celular

Kd Drug ( D) + Re ceptor ( R) D / R Complex (Re sponse )

Kd = constanta de disociere = concentratia de

medicament ce leaga in proportie de 50% la receptor

Pentru a interaciona chimic, cu un receptor, o molecula de medicament trebuie s aib ...


mrimea corespunztoare incarcare electrice Form/conformatie Compoziie atomica

In structura receptorului exista doua regiuni importante, complementare cu doua zone din structura ligandului:
Situs de afinitate recunoasterea

ligandului
Situs de activitate important pentru

declansarea raspunsului celular

nature fizica a medicamentelor


Solida, lichida sau gazoasa la temperatura

camerei Determina cale de administrare optima/cea mai buna

Marimea medicamentelor
Cele mai multe medicamente au GM

cuprinsa intre 100 si 1000 GM 100 permite legare selectiva

Reactivitatea medicamentului si legatura medicament-receptor


Medicamentul interacioneaz cu receptorii

prin intermediul unor fore chimice sau legaturi 1. Covalente 2. Electrostatice 3. Hidrofobe

Legatura covalenta D-R


Legatura puternica, ireversibila n condiii

fiziologice (ex. aspirina ciclooxigenaza)

Legatura electrostatica D-R


cea mai comuna legatura medicament

-receptor, mai slaba decit legatura covalenta Variaza de la


legatura puternica intre moleculele permanent incarcate ionic slabe legaturile de H interactiune f slaba a dipolilor (forte Van der Waals)

Legatura hidrofoba D-R


intre medicamente puternic liposolubile cu

lipidele din membrana celulei

Forma medicamentului
este complementara receptorului (lacat-

cheie) Chiralitate (stereoisomerism) aceeasi structura chimica dar aranjament 3D diferit molecule chirali = perechi de enantiomeri Racemate amestecuri de 2 enantiomeri

(S)-ibuprofen este de 100-ori mai potent

inhibitor al ciclooxigenazei I (COX I) decit (R)-ibuprofen (R)-methadone are o afinitate pentru receptorii opioizi de 20-ori mare decit (S)-methadone (S)-citalopram este de 100-ori mai potent inhibitor al recaptarii de serotonina decit (R)-citalopram

Enantiomerul aa-numit inactiv (unul care

are o afinitate mult mai mica pentru situs-ul de legare al medicamentului), nu este neaprat o substan inert, fr efecte in vivo de exemplu, cardiotoxicitatea bupivacainei este n principal asociat cu (R)-enantiomerul efectele psihotomimetice ale ketaminei sunt mai mult asociate cu (R)enantiomerul

Principiile farmacodinamiei

Clasificarea generala a medicamentelor


Agonist = stimulant Agonist partial Antagonist = blocant

Clasificarea generala a medicamentelor


Agonist:

un medicament ce are afinitate mare eficacitate crescuta viteza mare de legare si disociere la receptor ex. adrenalina, morfina si histamina

Clasificarea generala a medicamentelor


Agonist partial :

medicament ce are afinitate slaba, eficacitate slaba i viteza moderata de legare i de disociere la receptor produce un efect < al agonistului plin cind este saturat receptorul acioneaz ca antagonist n prezena a agonist complet
ex. nalorfina, ergotamina, succinilcholina si oxprenolol

Clasificarea generala a medicamentelor


Antagonist:
un ligand cu afinitate mare dar nu i eficacitatea si viteza foarte scazuta de legare si disociere

Tipuri antagonisti pe receptori


Antagonist Competitiv (surmontabil): Antagonistul se leag reversibil cu receptorul i ar putea fi dislocate de doze excesive de agonist Antagonistul competitiv scade potena agonistului, dar nu modifica efectul maxim Curba de doza-efect este paralela la dreapta Exemple: Propranololul antagonizeaza adrenalina pe receptorii beta-adrenergici Prazosinul antagonizeaza adrenalina pe receptorii alfaadrenergici Atropina antagonizeaza acetilcholina pe receptorii cholinergici muscarinici

Tipuri antagonisti pe receptori

R e s p o n s e

100% Agonist alone 50 % Plus antagonist

EC50

EC50 Agonist Dose

Tipuri antagonisti pe receptori


Antagonist non-competitiv (nonsurmontabil): Antagonistul nu este deplasat de agonist Antagonistul non-competitiv scade potena i efectul maxim al agonistului Curba de doza-efect este non-paralela la dreapta.

Tipuri antagonisti pe receptori


Antagonismul non-competitiv este de dou tipuri: Reversibil: antagonistul se leaga reversibil de receptori i efectul se ncheie prin metabolizarea agonistului
Acest tip de blocada este, de obicei, de scurt durat, de ex. succinilcolina si nicotina in doze mari

Ireversibil: antagonistul leaga covalent la

receptor blocada se incheie prin distrugerea complexului medicament-receptor si se resintetizeaza o noua molecula de receptor procesul este de lunga durata (aprox. 48 ore)
ex. phenoxybenzamina pe receptorii - adrenergici.

.
R 100% e s p 50% o n s e Agonist Plus antagonist

EC50

EC50 Dose of agonist

Non-competitive antagonist

Alte tipuri de antagonisti


Antagonisti Fiziologici : liganzii

actioneaza pe tipuri diferite de receptori dind efecte farmacologice antagonice ex. (1)Adrenalina antagonizeaza reactiile alergice induse de histamina (2) Insulina antagonizeaza efectul hiperglicemic al glucocorticoizilor

Alte tipuri de antagonism Antagonisti chimici : ex. (1)Bicarbonatul de sodium neutralizeaza secretia acida gastrica (2)Protamina (baza cu incarcare electrica cu sarcini +) antagonizeaza heparina (acid cu incarcare electrica cu sarcini )

Reglarea numarului de receptori


up-reglarea receptorilor : cind un

receptor este blocat pe o perioada mai lunga de timp, receptorii se up-regleaza creste numarul de receptori continua unui agonist determina downreglarea receptorilor - scade numarul receptorilor

down-reglarea receptorilor : prezenta

Boli legate de receptori


Myasthenia gravis: data de down-reglarea

receptorilor nicotinici cholinergici la nivelul placii neuro-musculare Diabetul zaharat rezistent la insulina : este explicat de internalizarea & down-reglarea receptorilor insulinici Testiculul feminizant: dat de rezistenta receptorilor la hormonii androgeni B. Parkinson: in stadiile avansate ale bolii receptorii dopaminergici din striatum sunt downreglati

Mecanismul traducerii semnalului


Traducerea semnalului este cascada de

evenimente subcelulare care au loc dupa legarea unui ligand la receptor pentru a produce un raspuns celular unic (functie)

Receptorii legati la canale ionice : ex. receptorul

Tipuri de Receptori & mecanismul de semnal

nicotinic & receptori GABA. Cind acetilcholina (pe receptorul nicotinic), sau GABA (pe receptorul GABAA), leaga la receptorii lor, are loc o modificare conformationala a canalului ionic alterind distributia ionilor de-o parte si de alta si produce un raspuns unic celular.
Ach pe receptorii nicotinici Deschide canalele de sodiu Intra sodiu depolarizare GABA pe receptorii GABA (A) Deschid canalele de clor intra clor hyperpolarizare

Na+

Tipuri de Receptori & mecanismul de semnal


G-protein cuplata la receptori:
Receptorii pentru catecolamine, prostaglandine si

mai multe categorii de homoni peptidici Receptorii sunt cuplati cu proteine-G (Gs , Gi , Gq , ) determinind stimularea sau inhibarea producerii mesagerilor secunzi
R G
Second messenger

Exemple Stimularea receptorilor 1 & 2 adrenergici stimuleaza Gs creste AMPc. Stimularea receptorilor 1 adrenergic Gq creste DAG, IP3. Stimularea receptorilor 2 adrenergici Gi scade AMPc.

Tipuri de Receptori & mecanismul de semnal


Kinaze-legate la receptor:
cind insulina, factorul de crestere

epidermal (EGF) si factorul derivat din plachete (PDGF) leaga la receptorii lor de suprafata, este activata o tyrosine-kinaza (pe fata interna a receptorului). Aceasta conduce la fosforilarea tirozinei de pe proteine producind un raspuns specific celular (functie) R

Tipuri de Receptori & mecanismul de semnal


Receptorii Nucleari = receptorii unor gene active: Hormonii steroizi Hormonii tiroidieni Vitamina D si vitamina A Acesti hormoni pot trece cu uurin membrana celulelor si se leaga cu receptorii citoplasmatici mobili. Complexul de drog-receptor intr n nucleu i se leag de elementul de rspuns al ADN-ului, care, la rndul su, regleaza transcrierea ARN cu producerea de proteine unice, cu raspuns celular.

Mecanisme non mediate de receptor


Medicamente ce actioneaza pe enzime: Nitric oxide (NO) penetreaza membrana celulara stimulind guanil cyclaza citoplasmatica determinind cresterea cGMP intracelular. Digitalele inhiba Na+/ K+ ATPase membranara Medicamente ce actioneaza pe membrana plasmatica: Polymixinele si amphotricina B creste permeabilitatea membranei plasmatice bacteriene Medicamente ce actioneaza pe structuri subcelulare: Erithromicina si cloramfenicolul inhiba sinteza proteinelor bacteriene prin legarea la subunitatea 50 S ribosomala. Tetraciclinele si aminoglycosidele leaga la subunitatea 30 S ribosomala.

Medicamente ce actioneaza prin mecanisme chimice


Antiacidele neutralizeaza secretia acida gastrica Protamina (alcalina & incarcata electric+)

antagonizeaza heparina (acid & incarcata electric-)

Medicamente ce actioneaza prin mecanisme chimice


Chelarea: Chelarea este n principal folosita n tratamentul de intoxicatii cu metale grele. Un agent de chelare reine ioni de metale toxice, pentru a forma un complex cu ionii de metal, care este non-toxic, solubil n ap i uor de eliminat, de exemplu, n urin. ex: EDTA cheleaza calciul, plumbul si digitalicele Dimercaprol (BAL) cheleaza mercurul si cuprul Penicilamina cheleaza cuprul & utilizat in tratamentul bolii Wilson Desferioxamine cheleaza fierul in cazul intoxicatiei cu fier

Medicamente ce actioneaza prin mecanisme fizice:


Osmoza ex. manitolul. Lubrefiant ex. uleiul de parafina Adsorbant ex. carbunele si caolinul protector ex. sarurile de bismut

Factorii care modifica actiunea medicamentelor Variatia individuala de raspuns la medicamente poate fi datorata: Diferentei in greutatea corporala: doza adultului este calculata pentru a produce efecte specifice in populatia de virsta 18-65 ani cu G media 70 kg, astfel nct persoanele foarte slabe sau obeza trebuie s primeasc doze speciale pentru a da acelai rspuns. Virsta: imaturitatea ficatului si rinichiului a tinarului poate intizia metabolizarea si excretia unui medicxament. Pe de alt parte, distribuia cu ntrziere, metabolismul i excreia sunt frecvente la pacienii vrstnici, din cauza prezentei bolilor sau deteriorarea normal a organismului.

Infant dose = Adult dose

Weight in Pounds 11 1

Calculul dozelor la copil: Formula Clark (<1 an): Formula

Weight in Pounds Infant dose = Adult dose X 11 1

Young:

Age in years Child dose = Adult dose x Age in years +1 1


C hild dose =A dult dose x A in years ge 1 1

Formula

Dilling:

Sex: barbatii au nevoie de doze mai mari dect femeile din cauza la muschilor mai mari voluminosi i de prezenta androgenilor, care sunt inductori enzimatici. Medicamentele ar trebui s fie administrate cu precauie n timpul sarcinii i alptrii Calea de administrare: MgSO4 oral pe stomacul gol (4g.) colagog (15g.) purgativ i.v inhibita SNC si este utilizat in convulsiile din eclamsie Clisma osmotic, atrage apa din circulatie, realizeaza deshidratare se foloseste in edemul cerebral si eclamsie.

Prezenta bolilor:. durat lung de aciune sau de efectul toxic al unui medicament pot fi legate de boli ale ficatului sau rinichilor i de perioada lung de timp pentru absorbia i distribuia in cazul bolilor de inima. Factori imunologici: un medicament poate stimula sistemul imun determinind urticarie sau shoc. Pacientul nu trebuie sa primeasca un astfel de medicament sau altul inrudit structural. ex. penicilinele si cepfalosporinele. .

Factori psihologici:
speranele, temerile i ateptrile individului

afecteaz de multe ori aciunea de droguri.


Pacienii pot mbunti chiar cu placebo (tablete

sau capsule care conin zaharoz sau lactoz).


Acest lucru poate dat de eliberarea de substane

endogene cum ar fi enkephaline endorfine n creier i alte pri ale corpului

Momentul administrarii : O singur doz de antiacide sau ranitidin luata la culcare, este mai eficient dect de dou sau trei doze luate n timpul zilei. Absorbia este mai buna pe stomacul gol. Medicamente iritante, ar trebui s fie administrat dup mese. Stimulantele SNC nu vor fi niciodat administrate la culcare

Cumularea Un medicament este considerat ca fiind cumulativ, atunci cnd eliminarea acestuia i / sau de detoxifiere sunt lente, de exemplu: digital, diazepam, amiodarona i dozele mari de aspirina sau fenitoina. Toxicitatea ar putea fi evitate prin scderea dozei

Toleranta
Este o scdere a raspunsului sau non-raspuns la doz terapeutic obisnuita Tipuri de toleranta:
Tolerance congenitala : exista de la nastere:

negrii au toleranta la actiunea midriatica a efedrinei eskimosii au toleranta mare la dieta bogata in grasimi (nu dezvolta acidoza)
Variatii biologice individuale - toleranta individuala

diferita de restul populatiei. Aceasta este in relatie cu factori genetici de atropine , probabil datorita prezentei atropine esterase din ficat

Toleranta de specie - Iepurii au toleranta la doze mari

Toleran dobindita: o rezisten dobndit la doza

obinuit a unui medicament administrat n mod repetat i sunt necesare doze mai mari pentru a produce acelai efect Acesta este reversibil atunci cnd medicamentul este oprit pentru o perioada de timp Cauze: Metabolizarea crescuta a medicamentului scaderea sensibilitatii si numarului de receptori (down reglare). Addictia este un fenomen care adesea insoteste toleranta Example: cocaina, heroina, morfina, alcool, nicotina, barbiturice, nitrati si xantine

Tahifilaxia: este acuta toleran dobndita Se instaleaza in citeva minute De obicei apare la un medicament administrat repetat, la intervale mici & in general pe cale i.v. Tahifilaxia se datoreaza , probabil,
saturatiei receptorilor cu medicament epuizarii de mediatori din veziculele prosinaptice

cresterea dozelor nu produce efecte

Exemple: Disparitia efectului hipertensiv al ephedrinei administrata repetat i.v la ciinele anesteziat. Disparitia efectului hypertensive al tyraminei care elibereaza noradrenalina din neuronii adrenergici.

Toleran-incrucisata: toleran pentru un

medicament se poate extinde la alte medicamente inrudite. Ex:


nicotina / lobeline morfina / petidina ntre membrii de barbiturice

Rezistena bacterian: este un fel de

toleran la aciunea de medicamente antimicrobiene

Receptorii si situs-uri de legare inerte


Legarea medicamentelor de receptori pentru

a modifica funcii ale sistemelor biologica


Albumin Plasmatica / proteinele

plasmatice - site-uri cu caracter obligatoriu dar inerte

Functiile proteinelor-receptori
proteinele reglatorii Hormoni - ,

autacoizi, neurotransmitorii Enzime - dihidrofolate reductazamethotrexate Proteine de transport Na/K ATPasedigoxin Proteine structurale tubulina - colchicina

Potenta
Se refera la concentratia (CE50) sau doza

(DE50) unui medicament ce produce 50% din efectul maxim

Diferite Tipuri de Receptori