Sunteți pe pagina 1din 33

FARMACOTOXICOLOGIA

I. REACII ADVERSE LA MEDICAMENTE II. INTERACIUNI MEDICAMENTOASE

I. REACII ADVERSE LA MEDICAMENTE

Reaciile adverse la medicamente sunt reacii nocive, care apar la dozele folosite obinuit, n scop profilactic, curativ sau pentru diagnostic. Ele trebuie deosebite de : - efectele nedorite de ordin farmacodinamic (uscciunea gurii dup atropin) pot fi neplcute, dar nu sunt nocive - fenomenele de intoxicaie acut - coma barbituric care apar la utilizarea dozelor mari Probabilitatea apariiei reaciilor adverse este mai mare la btrni, femei i la copii. Riscul crete progresiv cu numrul medicamentelor administrate unui singur bolnav.

Dup mecanismul lor, reaciile adverse pot fi:


De tip toxic De tip idiosincrazic De tip alergic Dependena medicamentoas

1. Reacii adverse de tip toxic


Reaciile adverse de tip toxic sunt dependente de doz. Ele apar atunci cnd, n funcie de bolnav sau de medicament, dozele obinuite au efecte toxice, provocnd tulburri funcionale sau leziuni ale diferitelor aparate i sisteme. Factori care in de bolnav: Reactivitatea individual la un numr mic de persoane, dozele obinuite pot provoca reacii toxice datorate unor particulariti de metabolizare sau sensibilitii excesive a esutului int

Stri patologice modific comportarea farmacocinetic sau farmacodinamic

insuficiena hepatic (medicamente inactivate prin metabolizare n ficat tind s se acumuleze) insuficiena renal( medicamente epurate prin eliminare renal prezint o toxicitate crescut) miocardul bolnav (susceptibil la aritmii) hipokaliemie (fenomene toxice produse de digital).

Factori care in de medicament: Substane cu toxicitate intrinsec mare la digital doza eficace este foarte apropiat de cea toxic Biodisponibilitatea poate determina lipsa de eficacitate sau un efect excesiv, cu consecine toxice, pentru aceeai cantitate de medicament digoxin, fenitoin Cale de administrare nepotrivit risc crescut pentru injectarea intravenoas Schema de dozare dac nu se ine seama de farmacocinetica medicamentului folosit favorizeaz toxicitatea

Interaciunile medicamentoase pot determina fenomene toxice, datorit unor relaii de sinergism sau potenare: a. tranchilizantele sau neurolepticele poteneaz efectele unor deprimante centrale (anestezice generale, hipnotice, morfin) b. anticoagulante + aspirin accidente hemoragice grave Medicamente dismorfogene administrate la gravide provoac defecte morfologice congenitale grave citostaticele sterilitate, avort, malformaii congenitale Efecte mutagene modificri ale genotipului modificri ale fenotipului ( citostaticele, imunosupresivele). Efecte cancerigene uretanul, agenii alchilani

2. Reacii adverse idiosincrazice

Tulburrile cu caracter idiosincrazic sau de intoleran sunt independente de doz.


Ele constau n reacii neobinuite, fie diferite calitativ de efectele produse de medicamente la populaia obinuit, fie determinate de doze de obicei lipsite de nocivitate. Mecanisme:

Reacii idiosincrazice prin anomalii de metabolizare a medicamentelor se manifest prin reacii toxice la doze obinuite de izoniazid, hidralazin

Reactivitate tisular neobinuit la anumite medicamente: - hemoliz sulfamide, nitrofurantoin, fenacetin deficitul hematiilor de glucozo -6 fosfat dehidrogenaz ( G-6- PD) - methemoglobinemie cloramfenicol, fenacetin, paracetamol deficit de methemoglobin reductaz n hematii - hipertensiune intraocular la corticoizii aplicai local

3. Reacii adverse alergice

Reaciile adverse alergice la medicamente sunt efecte nocive datorate interveniei unor mecanisme imune Frecvena lor este mic 10% din totalul reaciilor adverse. Majoritatea cazurilor se datoresc penicilinelor n condiii clinice exist diferene individuale mari; s-a descris o predispoziie alergic, care este predominant de natur genetic Sensibilizarea alergic se dezvolt de obicei dup 5 - 14 zile de la prima administrare Medicamentele pot provoca alergia indiferent de calea de administrare, dar riscul sensibilizrii este mai mare pentru administrarea local i mai mic pentru administrarea oral.

Exist 4 tipuri de reacii alergice, care difer prin mecanism i prin manifestrile clinice:

A) Reaciile alergice de tip anafilactic (tip I) sunt mai frecvente la persoanele atopice. Ele fac parte din categoria reaciilor imediate i sunt provocate de cuplarea antigenului cu Ig E, care acoper suprafaa mastocitelor i bazofilelor. Consecutiv sunt eliberai mediatori umorali histamin, kinine, leucotriene, prostaglandine simptome caracteristice. Manifestarea acut este ocul anafilactic, declanat mai ales cnd alergenul este introdus n organism pe cale injectabil. Medicamentele cu riscul cel mai mare sunt Penicilinele !

Simptomele se dezvolt n cteva minute i constau n: - dispnee acut - hipotensiune colaps - urticarie

Evoluia poate fi rapid fatal.


Alte manifestri clinice mai puin grave: urticarie, edem angioneurotic, rinit seroas, astm bronic

B) Reaciile alergice de tip citotoxic (tip II) se datoresc formrii de anticorpi IgG i IgM direcionai specific asupra unor celule purttoare ale haptenei medicamentoase. Aa se explic anemiile hemolitice sau trombocitopeniile imune produse de chinidin, sulfamide, ca i granulocitopenia la derivaii pirazolici de felul aminofenazonei sau la tioamidele antitiroidiene. O categorie particular a alergiei de tip II sunt reaciile citotoxice autoimune, n care sub influena unor medicamente se formeaz anticorpi fa de antigeni nativi de pe suprafaa unor celule. Exemplu este anemia hemolitic la metildopa

C) Reaciile alergice prin complexe imune (tip III) se datoresc unor complexe solubile formate de antigen i anticorpi circulani (IgG, mai rar IgM). Aceste complexe imune solubile se fixeaz n pereii vaselor mici i membranele bazale, activnd complementul i genernd procese inflamatorii. Manifestrile clinice mai frecvente sunt: boala serului edemul Quinke vasculitele Printre medicamentele incriminate sunt penicilinele i sulfamidele.

D) Reaciile alergice ntrziate, mediate celular (tip IV)


Se datoresc limfocitelor sensibilizate, care elibereaz limfokine

generatoare de infiltrate macrocelulare perivenulare.

Exemple sunt: - dermatita de contact la unele antibiotice de uz local (neomicina, gentamicina) - fotoalergia medicamentoas.

Principalul mijloc de profilaxie a alergiei medicamentoase este anamneza. Cnd alergia la un medicament este cunoscut se recomand evitarea acestuia i a substanelor nrudite chimic.

Dac apar manifestri alergice medicaia cauzatoare se ntrerupe.


n situaiispeciale se poate ncerca desensibilizarea specific.

Alergiile medicamentoase se trateaz cu : antihistaminice, utile n formele uoare, moderate ale alergiilor de tip anafilactic glucocorticoizi, utili n toate tipurile de alergie, dar n general rezervai manifestrilor severe adrenalina, care este indispensabil n ocul anafilactic.
n caz de bronhospasm alergic se administreaz: bronhodilatatoare - cromoglicat sau ketotifen (inhibitori ai degranulrii mastocitelor) - glucocorticoizi inhalatori - glucocorticoizi sistemici.

4. Dependena medicamentoas
Dependena medicamentoas, adicia sau toxicomania este o stare de intoxicaie cronic caracterizat prin necesitatea folosirii unor toxice sau medicamente. Cele 4 trsturi, care definesc dependena, sub forma ei complet sunt: dependena psihic, adic necesitatea de ordin psihologic de a folosi un anumit medicament sau toxic; tolerana, adic diminuarea progresiv a efectului la repetarea administrrii, respectiv necesitatea creterii dozei pentru a obine efectul scontat

dependena fizic, care const n necesitatea de a continua folosirea substanei respective pentru a evita tulburrile, uneori grave, care apar la ntreruperea administrrii i sunt cunoscute sub denumirea de sindrom de abstinen

psihotoxicitatea - se manifest prin tulburri de comportament, uneori cu caracter psihotic.

Principalele substane cu potenial de dependen sunt: morfina heroina i alte opioide amfetaminele cocaina alcoolul etilic barbituricele i alte hipnotice benzodiazepinele i alte tranchilizante canabinoidele (marijuana, hai) nicotin (tutunul) cafeina (cafeaua).

Tratamentul dependenei este foarte dificil datorit ntreptrunderii celor trei factori etiopatogenici: medicament psihotrop, teren psihic, condiii sociale favorizante. Msuri profilactice: aciuni educative folosirea judicioas a medicamentelor cu risc reglementri riguroase privind asemenea substane (cunoscute n legislaia noastr sub denumirea de stupefiante").

Tratamentul curativ: se face n condiii de spitalizare, sub supraveghere medicamente psihotrope, care nltur fenomenele psihice favorizante ale dependenei substane care atenueaz sindromul de dependen (de exemplu metadona pentru morfin sau heroin) substane care provoac aversiune (cum este disulfiramul n cazul intoxicaiei alcoolice).

II. INTERACIUNI MEDICAMENTOASE

Interaciunile pot aprea naintea ptrunderii medicamentelor n organism, ca urmare a unor fenomene de ordin fizicochimic, sau dup ptrundere, ca urmare a unor interferene de ordin farmacocinetic sau farmacodinamic.

1. Incompatibilitile
Incompatibilitile sau interaciunile in vitro, apar naintea ptrunderii medicamentelor n organism i se datoresc unor fenomene de ordin fizico-chimic precipitare, complexare, hidroliz, lichefiere, efervescen, modificarea culorii. n prezent incompatibilitile sunt frecvente pentru soluiile injectabile, n condiiile cnd acestea se amestec n sering i mai ales cnd se prepar perfuzii intravenoase coninnd glucoz, electrolii, vitamine, antibiotice. Pot surveni complexri, precipitri, oxidri i alte reacii fizico-chimice, care au uneori drept rezultat inactivarea uneia sau mai multor componente.

Exemple: Ampicilina nu se amestec cu alte medicamente Aminofilina este incompatibil cu clorura de calciu, Penicilina G, Eritromicina Diazepamul nu se amestec cu alte medicamente n sering, nu se dilueaz Digoxina nu se amestec cu alte medicamente n sering Vitamina B i C sunt incompatibile cu aminofilina, antibiotice Furosemid nu se amestec cu alte medicamente n sering Fitomenadion nu se amestec cu alte medicamente n sering Lidocaina incompatibil cu bicarbonatul de sodiu Oxacilina incompatibil cu alte antibiotice, aminofilin,

2. Interaciunile medicamentoase de ordin farmacocinetic


Medicamentele asociate i pot modifica comportarea proceselor de absorbie, metabolizare i excreie. Aceasta poate avea consecine importante pentru eficacitatea terapeutic sau pentru reaciile adverse. a. Interaciunile asupra procesului de absorbie Interaciunile medicamentoase pot determina modificri ale cantitii de substan absorbite sau ale vitezei de absorbie.

Modificarea cantitii absorbite din doza total creterea cantitii absorbite are drept consecin mrirea efectului dar i a riscului de reacii toxice scderea cantitii absorbite poate duce la diminurea sau anularea eficacitii terapeutice
Modificarea vitezei de absorbie scderea vitezei de absorbie, respectiv ntrzierea efectului, poate avea semnificaie clinic atunci cnd se urmrete un efect rapid ( substanele analgezice)

Modificarea procesului de absorbie a unui medicament de ctre alt medicament, se poate datora:
inactivrii formrii de complexe neabsorbabile n intestin modificrii motilitii gastrointestinale interferrii procesului de epurare n tubul digestiv i la primul pasaj hepatic

Modificrile pH-ului sucurilor din stomac i intestin - pot exercita influene asupra absorbiei: Acidul acetil salicilic se absoarbe mai bine cnd sucul gastric are un pH ridicat, deoarece se dizolv mai bine n mediu alcalin

Tetraciclina este puin absorbit cnd se administreaz concomitent cu preparate de fier sau cu antiacide ce conin calciu, magneziu sau aluminiu

Modificrile motilitii gastrointestinale produs de unele medicamente, influeneaz absorbia i biodisponibilitatea altor medicamente ntrzierea golirii stomacului medicamentele ajung dup un timp mai lung n intestin, adic la locul principal de absorbie
- absorbia paracetamolului este ntrziat cnd este asociat cu antidepresivele triciclice - hidroxidul de aluminiu care prelungete timpul de golire a stomacului, ntrzie absorbia fenobarbitalului

Grbirea golirii stomacului duce la accelerarea absorbiei - crete absorbia alcoolului etilic, acidului acetilsalicilic, paracetamolului la asocierea cu metoclopramidul Scderea motilitii intestinale favorizeaz absorbia substanelor puin solubile - antidepresivele triciclice cresc absorbia anticoagulantelor orale Creterea motilitii intestinale scade absorbia medicamentelor puin solubile - absorbia digoxinei este redus sub influena metoclopramidului

b. Interaciunile asupra distribuirii medicamentelor

Modificarea fluxului sanguin hepatic poate avea consecine asupra biodisponibilitii unor substane metabolizate intensiv de ctre ficat. - propranololul scade fluxul sanguin hepatic scade metabolizarea lidocainei crete concentraia plasmatic risc toxic
Deplasarea de pe proteinele plasmatice este o alt cauz de interaciuni medicamentoase. Deplasarea depinde de afinitile relative ale celor 2 medicamente pentru locurile de legare i de concentraiile lor plasmatice. - fenilbutazona asociat anticoagulantelor orale crete concentraia formei lor libere crete efectul risc de accidente hemoragice

c. Interaciunile asupra metabolizrii medicamentelor Interaciunile prin inhibiie enzimatic inhib enzimele metabolizante. Sunt interesate enzimele microzomiale hepatice, mai ales cele oxidative. - oxidarea fenitoinei este inhibat de anticoagulantele orale crete riscul de reacii toxice Interaciunile prin inducie enzimatic sunt medicamente care au proprieti inductoare asupra enzimelor microzomiale metabolizante ale medicamentelor. Inducia provoac creterea clearance-ului i micorarea concentraiei plasmatice a medicamentelor efecte terapeutice diminuate. - medicamente inductoare enzimatice sunt: barbituricele, fenitoina, rifampicina, carbamazepina.