Sunteți pe pagina 1din 92

MANAGEMENTUL COAGULARII SI TERAPIA CU DERIVATE DE SANGE

Prof. Dr. GrigoreTinica dr. Barbieru Mihaela

CUPRINS
1. Hemostaza fiziologica...............................................................................................3 1.1 Hemostaza primara...................................................................................................3 1.2 Hemostaza secundara ( coagularea ).........................................................................5 1.3 Fibrinoliza...............................................................................................................11 2. Tulburari ale hemostazei.......................................................................................13 2.1 Diateze trombotice..................................................................................................13 2.2 Diateze hemoragice................................................................................................20 Teste biologice de explorare a hemostaze in cadrul sindroamelor hemoragice....................................... ............................................................................21 Purpure vasculare................................................................................... ...............26 Purpure trombocitopenice..................................................................... ...............27 Trombocitopatii...................................................................................... ..............28 Coagulopatii............................................................................................ ..............30 3. Tratamentul anticoagulant............................................................................... ....36 3.1 Heparinele...............................................................................................................36 3.2 Antagonistii vitaminei K.........................................................................................44 4. Profilaxia antitrombotica in protezele valvulare............................................... 48 5. Tratamentul anticoagulant in protezele vasculare............................................ 50 6. Transfuzia................................................................................................................52 6.1 Grupe sanguine si antigeni specifici...................................................................... 52 6.2 Probe de compatibilitate....................................................................................... 53 6.3 Reactii adverse ale transfuziei................................................................................53 6.4 Conservarea produselor sanguine.......................................................................... 57 6.5 Sange si derivati.................................................................................................... 58 6.6 Alternative la transfuzia de sange allogen................................................ .............68 7. Anomalii ale hemostazei la pacientii cardiaci supusi interventiilor chirurgicale cardiace.................................................................................................71 7.1 Screening-ul preoperator al hemostazei.................................................................71 7.2 Tulburari ale hemostazei dobandite intraoperator..................................................73 7.3 Profilaxia anomaliilor dobandite............................................................................81 8. Managementul hemoragiei post by-pass cardiopulmonar..................................84 8.1 Evaluarea functiei hemostatice...............................................................................84 8.2 Hemoragia datorata unei hemostaze chirurgicale inadecvate.................................86 8.3 Terapia suportiva....................................................................................................87 8.4 Tratamentul deficientelor hemostatice post by-pass...............................................88 Bibliografie..................................................................................................................91

HEMOSTAZA FIZIOLOGICA

Hemostaza fiziologica implica un echilibru intre doua procese opuse care se desfasoara simultan: formarea cheagului sanguin si fibrinoliza. Formarea cheagului presupune interactiunea dintre endoteliu vascular, plachete si factorii de coagulare si consta din doua etape: hemostaza primara si hemostaza secundara ( presupune activarea cascadei coagularii). I. Hemostaza primara Are drept scop formarea trombusului alb , constituit in principal din plachete si cateva fibre de fibrina care il consolideaza. La aceasta etapa participa endoteliul vascular si plachetele. 1.Endoteliul vascular: este cel mai important constituient al peretelui vascular ; s-au pus in evidenta numerosi factori sintetizati in celulele endoteliale , cu diverse actiuni: factori protrombotici: factorul tisular, factorul von Willebrand, inhibitorul activatorului tisular al plasminogenului ( PAI 1 si PAI 2), factorul activator plachetar( PAF), endotelinele, moleculele de adeziune (E-LAM1, YCAM1si 2, VCAM1), fibronectina, colagenii; factori antitrombotici: proteina S, trombomodulina, heparina sulfat, antitrombina III, activatorul plasminogenului tisular, urokinaza, EDRF,NO, prostaciclina ( PGI2); factori vasodilatatori: prostaciclina PGI2, oxidul nitric; factori vasoconstrictori: endoteline ( ET-1, ET-2, ET-3). In conditii fiziologice endoteliul vascular intact nu va reactiona cu trombocitele sau cu alte componente sanguine. De asemenea , in conditii de flux sanguin normal nu are loc depunerea de componenti sanguini la nivelul peretelui. Acest efect este datorat actiunii insumate a mai multor factori, cu pondere variabila: incarcatura electrica similara a endoteliului si plachetelor sanguine va duce la crearea unor forte de respingere; celula endoteliala intacta are capacitatea functionala ca in situatia stimularii sale prin contactul cu urme de trombina sau trombocite activate sa produca substante antitrombotice descries mai sus , care vor limita sau inhiba formarea agregatelor plachetare; existenta ectonucleazei ( enzima fixata pe endoteliu )va transforma ADP-ul eliberat din agregatele plachetare in AMPc care diminua-inhiba agregarea.

Cand endoteliul vascular este lezat , se produc modificari care vor conduce la initierea aderarii si agregarii plachetare. 2. Plachetele ( trombocitele ): elemente figurate produse din citoplasma megacariocitelor, au un diametru longitudinal de 2-4 si un diametru transversal de 1; numarul de trombocite este de 150 000 - 300000/mmc; timpul de supravietuire de 7-11 zile. Nu prezinta nucleu. Membrana celulara se prelungeste intracitoplasmatic printr-un sistem canalicular deschis. In citoplasma se mai gasesc microtubule si formatiuni fibrilare cu rol de citoschelet , precum si trei tipuri de granule: - granule alfa: contin factorul von Willebrand, factorul 4 plachetar, PDGF; - granule dense:contin calciu, adenine nucleotide, serotonina; -granule lizozomale:contin hidrolaze acide. La exterior prezinta un invelis de mucopolizaharide cu rol in adezivitatea plachetara si absorbtia fibrinogenului si a factorului VIII. Membrana este constituita din glicoproteine , fosfolipide si colesterol. Glicoproteinele au un rol esential structural si functional. Unele dintre ele , foarte bogate in acid sialic, poarta sarcini negative cu rol de respingere intre celule, altele au rol de receptor. Cele mai importante sunt complexele Ib-IX si IIb- IIIa. complexul Ib-IX- complex transmembranar cu rol de receptor pentru trombina si factorul von Willebrand, in adezivitatea plachetara; complexul IIb-IIIa-apartine familiei integrinelor; in timpul activarii, complexul isi modifica conformatia si devine receptor pentru fibrinogen (esential in agregabilitatea plachetara), pentru calciu, factorul von Willebrand. Fiziologia hemostazei primare Etapa hemostazei primare cuprinde: a) contractia vasului sectionat -fenomen reflex ce poate fi eficient in oprirea hemoragiei la nivelul vaselor de calibru mic. b) adeziunea trombocitara -adica fixarea lor la structurile subendoteliale ( colagen, microfibrile, membrana bazala); procesul necesita prezenta factorului von Willebrand ce realizeaza legatura intre trombocite si structurile subendoteliale; fixarea se face pe complexul Ib-IX dar si pe IIb-IIIa in functie de modalitatea de activare a trombocitelor. c) activarea trombocitara -urmeaza imediat adeziunii trombocitare si consta in activitatea de sinteza si eliminarea continutului granulatiilor plachetare alfa, dense si lizozomale. Exista doua tipuri de excretii: -tipul I ce implica numai granulele dense si alfa; inductorii sunt: ADP, adrenalina, serotonina, colagenul subendotelial, complexe immune, PAF, acid arahidonic, trombina in doze mici; -tipul II ce implica toate tipurile de granule si are ca inductor trombina in doze mari.
4

In plus, trombocitele activate sintetizeaza prostaglandine si tromboxan A2 pornind de la acidul arahidonic .Toate substantele eliberate au rolul de a atrage alte plachete in focar, de a le activa , de a determina agregarea trombocitara si favoriza coagularea. Produsii trombocitari importanti eliberati prin fenomenul de excretie sunt: factorul 3 trombocitar- reprezentat de fosfolipidele acide din membrana trombocitara care sunt expuse la suprafata membranei constituind substratul de contact si fixare pentru diversi factori ai coagularii, etapa esentiala in coagulare; factorul 4 trombocitar-numit si factorul antiheparinic trombocitar; factorul 5 trombocitar- sau fibrinogenul trombocitar cu sensibilitate mai scazuta la trombina fata de cel plasmatic; antiplasmina- identica cu cea plasmatica , are rolul de protectie a fibrinei proaspat formate; factorul stabilizator al fibrinei- cu rol in transformarea fibrinei in forma sa insolubila. d) agregarea trombocitara -reprezinta proprietatea acestora de a se uni intre ele . Inductorii agregarii (ADP, serotonina, tromboxanul A2, PAF, trombina) provoaca modificari membranare, ce duc la gruparea complexelor IIb-IIIa cu modificarea lor conformationala ce permite fixarea fibrinogenului si calciu. In acelasi timp factorii coagularii se fixeaza la suprafata trombocitelor declansand urmatoarea etapa. Rezulta astfel trombusul alb care creste in volum prin atragerea si activarea altor trombocite circulante. Tot acest proces se afla sub control care limiteaza cresterea acestuia. Astfel plasma degradeaza ADP, inhiba trombina prin antitrombine , degradeaza PAF, iar celulele endoteliale degradeza ADP, fixeaza si inactiveaza trombina , sintetizeaza prostaciclina si EDRF , ambele fiind vasodilatatoare puternice si inhibitoare ale excretiei plachetare. II.Hemostaza secundara sau coagularea Coagularea are drept finalitate formarea trombului rosu, constituit din fibre de fibrina ingloband hematii ; consta intr-o suita de reactii proteolitice , in care un zimogen activat transforma un alt zimogen intr-o proteaza activa( cascada coagularii). In procesul de coagulare intervin cel putin 13 factori ( notati in nomenclatura internationala cu cifre romane de I-XIII , iar formele activate ale acestora notate cu a ) precum si o serie de factori mai recent descoperiti. Factorul I : fibrinogenul glicoproteina dimerica sintetizata in ficat si functioneaza ca substrat specific al trombinei. Factorul II : protrombina glicoproteina monomerica sintetizata in ficat in prezenta vitaminei K. Factorul III : factorul tisular este o lipoproteina transmembranara .

Factorul IV : calciu ionic , indispensabil tuturor etapelor coagularii. Factorul V : proaccelerina ( precursorul accelerinei ), sintetizata in hepatocit si megakariocit. Factorul VI : accelerina ( factorul Va), proteina foarte labila, de origine hepatica, fara activitate proteazica, stimuleaza activitatea proteazica a factorului Xa, ducand la accelerarea transformarii protrombinei in trombina. Factorul VII : proconvertina , glicoproteina monomerica dependenta de vitamina K. Factorul VIII : globulina antihemofilica A, alcatuita din mai multe subunitati distincte sintetizate in ficat, splina, rinichi, tesut limfoid; este prezent doar in plasma proaspata. Factorul IX : globulina antihemofilica B sau factorul Cristmas este o glicoproteina de origine hepatica prezenta in plasma sub forma inactiva; este activata de F XIa ; dupa activare intervine ca proteaza in prima etapa a coagularii. Factorul X : factorul Stuart-Prower , glicoproteina de origine hepatica ( sinteza dependenta de vitamina K). Factorul XI : globulina antihemofilica C ( factorul Rosenthal ). Factorul XII : factorul Hageman de contact. Factorul XIII : factor stabilizator al fibrinei . Factorul von Willebrand : proteina transportoare a factorului VIII. Proteina C si Proteina S sintetizate in hepatocit , dependente de vit K. Prekalicreina gamaglobulina monomerica sintetizata in ficat. Kininogenul cu masa moleculara mare (HMWK) alfaglobulina monomerica sintetizata in ficat. Trombomodulina sintetizata in celula endoteliala , exprimata pe suprafata acesteia , rol de receptor pentru trombina. Antitrombina III sintetizata in hepatocit, formeaza complexe cu haparina. Clasificarea functionala a factorilor coagularii. TRANSPEPTIDAZE PROTEAZE CO-FACTORI SERICE Factor XIII Factor XII Factor V Prekalicreina Factor XI Factor X Factor IX Factor II Proteina C Factor VIII HMWK, Kininogen Factor tisular Proteina S

REGLATORI SI ALTI FACTORI Factor von Willebrand Proteina C Trombomodulina Antitrombina III

Coagularea se desfasoara in patru etape : formarea complexului protrombinazic; formarea trombinei din protrombina sub actiunea complexului protrombinazic; formarea fibrinei din fibrinogen sub actiunea trombinei; consolidarea retelei de fibrina sub actiunea factorului XIII. Reactiile implicate pot fi realizate prin factori cuprinsi exclusiv in plasma ( calea intrinseca ) sau cu participarea unor factori tisulari din afara sangelui (calea extrinseca ). Calea extrinseca denumita si calea factorului tisular , mult mai rapida, este produsa de lezarea tesuturilor sau a vaselor, cu eliberarea locala de factor tisular. Factorul tisular leaga si activeaza factorul VII. Factorul VIIa initiaza calea comuna prin activarea factorului V ( in prezenta calciului si a unui fosfolipid plachetar ). Calea intrinseca se poate active pe doua cai : prin factorul de contact ( factorul XII ): acesta se leaga la suprafetele incarcate negativ ale peretelui vascular lezat si sub influena HMWK se transforma in factorul XII activ. Factorul XIIa activeaza factorul XI, iar acesta activeaza factorul IX. pe calea extrinseca , prin activarea factorului VII activand direct factorul IX. Cele doua cai ( extriseca si intrinseca ) au acelasi rezultat final si anume : activarea factorului X. Pe cale extrinseca factorul X este activat de factorul VIIa impreuna cu factorul tisular in prezenta ionilor de calciu. Pe cale intrinseca factorul X este activat de factorul IXa , impreuna cu factorul VIII, cu un fosfolopid plachetar si de asemenea in prezenta ionilor de calciu. Factorul Xa , in prezenta calciului, a unui fosfolipid plachetar si a factorului V, transforma protrombina in trombina , iar trombina determina scindareaa moleculei de fibrinogen in monomerii de fibrina . Monomerii de fibrina rezultati se leaga intre ei non-covalen , formand un gel, apoi iau nastere legaturi covalente incrucisate printr-un fenomen de transglutaminare catalizat de factorul XIIIa. Reteaua de fibrina , cuprinzand in ochiuri hematii si plachete , formeaza trombusul rosu , care se consolideza prin sinereza si retractie.

Reglarea coagularii Trebuie retinute cateva aspecte: - activarea caii extrinseci conduce la formarea primelor urme de trombina ce constituie elementul central al sistemului, deoarece prezinta un puternic efect de autopotentare prin retroactivarea factorilor IX, VIII, V si in acelasi timp activeaza plachetele ; - in vivo activarea caii intrinseci nu implica factorii de contact ; - legarea factorilor dependenti de vit K ( II, VII, IX, X ) de fosfolipide se face prin intermediul ionilor de calciu , in timp ce cofactorii VIIIa , Va nu au nevoie de calciu; - fosfolipidele anionice sunt oferite de membranele trombocitelor activate. Procesul coagularii se afla, ca intregul proces de hemostaza, sub un control strict la care participa reactii amplificatoare si inhibitorii pentru a-l mentine in limite fiziologice. Reactii de amplificare ( de tip feedback): 1.trombina si factorul Xa activeaza factorii VII, VIII si V; 2.XIIa activeaza prekalikreina in kalikreina ce activeaza la randul sau pe XII. Reactii inhibitorii: 1.viteza fluxului sanguin care dilueaza si indeparteaza din focar factorii coagularii care sunt activati; 2.trombina se fixeaza si se incorporeza in trombus , fiind sechestrata; 3.trombina este inactivate de trombomodulina din celulele endoteliele; 4.alfa-trombina isi autocatalizeaza transformarea in beta si gamma-trombina inactive; 5. trombina si Xa sunt inactivate la nivelul grupelor de heparan sulfat de pe celulele endoteliale in prezenta antitrombinei III ( cel mai important inhibitor fiziologic al trombinei ); 6.inhibitorul caii factorului tisular formeaza un complex binar cu Xa, neutralizandul,apoi formind un complex cuaternar cu factorul VIIa asociat cu factorul tisular,inhibind astfel calea axtrinseca; 7. factorii Va si VIIIa sunt proteolizati de proteina C activata de trombina in prezenta proteinei S si a fosfolipidelor membranare; 8. factorii activati sunt epurati de catre ficat. Heparina este un mucopolizaharid produs de mastocitele perivasculare ca si de cele circulante; este un anticoagulant complex ; prin potentarea ATIII impiedica activarea protrombinei, inhiba activarea proteazica a trombinei, inhiba factorii IX, X, XII.

10

III FIBRINOLIZA Este esential ca procesul de coagulare ce se initiaza ca urmare a unei leziuni vasculare sa ramana localizat, sa nu se extinda. In realizarea balantei hemostazice a hemostazei concura mai multi factori: concentrarea factorilor de coagulare la nivelul leziunii vasculare datorita absorbtiei lor pe suprafata trombocitelor ce se vor acumula selectiv in acest loc; existenta inhibitorilor plasmatici ai coagularii; indepartarea complexelor intermediare activate ( factor Xa) de catre celulele macrofage; inhibitia fiziologica a producerii de heparina; fibrinoliza. Ansamblul de reactii care conduce treptat la liza enzimatica a cheagului de fibrina, cu repermealizarea vasului lezat si reluarea circulatiei constituie fibrinoliza. Cheia enzimatica a acestui process este o proteina sanguina numita plasmina , care se formeaza dintr-un precursor- plasminogenul ( profibrinolizina) circulant, inactiv Plasminogenul este o proteina sintetizata in ficat ; pentru a se produce plasmina , plasminogenul este supus actiunii unor activatori tisulari si plasmatici , realizand doua sisteme de activare: extrinsec si intrinsec. Sistemul de activare extrinsec este asigurat de : Activatorul tisular al plasminogenului present in aparatul lizozomal al majoritatii celulelor , dar mai ales in endoteliul venelor, capilarelor, uter , prostata, plamani, tiroida, ganglioni limfatici, suprarenale, meninge. Cea mai importanta sursa este insa endoteliul vascular. Urokinaza, enzima produsa de epiteliul cailor urinare si probabil si de alte tipuri de celule epiteliale; Activatori de origine bacteriana- streptokinaza, stafilokinaza, alte kinaze bacteriene mai putin cunoscute. Sistemul de activare intrinsic este declansat de factori plasmatici; 1.F XII, de contact , Hageman; 2. Kalikreina Activatorii supun plasminogenul unei reactii plasmatice de proteoliza ce are drept rezultat plasmina. Plasmina este o enzima proteolitica ce actioneaza asupra fibrinei si fibrinogenului , scindand initial fragmente polipeptidice din lanturile alfa si bete cu formarea fragmentului X ( care mai este coagulabil ); procesul de degradare continua cu formarea fragmentului Y care este apoi scindat in produsii finali-fragmentele D si Ecu masa moleculara mica ( incoagulabili ).

11

O parte din acesti produsi de degradare ( PDF) au o actiune inhibitorie asupra hemostazei prin diminuarea agregarii trombocitare si prin inhibarea formarii fibrinei prin actiune distructiva asupra FV, F VII, F II. Inhibitorii fibrinolizei sunt proteaze plasmatice capabile: sa neutralizeze activatorii tisulari ai plasminogenului denumite colectiv PAIplasminogen activator inhibitors : PAI-1 este produs de endotelii si plachete , PAI2 este produs de granulocite , de monocite si de placenta. Ambele substante pot inhiba t-PA si UK. Mai recent s-a descoperit PAI-3, a carui activitate este dependenta de prezenta heparinei . sa inhibe plasmina : 2- antiplasmina , antitripsina, macroglobulina, inactivatorul fractiunii C 1 a complementului , antitrombina III. Inhibitorii artificiali ai fibrinolizei se folosesc in prevenirea fibrinolizei acute dupa interventii chirurgicale laborioase. Cele mai cunoscute sunt acidul epsilonamino-caproic ( EACA) si acidul tranexamic .

1.

2. 3. 4.

La procesul de hemostaza alaturi de plachete si factorii coagularii participa si alte elemente celulare: Celulele endoteliale actioneaza la toate nivelurile: la nivelul hemostazei primare; nici o celula circulanta cu exceptia PN nu adera la suprafata lor, degradeaza ADP-ul plachetar , sintetizeaza factorul Willebrand necesar adeziunii si agregarii plachetare. la nivelul coagularii: trombomodulina si gruparile heparin-sulfat pe care le contin la suprafata inhiba trombina direct sau indirect prin ATIII, sintetizeaza proteina S. la nivelul fibrinolizei: sintetizeaza PAI-1 si mare parte din t-PA. dupa activarea de catre trombina: se retracta , uneori se detaseaza , elibereaza factorul Willebrand, sintetizeaza prostaciclina si EDRF cu rol vasodilatator si de inhibare a functiilor plachetare, sinteza de PAF, factor tisular al coagularii, anticoagulantul vascular, inhibitor al caii intrinseci.

Macrofagele si monocitele- moduleaza : 1. hemostaza primara prin sinteza de TXA2 si PAF. 2. coagularea prin sinteza de factori tisulari. 3. fibrinoliza prin secretia unui inhibitor al activatorului plasminogenului, exprimarea la suprafata a urokinazei si sinteza a t-PA. Polinucleare neutrofile

12

TULBURARILE HEMOSTAZEI O hemostaza eficienta presupune: perete vascular cu structura si functionalitate normala; trombocite in numar normal si cu functionalitate corecta; prezenta de factori ai coagularii functionali; factorii sistemului fibrinolitic prezenti in cantitate suficienta si in echilibru fiziologic. Orice alterare cantitativa ( deficit sau exces) sau calitativa a acestor factori duce la alterarea echilibrului cu devierea sistemului hemostatic fie spre o stare de deficit ( diateza hemoragica ) sau stare de exces functional ( diateza trombotica ).

DIATEZELE TROMBOTICE Trombozele reprezinta cea mai frecventa cauza de deces in SUA si alte tari industrializate. Prezenta cazurilor fatale este de aproximativ patru ori mai mare decat a neoplasmelor in faza terminala. Trombozele pot fi arteriale sau venoase , urmate sau nu de accidente embolice ceea ce creaza boala trombo-embolica. Manifestari tromboembolice mai frecvente sunt : tromboze venoase profunde; emboli pulmonere; tromboze cerebro-vasculare; atcuri ischemice tranzitorii; tromboze coronariene; tromboza vaselor retiniene. Exista trei factori primari care conduc la formarea trombusului: 1. modificari in reologia singelui; 2. modificari in factorii activatori si inhibitori circulanti ai coagularii; 3. modificari la nivelul peretelui vascular. Scurt rapel fiziopatologic Trombina este enzima cheie care mentine echilibrul intre hemostaza normala si mecanismele inhibitorii ce limiteaza formarea si extensia trombusului. Trombina eliberata in circulatie este diluata in fluxul sanguine si este mentinuta la o concentratie sub pragul critic prin mai multe mecanisme inhibitorii: antitrombina III ( AT-III):este o alfa -2-globulina sintetizata in ficat si celulele endoteliale; are rolul de a inhiba proteazele coagularii ca : trombina, Xa, IXa, XIIa si kalikreina prin formarea de complexe inactive enzime-inhibitor.Neutralizarea
13

proteazelor apare interactiunea heparinei cu AT-III realizand un complex care se va cupla cu proteaza, fie prin formarea initiala a unui complex heparina-proteaza care se va uni apoi cu AT-III. In prezenta heparinei tinta preferentiala a AT-III este trombina , urmata de Xa. Concentratia plasmatica este de 150 microg/ml. scaderi moderate ale concentratiei AT pot antrena tromboze +/- emboli. Cofactorul II al heparinei ( HC-II) este o glicoproteina cu greutate moleculara de 64.000 daltoni; are capacitatea de a inhiba trombina prin formarea unui complex echimolecular cu aceasta . HC-II inhiba actiunea trombinei asupra fibrinogenului dar sic ea asupra trombocitelor ( agregare, eliberare de granule). Actiunea inhibitory este potentate de heparina , heparinele cu afinitate scazuta pentru AT-III, dermatin sulfat, dextran sulfat si a;te polizaharide sulfatate. HC-II nu poate inhiba factorii Xa, IXa, XIa sau plasmina dar poate inhiba chemotripsina. Sistemul proteina C (PC) si proteina S (PS)- ambele sintetizate in ficat , dependente de vitamina K . PC circula in plasma sub forma inactiva si este activate de catre trombina fixata pe un receptor de la suprafata endoteliului vascular( trombomodulina). Sub aceasta forma trombina devenita activator al unui system anticoagulant , isi pierde propietatile procoagulante. Proteina C activata interactioneaza cu substratele sale , Va si VIIIa dupa fixarea pe un fosfolipid membranar si in prezenta PS si V. PS reprezinta un cofactor pentru actiunile proteinei C de inactivare a factorilor Va si VIIIa , de accelerare a fibrinolizei. PS are si o activitate anticoagulanta independenta de PC prin inhibarea directa a complexelor enzimatice procoagulante . PS circula liber ( 40%) si fixat la o proteina din sistemul complement. Numai forma libera asigura activitatea anticoagulanta. Factorii de risc in tromboza arteriala: Obezitate; sex masculin; fumat excesiv; HTA; Diabet zaharat; LDL colesterol; Hipertrigliceridemie; Antecedente familiale; Policitemie vera; Sindrom de hipervascozitate; Sindrom de leucostaza; Hipertrofie ventriculara stanga; Contraceptive orale si estrogeni; Lipoproteina A;
14

Deficite proteine sanguine; Trombocitemie. Factori de risc in tromboza venoasa: contraceptie orala; vene varicoase; infecti; traumatisme; chirurgie generala; chirurgie ortopedica; anestezie generala; sarcina; neoplaziile; imobilizare; insuficienta cardiaca congestiva; sindrom nefrotic; deficite ale proteinelor sanguine; trombocitemie; boli inflamatorii digestive. Termenul de trombofilie este utilizat , de obicei , pentru a desemna anomaliile constitutionale sau dobandite ale mecanismelor hemostazei, anomalii care pot predispune la tromboze. Principalele anomalii ale hemostazei , asociate cu un risc trombotic sau tromboembolic crescut sunt reprezentate de: deficitul de antitrombina III; deficitul de proteina C , proteina S; deficit de cofactor II al heparinei ; mutatia genei factorului V , cu producerea unui factor V rezistent la actiunea proteinei C activate; mutatia G20210A a genei protrombinei; prezenta anticorpilor antifosfolipidici. hiperhomocisteinemia. 1. Deficitul in antitrombina III: poate fi ereditar sau dobandit. Deficitul ereditar in AT-III a fost denumit initial ca trombofilie ereditara. Termen utilizat in prezent pentru toate deficitele ereditare care antreneaza risc trombotic crescut ; este o boala cu transmitere AD; marea majoritate a pacientilor sunt heterozigoti. Deficitul poate fi :
15

1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

cantitativ ( tipul I, forma heterozigota cu reducerea cantitatii de AT-III , si forma homozigota cu absenta AT-III) ; functional ( tipul II , caracterizat prin nivele anormale ale AT-III antigen dar cu activitate functionala diminuata). Deficitul dobandit survine in caz de : CID; Tromboze profunde extinse (venoase sau arteriale); Embolii pulmonare; Tratamentul cu L-asparaginaza; Terapie hormonala de substitutie; Contraceptie orala; Hepatite acute; Hepatopatii cronice; Sindrom nefrotic. Manifestari: 1. debut in adolescenta sau la adultul tanar; 2. accidente trombotice venoase profunde; 3. embolii pulmonare-relativ frecvente; 4. situs-urile mai frecvent implicate : venele membrelor inferioare , venele iliofemurale, mezenterice, vena cava,venele renale,retiniene; 5. uneori implicarea venelor cerebrale si suprahepatice (sindrom Budd-Chiari); 6. caracteristic:caracterul recidivant al trombozelor venoase profunde ; 7. trombozele arteriale sunt rare; trombozele pot fi precipitate de factorii obisnuiti; 8. manifestarile apar la heterozigoti; 9. trombozele apar cand activitatea AT-III este sub 75%. Investigatii de laborator : -testele globale ale coagularii, testele de fibrinoliza, de sangerare si de agregare plachetara sunt normale; -aPTT nu este alungit prin administrarea de heparina; -dozarea activitatii biologice AT-III- scazuta; -dozarea imunologica AT-III-scazuta in deficitele cantitative si normala in deficitele calitative. -dozarea imunologica AT-III-scazuta in deficitele cantitative si normala in deficitele calitative. 2. Deficitul in cofactor II al heparinei ( HC-II) - deficitele ereditare sunt numai cantitative ( tipul I);

16

- deficitele dobandite survin doar in cazul aparitiei activitatii sistemice a coagularii, nu si locale , deci in CID Aceste deficite reprezinta o cauza rara de tromboze , astfel incat diagnosticul este unul de excludere. 3. Deficitul in proteina C Deficitul ereditar are o transmitere AD; reprezinta cauza a 5-10% din cazurile de hipercoagulabilitate. Se prezinta sub doua tipuri: tipul I ( cantitativ) si tipul II ( calitativ sau functional); Deficitul dobandit apare in : - CID ( consum); - Hepatopatii severe( deficit de sinteza); - Purpura trombotica trombocitopenica (hiperconsum); - Sindromul hemolitic uremic ( hiperconsum). Manifestari: - Homozigotii decedeaza adesea in copilarie prin tromboze profunde; - La heterozigoti boala debuteaza in adolescenta sau la adultul tanar cu tromboze recurente venoase cu embolii pulmonare; - Administrarea de anticoagulante orale antreneaza necroza cutanata. Investigatii de laborator: - Dozajul functional al proteinei C scazut; - Dozajul imunologic al proteinei C scazut in deficitele cantitative si normal in deficitele calitative 4. Deficitul in proteina S: Deficitul ereditar are o transmitere AD; reprezinta peste 10% din cauza trombozelor profunde la pacientii sub 45 ani. Au fost comunicate ambele tipuri de deficite ( tipul I si tipul II). Deficitul dobandit survine in : - CID; - Diabet zaharat; - Hepatopatii cronice; - Sindrom nefrotic; - Trombocitemie esentiala; - Sarcina; - Contraceptie orala. Manifestari: - Pacientii homozigoti au manifestari precoce si severe de tipul purpurei fulminans;

17

- Pacientii heterozigoti au tendinta crescuta pentru tromboze profunde +/embolii pulmonare, tromboza vaselor mezenterice si alte situs-uri mai rare; - Administrarea de anticoagulante orale determina necroza cutanata. Investigatii de laborator :- testele globale de hemostaza sunt normale; - dozarea functioanala a proteinei S scazuta. 5. Deficite ale sistemului fibrinolitic asociate cu tromboze : a). Deficite ereditare : - Deficite ale plasminogenului; - Deficite ale activatorului plasminogenului; - Deficite ale inhibitorilor activatorilor fibrinogenului. b). Deficite dobandite: - Diabetul zaharat asociaza anomalii ale functiei trombocitare, factorilor coagularii si sistemului fibrinolitic ; - Neoplasmele - asociaza cresterea concentratiei factorilor coagularii cu alterarea componentelor sistemului fibrinolitic; elementul central este cresterea concentratiei sanguine si tisulare a PAI-1; - Tratamentul hormonal- mai ales cel substitutiv cu doze fiziologice de hormoni estrogeni, asociaza risc trombotic cardio-vascular si cerebral crescut. 6. Rezistenta plasmatica la proteina C activata: mutatia punctiforma in gena factorului V ( inlocuirea argininei 506 cu glutamina ) determina un factor V modificat structural numit factor V Leiden , care este rezistent la actiunea proteinei C activate. Reprezinta un factor de risc ereditar pentru tromboza ce a fost descoperit recent. 7. Mutatia G20210A din gena protrombinei afost descrisa pentru prima data in 1996; este o anomalie ereditara cu transmitere AD; prezenta mutatiei antreneaza o crestere a riscului si incidentei trombozelor venoase si mai putin a celor arteriale. 8. Hiperhomocisteinemia Mecanismele prin care hiperhomocisteinemia antreneaza un risc trombotic crescut nu sunt bine definite . Au fost formulate mai multe mecanisme : - toxicitate endoteliala directa prin inhibarea oxidului nitric ; - homocisteinilarea proteinelor cu inactivarea acestora ( se poate incorpora in factorul V antrenand rezistenta la proteina C activata); - activarea sistemului coagularii si inhibarea sistemului fibrinolitic. Cauzele pot fi ereditare sau dobandite ( fumatul , consumul de alcool, deficite viatminice B12, folati, B 6, insuficienta renala). 9. Prezenta de anticoagulanti circulanti ( sindromul antifosfolipidic)- reprezinta la ora actuala , cea mai frecventa cauza de deficit proteic sanguin dobandit asociat cu
18

tromboze in sistemul arterial si/sau venos; sindromul se caracterizeaza prin prezenta unor anticorpi circulanti care sunt orientati impotriva unor structuri care participa la procesul hemostazei, interferand cu acesta si antrenand risc crescut pentru tromboze. Anticorpii antifosfolipidici sunt de doua tipuri : - anticorpi anticardiolipinici; - anticoagulantul lupic. Se descrie un sindrom antifosfolipidic primar ( la persoane aparent sanatoase) si unul secundar ( la persoanele cu lES, alte boli autoimune, diverse infectii sau dupa unele medicamente). In sindromul antifosfolipidic lupic domina trombozele venoase , cele arteriale fiind rare; in schimb in sindromul trombotic anticardiolipinic frecventa trombozelor arteriale este mai mare ( coronare, artere periferice, retiniene, cerebrale) ca si a manifestarilor cutanate si a avortului spontan. Prezenta anticorpilor antifosfolipidici se insoteste de o incidenta de 40% a accidentelor trombotice , anticoagularea prin heparina fiind cea mai buna metoda de preventie a acestora. Antivitaminele K sunt ineficiente. O data un eveniment trombotic produs , terapia pe termen lung cu warfarina trebuie considerata. Nivelul INR de atins este cel de 3, fiind superior tintei de 2-3 in preventia recurentelor. Pacientele cu avorturi spontane repetate trebuie sa primeasca aspirina si heparina cu greutate moleculara joasa in timpul sarcinii. Se recomanda screening paraclinic pentru diagnosticul trombofiliilor la pacientii cu: - antecedente familiale de boala venoasa tromboembolica; - accidente tromboembolice recidivante; - tromboze la varste tinere ( sub 45 ani); - accidente trombotice svenoase si arteriale asociate ; - accidente trombotice in cursul sarcinii, a tratamentului contraceptiv; - pierderi recurente de sarcina; - tromboze cu localizari rare ( cerebrale, carotidiene, mezenterice, renale, membru superior, vena porta0; - necroze cutanate la administrarea de anticoagulante orale; - purpura fulminans neonatala; - prezenta unei boli sistemice care poate sugera un sindrom cu anticorpi antifosfolipidici.

19

DIATEZELE HEMORAGICE

Diatezele hemoragice- pot fi datorate: unui defect vascular (purpure vasculare ); unei alterari plachetare numerice( trombopenie sau trombocitemie ) sau functionale ( trombopatie )- (purpure trombopenice/trombopatice ); unei tulburari ale coagularii (coagulopatii). Manifestarile sindroamelor hemoragice: a) sangerari cutaneo-mucoase: - purpura ( petesiala, echimotica, nodulara, necrotica); - bule hemoragice bucale. b) sangerari exteriorizate : - epistaxis, gingivoragii, hemoptizii; - hematemeze, melena, rectoragii; - hematurii; - meno-metroragii. c) sangerari interne : - hematoame, hemartroze, hemoragii retiniene,cerebromeningee.

Abordarea pacientilor cu manifestari hemoragice O anamneza corecta si amanuntita reprezinta o metoda importanta in incercarea de a determina , la un pacient, prezenta si semnificatia unor manifestari hemoragice anormale. Acest fapt este cu atat mai indicat in doua situatii: 1. atunci cand examenul clinic sau antecedentele medicale sugereaza o tulburare a hemostazei. 2. in cazul pacientilor , chiar fara manifestari hemoragice efidente dar care au indicatie de interventie chirurgicala majora. In toate aceste cazuri cateva informatii de ordin general si specific sunt absolut necesare:

20

- prezenta in antecedente a unor episoade hemoragice anormale; - prezenta unor simptome sau semen suggestive pentru afectiuni care asociaza ;anomalii ale hemostazei- hepatopatii, insuficienta renala , ccolagenoze, neoplazii; - medicatia administrate anterior; - prezenta de afectiuni hemoragice in antecedentele familiale; - prezenta de sangerari prelungite din mai multe situ-suri concomitant - sangerare prelungita la taierea cordonului ombilical ( sugestiv pentru deficitul in factor XIII) - sangerare prelungita la circumcizie ( sugestiv pentru hemofilie ) - epistaxis prelungit; - menoragiile, mai ales in asociere cu alte manifestari hemoragice; - sangerari abundente, prelungite din rani minore; - aparitia de echimoze la traumatisme minore , la injectii intramusculare ; - sangerari abundente si/sau prelungite dupa extractii dentare; - sangerari abundente dupa interventii chirurgicale sau nastere pe cai naturale; - sangerari disproportionat de abundente dupa traumatisme accidentale.

Teste biologice de explorare a hemostazei in cadrul sindroamelor hemoragice

I Explorarea hemostazei primare 1. Timpul de sangerare ( TS )- corespunde timpului scurs de la crearea unei mici solutii de continuitate la piele , pana cand sangerarea se opreste; este un test global; Valori normale : 2-4 min . Alungirea timpului de sangerare : - anomalii plachetare ( trobocitopenie, trombocitopatie ) - anomalii vasculare sau plasmatice ( boala von Willebrand , afibrinogene); - consumul de medicamente cu actiune antiagreganta plachetara ( aspirina ); 2.Testul de fragilitate capilara ( Rumple- Leede ); 3.Numaratoarea de plachete valori normale 150 000 400 000/mmc;

21

4.Teste de functinalitate plachetara : studiul agregarii plachetare , a excretiei granulelor dense, a consumuli de protrombina, adezivitatea trmbocitara, determinarea retractiei cheagului; 5. Dozarea factorului von Willebrand : valori normale : > 60 %; 6. Dozarea fibrinogenului valori normale : 160-400 mg % Interpretare de date: -valori scazute se intalnesc in cazul deficientelor cantitative si calitative (disfibrinogenemii) ale fibrinogenului; -valori crescute in reactii de faza acuta (inflamatii,infectii); -heparina,paraproteinele si produsii de degradare ai fibrinei pot interfera cu analiza de fibrinogen fuctional, rezultand valori fals scazute.

II. Explorarea coagularii A. Teste globale 1. Timpul de coagulare ( Lee- White) -test de coagulabilitate globala in care se utilizeaza sangele capilar ( se aplica in special in cazurile cand recoltarea este dificila , de exemplu la copii ). Valori normale : 2-4 min. 2.Timpul de recalcifiere a plasmei ( Howell ) - este un test de coagulabilitate normala ( calea intrinseca si comuna ), care estimeaza si functia plachetara; Valori normale : 60-120 ; Interpretare : -in deficitul plachetar sau disfunctia plachetara valoarea sa creste ( 180-220); -valorile crescute arata o hipocoagulabilitate care poate fi de natura plasmatica sau plachetara ( daca timpul Howell este prelungit si APTT normal, atunci deficienta este plachetara , iar daca ambele sunt crescute atunci deficienta este plasmatica ). 3. Timpul de cefalina activat sau timpul de tromboplastina partial activata ( APTT) - utilizeaza cefalina ( tromboplastina partiala ), un fosfolipid care se adauga probei activate prin expunerea la o substanta incarcata negativ ( kaolin, acid elagic); -exploreaza intergritatea caii intrinseci ( prekalikreina , HMWK , factorii XII, XI, IX, VIII ) si ai caii finale comune ( F X , F V, F II, fibrinogen ). Valori normale : 25-35. Valori crescute de APTT se constata in : - deficienta unuia din factorii de coagulare : I, II , V , VIII , IX , X , XI , XII , prekalikreina si HMWK; - prezenta unui inhibitor al acestor factori de coagulare : - terapie cu heparina ;
22

- terapie in doze crescute de anticoagulante de tip cumarinic; - prezenta anticoagulantului lupic. 4. Timp de protrombina ( timp Quick ) - exploreaza calea extrinseca si calea comuna ( fibrinogen, F II, F V, F VII, F X ). Valori normale : 10, 6 - 12,2 . Valori crescute se pot gasi in : - deficienta factorilor I, II, V, VII, X ( testul este cel mai sensibil la scaderi ale factorului VII ); - orice stare patologica in care exista deficienta acestor factori; - terapia cu anticoagulante de tip cumarinic; - hipovitaminoze K; - heparinoterapia in doze mari ; - in unele cazuri de lupus cand exista anticoagulantul lupic, care cauzeaza de obicei cresteri de APTT, ocazional anticoagulantul lupic poate lega protrombina provacand cresteri ale TP. INR reprezinta raportul dintre timpul de protrombina al pacientului si timpul de protrombina al laboratorului. Valori normale : 0,9-1,2 . 5. Consumul de protrombina ( TCP ) - este timpul Quick realizat pe un ser in prezenta fibrinogenului la 4 ore de la coagulare; - in mod normal cogularea duce la consumul protrombinei cu cvasidisparitia sa din ser, iar TQ realizat mai tarziu , este alungit, peste 25; - anomaliile pe calea intrinseca duc la scaderea consunului de protrombina cu persistenta ei si scurtarea timpului Quick realizat dupa 4 ore de la coagulare; - testul este alterat in caz de hemofilie ( A si B ), deficit de F XI, F XII, F X , F V, trombocitopenii/ trombocitopatii. 6. Timp de trombina ( TT ) : -exploreaza ultima faza a coagularii , cu exceptia factorului XIII ( factor stabilizant al fibrinei ); - trombina este adaugata plasmei si se inregistreaza timpul pana la formarea cheagului . Valori normale : 15-18. Valori prelungite : -heparinoterapie; -fibrinogen anormal ( cantitativ si calitativ ); -produsi de degradare ai fibrinei; -prezenta anticoagulantului lupic. 7. Timpul de reptilaza

23

- se adauga reptilaza probei de plasma si astfel se inregistreaza timpul pana la formarea cheagului. Practicarea timpului de reptilaza prezinta interes pentru : -punerea in evidenta a antitrombinelor; -punerea in evidenta a actiunii antitrombinice a PDF ( este posibila urmarirea aparitiei si a disparitiei PDF sub heparinoterapie chiar in timpul CID sau sub tratamentul trombolitic); - studierea disfibrinogenemiilor. Valori normale : 20- 30. Valori crescute : -fibrinogen anormal; -prezenta de antitrombine anormale ( PDF, mieloame ). 8. Solubilitatea cheagului -cheagul rezultat din coagularea plasmei oxalatate prin recalcifiere este introdusa in solutie de uree sau acid monocloracetic. In aceasta solutie, fibrina normala este insolubila si cheagul se mentine peste 24 h. In cazul pacientilor cu deficit de F XIII , cheagul se dizolva complet in 2-3 ore si respectiv 15 min, in functie de solutia utilizata. B. Teste specifice: Teste de dozare individuala a factorilor coagularii- rezultatele se interpreteaza in contextul global al tulburarii de coagulare existente. III Explorarea fibrinolizei A. Teste globale 1. Timpul de liza a cheagului prealabil diluat normal peste 10 ore. 2. Timpul de liza a euglobulinelor ( von Kaula ) Euglobulina este fractia de plasma care se formeaza prin precipitarea plasmei la pH scazut.Aceasta fractie contine : fibrinogen, plasmina si activatori ai plasminogenului . Stabilitatea cheagului este dependenta de activitatea fibrinolitica ( plasminica ) prezent in fractia de euglobulina . In mod normal cheagul de euglobulina este stabil la peste 2 ore. Liza la 30 de minute indica o stare de fibrinoliza crescuta. Pentru ca testul sa reflecte nivelul de activitate a sistemului fibrinolitic, fibrinogenemia trebuie sa fie in limite normale. Daca fibrinogenul este in cantitate mare , timpul de liza a cheagului va fi prelungit. Daca fibrinogenul este scazut, timpul de liza va fi micsorat. Deficienta factorului XIII va produce o scadere in timpul de liza a cheagului din cauza stabilitatii scazute.

24

B. Teste specifice 1. Dozarea plasminogenului se utilizeaza teste cromogene ( determina activitatea plasminogenului ) sau imunologice ( determina cantitativ plasminogenul ).Se elibereaza o culoare a carei intensitate este proportionala cu cantitatea de plasminogen. 2. Dozarea activatorilor (t-PA) se utilizeaza metode cromogene sau imunologice ; metoda cromogena este indirecta deoarece activatorii de masurat sunt cuplati cu cantitati determinate de reactiv plasminogenic care este masurat prin sistemul plasminogenic. Tehnica imunologica utilizeaza metoda ELISA cu anticorpi monoclonali. Scaderea concentratiei este observata in boala tromboembolic asi in infarstul de miocard. 3. Dozarea inhibitorilor plasmatici ai activatorilor (ai PAI-1) sunt disponibile cateva metode imunometrice ( cantitative ) si amidolidice ( calitative ) de apreciere a acestor inhibitori . Concentratia crescuta a inhibitorilor este evidentiata in boala tromboembolica si infarctul de miocard, putand constitui un factor de risc. C. Teste indirecte 1. Dozarea PDF serici rezulta din degradarea fibrinei sau fibrinogenului. Valori normale : < 10g/ml . Interpretarea rezultatelor : -valori crescute in fibrinoliza primara si in scindarea cheagului de fibrina; -pacientii cu disfibrinogenemii pot prezenta valori fals pozitive; -pacientii care prezinta factor reumatoid valori fals crescute. 2. Dozarea D-dimeri -D-dimerii reprezinta complexe alcatuite din 2 fragmente D, care iau nastere din degradarea cheagului de fibrina produs de plasmina; -este un test utilizat in diagnosticul CID( este caracterizata prin activarea de trombina si plasmina cu formarea cheagului urmata de liza acestuia ); -D-dimerii pot fi crescuti la pacientii cu tromboza venoasa sau embolie pulmonara reflectand astfel o fibrinoliza patologica. 3. Dozarea fragmentelor D, E . 4. Dozarea complexelor plasmina 2 antiplasmina.

25

PURPURELE VASCULARE Sunt afectiuni apartinand patologiei hemostazei primare si se datoreaza unui deficit functional sau structural al peretelui vascular , in timp ce trombocitele si cei doi factori ai coagularii implicati ( factorul von Willebrand si fibrinogenul ) sunt normali. Tipuri etiologice 1.Purpure vasculare autoimune: purpure alergice:-purpura reumatoidaSchoenlein-Henoch; purpure medicamentoase: atropina, ampicilina, antivitaminice K, chinina, barbiturice , fenacetina, fenilbutazona, sulfonamide; purpura fulminans. 2.Purpure vasculare infectioase: bacteriene ( meningococ , septicemii , febra tifoida, scarlatina, difterie, tuberculoza, endocardite, leptospiroze); virale ( gripa, rujeola, rubeola, varicela); Rickettsiene; Protozoare ( malarie, toxoplasmoza). 3.Purpure vasculare prin malformatii structurale: Telangiectazia hemoragica ereditara; Fragilitate capilara ereditara : sdr. Ehlers-Danlos, boala Marfan, osteogeneza imperfecta, pseudoxantoma elasticum; Fragilitate vasculara dobandita: scorbut, purpura senila, corticoterapia prelungita, boala Cushing, purpura casectica. 4.Purpure vasculare de etiologie mixta: Purpura prin autosensibilizare la hematii si sdr. inrudite: hipersensibilitate la AND, purpura psihogena; Paraproteinemii: purpura hiperimunglobulinemica primitiva, purpura crioglobulinemica, purpura hiperglobulinemica din ciroze, sarcoidoza; Purpura ortostatica, purpura mecanica; Purpure dermatologice: angiom serpiginos, boala Schamberg, dermatita pigmentara cu lichenificare, purpura anulara telangiectatica.

26

PURPURE TROMBOCITOPENICE

Termenul de purpura trombocitopenica defineste un sindrom hemoragic ce asociaza purpura si trombocitopenie (definita ca o scadere a numarului plachetelor sub 150000 mmc); sindromul hemoragic din trombocitopenii se caracterizeaza prin anomalii ale hemostazei primare; se manifesta prin hemoragii cutaneo-mucoase. Gradul de severitate al sindromului hemoragic poate fi apreciat in functie de extinderea purpurei, existenta bulelor hemoragice la nivelul cavitatii bucale, repetarea epistaxisului si prezenta hemoragiilor retiniene la examinarea fondului de ochi. Aparitia sindromului hemoragic nu este constanta si severitatea sa nu este strict corelata cu cifra plachetara . In general, se apreciaza ca intre 50 000- 100 000/mmc , sangerarile survin in contextul unei cauze adaugate ( sdr inflamator, infectios, trombopatie asociata, anemie ), ele putand fi spontane la sub 50 000/mmc si mai ales sub 20 000/mmc. In plan biologic testele hemostazei arata : trombocitopenie- sub 50 000/mmc; timpul de singerare alungit; modificarea retractibilitatii cheagului; testul Rumpell-Leedee pozitiv; testele de coagulare sint normale. Patru mecanisme pot conduce la o trombocitopenie: 1.diminuarea productiei plachetare; 2.cresterea distuctiei plachetare; 3.tulburarea repartitiei cu stocare excesiva la nivel splenic; 4.dilutie prin aport transfuzional excesiv , mai ales cu singe integral.

Clasificarea etologica a trombocitopeniilor I. Trombocitopenii centrale ( deficit de productie ) 1. Constitutionale:


27

Autosomal recesive : boala Fanconi, bernard- Soulier, amegacariocitoza. Autosomal dominante : boala May-Hegglin; Gonosomal recesiva ;sdr. Wiskott- Aldrich; Alte trombopenii familiale. 2. Dobandite- primitive : aplazii medulare, dismielopoieza. -secundare: toxice ( diuretice, saruri de aur, estrogeni, Biseptol, intoxicatie alcoolica cauta ), infectii virale, invadarea maduvei ( leucemii acute, limfoame, mielom, metastaze). II. Trombocitopenii periferice 1.Prin exces de distrugere: Mecanism autoimun - purpura trombopenica autoimuna idiopatica; -purpure in boli autoimune ( LES ); -purpure in sdr. limfoproliferativ ( LLC ). Mecanism imunoalergic medicamentos : fenilbutazona, aspirina, rifampicina, heparine, sulfamide, chinidina; Prin alloimunizare; incompatibilitate feto-materna, post-transfuzionala Virale: HIV, CMV, rujeola, rubeola, hepatita virala. 2.Prin exces de consum: Coagulare intravasculara diseminata; Coagulare intravasculara localizata: hemangiom gigant, desectie de aorta; Microangiopatii difuze: sdr. hemolitic uremic, sdr. moscowitz Septicemii, paludism; Mecanica: proteze valvulare 3. Prin tulburare de repartitie: Hemoragii masive; Transfuzii masive de sange conservat (dilutie ); Hipersplenism.

TROMBOCITOPATII Trombocitopatiile reprezinta anomalii functionale ale trombocitelor. Pot fi constitutionale sau dobandite. A.Trombopatii constitutionale :sunt boli relativ rare , transmise genetic. Trombastenia Glanzmann se caracterizeaza prin anomalii cantitative sau calitative ale glicoproteinei GP IIbIIIa, care reprezinta un receptor pentru fibrinogen ( cu rol in agregarea plachetara ), factorul von Willwbrand, fibronectina. Consecinta va fi o absenta a angregarii trombocitare. Anomaliile functionale ale acestei boli pot
28

fi reproduse de anticorpii antitrombocitari din cadrul unui sindrom disimun sau de tratamente anti-agregante de tipul inhibitorilor GP IIb-IIIa. Nu exista tratament specific. In cazul unor situatii cu risc traumatic si hemoragic se vor administra transfuzii cu concentratat plachetar. Administrarea de desmopresina poate determina scurtarea TS in anumite situatii. Boala Bernard-Soulier denumita si distrofia trombocitara hemoragica sau sindromul trombocitelor gigante; se caracterizeaza prin alungirea timpului de sangerare , trobocite de talie mare si cu anomalii morfologice si alterari ale timpului de consum de protrombina. Este o boala rara cu transmitere autosomal recesiva. Este rezultatul unui deficit cantitativ sau unei anomalii calitative a complexului GP Ib-IX-V( acesta este receptorul pentru fixarea factorului von Willebrand; consecinta va fi alterarea adezivitatii plachetare, traducandu-se printr-un sindrom hemoragic important; nu exista tratament specific; se poate recurge la transfuzii plachetare, dar exista riscul alloimunizarii; administrarea de desmopresina poate ameliora tranzitoriu timpul dee sangerare. B.Trombocitopatii dobandite: Boli autoimune : colagenoze, PTI ( purpura trombocitopenica idiopatica ); Boli mieloproliferative; Gamapatiile monoclonale; By-pass-ul cardiopulmonar : determina activarea si fragmentare trombocitara prin antrenarea aderentei si agregarii la fibrina depusa in circuit, urmate apoi de traumatism mecanic. Uremia : la acesti pacienti se evidentiaza in circulatie acidul quanidinosuccinic si acidul hidroxifenolic care inhiba functia factorului 3 palchetar; se asociaza si o alterare a metabolismului prostaglandinic, a nucleotidelor trombocitare. Hepatopatiile cronice sunt adesea asociate cu o alterare semnificativa a functiei trombocitare, manifesta clinic. Alaturi de trombocitopenia indusa de hipersplenismul secundar se asociaza: - adezivitate trombocitara redusa; - agregabilitate indusa de ADP, adrenalina, trombina-anormala; - scaderea disponibilitatii factorului 3 trombocitar; - activarea primitiva a sistemului fibrinolitic cu cresterea PDF circulanti care altereaza functiile trombocitare . Fragmentele D si e au o afinitate crescuta pentru membrana trombocitelor, se fixeaza pe aceasta si interfera cu functiile ei.

29

Anomalii ale functiei trombocitare induse de medicamente trei mecanisme par a fi implicate: - interactiunea medicamentelor cu membrana trombocitara sau cu receptori membranari ( amitriptilina, imipramina, clorpromazina, isoproterenol, propranolol, cefalotin, ampicilina, alcoolul) - interactiunea cu caile de biosinteza a prostaglandinelor ( aspirina, antiinflamatoarele nesteroidiene, antiagregante plachetare); - interactiunea cu activitatea fosfodiesterazelor ( cafeina, dipiridamolul, aminofilina, teofilina, papaverina, vincristina, vinblastina, colchicina ).

COAGULOPATIILE I. II. Coagulopatii ereditare Coagulopatii dobandite

Coagulopatii ereditare: hemofiliile; alterari ereditare alefibrinogenului ( afibrinogenemia,hipofibrinogenemia, disfibrinogenemia); deficit ereditar de protrombina, de factor V ( parahemofilie ), de factor VII, FX, F XI ( hemofilie C ), F XII , de prekalikreina, de kininogen cu greutate moleculara mare, FXIII. Hemofiliile : boli hemoragice ereditare cu transmitere gonosomal recesiva ( legata de cromosomul X); se datoreaza unor anomalii moleculare a unei proteine cu rol in coagulare denumita factor anti-hemofilic. Existenta a doi factori antihemofilici A si B ne permite sa distingem doua forme de hemofilie : A si B. Hemofilia A este forma cea mai frecventa ( 80-85% din cazuri ). Factorul VIII ( anti-hemofilic A ) este sintetizat in ficat , de catre celulele sinusoidale. Exista mai multe forme de factor VIII in sange, toate formand un complex cu factorul Willebrand. Factorul IX ( anti-hemofilic B) este un factor vitamina-K dependent, sintetizat in ficat. Este activat de complexul F VIIa-factor tisular sau de F XIa si are rolul de a activa FX.

I.

30

Genele codante pentru cei doi factori se afla pe bratul lung al cromozomului X. Mutatii sau deletii la nivelul acestor gene vor determina deficite cantitative sau calitative ale unuia din factori cu afectarea coagularii si cresterea riscului hemoragic. Manifestarile clinice ale bolii sunt variabile in functie de severitatea bolii ( data de importanta deficitului in F VIII, F IX). Clasificarea hemofiliilor in functie de concentratia factorilor VIII, IX: - < 1% hemofilie severa sangerare spontana; - 1-5% hemofilie moderata sangerare dupa trauma; - 6-24% hemofilie usoara sangerare dupa interventii chirurgicale sau trauma majore; - 25-49% - limita inferioara a normalului sau subnormal- foarte putin probabil sa sangereze. Investigatii paraclinice: - teste de orientare: alungirea timpului de coagulare corectat dupa incubare cu plasma proaspata; celelalte teste din bilantul coagularii sunt normale. - teste de confirmare : masurarea concentratiei plasmatice a FVIII, respectiv IX. Tratamentul curativ al hemofiliilor se va institui prompt, in primele 12 ore de la instalarea manifestarilor hemoragice, altfel exista riscul instalarii sechelelor ( major dupa 48h). Produse administrate pacientilor hemofilici : pentru hemofilia A : - sange integral proaspat; - plasma proaspata congelata; - crioprecipitat congelat: - doza de incarcare: 20-40 U FVIII/Kgc; - doza de intretinere : 10-20 U FVIII/Kgc. Timpul de injumatatire a FVIII este de 12h; pentru sangerarile severe doza de intretinere se va repeta la 8-12h. pentru hemofilia B : - plasma proaspata +/- congelata ; - concentrat de complex protrombinic; - concentrat de F IX . In prezent sunt disponibili F VIII si F IX cu puritate mare si recombinant. Aceste produse sunt preferate deoarece au un risc redus de complicatii trombotice , dar sunt foarte scumpe.

II. Coagulopatii dobandite Anomaliile dobandite ale factorilor coagularii pot complica evolutia unui spectru larg de patologii. Spre deosebire de formele ereditare deficitele sunt mult

31

mai complexe , implica mai multi factori ai coagularii , pot asocia trobocitopenie, trombocitopatii, inhibitori ai coagularii, anomalii vasculare. a). Defecte in sinteza factorilor coagularii: 1. deficit in sinteza factorilor dependenti de vitamina K: - boala hemoragica a nou-nascutilor; - sindroame colestatice intra sau extrahepatice; - sindroame de malabsorbtie; - deficit nutritional; - administrarea de medicamente cu actiune de antagonisti ai vit K ( cumarinice, indandione ), de alterare a florei intestinale ( antibiotice cu spectru larg, sulfamide), chelatori lipide ( colestiramina ). 2 . boala hepatica : afectarea functiilor hepatice poate antrena alterari complexe ale hemostazei: - deficit in biosinteza factorilor coagularii si inhibitori - sinteza de factori anormali, cu deficite functionale; - deficit in procesul de clearance plasmatic al factorilor coagularii activati; - accelerarea distructiei factorilor coagularii; - trombocitopenie; - trombocitopatie. b). distructia sau consumul excesiv al factorilor coagularii- coagularea intravasculara diseminata sau localizata; c). prezenta de inhibitori patologici ai coagularii prezenta de anticorpi specifici anti-VIII, -IX, -X, -XIII,-VII, anti factor von Willebrand. d).alte coagulopatii : - dupa transfuzii masive; - sangerari asociate cu circulatia extracorporeala se datoreaza dilutiei factorilor coagularii, neutralizarea incompleta a heparinei, distructie trombocitara dobandita, trombocitopenie, activarea trombocitelor si factorilor pe suprafetele artificiale. - anomalii induse de medicamente: antibiotice ( altereaza flora intesstinala si sinteza vit K), aspariginaza ( determina deficit de fibrinogen si alti factori ai coagularii ), citostatice ( afecteaza fibrinoformarea ). BOALA WILLEBRAND Boala von Willebrand este o afectiune genetica caracterizata prin tulburari hemoragice cauzate de deficienta unei proteine cunoscuta sub numele de factorul von Willebrand. Factorul von Willebrand este o glicoproteina care circulain plasma in concentratii de 10 mg/ml. Ca raspuns la numerosi stimuli , factorul von Willebrand este eliberat din
32

granulele depozit din plachete si celulele endoteliale. Factorul von Willebrand are doua roluri : mediaza adeziunea plachetelor la locul de leziune vasculara ( in mod normal factorul von Willebrand nu interactioneaza cu plachetele , dar in conditiile lezarii peretelui vascular sufera o modificare conformationala prin interactiunea cu colagenul denudat. Aceasta modificare conformationala a factorului von Willebrand permite legarea de receptorul glicoproteic Gp Ib al trombocitelor ); leaga si stabilizeaza factorul procoagulant VIII. Boala von Willebrand poate fi clasificata in trei categorii principale : Tipul1 se caracterizeaza prin scaderi partiale cantitative de factor von Willebrand si factor VIII. In acest tip exista deficiente usoare , moderate de factor von Willebrand ( 20-50% din valorile normale ). Tipul 2 se caracterizeaza prin anomalii calitative ale factorului von Willebrand. Prezinta subtipuri : 2A, 2B, 2C, 2M, 2N.Cel mai frecvent este subtipul 2A care se manifesta prin nivele plasmatice normale sau scazute ale factorului VIIIC si de factor von Willebrand. In subtipul 2A se produce o degradare proteolitica in vivo a factorului von Willebrand ( analiza multimerilor arata o scadere relativa a complexelor multimerice cu greutate moleculara intermediara si mare ) In subtipul 2B factorul von Willebrand modificat este capabil de a se lega spontan la receptorul Gp Ib in absenta contactului subendotelial. In boala von Willebrand , cand factorul von Willebrand este scazut sau anormal ( tipul 1,2A si 3), se observa o scadere a RIPA. In subtipul 2B factorul anormal prezinta o afinitate crescuta pentru plachete. Tipul 3 prezinta o deficienta cantitativa severa in care exista nivele foarte mici ale factorului von Willebrand si ale factorului VIIIC, absenta de factor von Willebrand din plachete si celule endoteliale, tulburari importante de coagulare . In acest caz nu exista raspuns terapeutic favorabil la transfuzii sau la administrarea de DDAVP ( 1deamin-8-arginine vasopressin ). DDAVP are ca mecanism de actiune eliberarea de factor von Willebrand si factor VIII din celulele endoteliale rezultand o crestere de 3-5 ori a concentratiei acestor factori. Alte mijloace terapeutice : concentrat de factor von Willebrand cu purificare inalta reprezinta singura modalitate terapeutica pentru pacientii care nu pot beneficia de tratamentul cu DDAVP. Concentrat de factor VIII- Willebrand indicatia majora este tratamentul curativ al hemoragiilor grave . In absenta acestora se poate administra :

33

Crioprecipitat se administreaza 1 unitate /10Kg o data sau de doua ori pe zi; asigura FvW multimeric si FVIII; efectul sau dureaza 4 ore. Plasma proaspat congelata mai putin eficienta prin pierderea multimerilor FvW cu greutate moleculara mare in timpul procesarii; aportul de F VIII este ceva mai mare.

COAGULAREA INTRAVASCULARA DISEMINATA CID reprezinta un sindrom caracterizat prin tromboza si hemoragie la nivel sistemic. Tromboza poate fi microvasculara sau in marele vase, fiind astfel responsabila de producerea de ischemii in diverse teritorii. Sindromul poate fi acut si sever sau cronic si compensat. CID reprezinta activarea atat a sistemului procoagulant, cat si a celui fibrinolitic. Astfel CID consta in activarea sistemica a trombinei circulante si a plasminei circulante, rezultant tromboza difuza si fibrinoliza secundara. Fibrinoliza secundara poate predomina tabloul clinic prin producerea de hemoragii. Conditii clinice asociate cu CID: Accidente obstetricale :- embolie cu lichid amniotic, ruptura de placenta, retentie de fat mort, avort. Circumstante chirurgicale: embolii grasoase, arsuri, chirurgia prostatei, pancreatita acuta; Hemoliza intravasculara : reactie transfuzionale, transfuzii masive; Septicemii : gram negativi ( endotoxina ), gram pozitivi; Viremii : citomegalovirus, hepatite, varicela, HIV; Metastaze maligne; Hemopatii maligne:leucemia acuta promielocitara, leucemia acuta mielomonocitara ; Sindroamele de strivire si necrozele tisulare; Afectiuni hepatice:icterul obstructiv, insuficienta hepatica acuta; Protezele vasculare si valvulare; Starile de soc; Boli cardiace si vasculare periferice; Purpura trombotica trombocitopenica; Embolia pulmonara masiva; Microcirculatie incetinita: sdr. Kassabach-Merrit, sdr. Klipper, sdr. Trenaunay.

34

In ceea ce priveste datele de laborator nu exista un consens in privinta diagnosticului pozitiv de CID. Este importanta interpretarea datelor de laborator in contextul clinic si fiziopatologic respectiv. Teste diagnostice pentru CID: - APTT crescut; - TP crescut; - TT prelungit; - Fibrinogen scazut; - Trombocite in numar scazut; - D-dimeri prezenti; - PDF prezenti. La aproximativ 50% din pacienti valorile APTT si TP sunt doar usor crescute . Explicatia posibila pentru un CID cu valori normale sau usor crescute ale APTT si TP este activarea globala , sistemica a tuturor factorilor de coagulare din circulatia sanguina, fibrinogenoformarea fiind accelerata. Fibrinogenul , fiind un reactant de faza acuta, poate exista un CID cu nivele normale de fibrinogen. Timpul de trombina poate fi normal ( cand exista fibrinogen normal ) sau poate creste cand exista PDF si fibringenul este scazut. Frotiul periferic arata in peste 90% din cazuri o scadere a numarului de trombocite in caz de CID, dar o trombocitopenie franca este intalnita in numai 48% dintre cazuri. Consumul crescut de trombocite si sechestrarea acestora in reteaua de fibrina determina scaderea numarului de trombocite. Compensator se accelereaza trombocitogeneza medulara , in sangele periferic predominand elemente tinere cu durata scazuta de supravietuire. Testele de functie plachetara: TS si testul de agregare sunt anormale in CID. Analiza D-dimerilor are o sensibilitate de 85% si o specificitate de 97% pentru predictia diagnosticului de CID. Combinand prezenta PDF cu prezenta D-dimerilor , sensibilitatea este de 100% si specificitatea de 97% pentru diagnosticul de CID. Tratamentul CID trebuie individualizat si adaptat in functie de etiologia sindromului , varsta pacientului, statusul hemodinamic, localizarea si severitatea hemoragiilor si trombozelor. Obiectivele si etapele tratamentului CID urmaresc: - Tratarea si indepartarea procesului declansant ( tratarea afectiunii de baza); - Oprirea procesului de coagulare intravasculara; - Tratamentul substitutiv al factorilor deficitari prin consum sau distrugere; - Inhibarea fibrinolizei reziduale; - Tratamentul complicatiilor. 1. Oprirea procesului de coagulare intravasculara : este o etapa hotaratoare in strategia terapeutica, tinand cont de faptul ca pimum movens este coagularea care

35

determina obstructia vasculara cu hipoxie si cu cel mai mare impact asupra morbiditatii si mortalitatii. Se administreaza heparina calcica in doze de 80-100 UI / Kg la 4-6 ore interval , sau heparine fractionate in doze de 100-150 UI/Kg la 12-24 ore interval. Mai recent au intrat in uz concentratele de ATIII singure sau in asociere cu heparina. Alte incercari au fost : asocierea de agenti antiplachetari , Hirudina recombinanta , defibrotide. 2.Substituirea factorilor deficienti prin consum sau distrugere : - Concentrate trombocitare ; - Crioprecipitat; plasma proaspata; - Concentrate de eritrocite spalate; - Solutii macromoleculare; concentrate de AT III. 3. inhibarea fibrinolizei secundare: - Acid epsilon amino caproic - Acid tranexamic.

TRATAMENTUL ANTICOAGULANT

A. HEPARINELE GENERALITATI 1. Heparina nefractionata Descoperita in 1916 de MacLean, utilizata in tratamentul maladiei tromboembolice in 1936, dar abia in 1960 eficacitatea sa clinica a fost bine demonstrata. Este o mixtura heterogena de polizaharide si oligozaharide cu greutate moleculara variind intre 1500-30000 daltoni, valoarea medie fiind de 150000. Se gaseste in mastocite , mucoasa intestinala si multe alte tesuturi, dar pentru obtinerea ei se foloseste pulmonul de bou si mucoasa stomacului de porc. Actiunea anticoagulanta a heparinei este imediata , de durata relativ scurta si se evidentiaza atat in vitro cat si in vivo. Heparina actioneaza asupra mai multor factori ai coagularii, trombocitelor si peretelui vascular. Actiunea asupra procesului de coagulare : efectul major la concentratii obisnuite este potentarea activitatii AT III ( inhibitorul natural ai factorilor coagularii activati ) prin cuplare. Activitatea AT III este mult accelerata de

36

cuplarea cu heparina, care ii va determina modificarea conformatiei , crescandu-i afinitatea opentru proteinele coagularii . AT III inactiveaza lent si progresiv proteinele enzimatice cu functie de serinesteraze care intervin in coagulare : trombina, factorii XIIa, XI a, VII a, X a, plasmina, kalikreina. F X a si trombina sunt foarte sensibili, fiind inactivati in prezenta urmelor de heparina. Heparina mai exercita o inhibare spevcifica a trombinei prin legarea la heparin-cofactor II ( creste rolul fiziologic al heparinei endogene si al substantelor heparin-like ). Actiunea endoteliala : este o actiune complexa , de refacere a suprafetei endoteliale electronegative, de eliberare a factorului de crestere derivat din celulele endoteliale , precum si o activitate contrara efectelor factorului de crestere trombocitar. Actiunea plachetara: previne agregarea trombocitara indusa de trombina, previne adeziunea acestora la locurile cu repetate leziuni vasculare ( la acest nivel se combina cu prostaciclina ). Alte proprietati : printre cele mai importante : inhibarea enzimelor lizozomale din leucocite si generarii radicalilor liberi, imbunatatirea activitatii fagocitare a monocitelor ceea ce conduce la eliminarea microagregatelor de fibrina, prevenirea potentiala a vasospasmului indus de trombina. Heparina nu este activa in administrare orala, fiind degradata de sucurile gastrice. Moleculara sa polara nu poate trece prin membrane , se distribuie extra celular ( nu strabate bariera placentara ). Dozele terapeutice injectate realizeaza concentratii plasmatice de 0,2-0,5 U/ml; in cazul accidentelor hemoragice depaseste 0,5- 1 U/ml. Heparina se leaga de proteinele plasmatice in proportie de 95%. Timpul de injumatatire este dependent de doza, fiind de aproximativ 90 min, cu variatii individuale de la 40-400 min. Eliminarea se face prin metabolizare hepatica ( disulfazare, dipolimerizare ) in 80% din cazuri, pe cale renala in 20%. Monitorizarea tratamentului cu Heparina Efectul anticoagulant al heparinei se monitorizeaza prin determinarea aPTT ( timpul de tromboplastina partial activata ) care masoara inactivarea terapeutica a trombinei si factorilor Xa si Ixa. Efectul anticoagulant imprevizibil si eficienta dependenta de realizarea unui aPTT in limite terapeutice fac necesara monitorizarea si ajustarea tratamentului cu heparina . Limitele terapeutice ale aPTT in tratamentul cu heparina sunt cuprinse intre 1,5 si 2,5 ori fata de valoarea de referinta a laboratorului. Pentru un aPTT de baza de 27-35 sec ( valoarea medie normala de 31 sec) se considera
37

ca tratamentul este eficace daca aPTT este cuprins intre50-70 sec. Acesta corespunde unei concentratii plasmatice a heparinei de 0,2-0,4U/ml. La un aPTT de peste 70 sec riscul hemoragic creste , pentru a deveni apreciabil peste 90 sec. Alte teste , mai putin utilizate: - timpul de coagulare Lee-White- de 2-3 ori valoarea de baza; - timpul de recalcifiere Howell- de 2-2,5 ori valoarea bazala; - timpul de trombina (TT) de 2-3 ori valoarea de control. 2. Heparinele cu greutate moleculara mica ( HGMM) Sunt produse prin depolimerizarea heparinei native, clasice, sau nefractionate cu ajutorul unor procedee fizice, chimice sau biologice. Fragmentele rezultate in urma depolimerizarii au o greutate moleculara de 3-6 kD, fata de greutatea moleculara a produsului initial care este de 15 kD. Crearea si dezvoltarea heparinelor cu greutate moleculara mica (HGMM) s-a bazat pe ideea de a favoriza activitatea anti-Xa in raport cu cea anti-IIa, cu scopul de a favoriza eficacitatea antitrombotica , in paralel cu diminuarea riscului hemoragic. Actiunea HGMM asupra factorilor Xa si IIa variaza in functie de greutatea lor moleculara . Cu cat aceasta este mai mica actiunea lor este mai selectiv orientata catre blocarea factorului Xa, cu efecte antitrombotice notabile si cu riscuri hemoragice mai mici. In schimb heparinele fractionate cu greutate moleculara mai mare (~6kD) au o actiune anticoagulanta mai pronuntata , blocand preferential activitatea trombinei si de aceea riscul hemoragic al administrarii lor este mai ridicat.

In tabelul de mai jos sunt prezentate principalele proprietati ale heparinelor cu greutate moleculara mica.

Denumire generica

Denumire comerciala

Greutate moleculara medie

Activitate anti Compone Xa/antiIIa nta ionica

Timp (ore)

Enoxaparina Dalteparin Tinzaparin Nadroparin Ardeparin

Clexane Fragmin Logiparin/Innohep Fraxiparin Normoflo

4300 5000 4500 4500 6000

D D D D D

2,7 / 1 2/1 1,9 / 1 3,2 / 1 1,8 / 1

Na Na Ca

4,1 2,8 3,7

38

Fata de heparina nefractionata , HGMM prezinta urmatoarele avantaje: O biodisponibilitate superioara; O relatie doza-efect constanta si previzibila, care face posibila administrarea de doze standard sau fixe; O actiune anticoagulanta comparabila cu aceea a heparinei native; O durata prelungita a efectului antitrombotic; O administrare simpla , pe cale s.c in 1 sau 2 prize zilnice; O monitorizare mai facila a coagularii, prin controale rare efectuate la intervale de zile sau saptamani; Rezultate clinice superioare in tratamentul sindroamelor coronariene acute; Accidente hemoragice mai putin numeroase si de severitate mai redusa; Efecte secundare majore ( trombocitopenie, osteoporoza ) foarte rare sau absenta dupa administrarea cronica. 3. Heparinoizii de sinteza ` Cuprind doua clase moleculare noi: 1. Una initiata de forma sintetica a pentazaharidului- situs-ul din molecula heparinica de recunoastere si activare a AT-III . Aceste preparate au o activitate anti-Xa intensa, disociata de cea anti-Iia care este mult mai slaba. Reprezentantul principal este Fondaparinux (Arixtra). 2. Una cuprinzand molecule cu actiune strict anti IIa- antitrombinele: Ximelagatran( Argatroban ); Hirudin ( Lepirudin );

INDICATII 1.Heparinele nefractionate: Tratamentul unei tromboze venoase constituite si /sau unei embolii pulmonare, in faza acuta a unui infarct miocardic si angor instabil, in ocluziile arteriale acute , cu scopul de a mentine o hipocoagulabilitate pentru limitarea extinderii trombozei; Asigurarea tratamentului anticoagulant in cursul utilizarii circuitelor extracorporeale: chirurgie cardiaca, hemodializa; Profilaxia trombozelor venoase profunde in situatiile favorizante;

39

In cursul CIVD : nu este utilizata sistematic, doar in doze mici, sub supravechere biologica si sub aport substitutiv de corectia deficitelor hemostazei; Indicatii mai recente: Tramentul angorului instabil; Adjuvant in chimioterapia antineoplazica; Adjuvant al terapiei antiinflamatorii; Agent modulator pentru factorii de crestere. 2. Heparinele cu greutate moleculara mica: Tind sa inlocuiasca heparinele nefractionate in tratamentul si profilaxia bolii venoase trombotice, embolia pulmonara, in tratamentul sindroamelor coronariene acute; Profilaxia trombozelor dupa interventiile chirurgicale generale si ortopedice; Tratamentul ocluziilor arteriale acute; Tratamentul anginei instabile; Tratamentul CIVD; Profilaxia si tratamentul trombozelor venoase asociate cu bolile hematologice; Tratamentul si profilaxia trombofiliilor congenitale si dobandite; Vasculopatiile asociate transplantului medular; Vasculite; Profilaxia si tratamentul afectiunilor vasculare secundare radio si chimioterapiei; Controlul metastazelor ( prevenirea angiogenezei ).

CONTRAINDICATII SI PRECAUTII Varstnici; Insuficienta renala; Insuficienta hepatica; HTA severa, dificil controlata; Diteze hemoragice severe; Ulcer gastro-duodenal in faza evolutiva; Traumatism cranio-cerebral recent; Hemoragii intracerebrala sau AVC hemoragic; Endocardita infectioasa;

40

Leziuni organice cu risc hemoragic crescut; Anestezie peridurala; Prudenta in asociere cu acid acetil salicil, AINS, antiagregante plachetare. EFECTE SECUNDARE 1. Hemoragia Este cea mai frecventa complicatie. Riscul hemoragic depinde de trei variabile: Doza zilnica de heparina; Raspunsul individual al pacientului( un APPT de 2,5 ori mai mare mareste riscul de 10 ori ); Factorii proprii bolanavului ( varsta mai mare de 65 ani, antecedente hemoragice, operatii recenta , traumatisme, AVC, HTA, maladie hepatica sau renala ). Daca apar sangerari semnificative se va opri administrarea de heparina ( care nu mai produce alungirea APTT dupa 4 ore, timpul sau de injumatatire fiind de 90 min). Cand sangerarile persista se injecteaza protamina sulfat , care va neutraliza heparina instantaneu ( 1 mg protamina neutralizeaza 100 U heparina ). Doza de protamina depinde de nivelul heparinei circulante si de particularitatea momentului. Daca trebuie folosita imediat dupa injectarea bolusului de 10 000 U, sunt necesare 100 mg protamina ; peste 60 min sunt necesare numai 50mg. In cazul folosirii heparinei prin administrarea i.v. prin perfuzie continua , se va lua in considerare cantitatii primite in ultima ora : de exemplu daca pacientul primeste 10 000 U/ora, sunt necesare 5 mg protamina. Sulfatul de protamina trebuie administrat foarte incet , pentru a preveni producerea hipotensiunii arteriale. 2. Trombocitopenia Este o complicatie mai rara , dar de temut. Se descriu doua forme: - o forma precoce , cea mai frecventa , care se produce in ziua a treia de la initierea tratamentului; reversibila spontan si care nu se insoteste de nici o manifestare clinica; - o forma tardiva , care survine in ziua 7-14, brutala ; se poate complica cu tromboze arteriale si venoase. Trombopenia indusa de heparina (TIH) este produsa de anticorpi specifici pentru complexele de heparina si factorul 4 plachetar ( PF 4 ). S-au identificat cel putin trei anticorpi dominanti TIH cu situs prezent in complexele PF4- heparin. S-a demonstrat ca acesti anticorpi recunosc antigene

41

create de interactiunea PF4 cu oricare dintre multele macromolecule continand o zestre lineara de sarcini negative si nu la molecula de heparina insasi. Anticorpii contra complexului heparina PF4 se gasesc frecvent la subiectii ce primesc heparina , chiar daca nu dezvolta TIH. Preexistenta acestor anticorpi la pacientii care nu au primit heparina se explica prin activitate plachetara endogena si constituie un risc crescut de trombocitopenie la expuneri ulterioare la heparina. Pacientii care dezvolta leziuni cutanate induse de heparina pot fi considerati ca avand un potential de risc crescut. Incidenta TIH se apreciaza intre 0,4-10%. Pentru formele severe se situeaza probabil sub 1%. In 60% din cazurile de TIH exista tromboze numite sindromul trombilor albi. Cele mai afectate sunt arterele membrelor inferioare , carotide, cerebrale, coronariene si venele femuro-poplitee. Urmatoarele criterii au fost considerate ca facand posibila incadrarea in sindromul trombilor albi: - trombopenie sub 100 000/mmc ( cel mai frecvent 50 000/mmc ); - excluderea altor cauze de trombopenie; - prezenta de cheaguri albe la examenul histopatologic, constituiti din agregate fibrino-plahetare, bogate in elemente inflamatorii, dar sarace in eritrocite; - normalizarea cifrei plachetare dupa 3-5 zile de la oprirea heparinei; - teste de agregare plachetara sau de eliberare de serotonina pozitive. Acest sindrom este grevat de o mortalitate ce variaza intre 12-23%. Accidentul survine mai ales cu heparinele bovine, decat cu cele porcine, indiferent de doza si de calea de administrare ( i.v.). Poate sa se produca si dupa doze foarte mici. Sunt incriminate in producerea trombocitopeniei heparina nefractionata, precum si HGMM. Totusi , la acestea din urma numarul situsurilor antigenice pentru fixarea complexului heparina- anticorpi fiind mai mic , incidenta TIH pare mai mica. Recidivele TIH cu tromboze sau observat pana la 6 ani de la episodul initial; in aceste situatii aparitia trombocitopeniei se face mai rapid chiar in cateva ore. Trebuie mentionat insa ca incidenta acestor recidive diminua cu timpul. Tratamentul principal este oprirea administrarii de heparina si inlocuirea cu cumarinice. Alte optiuni terapeutice: - Hirudin ( Lepirudin ); - Argatroban ( antitrombinic de sinteza ); - Medicatie trombolitica se asociaza la pacientii cu tromboza cu risc evolutiv; - Plasmafereza-are scopul de areduce incarcatura de anticorpi antiheparina;
42

- Danaparoid ; - Hirulog; - Agenti antiplachetari- sunt mai utili cand trombozele sunt prezente iar cifra trombocitara se redreseaza. 3. Rezistenta la heparina Mecanismul de producere se pare ca ar fi prin alterarea antitrombinei. S-a observat de asemenea in cursul hipereozinofiliei. In folosirea anticoncepionalelor orale, in coagulopatia de consum, in trombocitoza. Deficitul de AT III este de obicei congenital , dar apare si in hemodilutie. In aceste situatii sunt necesare doze de 800 U / Kgc in timpul interventiilor de by-pass. Deficitul de AT III se trateaza cu concentrate de ATIII, dintre care cel mai eficient s-a dovedit a fi Kyberniu. 4. Ribound-ul la heparina Multe ore dupa neutralizarea cu protamina in chirurgia cardiaca, pot aparea sangerari cu prelungirea timpului de coagulare. Fenomenul , atribuit reaparitiei heparinei circulante, s-ar explica prin eliberarea heparinei sechestrate in tesuturi si reinytrarea in spatiul extracelular pee cale limfatica. Unele studii au evidentiat ca celulele endoteliale elibereaza mai usor heparina pe masura ce nivelul sanguin al protaminei scade. Rebound-ul heparinei apare de obicei la o ora dupa heparinizare si poate dura 4-6 sau mai multe ore. Doza de protamina dupa care s-a dezvoltat cel mai rar ribound-ul heparinic a fost de 1, 6 mg/100 U. Sunt posibile doua complicatii ale supradozajului de protamina cardiovasculare si anticoagulante. 5. Alte complicatii : Manifestari alergice , mai ales eritem pruriginos; Reactie anafilactica cu posibil risc letal este rara; Osteoporoza; Hiperaldosteronism asimptomatic sau cu hiperkaliemie; Alterarea testelor hepatice la 5-10% din pacienti; Eozinofilie apare la 5-10% dintre pacienti si dispare la 4-8 saptamani de la intreruperea tratamentului; Alopecie- dupa tratamentele de lunga durata; Scaderea concentratiei de AT III care la cei cu deficit ereditar , poate agrava riscul tromboembolic.

43

ANTAGONISTII VITAMINEI K Antagoniostii vitaminei K sunt compusi chimici organici care inhiba sinteza vitaminei K la nivelul hepatocitului. Vitamina K este o vitamina liposolubila absorbita in prezenta bilei si indispensabila functionarii normale a unor factori ai coagularii, numiti si factori dependenti de vitamina K ( F II, F IX, F VII, F X ). Vitamina K este implicata si in functionalitatea a doi inhibitori ai coagularii , proteina C si proteina S. Vitamina K intervine in stadiul terminal al sintezei acestor proteine favorizand gamacarboxilarea acidului glutamic situat pe extremitatea N-terminala a lanturilor polipeptidice ale acestor proteine. AVK inhiba actiunea epoxizilor si quinon-reductazelor impiedicand astfel formarea vitaminei K reduse la niveluul hepatocitului. Diminuarea formei reduse a vitaminei duce la inhibarea carboxilazei responsabila de sinteza formelor active, carboxilate ale factorilor coagularii din precursorii lor necarboxilati, inactivi care raman ca atare. Precursorii inactivi sunt denumiti PIVKA ( protein induced by vitamine K absence). Antivitaminele K ( AVK ) , sunt administrate pe cale orala; sunt absorbite rapid si aproape in totalitate la nivelul mucoasei intestinale. Circula in plasma libere si legate de proteine plasmatice , in special de albumina; numai forma libera este activa , forma legata ( 75-99%) este inactiva dar constituioe rezervorul pentru forma activa prin disocierea de prioteina in cazul diminuarii formei libere. Acesta constituie un mecanism de prelungire a efectului. AVK sunt degradate de enzimele microzomale hepatocitare si eliminate urinar. Actualmente se folosesc cateva preparate anticoagulante cu structura cumarinica si indandionica, care difera prin dozele active, timpul de instalare si durata efectului: 1. Acenocumarolul ( Acenocumarol, Nicoumalone, Sintrom, Trombostop): - este un derivat 4-hidroxicumarinic cu potenta mare; - efectul anticoagulant incepe la 24-36 ore de la administrarea primei doze si este de durata relativ scurta, se mentine 36-72 ore dupa intreruperea tratamentului; - timpul de injumatatire este de 8-11 ore ; - dozele obisnuite sunt de 4 mg/zi ( in doua prize ) primele doua zile, apoi 1-2 mg/zi ( intr-o singura priza) , in functie de activitatea protrombinica ; - tratamentul trebuie individualizat.
44

2. Biscumacetatul de etil ( Tromexan , Pelentan ); - este un derivat de cumarina cu actiune relativ rapida si de durata relativ scurta ; se instaleaza in 18-24 ore si se mentine 36-48 ore. - timpul de injumatatire este de 2-3,5 ore; - potenta este comparativ mica; - dozele recomndate sunt 0,6-1,2 g/zi in prima zi, 0,3-0,6 g/zi in a doua zi, apoi 0,3-0,45 g/zi . 3. Warfarina ( Warfarin, Coumadin, Panwarfin): - este un derivat de cumarina cu efect lent si de lunga durata, se instaleza in 37-60 ore si se mentine 5-7 zile; - timp de injumatatire mediu este de 37 ore; - dozele recomandate sunt de 10-15 mg/zi in primele zile, apoi intretinere cu 2-15 mg/zi; 4. Fenprocumona (Phenprocoumon, Falithrom, Liquamar, Marcumar): - derivat de cumarina cu proprietati asemanatoare warfarinei, are efect lent si prelungit, se instaleaza in 48-72 ore si dureaza 8-10 zile; - timpul de injumatatire este 2,7-7 zile; - se recomanda in doza de 15-21 mg in prima zi , 9-12 mg in a doua zi , apoi intretinere cu 0,5-4 mg/zi. 5. Difenadiona ( Diphenadine, Depaxim): -este un derivat indandionic cu actiune anticoagulanta foarte durabila (scaderea timpului de protrombina poate persista 20 zile dupa oprirea tratamentului), corespunzator unui timp de injumatatire de 2-3 saptamani; - se administreaza in prima zi 20-30 mg, in a doua 10-15 mg, apoi 2,5-5 mg/zi. Monitorizarea tratamentului cu anticoagulante orale Cea mai larg utilizata metoda pentru monitorizarea tratamentului cu AO este timpul de protrombina (TP sau timpul Quik). Pentru determinarea acestuia se adauga plasmei pacientului recoltata pe citrat, un extract tisular (tromboplastina) si calciu si se masoara timpul scurs pana la formarea cheagului de fibrina. TP determina activitatea a trei dintre cei patru factori ai coplexului protrombinic (factorii II, VII si X); TP este sensibil si la concentratia factorului V acre nu este dependent de activare prin intermediul vitaminei K. La inceputul tratamentului cu AO prelungirea TP se datoreste scaderii concetratiei factorului VII care are timpul de injumatatire cel mai scurt (cinci ore). In aceasta perioada concentratia celorlalti factori ai complexului protrombinic este normala, iar coagularea intrinseca nu este inca influentata. Din acest motiv heparina trebuia continuata cel putin 24-48 ore dupa atingerea TP terapeutic, inainte de a lasa
45

pacientul numai pe AO. In functie de doza administrata initial, timpul necesar pentru instalarea actiunii anticoagulante variaza intre 2 si 7 zile. Reactivitatea tromboplastinelor utilizate in practica variaza marcat in functie de tesutul de origine si de metoda de preparare. Din acest motiv determinarea TP cu doua tromboplastine cu sensibilitate diferita poate da rezultate diferite. De aici a aprut si necesitatea standardizarii TP in functie de tromboplastina utilizata. Sistemul utilizat in prezent a fost introdus de OMS in 1982 si afost denumit International Normalized Ratio (INR). INR-ul reprezinta raportul intre TQ bolnav si TQ martor ridicat la putere ISI care este un indice de sensibilitate international definit pentru fiecare tromboplastina prin raport cu o tromboplatina standard. Cu cat ISI este mai aproape de 1 cu atat tromboplastina utilizata este mai sensibila si precizia rezultatelor este mai mare. In perioada de incarcare cu AO, TP sau INR trebuie masurate zilnic timp de o saptamana; dupa atingerea obiectivului terapeutic TP sau INR se masoara de trei ori pe saptamana in primele doua saptamani iar ulterior se poate reduce la o determinare pe luna. Frecventa determinarilor trebuie crescuta de cate ori se introduc medicamente noi care ar putea influneta eficienta anticoagularii. Indicatiile tratamentului cu AVK tratamentul curativ al tromboflebitei profunde a membrelor si a tromboemboliei pulmonare (INR intre 2 -3); profilaxia si tratamentul complicatiilor tromboembolice in infarctul miocardic acut; profilaxia trombozei protezelor valvulare cardiace si a emboliilor sistemice; profilaxia primara si secundara a tromboemboliilor cu origine atriala in fibrilatia atriala cronica; profilaxia accidentelor tromboembolice in valvulopatiile reumatismale mitrale; profilaxia primara si secundara a emboliilor sistemice in cardiomiopatia dilatativa si in infarctul miocardic sechelar (cu anevrism); tratamentul curativ al hipertensiunii pulmonare primitive; profilaxia primara a tromboflebitei profunde a memebrelor la pacientii cu risc crescut; profilaxia secundara a emboliilor paradoxale la pacientii cu persistenta de forame ovale sau defect septal atrial, in lipsa indicatiei sau a posibilitatii de inchidere chirurgicala.

46

Contraindicatiile tratamentului cu AVK: 1. absolute: - HTA severa; - ulcer gastroduodenal; - accident vascular cerebral - hematom disecant de aorta; - pericardita - anomalii ale hemostazei. 2. relative: - varsta, context psihologic si socioeconomic, sarcina. Interferente medicamentoase Atentie la regimurile alimentare bogate in vitamina K (spanac, varza, oua) regimuri care modifica absorbtia, metabolismul, sau catabolismul vitaminei K in infectiile intestinale, afectiuni hepatice, stari febrile. Medicamente care inhiba efectul AVK impiedicarea absorbtiei intestinale: coestiramina; cresterea metabolizarii: barbiturice, rifampicina, carbamazepina, etilism cronic fara insuficienta hepatica; mecanism necunoscut: nafcilina, sucralfat. Medicamente care cresc efectul AVK inhibarea metabolizarii AVK: fenilbutazona, sulfinpirazona, disulfiram, metronidazol, biseptol, cimetidina, amiodarona; cresterea efectului anticoagulant fara afectarea concentratiei plasmatice: cefalosporinele de generatia a II-a si a III-a, clofibrat, heparina; mecanism neelucidat: eritromicina, steroizii anabolizanti, testosteronul, Ketoconazol, fluconazol, isoniazida, piroxicam, tamoxifen, chinidina, fenitoina, propafenona, vitamina E. Medicamente care potenteaza AVK prin efecte antiplachetare Aspirina si celelalte AINS, ticlopidina, betalactaminele (moxalactam, carbenicilina). Reactii adverse 1. Hemoragiile sunt complicatiile cele mai frecvente. Sangerarile sunt frecvente la cei care folosesc asociat aspirina, au peste 65 de ani, au antecedente hemoragice, disfunctii hepatice sau renale sau au anemie de cauza obscura in momentul inceperii tretamentului. In cazul aparitiilor reactiilor adverse hemoragice, prima masura este oprirea tratametului; daca sangerarea este severa poate fi necesara administrarea orala sau subcutanata a vitaminei K si administrarea de plasma proaspata sau congelata.

47

2. Necroza cutanata este cea mai importanta reactie adversa nonhemoragica. Ea poate aparea intre ziua a treia si a opta de la inceputul tratamentului si se datoreste trombozei extensive a venelor si capilarelor subcutanate. Pacientii care dezvolta aceasta reactie adversa pot avea deficite congenitale de anticoagulanti fiziologici de tipul proteinei C sau S. tratamentul necrozei cutanate este dificil la pacientii care au indicatii ferme de anticoagulare. Se poate incerca inlocuirea AVK cu heparina s.c. sau administrarea concomitenta a heparinei si AO in doze mici urmata de cresterea lent progresiva a dozelor de AO. 3.Efecte teratogene administrarea AO in primele trei luni de sarcina determina la 20-25% dintre feti malformatii congenitale complexe cunoscute sub numele de sindromul embriopatiei warfarinice (anomalii faciale, atrofie optica, anomalii digitale, calcificari ale epifizelor osoase si retard psihomotor). Daca anticoagularea este necesara in timpul sarcinii heparina trebuie folosita in primul trimestru; AO se pot introduce din luna a patra pana in luna a opta cu reluarea heparinoterapiei in luna a noua, inaintea nasterii.

PROFILAXIA ANTITROMBOTICA IN PROTEZELE VALVULARE Purtatorii de proteze valvulare au un risc crescut de coplicatii tromboembolice. Riscul este de 5, 6 ori mai mare la pacientii cu proteze mecanice fara tratament anticoagulant. Purtatorii de proteze mecanice tratati numai cu antiagragante plachetare, riscul embolic este de 4,8 ori mai frecvent fata de pacientii tratati cu anticoagulante orale de tip cumarinic. In cazul protezelor mecanice tratamentul anticoaglant se face pe termen lung (toata viata). Protezele biologice necesita un tratament anticoagulant numai in primele trei luni dupa implantare. Factori de risc ai tromboembolismului sistemic (TES) 1. Un important factor de risc al TES la protezatii valvulati il reprezinta timpul in sensul unei cresteri cumulative a riscului tromboembolic direct proportional cu timpul scurs de la operatie. 2. Factori de risc legati de tipul de proteza Valvele mecanice au risc crescut de TES fata de valvele bilologice Tipul de proteza influenteaza riscul de TES: valvele din generatia I (valvele cu bila) au cel mai mare risc in raport cu valvele din generatia a IIa (valvele monodisc) si mai ales fata de valavele din generatia a III-a (valvele cu 2 hemidiscuri); Designul si materialele care alcatuiesc proteza.
48

3. Factori dependenti de pacient Pozitia si numarul valvelor: protezele in pozitie mitrala au risc crescut de TES fata de protezele aortice; riscul cel mai mare il au protezele in pozitie tricuspida; riscul TES creste cu cat numarul protezelor creste; Momentul interventiei chirurgicale: tendinta actuala este ca interventia chirurgicala sa se faca mai precoce in evolutia bolii; Fibrilatie atriala paroxistica sau cronica; Antecedente de TES; Dilatarea AS peste 50-55 mm in prezenta ritmului sinusal; Dispfuntie ventriculara stanga ( FE sub 30%). Profilaxia antitrombotica la pacientii cu proteze mecanice Anticoagularea orala pentru profilaxia TES este mai intensa la pacientii purtatori de proteze mecanice decat la pacientii cu valvulopatii reumatismale, cu un INR cuprins intre 2,5 3,5. Pentru protezele mecanice de tip St. Jude sau Medtronic Hall in pozitie aortica si in absenta factorilor de risc embolici ( Fi atriala, TES in antecedente, disfunctie severa VS, stari de hipercoagulabilitate) se recomanda un nivel scazut de anticoagulare cu INR 2-3. Unii autori recomanda acelasi nivel al anticoagularii (INR 2-3) chiar in tipul de proteze Starr in pozitie aortica in absenta factorilor de risc. La pacientii cu proteze mecanice si factori de risc tromboembolici se recomanda un nivel al anticoagulari mai ridicat (INR 2,5, 3,5 ) si asocierea aspirinei in doza de 80 100 mg. pe zi. La protezele mecanice situate in pozitie mitrala, au un risc mai mare de accidente embolice, de aceea se recomanda o anticoagulare medie cu AO (INR 2,5 3,5). La pacientii cu proteze mecanice mitrale si factori de risc prezenti se recomanda asocierea aspirinei (80 100 mg/zi). In contraindicatii sau intolaranta la aspirina, unii autori, mai ales cei din scoala franceza recomanda intensificarea tratamentului anticoagulant, cu un INR cuprins intre 3,5 4,5, chiar cu riscul accidentelor hemoragice ( mai ales daca proteza mitrala este cu bila).

Profilaxia antitrombotica la pacientii cu proteze biologice Indicatiile profilaxiei antitrombotice pentru pacientii cu proteze biologice 1. In primele 3 luni postoperator: AO cu INR 2,5 3,5

49

2. Dupa 3 luni postoperator, in absenta factorilor de risc: doar aspirina 80 100 mg/zi 3. Dupa 3 luni postoperator, in prezenta factorilor de risc: anticoagulare orala cu INR 2 -3 pentru valvele in pozitie aortica si INR 2,5 3,5 pentru valvele in pozitie mitrala. Indiferent de tipul de proteza implantata, tratamentul antitrombotic poate fi modificat daca se produce un accident embolic sub tratament anticoagulant corec condus, dupa cum urmeaza: Anticoagulare orala initial cu INR 2 -3 = cresterea dozei de AO pentru un INR de 2,5 3,5 Anticoagulare orala initial cu INR 2,5 3, 5 = cresterea dozei de AO pentru un INR de 3, 5 4, 5; Initial AO fara aspirina = se adauga aspirina 80-100 mg/zi la AO cu acelasi INR ca inainte de TES; Initial AO + aspirina = se creste aspirina la 160 325 mg /zi (cand cresterea AO nu a avut efect); Aspirina 80 -100 mg/zi = aspirina 160 -325 mg/zi si/sau AO (INR 2 -3).

TRATAMENTUL ANTICOAGULANT IN CHIRURGIA RECONSTRUCTIVA VASCULARA PERIFERICA

Chirurgia reconstructiva arteriala foloseste proteze arteriale si grefe venoase; ambele sunt susceptibile de a dezvolta ocluzie trombotica postoperator precoce iar pe termen lung restenoza. Trmoboza precoce poate fi favorizata de calitatile materialului protetic sau de erorile de tehnica si de indicatii. Este mai frecventa pe proteza arteriala decat pe grefa venoasa. Hiperplazia miointimala este principala cauza a restenozei pe termen lung; ea se dezvolta la locul de anastomoza procesul extinzandu-se de la artera adiacenta. Pe vene, procesul proliferativ este difuz si conduce la reducerea progresiva al intregului lumen al venei. Tromboza grefobului venos este insa mai rara, deoarece grefa venoasa isi pierde numai partial enndotelul. Problema centrala in chirurgia reconstructiva arteriala este mentinerea patentei arteriale prin antiagregante plachetare, prin medicatie anticoagulanta sau prin combinarea lor. In studiile publicate, o parte din ele randomizate, raspunsurile sunt diferite si depind de tipul de reconstructie vasculara ( vsa mari, artere mici) si de tipul de proteze arteriale sau de grefe venoase.

50

In reconstructia vasculara pe artere cu flux mare, rezistenta mica si diamentru peste 6 mm (aortoiliaca, femurala, vase proximale brahiocefalice), ocluzia trombotica este neobisnuita si patenta vasculara la 5-10 este prezenta la 80-90% din cazuri. In astfel de cazuri tratamentul anticoagulant are indicatii numai initial si medicatia antitrombotica se limiteaza la aspirirna 100-325 mg/zi sau eventual alt antiplachetar/per os in cazul contraindicatiei aspirinei. In reconstructia vasculara pe artere mici, cu flux scazut si diamentru mic, pentr a mentine patenta vasculara este recomandata terapia antitrombotica (aspirina 325 mg/zi). In conditiile unui by-pass infrainghinal cu materiale protetice si reconstructii protetice si reconstructii complexe este recomandat tratamentul anticoagulant prelungit (per os) numai pentru cazurile cu risc mare de tromboza, eventual asociind AC orale , doze mici (INR 1,5 2 ) cu aspirina (80 325 mg/zi) combinatia ar oferi o protectie antitrombotica superioara. Durata tratamentului cu AO poate fi de cateva luni sau chiar ani, daca grefonul arterial are risc inalt de tromboza. O astfel de recomandare se bazeaza mai mult pe experienta unor chirurgi vasculari decat pe studii clinice controlate. S-a demonstrat ca heparina are, pe langa proprietatile antitrombotice si un efect de inhibare a hiperplaziei miointimale produsa de o leziune endovasculara (in curs de experimentare); aceasta constatare a sugerat ca administrarea de HMMG la pacientii cu by-pass arterial la membrele inferioare ar fi benefica.

51

TRANSFUZIA

Transfuzia reprezinta o metoda terapeutica care consta in introducerea de sange in sistemul circulator al bolnavului. Istoric- 1920, dr. Landsteiner a descoperit grupele sanguine; - 1941 , dr. Weiner a descoperit factorul Rh. Mecanismul care sta la baza accidentelor transfuzionale consta in reactia antigen anticorp , care determina aglutinarea si hemoliza. Antigenii sunt situati pe eritrocite, sunt denumiti si aglutinogene ( hemaglutinogene ) , iar anticorpii sunt situati in plasma si sunt denumiti si aglutinine ( hemaglutinine ). Fiecare individ are un un anumit sistem de aglutinogene, acestea determina grupele sanguine. Leindsteiner descrie patru grupe sanguine , in functie de tipul aglutinogenelor prezente pe hematii: 1. grupa O: nu poseda aglutinogene; 2. grupa A: poseda aglutinogen tip A pe suprafata hematiilor; 3. grupa B: poseda aglutinogen tip B pe suprafata hematiilor; 4. grupa AB: poseda ambele tipuri de aglutinogen ( tip A,tip B) pe suprafata eritrocitelor. Repartitia aglutininelor din plasma se face dupa , regularepartitiei reciproc, inverse a lui Leindsteiner : grupa O: prezinta in plasma aglutinine si : grupa A :prezinta aglutinine ; grupa B: prezinta aglutinine ; grupa AB : nu prezinta aglutinine. Descoperirea sistemului Rh a precizat ca aproximativ 84 % din populatie prezinta aglutinogen sau factor Rh pe eritrocite, indiferent de grupul sanguin , indivizii respectivi fiind denumiti Rh pozitivi. Persoanele care nu prezinta factor Rh pe suprafata eritrocitelor sunt etichetate Rh negative. In mod normal aglutinina anti Rh nu este prezenta. Aceasta se formeaza daca se transfuzeaza sange Rh pozitiv la persoane Rh negative, sau daca o mama este Rh negativa si fatul este Rh pozitiv ( situatie denumita izoimunizare ). Practic : prin determinarea grupelor sanguine si a Rh-ului se stabileste compatibilitatea intre sangele donatorului si al primitorului, adica lipsa reactiei antigen-anticorp ( aglutinogen- aglutinina) , care sa produca hemoliza. Astfel, nu se poate administra sangele donatorului cu aglutinogenele de pe eritrocite de acelasi fel cu aglutininele de acelasi fel din plasma primitorului. Corect se administreaza sange din acelasi grup donor-primitor : izogrup, izoRh.
52

Probe de compatibilitate sanguina si de verificare in sistemul OAB si Rh : Beth Vincent - determina grupul sanguin in sistemul OAB, cauta aglutinogenele A si B : ser hemotest + sange de cercetat; Simonin : - cauta aglutininele si : hematii cunoscute din sistemul OAB + plasma de cercetat ; Jambreau la rece : - proba directa : sange donor + plasma primitor; Jambreau la cald : aceeasi proba la 37C; Rh : sange de cercetat, cu martori Rh pozitiv si Rh negativ; Beth- Vincent la flacon: verificarea flaconului care urmeaza sa fie transfuzat ( de obicei nu se face ); Rh la flacon : ( nu se face in mod frecvent ) ; Beth-Vincent din degetul bolnavului : imediat inainte de instalarea transfuziei evita confuzia pacientului, cand exista pacienti cu acelasi nume; Oelecker ( proba biologica ) : se transfuzeaza 20 ml din sangele de transfuzat si se observa eventualele reactii cum ar : frison, eruptii cutanate , febra, dureri lombare ; in cazul aparitiei acestor manifestari se opreste imediat transfuzia.

REACTII ADVERSE ALE TRANSFUZIEI SANGUINE

1. Reactiile hemolitice acute - apar datorita incompatibilitatii de grup sanguin ABO; Se suspicioneaza orice pacient care se plange de : febra , frison, senzatie de arsura la locul transfuziei, dureri articulare sau de spate, durere toracica, detresa respiratorie , anxietate ; - acestea se asociaza cu tahicardie si HTA , a caror severitate este in functie de cantitatea de sange transfuzat. - reactiile severe pot include : CID,hemoglobinurie, soc cardiogen, insuficienta renala; - pentru un pacient anesteziat si inconstient semnele de reactie hemolitica pot fi : HTA sau sangerari difuze ale mucoaselor. Tratament: - oprirea transfuziei si schimbarea trusei perfuzabile; - mentinerea stabilitatii hemodinamice: cristaloide si/sau vasopresoare; - mentinera unui debit urinar adecvat >100 ml/h (administrare de fluide si/sau diuretice de ansa. Masuri pentru documentarea reactiei hemolitice: - se repeta probele de determinare a grupului sanguin la primitor si punga de singe transfuzata;
53

se repeta testele de compatibilitate; evaluarea coagularii; testele Coombs direct si indirect; determinarea nivelelor de haptoglobina serica; determinarea nivelelor de hemoglobina serica libera; proba de urina trimisa la laborator pentru hemoglobinuriei.

determinarea

2.Reactiile hemolitice intirziate - apar datorita anticorpilor Rh, Kell, Kidd sau Duffy care se leaga pe suprafata hematiilor pe care ledeformeaza , ulterior acestea sunt sechestrate in splina , cauzand hemoliza extravasculara . - se observa la 2-10 zile dupa transfuzia de sange cand pacientul prezinta : febra, icter,hemoglobinurie si hemoglobinemie . - de obicei aceste reactii sunt usoare; nu exista nici un tratament. 3. Reactii alergice non-hemolitice - se datoreaza anticorpilor anti-leucocitari sau anticorpilor anti-plachetari sau datorita citokinelor produse de plachete in timpul depozitarii; - se observa la cei politransfuzati; - semnele acestei reactii sunt: febra, cefaleea ; - dureaza cateva ore; - transfuzia trebuie oprita pentru ca este greu de diferentiat aceasta reactie de reactiile hemolitice; - febra trebuie tratata empiric ( paracetamol, algocalmin).

4. Reactii alergice - sunt rare , dar sugereaza un deficit de Ig A al pacientului; - cele mai multe reactii alergice sunt minore: eritem , papule, etc; - in cazul reactiilor minore transfuzia poate fi continuata , dar se incetineste temporar si se administreaza antihistaminice; uneori se utilizeaza antihistaminice profilactic in cazul unei reactii alergice la sange in antecedente; - in cazul reactiilor anafilactice, tratamentul este cel cunoscut : lichide ( cristaloide/ coloide ), adrenalina, steroizi. 4. Reactie pulmonara posttransfuzionala - se datoreaza leucoaglutininelor ( anticorpi antileucocitari ai donorului), care reactioneaza cu leucocitele recipientului; agregate de leucocite si activarea
54

complementului in plamani produce edem pulmonar necardiogen la 1-4 ore dupa transfuzie; - diagnosticul este greu de stabilit; - tratamentul este empiric cu : steroizi si suport ventilator; - de obicei starea pacientului se amelioreaza in decurs 48-96 ore si nu lasa sechele; - pentru urmatoarele transfuzii se administreaza masa eritrocitara lipsita de leucocite.

5. Reactia grefa contra gazda - este o complicatie rara si severa cu o letalitate de aproximativ 85-90%; - se datoreaza conflictului intre limfocitele viabile si imunocompetente ale donorului si structuri antigenice tisulare ale primitorului, recunoscute ca non-self; - reactia se produce in cazurile in care limfocitele donatorului ajung in circulatia primitorului si nu sunt distruse de sistemul imun al acestuia : transfuzii la nou-nascuti , la care propriul sistem imun este inca imatur; transfuzii la pacienti cu imunodeficiente congenitale; transfuzii la pacienti imunodeprimati : transplant medular, chimioterapie intensiva pentru neoplazii, predominant ale sistemului limfoid; - cauzeaza depresie medulara si sepsis; - pacientul prezinta : febra , anorexie, greturi, voma, diaree, eritem cutanat si pancitopenie la 4-30 zile de la transfuzie ; - nu exista tratament eficient; - prevenirea este realizata prin utilizarea exclusiva a componentelor sanguine iradiate . Indicatii pentru utilizarea sangelui iradiat: pacientii congenitali imunodeficienti; fetus care primeste in uter transfuzii cu sange; transfuzii la nou-nascuti; organe imunocomromise sau pacienti cu transplant medular; pacienti cu boala Hodgkin. Indicatii relativepentru administrarea de componente de sange iradiat: pacienti care sunt sub tratament imunosupresiv, in special cand exista susceptibilitate de infectii oportuniste; pacienti cu cancer , imunodeprimati din cauza chimoiterapiei sau iradierii; nou-nascuti cu greutate mica la nastere; pacienti cu SIDA, care pot avea infectii oportuniste.

55

6. Infectii - tot sangele este testat pentru anticorpi impotriva hepatitei B, C, CMV si sifilis ; si pentru antigeni virali B si HIV; - sangele care este negativ din punct de vedere serologic pentru CMV si Ebstein Barr ar trebui utilizat pentru pacientii cu risc mare ( femei gravide, prematuri, nounascuti cu greutate mica la nestere, imunodepromati si pacientii transplantati ). 7. Coagulopatia dilutionala - se produce datorita administrarii rapide a mai multor unitati de sange determinand un efect dilutional asupra plachetelor si asupra factorilor labili ai coagularii; - sangele coaguleaza in mod normal daca nivelul factorilor de coagulare este peste peste 20-30% din normal si daca fibrinogenul este > 75mg%; - inlocuirea intregului volum sanguin circulant ( 80 ml /Kg) lasa pacientului aproximativ 33% din factorii originali ai coagularii permitand astfel o coagulare adecvata a sangelui; - nu exista o regula de a administra PPC sau masa plachetara dupa o formula ; - PPC se administreaza daca testele de coagulare sunt la valori prelungite ( TQ, aPTT > 1,5-1,8 x valoarea normala ) sau dupa 5-8 unitati de sange administrate rapid , iar testele de coagulare nu sunt determinate sau daca exista semne de sangerari microvasculare. - crioprecipitatul trebuie administrat numai daca fibrinogenul ramane < de 100 mg/dl in ciuda administrarii de PPC ( o unitate de crioprecipitat creste fibrinogenul cu aproximativ 10 mg% la un pacient adult daca sangerarea masiva se opreste). 8. Complicatii ale transfuziilor masive Hipocalcemia - produsele au citrat ca anticoagulant. - in mod normal organismul metabolizeaza citratul dintr-o unitate de sanga in 5 minute. - in transfuziile masive si rapide capacitatea de metabolizare este depasita si citratul in exces antreneaza hipocalcemia . aceasta poate fi exacerbata de acidoza si hipotermie antrenand tulburari cardiace; - se recomanda administrarea unei fiole de calciu la o unitate de sange; Hipopotasemia -eritrocitele transfuzate absorb potasiul din plasma; Hiperpotasemie in timpul stocarii , potasiul este eliminat din celule; Anomalii de pH citratul din produsele transfuzate prin metabolizare formeaza bicarbonat cu tendinta la alcaloza; Complicatii hemoragice dilutionale se produce dilutia trombocitelor , a factorilor de coagulare, suplimentata si de anticoagulantul din solutia de conservare; acestea
56

combinate cu afectiunea de fond ( sepsis, soc, coagulopatii ) pot conduce la manifestari hemoragice severe; Hipotermia apare datorita administrarii uniu volum mare de sange incomplet incalzit; aceasta poate interfera cu metabolizarea citratului de catre ficat si favorizarea hipocalcemiei cu aparitia aritmiilor cardiace. Interfereaza si cu functia trombocitara favorizand sangerarile; Sindromul de detresa respiratorie a adultului se datoreaza captarii in microcirculatia pulmonara a microagregatelor de trombocite , leucocite si fibrina formate in cursul stocarii eritrocitelor . Aceste microagregate nu sunt indepartate de filtrele uzuale. Se recomanda utilizarea de filtre cu diametru 40 . 9. Hemocromatoza - la pacienti cu necesar transfuzional crescut ca numar si ca frecventa a unitatilor de sange , in general dupa 120-150 unitati administrate, exista riscul supraincarcarii organismului cu fier , cu depunerea sa in organe si aparitia hemocromatozei secundare; - prevenirea acestei complicatii se realizeaza cu ajutorul terapiei adjuvante, chelatoare de fier , cu desferioxamina ( Desferal ). 10. Supraincarcarea volemica - produsul sanguin transfuzat ramane, cel putin teoretic , intravascular. Astfel , volumul sau poate provoca supraincarcare volemica a circulatiei , mai ales la pacientii cu capacitate cardio-vasculara de adaptare volemica scazuta ( varstnici, afectiuni cardio-vasculare). La aceste persoane se poate produce o decompensare cardiaca cu manifestari pana la edem pulmonar acut; - la acesti pacienti se recomanda utilizarea de diuretice dupa transfuzie, sangerare in paralel cu transfuzia, tansfuzarea lenta in ritm de 1-2 ml sange /Kgc/ora .

CONSERVAREA PRODUSELOR SANGUINE

Conservarea sangelui integral si a subproduselor sanguine obtinute prin fractionarea sangelui integral are drept scop principal pastrarea viabilitatii si functionalitatii celulelor sanguine si dupa transfuzie. Aceasta se realizeaza cu ajutorul anticoagulantelor si aditivilor. Principalul anticoagulant utilizat este citratul , chelator al calciului ionic din sange, impiedicand accesul acestuia la etapele coagularii dependente de calciu. Initial a fost utilizat acid citrat dextroza ( ACT) . Ulterior acesta a fost modificat prin
57

adaugarea de Na H2PO4 cu obtinerea de citrat fosfat dextroza ( CPD) . Aceasta a permis o mai buna conservare cu mentinerea mai ridicata a concentratiei fosfatului eritrocitar si a 2, 3 difosfogliceratului. Astfel se asigura o conservare de 21 zile la 4 C. Deoarece s-a observat ca scurtarea duratei de viata a eritrocitelor se datora epuizarii ATP-ului eritrocitar, ca sursa energetica, CPD a fost splimentat cu adenina ( ca sursa de regenerare a ATP) si s-a obtinut CPDA-1, solutia standard actuala de conservare . Astfel se permite o conservare de 35 zile la 4C. O alta modalitate de conservare implica separarea completa a eritrocitelor donatorului de plasma si resuspendarea acestora intr-o solutie aditiva cu posibilitatea de mentinere de 42 zile.

SANGE SI DERIVATI
I. TRANSFUZIA DE ERITROCITE PRODUSE ERITROCITARE

1. Sange integral - contine eritrocite, proteine plasmatice si factori ai coagularii ; - o unitate de sange integral are un volum de ~ 510 ml corespunzand la 450 ml sange integral si 63 ml anticoagulant/ conservant ( CPDA-1 ); - poate fi conservat 35 zile ; in primele 24 ore trombocitele se inactiveaza ; treptat scade activitatea factorilor labili V, VIII; - poate asigura concomitent o crestere a transportului de oxigen( eritrocite), a presiunii oncotice ( proteine plasmatice) si a unor factori ai coagularii , dar indicatiile sale sunt azi restranse la pacientii cu pierderi masive si rapide de sange ( traumatisme, interventii chirurgicale sangerande); - are dezavantajul de a antrena supraincarcare volumica. 2. Concentrate eritrocitare - sunt preparate dintr-o unitate de sange integral prin sedimentare sau centrifugare si indepartarea plasmei( cu posibilitate de conservare 35 zile) , sau prin separare totala de plasma ( posibilitate de conservare 42 zile ); - sunt indicate in situatiile de anemie cu necesar de crestere a capacitatii de transport a oxigenului , mai alecs la pacienti care nu tolereaza incarcare vasculara. 3.Concentrate eritrocitare cu reducerea sau depletia leucocitara - sunt concentrate eritrocitare la care s-a redus numarul de leucocite continute pe unitate;

58

- se obtine prin centrifugarea unitatii apoi racire la 4C pentru 4 ore; in timpul acestui proces leucocitele formeaza microagregate care sunt indepartate de un filtru special in timpul transfuziei; - indicatii; prevenirea reactiilor febrile, a celor nehemolitice, prevenirea alloimunizarilor, infectiei cu CMV. 4. Eritrocite spalate - spalarea se poate face manual sau automat folosind solutii saline izotone.; - indicatii : profilaxia reactiilor alergice severe la primitorii care poseda anticorpi dirijati impotriva unor proteine din plasma donorului( pacientii cu deficit de Ig A) hemoglobinuria paroxistica nocturna . 5. Eritrocite iradiate - se obtin prin iradierea concentratului eritrocitar , ceea ce duce la inactivarea limfocitelor imunocompetente de la donor. - indicatie principala in prevenirea reactiei grefa contra gazda post-trasfuzionala , care poate surveni la primitorii imunodeprimati; - se pot conserva 28 zile . 6. Eritrocite congelate - se obtin prin congelare la 65-80C ; - pentru a evita distructiile induse de conservare se foloseste ca si crioprezervant glicerolul sau dimetilsulfoxid ( DMSO). - pot fi conservate pana la 21 ani, cu mentinerea de pana la 80% din celule. - se reincalzesc la 37C apoi sunt spalate cu solutii saline initial hipertone apoi cu tonicitate treptat scazuta pentru indepartarea conservantului. - acest tip de preparat este foarte util in pastrarea unei rezerve de eritrocite pentru primitori cu grup rar sau la cei cu multipli alloanticorpi. - metoda este utila si in caz de autotransfuzie.
INDICATIILE TRANSFUZIEI ERITROCITARE

1. Hemoragii - aprecierea volumului pierdut se bazeaza pe parametrii clinici ( frecventa cardiaca, tensiunea arteriala , PVC, temperatura, status respirator, diureza) - reechilibrarea hemodinamica se bazeaza pe solutii cristaloide( ser fiziologic, Ringer lactat), solutiile coloide nefiind superioare. - transfuzia de sange este necesara doar cand deficitul in transport de oxigen este major, sau se asociaza leziuni organice preexistente care potenteaza deficitul de aport de oxigen; - se pote utiliza sange integral sau se prefera concentrate eritrocitare cu solutii cristaloide.

59

2. Interventii chirurgicale - ne se recomanda utilizarea de rutina a sangelui in preoperator , la pacientii cu anemie moderata ; - se considera ca o Hb de 9-10 g/dl este satisfacatoare pentru interventie; - oportunitatea transfuziei preoperatorii se apreciaza pentru fiecare caz in parte , in functie de vechimea anemiei, toleranta ei, tare organice preexistente , durata interventiei, potentialul hemoragic al acesteia ; - transfuzia nu este nacesara la cei cu HB peste 10 g/dl, este de obicei indicata la cei cu Hb sub 7g/dl, iar pentru aceia cu Hb intre aceste valori , se apreciaza individual. 4. Anemiile - transfuziile erotrocitare reprezinta una din optiunile terapeutice ale anemiilor , utilizarea lor fiind variabila in functie de etiologia lor. - indicatia de transfuzie trebuie stabilita individual pe baza unor criterii clinice si mai putin valorice; - in mod general s-a stabilit o valoare orientativa limita Hb de 7 g/dl- sub care transfuzia se impune adesea, pentru combaterea sau prevenirea simptomatologiei; - se recomnda transfuzia doar la debutul tratamentului le cei cu toleranta scazuta , afectiuni cardio-vasculare, la cei cu sangerari active; - scopul transfuziilor este doar de a stabiliza pacientul; - in anemiile hemolitice transfuziile pot fi indicate in crizele aplastice sau cand valorile foarte scazute devin simptomatice; - pacientii cu aplazii medulare, ca si cei cu sindroame mielodisplazice necesita transfuzii periodice , cu frecventa variabila care pot antrena aparitia de alloimunizari si hemocromatoza; la acesti pacienti eritropoetina ar putea reduce necesarul transfuzional; - la pacientii cu neoplazii, indicatia de transfuzie se bazeaza pe toleranta clinica.

PRINCIPII DE ADMINISTRARE A SANGELUI SI DERIVATELOR

primul pas consta in identificarea primitorului si a pungii pentru a evita orice eroare; se realizeaza o noua reactie de compatibilitate pe lama; sangele va fi administrat in conditii de perfecta asepsie, cu ajutorul unor perfuzoare cu filtru pentru retinerea microagregatelor leuco-plachetare ce se formeaza in timpul stocarii; administrarea se va face sub atenta monitorizare clinica, mai ales in primele 15 minute , pentru depistarea primelor semne ale unor potentiale reactii secundare severe; debitul de administrare in acest interval va fi de 5ml/min;
60

o unitate de sange se administreaza in interval de 1-2 ore , fara a depasi 4 ore , acest fapt crescand riscul proliferarii bacteriene in recipientul de administrare; nu se introduce in recipient nici o alta medicatie cu exceptia serului fiziologic, albuminei, fractii proteice plasmatice; nu se va adauga la sange solutie Ringer lactat sau alte solutii continand calciu, acestea putand declansa coagularea; inainte de administrare sangele va fi incalzit la temperatura corpului, fara a depasi 38C, pentru a evita producerea de aritmii sau stop cardiac; in cazul pacientilor cu decompensare cardiaca , administrarea sangelui se va face cu prudenta , mai lent si de preferat cu retragerea unui volum echivalent din sangele pacientului, eventual administrarea de diuretice.

II TRANSFUZIA DE GRANULOCITE

Neutropenia, indiferent de cauza, antreneaza un risc crescut pentru infectiile bacteriene. Acest risc creste odata cu severitatea si cu durata neutropeniei. Astfel, riscul infectios creste cand leucocitele scad sub 1000/mm, pentru a deveni cvasiinevitabil la pacientii cu leucocite intre 100-200/mm (aplazie post-chimioterapie). Recoltarea granulocitelor se poate face prin fractionarea sangelui integral sau prin afereza pe flux continuu, ambele avand la baza centrifugarea diferentiala. Datorita gradientului de densitate redus intre leucocite si eritrocite, dupa afereza se impune o tehnica suplementara pentru separarea eficienta a celor doua componente. Concentratul granulocitar contine si eritrocite in numar redus, ceea ce obliga la selectarea de donator compatibil AB0. Leucocitele poseda antigene HLA astfel incat se impune cautarea de anticorpi anti-HLA la cei transfuzati pentru depistarea alloimunizatilor. Indicatii si administrare: transfuzia de concentrat leucocitar are indicatii restranse in present; la pacientii cu leucopenie severa, sub 5oo/mm, prelungita , recuperarea nefiind astepta inainte de 5-7 zile , cu infectie documentata (predominant gram negativi) si care nu raspund la un tratament antibiotic cu spectru larg, administrat de cel putin 48 ore. Administrarea se face cel putin 4 zile consecutive; Administrarea leucocitelor nu este indicate la pacientii neutropenici febrili, fara infectie documentata, si nici profilactic , la neutropenicii afebrili; Concentratul leucocitar se administreaza lent in 1-4 ore, dupa o premedicatie cu antihistaminice, acetaminophen, corticoizi; Nu se vor administra la un interval de sub 4 ore de Amfotericina B , datorita unor posibile reactii pulmonare.
61

Reactii adverse: reactii febrile; infectii cu virusul CMV ; reactii pulmonare- prin supraincarcare lichidiana, sechestrarea leucocitelor in ariile de infectie pulmonara, agregare leucocitara intravasculara cu captare in vasele pulmonare; reactia de grefa contra gazda post-transfuzionala.
III. TRANSFUZIA DE TROMBOCITE

Plachetele sunt preparate de la un singur donor prin centrifugarea sangelui total si extractia plachetelor , imbogatite cu supernatant si trecute apoi intr-o punga si resuspendate cu 50-60 ml plasma. Plachetele pot fi obtinute de la un singur donor si prin afereza. O punga de plachete obtinute prin afereza are un volum de 300 ml si este echivalenta cu 6 unitati obisnuite. Plachetele nu pot fi inghetate si sunt pastrate la temperature camerei timp de 5 zile. Eficienta plachetelor este dificil de apreciat , aproximativ 66% din plachetele transfuzate supravietuiesc in circulatie , pe cand aproximativ 33% sunt sechestrate in splina. Nu este esential de a administra plachete compatibile in sistemul ABO dar plachetele compatibile supravietuiesc un timp mai indelungat . Transfuziile multiple de plachete care nu sunt compatibile in sistemul ABO pot produce un oarecare grad de hemoliza a hematiilor din cauza aglutininelor din plasma asociata. Administrarea de plachete se face in decurs de 4 ore , printr-o trusa cu filtru. Cercetarile au evidentiat o relatie directa intre numarul de trombocite , functia lor si timpul de sangerare , respectiv , riscul de accidente hemoragice spontane : un numar < 5000/mmc, este asociat cu riscul unei hemoragii spontane si o sangerare mare asociata unui traumatism , interventie chirurgicala sau unui procedeu invaziv; un numar intre 5000- 10.000 /mmc , este asociat cu un risc crescut de hemoragie spontana si o mare probabilitate de sangerare cu ocazia interventiei chirurgicale, traumatism sau procedeu invaziv; un numar intre 10 000-50 000/mmc, riscul de sangerare este variabil cu ocazia unui traumatism , interventie chirurgicala su procedeu invaziv; peste 50 000/mmc sangerarea datorita unei deficiente de plachete este extrem de mica. In aceasta situatie transfuzia de trombocite este indicata in:

62

- sangerare activa sau interventie chirurgicala majora la un pavient trombocitopenic cu un numar < 50 000/mmc; - profilactic cand numarul de plachete <5000/mmc; - cand numarul de plachete este intre 5000-50 000/mmc pe baza unei sangerari semnificative si daca pacientul prezinta : cefalee, sangerare gastrointestinala, petesii confluente, sangerari din plagi sau locuri de punctie . In PTI ( purpura trombocitopenica autoimuna idiopatica) transfuzia de plachete ar trebui precedata de administrarea de imunoglobuline i.v. pentru a creste supravietuirea plachetara , de asemenea de reamintit faptul ca plachetele pot exacerba tendintele trombotice la pacientii cu trombocitopenie indusa de heparina. Plachetele sunt contraindicate in PTT ( purpura trombotica trobocitopenica) si trebuie limitate doar la interventii chirurgicale majore cu sangerare excesiva sau sangerare care pune viata in pericol. Trombocitopeniile prin insuficienta medulara ( idiopatica, deficit vitaminic, post-chimio sau radioterapie ), reprezinta o indicatie de electie; transfuziile sunt benefice. In trombocitopeniile secundare distructiei trombocitare ( autoimmune, medicamentoase), transfuziile sunt rezervate cazurilor cu sangerari cu potential letal, altfel exista riscul potentarii distructiilor sau cel putin ineficientei transfuzionale. Trombocitopeniile prin splenomegalie cu hipersplenism nu par a beneficia de transfuzii trombocitare; acestea ar fi retinute si distruse la nivel splenic. Durata si cantitatea de plachete administrata depinde de situatia clinica, plachetele ar trebui mentinute peste 50.000/mmc cel putin trei zile consecutive daca pacientul este trombocitopenic si trece printr-o interventie chirurgicala majora; Doza de plachete :1 unitate /10 Kg, ritm de 5-10 ml/min. Numarul de plachete poate fi masurat la 1 ora de la administrare si reverificare la 16-24 ore pentru a aprecia supravietuirea plachetelor. Transfuzia de concentrat trombocitar poate induce in organismul primitorului formarea de anticorpi ( predominant impotriva antigenelor de histocompatibilitate ) care vor determina distructia trombocitelor la transfuziile ulterioare , antrenand o insuficienta a acestora- alloimunizarea . Fenomenul a fost descris la 20-70% dintre pacientii politransfuzati plachetar; anticorpii apar in primele doua luni de transfuzie; ei pot persista in timp sau pot disparea. Rezistenta la administrarea de plachete este definita ca o crestere sub 5000/mmc la 1 ora dupa transfuzia a 6 unitati de plachete ( sau o singura unitate de plachete recoltata prin afereza). Aceasta rezistenta ( refractanta ) este in corelatie cu : - febra; - CID;
63

- splenomegalie; - sangerare excesiva; - droguri antiplachetare; - anticorpi antiplachetari. La pacientii refractari se poate repeta transfuzia la fiecare 6-12 ore . Acesti pacienti refractari pot necesita plachete proaspete sau o selectie mai atenta a donorilor bazandu-se pe sistemul HLA.

IV. TRANSFUZIA DE PLASMA SI DERIVATE

1. Plasma prospata congelata( PPC) - plasma este de obicei colectata prin centrifugare sau plasmafereza ( de la un singur donor) si inghetata in decurs de 6 ore de la colectare; - PPC contine factorii labili ai coagularii care au viata sigura aproximativ 1 an daca sunt stocati la - 18C ; - volumul fiecarei unitati de PPC este de ~ 250 ml; Indicatiile administrarii de PPC: - antecedente sau semen clinice sugestive pentru coagulopatie datorate unor deficiente congenitale sau dobandite a factorilor de coagulare , la care se adauga sangerare active, sau anterior unei interventii chirurgicale sau procedee invasive( la care TP este 1,5 x normalul , si /sau aPTT este 1,5 x normalul , analiza factorilor de coagulare este ~25% din normal); - supradozarea de anticoagulante orale :TP/aPTT sunt 1,5 X normalul sau sangerare activa; - la un pacient sub anticoagulante orale care va fi supus unei interventii chirurgicale sau unei proceduri invasive si care prezinta TP 1,5 x normalul, INR 1, 5 X normalul ; - deficienta de vitamina K + sangerare activa + TP/aPTT de 1,5 x normalul; - boli hepatice severe + sangerare activa + TP/aPTT de 1,5 x normalul; - boli hepatice severe si procedee invazive + TP/aPTT de 1,5 x normalul; - boli hepatice severe si procedee invazive+ TP prelungit ( INR > 1,5-2 normalul ); - coagulopatie indusa de transfuzie + sangerari active microvasculare + TP/aPTT anormal ( > 1,5 x normalul); - CID + sangerari active + TP/aPTT anormale ( 1,5 x normalul ); - Plasma exchange pentru pacientii cu sindrom uremic hemolitic;

64

- Deficienta de esteraza C1 + angioedem care pune in pericol viata ( daca esteraza specifica C1 nu este in concentratie disponibila); - Pentru a corecta unii factori ai coagularii :proteina S, proteina C sau deficinte de antitrombina III. Crioprecipitatul este o sursa mai buna de fibrinogen decat PPC, prezentand un risc mai mic pentru supraincarcarea lichidiana; 5 unitati de PPC de aproximativ 1250 ml contin aceeasi cantitate de fibrinogen ca si 10 unitati de crioprecipitat cu un volum de ~ 100-250 ml, ambele pot creste fibrinogenul seric cu 75-100 mg/dl. Doza necesara de PPC este dependenta de conditia clinica a pacientului, gradul depletiei factorilor de coagulare si rata depletiei factorilor de coagulare. De obicei este necesara cresterea nivelului factorilor de coagulare peste 20% din normal, pentru a asigura un nivel adecvat. Doza de PPC este de 5-20 ml/Kgc administrat lent i.v. in peste 10 minute. De obicei se incepe cu doua unitati de PPC la un adult de greutate medie, apoi se repeta TP/aPTT la 1 ora dupa transfuzie, iar daca valorile sunt peste 1,5x normalul se mai administreaza additional PPC. PPC se incalzeste la 37C si apoi se administreaza in decurs de 24 ore printr-o trusa cu filtru. PPC trebuie administrate astfel incat sa fie compatibila in sistemul AB0, nu necesita testare. PPC nu se administreaza in urmatoarele situatii: - plasma expander; - supliment nutritional; - sursa de imunoglobulina; - starile clinice in care se pierd proteine sau in conditii de hipoalbuminemie.

2. Crioprecipitatul Este preperat dintr-o singura unitate de PPC prin incalzire la 4 C si apoi recoltand prin centrifugare precipitatul ( fiind fractia insolubila la aceasta temperatura); Fiecare unitate de criprecipitat ( volum de 10-25 ml/punga ) contine 100-120 U de factor VIII:C ( factor antihemifilic ), 100-250 mg de fibrinogen, 40-70 % din cantitatea originala de factor VIII:FvW si 20-30% din cantitatea originala de factor XIII. Crioprecipitatul este utilizat pentru tratamentul sangerarilor asociate cu: boala von Willebrand ( tip I si tip III ) cand concentratul de factor VIII, continand cantitati adecvate de factor von Willebrand nu este disponibil; hemofilia A ( daca nu este disponibil concentratul de factor VIII);

65

hipofibrinogenemia ( cand fibrinogenul seric < 100mg/dl), asociata cu sangerare clinica sau cand este nevoie neaparata de interventie chirurgicala sau alt procedeu invaziv; disfibrinogenemia asociata cu sangerare clinica, sau cand se impune o interventie chirurgicala sau alt procedeu invaziv; hipofibrinogenemia indusa de transfuzia sanguina asociata cu sangerare microvasculara ; uremia cu TS> 12 minute; in interventiile chirurgicale ca si lipici de fibrina. Desmopresinul este utilizat pentru boala von Willebrand tip I, usoara sau moderata , rolul acestuia in forma severa a bolii von Willebrand tip I este mic din cauza tahifilaxiei la doze repetate. Crioprecipitatul trebuie administrat de preferinta compatibil in sistemul ABO si Rh , nu necesita testare. Doza este de 1-2 U /10 Kg la un ritm de 5-10 ml/min si de obicei 10 pungi sunt necesare pentru un adult de marime medie . Fiecare punga creste fibrinogenul seric cu ~ 10 mg/dl la un adult normal. Cantitatea de crioprecipitat depinde de gradul coagulopatiei si al sangerarii ,daca pacientul prezinta CID sau orice coagulopatie consumptive, frecventa si durata terapiei depend de rata de degradare a fibrinogenului. O singura unitate de crioprecipitat prezinta acelasi risc de transmisie virala ca si o singura unitate de PPC 3. Fibrinogen 4. Albumina- se obtine prin fractionarea cu etanol la rece ( metoda Cohn); preparatul este tratat la cald pentru diminuarea riscului infectios hepatitic si cu HIV; Se prezinta in solutii de 5% si 25%. Albumina 25 % : este hipertonica, nu se administreaza la pacientii deshidratati sau la copii. Este folosita pentru tratarea pacientilor hipo albuminemici. 100 ml Albumina 25% este indica in : - insuficienta hepatica acuta cu ascita si edeme periferice rezistente la tratamentul diuretic; - pentru facilitarea scaderii edemelor din hipoproteinemii; - in arsuri, pentru expandare volemica cu limitarea ingestiei de apa si sare. Doze : - 1 mg/Kg va creste albumina serica cu 8 mg/l; - la adulti initial :60-80 mg 5. Concentrat de factor VIII- cu puritate intermediara; - cu puritate inalta ;

66

- recombinat (rF VIII). Dozele sunt dependente de severitatea sangerarilor : doza de incarcare : 20-40 unitati /Kgc; doza de intretinere 10-20 unitati /Kgc t 1/2 a FVIII este de 12 ore; pentru sangerarile severe doza de intretinere se va repetala 8-12 ore. 6. Concentrat de factor IX cu puritate mare si recombinat 7. Concentrat de complex protrombinic (PCC)- contine factorii II, VII, IX si X. Poate fi folosit la pacientii cu hemofilie B ( ca terapie de inlocuire a factorului IX), in tratamentul deficientei de factor VIII cu inhibitori, in bolile hapatice. Administrarea de PCC se insoteste de un risc crescut de tromboze si CID. PCC trebuie administrat cu grija , astfel incat activitatea factorului IX sa nu depaseasca 50%. 8. Concentrate de AT-III , Proteina C si S; 9. Imunoglobuline - sunt preparate cu administrare intramusculara si cu administrare intravenoasa; - Ig cu administrare i.v contin 95%IgG si cantitati mici de IgA si Ig M; - sunt indicate: pentru imunizare pasiva , profilactica la pacientii cu imunodeficiente congenitale si mai putin la cei cu imunodeficiente secundare ; in tratamentul reactiei grefa contra gazda la cei grefati; intratamentul unor citopenii immune ca PTI, purpura posttrabnsfuzionala , neutropenia imuna. - Ig hiperimune se obtin prin colectarea din plasma de la donatori cu o concentratie crescuta a unei Ig specifice pentru anumiti agenti infectiosi: antihepatitici, anti- D, varicela-zoster, tetanus, rabie.

67

ALTERNATIVE LA TRANSFUZIA DE SANGE ALLOGEN

Exista o mare preocupare pentru gasirea alternativelor la transfuzia de sange allogen, evitandu-se prin aceasta expunerea la riscurile imunologice si infectioase asociate cu aceasta. Cand este nevoie de transfuzie optiunea cea mai buna este transfuzia autologa ( autotransfuzia). Beneficiul transfuziei autologe a fost contestat din punct de vedere al raportului cost/eficienta. Nici o transfuzie nu este complet lipsita de riscuri si chiar in cazul transfuziilor autologe , erorile de inregistrare si contaminarea bacteriana raman complicatii potentiale. Metodele de transfuzie autologa la pacientul chirurgical includ: donarea preoperatorie de sange ( PAD-predepozit autologous donation); hemodilutia normovolemica acuta (ANH-acute normovolemic hemodilution); recuperarea sangelui din timpul procedurilor chirurgicale sterile si colectarea postoperatorie de sange prin drenaj si reinfuzarea ulterioara a acestuia ( intraoperative cell salvage and postoperative cell salvage). 1. Cea mai folosita metoda de transfuzie autologa este donarea preoperatorie. Pacientul care este programat pentru o interventie chirurgicala , care se estimeaza ca va necesita transfuzie de sange, se va adresa spitalului sau centrului de donare cu 6 saptamani anterior interventiei chirurgicale programate pentru a dona sange care va fi stocat in vederea propriului uz. Pacientii cu un nivel normal al hemoglobinei pot dona pana la 5-6 unitati de sange. Ei pot dona sange daca nivelul Hb depaseste 11g/dl sau Ht>34%. Prima recoltare va fi realizata cu 40 zile anterior operatiei, iar ultima cu minim 3 zile anterior acesteia, desi ghidurile FDA si ale American Association of Blood Banks, interzic donarea autologa cu 72 de ore inaintea interventiei chirurgicale planificate; ideal ar fi ca recoltarea ( colectarea ) sangelui sa se termine cu 2 saptamani anterior operatiei , pentru a permite organismului sa-si refaca volumul sanguin si eritrocitele. Administrarea de eritropoetina umana si suplimentarea orala cu Iron accelereaza productia de eritrocite si permite recoltari mai frecvente pntru interventiile chirurgicale planificate.
68

Cele mai multe programe pentru PDA solicita testarea sangelui autolog pentru aceeasi marcheri de boala infectioasa folositi la testarea sangelui allogen. 2. Hemodilutia acuta normovolemica ( ANH) este o alta metoda de abordare a hemoragiilor masive intraoperatorii anticipate. La inceputul interventiei chirurgicale , imediat dupa inductia anesteziei si inaintea inceperii actului operator propriu-zis , eritrocitele sunt indepartate in timp ce volumul intravascular este mentinut cu solutii coloidale sau cristaloide. Scaderea vascozitatii sanguine imbunatateste perfuzia la nivelul microvascularizatiei. Sangele extras este pastrat la temperatura camerei si reinfuzat la sfarsitul procedurii chirurgicale. Aceasta metoda are limitari practice , care tin de conditia medicala a pacientului si comorbiditatile acestuia ( pulmonare, cardiace, renale), de cantitatea de sange extrasa, de limitele impuse de oxigenarea tesuturilor, de efectele hemodilutiei asupra sistemului de coagulare si de intervalul de timp in care sangele poate fi stocat. 3. Salvarea celulara intraoperatorie : sangele pierdut in campul operator steril este colectat prin aspirare sub presiune joasa intr-un rezervor , spalat si filtrat sau doar filtrat si returnat pacientului in timpul operatiei. O mare cantitate de sange poate fi salvata pe aceasta cale , reducand necesarul de sange allogen. Aceasta metoda este cel mai frecvent folosita in interventiile chirurgicale care presupun o sangerare majora ( si implicit un necesar transfuzional crescut), cum ar fi : interventiile pe cord deschis , repararea anevrismului de aorta abdobinala si transplantul hepatic. Contraindicatiile acestei metode : - malignitatea , in special daca in campul operator exista celule sau tesut tumoral liber; - daca are loc o trauma abdominala cu varsarea continutului intestinal in campul operator. Un obstacol major in utilizarea ICS ( intraoperative cell salvage) este costul ridicat. Complicatiile ascestei metode: - embolie gazoasa; - anomalii de coagulare; - CID. Agenti farmacologici de reducerea necesarului transfuzional si a pierderii de sange : 1. eritropoietina; 2. lipiciul de fibrina care contine fibrinogen uman si trombina bovina;
69

3. agenti antifibrinolitici :acidul tranexamic, acidul - aminocaproic; 4. desmopresina; 5. aprotinina. Alternative ale transportorilor de oxigen: 1. preparate de eritrocite modificate genetic- modificare enzimatica a antigenilor si modularea antigenica folosind polietilen glicol; 2. preparate de hemoglobina libera ( cell-free haemoglobin) fara stroma; 3. hemoglobina incorporata in liposomi- tinde sa rezolve cateva probleme ale preparatelor de hemoglobina libera; 4. emulsii de perfluorocarbon-ofera o cale de acces total diferita , pentru rezolvarea problemei carausilor de oxigen; solutia este foarte solubila in gaze nonpolare, cum ar fi gazele respiratorii; emulsiile de PFC de prima generatie sunt toxice hepatice si au o capacitate de transport a oxigenului limitata, dar cele de generatia a doua sunt mai bine tolerate si au o capacitate mare de transport a oxigenului.

70

ANOMALII ALE HEMOSTAZEI LA PACIENTII CARDIACI SUPUSI INTERVENTIILOR CHIRURGICALE CARDIACE

Pacientii supusi chirurgiei cardiace cu by-pass cardio-pulmonar ( CPB) sunt expusi unui risc crescut de sangerare excesiva perioperator. Anomaliile hemostazei ce provoaca sangerare excesiva pot fi prezente preoperator sau obtinute in timpul operatiei. Problemele de coagulare la pacientul operat sub circulatie extracorporeala(CEC) difera de ale altor pacienti chirurgicali si sunt consecinta efectelor specifice ale BCP: hemodilutia partiala sau totala produsa prin amestecul sangelui bolnavului cu primingul din oxigenator; oprirea cardiaca; clamparea aortei care induce un timp mai lungsau mai scurt de ischemie cardiaca; folosirea solutiilor cardioplegice de decuplare electrocontractila a miofibrilelor si deci de diminuare a rasunetului ischemiei asupra miocitului; circulatia organismului in mod artificialse face in cele mai multe cazuri cu un debit nepulsatil , care este nefiziologic si va induce:acidoza metabolica, inhibitia functiei plachetare, deteriorarea functiei de clearance al SRE; eliberarea de hemoglobina libera plasmatica. heparinarea organismului la pornirea CEC; protaminarea la terminarea CEC. Toate acestea au consecinte foarte importante asupra coagularii , ceea ce impune o atenta investigare a bolnavului incepand cu perioada preoperatorie.

A. SCREENING-UL PREOPERATOR AL HEMOSTAZEI 1. Medicatia Se impune o anamneza amnuntita in ceea ce priveste tratamentul urmat de pacient , pentru identificarea medicamentelor ce interfera cu coagularea: antiagregante, anticoagulante, trombolitice, analgezice, antibiotice, etc. a). Inhibitorii activarii plachetare Aspirina- acetileaza ireversibil ciclooxigenaza, nzima necesara pentru transformarea acidului arahidonic plachetar in tromboxan A2 , substanta cu o puternica actiune vasoconstrictoare si agreganta plachetara.

71

Durata inhibarii plachetare realizata de aspirina dureaza 7-10 zile. Nu exista antidot pentru efectul plachetar al aspirinei. Ticlopidina si Clopidogrelul sunt derivate tienopiridinice care blocheaza ireversibil activarea prin ADP a receptorilor glicoproteici IIb/IIIa de la suprafata plachetelor pe toata durata de viata a trombocitelor , alungind timpul de sangerare . Efectul dureaza cat timpul de viata al plachetelor :7-10 zile. Blocantii receptorilor glicoproteici IIb/IIIa- acesti receptori in numar de 80.000 la suprafata fiecarei plachete , au un rol indispensabil in agregarea plachetara. Blocarea acestor receptori intrerupe calea finala a agregarii plachetare si relizeaza o inactivare completa a trombocitelor. In practica au patruns trei agenti : Abciximab (Rheo-Pro)- efectele sale asupra hemostazei inceteaza dupa 1014 zile. Tirofiban ( Aggrastat) efectele sale inceteaza dupa 3-4 ore ; Eptifibatide ( Integrilin )- efectele sale inceteaza dupa ~4 ore. b). Anticoagulantele orale sunt derivati ai warfarinei ce inhiba factorii coagularii dependenti de vitamina K ( protrombina, V, VII, IX). Normalizarea TP apare de obicei in urmatoarele 48 ore de la administrarea ultimei doze , dar poate dura pana la 5 zile. Administrarea parenterala de vitamina K poate reface coagularea in 6 ore. 2 unitati de plasma proaspat congelata vor corecta efectele Warfarinei imediat la pacientii care necesita interventie chirurgicala de urgenta. c). Terapia trombolitica Agentii trombolitici sunt administrati pe cale intravenoasa sau intracoronarian. Degradarea fibrinei de catre aceste medicamente este responsabila de actiunea lor trombolitica.Hemoragia excesiva din timpul operatiilor in urgenta datorita continuarii fibrinolizei dupa terapia trombolitica este rara deoarece durata de actiune a celor mai multi agenti trombolitici este scurta. Persistenta activitatii fibrinolitice va fi intrerupta prin terapie antifibrinolitica cu acid -aminocaproic sau acid tranexamic . Depletia factorilor coagulanti poate rezulta dupa utilizarea agentilor neselectivi gratie unui status fibrinolitic sistemic care scade nivelul fibrinogenului si factorilor V si VIII:C, pentru o perioada de 1224 ore. Refacerea acestor factori este realizata cu plasma proaspata congelata sau crioprecipitat administrat daca apare sangerare masiva. 2. Diatezele hemoragice mostenite Un istoric amanuntit va depista aproape toate perturbarile ereditare ale hemostazei la pacientul adult. Cea mai importanta parte a istoricului este cea legata de interventiile chirurgicale si proceduri stomatologice anterioare . Episoadele hemoragice trebuie descrise din punct de vedere al localizarii, severitatii, presupusei etiologii, varsta la debutul simptomelor si istoricul familial.
72

Echimozele , purpurele , petesiile , teleangiectaziile, hematoamele si hemartrozele sunt asociate cu semne fizice observate atat la diatezele hemoragice mostenite cat si la cele dobandite. 3. Diatezele hemostatice dobandite Pot apare in asociere cu disfunctia hepatica severa, uremia, hipersplenismul, bolile mieloproliferative si purpura trombocitopenica. Diatezele hemoragice din uremie raspund la hemodializa si desmopresin. Hemostaza deteriorata datorata insuficientei hepatice poate raspunde la desmopresin sau necesita aport suplimentar de factori ai coagularii. 4. Teste de laborator Numaratoarea trombocitelor , timpul de protrobina si aPTT ofera un profil screening satisfacator din punct de vedere clinic si economic. Un profil hemostatic si istoric nesemnificativ exclud existenta unei diateze hemoragice preexistente. O evaluare completa a hemostazei este indicata la pacientii cu istoric si examen fizic ce sugereaza o sangerare.
B. TULBURARI DOBANDITE INTRAOPERATOR:

1. Pierderea integritatii vasculare; 2. Disfunctia plachetara; 3. Trombocitopenia; 4. Fibrinoliza; 5. Deficienta factorilor coagularii; 6. Efectele reziduale ale heparinei; 7. Coagularea intravasculara diseminata. 1. Pierderea integritatii vasculare Multiplele leziuni ale integritatii vasculare datorate procedurii chirurgicale reprezinta cea mai frecventa cauza de sangerare excesiva. Sursele de sangerare chirurgicala includ: anastomozele vasculare; vasele sangine sectionate ; perforarile vasculare nerecunoscute in campul operator(de exemplu ruperea arterei mamare interne de un fir de cerclaj sternal).

73

2. Disfunctia plachetara Desi se pot observa nemeroase anomalii hemostatice in urma CBP, cel mai predictibil defect hemostatic rezultat in urma chirurgiei cardiace , dupa pierderea integritatii vasculare , este disfunctia plachetara. Timpii de sangerare sunt alungiti dupa interventia chirurgicala pe cord. Mecanismele exacte ale disfunctiei plachetare nu sunt pe deplin intelese. Sursele disfunctiei plachetare includ : interactiunea plachetelor cu suprafetele non-endoteliale ( oxigenatoarele, sistemul de aspiratie al cardiotomiei, filtrele ); interactiunea plachetelor cu constituientii sanguini( plasmina , neutrofilele activate,heparina); inhibitia directa a plachetelor : hipotermia, protamina, halotanul, nitroglicerina, nitroprusuiatul de sodiu, alte droguri cardiovasculare.

a).Suprafetele extracorporeale ` La inceperea by-pass-ului , receptorii plachetari interactioneza cu suprafetele sintetice neendoteliale ale circulatiei extracorporeale , declansand activarea plachetelor. Cea mai mare arie de suprafatasintetica dintr-un circuit extracorporeal este membrana oxigenatorului. Plachetele activate adera de suprafata si intre ele , formand microagregate , ceea ce duce la o reducere temporara a numarului de trombocite circulante. Plachetele se detaseaza progresiv si se intorc in circulatie ca un amestec de celule alterate morfologic si functional. Un procent mic de plachete sunt complet activate , dar majoritatea au o sensibilitate redusa la agonisti datorita pierderii receptorilor membranari sau depletiei granulatiilor. Eforturile de prezervare a plachetelor prin diminuarea interactiunilor plachete-suprafete sintetice includ: - recoltarea sangelui autolog integral sau a plasmei imbogatite in plachete, anterior interventiei chirurgicale si reperfuzarea pacientului la iesirea din CBP. - inhibarea farmacologica a plachetelor in timpul BPC ( de exemplu cu dipiridamol, prostaglandine, aprotinina); aceasta metoda nu este folosita frecvent datorita prezervarii incomplete a plachetelor si efectelor adverse locale. In timpul circulatiei extracorporeale cu oxigenator cu bule, la disfunctia plachetara secundara interactiunii plachete-suprafata , se asociaza si o lezare plachetara directa . Interfetele gaz-sange produc distructia mecanica a plachetelor si denaturarea proteinelor procoagulante. In timpul circulatiei extracorporeale cu un oxigenator cu bule, numarul plachetelor scade dar mult mai gradat decat in timpul CPB cu oxigenator cu
74

membrana. In circuitele oxigenatorului cu bule pierderea plachetelor circulante este progresiva, si probabil, datorita distructiei plachetare , nu exista o reintorcere a plachetelor in circulatie. Sistemele cu oxigenatoare cu membrana prezerva mai bine plachetele decat cele cu bule in timpul CPB care dureaza mai mult de o ora. b). Plasmina CPB ativeaza sistemul fibrinolitic. Plasmina , enzima proteolitica generata in timpul CPB, cauzeaza atat activarea cat si inhibarea plchetara , depinzand de factori cum ar fi concentratia plasminei si temperatura. Receptorii membranari plachetari pot fi alterati de plasmina . Produsii de degradare ai fibrinei, rezultati din degradarea de catre plasmina a fibrinei /fibrinogenului, de asemenea inhiba agregarea plachetara si legarea de receptorii suprafetei plachetare. Primul beneficiu hemostatic al terapiei antifibrinolitice in timpul chirurgiei cardiace este cel mai bine explicat prin diminuarea disfunctiei plachetare mediate de plasmina. c). Granulocitele activate Contactul sanguin cu suprafata sintetica extracorporeala activeaza factorii XII, XI si prekalikreina . In timp ce calea intrinseca a coagularii este inhibata de heparina in timpul bypass-ului cardio-pulmonar , incepe reactia inflamatorie kinin-mediata, cu activarea complementului. Kalikreina cat si complementul activeaza neutrofilele. Produsii secretati de aceste neutrofile activeaza trombocitele. Aprotinina are efecte protective plachetare prin inhibarea kalikreinei si plasminei. d). Hipotermia Produce sechestrarea plachetelor in circulatia splanhnica, crescand adezivitatea plachetara si inhiband agregarea acestora. Timpii de sangerare sunt prelungiti in vivo. Severitatea disfunctiei plachetare este proportionala cu gradul hipotermiei. e). Medicamente Anumite medicamente produc in vitro disfunctie plachetara: agenti antiinflamatori:aspirina, nesteroizi antiinflamatori; antibiotice : peniciline, peniciline semisintetice, cefalosporine, nitrofurantoin,hidroxiclorochina; droguri cardio-vasculare: dipiridamol, papaverina, prostaglandine I2, E1, D2, Iloprost, adenozina, agonisti betaadrenergici, blocanti ai canalelor de calciu, nitroprusiatul, nitroglicerina, heparina, protamina, chinidina, propranololul, furosemidul;

75

anestezice si psihotrope: halotan, anestezice locale, heroina, fenotiazina, antidepresive triciclice. Efectele acestor medicamente asupra functiei plachetare au o semnificatie clinica redusa, nefiind contraindicata utilizarea lor. Disfunctia plachetara dupa BCP este de obicei trecatoare, cu revenirea la normal a functiei plachetare in 24 ore de la interventia chirurgicala. 3. Trombocitopenia Numarul trombocitelor scade in timpul BCP datorita mai multor factori: hemodilutia prin administrarea de solutii coloidale si cristaloide, de solutii cardioplegice, primingului; distructia plachetara in sistemul de aspiratie, in circuitul extracorporeal, la nivelul oxigenatoarelor, filtrelor;

a). Hemodilutia Reducerea numarului de plachete rezulta prin diluarea volumului sanguin in timpul BCP prin administrarea perfuziilor ce contin fluide cristaloide sau sange autolog si solutii cardioplegice . De exemplu daca un adult cu un numar de trombocite preoperator de 300.000/mmc si un volum sanguin de 6 l este perfuzat printr-un circuit extracorporeal ce contine un volum de 2000 ml si primeste 1000 ml de solutie cristaloida cardioplegica , numarul de trombocite va fi redus cu o treime ( 200. 000/mmc). Hemoconcentratia obtinuta prin diureze sau hemofiltrare va modera reducerea dilutionala a numarului de trobocite. b). Sisteme salvatoare de celule Salvatoarele de celule separa plachetele si plasma de eritrocite inainte de spalare si concentrare. Plachetele si proteinele plasmatice sunt indepartate . c). Oxigenatoarele In timpul circulatiei extracorporeale atat oxigenatoarele cu bule cat si cele cu membrana reduc numarul de trombocite si le compromit functia, dar in proportii diferite. La cele cu membrana trombocitele reactioneaza cu suprafata sintetica aproape instantaneu . In timpul recircularii cu sange proaspat uman heparinizat, in vitro, intr-un circuit de oxigenator cu membrana trombocitele scad cu 20% din valoarea initiala in doua minute de contact. Intr-o recirculare continua trombocitele scad cu aproape 50% in doua ore. d). Sistemul de aspiratie Prin reintoarcerea sangelui din campul operator la pompa, sistemele de aspiratie ofera interfete sange-gaz si sange-tesut la nivelul carora apare activarea
76

si distructia plachetara. Volumul de sange aspirat se coreleaza direct cu pierderea plachetara. e). Filtrele Filtrele arteriale si cardiace in circuitul extracorporeal ofera suprafete aditionale pentru activarea si distrugerea plachetara. Implicatii clinice Desi numarul plachetelor scade in timpul operatiei , limita inferioara este rareori situata sub valoarea de 50. 000- 100.000/mmc, necesara in mod normal pentru hemostaza. Oricum o mare proportie a acestor plachete circulante au functia alterata. Aparitia hemoragiei excesive postoperatorii nu se coreleaza de obicei cu numarul de trombocite . Aceasta sugereaza ca alterarile functiilor plachetare sunt mult mai importante decat diminuarea numarului acestora. Numarul plachetelor revin la nivelul preoperator la 1 saptamana postoperator.

4. Fibrinoliza a). Activitatea fibrinolitica in timpul BCP Activitatea fibrinolitica intensificata rezulta predominant din cresterea nivelului activatorului tisular al plasminogenului ( tPA), eliberat din celule vasculare endoteliale in timpul BCP. Trombina formata in cantitati mici , in ciuda anticoagularii eficiente , induce eliberarea t-PA. t-PA cliveaza plasminogenul in plasmina . Plasminogenul este convertit in plasmina si de catre kalikreina si factorul XIIa , in timpul contactului sange-suprafata sintetica a circuitului extracorporeal. Hipotermia accentueaza fibrinoliza . Concentratiile inhibitorilor plasminei scad in timpul hemodilutiei. Activarea fibrinolizei apare la inceputul BCP si de obicei dispare cu cateva minute inainte de terminarea BCP. Implicatii clinice Plasmina scindeaza fibrina , degradeaza mai multe proteine procoagulante si are actiuni antiplachetare. Produsii de scindare ai plasminei , produsi prin liza indusa de plasmina a fibrinei si fibrinogenului, inhiba polimerizarea fibrinei si agregarea plachetara. In ciuda acestor efecte posibil antihemostatice, hipofibrinogenemia nu este frecventa si cresterile PDF sunt de obicei minime sau nu pot fi masurate dupa BCP deoarece statusul fibrinolitic are o viata scurta.

77

Hemostaza deficitara dupa BCP este mai degraba rezultatul disfunctiei plachetare induse de plasmina decat a fibrinolizei per se. Hemoragia postoperatorie, datorata fibrinolizei este posibila daca activitatea fibrinolitica persista dupa BCP sau clearance-ul PDF din circulatie este deficitar. Nivelurile crescute de d-dimeri dupa BCP sunt asociate cu timpi de sangerare prelungiti si o pierdere crescuta de sange dupa actul chirurgical. Reducerea sangerarilor postoperatorii prin instituirea teraoiei antifibrinolitice este explicata prin preventia medicamentoasa a alterarilor plachetare induse de plasmina.
b). Coagularea intravasculara diseminata

CID este extrem de rara in timpul interventiilor chirurgicale . Trombocitopenia in relatie cu BCP, scaderea nivelului fibrinogenului si a altor factori ai coagularii sau aparitia produsilor de degradare ai fibrinei sunt semne ce reflecta aparitia CID . Anticoagularea la limita sau inadecvata in timpul BCP poate duce la activarea coagularii si fibrinolizei. Rapoartele despre CID in timpul BCP au fost publicate inainte de acceptarea in unanimitate a titrarii heparinei pana la un anumit nivel de anticoagulare . Lipsa rapoartelor recente ce descriu CID poate fi explicata prin utilizarea anticoagularii adecvate uniforme , care previne coagularea intravasculara. Rarele situatii de CID din timpul interventiei chirurgicale cardiace asociate cu evenimente cum ar fi reactiile hemolitice transfuzionale , sepsisul, socul si anevrismul aortic disecant rezulta din introducerea in circulatie a substantelor coagulante si activatoare plachetare. Rezulta consumul plachetar si a factorilor coagularii , cu formarea sistemica nestajenita a fibrinei. Activitatea fibrinolitica este de asemenea remarcata in CID. 5. Scaderea factorilor coagularii a). Hemodilutia Reducerea factorilor coagulanti apare in timpul BCP in paralel cu scaderea hematocritului. De aceea , declinul factorilor coagularii , incluzand fibrinogenul este in general rezultatul hemodilutiei. Factorul V este o exceptie , scazand la un nivel mai redus decat cel preconizat pe baza hemodilutiei sanguine. Reducerile modeste ale activitatii factorilor coagulanti rezultate in urma BCP nu sunt atat de importante incat sa determine o diateza hemoragica la adult. Ghidurile de coagulare au stabilit ca 5-20% este nivelul minim de factor V si 10-40% este nivelul minim pentru ceilalti factori ai coagularii , necesari pentru o
78

hemostaza normala. Deficientele clinic semnificative de factori coagulanti pot apare in timpul interventiei chirurgicale pe cord, cand exista factori operatori si variabile legate de pacient. In cazul unei deficiente preexistente a factorilor coagularii ( secundar bolilor hepatice, deficientelor in vitamina K legate de antibioterapie, anticoagularii cu warfarina sau terapiei trombolitice), asocierea unui declin modest al factorilor de coagulare in timpul BCP, poate duce la aparitia unor deficiente clinic semnificative. Hemodilutia excesiva a factorilor coagularii si plachetelor va rezulta daca volumul sanguin al pacientului este mic comparativ cu volumul solutiilor din circuitul extracorporeal si cantitatea de substanta cristaloida cardioplegica infuzata. De exemplu, elementele figurate sanguine si proteinele plasmatice ale unui nou-nascut de 3 Kg ,cu un volum sanguin de 300 ml sunt reduse comparativ cu volumul de solutii din circuitul extracorporeal- circuit umplut initial cu 600 ml de lichid cristaloid; sangele allogenic va fi diluat cu 33% fata de nivelurile pre-BCP.; Nou-nascutii au un nivel anormal al celor mai multi factori ai coagularii, inclusiv al fibrinogenului; din acest motiv deficientele factorilor coagularii dupa BCP sunt frecvent intalnite la nou-nascuti. b). Spalarea celulara si transfuzia de eritrocite Deficiente ale factorilor coagularii , mai importante decat cele rezultate ca urmare a hemodilutiei, pot apare atunci cand se asociaza terapie transfuzionala cu concentrat eritrocitar in cazul pierderilor sanguine masive. Dispozitivele de spalare celulara, utilizate obisnuit pentru hemoconcentrare si salvarea eritrocitelor autologe in timpul chirurgiei cardiace, curata efectiv sangele de factori de coagulare si plachete. Relatia intre volumul sanguin spalat si pierderea factorilor coagularii nu poate fi stabilita cantitativ. c)Aspiratia si oxigenatoarele cu bule Interfetele aer-sange din sistemele de aspirare si oxigenatoarele cu bule , denatureza proteinele plasmatice , inclusiv factorii coagularii. Implicatii clinice Deficientele semnificative clinic ale factorilor coagularii dupa by-pass-ul cardio-pulmonar sunt frecvent intalnite la nou-nascuti si copiii mici. La adulti , niveluri inadecvate ale factorilor coagularii , nu sunt o cauza obisnuita de sangerare post- BCP.

79

6. Efectul rezidual al heparinei Cauzele unui efect rezidual al heparinei dupa neutralizarea initiala cu protamina includ: Neutralizarea incompleta a heparinei ca urmare a administrarii unei doze insuficiente de protamina si rebound-ul heparinic sunt situatii neobisnuite in practica moderna cand heparinarea in exces este evitata si sunt administrate doze adecvate de protamina. Rebound-ul heparinic consta in reaparitia efectului heparinei in sange , dupa neutralizarea ei initiala completa. In general apare in primele 4-6 ore dupa neutralizare . Cauzele includ: - disocierea heparinei de pe situsurile proteinei de legare ale acesteia , cu reintoarcerea drogului in circulatie; - clearance-ul mult mai rapid al protaminei comparativ cu al heparinei; - cantitatile mari de heparina si doze mici de protamina , cresc probabilitatea de aparitie a rebound-ului heparinic. Daca apar sangerari excesive tardiv , la inchiderea toracelui sau postoperator, sangele pacientului trebuie reverificat pentru evidentiwerea efectului heparinei prin determinarea ACT-ului sau a nivelului heparinei. Heparina reziduala din sangele anticoagulat din pompa, transfuzat pacientului post-BCP-se trateaza efectiv prin administrarea de 25-50 mg de protamina aditionala dupa fiecare unitate( 500ml) de sange nespalat .

IN CONCLUZIE

Defectele vasculare, plachetare, de coagulare si fibrinolitice sunt consecinte inevitabile ale chirurgiei cardiace si circulatiei extracorporeale. Deficientele hemostatice dobandite sunt in general tranzitorii ca durata, variabile si imprevizibile ca si grad de severitate.. Evidentierea unuia sau mai multor defecte hemostatice acute dobandite , nu semnalizeaza ca o sangerare excesiva va avea loc. Disfunctia plachetara , de exemplu, poate fi prezenta la toti pacientii supusi unei interventii de BCP, dar numai un procent redus din acestia vor prezenta hemoragii, postoperator. Cunoasterea frecventei si a semnificatiei hemostatice a anomaliilor de coagulare care pot sa apara in timpul interventiei chirurgicale ar putea sa ajute medicul in managementul pacientului cu hemoragie, prin ghidarea testelor de diagnostic si a terapiilor disponibile.

80

C. PROFILAXIA ANOMALIILOR DOBANDITE

1. Deficiente preexitente ale hemostazei- verificarea parametrilor hemostazei in preoperator si corectarea deficientelor. Oprirea aspirinei. 2. Tehnica chirurgicala - disectie minima si controlul zonelor sangerande inainte de inchiderea plagii pentru a reduce sangerarea chirurgicala . - reducerea timpului de by-pass, limitand prin aceasta injuria plachetara si activarea fibrinolizei; - inchiderea rapida a plagii operatorii dupa BCP limiteaza expunerea pacientului la mediul rece di sala de operatie. 3. Profilaxia antifibrinolitica Acidul aminocaproic si acidul tranexamic se leaga de plasminogen si plasmina , inhiband fibrinoliza. Studiile initiale ale terapiei antibrinolitice, la pacientii cu hemoragie dupa BCP au oferit rezultate contradictorii in ceea ce priveste doza eficienta administrata dupa activarea fibrinolizei indusa de by-pass. Perfuzia continua de acid -aminocaproic sau acid tranexamic, initiata ininte de BCP si terminata la 1-2 ore dupa neutralizarea heparinei , a aratat o reducere a pierderii sanguine si a necesarului de transfuzie de sange autolog. Inhibarea eficienta a fibrinolizei cere o doza de incarcare de 100-150 mg/Kgc pentru acidul -aminocaproic, sau 10-20 mg/Kgc pentru acidul tranexamic, urmata de o perfuzie continua de 10-20 mg/Kgc/ora pentru acidul aminocaproic si 12mg/Kgc/ora , pentru acidul tranexamic. Medicamentele se concentraza la nivel renal. Cand creatinina serica este crescuta , dozele de incarcaresi perfuzie sunt reduse proportionalcu reducerea clerance-lui creatininei. Antifibrinoliticele nu sunt administrate pacientilor cu hemoragii ale tractului urinar superior sau CID pentru a preveni tromboza ureterala sau vasculara sistemica. Aprotinina inhiba mai multe enzime proteolitice : plasmina, kalikreina si activarea factorului XIIa de complement. Doza mare de aprotinina ( 2 milioane de unitati inhibitorii de kalikreina doze de incarcare atat pentru pacient cat si pentru pompa inainte de BCP si infuzia a 500.000 unitati /ora pana la neutralizarea heparinei) scadpierderea sanguina si necesitatile transfuzionale dupa BCP. Eficacitatea regimurilor cu doze scazute sunt de asemenea notabile. Aprotinina alungeste ACT, de aceea doza de heparina este ajustata prin masurarea concentratiei heparinei sau printr-o schema empirica de dozare , cand aprotinina este utilizata in combinatie cu monitorizarea ACT. Un nivel sigur de anticoagulare cu heparina , in prezenta aprotininei , exista atunci cand ACT trece de 600 secunde.
81

Aprotinina poate cauza anafilaxie (<0,1% ). Costul aprotininei este semnificativ mai mare decat cel al acizilor aminocaproic si tranexamic. 4. Recoltarea de sange autolog integral sau plasma imbogatite cu plachete O proportie de trombocite si alti constituenti ai sangelui pot fi crutati de interactiunea cu componentele CEC, prin recoltarea de sange de la pacient pre bypass si inlocuirea acestuia cu solutii cristaloide sau coloide. Sangele integral autolog recoltat continand plachete si factorii coagularii se pastreaza la temperatura camerei si va fi reperfuzat pacientului la iesirea din BCP. Studiile clinice ale efectului sangelui integral autolog , asupra reducerii disfunctiei plachetare si hemoragiei postoperatorii, au evidentiat rezultate nesemnificative. Recoltarea de plasma bogata in plachete , obtinuta prin plasmafereza inainte de by-pass, este costisitoare si datele disponibile nu au demonstrat reduceri semnificative ale hemoragiilor post BCP. Folosirea acestor tehnici pentru reducerea pierderilor sanguine ramane controversata. 5. Limitarea hemodilutiei -evitarea administrarii suplimentare de fluide intravenoase, controlul pompei si al volumelor cardioplegice, precum si asigurarea hemoconcentratiei in timpul BCP cu diuretice sau dispozitive de hemofiltrare , conserva numarul de plachete si nivelul factorilor coagularii. 6. Oxigenatorul cu membrana utilizarea unui oxigenator cu membrana , in locul unuia cu bule , limiteaza distructia plachetara pentru cazurile cu BCPmai lung de o ora. 7. Controlul aspiratiei aceasta procedura conserva numarul plachetelor si functia lor si imbunatateste hemostaza postoperatorie. In timpul reconstructiilor intracardiace , reducerea fluxului pompei pentru BCP la niveluri acceptabile , scade intoarcerea sangelui la inima si scade volumul sangelui aspirat. 8. By-pass-ul cardiopulmonar normotermic- produce o imbunatatire a conservarii plachetare si reduce pierderea sanguina postoperatorie, comparativ cu bypass-ul hipotermic. 9. Reincalzirea adecvata -defectele hemostazei legate de hipotermie sunt reduse dupa BCP hipotermic, prin reincalzire adecvata si prevenirea hipotermiei post BCP. 10. Doza de heparina si protamina Administrarea dozei de heparina titrata in functie de efectul anticoagulant pentru fiecare pacient, evita excesul de heparina , cat si coagulopatia de consum din timpul coagularii intravasculare. Neutralizarea heparinei cu o doza adecvata de protamina care este confirmata prin ACT sau titrarea protaminei previne anticoagularea reziduala.
82

11. Prevenirea hipertensiunii arteriale in timpul si dupa operatie Prevenirea hipertensiunii este realizata prin doze adecvate de anestezic intraoperator, anlgezie si sedare postoperatorie , evitarea hipertransfuziei si daca este necesar tratament antidepresiv. 12. 1-Deamino-8-D-vasopresina ( desmopresin , DDAVP) Desmopresinul elibereaza mediatorii coagularii incluzand factorii VIII:C, VIII von Willebrand si XII din endoteliul vascular . Desmopresinul , reduce timpii de sangerare alungiti, asociati cu deficiente ale acestor factori si cu disfunctiile plachetare induse de aspirina. Raportele initiale cu privire la beneficiul hemostatic realizat de administrarea de desmopresin ( 0,3g/Kg) dupa BCP, nu au oferit date incurajatoare. Majoritatea datelor au aratat ca nu exista o reducere semnificativa a timpului de sangerare , a pierderilor sanguine sau a necesarului de transfuzie , consecutive utilizarii de rutina a desmopresinului dupa BCP. Desi desmopresinul corecteaza alungirea timpului de sangerare indusa de aspirina , administrarea drogului nu a obiectivat nici un beneficiu hemostatic la pacientii tratati cu aspirina , in timpul interventiei chirurgicale cardiace. Indicatiile specifice ale desmopresinului , la pacientii cardiaci chirurgicali sunt: Boala von Willebrand; Hemofilia; Uremia; Ciroza. Riscurile utilizarii desmopresinului includ:-hipotensiunea datorata vasodilatatiei si tahifilaxia la doze repetate. 13. Nu exista nici o justificare pentru administrarea de rutina a plachetelor sau a plasmei proaspete congelate , in absenta unei hemoragii masive, in timpul interventiilor chirurgicale cardiace. Studiile au demonstrat ca nu exista nici un beneficiu clinic, prin administrarea profilactica de plachete sau plasma proaspata congelata, consecutiv BCP.

83

MANAGEMENTUL HEMORAGIEI POST BY-PASS

Hemoragia excesiva dupa BCP ar trebui sa-l conduca pe clinician in initierea eforturilor simultane de a: 1.identificarea defectelor in functionarea hemostazei ; 2.identificarea si repararea surselor chirurgicale de sangerare; 3.asigurarea masurilor suportive de control al hemoragiei si prevenirea dereglarilor secundare coagularii ; 4. restabilirea functiei hemostatice prin corectarea dereglarilor prezente. A. EVALUAREA FUNCTIEI HEMOSTATICE Hemoragia post-bypass ii cere clinicianului simultan sa initieze teste diagnostice si sa inceapa terapia pentru o presupusa cauza . Cunoasterea individuala a pacientului si a consecintelor hemostatice ale tehnicilor operatorii si de perfuzie implicate , pot puncta etiologii probabile . Terapia specifica directionata pe diagnostic este de dorit si posibila numai daca probele sanguine pentru testarea coagularii sunt determinate prompt pentru recunoasterea hemoragiei excesive si sunt procesate intr-un laborator responsiv la necesitatea rezultatelor rapide in salile de operatie si unitatile de terapie intensiva cardiaca. 1. Probele sanguine In cazul unei hemoragii masive, trebuie repetat ACT-ul si suplimentate testele de laborator pentru obtinerea unui profil al coagularii: numarul de plachete, timp de protrombina, aPTT, timp de trombina, fibrinogenul, PDF, d-dimeri. Conditii de recoltare: probele sanguine pot fi recoltate prin introducerea unui cateter venos central sau unui cateter arterial daca tehnica este atent folosita ,pentru a evita contaminarea probei cu solutia de heparina utilizata pentru mentinerea permeabilitatii liniei. Inainte de recoltarea probei , trebuie aspirata o parte adecvata , de cel putin 2 ori spatiul mort al liniei .De exemplu, intr-un cateter arterial cu un spatiu mort de 2 ml intre pacient si capatul de recoltare, extragerea a 4 ml intr-o seringa,inainte de colectarea probei intr-o a doua seringa, va elimina contaminarea cu heparina. Daca proba se recolteaza prin punctie venoasa aceasta trebuie realizata cu mare grija , sa fie atraumatica pentru a evita introducerea lichidului tisular. O modalitate de a asigura acest deziderat este utilizarea tehnicii cu 2 seringi , in care

84

prima seringa este indepartata dupa colectarea a 0,2 ml si o a doua seringa este atasata la ac pentru colectarea probei. 2. Interpretarea ACT Cresterea ACT-ului dupa BCP poate fi rezultatul mai multor cauze: - erori tehnice ( contaminarea probei sanguine cu heparina, agitarea inadecvata a probei, etc) - conditii clinice: anticoagulare sanguina ( heparine, warfarina), exces de protamina, aprotinina, PDF, deficienta severa a factorilor coagularii, trombocitiopenie severa (<50.000/mmc), hemodilutie marcata, hipotermia. Esecul revenirii ACT-ului la valorile de baza sau normale dupa neutralizarea heparinei, sau cresterea ACT-ului dupa o normalizare initiala , sunt datorate in majoritatea cazurilor afectului heparinei. Observarea reducerii ACT-ului dupa administrarea unei doze suplimentare de protamine (50mg) va confirma prezenta heparinei . Determinarea nivelului heparinei prin titrare cu protamina sau prin alta metoda permit infirmarea sau excluderea diagnosticului de heparina reziduala. Este in mod particular folositoare cand alungirea ACT persista sau creste in ciuda administrarii suplimentare de protamina . O valoare normala a ACT-ului nu exclude un efect heparinic mic sau o deficienta moderata a coagularii , la un pacient cu hemoragie , deoarece testul este sensibil doar pentru a detecta anomalii hemostatice majore. 3. Interpretarea profilului coagularii Testele de coagulare efectuate de rutina ofera de obicei rezultate anormale dupa BCP si nu au o specificitate mare in prezicerea cu acuratete a hemoragiilor postBCP. Semnificatia clinica variata si imprevizibila a acestor teste , dicteaza clinicianului sa trateze pacientul si nu numerelepacientului.Daca pacientul nu sangereaza, nu se impune nici o terapie . In cazul pacientului care sangereaza, rezultatele anormale in profilul coagularii , ghideaza alegerea terapiei . Un pacient cu un numar de plachete <100.000/mmc , care sangereaza , necesita transfuzie plachetara , datorita posibilitatii unei disfunctii plachetare post-BCP. Timpul de sangerare nu este utilizat de obicei dupa BCP, din cauza artefactelor induse de variatiile fiziologice saude inconstanta tehnicii de masurare . S-a constat ca timpul de sangerare postoperator se coreleza direct cu pierderea sanguina. Diagnosticul disfunctiei plachetare este pus cel mai adesea empiric, dedus dupa ce alte cauze au fost excluse, sau pe baza anomaliilor trombelastografice.

85

TP si aPTT sunt adesea prelungiti cu cateva secunde dupa BCP. Valori de 1,5 ori mai mari decat timpul de control sugereaza deficienta de factor, care este corectata prin perfuzarea de plasma proaspata congelata. Nivelul fibrinogenului <100mg/dl , este cel mai eficient corectat prin administrarea de crioprecipitat. Fibrinoliza este indicata de prezenta PDF, nivelul crescut al d-dimerilor sau de alungirea timpului de trombina, impreuna cu un nivel normal al fibrinogenului, si dupa ce s-a exclus prezenta heparinei. 4. Trombelastograma - se considera a fi un test de mare utilitate in chirurgia cardiaca . Metoda este relativ simpla si nu necesita cheltuieli suplimentare semnificative. Este un test global de coagulare care are o buna corelatie cu alte teste efectuate. Trombelastograma furnizeaza informatii asupra statusului coagularii in aproximativ 30 minute , fiind foarte utila in a diferentia sangerarea produsa de o hemostaza chirurgicala inadecvata , de o sangerare cauzata de tulburari de coagulare. Utilizarea trombelastogramei in chirurgia cardiaca imediat dupa by-pass-ul cardiopulmonar ofera trei avantaje importante : identifica precoce pacientul cu risc crescut de sangerare ; diferentiaza hemoragia cauzata de o sursa chirurgicala de o hemoragie provocata de tulburari de coagulare ; permite alegerea unui algoritm de administrare a produsilor de sange , a protaminei sau a antifibrinoliticelor.
B. HEMORAGIA SECUNDARA UNEI HEMOSTAZE CHIRURGICALE INADECVATE ( HEMORAGIA CHIRURGICALA)

Un efort sustinut de identificare si corectare a plagilor chirurgicale sangerande este realizat inainte de cerclajul sternal. Hemoragia medicala din coagulopatiile sistemice trebuie deosebita de hemoragia chirurgicala pe baza scurgerilor generalizate din marginile plagilor anterior uscate , situsurilor de canulare vasculara si epistaxis sau hematurie . Cand pierderea sanguina este strict localizata la nivelul plagii chirurgicale , in absenta sangerarilor generalizate , hemoragia chirurgicala poate fi implicata. Nici o cantitate de sange sau componente sanguine nu vor putea opri sangerarea rezultata dintr-o hemostaza chirurgicala inadecvata! Inainte de inchiderea cutiei toaracice , toate anastomozele vasculare si liniile de sutura trebuie examinate , plaga inspectata complet si notarea locurilor de sutura sternala unde apare sangerarea .

86

Postoperator , sangerarea rezultata dintr-un focar chirurgical este sugerata de drenajul generos toracic imediat dupa operatie. Persistenta sangerarii in ciuda neutralizarii adecvate cu protamina a heparinei si un profil de coagulare normal indica o cauza chirurgicala , desi disfiunctia palchetara nu este exclusa. Hemoragia rapida cere reinterventie inainte de completarea testelor diagnostice. Reinterventia este recomandata pacientilor cu hemoragie :10 ml/Kgc in fiecare ora , 8 ml/Kgc in timpul fiecareia din 2 ore succesive, 6 ml/Kgc in timpul fiecareia din trei ore succesive sau 20 ml/Kgc in primele patru ore postoperator.
C. TERAPIA SUPORTIVA

1.Repletia volemica este necesara pentru a mentine volumul intravascular si capacitatea de transport a oxigenului. Hipovolemia prelungita poate conduce la soc si CID. Perfuzia unor volume mari de solutii cristaloide sau coloidale , sange conservat, spoliat de eritrocite si sechestrarea mediastinala a sangelui pot produce o coagulopatie dilutionala asociata la tulburarea hemoragica rezultata din BCP. Concentratele eritrocitare si sangele integral conservat, au nivele insuficiente de plachete si factori V si VIII pentru a mentine o hemostaza in parametrii fiziologici. Eritrocitele autologe spalate au fost separate de plasma si plachete . sangele mediastinal sechestrat , colexctat si returnat pacientului intr-un sistem inchis este de asemenea saracit in factori procoagulanti. In timpul repletiei volemice masive, se impune efectuarea unor profile de coagulare seriate pentru a urmari refacerea plachetelor si a factorilor coagularii. In absenta testelor de coagulare , cand sangele conservat e utilizat pentru refacerea volumului pierdut , s-a recomandat administrarea de plachete dupa 15 unitati de sange pacientilor care au suferit o interventie chirurgicala non-cardiaca. In cazul hemoragiei din timpul interventiilor chirurgicale cardiace este prudent sa se faca inlocuirea plasmei si a plachetelor inainte de aflarea rezultatelor de laborator , deoarece hemostaza este deja afectata de by-pass-ul cardio-pulmonar. 2. Normotermia - previne defectele hemostatice legate de hipotermie. Se creste temperatura ambientala si se incalzesc fluidele administrate intravenos . Se va asigura in terapie intensiva o acoperire adecvata a corpului , cu paturi incalzite , o umiditate calda a gazelor respirate. 3. Prevenirea hipertensiunii - prin mentinerea presiunii sangelui in intervalul scazut-normal.

87

4. Presiunea expiratorie terminala pozitiva( PEEP)-in timpul ventilatiei asistate dupa inchiderea toracelui, este utilizata de unele centre pentru a tampona sangerarea mediastinala. Unele studii controlate nu au confirmat acest beneficiu. PEEP intarzie intoarcerea venoasa si poate reduce debitul cardiac mai tarziu la pacientul hipovolemic.
D.TRATAMENTUL DEFICIENTELOR HEMOSTATICE POSTBY-PASS

Uneori este necesara initierea terapiei hemostatice specifice, la pacientul care sangereaza post BCP , inainte de aflarea rezultatelor de laborator. Ordinea in care anestezicul actioneaza , pentru posibile deficiente hemostatice legate de chirurgia cardiaca si circulatia extracorporeala , poate fi determinata de : viteza relativa si acuratetea cu care cauzele specifice pot fi identificate sau excluse; o analiza risc-beneficiu a optiunilor terapeutice disponibile ce pot fi administrate Schema recomandata pentru rezolvarea hemoragiei post- BCP se bazeaza pe capacitatea redusa a laboratoarelor de afurniza informatii rapide , diagnostice despre sistemul hemostatic al pacientului si o estimare a beneficiilor achizitionate , bazate pe cunoasterea anomaliilor de coagulare ce apar la pacientul cardiac chirurgical. 1. O doza suplimentara de protamina 0,5-1 mg/Kgc, este administrata empiric pentru a neutraliza orice efect rezidual al heparinei si se repeta ACT-ul. Oricum anticoagularea reziduala nu este o cauza comuna de hemoragie cand heparina si protamina sunt titrate dupa efect; riscul asociat cu aceasta suplimentare a dozei protamina este minim. Daca ACT-ul ramane prelungit in ciuda suplimentarii dozei de protamina , este bine sa se determine nivelul heparinei prin titrare cu protamina sau prin alta metoda , pentru a stabili dac este necesara mai multa protamina , sau daca heparine reziduala nu este cauza alungirii Act-ului. Cresterea aPTT si TT, in conditiile unor valori normale ale fibrinogenului si PDF , suigereaza efect heparinic. 2. Daca sangerarea continua - terapia trebuie directionata catre cea mai frecventa cauza remarcata- disfunctia plachetara ( dupa excluderea altor posibili factori ipmlicati, legati de pacient, operatie sau perfuzie). Transfuzia cu concentrat plachetar reface functia plachetara. Testul de compatibilitate nu este necesar. Plachetele pot fi administrate fara a tine cont de grupul ABO, doar daca nu sunt contaminate masiv cu eritrocite . deoarece cateva eritrocite sunt prezente in concentratele plachetare , este preferabil pentru pacientii cu Rh negativ , sa primeasca plachete Rh negative pentru a preveni imunizarea Rh.
88

Fiecare unitate de concentrat plachetar creste numarul de plachete cu 60008000/mmc la adult. Ar trebui suplimentata cantitatea de plasma cu 1-1,5 unitati plasma pentru fiecare 6 unitati de plachete. Sangele proaspat integral -ofera plachete si factori de coagulare nealterati prin conservarea sangelui. Aceleasi beneficiile hemostatice, obtinute prin trasfuzia cu concentrate plachetare , pot fi obtinute prin administrarea unor cantitati mai mici de sange proaspat integral allogenic. Sangele integral extras cu pana la 48 ore anterior actului chirurgical , s-a dovedit a indeplini multiple necesitati hemostatice dupa BCP la copii mai mici de 2 ani. Administrarea sangelui integral determina o reducere mai importanta a sangerarilor si necesarului de transfuzie , comparativ cu terapia combinata: concentrat eritrocitar+concentrat plachetar + plasma proaspata congelata. Unii clinicieni administreaza desmopresin 0,3 mg/Kgc i.v, in efortul de a imbunatati functia plachetara. Desmopresinul stimuleaza celulele endotaliale cu cresterea concentratiei de factor Willebrand si factor VIII:C. Mecanismul precis prin care desmopresinul isi exercita efectul sau benefic nu este cunoscut . Administrarea desmopresinului dupa chirurgia cardiaca unor serii de pacienti cu hemoragie si timpi de sangerare prelungiti , nu a reusit sa aduca nici un beneficiu hemostatic. De administrarea de desmopresin beneficiaza o categorie speciala de pacienti : cei cu uremie, hemofilie, boala von Willebrand, ciroza si cei cu amplitudinea maxima a valorilor TEG(trombelastogramei) mai mica de 50 , dupa BCP. Daca sangerarea persista , dupa administrarea concentratelor plachetare sau a sangelui proaspat integral, se va continua administrarea de medicamente specifice sau preparate de sange , selectate in functie de rezultatele profilului coagularii: plasma proaspata congelata:se administreaza atunci cand TP>1,5 ori normalul , aPTT >1,5 ori valoarea de control, TT >1,5 ori valoarea de control, fibrinogenul <100mg/dl, TEG anormala ( R>15 min). Doza : 10 ml/Kgc. crioprecipitatul - contine fibrinogen, factorii VIII, XIII; - 1 unitate contine 10-20 ml; - se administreaza atunci cand sangerarea se asociaza cu TT>1,5 x control, fibrinogen<100mg/dl, TEG anormala ( <45 si MA<50 mm), deficienta de F VIII: repetarea administrarii de concentrate plachetare poate fi necesara daca trombocitopenia ( < 100.000/mmc) sau disfunctia plachetara persista ( TS>20 min , TEG anormala :MA<50 min ); acid - aminocaproic o fiola 20 ml contine 5g EACA; - se administreaza atunci cand sunt semne de activare a firinolizei ( dupa excluderea CID-ului) : PDF> 40 l/ml, TEG anormala .
89

- doza de incarcare : 150mg/Kgc i.v intr-o ora ; - doza de intretinere : 10-20 mg/Kgc/ora; acid tranexamic( AT) o fiola 1ml contine 100 mg AT; - doza de incarcare :20 mg/Kgc iv; - doza de intretinere 1-2 mg/Kgc/ora i.v - indicatii de administrare aceleasi ca la EACA.

Tratamentul este continuat cu urmarirea in paralel a ratei de sangerare si repetarea testelor de laborator pentru a aprecia daca este necesara continuarea terapiei sau daca au aparut anomalii de coagulare suplimentare.

90

Bibliografie 1.Bick RL: Disseminated Intravascular Coagulation: objective clinical and laboratory diagnosis, treatment and assessment of therapeutic response. Semin. Thromb Hemost. 1996; 22(1):69-88 [ Medline]; 2. Campbell Frederick W., David R Jobes , Norig Ellison, Coagulation Management During and After Cardiopulmonary Bypass- A Practical Approach to Cardiac Anesthesia- 2-ed, 1995, 434-464. 3. Danaila Catalin Hematologie generala . Hematologie oncologica, 2004, 241341. 4. Despotis GJ, Filos KS, Zoys TN , Hogue CWJ, Spitznagel E- Factors associated with axcessive postoperative blood loss and hemostatic transfusion requirements: a multivariate analysis in cardiac surgical patients, Anesth Analg 1996; 82:13-21 5. L. Gherasim, Progrese in Cardiologie ,2002, pag 225-239. 6. George I M Georgescu, Catalina Arsenescu- Tratamentul rational al bolilor cardio-vasculare majore, Editura Polirom 2001 ,409-413. 7. Hirsh J, Anand SS, Halperin JL, Fuster V Guide to Anticoagulant Therapy: heparin. A statment for healtcare professionals from the American Heart Association, Circulation 2001, Jun 19; 103 (24):2994-3018. 8. Issitt PD, Anstee DJ: Applied Blood Serology, 4th ed, Montgomery Scientific, Miami, 1998. 9. Khuri SF, Wolfe JA, Josa M, axford TC, SzymanskiI, Assousa S, et al- Hematological changes during and after cardiopulmonary bypass and their relationship to the bleeding time and nonsurgical blood loss, J thorac Cardiovasc Surg 1992; 104:94-107. 10. Delia Mut Popescu Hematologie Clinica editia a 5-a, Editura Medicala Bucuresti 1999, 275-316. 11.Janice G. McFarland- Perioperative Blood Transfusions: Indications and Options, Chest 1999; 115 ; 113-121. 12. Rodgers G: Acquired Coagulation Disorders. In : Kjeldberg CR, ed Practical Diagnosis of Hematologic Disorders, 2nd ed. Amer. Society of Clinical 1995; 697731; 13. Seymour I. Schwartz 2005 Principiile chirurgiei, vol I, pag 78-100; 14. Andrew I. Schafer, Mark N. Levine, Barbara A Konkle, and Clive Kearon; Trombotic Disorders. Diagnosis and Treatment ,Hematology 2003; 520-534; 15. Valentin Stroescu, Bazele farmacologice ale practicii medicale, Editia a-6-a, Editura Medicala Bucuresti 1998,465-496. 16.Grigore Tinica , Liliana Colar, A. Ciucu. Dana Horosanu- Tulburari de coagulare in chirurgia stenozei aortice. Consideratii asupra unui caz clinic; Arta Medica , Nr 6(9), 2004 :35-42.
91

17. Ion Tintoiu Circulatia extracorporeala si asistare circulatorie . By-pass cardiopulmonar , Ed. Sylvi Bucuresti 1998: 111-140. 18.N. Watson, MSc, MRPharmS and C. Taylor- Blood and Blood Products; Allogenic Blood Transfusion- the alternatives; Hospital Pharmacist , vol 7 No 5 p 118-123. 19. Williams Hematology 2001, 1843-1900. 20. CMR, Ghid de Practica Medicala , vol I ,Ed. Infomedica 1999, 122-123; vol II Ed. Infomedica 2001, 430-431; 21.Practice Guidelines for Blood Component Therapy- A Reportby American Society of Anesthesiologists Task Force on Component Therapy; Anesthesiology 1996; 84:732-747. 22. Blood Transfusion, Blood Products and Autologous Transfusion- Current Opinion in Anesthesiology 1992; 5:263-271 23. Blood Component Treatment: A retrospective audit in five majore London hospitals J. Clin. Pathol. 1991; 44:734-737.

92