Sunteți pe pagina 1din 6

Proteina S acioneaz ca i cofactor, amplificnd efectele anticoagulante ale proteinei C activate.

Deficitul de vitamina S este, de asemenea, una din cauzele rare ale trombofiliilor. Deficitul este genetic heterozigot (cel mai adesea) sau datorat unor alte cauze: deficit de vitamina K, tratament cu warfarin, boli hepatice, sarcin, unele infecii cronice (ex. HIV). Proteina S circul n plasm n form legat de un component al sistemului complement sau liber. Doar forma liber are activitate de cofactor al proteinei C. Deficitul genetic poate fi cantitativ (total sau doar al formei libere) sau calitativ (cantitate normal de protein sintetizat dar cu funcie defectiv). Antitrombina III (ATIII) inhib activitatea factorilor activai XII, XI, IX, X i II. Ca i n cazul proteinelor C i S, deficitul de antitrombin III este una din cauzele trombofiliilor. Valori crescute ale ATIII apar n: hepatite acute, tratament cu warfarin, la menstruaie, boli inflamatorii. Valori sczute ale ATIII apar n: deficiena congenital, ciroz, insuficien hepatic, sindrom nefrotic, tromboz venoas profund, tromboflebit, embolie pulmonar. ATIII, proteinele C i S sunt substane instabile. Ele se lucreaz din plasm proaspt, n termen ct mai scurt sau din plasm congelat n condiii strict controlate. De aceea, dozrile acestor analize sunt disponibile n laboratoare mari sau specializate. Se pot efectua urmtoarele analize: Proteina C (activitate); Proteina C (dozare); Rezistena la proteina C activat; Proteina S (activitate); Proteina S liber (dozare); Proteina S total (dozare); ATIII (activitate); ATIII (dozare).

Valori de referinta
Proteina C: 70-150%; Proteina S: 60-130% (brbai), 50-120% (femei) i 15-50% (nou-nscui); Antitrombina III: 80-120% (aduli i copii), 44-76% (nou-nscui).

Deficitul de protein S cu o inciden de 5-6% din pacienii cu tromboze recurente, poate fi ereditar cu transmitere autosomal dominant i dobndit. Cei mai muli dintre pacienii cu deficit ereditar sunt heterozigoi, cu un nivel de aproximativ 50% din nivelul normal de protein S. Pentru c numai proteina S liber este biologic activ a fost propus o clasificare revizuit a deficitului de proteina S: - tipul I: proteina S total 50% din nivelul normal i proteina S liber 50% din nivelul normal; - tipul IIa: proteina S total normal, proteina S liber redus cantitativ; - tipul IIb: proteina S total i proteina S liber normale cantitativ, dar proteina S liber are activitate redus. Clinic, ca i n cazul deficienelor de ATIII i proteina C muli pacieni dezvolt trombembolism venos i spre deosebire de alte afeciuni ereditare trombotice >25% din pacieni pot prezenta tromboze arteriale, inclusiv stroke. Pacienii cu deficit de proteina S heterozigoi au APTT i PT normale. Diagnosticul de laborator al deficienei de proteina S este complicat de trei factori: nivelul proteinei C4b (C4b-binding protein), coexistent la unii pacieni cu rezisten la proteina C activat i tratamentul cu warfarin. Testele funcionale i imunologice sunt utilizate pentru determinarea nivelului proteinei S plasmatice.1 Deficitul dobndit de protein S poate fi ntlnit n sarcin, administrarea contraceptivelor orale, afeciuni hepatice, nefropatie diabetic, tromboza venelor cerebrale, purpura trombotic trombocitopenic precum i n alte afeciuni autoimune i

inflamatorii n care se nregistreaz o cretere a proteinei de legare a fraciunii C4b i concomitent o scdere a fraciunii libere.5 Rezistena la proteina C activat (factorul V Leiden) a fost recunoscut ca afeciune din 1993 de Dahlback i colab., n urma constatrii ca adugarea de APC (proteina C activat) la plasma unor pacieni cu tromboze recurente, nu prelungete APTT, aa cum se ntmpl cnd APC este adugat la plasma normal. Rezistena la APC a fost gsit la 20-60% din pacienii cu tromboze recurente. La cei mai muli pacieni, baza molecular este reprezentat de o mutaie punctiform n poziia 1691 a genei factorului V, care determin substituia glutaminei cu arginina, cu obinerea unei molecule mutante de factor V (factor V Leiden), rezistent la degradarea prin APC. Clinic, cei mai muli homozigoi pentru rezistena la APC, prezint cel puin un eveniment trombotic de-a lungul vieii, iar expresia trombozei la heterozigoi are variabilitate mare putnd fi crescut de prezena suplimentar a altor factori de risc genetici sau non-genetici (contraceptive orale, sarcin, traumatisme, etc.). Manifestrile clinice includ: trombembolismul venos (cea mai frecvent manifestare), avorturi spontane recurente, purpura fulminant neonatal, tromboza venoas cerebral. Investigaiile de laborator constau n evaluare rezistenei la PCA, de obicei prin determinarea APTT nainte i dup adugarea n plasma pacientului de APC i analiza ADN pentru evidenierea mutaiei la nivelul genei factorului V. Mutaia protrombinic asociaz nivele plasmatice crescute de protrombin i prezena de tromboze venoase; 5-10% din pacienii cu tromboze prezint aceast mutaie. Alte afeciuni asociate cu risc de apariie a trombozei sunt: deficiena de trombomodulin, fibrinoliza anormal, homocisteinemia etc. Afeciiunile dobndite, care predispun la apariia trombozei includ: afeciuni vasculare (ex. ateroscleroza, diabetul zaharat, vasculitele), reologie anormal (ex. staza, hipervascozitatea), disfuncia plachetar (sindromul mieloproliferativ cronic, hemoglobinuria paroxistic nocturn), alte afeciuni (neoplazii, contraceptive orale, sarcina, sindromul nefrotic, purpura trombotic trombocitopenica, CID, sindromul anticorpilor antifosfolipidici veziProfil sindrom antifosfolipidic etc.) administrarea de contraceptive orale, tratamentul cu estrogeni.1
Multe femei care au o predispozitie genetica de a face tromboza sau alte forme de trombofilie pot avea sarcini normale si pot naste copii sanatosi. Dar sarcina le poate predispune mai mult la aparitia acestei afectiuni, ceea ce poate provoca o multime de complicatii din cauza cheagurilor de vene sau emboliilor. Asadar, in cazul diagnosticarii cu trombofilie, sansele tale de a duce o sarcina la termen sunt foarte scazute. Nu numai ca schimbarile hormonale si fizice din sarcina pot declansa boala, dar pot inrautati modul ei de manifestare. Una dintre cele mai periculoase forme, cauzatoare de moarte, este embolia pulmonara (blocarea unei artere pulmonare cu un cheag de sange). Problemele de fertilitate cauzate de trombofilie apar chiar si inainte de instalarea unei sarcini. Chegurile pot impiedica nidatia sau implantarea embrionului in endometru, ceea ce duce la infertilitate. S-a constatat ca afectiunea contribuie la dezvoltarea unor complicatii periculoase de sarcina, care pot pune in pericol fertilitatea, dar si viata fatului si a mamei: avorturile recurente; nasterea unui copil mort;

placenta abruptio; pierderea sarcinii; preeclampsia; retard de crestere fetala; nasterea prematura;

Medicii sustin ca problemele din timpul sarcinii care te pot impiedica sa duci la termen sarcina sunt cauzate de cheagurile de sange din vasele placentare care reduc fluxul sanguin catre fat.

Bolile tromboembolice reprezinta o cauza importanta de mortalitate materna si patologie fetala. Trombembolismul fatal este prima cauza de mortalitate materna in Statele Unite,Elvetia ,Marea Britanie. Prevalenta trombozelor venoase a fost estimata in studii retrospective la 1 la 1000-2000 sarcini (14).Inca de la inceputul anilor 90 au aparut dovezi care au indicat ca aceste afectiuni denumite actual trombofilii au un impact negativ asupra sarcinii.Pacientele cu dezordini trombofilice asociaza risc crescut de avort ,piedere de sarcina in trimestrul doi sau trei,moarte intrauterina,hipotrofie fetala-legate probabil de infarcte si tromboze la nivelul placentei,hipertensiune severa ,preeclampsie . Trombofiliie sunt definite ca stari mostenite sau dobandite favorizante ale trombozelor venoase sau rar arteriale(1) Trombofiliile intalnite in sarcina pot fi(dupa 3) -mostenite: -comune-mutatia -mutatia -starea -rare -deficitul -deficitul -foarte rare deficitul de de de proteina proteina antitrombina C S de G2021A G1691A la la nivelul C 677T nivelul genei pentru genei ce gena care codifica ce codifica codifica pentru pentru factorul V (Leiden) II)

protrombina

(factorul

homozigot

methylnetetrahydrofolate

reductaza

disfibrinogenemia -starea -probabil de homozigot mostenite pentru homocystinurie :

-cresterea -dobandite: -sindromul -tratamente -boli -episoade -rezistenta -imobilizare TABELUL

nivelului

de

factor

VIII,factor

IX,factor

XI,fibrinogen

antifosfolipidic hormonale conceptive anterioare sarcinii esentiala sarcinii C ca factori activata favorizanti 1

mieloproliferative-trombocitemie trombotice dobandita prelungita si la staza anterioare proteina venoasa

In tabelul de mai jos sunt grupate principalele rezultatele unui studiu de stari trombofilice la paciente cu sarcina si evenimente trombembolice anterioare sarcinii (dupa 8) Eveniment anterior Eveniment recurent Momentul sarcinii Testele pozitive distala membru saptamana 30 mutatii de factor V(Leiden) mutatii de factor II deficit proteina C

tromboza tromboza venoasa profunda profunda distala inferior

tromboza venoasa profunda distala tromboza profunda avand ca factor de saptamana 30 a coapsei risc uzul contraceptivelor trombembolism pulmonar idiopatic trombembolism pulmonar saptamana 10

mutatii de factor V

teste normale

Principalele stari trombofilice din sarcina si riscul de tromboza fata de populatia normala sunt grupate in urmatorul tabel(dupa 2) TABELUL 1 Tipul de trombofilica Factor Leiden V Sindromul antifosfolipidic Protrombina mutant 20210 G-A dezordine Riscul de tromb-embolism in sarcina De 50 X mai mare >100X 25X crescut 100 X 90 X >250 X crescut crescut

Prevalenta in populatie 5-7% 5-7% 3% 2-3% <1% <1% 0,5% rara rara

Hiperhomocistinemia Deficienta de proteina C Deficienta de proteina S Deficit de antitrombina Trombocitemia esentiala Hiperfibrinogenemia

Disfibrinogenemia

rara

crescut

Datele arata ca toate pacientele cu antecedente de tromboze venoase si care au avut sarcini patologice trebuie evaluate pentru trombofilii. Cea mai frecventa stare trombofilica la gravide este sindromul antifosfolipidic care este raspunzator de 40-60% din trombofiliile din sarcina. Riscul de trombofilie creste odata cu varsta.In prezenta mai multor stari trombofilice la gravida creste riscul complicatiilor trombotice. Examenul histopatologic al placentei ocupa un loc important in diagnosticul starilor de trombofilie(5).Examinarea efectuata cu coloratie hematoxilina eozina a preparatelor in parafina arata infarcte viloase,necroza fibrinoida a vaselor deciduale aspectul microscopic evidentiaza artere cu aspect patatsi eozinofilic ,tromboza a vaselor uteroplacentare,abruptio placentae prezenta de cheaguri retroplacentare si compresia vilozitatilor placentare sau semne de infarcte viloase cu distructia decidualei.,prezenta de coaguli in sincitiotrofoblast si proliferarea citotrofoblastului,depozite excesive de fibrina periviloase,absenta modificarilor fiziologice ale arterelor spirale. Interactii intre sistemul de coagulare si endoteliu

Rolul hemostazei este de a mentine sangele fluid in spatiul intravascular .Afectarea vaselor produce urmatoarele evenimente 1)vasocostrictie 2)adeziunea 3)polimerizarea si dezvelirea si fibrinei pe fetei endoteliale agregarea suprafata procoagulante plachetara plachetelor

Endoteliul este factor de echilibru intre trombocite si factorii coagularii.Celulele endoteliale sanatoase au rol anticoagulant si antitrombotic prin secretie de prostaciclina PGI2 si oxid nitric.Ele isi pot pierde functia cand sunt expuse la diversi factori circulanti -anumite citokine,toxine,radicali liberi de oxigen sau cand vasele sunt afectate .Sangele este o suspensie in continua miscare care determina frecarea permanenta cu peretele vaselor.Asociat cu stresul mecanic permanent care determina mici leziuni apare activarea plachetelor si odata cu aceasta formarea de trombina. Pentru a mentine acest mecanism fiziologic de producere a trombinei in limite care sa nu produca coaguli indezirabili si in acelasi timp sa se mentina peretele vaselor intact exista patru sisteme anticoagulante: 1)antitrombina circulanta produsa de ficat

2)sistemul proteinei Ccare este initiat dupa interactia trombinei cu trombomodulina pe suprafata endoteliala 3)factorul inhibitor tisular care este un anticoagulant care functioneaza pe suprafata endoteliului .Acest factor inhiba cascada coagularii legandu-se de factorul X a 4)sistemul fibrinolitic care este controlat de endoteliu prin eliberarea factorului activator al plasminogenului Deficitul de antitrombina III a fost asociat cu incidenta crescuta a trombozelor in sarcina si postpartum.De asemenea acest tip de trombofilie este asociat cu preeclampsie,moarte intrauterina,avort spontan. Este o proteaza serica cu rol inhibitor care inactiveaza trombina si factorii IX a,X a,XI a si XII a.

Deficitul de antitrombina III este o dezordine heterogena care este cauzata de peste 80 de modificari tip mutatie ,deletie,insertie cele mai multe mostenite cu transmitere autozomal dominant.Tipul I este cel mai comun si cuprinde atat modificari cantitative cat si calitative pe cand tipul II determina numai modificari functionale respective nivel normal seric dar activitate scazuta. Ambele tipuri au acelasi risc de tromboza cu exceptia tipului IIC care este mai rar dar are un risc foarte crescut de tromboza care poate implica si circulatia arteriala. Acest tip de trombofilie este starea trombogenica cea mai frecventa si reprezinta cauza cea mai frecventa de tromboze la pacientele cu tratament contraceptiv. Riscul de tromboza in timpul sarcinii a fost estimat la 53 %(7) si respective 33% in timpul lauziei dar aceasta poate fii o supraestimare avand in vedere dificultatea de cuantificare a numarului de paciente cu complicatii de sarcina nediagnosticate .